BRPI0707949A2 - derivados de piridina-2-carboxamida - Google Patents

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BRPI0707949A2
BRPI0707949A2 BRPI0707949-4A BRPI0707949A BRPI0707949A2 BR PI0707949 A2 BRPI0707949 A2 BR PI0707949A2 BR PI0707949 A BRPI0707949 A BR PI0707949A BR PI0707949 A2 BRPI0707949 A2 BR PI0707949A2
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BR
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carboxylic acid
amide
pyridin
bipyridinyl
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George Jaeschke
Will Spooren
Eric Vieira
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDINA-2-CARBOXAMIDA. A presente invenção refere-se a novos derivados de piridin-2- carboxiamida da fórmula geral (I) útil como antagonitas de receptor de giutamato metabotrópico: no qual Y, Z, R^1^, R^2^, e R^3^ são conforme definidos aqui no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRIDINA-2-CARBOXAMIDA".
A presente invenção refere-se a novos derivados de piridin-2-carboxiamida da fórmula geral (I) úteis como antagonitas de receptor de glu-tamato metabotrópico:
no qual
Y é C-R4 e Z é CH; ou
Y é C-R4 e Z é N; ouY é N e Z é CH;
R1 é um anel 5 ou 6-membrado respectivamente de fórmula (II)
ou (III)
<formula>formula see original document page 2</formula>
(II)
<formula>formula see original document page 2</formula>
(III)
<formula>formula see original document page 2</formula>
R2 é H, C1-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Ra;R3 é arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídaspor um, dois, três ou quatro substituintes selecionados a partir do grupo con-sistindo em:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NRgRh, ou heteroarila que é opcionalmente substituída por C1-C7-alquila;
R4 é H, -OH, -NH2, -NH-C1-C7-alquila, Cl, F, Br, CF3, CHF2,C1-C7alquila, ou -(CH2)m-Ra;
R5 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, C1-C7-alquila, -C3-C6-cicloalquila, -O-(CO)-C1-C7-alquila ou -(CH2)m-Re, -(CO)-NRiRj;
R6 é C1-C7-alquila, -C3-C6-cicloalquila, C1-Cralquil-C3-C6-cicloalquila, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-alquenil-O-Rf, -(CH2)n-NR9Rh, -C2-C6-alquenil-NRgRh ou-(CH2)n-Re;
R7 é H, Cl, F, CN, C1-C7-alquila;
Ra é -O-C1-C7-alquila ou OH;
Rb é C1-C7-alquila, -NRgRh ou -O-C1-C7-alquila;
Rc é -OH, -NRgRh ou NH-(CO)-O-C1-C7-alquila;
Rd é C1-C7-alquila, -NRgRh, -NH-C1-C7-alquila ou -N-di(C1-C7-alquila);
Re é -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, CN, C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, -(CO)-NRiRj ou -O-(CO)-C1-C7-alquila;
Rf é C1-C7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenila,benzila ou -(CO)-R';
Rg, Rh são independentemente H, C1-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-R', ou R9 e Rh podemtambém, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados, formarum anel 5 a 7-membrado heterocíclico ou heteroarila opcionalmente substi-tuído com 1 ou 2 OH;
Ri, Rj são independentemente H ou C1-C7-alquila;
R' é -NRgRh, -NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquila, ou C1-C7-alcóxi;
m é 1 a 4;
n é 2 a 6;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Bonnefous et al. em Dipyridyl amides: potent metabotropic glu-tamate subtype 5 (mGlu5) receptor antagonists; Bioorganic & Medicinalchemistry Letters, 2005, já descreveram compostos úteis como antagonitasde grupo I de receptor de glutamato metabotrópico sem revelar os compos-tos da presente invenção. Surpreendentemente, a introdução de um substi-tuinte R3 tem conduzido a antagonitas de receptor de mGluR5 potentes. Adi-cionálmente, Bonnefous et al. revelaram que geralmente para compostos defórmula (I) onde R3 é hidrogênio, Z é -CH- e R1 é piridin-3-ila, ou piridin-4-ila,os compostos eram inativos. Foi também citado que para compostos de fór-mula (I) onde R3 é hidrogênio, Z é -CH- e R1 é piridin-2-ila, a substituição foisomente tolerada na posição 6. Verificou-se agora que contrariamente a estadescoberta, a posição 5 de referidos compostos de piridin-2-ila era surpre-endentemente de fato responsável pela substituição por substituintes con-forme definidos em R7, e que os compostos resultantes de fórmula I onde R1é piridin-4-ila eram ativos como antagonistas de receptor de mGluR5.
No sistema nervosa central (CNS), a transmissão de estímuloocorre pela interação de um neurotransmissor, que é enviado por um neurô-nio, com um neuroreceptor.
Verificou-se agora surpreendentemente que os compostos defórmula geral I são antagonitas de receptor de glutamato metabotrópico. Oscompostos de fórmula I são distinguidos por terem propriedades terapêuticasvaliosas. Eles podem ser usados no tratamento ou prevenção de enfermida-des mediadas por receptor de mGluR5.
O glutamato é o maior neurotransmissor excitatório no cérebro,e desempenha um papel único em uma variedade de funções no sistemanervoso central (CNS). Os receptores de estímulo dependentes de glutama-to são divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal, a sa-ber, os receptores ionotrópicos, formam canais de íon controlados por Iigan-te. Os receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertencem ao se-gundo grupo principal, e, além disso, pertencem a família de receptores aco-plados de proteína G.
Atualmente, oito membros diferentes da família de mGluR sãoconhecidos, e destes, alguns ainda têm subtipos. De acordo com sua homo-Iogia de seqüência, mecanismos de transdução de sinal e seletividade ago-nística, estes oito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos:
mGluRI e mGluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3pertencem ao grupo II, e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencemao grupo III.
Os Iigantes de receptores de glutamato metabotrópicos perten-centes ao primeiro grupo podem ser usados para o tratamento ou prevençãode enfermidades neurológicas agudas e/ou crônicas, tais como psicose, epi-lepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, enfermidades cognitivas e défi-cits de memória, bem como dor crônica e aguda.
Outras indicações tratáveis neste conjunto são função restrita docérebro causada por operações de derivação e transplantes, suprimento po-bre de sangue ao cérebro, danos da coluna cervical, danos na cabeça, hipo-xia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Indicações adi-cionais tratáveis são isquemia, coréia de Huntington, esclerose lateral amio-trófica (ALS), demência causada por AIDS, danos do olho, retinopatia, par-kinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos, bemcomo condições que conduzem a funções de deficiência de glutamato, taiscomo, espasmos musculares, convulsões, dor de cabeça, incontinência uri-nária, enfermidade de refluxo gastrointestinal, dano ou falha do fígado sedroga ou doença induzida, síndrome de Fragile-X, síndrome de Down, au-tismo, adicção de nicotina, adiccção de opiato, ansiedade, vômito, discinesi-a, enfermidades de alimentação, tais como bulimia ou anorexia nervosa, edepressões.
Enfermidades mediadas total ou em parte por mGluR5 são, porexemplo, processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do siste-ma nervoso, tais como doença de Alzheimer, demência senil, doença deParkinson, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerosemúltipla, doenças psiquiátricas, tais como esquizofrenia e ansiedade, de-pressão, dor e dependência de droga (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Antagonistas seletivos de mGluR5 são especialmente úteis parao tratamento de ansiedade e dor.A invenção se refere a compostos de fórmula I e seus sais far-maceuticamente aceitáveis, aos compostos acima mencionados como subs-tâncias farmaceuticamente ativas, e sua produção.
A invenção também se refere a um processo para a preparaçãode um composto de acordo com a fórmula geral I seguindo os procedimen-tos gerais conforme esboçados acima para compostos de fórmula I.
Além disso, a invenção se refere também a medicamentos con-tendo um ou mais compostos da presente invenção, e excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis para o tratamento e prevenção de enfermidades medi-adas por receptor de mGluR5, tais como enfermidades neurológicas agudase/ou crônicas, em particular ansiedade e dor crônica ou aguda.
A invenção também se refere ao uso de um composto de acordocom a presente invenção, bem como seu sal farmaceuticamente aceitávelpara a manufatura de medicamentos para o tratamento e prevenção de en-fermidades mediadas por receptor de mGluR5 conforme esboçadas acima.
As seguintes definições dos termos gerais usados na presentedescrição se aplicam indiferente de se os termos em questão aparecem so-zinhos ou em combinação.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto monovalente cí-clica aromática consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico.Grupos arila preferidos são arila C6-Ci0. O grupo arila pode ser opcionalmen-te substituído conforme definido aqui. Exemplos de porções arila incluem,mas não estão limitadas a, fenila opcionalmente substituídas fenila, naftila,fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, meti-lenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilideni-la, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazini-la, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila,benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindoderivados parcialmente hidrogenados destes.
"C1-C7 alquila" denota um grupo de cadeia de carbono reta ouramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, bem co-mo aqueles especificamente ilustrados pelos Exemplos aqui abaixo.
"C1-C7 alcóxi" denota um grupo CrC7 alquila conforme descritoaqui acima, que é ligado ao resto da molécula via um átomo de oxigênio.Exemplos de grupo Ci-C7-alcóxi são metoxi, etoxi, bem como aqueles espe-cificamente ilustrados pelos Exemplos aqui abaixo.
"C1-C7 alquenila" ou "C3-C8 alquenila" denota um grupo de ca-deia reta ou ramificada contendo de 1 a 7 ou de 3 a 8 átomos de carbono,que compreende uma dupla ligação. Exemplos de grupos Ci-C7-alquenilasão etenila, propenila, prop-2-enila, bem como aqueles especificamente ilus-trados pelos Exemplos aqui abaixo.
"Halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico, bicíclico ou tricícli-co de 5 a 12, preferivelmente 5 a 9 átomos de anel tendo pelo menos umanel aromático e adicionalmente contendo um, dois ou três heteroátomos deanel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C. He-teroarila pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três ou quatrosubstituintes, no qual cada substituinte é independentemente hidroxi, ciano,alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, a-mino, acetila, -NHCOOC (CH3)3 ou benzila substituída com halogênio, oupela parte não aromática de anel cíclico também por oxo, a menos que deoutro modo especificamente indicado. Exemplos de porções de heteroarilaincluem, mas não estão limitadas a, imidazolila opcionalmente substituída,oxazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, pi-razinila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, pirazi-nila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidi-nila opcionalmente substituída, indonila opcionalmente substituída, isoquino-Iinila opcionalmente substituída, carbazol-1-ila opcionalmente substituída,furanila opcionalmente substituída, benzofuranila opcionalmente substituída,benzo[1,2,3]tiadiazolila opcionalmente substituída, benzo[b]tiofenila opcio-nalmente substituída, 9H-tioxantenila opcionalmente substituída, tieno[2,3-c]piridinila opcionalmente substituída, e similares, ou aqueles aquelas quesão especificamente exemplificadas aqui abaixo."C3-C6 cicloalquila" denota um anel de carbono tendo 3 a 6 áto-mos de carbono como membros de anel, e incluem, mas não é limitado a,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, bem como aqueles gruposespecificamente ilustrados pelos Exemplos aqui abaixo.
"Heterocíclico 5- a 7-membrado" denota denota um anel cíclicosaturado compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono como membros deanel, os outros átomos de membro de anel remanescentes sendo seleciona-dos de um ou mais O, N e S. Grupos heterocicloalquila 5 a 7 membradossão grupos heterocicloalquila 5 ou 6 membrados. Exemplos de grupos hete-rocicloalquila 5 á 7 e 5 ou 6 membrados incluem, mas não estão limitados a,piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidini-la, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidini-la, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, qui-noliniia, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila,benzoazolilidinila, dihidrofurila, tetrahidrofurila, dihidropiranila, tetrahidropira-nila, tiomorfolinila, thiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolini-la, dihidrisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, 1-óxo-thiomorfolin, 1,1-dioxo-tiomorfolin, 1,4-diazepano, 1,4-oxazepano, opcional-mente substituídos, bem como aqueles grupos especificamente ilustradospelos Exemplos aqui abaixo.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, ou Y é C-R4 e Z éCH, ou Y é C-R4 e Z é N ou Y é N e Z é CH.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, R2 é preferivelmenteH ou Ci-C7-alquila, por exemplo, metila.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, R3 é preferivelmenteselecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila,substituídas ou não-substituídas, no qual os substituintes são conforme des-critos nestas concretizações, por exemplo, um, dois, três ou quatro substitu-intes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CN,Cl, F, CF3, CrCy-alquila, -O-C1-C7-alquila, -(CH2)m-R0, -O-CF3 e -S(O)2-Rd.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, R4 é preferivelmenteH ou Ci-Cyalqijilal por exemplo, metila.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, R5 é preferivelmenteH, Cl, CN1 CF3, CHF2, CrCy-alquila, C3-C6-cicloalquila, -O (CO)- C1-C7-alquila, -(CH2) m-Re ou -(CO)-NRiRi.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, R6 é preferivelmenteC1-C7-alquila ou-(CH2)m-Re-
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, R7 é preferivelmenteH, Cl, F, CN ou CrC7-alquila.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, Rc é preferivelmente OH.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, Rd é preferivelmenteC1-Cralquila.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, Re é preferivelmente-CF3, CN, CrC7-alcóxi, -O (CO)- CrC7-alquila ou -(CO)-NRiRi.
Em todas as concretizações aqui descritas, sozinhas ou emcombinação, e independentemente dos outros grupos, m é preferivelmente I.
Também envolvidos pelos compostos de fórmula (I) estão aque-les compostos de fórmula (Γ):<formula>formula see original document page 10</formula>
no qual
Zé N ou CH;
R1 é um anel 5 ou 6-membrado respectivamente de fórmula(ΙΓ) ou (Ill'):
<formula>formula see original document page 10</formula>
R2 é H, Ci-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2) m-Ra;
R3 é arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídaspor um ou mais:
CN1 Cl1 F1 Br, CF3, CHF2, -0-Ci-C7-alquila, -(CO)-Rb1 -(CH2) m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NR9Rhou heteroarila, que é opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H, -OH, -NH2, -NH-CrC7-alquila, Cl, F, Br, CF3, CHF2,Ci-C7-alquila, ou -(CH2)m-Ra
R5 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, CrC^alquila, -C3-C6-cicloalquila -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;
R6 é Ci-C7-alquila, -C3-C6-cicloalquila, CrC7-alquil-C3-C6-cicloalquila, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, -(CH2)n-NR9Rh, -C2-C6-alquenil-NR9Rh ou -(CH2)n-Re;
R7 é H ou F;
Ra é -0-Ci-C7-alquila ou OH;
Rb é Ci-C7-alquila, -NR9Rh ou -O-CrC^alquila;Rc é -OH, -NR9Rh ou NH-(C0)-0-CrC7-alquila;
Rd é Ci-C7-alquila, -NR9Rh1 -NH-Ci-C7-alquila ou -N-di(Ci-C7-Re e -OH1-CH2F, -CHF2, -CF3 ou -O-(CO)-C1-C7-alquila;
Rf é CrC7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenila,benzila ou -(CO)-R';
R9, Rh são independentemente H, Ci-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-R' ou R9 e Rh podemtambém, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados, formarum anel 5 a 7-membrado heterocíclico ou heteroarila opcionalmente substi-tuída com 1 ou 2 OH;
R' é -NR9Rh, -NH-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alquila, ou CrC7-alcóxi;
m é 1 a 4;
η é 2 a 6;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (Γ) de acor-do com a invenção são aqueles seguindo compostos de fórmulas (la') (Ib')(lc') (ld') (le') (If) (lg') e (Ih'):
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
no qual Z1 R2, R31 R4, R51 R6 e R7 são conforme definidos aquiacima para fórmula (Γ).
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (Ia') de a-cordo com a invenção são aqueles compostos no qual:
Z é N ou CH;R2 é H ou Ci-C7-alquila;
R3 é heteroarila que é opcionalmente substituída por CN1 Cl, F,Br, CF3, CHF2, -0-Ci-C7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2) m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd ou heteroarila que é opcional-mente substituída por C1-Cralquila;
R4 é H1 Cl, OH, metila ou hidroximetila;
R5 é H, Cl1 F, CF3, CHF2, Ci-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou-(CH2)m-Re;
preferivelmente Ci-C7-alquila, CF3, ou -(CH2) mRe;
R61 R71 Rb, Rc1 Rd1 Re e m são conforme definidos aqui acima pa-ra fórmula (Γ).
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (Ib') de a -cordo com a invenção são aqueles compostos no qual:
Zé N ou CH;
R2 é H ou CrCy-alquila;
R3 é heteroarila que é opcionalmente substituída por CN1 Cl1 F1Br1 CF3, CHF2, -0-Ci-C7-alquila, -(CO)-Rb1 -(CH2) m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-alquila, -O-CH2F1 -O-CHF2, -O-CF3l -S(O)2-Rd ou heteroarila que é opcional-mente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H1 Cl1 OH1 metila ou hidroximetila;
R5 é H1 Cl, F1 CF3, CHF2l CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou-(CH2)m-Re;
preferivelmente Ci-C7-alquila, CF3iOu-(CH2)mRe;
Rb, Rc, Rd, Re e m são conforme definidos para fórmula (Γ) aquiacima, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (Ic') de a-cordo com a invenção são aqueles compostos no qual:
Zé N ou CH;
R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é heteroarila que é opcionalmente substituída por CN, Cl1 F,Br, CF3, CHF2, -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2) m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd ou heteroarila que é opcional-mente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H, Cl, OH, metila ou hidroximetila;
R5 é H, Cl, F, CF3, CHF2, CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou-(CH2)m-Re;
preferivelmente Ci-C7-alquila, CF3, ou -(CH2) mRe; e
Rb, Rc1 Rd, Re e m são conforme definidos aqui acima para fór-mula (Γ).
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (Id') de a-cordo com a invenção são aqueles compostos no qual:
Z é N ou CH;
R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é heteroarila que são opcionalmente substituídas por CN, Cl,F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-CyaIquiIa, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd ou heteroarila que é opcional-mente substituída por Ci-C7-alquila;
R4 é H, Cl, OH, metila ou hidroximetila;
R6 é Ci-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou -(CH2) n-Re; preferivel-mente CrC7-alquila ou -(CH2) n-Re; e Rb, Rc, Rd, m, e η são conforme defini-dos aqui acima para fórmula (Γ), bem como sais farmaceuticamente aceitá-veis destes.
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (Ie') de a-cordo com a invenção são aqueles compostos no qual:
Z é N ou CH;
R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é heteroarila que são opcionalmente substituídas por CN, Cl,F, Br, CF3, CHF2, -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2) m-R°, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd ou heteroarila que é opcional-mente substituída por Ci-C7-alquila;
R4 é H, Cl, OH, metila ou hidroximetila;
R5 é H, Cl, F, CF3, CHF2, Ci-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou-(CH2) m-Re;
preferivelmente CrC7-alquila, CF3iOu-(CH2)mRe;
Rb, Rc, Rd e m são conforme definidos aqui acima para fórmula(Γ), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (If) deacordo com a invenção são aqueles compostos no qual:
Z é N ou CH;
R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é heteroarila que são opcionalmente substituídas por CN1 Cl1F1 Br1 CF3l CHF2l -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb1 -(CH2) m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-alquila, -O-CH2F1 -O-CHF2l -O-CF3l -S(O)2-Rd ou heteroarila que é opcional-mente substituída por Ci-C7-alquila;
R4 é H1 Cl1 OH1 metila ou hidroximetila;
R5 é H1 Cl1 F1 CF3, CHF2l CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou-(CH2)m-Re;
preferivelmente Cl1 Ci-C7-alquila, CF3, ou -(CH2)mRe;
R7 é H ou F; e
Rb1 Rc1 Rd1 Re e m são conforme definidos aqui acima para fór-mula (Γ), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em qualquer uma da concretização recitada aqui acima noscompostos de fórmula (If) de acordo com a invenção, R5 é preferivelmente Hquando R7 é F.
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (Ig') de a-cordo com a invenção são aqueles compostos no qual:
Zé N ou CH;
R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é arila ou heteroarila que são opcionalmente substituídas porCN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -0-Ci-C7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2) m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd ou heteroarila que éopcionalmente substituída por Ci-C7-alquila;
R4 é H, Cl, OH, metila ou hidroximetila;
R5 é H, Cl, F, Br, CF3, CN, CrC7-alquila, -O-(CO)-C1-C7-alquila ou -(CH2)m-Re; e
Rb, Rc, Rd, Re e m são conforme definidos aqui acima para fórmula (I').
Em certas concretizações, os compostos de fórmula (IIV) de a-cordo com a invenção são aqueles compostos no qual:Z é N ou CH;
R2 é H ou Ci-C7-alquila;
R3 é arila ou heteroarila que são opcionalmente substituídas porCN1 Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-CyaIquiIa, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrCyaIquiIa, -O-CH2F1 -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd ou heteroarila que éopcionalmente substituída por Ci-Cyalquila;
R4 é H, Cl, OH, metila ou hidroximetila;
R5 é -OH, Cl, F, Br, CF3, CN, C1-Cyalquila, -O-(CO)-C1-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;
prefèrivelmente Cl, CF3, CN ou C1-Cyalquila; e
Rb, Rc, Rd, Re e m são conforme definidos aqui acima para fór-mula (I').
Também envolvidos pelos compostos de fórmula (I) estão aque-les compostos no qual
Y é C-R4 e Z é CH; ou
Y é C-R4 e Z é N; ou
YéNeZéCH;
R1 é conforme definido para fórmula (I) aqui acima;
R2 é HouC1-CyaIquiIa;
R3 é arila ou heteroarila que é opcionalmente substituída porum, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em CN, Cl, F, CF3, C1-Cyalquila, -O-C1-C7-alquila,-(CH2)m-Rc,-O-CF3,-S(O)2-Rd;
R4 é H ou C1-Cyalquila;
R5 é H, Cl, CN, CF3, CHF2, C1-Cyalquila, C3-C6-Cicloalquila, -O(CO)- C1-Cyalquila, -(CH2)m-Re ou -(CO)-NRiRi;
R6 é C1-Cyalquila ou -(CH2)m-Re;
R7 é H, Cl, F, CN, C1-Cyalquila;
Rc é OH;
Rd é C1-Cyalquila;
Re é -CF3, CN, C1-Cyalcoxi, -O(CO)- CrCyaIquiIa ou -(CO)-NRiRi;Ri, Rj são independentemente H ou C1-C7-alquila;m é 1;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Também envolvidos pelos compostos de fórmula (I) estão aque-les compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) e (Ii):
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
no qual Υ, Z, R2, R3, R5, R6 e R7 são conforme definidos aqui a-cima para fórmula (I).
Um exemplo de composto de fórmula (Ia) de acordo com a in-venção é:
4-(3-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
e-Cloro-6-metil-[3,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-{2,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-Metil-4-(3-trifluorometóxi-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3-Metanosulfonil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metcidin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-Metil-4-(3,4,5-triflúor-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(2-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida; Hidroximetila
4-(3-Hidroximetil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
eMetil-ÍS^^bipiridinil^^ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
õ-Flúor-e^metiHS^Jbipiridinil^-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2-Metil-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2,-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
e^Metil-fé^jbipiridinil^-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-Metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2-Cloro-6,-metil-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
5-Ciano-e^metiKS^bipiridinil^-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4,6'-Dimetil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
S-Metóxi-e^metiHS^bipiridinil^-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
e-Flúor-e^metil-tS^^bipiridinil^-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2,-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;
5-Flúor-e^metil-fS^bipiridinil^-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;
4-(2-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifÍuorometil-tiazol-2-il)-amida;
e-Metil-tS^^bipiridinil^^ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;
2-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;
-Metil-p^^bipiridinil^^ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida;
2l-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
5-Flúor-3,,6,-dimetil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
3,,6l-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-
il)-amida;
3,6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,4-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxí-lico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2,-Cloro-3I6-dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
3A2,-Trimetil-[4l4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-Metil-5-trifluorometil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2,-Flúor-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-Metil-4-pirazin-2-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2,6,-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2,6-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6-Metil-2-trifluorometil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2'-Ciano-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
6'-Ciano-6,2'-dimetil-[4,4']-bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
2'-Cloro-5'-flúor-e-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
5,6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-cianometil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3)5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;
5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida;
5-Flúor-6'-metil-[3,4']-bipiridinilácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida;
5-Flúor-6,-metil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-ciclopentil-tiazol-2-il)-amida;
e^-Dimetil-^^bipiridinil-^-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida;
e^^Dimetil-^.^Jbipiridinil^-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;
6,2'-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazo!-2-il)-amida;
2-{[4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonila]-amino}-tiazol-4-ácido carboxílico metila éster;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metilacarbamoil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;
e^-Dimetil-^^bipiridinil^-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Djflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;
6,2'-Dimetil-[4^bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-tiazol-2-il)-amida;
õ-Flúor-e^metiHS^jbipiridinil^-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;
õ-Flúor-e^metiHS^bipiridinil^-ácido carboxílico (4-cianometil-tiazol-2-il)-amida; ou
õ-Flúor-e^metil-fS^bipiridinil^-ácido carboxílico (5-Flúor-tiazol-2-il)-amida.
Um exemplo de composto de fórmula (Ib) de acordo com a in-venção é:
4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(3,4-Dif!úor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
5-Metóxi-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
2,-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-1 4-il)-amida;
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxí-lico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
2'-Cloro-3,6-dimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
3,,6,-Dimetil-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
5-Flúor-3l,6'-dimetil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
3,6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;
4-(3,4-Diflúor-fenil)-3I6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida; ou
2,-Flúor-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida.
Um exemplo de composto de fórmula (Ic) de acordo com a in-vençãoé:
4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico. (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
5-Metóxi-e^metiHS^^bipiridinil^-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
e^Metil-tS^^bipiridinil^^ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
S-Flúor-e^metil-tS^^bipiridinil^^ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
2,-Clôro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
3',6'-Dimetil-[3)4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
3,6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(3,4-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
5-Flúor-3',6'-dimetil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxí-lico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
2'-Cloro-3,6-dimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1H-pirazol-S^iO-amida;
2'-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
5,2'Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
6,2,,6,-Trimetil-[4I4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
2'-Cloro-5,-flúor-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
5,6'Dimetil-fS^^bipiridinil^-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
6,2',5,-Trimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
e^Ciano-e^^dimetil-K^^bipiridinil^-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
2'-Ciano-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H- pirazol-3-il)-amida;
(3-{[4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonila]-amino}-pirazol-1-il)-ácido acético etila éster;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico [1 -(2,2,2-triflúor-etil)-1 H-pirazol-3-ila]-amida;
6-Métil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-carboilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-cianometil-1 H-pirazol-3-il)-amida; ou
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida.
Um exemplo de composto de fórmula (Id) de acordo com a in-venção é:
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida;
eMetil-tS^^bipiridinil^^ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida;
õ-Flúor-e^metil-fS^^bipiridinil^^ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-cloro-pirimidin-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-pirimidin-4-il)-amida;
2,-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida; ou
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida.
Urri exemplo de composto de fórmula (Ie) de acordo com a in-
venção é:
6'-Metil-[3,4'] bipiridinil-2'-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-
amida;
e^Metil-fS^bipiridinil^-ácido carboxílico (6-cloro-piridin-2-il)-
amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-
metil-piridin-4-il)-amida;
5-Flúor-3,,6,-dimetil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
3')6,-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-
il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-ciano-piridin-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida;
5-Flúor-e^metil-IS^^bipiridinil^^ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida;
2,-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (6-metil-piridin-
2-il)-amida;
2,-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida; ou
2,-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-
2-il)-amida.
Um exemplo de composto de fórmula (If) de acordo com a in-venção é:
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cloro-fenil)-amida;
e^MetiHS.^bipiridinil^-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;
5-Flúor-6,-metil-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;
e-Dimetil-bipiridinil-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;
õ-Flúor-e^metil-fS^bipiridinil-ácido carboxílico (3-cloro-fenil)-amida;
õ-Flúor-e^metil-ÍS^bipiridinil-ácido carboxílico (4-Flúor-fenil)-amida; ou
õ-Flúor-e^metil-fS^bipiridinil^-ácido carboxílico fenilamida.
Um exemplo de composto de fórmula (Ig) de acordo com a in-venção é:
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-clororpiridin-4-il)-amida;
6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
õ-Flúor-e^metiHS^bipiridinil^-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
e^Metil-tS^jbipiridinil^-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-áeido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
õ-Flúor-e^metiKS^bipiridinil^-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;e^MetiHS^bipiridinil^-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácído carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
õ-Ciano-e^metil-fS^bipiridinil^-ácido carboxílico (2-metil-15 piridin-4-il)-amida;
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(5-cloro-piridin-2-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida;
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido, carboxílico (5-1 cloro-piridin-2-il)-amida;
e^Metil-fS^bipiridinil-^-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida;
2-Ciano-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
e^Ciano-e^^dimetil-^^^bipiridinil^-ácido carboxílico {2-metil-piridin-4-il)-amida;
e^-Dimetil-^^bipiridinil^-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
2l-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;
e^Ciano-e^^dimetil-^^^bipiridinil^-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
2'-Ciano-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
e'-Dimetil-^^jbipiridinil^-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
6,2',6'-Trimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
5,6'-ΟϊηηθΙΙΙ-[3,4']όϊρϊΓί€ΐΐηίΙ-2·-άοίόο carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
2,-Cíoro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
6,2,)5,-Trimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-ciano-piridin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida; ou
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-ciano-piridin-4-il)-amida.
Um exemplo de composto de fórmula (Ih) de acordo com a in-venção é õ-flúor-e^metiKS^bipiridinil^-ácido carboxílico piridin-3-ilamida.
Um exemplo de composto de fórmula (li) de acordo com a in-venção é S-flúor-e^metil-fS^lbipiridinil^-ácido carboxílico (4-flúor-fenil)-amida.
A invenção também envolve métodos para a preparação doscompostos da invenção.
Os compostos de fórmula (I) no qual Z é CH e Y é C-R4 podemser preparados de acordo com o seguinte método da invenção cujo métodocompreende as etapas de:
a) ou reagir um composto amino protegido de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 32</formula>
para obter um composto de fórmula (I);b) ou reagir um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto de fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 32</formula>
para obter o composto de fórmula (I)c) ou reagir um composto de fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto de fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 32</formula>para obter o composto de fórmula (I)
no qual
R11 R2 e R3 são conforme definidos aqui acima;
X é Cl, Br (opcionalmente também I ou trifluorometanosulfonilo-xi); e
M é selecionado a partir do grupo consistindo em: trialquilsilil,alquilfluorosilil, alcoxisilil, trifluoroborato, trialquilestanil, ácido borônico, ésterborônico, ou um resíduo contendo zinco ou magnésio, tais como -ZnCI,-ZnBr, -Zn(alquila), -MgCI, -MgBr, e similares.
Estes métodos são adicionalmente descritos em detalhes no es-quema I e procedimento geral I aqui em seguida.
Esquema 1:<formula>formula see original document page 34</formula>
Procedimento Geral I:Etapa 1
De acordo com um procedimento descrito na literatura [Guery &ai., Synth. Commun. 32(11), 1715(2002)], mistura de composto (X) e dimeti-lasulfato 1:1 é aquecida a 80°C por uma hora. O produto cru é filtrado, dis-solvido em água e adicionado a uma solução resfriada com gelo de cianetode potássio em água. O composto de fórmula (XI) pode ser isolado e purifi-cado usando métodos convencionais.
Etapa 2
De acordo com o procedimento descrito por Guery & al., umasolução de um composto de fórmula (XI) em ácido sulfúrico 90% é aquecidaa 100°C por duas horas, resfriada à temperatura ambiente, tratada com so-lução de nitreto de sódio, e agitada por uma hora a 80°C. O composto defórmula (XII) pode ser isolado e purificado usando métodos convencionais.
Etapa 3
Em analogia ao procedimento descrito na literatura por Guery &al., Synth. Commun., 32(11), 1715 (2002); uma solução de um composto defórmula (XII) em ácido mineral concentrado (HCI ou HBr) é aquecida a 100°Cdurante toda a noite. O composto de fórmula (XIII) pode ser isolado e purifi-cado usando métodos convencionais.
Etapa 4
A uríia solução de um composto de fórmula (XIII) em um álcool,preferivelmente metanol ou etanol, é adicionada uma pequena quantidadede ácido sulfúrico e a solução é re-escoada durante toda a noite. O compos-to de fórmula (XIV) pode ser isolado e purificado usando-se métodos con-vencionais.
Etapa 5
O composto de fórmula (IV) pode ser obtido por um acoplamen-to catalisado de Palácio do composto de fórmula (XIV) com um composto defórmula (VII) usando-se as condições de acoplamento descritas na literaturaquímica (por exemplo, Negishi, Hiyama, Suzuki, Stille, etc...). O compostode fórmula (IV) pode, em seguida, ser isolado etpurificado usando-se méto-dos convencionais.
Etapa 5
Os compostos de fórmula (IV) podem também serem obtidos porum acoplamento catalisado de Paládio do composto de fórmula (VIII) comum composto de fórmula (IX) usando-se as condições de acoplamento des-critas na literatura química. O composto de fórmula (IV) pode, em seguida,ser isolado e purificado usando-se métodos convencionais. O composto defórmula (VIII) pode ser obtido de um composto de fórmula (XIV) usando-seas condições descritas na literatura química. Os compostos de fórmula (XIII)podem ou serem isolados e purificados usando-se métodos convencionais,ou gerados in situ para a etapa de acoplamento.Etapa 6:
O composto de fórmula (I) pode ser obtido pela reação de umaamina de fórmula (V) com trimetilalumínio, seguido por tratamento com umcomposto de fórmula (IV). Usando-se o mesmo procedimento, a transforma-ção de éster (XIV) em amida (VI) é possível. É também possível reagir o áci-do carboxílico (XIII) diretamente com uma amina de fórmula (V) na presenciade um reagente de acoplamento, ou converter o ácido em seu cloreto ácidoe, em seguida, reagir o mesmo com a amina na presença de base de acordocom procedimentos conhecidos para obter compostos de fórmula (VI). Oscompostos de fórmulas (I) ou (VI) podem, em seguida, serem isolados e pu-rificados usando-se métodos convencionais.
Conforme mostrado no esquema I, é também possível variar aseqüência de etapas 5, 5' e 6 de modo a obter o composto de fórmula (I).Éster (XIV) pode também ser transformado em amida (VI), que è, em segui-da, acoplado com (VII) para produzir (I); ou adicionalmente transformado em(XII) que é, em seguida, acoplado com (IX) para formar composto (I).
No caso onde R4 não é H ou alquila, o substituinte R4 pode tam-bém ser introduzido em um estágio posterior pela transformação químicados compostos de fórmula (I) ou outros intermediários adequados usando-seprocedimentos conhecidos aos técnicos no assunto. O uso de um grupo de1 proteção adequado para R4 que é clivado no final da síntese é também umaalternativa possível aos técnicos no assunto de modo a obter compostos defórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) no qual Z é CH, e Y é C-R4 podemtambém serem sintetizados usando-se procedimentos que são adicional-mente descritos em detalhes no esquema Il e procedimento geral Il aqui a-baixo.Esquema 2:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Procedimento Geral II:
Etapa 1
O composto de fórmula (XVII) pode ser obtido por um acopla-mento catalisado de Paládio do composto de fórmula (XV) com um compos-to de fórmula (VII) usando-se as condições de acoplamento descritas na lite-ratura química (por exemplo Negishi, Hiyama, Suzuki, Stille, etc...). O com-posto de fórmula (XVII) pode, em seguida, ser isolado e purificado usando-se métodos convencionais.
Etapa 1'
O compostos de fórmula (XVII) pode também ser obtido por umacoplamento catalisado de Paládio do composto de fórmula (XVI) com umcomposto de fórmula (IX) usando-se as condições de acoplamento descritasna literatura química. O composto de fórmula (XVII) pode, em seguida, serisolado e purificado usando-se métodos convencionais. O composto de fór-mula (XVI) pode ser obtido de um composto de fórmula (XV) usando-se ascondições descritas na literatura química. Os compostos de fórmula (XVI)podem ou serem isolados e purificados usando-se métodos convencionais,ou gerados in situ para a etapa de acoplamento.Etapa 2
Os compostos de fórmula (XVII) podem ser oxidados aos N-óxidos correspondentes de fórmula (XVIII) usando-se métodos descritos naliteratura química. Os agentes de oxidação típicos são, por exemplo, peráci-dos aromáticos ou alifáticos, tais como ácido m-cloroperbenzóico, ácido tri-fluoroacético, ácido perfórmico, ou perácido acético.
Etapa 3
De acordo com os procedimentos descritos na literatura [Fife,J.Org.Chem. 48(8), 1375(1983); Fife, Heterocycles 22(1), 93(1984)], o com-posto de fórmula (XVIII) pode ser transformado nos compostos de fórmula(XIX) usando-se cianeto de trimetilasilila na presença de agentes de acila-ção, tais como cloreto de Ν,Ν-dimetilacarbamoila ou cloreto de benzoila. Oscompostos de fórmula (XIX) podem ser isolados e purificados usando-se métodos convencionais.
Etapa 4
Nitrilas de fórmula (XIX) podem ser hidrolisadas em ácido car-boxílicos de fórmula (XX) usando-se condições ácidas tais como ácido hi-droclórico ou sulfúrico concentrado, ou condições básicas usando-se hidró-xido de sódio ou potássio na presença ou ausência de um solvente orgânico.
Etapa 5
A uma solução de um composto de fórmula (XX) em um álcool,preferivelmente metanol ou etanol, é adicionada uma pequena quantidadede ácido sulfúrico e a solução é re-escoada durante toda a noite. É tambémpossível reagir o ácido carboxílico (XX) diretamente com um álcool na pre-sença de um reagente de acoplamento, ou converter o ácido em seu cloretoácido e, em seguida, reagir o mesmo com o álcool na presença ou ausênciade base de acordo com procedimentos conhecidos para obter compostos defórmula (VI). O composto de fórmula (IV) pode ser isolado e purificado usan-do-se métodos convencionais. Os compostos de fórmula (IV) podem sertransformados em compostos de fórmula (I) conforme descrito no procedi-mento geral 1.No caso onde R4 não é H ou alquila, o grupo R4 pode tambémser introduzido em um estágio posterior por transformação química de com-postos de fórmula (I) ou outros intermediários adequados usando-se proce-dimentos conhecidos aos técnicos no assunto. O técnico no assunto serátotalmente capaz de usar um grupo de proteção adequado para R4 que seráclivado no final da síntese como uma alternativa possível para obter compos-tos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) no qual Zé NeYé C-R4 podemser preparados de acordo com o seguinte método da invenção, cujo métodocompreende as etapas de reagir um composto de fórmula (XXI):
<formula>formula see original document page 39</formula>
com um composto de fórmula (V):
R1-NH2(V)
para outro um composto de fórmula (I) no qual Z é N e R1 a R4são conforme definidos aqui acima para fórmula (I), e R é CrCyaIquiIa oubenzila.
Estes métodos são adicionalmente descritos em detalhes no es-quema I e procedimento geral Ill aqui abaixo.Esquema 3:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Procedimento Geral III:
Etapa 1
O composto de fórmula (XXIII) pode ser obtido por um acopla-mento catalisado de Paládio do composto de fórmula (XXII) com um com-posto de fórmula (VII) usando-se condições de acoplamento descritas naliteratura química (por exemplo, Negishi1 Hiyama, Suzuki, Stille, etc...)· Ocomposto de fórmula (XXIII) pode, em seguida, ser isolado e purificado u-sando-se métodos convencionais.
Etapa 2
Os compostos de fórmula (XVIII) podem ser oxidados aos áci-dos carboxílicos correspondentes de fórmula (XXIV) usando-se métodosdescritos na literatura química. Agentes de oxidação típicos são, por exem-plo, Dióxido de selênio. Os compostos de fórmula (XXIV) podem, em segui-da, serem isolados e purificados usando-se métodos convencionais, ou usa-dos diretamente na próxima etapa sintética.
Etapa 3
A uma solução de um composto de fórmula (XXIV) em um álco-ol, preferivelmente metanol ou etanol, é adicionada uma pequena quantida-de de ácido sulfúrico ou cloreto de tiomila e a solução é re-escoada durantetoda a noite. O composto de fórmula (XXI) pode ser isolado e purificado u-sando-se métodos convencionais.
Etapa 4
O composto de fórmula (I) pode ser obtido pela reação de umamina de fórmula (V) com trimetilalumínio, seguido pelo tratamento comcomposto (XXI). É também possível reagir o ácido carboxílico (XXIV) direta-mente com uma amina de fórmula (V) na presença de um reagente de aco-plamento, ou converter o ácido em seu cloreto e, em seguida, reagir o mes-mo com a amina na presença de base de acordo com procedimentos conhe-cidos. Os compostos de fórmulas (I) podem, em seguida, serem isolados epurificados usando-se métodos convencionais.
Os compostos de fórmula (I) no qual Z é CH e Y é N podem serpreparados de acordo com o seguinte método da invenção cujo métodocompreende as etapas de reagir um composto de fórmula (XXVIII):<formula>formula see original document page 41</formula>(XXVIII)
com um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 41</formula>
para obter um composto de fórmula (I) no qual R1 a R4 são con-forme definidos aqui acima para fórmula (I), e R é CrCyaIquiIa.
Estes métodos são adicionalmente descritos em detalhes no es-quema 4 e procedimento geral IV aqui em seguida.Esquema 4:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Procedimento Geral IV:
Etapa 1
O composto de fórmula (XXVI) pode ser obtido por um acopla-mento catalisado de Paládio do composto de fórmula (XXV) com um com-posto de fórmula (VII) usando-se condições de acoplamento descritas naliteratura química (por exemplo, Negishi1 Hiyama, Suzuki, Stille, etc...). Ocomposto de fórmula (XXVI) pode, em seguida, ser isolado e purificado u-sando-se métodos convencionais.
Etapa 2
Em analogia ao procedimento descrito por Goehring & al., Chi-mia, 50(11), 538(1996), uma solução de um composto de fórmula (XXVI) emDMSO é tratada com cianeto de sódio na presença de uma base orgânicaforte, tal como uma amina terciária (Trimetilamina, Trietilamina, DABCO, ba-se de Hünig e similares) para produzir um composto de fórmula (XXVII). Ocomposto de fórmula (XXVII) pode ser isolado e purificado usando-se méto-dos convencionais.
Etapa 3
Nitrilas de fórmula (XXVII) podem ser transformadas em ésteresde ácido carboxílico de fórmula (XXVIII) usando-se condições ácidas taiscomo solução hidroclórica saturada em um álcool (Benzila álcool, Etanol,Metanol, Isopropanol e similares, R é conseqüentemente, por, exemplo ben-zila ou C1-C7-alquila). O composto de fórmula (XXVIII) pode ser isolado epurificado usando-se métodos convencionais.
Etapa 4
O composto de fórmula (I) pode ser obtido pela reação de umaamina de fórmula (V) com trimetilalumínio, seguido pelo tratamento com uméster de fórmula (XXVIII). Os compostos de fórmulas (I) podem, em seguida,serem isolados e purificados usando-se métodos convencionais.
No caso onde R4 não é H ou alquila, o substituinte R4 pode tam-bém ser introduzido em um estágio posterior por transformação química decompostos de fórmula (I), ou outros intermediários adequados usando-seprocedimentos conhecidos ao técnico no assunto. O uso de um grupo deproteção adequado para R4 que é clivado no final da síntese é também umaalternativa possível para os técnicos mo assunto de modo a obter compostosde fórmula (I).
A invenção também envolve um medicamento contendo um oumais compostos da invenção e excipientes farmaceuticamente aceitáveispara o tratamento e prevenção de enfermidades mediadas por receptor demGluR5, tais como enfermidades neurológicas agudas e/ou crônicas, bemcomo ansiedade, dor crônica e aguda, incontinência urinária e obesidade.
A invenção também envolve o uso dos compostos da invençãopara a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção dasdoenças antes mencionadas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula Ipodem ser manufaturados prontamente de acordo com métodos conhecidosper se e levando-se em consideração a natureza do composto a ser conver-tido em um sal. Ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo,ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido malêico, ácidoacético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e similares, são adequados para a formação de sais far-maceuticamente aceitáveis de compostos básicos de fórmula I. Os compos-tos que contêm os metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, por exem-plo, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou similares, aminas básicas ou aminoácidos básicos são adequados para a formação de sais farmaceuticamenteaceitáveis de compostos ácidos.
Conforme já mencionado acima, os compostos de fórmula (I) eseus sais farmaceuticamente aceitáveis são, conforme já mencionado aci-ma, antagonitas de receptor de glutamato metabotrópico, e podem ser usa-dos para o tratamento ou prevenção de enfermidades mediadas por receptorde mGluR5, tais como enfermidades neurológicas agudas e/ou crônicas,enfermidades cognitivas e déficits de memória, bem como dor aguda e crô-nica. Enfermidades neurológicas tratáveis são, por exemplo, epilepsia, es-quizofrenia, ansiedade, processos degenerativos agudos, traumáticos oucrônicos do sistema nervoso, tais como doença de Alzheimer, demência se-nil, coréia de Huntington, ALS, esclerose múltipla, demência causada porAIDS, danos do olho, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismocausado por medicamentos, bem como condições que conduzem a funçõesdeficientes de glutamato, tais como, por exemplo, espasmos musculares,convulsões, dor de cabeça, incontinência urinária, adicção por etanol, adic-ção de nicotina, psicose, adiccção de opiato, ansiedade, vômito, discinesia edepressão. Outras indicações tratáveis são função restrita do cérebro cau-sada por operações de derivação e transplantes, suprimento pobre de san-gue ao cérebro, danos da coluna cervical, danos na cabeça, hipoxia causadapor gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Além disso, a função restritado cérebro conduz a retardamento mental devido a anormalidades durantegravidez, desenvolvimento retardado do cérebro ou anomalias genéticas,tais como síndrome de Fragile-X, síndrome de Down, ou Enfermidades deespectro de autismo, tal como síndrome de Kanner, Enfermidade de desen-volvimento pervasivo (PDD), Enfermidade de déficit de atenção (ADD) sãotambém indicações possíveis tratáveis.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis são especialmente úteis como analgésicos. Tipos tratáveis de dor in-cluem dor inflamatória, tais como artrite e doença reumatóide, vasculite, dorneuropática, tais como neuralgia trigeminal ou herpética, dor de neuropatiadiabética, causalgia, hiperalgesia, dor crônica severa, dor pós-operatória edor associada com várias condições similares a câncer, angina, cóiica renalou biliar, menstruação, dor de cabeça e gota.
A atividade farmacológica dos compostos foi testada usando-seo seguinte método:
Para experimentos de ligação, receptor de codificação de cDNAhumano mGIu 5a foi transientemente transfectado em células EBNA usando-se um procedimento descrito por Schlaeger e Christensen [Cytotechnology15:1-13(1998)]. Homogenados da membrana celular foram armazenados a -80°C até o dia de ensaio, em seguida eles foram congelados e re-suspensose politronizados em 15 mM de Tris-HCI, 120 mM de NaCI, 100 mM de KCI,de mM CaCI2, 25 mM de tampão de ligação de MgCI2 em pH 7.4 a umaconcentração de ensaio final de 20 Dg de proteína/cavidade.
As isotermas de saturação foram determinadas por adição dedoze [3HjMPEP concentrações (0,04-100 nM) a estas membranas (em umvolume total de 200 μΙ) por uma hora a 4°C. Experimentos de competiçãoforam realizados com uma concentração fixa de [3H]MPEP (2nM) e valoresIC50 de compostos testes avaliados usando-se 11 concentrações (0,3-10.000nM). Incubações foram,realizadas por uma hora a 4o C.
No final da incubação, as membranas foram filtradas em filtroúnico (microplaca branca com 96 cavidades com filtro GF/C ligado pré-incubadas uma hora em 0,1% de PEI em tampão de lavagem, Packard Bio-Science, Meriden, CT) com uma colhetadora Filtermate 96 (Packard BioSci-ence) e lavadas 3 vezes com 50 mM de Tris-HCI frio, tampão com pH 7.4. Aligação não-específica foi medida na presença de 10 DM de MPEP. A radio-atividade no filtro foi contada (3 min) em um contador de cintilação de micro-placa Packard Top-count com correção de extinção após adição de 45 μΙ demicroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) e agitação por 20minutos.
Para ensaios funcionais, DCa2+Di medições foram realizadasconforme descrito anteriormente por Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] em receptores recombinantes humanos mGIu 5a em células HEK-293. As células foram carregadas de corante usando-se Fluo 4-AM (obtidopor FLUKA, 0,2DM de concentração final). Medições de DCa2+Di foram rea-lizadas usandò-se uma leitora de placa de imagem fluorométrica (FLIPR,Molecular Devices Corporation, La Joila, CA1 USA). A avaliação do antago-nista foi realizada seguindo uma pré-incubação de 5 minutos com os com-postos testes, seguido pela adição de uma adição submaximal de agonístico.
As curvas de inibição (antagonistas) foram ajustadas com umaequação logística de quatro parâmetros dando IC5o, e coeficiente de Hill u-sando-se software de ajuste de curva interativo não-linear (ajuste Xcel).
Para experimentos de ligação, os valores Ki dos compostos tes-tados são dados. O valor Ki é definido pela seguinte fórmula:
Ki = IC50/[1 + UKi]
em que os valores IC50 são aquelas concentrações dos com-postos testados que causam 50% de inibição do radioligante de competição([3H]MPEP). L é a concentração de radioligante usada no experimento deligação e o valor Kd do radioligante é empiricamente determinado para cadabatelada de membranas preparada.
Os compostos da presente invenção são antagonistas de recep-tor de mGluR 5a. As atividades dos compostos de fórmula I conforme medi-das no ensaio descrito acima estão na faixa de Ki < 4 μΜ, e, preferivelmente,<150 nM.<table>table see original document page 47</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na formade preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem seradministradas oralmente, por exemplo, na forma de tabletes, tabletes reves-tidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões oususpensões. Contudo, a administração pode também ser efetuada retalmen-te, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo,na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes podem ser processados com transportadores farmaceuticamenteinertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêu-ticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ouseus sais, e similares, podem ser usados, por exemplo, como tais transpor-tadores para tabletes, tabletes revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinaduras. Transportadores adequados para cápsulas de gelatina macias são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, graxas, polióis semi-sólidos e líquidos, esimilares; dependendo da natureza da substância ativa transportadores nãoao, contudo, usualmente requeridos no caso de cápsulas de gelatina macias.Transportadores adequados para a produção de soluções e xaropes são,por exemplo, água, polióis, sucrose, açúcar de inversão, glicose, e similares.Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e similares,podem ser usados para soluções de injeção aquosas de sais solúveis emágua de compostos de fórmula (I), mas como uma regra não são necessá-rios. Transportadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleosnaturais ou endurecidos, ceras, graxas, polióis semi-líquidos ou líquidos, esimilares.
Em adição, as preparações farmacêuticas podem conter preser-vativos, solubilizadores, estabilizadores, agentes de umedecimento, emulsi-ficantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação da pressãoosmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podemtambém conter ainda outra substâncias terapeuticamente valiosas.
Conforme, mencionado anteriormente, medicamentos contendoum composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes eum excipiente terapeuticamente inerte são também um objetivo da presenteinvenção, como é um processo para a produção de tais medicamentos quecompreende trazer um ou mais compostos de fórmula I ou sais farmaceuti-camente aceitáveis destes e, se desejado, uma ou mais outras substânciasterapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junto comum ou mais transportadores terapeuticamente inertes.
Conforme adicionalmente mencionado anteriormente, o uso doscompostos de fórmula (I) para a preparação de medicamentos úteis na pre-venção e/ou tratamento das doenças acima mencionadas é também um ob-jetivo da presente invenção
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, natu-ralmente, ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular.
Em geral, a dosagem efetiva para administração oral ou parenteral é entre0,01-20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/ kg/dia sendo preferidapara todas as indicações descritas. A dosagem diária para um adulto huma-no pesando 70 kg conseqüentemente é entre 0,7-1400 mg por dia, preferi-velmente entre 7 e 700 mg por dia.
Os seguintes Exemplos são providos para elucidar adicional-mente a invenção, e não são pretendidos para limitar a invenção aos únicoscompostos exemplificados:Exemplo 1
4-(3-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapal: 6-Metil-4-nitro-piridin-2-carbonitrila
A 10,2 ml (13,5 g, 104 mmols, 1,1 equiv.) de dimetilasulfato fo-ram adicionados 15,0 g (94,4mmols) de 2-Metil-4-nitropiridin-N-óxido a 60°C.
A mistura de reação foi, em seguida, agitada por 90 minutos a 70°C, e per-mitida resfriar à temperatura ambiente. O resíduo solidificado foi triturado20 com 30 ml de éter. O produto foi filtrado,.Javado com 20 ml de éter, e seco. Oproduto foi, em seguida, dissolvido em 100 ml de água e adicionado gota agota sobre um período de 30 minutos a uma solução resfriada a -8°C de24,6 g (377 mmols, 4,0 equiv.) de cianeto de potássio em 100 ml de água. Amistura de reação foi agitada por um adicional de 15 minutos a -8°C. O pro-duto foi filtrado, lavado duas vezes com 15 ml de água, e seco em vácuopara produzir o composto título (11,1 g, 72%) como um sólido marrom claro.
Etapa 2: 6-Metil-4-nitro-piridin-2-ácido carboxílico
Uma solução de 10,9 g (66,8 mmols) de 6-metil-4-nitro-piridin-2-carbonitrila em 60 ml de 90% de ácido sulfúrico foi aquecida a 120°C porduas horas e, em seguida, permitida resfriar à temperatura ambiente. Umasolução de 12,2 g (69,0 mmols, 2,65 equiv.) de nitreto de sódio em 22 ml deágua foi adicionada gota a gota sobre um período de 30 minutos mantendo-se a temperatura entre 12-15°C. A reação foi agitada por 30 minutos à tem-peratura ambiente e, em seguida, por uma hora a 80°C. A solução foi permi-tida resfriar à temperatura ambiente e derramada em 150 g de gemo tritura-do. Após agitação da solução amarela por 10 minutos, 200 ml de água foramadicionados, pelo qual precipitação ocorre. O produto é filtrado, lavado comum pequena quantidade de água, e seco em vácuo para produzir o compos-to título como um sólido cristalino amarelo claro (11,2 g, 92%), MS (ISP): m/e= 183.1 (M+H)+.
Etapa 3: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico
Uma solução de 3,6 g (19,6 mmols) de 6-metil-4-nitro-piridin-2-ácido carboxílico em 40 ml de 48% de ácido hidrobrômico foi aquecida a100°C durante toda a noite e, em seguida, permitida resfriar à temperaturaambiente. A solução foi, em seguida, evaporada para secagem em vácuo. Omaterial cru (10,5 g) contendo sais inorgânicos foi diretamente usado napróxima etapa.
Etapa 4: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster
O material cru (10,5) a partir da Etapa precedente foi suspensoem 120 ml de Etanol. Ácido sulfúrico (95%) concentrado (0,1 ml) foi adicio-nado à suspensão amarela que foi re-escoada por 8 horas. A solução foiconcentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 25 ml de água e o pH dasolução foi ajustado para 7 por adição de solução de carbonato de sódioconc. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). AS fasesorgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de água, secas e concen-tradas em vácuo para produzir 2,8 g de um óleo vermelho que foi purificadopor cromatografia de flash (heptano/acetato de etila1':1) para produzir ocomposto título (2.1 g, 45%, etapas 3+4) como um óleo amarelo claro, MS(ISP): m/e = 244.2, 246.2 (M+H)+.
Etapa 5: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidaA uma solução de 3,72 g (32,6 mmols) de 2-amino-4-metilatiazolem 40 ml de dioxano seco foram adicionados gota a gota 15,9 ml (31,8 mmols,4,0 equiv.) de uma solução 2M de trimetilalumínio em hexano. A solução foiagitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de1,94 g (7,95 mmols) de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster em6 ml de dioxano seco foi adicionada gota a gota, e a reação foi aquecida a100°C por 1,5 horas. A reação foi resfriada rapidamente por adição cuidadosade 2,5 ml de água. Em seguida, aproximadamente 10 g de sulfato de sódio ani-dro foram adicionados para ligar a água, e a mistura foi agitada vigorosamentepor 5 minutos. A mistura foi diluída pela adição de 20 ml de cloreto de metileno,e filtrada sobre filtro Speedex que foi lavado com cloreto de metileno. O filtradofoi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de flash(heptano/acetato de etila 4:1) para produzir o composto título (1,95 g, 79%) co-mo um sólido amarelo, MS (ISP): m/e = 312.0, 314.0 (M+H)+.
Etapa 6: 4-(3-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metií-tiazol-2-il)-amida
A uma suspensão de 150 mg (0,48 mmol) de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida, 71 mg (0,5 mmol, 1,05equiv.) de 3-fluorofenil-ácido borônico em 2 ml de dioxano foram adicionados0,5 ml de solução de carbonato de sódio 2M, e a mistura foi purgada comArgonônio por 10 minutos. Em seguida, 25 mg (0,096 mmol, 0,2 equiv.) deTrifenilfosfina e 10,8mg (0,048 mmol, 0,1 equiv.) de acetato de Paládio foramadicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de Argônio por 24 horas a90°C. A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, levada em du-as vezes em acetato de etila e evaporada para secagem. O resíduo foi sepa-rado por cromatografia de flash em sílica gel (heptano/acetato de etila 4:1)para produzir o composto título (111 mg, 71%) como um sólido amarelo, MS(ISP): m/e = 328.0 (M+H)+.
Exemplo 2
4-(3.5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 346.1(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metíl-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foirealizada usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.Exemplo 3
4-(3-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =335.3 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. AEtapa 6 foi realizada usando-se 3-Cianofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 4
6-Cloro-6'-metil-í3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido marrom claro, MS (ISP): m/e = 345,0,347,0 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-pÍridin-2-ácido carboxílico(4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. AEtapa 6 foi realizada usando-se 2-cloropiridin-5-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 5
4-(2,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-iD-amida
O composto título, sólido cristalino amarelo claro, MS (ISP): m/e= 346.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A
Etapa 6 foi realizada usando-se 2,5-difluorofenil-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 6
4-(3-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 340.1 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 2-metoxifenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácidoborônico.Exemplo 7
6-Metil-4-(3-trifluorometóxi-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 394.1 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 3-(Trifluorometoxi)fenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 8
4-(3-Metanosulfónil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 388.2 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 3-Metilasulfonilafenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil·ácido borônico.
Exemplo 9
4-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 340.1 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 4-Metoxifenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácidoborônico.
Exemplo 10
4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-iQ-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 346.1 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 3,4-difluorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácidoborônico.Exemplo 11
6-Metil-4-(3.4.5-triflúor-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-iD-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 364.0 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 3,4,5-Trifluorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 12
4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 335.3 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 4-cianofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido bo-rônico.
Exemplo 13
4-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidaO composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 340.1 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 2-Metoxifenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácidoborônico.
Exemplo 14
4-(2-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 344.0, 346.0(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foirealizada usando-se 2-clorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.Exemplo 15
4-(3-Metanosulfonil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 340.1 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 3-(Metanosulfonila)fenila ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 16
6'-Metil-[3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 311.2 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 17
4-(3.5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 378.1 (M+H)+,foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foi realiza-da usando-se 3,5-diclorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácidoborônico.
Exemplo 18
6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido amarelo, MS (ISP): m/e = 312.2(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foirealizada usando-se pirimidin-5-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.Exemplo 19
5-Flúor-6'-metil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 329.2(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 6 foirealizada usando-se 3-Flúor-5-(4,4,5l5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ila)piridina ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 20
4-(3.5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amidaO composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =312.1, 314.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foirealizada usando-se 4-amino-2-metilatiazol ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =378.2 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. AEtapa 6 foi realizada usando-se 3,5-diclorofenil- ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 21
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =362.2 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. AEtapa 6 foi realizada usando-se 3-cloro-4-fluorofenil- ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico.Exemplo 22
4-(3.4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =346.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1. AEtapa 6 foi realizada usando-se 3,4-difluorofenil- ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 23
4-(3.5-Dicloro-fehil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =295.1, 297.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foirealizada usando-se 3-Amino-1-metil-1H-pirazol ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 4-(3.5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =361.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1.A Etapa 6 foi realizada usando-se 3,5-diclorofenil- ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 24
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =345.2, 347.2 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do E-xemplo 1. A Etapa 6 foi realizada usando-se 3-cloro-4-fluorofenil- ácido bo-rônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 25
4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =329.3 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 1.A Etapa 6 foi realizada usando-se 3,4-difluorofenil- ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico.
Exemplo 26
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cloro-fenil)-amida
Etapa 1: 4-(4-Flúor-fenin-2-metil-piridina
Argônio foi borbulhado por 15 minutos através de uma suspen-são de 1,11 ml (1,276 g, 10,0 mmols) de 4-Cloropicolina, 2,798 g (20,0mmols, 2,0 equiv.) de 4-fluorofenil-ácido borônico, e 1,917 g (33,0 mmols,3,3 equiv.) de KF em 20 ml de Dioxano. Em seguida, 155 mg (0,15 mmoi,1,5 mol%) de Pd2(dba)3 χ CHCI3 e 104 ul (93 mg, 0,45 mmol, 4,5 mold %)Tri-terc-butilfosfina foram adicionados. A mistura foi, em seguida, agitada poruma hora sob argônio a 100°C. A reação foi realizada na maneira usual comdietiléter, água, e solução de carbonato de sódio. As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com 30 ml de água, secas e concentradas em vácuopara produzir 2,5 g de um óleo amarelo claro que foi purificado por cromato-grafia de flash (heptano/acetato de etila1:1) para produzir o composto título(1,81 g, 97%) como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 188,3 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(4-Flúor-fenin-2-metil-piridina 1-óxido
A uma solução de 1,50 g (8,0 mmols) de 4-(4-flúor-fenil)-2-metil-piridina em 25 ml de cloreto de metileno, foram adicionados 5,93 g (24mmols, 3,0 equiv.) de 70% de ácido m-cloroperbenzóico. A reação foi agita-da por 6 horas à temperatura ambiente. A reação foi realizada com 50 ml de5% de solução de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída duas ve-zes com 40 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foramlavadas com 30 ml de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concen-tradas em vácuo para produzir 3,3 g de um óleo amarelo que foi purificadopor cromatografia de flash (acetato de etila/metanol 9:1) para produzir ocomposto título (1,31 g, 80%) como um sólido marrom claro cristalino, MS(ISP): m/e = 204,1 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonitrila
A uma solução de 1,30 g (6,4 mmols) de 4-(4-flúor-fenil)-2-metil-piridina 1-óxido em 20 ml de cloreto de metileno, foi adicionado gota a gota1,00 ml (8,0 mmols, 1,25 equiv.) de Trimetilasilila cianeto. Em seguida 0,73ml (0,86 g, 8,0 mmols, 1,25 equiv.) de Dimetilacarbamoila cloreto foi adiciona-do gota a gota sobre um período de 5 minutos. Após agitação durante toda anoite à temperatura ambiente, 8 ml de solução saturada de carbonato de só-dio foram adicionados. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 15 ml decloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mlde salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas em vácuo pa-ra produzir 2,2 g de um sólido bege que foi purificado por cromatografia deflash (acetato de etila/hexano 1:4) para produzir o composto título (0,75 g,55%) como um sólido branco cristalino, MS (ISP): m/e = 213,1 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster
Uma suspensão de 0,55 g (2,6 mmols) de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonitrila em 11 ml de 25% de solução de hidróxido de po-tássio foi aquecida a 100°C por 14 horas. Água (5 ml) foi adicionada e o pHajustado para 6 por adição de ácido acético, em seguida 10 ml de etanol foiadicionado e a mistura foi evaporada para secagem. O material cru foi sus-penso em 30 ml de etanol. Ácido sulfúrico concentrado (2 ml) foi adicionadoe a suspensão foi re-escoada por 35 horas. A solução foi concentrada, leva-da em 20 ml de água, neutralizada (pH = 7-8) por adição de 5% de soluçãode bicarbonato de sódio, e extraída duas vezes com 50 ml de acetato deetila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de água, 20ml de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas em vácuopara produzir 0,42 g (1,63 mmol, 63%) de um óleo amarelo claro que é sufi-cientemente puro para uso adicional na próxima Etapa, MS (ISP): m/e =260,1 (M+H)+.Etapa 6: 4-(4-Flúor-fenilV6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cloro-fenil)-amida
A uma solução de 113 μΙ (138 mg, 1,08 mmol, 4,0 equiv.) de 3-cloroanilina em 7 ml de dioxano seco foram adicionados 540 μΙ (1,08 mmol,4,0 equiv.) de uma solução 2M de trimetilalumínio em hexano. A solução foiagitada por 45 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, uma soluçãode 70,0 mg (0,27 mmol) de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílicoetila éster em 1 ml de dioxano seco foi adicionada, e a reação foi aquecida a100°C por uma hora. A reação foi resfriada rapidamente por adição cuidado-sa de 0,7 ml de água. Em seguida, aproximadamente 1 g de sulfato de sódioanidro foram adicionados para ligar a água, e a mistura foi agitada vigoro-samente por 5 minutos. A mistura foi diluída por adição de 10 ml de cloretode metileno e filtrada sobre filtro Speedex, que foi lavado com cloreto de me-tileno. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo (248 mg de sólidolaranja) foi purificado por cromatografia de flash (heptano/acetato de etila4:1) para produzir o composto título (68,0 mg, 74%) como um sólido brancocristalino, MS (ISP): m/e = 341,0, 343,0 (M+H)+.
Exemplo 27
4-(4-Flúor-fenih-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-i0-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =327.9 (M+H)+, foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26. A Etapa 6 foirealizada usando-se 2-amino-4-metilatiazol ao invés de 3-cloroanilina.
Exemplo 28
4-(4-Flúor-feniD-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =322.3 (M+H)+, foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26. A Etapa 6 foirealizada usando-se 4-amino-2-metilapiridina ao invés de 3-cloroanilina.Exemplo 29
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =311.4 (M+H)+, foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26. A Etapa 6 foirealizada usando-se 3-amino-1 -metil-1 H-pirazol ao invés de 3-cloroanilina.
Exemplo 30
4-(4-Flúor-fenilV6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-Flúor-piridin-2-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =326.1 (M+H)+, foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26. A Etapa 6 foirealizada usando-se 2-amino-5-fluoropiridina ao invés de 3-cloroanilina.
Exemplo 31
4-(4-Flúor-feniO-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =342.0, 344.0 (M+H)+, foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácidocarboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26. A Eta-pa 6 foi realizada usando-se 4-amino-2-cloropiridina ao invés de 3-cloroanilina.
Exemplo 32
4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =323.3 (M+H)+, foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26. A Etapa 6 foirealizada usando-se 4-amino-2-metil-pirimidina ao invés de 3-cloroanilina.
Exemplo 33
6-(3.5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 4-(3,5-Diflúor-fenil)-2.6-dimetil-pirimidina
A uma suspensão de 8,0 g, (43 mmols) de 4-bromo-2,6-dimetií-pirimidina [CAS 354574-56-4], 8,1 g (51 mmols, 1,2 equiv.) de 3,5-difluorofenil-ácido borônico, 1,917 g (33,0 mmols, 3,3 equiv.) de KF em 80 mlde DME foram adicionados 20 ml de solução 2M de carbonato de sódio, e amistura foi purgada com Argônio por 10 minutos Em seguida, 2,24 g (8,6mmols, 0,2 eqüiv.) de Trifenilafosfina e 0,96 g (4,3 mmols, 0,1 equiv.) deacetato de Paládio foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosferade Argônio por 18 horas a 85°C. A reação foi permitida resfriar a temperaturaambiente, e realizada com acetato de etila/água. O material cru foi purificadopor cromatografia de flash em sílica gel (heptano/acetato de etila1:1) paraproduzir o composto título (1,96 g, 21%) como um sólido vermelho, MS(ISP): m/e = 221,2 (M+H)+.
Etapa 2: 6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico metila ésterA uma solução de 1,95 g, (9 mmols) de 4-(3,5-diflúor-fenil)-2,6-dimetil-pirimidina em 10 ml de Piridina foram adicionados 1,08 g (10 mmols,1,1 equiv.) de dióxido de selênio, e a mistura foi re-escoada por 4 horas. Amistura negra foi filtrada para remover selênio precipitado, tratada com 4 mlde solução de hidróxido de sódio 3N e evaporada para secagem. O resíduofoi levado em 15 ml de metanol. Cloreto de tionila (1,5 ml) foi adicionado, e amistura foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente, e realizada com clore-to de metileno e solução de bicarbonato de sódio; seca sobre sulfato demagnésio, e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por croma-tografia de flash em sílica gel (heptano/acetato de etila 2:1) para produzir ocomposto título (1,12 g, 48%) como um sólido marrom escuro, MS (ISP): m/e= 265,1 (M+H)+.
Etapa 3: 6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
A uma solução de 156 mg (1,37 mmol, 1,8 equiv.) de 2-amino-4-metilatiazol em 4 ml de dioxano seco foram adicionados" 68 μL (1,37 mmol,1,8 equiv.) de uma solução 2M de trimetilalumínio em hexano. A solução foiagitada por uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, 200,0 mg (0,76mmol) de 6-(3,5-diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico metila ésterforam adicionados, e a reação foi aquecida a 90°C por 4 horas. A reação foiresfriada rapidamente por adição cuidadosa de 0,2 ml de água. Em seguida,aproximadamente 1 g de sulfato de sódio anidro foram adicionados para li-gar a água, e a mistura foi agitada vigorosamente por 5 minutos. A misturafoi diluída por adição de 10 ml de cloreto de metileno e filtrada sobre auxíliode filtro Speedex que foi lavado com cloreto de metileno. O filtrado foi con-centrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de flash(heptano/acetato de etila 4:1) e recristalizado de diisopropila éter para pro-duzir o composto título (152,0 mg, 58%) como um sólido branco, MS (ISP):m/e = 347,1 (M+H)+.
Exemplo 34
6-(3.5-Diflúor-feriil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título, sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 347.1(M+H)+, foi preparado de 6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carbo-xílico metila éster de acordo com o método geral do Exemplo 33. A Etapa 3foi realizada usando-se 4-amino-2-metil-tiazol ao invés de 2-amíno-4-metilatiazol.
Exemplo 35
6-(3.5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 330.2 (M+H)+,foi preparado de 6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico me-tila éster de acordo com o método geral do Exemplo 33. A Etapa 3 foi reali-zada usando-se 3-Amino-1-metil-1H-pirazol ao invés de 2-amino-4-metiíatiazol.
Exemplo 36
6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título, sólido amarelo, MS (ISP): m/e = 361.1, 363.1(M+H)+, foi preparado de 6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carbo-xílico metila éster de acordo com o método geral do Exemplo 33. A Etapa 3foi realizada usando-se 4-amino-2-cloropiridina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.Exemplo 37
6-(3.5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título, sólido amarelo, MS (ISP): m/e = 341.1(M+H)+, foi preparado de 6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carbo-xílico metila éster de acordo com o método geral do Exemplo 33. A Etapa 3foi realizada usando-se 4-amino-2-metilapiridina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Exemplo 38
2-Metil-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida:Etapa 1:2.4-Dimetil-6-piridin-3-il-pirimidina
O composto título foi preparado de 4-bromo-2,6-dimetil-pirimidina e 3-piridin-ácido borônico de acordo com o método geral do E-xemplo 33, Etapa 1 para produzir o composto final como um óleo marrom, MS (ISP): m/e = 186,3 (M+H)+.
Etapa 2: 6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico metila éster
O composto título foi preparado de 2,4-Dimetil-6-piridin-3-il-pirimidina por oxidação ao ácido carboxílico seguido por esterificação de a -cordo com o método geral do Exemplo 33, Etapa 2 para produzir o compostofinal como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 230,3 (M+H)+.
Etapa 3: 2-Metil-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral do Exemplo33, Etapa 3 usando-se 2-amino-4-metilatiazol ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e =312,1 (M+H)+.
Exemplo 39
4-(2.5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazoliP-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 1,4-dimetiM H-pirazol-2-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 328,1 (M+H)+.
Exemplo 40
2'-Cloro-6-metil-í4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloro-4-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidoamarelo claro, MS (ISP): m/e = 345 (M+H)
Exemplo 41
6'-Metil-f2,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-lodopiridina (um pote duas Etapas) ao in-vés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto fina! como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 311,2 (M+H)+.
Exemplo 42
6-Metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-(Trifluorometila)fenil-ácido borônico ao in-vés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 378,2 (M+H)+.
Exemplo 43
2-Cloro-6'-metil-f3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloro-3-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóíidoamarelo claro, MS (ISP): m/e = 345,0, 346,1 (M+H)+.Exemplo 44
5-Ciano-6'-metil-f3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrila ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 336,2 (M+H)+.
Exemplo 45
4-(3.5-Dimetil-isoxazol-4-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-dimetil-isoxazol-4-ácido borônico ao in-vés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 329,4 (M+H)+.
Exemplo 46
4,6'-Dimetil-f3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 6-metil-3-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 325,4 (M+H)+.
Exemplo 47
5-Metóxi-6'-metil-[3,4'lbipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-Metóxi-3-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 341.1 (M+H)+.
Exemplo 48
6-Flúor-6'-metil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-i!)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 4-flúor-3-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 329,1 (M+H)+.
Exemplo 49
2'-Cloro-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 344,9 (M+H)+.
Exemplo 50
5-Metóxi-6'-metil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida (Exemplo 23, Etapa 1) deacordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-Metóxi-5-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 324,3(M+H)+
Exemplo 51
6'-Metil-f3,4'lbipiridinil-2'-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 294,2 (M+H)+.
Exemplo 52
5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodoExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-Flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ila)piridina ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico pa-ra produzir o composto final como um sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e= 312,2 (M+H)+.
Exemplo 53
4-(3.5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-rrietil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 329,3 (M+H)+.
Exemplo 54
2'-Cloro-6-metil-í4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 328,1, 330,2 (M+H)\
Exemplo 55
4-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenin-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 4-flúor-3-trifluorometilafenil-ácidoborônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o compostofinal como um sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 379,3 (M+H)+.
Exemplo 56
5-Metóxi-6'-metil-r3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
Etapal: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =312,1, 314,1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foirealizada usando-se 4-amino-2-metilatiazol ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 5-Metóxi-6'-metil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-metóxi-5-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS(ISP): m/e = 341,1 (M+H)+.
Exemplo 57
6'-Metil-r3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 311,2 (M+H)+.
Exemplo 58
5-Flúor-6'-metil-r3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-fluoropiridin-3-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS(ISP): m/e = 329,1 (M+H)+.
Exemplo 59
4-(4-Flúor-feniD-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 4-Fluorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 328,1 (M+H)+.Exemplo 60
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 346,1 (M+H)+.
Exemplo 61
2'-Cloro-6-metil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 345,1, 347,0 (M+H)+.
Exemplo 62
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 1,4-dimetiM H-pirazol-2-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido cristalino amarelo claro, MS (ISP): m/e = 328,2 (M+H)+.
Exemplo 63
4-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 4-flúor-3-trifluorometilàfenil-ácido borônicoao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final comoum sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 405,9 (M+H)+.Exemplo 64
4-(3.5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-i0-amida
Etapal: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 307,1, 309,2(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila és-ter de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foi realizada u-sando-se 4-amino-2-metilapirimidina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.Etapa 2: 4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenila ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do branco, MS (ISP): m/e = 341,1 (M+H)+.
Exemplo 65
6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-pirídin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridina ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 306,2 (M+H)+.
Exemplo 66
5-Flúor-6'-metil-[3.4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-iD-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-fluoropiridin-5-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do cristalino branco, MS (ISP): m/e = 324,3 (M+H)+.Exemplo 67
5-Flúor-6'-metil-í3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amidaEtapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida :
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =326.1, 328.0 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foirealizada usando-se 4-amino-2-cloropiridina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 5-Flúor-6'-metil-f3.4'lbipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-fluoropiridin-3-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do cristalino branco, MS (ISP): m/e = 343,0, 345,2 (M+H)+.
Exemplo 68
4-(3,4-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-sé 3,4-difluorofenil-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do cristalino branco, MS (ISP): m/e = 360,1, 362,2 (M+H)+.
Exemplo 69
6'-Metil-r3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 325,2, 327,1 (M+H)+.Exemplo 70
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do cristalino branco, MS (ISP): m/e = 360,1, 362,2 (M+H)+.
Exemplo 71
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-cloro-4-fluorofenil-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido cristalino branco, MS (!SP): m/e = 376,2, 378,2 (M+H)+.
Exemplo 72
4-(3,4-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título, sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e =306.1, 308.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carbo-xílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foirealizada usando-se 4-amino-2-metilapiridina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 4-(3.4-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-brómo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,4-difluorofenil-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do ceroso branco, MS (ISP): m/e = 340,2 (M+H)+.
Exemplo 73
Flúor-6'-metil-[3^1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-fluoropiridin-3-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do cristalino branco, MS (ISP): m/e = 323,2 (M+H)+.
Exemplo 74
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-cloro-4-fluorofenil-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido ceroso branco, MS (ISP): m/e = 356,0, 358,2 (M+H)+.
Exemplo 75
6'-Metil-[3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 305,2 (M+H)+.
Exemplo 76
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do amarelo claro, MS (ISP): m/e = 340,2 (M+H)+.Exemplo 77
5-Ciano-6'-metil-r3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amidaO composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrila ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 330,2 (M+H)+.
Exemplo 78
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 365,9, 368,0(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila és-ter de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foi realizada Utsando-se 2-amino-4-trifluorometilatiazol ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2:4-(3,5-Difluorófenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umóleo branco, MS (ISP): m/e = 410,1 (M+H)+.
Exemplo 79
5-Flúor-6'-metil-[3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-flúor-3-piridin-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 393,1 (M+H)+.Exemplo 80
4-(3-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-fluorofenil-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do branco, MS (ISP): m/e = 392,1 (M+H)+.
Exemplo 81
4-(3-Cianofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-Cianofenil-ácido borônico ao in-vés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 399,2 (M+H)+.
Exemplo 82
4-(2-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-clorofenil-ácido borônico ao invésde 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sóli-do branco, MS (ISP): m/e = 408,1 (M+H)+.
Exemplo 83
6'-Metil-r3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 365 (M+H)+.Exemplo 84
2'-Cloro-6-metil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 409,1 (M+H)+.
Exemplo 85
4-(2.5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-triflúor-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 1,4-dimetil-1H-pirazol-2-ácido borô-nico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto finalcomo um sólido branco, MS (ISP): m/e = 392,1 (M+H)+.
Exemplo 86
4-(3.5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-tiazol-2-il)-amidá
O composto título, sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 312.1,314.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílicoetila éster de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foi reali-zada usando-se 2-amino-5-metilatiazol ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 4-(3.5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-tiazol-2-il)- de acordo com o método geral do E-xemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 346,1 (M+H)+.Exemplo 87
6'-Metil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 306.1, 308.1(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila és-ter de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foi realizada u-sando-se 2-amino-6-metilapiridina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 6'-MetiK3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 305,2 (M+H)+.
Exemplo 88
6'-MetiK3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (6-cloro-piridin-2-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (6-cloro-piridin-2-il)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 326.1, 328.0(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila és-ter de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foi realizada u-sando-se 2-amino-6-cloropiridina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 6'-Metil-f3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (6-cloro-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (6-cloro-piridin-2-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 325,2, 327,1 (M+H)+.
Exemplo 89
6'-Metil-[3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: (4-Difluorometilatiazol-2-il)-ácido carbâmico terc-butila éster
A uma solução de 1,25 g (5,5 mmols) (4-formil-tiazol-2-il)-ácidocarbâmico terc-butila éster (CAS: [494769-34-5]) em 30 ml de cloreto de me-tileno seco, foram adicionados 2,15 ml (16,4 mmols) de dietilamino trifluoretode enxofre (DAST). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 ho-ras. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com solução sat. deNaHC03 e extraída com água e cloreto de metileno. Os extratos orgânicoscombinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. Oproduto cru foi purificado por cromatografia de flash em sílica gel (hepta-no/acetato de etilà 4:1). O composto desejado foi obtido como um sólidoamarelo (810 mg, 60%), MS: m/e = 251,2 (M+H)+
Etapa 2: 2-Aminò-4-difluorometilatiazole
(2-Difluorometil-tiazol-4-il)-ácido carbâmico terc-butila éster (1.0g, 4,0 mmols) foi dissolvido em 10 ml acetato de etila e 8M HCI em etanol(10,0 ml, 81 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por duashoras à temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e extraídacuidadosamente com solução sat. de NaHCOs e duas vezes com acetato deetila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secoscom sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O composto desejado foi obtidocomo um sólido marrom claro (410 mg, 69 %), MS: m/e = 152,1 (M+H)+.
Etapa 3: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título, sólido marrom claro, MS (ISP): m/e = 348.1,350.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílicoetila éster de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foi reali-zada usando-se 2-amino-4-difluorometilatiazol ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 4: 6'-Metil[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 347,2 (M+H)+.Exemplo 90
2'-Cloro-6-metil-r4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 391,0 (M+H)+.
Exemplo 91
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida
O composto título, sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 326.1,328.1 (M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílicoetila éster de acordo com o método gera! do Exemplo 1. A Etapa 5 foi reali-zada usando-se 2-amino-5-cloropiridina ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.Etapa 2: 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 1,4-dimetil-1 H-pirazol-2-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 342,1, 344,0 (M+H)+.
Exemplo 92
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difenila ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 360,1, 362,0 (M+H)+.Exemplo 93
4-(3-Cloro-4-flúor-feniO-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-cloro-4-fluorofenila ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como umsólido branco, MS (ISP): m/e = 376,2, 378,3 (M+H)+.
Exemplo 94
6'-Metil-r3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidoamarelo claro, MS (ISP): m/e = 325,2 (M+H)+.
Exemplo 95
6'-Metil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida
Etapa 1: 4-Bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 316,0, 318,0(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila és-ter de acordo com o método geral do Exemplo 1. A Etapa 5 foi realizada u-sando-se 3-aminobenzonitrila ao invés de 2-amino-4-metilatiazol.
Etapa 2: 6'-Metil-í3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (3-cianofenin-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida de acordo com o método geral do E-xemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 315,1 (M+H)+.
Exemplo 96
4-(3.5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida de acordo com o método geral do E-xemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 350,3 (M+H)+.
Exemplo 97
5-Flúor-6'-metil-r3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida de acordo com o método geral do E-xemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-fluoropiridin-3-ácido borônico ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidonão-branco, MS (ISP): m/e = 333,2 (M+H)+.
Exemplo 98
6,2'-Dimetil-[4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cianofenil)-amida de acordo com o método geral do E-xemplo 1, Etapa 6; usando-se R05135690-000-001 ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólido branco, MS(ISP): m/e = 329,1 (M+H)+.
Exemplo 99
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 3. 6-Dimetil-4-nitro-piridin-2-carbonitrila
O composto título foi preparado pelo tratamento de 2,5-dimetil-4-nitropiridin-N-óxido (CAS: [21816-42-2], J. Heterocyclic Chem. 34(3),727(1997)) com dimetilasulfato e cianeto de potássio de acordo com o méto-do geral do Exemplo 1, Etapa 1 para produzir o composto título como umsólido marrom.
Etapa 2: 3. 6-Dimetila -4-nitro-piridin-2-ácido carboxílico
O composto título foi preparado por hidrólise ácida de 3,6-dimetil-4-nitro-piridin-2-carbonitrila com 91% de ácido sulfúrico e nitreto desódio de acordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 2 para produzir ocomposto título como um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 197,1(M+H)+Etapa 3: 4-Bromo-3, 6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico
O composto título foi preparado pelo tratamento de 3,6-dimetil-4-nitro-piridin-2-ácido carboxílico com 49% de ácido hidrobrômico a 101 °C deacordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 3, para produzir o compos-to título como um sólido amarelo amorfo, que é diretamente usado na próxi-ma Etapa sem purificação adicional.
Etapa 4: 4-Bromo-3, 6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster
O material cru da Etapa precedente foi esterificado em Eta-nol/ácido sulfúrico de acordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 4,para produzir o composto título como um óleo amarelo claro, MS (ISP): m/e= 258,1, 260,2 (M+H)+.
Etapa 5: 4-Bromo-3, 6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-i0-amida
O composto título, sólido branco, MS (ISP): m/e = 326.1, 328.0(M+H)+, foi preparado de 4-bromo-3, 6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico etilaéster e 2-amino-4-metilatiazol de acordo com o método geral do Exemplo 1,Etapa 5.
Etapa 6: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida e 3-cloro-4-fluorofenil-ácidó borô-nico de acordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6, para produzir ocomposto final como um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 376,2, 378,2(M+H)+.
Exemplo 100
4-(3.5-Difluorofenil)-3.6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico para produziro composto final como um sólido marrom claro, MS (ISP): m/e = 360,1(M+H)+.Exemplo 101
5-Flúor-3'.6'-dimetil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico para produziro composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 343,0 (M+H)+.
Exemplo 102
4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 4-Fluorofenil-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 342,1 (M+H)+.
Exemplo 103
3',6'-Dimetil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico para produzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 325,3 (M+H)+.
Exemplo 104
3.6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-iD-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se Pirimidin-5-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 326,2 (M+H)+.
Exemplo 105
4-(3,4-Difluorofenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-4-Difluorofenil-ácido borônico para produ-zir o composto final como um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 360,1(M+H)+.
Exemplo 106
4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazoI-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 1,4-dimetil-1H-pirazol-2-ácido borônico paraproduzir o composto final como um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e =342,1 (M+H)+.
Exemplo 107
2'-Cloro-3,6-dimetil-f4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-meti!-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico para produziro composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 359,1, 361,1(M+H)+.
Exemplo 108
3,6,2'-Trímetil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se R05135690-000-001 para produzir o com-posto final como um sólido ceroso amarelo claro, MS (ISP): m/e = 339,1(M+H)+.
Exemplo 109
4-(2.5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título, foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-âcido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida (de éster, Análogo, Ex 99) deacordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 1,4-dimetil-1 H-pirazol-2-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidomarrom claro, MS (ISP): m/e = 342,1 (M+H)+.
Exemplo 110
2'-Cloro-3.6-dimetil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico para produziro composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 359,1, 361,1(M+H)+.
Exemplo 111
4-(3.5-Difluorofenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico para produziro composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 360,1 (M+H)+.
Exemplo 112
3',6'-Dimetil-í3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridín-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS, (ISP): m/e = 325,2 (M+H)+.
Exemplo 113
4-(3-Cloro-4-flúor-feniO-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-cloro-4-fluorofenil-ácido borônico para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 376,2, 378,2(M+H)+.Exemplo 114
5-Flúor-3',6'-dimetil-[3.4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-fluoropiridin-3-ácido borônico para produziro composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 343 (M+H)+.
Exemplo 115
3,6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se Pirimidin-5-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 326,2 (M+H)+.
Exemplo 116
4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 4-Fluorofenil-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 342,1 (M+H)+.Exemplo 117
4-(3,4-Difluorofenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida de acordo com o método geral doExemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-4-Difluorofenil-ácido borônico para produ-zir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 360,1 (M+H)+.
Exemplo 118
4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (de éster, Análogo, Ex 99)de acordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 4-Fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidobranco, MS (ISP): m/e = 325,3, 326,2 (M+H)+.
Exemplo 119
4-(3,5-Difluorofenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método10 geral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 343,1(M+H)+.
Exemplo 120
3'.6'-DimetiK3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazoÍ-3-iO-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridineil-ácido borônico para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 308,3(M+H)+.
Exemplo-121
3,6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se pirimidin-5-ácido borônico para pro-duzir o composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 309,3(M+H)+.
Exemplo 122
4-(3,4-Difluorofenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3,4-difluorofenil-ácido borônico paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 343,1(M+H)+.
Exemplo 123
5-Flúor-3',6'-dimetil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-fluoropiridin-3-ácido borônico paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 326,2(M+H)+.
Exemplo 124
4-(2.5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-iO-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 1,4-dimetil-1 H-pirazol-2-ácido borô-nico para produzir o composto final como um sólido ceroso branco, MS(ISP): m/e = 325,3 (M+H)+.
Exemplo 125
2'-Cloro-3.6-dimetil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amidá
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 2-cloropiridin-4-ácido borônico paraproduzir o composto final como um sólido marrom claro, MS (ISP): m/e =342,1, 344,2 (M+H)+.
Exemplo 126
4-(3,5-DifluorofenilV3.6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-iQ-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico {2-metil-piridin-4-il)-amida (de éster, Análogo, Ex 99) deacordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-5-Difluoroácido borônico para produzir o composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 354,2 (M+H)+.
Exemplo 127
5-Flúor-3',6'-dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 5-fluoropiridin-3-ácido borônico para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 337,3(M+H)+.
Exemplo 128
3',6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-piridin-ácido borônico para produzir ocomposto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 319,2 (M+H)+.
Exemplo 129
4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-cloro-4-fluorofenil-ácido borônico paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 370,1,372,2 (M+H)+.
Exemplo 130
4-(3.5-Difluorofenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-bromo-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida (de éster, Análogo, Ex 99) deacordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6; usando-se 3-5-Diflúor-ácido borônico para produzir o' composto final como um sólido branco, MS(ISP): m/e = 374,1, 376,2 (M+H)+.
Exemplo 131
6'-Metil-5-trifluorometil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 6-Metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-f1.3,21dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácidocarboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
A uma solução de 610 mg de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácidocarboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida em 20 ml de dioxano foram adicionados576 mg de acetato de potássio e 68,5 mg de dicloro-bis(trifenilafosfinà)paládio. Após agitação por 5 minutos sob uma atmosferade Argônio, 596 mg de Bis(pinácolato)diboro foram adicionados e a reaçãofoi agitada por 36 horas a 1010C. A mistura foi permitida resfriar a temperatu-ra ambiente, extraída com acetato de etila/água, e seca sobre sulfato demagnésio. Após concentração, o sólido laranja cru foi dissolvido em umaquantidade mínima de cloreto de metileno a qual diisopropila éter foi adicio-nado e permitido cristalizar a 0°C. Obtém-se 413 mg do composto títuio co-mo um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 360,2 (M+H)+.Etapa 2: 6'-Metil-5-trifluorometil-r3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 3-trifluorometil-5-bromopiridina e 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida de acordo com o método geraldo Exemplo 1, Etapa 6, para produzir o composto final como um sólido bran-co, MS (ISP): m/e = 379,2 (M+H)+.
Exemplo 132
2'-Flúor-6-metil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 2-flúor-4-bromopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 329,1 (M+H)+.Exemplo 133
6-Metil-4-pirazin-2-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-i0-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborólan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 2-iodopirazina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 312,1 (M+H)+.
Exemplo 134
2,6'-Dimetil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 3-Bromo-2-metilapiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 325,2(M+H)+.
Exemplo 135
6,2'-Dimetil-f4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 4-lodo-2-metil-piridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 325,2 (M+H)+.
Exemplo 136
6-Metil-2-trifluorometil-í4.41bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 4-bromo-2-trifluorometil-piridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridinapara produzir o composto final como um óleo amarelo, MS (ISP): m/e =379,2 (M+H)+.Exemplo 137
2'-Ciano-6-metil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 4-bromo-2-cianopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 336,3(M+H)+.
Exemplo 138
6'-Ciano-6,2'-dirrietil-[4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 4-bromo-6-metil-piridin-2-carbonitrila ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir o composto final como um sólido amarelo, MS(ISP): m/e = 350,3 (M+Hf.
Exemplo 139
2'-Cloro-5'-flúor-6-metiK4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 2-cloro-5-Flúor-4-iodopiridina ao invés de 3-trif!uorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 363,2,365,1 (M+H)+.
Exemplo 140
5.6'-Dimetil-f3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 5-Bromo-3-picolin ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 325,3 (M+H)+.
Exemplo 141
2'-Flúor-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
Etapa 1: 6-Métil-4-(4,4.5.5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácidocarboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de acordo com o método geraldo Exemplo 131, Etapa 1 de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida e Bis(pinacolato)diboro para produzir o intermediáriodesejado como um sólido cristalino amarelo, MS (ISP): m/e = 278,1[M(B(OH)2)+H]+.
Etapa2: 2'-Ciano-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 2-Bromo-5-fluoropiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um cristalino branco, MS (ISP): m/e = 329,2(M+H)+.
Exemplo 142
2'-Ciano-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
Etapa 1: 6-Metil-4-(4,4.5,5-tetrametil-f1,3,21dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácidocarboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de acordo com o método geraldò Exemplo 131, Etapa 1, de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida e Bis(pinacolato)diboro para produzir o intermediáriodesejado como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 272,3[M(B(OH)2)+H]+.
Etapa2: 2'-Ciano-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3',2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 4-bromo-2-cianopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 330,2(M+H)+.
Exemplo 143
6'-Ciano-6,2'-dimetiK4,4Hbipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-metií-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 4-bromo-6-metil-piridin-2-carbonitrila ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir o composto final como um sólido não-branco,MS (ISP): m/e = 344,2 (M+H)+.
Exemplo 144
6,2'-Dimetil-[4,4'lbipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida.de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 4-bromo-2-metilapiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um amorfo incolor, MS (ISP): m/e = 319,2(M+H)
Exemplo 145
2'-Cloro-6-metil-[4.4'lbipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se 2-cloro-4-bromopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir ocomposto final como um amorfo branco, MS (ISP): m/e = 339,1, 341,1(M+H)+.Exemplo 146
6'-Ciano-6.2'-dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cioro-piridin-4-il)-amida
Etapa 1: 6-Métil-4-(4.4,5.5-tetrametil-í1 ,3.21dioxaborolan-2-in-piridin-2-ácidocarboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de acordo com o método geraldo Exemplo 131, Etapa 1 de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida e Bis(pinacolato)diboro para produzir o intermediáriodesejado como um sólido marrom claro, MS (ISP): m/e = 292,1, 294,1[M(B(OH)2)+H]+.
Etapa2: 2'-Ciano-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 4-bromo-2-cianopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 364,1(M+H)+.
Exemplo 147
2'-Ciano-6-metil[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4)4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 4-bromo-2-cianopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 350,2, 352,2(M+H)+.
Exemplo 148
6,2'-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-áçido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-se A-bromo-2-metilapiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 339,1, 341,1(M+H)+.
Exemplo 149
6,2',6'-Trimetil-r4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 4-bromo-2,6-dimetilapiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 353,2,355,1 (M+H)+.
Exemplo 150
5,6'-Dimetil-f3,4'lbipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico. (2-Gloro-piridin-4-iÍ)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa -2, usàndo-sç-:3-Bromo-5-metilapiridina ao invés de 3-triflüorométil^^>pmO^cín%p'â^^ÍKduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP);-m/e = 339,1,.341,1(M+H)+.
Exemplo 151
2'-Cloro-6-metil-[4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 4-bromo-2-cloropiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 359,1, 361,1(M+H)+.
Exemplo 152
6,2',5'-Trimetil-[4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amidade acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2 usando-seR04509094-000-001 ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 353,2, 355,1(M+H)+.
Exemplo 153
2'-Cloro-6-metil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
Etapa 1: 6-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametiH1,3.21dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácidocarboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de acordo com o método geraldo Exemplo 131, Etapa 1, de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida e Bis(pinacolato)diboro para produzir o interme-diário desejado como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 261,2[M(B(OH)2)+H]+.
Etapa2: 2'-Ciano-6-metil-í4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se4-bromo-2-cloropiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 328,2, 330,2(M+H)+.
Exemplo 154
6.2'-Dimetil-f4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metÍI-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se4-bromo-2-metilapiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina paraproduzir o composto final como um amorfo branco, MS (ISP): m/e = 308,4(M+H)+.
Exemplo 155
6.2',6'-Trimetil-f4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-iD-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-seR04477367-000-001 ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 322,3(M+H)+.
Exemplo 156
2'-Cloro-5'-flúor-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se2-cloro-5-flúor-4-iodopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 346,1,348.2 (M+H)\
Exemplo 157
5,6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-ilj-amída
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131., Etapa 2, usando-se5-Bromo-3-picolin ao invés de 3-trifluorométil-5-bromopiridina para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 308,3 (M+H)+.
Exemplo 158
6,2',5'-Trimetil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-seR04509094-000-001 ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para pro-duzir o composto final como um amorfo branco, MS (ISP): m/e = 322,3 (M+H)+.Exemplo 159
6'-Ciano-6,2'-dimetil-r4,4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se34869B074IM ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 333,2 (M+H)+.
Exemplo 160
2'-Ciano-6-metil-[4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de acordo com o método geral do Exemplo 131, Etapa 2, usando-se 4-bromo-2-cianopiridina ao invés de 3-trifluorometil-5-bromopiridina para produziro composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 319,2 (M+H)+.Exemplo 161
4-(3.5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-ciano-piridin-2-il)-amida
Etapa 1: 4-(3.5-DifluorofeniD-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster• O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-
ácido carboxílico etila éster (Exemplo 1, Etapa 4) de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6, usando-se 3,5-difluorofenil-ácido borônico aoinvés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um25 sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 278,1 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3.5-DifluorofeniO-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-ciano-piridin-2-iO-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-30 xemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-4-cianopiridina ao invés de 3-doroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco, MS(ISP): m/e = 351,3 (M+H)+.Exemplo 162
4-(3.5-Difluorofenin-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-5-metilapiridina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco, MS(ISP): m/e = 340,2 (M+H)+.
Exemplo 163
4-(3,5-Difluorofehil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-cianometil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamida
Uma solução de 2,5 g (15,0 mmols) (2-Amino-tiazol-4-il)-ácidoacético etila éster em 70 ml de solução 7N de amônia em metanol foi agitadapor 6 dias à temperatura ambiente. Após concentração em vácuo, obtém-se2,0 g (95%) do composto título como um sólido marrom claro, que foi direta-mente usado na próxima Etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: (2-Amino-tiazol-4-il)-acetonitrila
A uma solução de 2,0 g (13,0 mmols) de 2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamida em 30 ml de DMF seco foi adicionado ocicloreto de fósforo (2,3ml, 25,0 mmols, 2,0 equiv.) gota a gota a 0°C.
Após agitação por 5 minutos a 0°C, a mistura foi permitida a-quecer a temperatura ambiente e agitada por uma hora, e, em seguida, por15 minutos a 80°C. Após operação (1 HCI 1N, solução sat. de Na2COs, ace-tato de etila, H2O), secagem e concentração em vácuo, o material cru foi pu-rificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etila/heptano 1:9 co-mo eluente para produzir o composto título como um sólido amarelo claro.Etapa 3: 4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-cianometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se (2-amino-tiazol-4-il)-acetonitrila ao invés de3-cloroanilina para produzir o composto final como um sólido não-branco,MS (ISP): m/e = 371,2 (M+H)+.
Exemplo 164
4-(3,5-DifluorofenilV6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-difluorometil-tiazol-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um sólido branco, MS(ISP): m/e = 382 [M]+.
Exemplo 165
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-4-tiazolcarbonitrila ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um sólido não-branco, MS(ISP): m/e = 356,9 (M+H)+.
Exemplo 166
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-metoximetil-tiazol-2-ilamina (CAS:[640768-40-7]) ao invés de 3-cloro-anilina para produzir o composto finalcomo um sólido marrom claro, MS (ISP): m/e = 376,3 (M+H)+.
Exemplo 167
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-cloro-pirimidin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-cloro-pirimidin-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um sólido marrom claro,MS (ISP): m/e = 361,1, 363,2 (M+H)+.
Exemplo 168
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-pirimidin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-cloro-pirimidin-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um sólido branco, MS(ISP): m/e = 361,0, 363,2 (M+H)+.
Exemplo 169
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-ciano-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-amino-piridin-2-carbonitrila ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco, MS(ISP): m/e = 351,2 (M+H)+.
Exemplo 170
(3-{[4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-carbonila1-amino)-pirazol-1-il)-ácidoacético etila éster
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se Etila (3-Amino-1-pirazolila)acetato ao invésde 3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco,MS (ISP): m/e = 401,2 (M+H)+.
Exemplo 171
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico [1 -(2,2.2-triflúor-etil)-1 H-pirazol-3-ilal-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 3-Amino-1-(2-trifluoroetila)pirazol ao invés de3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino não-branco,MS (ISP): m/e = 397,2 (M+H)+.Exemplo 172
6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
Etapa 1: 6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico etila éster
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster (Exemplo 1, Etapa 4) e 5-pirimidin-ácido borôni-co de acordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6, para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 244,3 (M+H)+.
Etapa 2: 6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado de 6-metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 3-Amino-1-metilapirazol ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto fina! como um cristalino cinza, MS (!SP): m/e = 295,2(M+H)+.
Exemplo 173
5-Flúor-6'-metiK3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amidaEtapa 1: 5-Flúor-6'-metil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster (Exemplo 1, Etapa 4) e 5-fluoropiridin-3-ácidoborônico de acordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6, para produ-zir o composto final como um óleo amarelo claro, MS (ISP): m/e = 261,2(M+H)
Etapa 2: 5-Flúor-6'-metil-f3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-iD-amida
O composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 2-amino-5-cloropiridina ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 343,1,345.0 (M+H)+.Exemplo 174
5-Flúor-6'-metil-r3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-iQ-amida
O composto título foi preparado de S-flúor-e^metil-tS^Jbipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se R05027431-000-001 ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 365(M+H)+.
"Exemplo 175
5-Flúor-6'-metil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amidaO composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se R00199885-000-001 ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um cristalino amarelo claro, MS (ISP): m/e =340,2 (M+H)+.
Exemplo 176
5-Flúor-6'-metiK3,4'lbipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-ciclopentil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-- 2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 4-ciclopentil-tiazol-2-ilamina, hidrocloreto ao invés de 3-clõroanilina para produzir o composto final como um sólido branco, MSJISP): m/e = 383 [M]+.
Exemplo 177
5-Flúor-6'-metil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (3-cloro-fenil)-amida
O composto título foi preparado de õ-flúor-e^metil-fS^^bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 3-cloroanilina ao invés de 3-cloroanilina para produzir ocomposto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 342,0, 344.1(M+H)+.Exemplo 178
5-Flúor-6'-metil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico piridin-3-ilamida
O composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 3-Aminopiridina ao invés de 3-cloroanilina para produziro composto final como um cristalino branco, MS (ISP): m/e = 309,3 (M+H)+.
Exemplo 179
5-Flúor-6'-metil-[3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-flúor-fenil)-amida
O composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 4-Fluoroanilina ao invés de 3-cloroanilina para produzir ocomposto final como um sólido cinza, MS (ISP): m/e = 324,9, 326,2 (M+H)+.
Exemplo 180
5-Flúor-6'-metil-í3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico fenilamida
O composto título foi preparado de 5-flúor-6,-metil-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6 usando-se Anilina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o com-posto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e = 308,3, 309,3 (M+H)+.
Exemplo 181
2'-Cloro-6-metil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amidaEtapa 1: 2'-Cloro-6-metil-[4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster (Exemplo 1, Etapa 4) e 2-cloropiridin-4-ácido bo-rônico de acordo com o método geral do Exemplo 1, Etapa 6, para produzir ocomposto final como um óleo amarelo claro, MS (ISP): m/e = 277,1 (M+H)+.Etapa 2: 2'-Cloro-6-metil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geraldo Exemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-6metilapiridina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco, MS(ISP): m/e = 339,2, 341,1 (M+H)+.Exemplo 182
2'-Cloro-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-iD-amida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geraldo Exemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-5cloropiridina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco, MS(ISP): m/e = 359,0, 361,1 (M+H)+.
Exemplo 183
2'-Cloro-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geraldo Exemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-5metilapiridina ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco, MS(ISP): m/e = 339,2, 341,1 (M+H)+.
Exemplo 184
2'-Cloro-6-metil-[4.4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-iP-amida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geraldo Exemplo 26, Etapa 6, usando-se R00049272-000-001 aojnvés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um cristalino branco, MS(ISP): m/e = 340,2, 342,0 (M+H)+.
Exemplo 185
6,2'-Dimetil-[4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 6.2-Dimetil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster
O composto título foi preparado de 4-bromo-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster (Exemplo 1, Etapa 4) de acordo com o métodogeral do Exemplo 1, Etapa 6 usando-se 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico paraproduzir o composto final como um óleo amarelo claro, MS (ISP): m/e = 257,3 (M+H)+.Etapa 2: 6.2'-Dimetil-f4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6,2-dimetil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6 usando-se 2-amino-4-tiazolcarbonitrila ao invés de 3-cloroanilinapara produzir o composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e =336.3 (M+H)+.
Exemplo 186
6.2'-Dimetil-f4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6,2-dimetil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26, Eta-pa 6, usando-se 4-metoximetil-tiazol-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um óleo laranja, MS (ISP): m/e = 355,3 (M+H)+.
Exemplo 187
6.2'-Dimetil-[4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6,2-dimetil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 2-amino-4-metilatiazol ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um óleo amarelo claro, MS (ISP): m/e =325,2 (M+H)+.
Exemplo 188
2-(r4-(315-Diflúor-fenilV6-metil-piridin-2-carbonila1-amino)-tiazol-4-ácido car-boxílico metila éster
Etapa 1: 4-(3.5-DifluorofenilV6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico
A solução de 700 mg (2,5 mmols) 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster em 15 ml de Metanol foram adicionados10 ml de água e 0,58 ml de 32% de solução de hidróxido de sódio. Após agi-tação por duas horas à temperatura ambiente, 25 ml de água foram adicio-nados à reação, o pH foi ajustado para 3 por adição gota a gota de soluçãode HCI 3N; e a mistura foi agitada por duas horas à temperatura ambiente. Oprecipitado foi filtrado, levado em acetato de etila e filtrado. Obtém-se 550mg (87%) do composto título como um sólido branco cristalino, MS (ISP):m/e = 250,2 (M+H)+.
Etapa 2: 2-{[4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonilal-amino)-tiazol-4-ácido carboxílico metila éster
A uma solução de 100 mg (0,40 mmol) de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico, e 2-amino-tiazol-4-ácido carboxílico metilaéster em 5 ml de dimetil-acetamida seca foram adicionados 0,34 ml de N-etiladiisopropilamina e 141,7 mg (0,44 mmol) de o-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilauronium tetrafluoroborato (TBTU). Após agitação durante toda anoite à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 15 ml de cloreto demetileno, e operada de acordo com procedimentos padrões. O material crufoi purificado por cromatografia de flash em sílica gel usando-se uma misturade acetato de etila/Heptano 1:4 como um eluente para produzir o compostotítulo como sólido cristalino amarelo claro, MS (ISP): m/e = 390,2 (M+H)+.
Exemplo 189
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metilacarbamoil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 2-{[4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-carbonila]-amino}-tiazol-4-ácido carboxílico metila éster deacordo com o método geral do Exemplo 26, Etapa 6 usando-se cloreto deamônia ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como umsólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 389,4 (M+H)+.
Exemplo 190
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -carboilmetil-1 H-pirazol-3-il)-amida
Etapa 1: (3-{[4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonila1-amino)-pirazol-1-il)-ácido acético etila éster
O composto título foi preparado de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico e (3-Amino-pirazol-1-il)-ácido acético etila éster(CAS: [895571-89-8]) de acordo com o método geral do Exemplo 188, Etapa2, para produzir O composto título como um sólido cristalino branco, MS(ISP): m/e = 401,2 (M+H)+.Etapa 2: 4-(3.5-Diflúor-fenin-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-carboilmetil-1 H-pirazol-3-iO-arhida
O composto título foi preparado de acordo com o método geraldo Exemplo 163 , Etapa 1, por amonólise de (3-{[4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonila]-amino}-pirazol-1-il)-ácido acético etila éster para produziro composto final como um sólido cristalino branco, MS (ISP): m/e = 372,2(M+H)+.
Exemplo 191
4-(3.5-Diflúor-feniD-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -cianometil-1 H-pirazol-3-il)-amida
O composto título foi preparado por tratamento de 4-(3,5-difluorofenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-carboilmetil-1 H-pirazol-3-il)-amida com POCI3 de acordo com o método geral do Exemplo 163, Etapa 2,para produzir o composto final como um sólido branco, MS (ISP): m/e =354,2 (M+H)+.Exemplo 192
4-(3.5-Diflúor-fenin-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: 2-Cloro-4-(3.5-diflúor-fenin-6-metil-pirimidina
Uma suspensão de 1,50 g (9,20 mmols) de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina, 241 mg de trifenilafosfina, 1,52 g (9,66 mmols) de 3-fluorofenil-ácido borônico e 5 ml de solução 2M de Na2CO3 em 20 ml de DME foi des-gaseificada com um vapor de Argônio, tratada com 103 mg (0,46 mmol) deacetato de Paládio(ll) e aquecida a 90°C por 5 horas sob Argônio em umvaso fechado. A solução vermelha escura resultante foi operada em umamaneira usual e o produto cru foi purificado por cromatografia de flash usan-do-se um gradiente de 0-15% de acetato de etila em hexano como eluentepara produzir o composto título como um sólido cristalino branco, MS (ISP):m/e = 239,2, 241,3 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-carbonitrila
A uma solução e 13 mg de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DAB-CO) em 5 ml de DMSO e 60 mg (1,22 mmol) de cianeto de sódio foram adi-cionados 280 mg (1,16 mmol) de 2-cloro-4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidina. Após agitação por 3 horas a 30-35°C, a mistura foi operada deacordo com procedimentos padrões para produzir o composto título (142 mg,53%) como um sólido cristalino amarelo claro, íon negativo MS (ISP): m/e =230,4 [M-H]".
Etapa 3: 4-(3,5-Diflúor-fenilV6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster
A 10 ml de uma solução saturada de ácido hidroclórico em me-tanol foram adicionados 140 mg (0,01 mmol) de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-carbonitrila. A mistura foi aquecida por 5 horas a 70°C, e operadausando-se procedimentos padrões. O material cru suficientemente puro paraa próxima Etapa foi obtido como um sólido cristalino amarelo claro, MS(ISP): m/e = 265,2 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(3.5-Diflúor-fenin-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-iO-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral doExemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-4-metilatiazol ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto final como um sólido branco, MS(ISP): m/e = 347,1 (M+H)+.
Exemplo 193
4-(3.5-Diflúor-fenilV6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral doExemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-amino-2-metilapirimidina ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino não-branco, MS (ISP): m/e = 342 (M+H)+.
Exemplo 194
4-(3.5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral doExemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-amino-2-cloropiridina ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 361 (M+H)+.
Exemplo 195
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral doExemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-amino-2-metilapiridina ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino amarelo claro, MS (ISP): m/e = 341,2 (M+H)+.
Exemplo 196
4-(3.5-Diflúor-fenil)6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-ciano-piridin-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral doExemplo 26, Etapa 6, usando-se 2-amino-4-metilatiazol ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 352,2 (M+H)+.
Exemplo 197
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral doExemplo 26, Etapa 6, usando-se 4-amino-2-metilatiazol ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidomarrom claro, MS (ISP): m/e = 347,1 (M+H)+.
Exemplo 198
4-(3.5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1H-pirazol-3-il)amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico metila éster de acordo com o método geral doExemplo 26, Etapa 6, usando-se 3-amino-1-metilapirazol ao invés de 3-fluorofenil-ácido borônico para produzir o composto final como um sólidocristalino branco, MS (ISP): m/e = 330,2 (M+H)+.
Exemplo 199
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-Flúor-4-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 1: (5-Bromo-4-metil-tiazol-2-il)-ácido carbâmico terc-butila éster
A uma solução de 6,46 g (33 mmols) de 5-bromo-4-metil-tiazol-2-ilamina (CAS [3034-57-9], Kaye & al., J.C.S. Perkin I, 2338 (1981) em 80ml de Diclorométano seco foram adicionados 8,03 g (37 mmols) de di-terc-butiladicarbonato e 0,21 g (2,1 mmols) de 4-dimetilaamino-piridina (DMAP).A reação foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. Após operaçãopadrão e purificação por cromatografia de flash (acetato de etila/heptano1:2), obtém-se o composto título (6,45 g, 64%) como um sólido marrom cla-ro, MS (ISP): m/e = 236,9, 238,9 (M+H)+.
Etapa 2: Etapa 1: (5-Flúor-4-metil-tiazol-2-il)-ácido carbâmico terc-butila és-ter
Uma solução de 6,36 g (22 mmols) de 5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-ácido carbâmico terc-butila éster em 90 ml de THF seco foi resfriada a -75°C. Em seguida 41 ml (65 mmols, 3 equiv.) de solução de butillítio (1,6 Mem heptano) foram adicionados gota a gota mantendo a temperatura abaixode -70°C. A suspensão amarela foi agitada por 30 minutos a -75°C. Umasolução de 9,6 g (30 mmols, 1,4 equiv.) de N-fluorobenzenossulfonimida em70 ml de THF seco foi adicionada gota a gota sobre um período de 35 minu-tos mantendo a temperatura abaixo de -75°C. Após duas horas de agitaçãoa -78°C, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de 20 ml de soluçãosaturada de cloreto de amônio. Após operação padrão e purificação porcromatografia de flash (acetato de etila/heptano 1:4), obtém-se o compostotítulo (3,58 g, 50%) como um semi-sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 233,1(M+H)+.
Etapa 3: 5-Flúor-tiazol-2-ilamina
A uma solução de 500 mg (1,5 mmol) de 5-flúor-4-metil-tiazol-2-il)-ácido carbâmico terc-butila éster em 10 ml de diclorometano foram adicio-nados 1,7 ml (15 mmols, 10 equiv.) de ácido trifluoroacético. A solução laran-ja foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Após operação padrão,obtém-se o composto título cru como um líquido amarelo que foi diretamenteusado na próxima Etapa.
Etapa 4: 4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-Flúor-4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 5-fluoro4-metil-tiazol-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilina ácida para produzir o composto final como um sólido laranja, MS(ISP): m/e = 364.2 (M+H)+.
Exemplo 200
4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-Flúor-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 4-(3,5-diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do E-xemplo 26, Etapa 6, usando-se 5-flúor-tiazol-2-ilamina (CAS: [64588-82-5],WO2006016178 ao invés de 3-cloroanilina para produzir o composto finalcomo um sólido cristalino amarelo claro, MS (ISP): m/e = 350,2 (M+H)+.
Exemplo 201
6,2'-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-Flúor-4-metil-tiazol-2-il)-amida
Etapa 4: 6,2'-Dimetil-[4,4'lbipiridinil-2-ácido carboxílico (5-Flúor-4-metil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 6,2-dimetil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 5-flúor-4-metil-tiazol-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilinapara produzir o composto final como um sólido marrom claro, MS (ISP): m/e= 343,0 (M+H)+.Exemplo 202
6,2'-Dimetil-r4.4'1bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-flúor-tiazol-2-i0-amida
O composto título foi preparado de 6,2-dimetil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 5-flúor-tiazol-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um sólido cristalino não-branco, MS (ISP):m/e = 329,2 (M+H)+.Exemplo 203
5-Flúor-6'-metil-r3.4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 4-metoximetil-tiazol-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilinapara produzir o composto final como um sólido não-branco, MS (ISP): m/e =359,1 (M+H)+.
Exemplo 204
5-Flúor-6'-metil-f3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-cianometil-tiazol-2-il)-amida
O composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6 usando-se (2-amino-tiazol-4-il)-acetonitrila ao invés de 3-cloroanilinapara produzir o composto final como um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e= 354,1 (M+H)+.
Exemplo 205
5-Flúor-6'-metil-í3,4'1bipiridinil-2'-ácido carboxílico (5-Flúor-tiazol-2-il)-amidaO composto título foi preparado de 5-flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico etila éster de acordo com o método geral do Exemplo 26,Etapa 6, usando-se 5-flúor-tiazol-2-ilamina ao invés de 3-cloroanilina paraproduzir o composto final como um sólido cristalino amarelo claro, MS (ISP):m/e = 333,1 (M+H)+.Preparação de composições farmacêuticas compreendendo compostos dainvenção:
Exemplo I
Tabletes da seguinte composição são produzidos em uma ma-neira convencional:
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplo II
Tabletes da seguinte composição são produzidos em uma ma-neira convencional:
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplo Ill
Cápsulas da seguinte composição são produzidas:
<table>table see original document page 116</column></row><table>O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, aIactose cristalina, e a celulose microcristalina, são homogeneamente mistu-rados uns com os outros, peneirados, e, em seguida, talco e estearato demagnésio são misturados. A mistura final é enchida em cápulas de gelatinadura de tamanho adequado.

Claims (31)

1. Compostos da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 118</formula>no qualY é C-R4 e Z é CH; ouY é C-R4 e Z é N; ouY é N e Z é CH;R1 é um anel 5 ou 6-membrado respectivamente de fórmulas (II)ou(III)<formula>formula see original document page 118</formula>R é H, CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Ra; R3 é arila ou heteroarila que são opcionalmente substituídas porum, dois, três ou quarto substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb> -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila, -O-CH2F1 -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NR9Rh e heteroarila que é opcionalmente substituída por CrC7-alquila;R4 é H, -OH, -NH2, -NH-CrC7-alquila, Cl, F, Br, CF3, CHF2,C1-C7-alquila, ou -(CH2)m-Ra;R5 é H1 -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, C1-C7alquila, -C3-C6-cicloalquila, -0-(C0)-C1-C7-alquila ou -(CH2)m-Re,-(CO)-NRiRj;R6 é C1-C7-alquila, -C3-C6-cicloalquila, C1-C7-alquil-C3-C6-cicloalquila, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, -(CH2)n-NR9Rh1 -C2-C6-alquenil-NR9Rh ou -(CH2)n-Re;R7 é H, Cl, F, CN ou C1-C7-alquila;Ra é -0-C1-C7-alquila ou OH;Rb é C1-C7-alquila, -NR9Rh ou -O-C1-C7alquila;Rc é-OH1-NR9Rh ou NH-(C0)-0-C1-C7-alquila;Rd é C1-C7-alquila, -NR9Rh, -NH-C1-C7alquila ou -N-di(C1-C7-alquila);Re é -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, CN, C1-C7alquila, C1-C7-alcóxi,-(CO)-NRiRj ou -O-(CO)-C1-C7alquila;Rf é C1-C7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenila,benzila ou -(CO)-R';R9, Rh são independentemente H, C1-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-R' ou, R9 e Rh podemtambém, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados, formarum anel 5 a 7-membrado heterocíclico ou heteroarila opcionalmente substi-tuído com 1 ou 2 OH;R', R1 são independentemente H ou C1-C7-alquila;R' é -NR9Rh, -NH-C1-CraIquiIa, C1-Cralquilal ou C1-C7-alcóxi;m é 1 a 4;η é 2 a 6;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Compostos da fórmula geral (Γ) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 120</formula>(II)<formula>formula see original document page 120</formula>no qualZé N ou CH;R1 é um anel 5 ou 6-membrado respectivamente de fórmulas (ΙI)<formula>formula see original document page 120</formula>(III)Pf é H1 C1-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Ra;R3 é arila ou heteroarila que são opcionalmente substituídas porum ou mais:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc,-NH-(CO)-CrC7-alquila, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NRgRh ouheteroarila que é opcionalmente substituída por C1-C7-alquila;R4 é H, -OH, -NH2, -NH-C1-C7-alquila, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-Cy-alquila, ou -(CH2)m-RaR5 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, CrC7-alquila, -C3-C6-cicloalquila -0-(C0)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-R8;R6 é C1-C7-alquila, -C3-C6-cicloalquila, CrC7-alquil-C3-C6-cicloalquila, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, -(CH2)n-NR9Rh, -C2-C6-alquenil-NR9Rh ou -(CH2)n-Re;R7é Hou F;Ra é -0-C1-C7-alquila ou OH;Rb é C1-C7-alquila, -NR9Rh ou -0-C1-C7-alquila;Rc é -OH, -NR9Rh ou NH-(CO)-O-C1-C7-alquila;Rd é C1-C7-alquila, -NRgRh, -NH-C1-C7-alquila ou -N-di(C1-C7-alquila);Re é -OH,-CH2F, -CHF2, -CF3 ou -O-(CO)-C1-C7-alquila;Rf é C1-C7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenila,benzila ou -(CO)-R';Rg, Rh são independentemente H, C1-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-R', ou Rg e Rh podemtambém, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados, for-mam um anel 5 a 7-membrado heterocíclico ou heteroarila opcionalmentesubstituído com 1 ou 2 OH;R' é -NRgRh, -NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquila, ou C1-C7-alcóxi;m é 1 a 4;n é 2 a 6;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 noqual:Y é C-R4 e Z é CH; ouY é C-R4 e Z é N; ouYé N e Zé CH;R1 é conforme definido para fórmula (I) aqui acima;R2 é H ou C1-C7-alquila;R3 é arila ou heteroarila que é opcionalmente substituída porum, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionado a par-tir do grupo consistindo em CN, Cl, F, CF3, C1-C7-alquila, -O-C1-C7-alquila, -(CH2)m-Rc, -O-CF3, -S(O)2-Rd;R4 é H ou C1-C7-alquila;R5 é H, Cl, CN, CF3, CHF2, C1-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, -O(CO)- C1-C7-alquila, -(CH2)m-Re ou -(CO)-NRiRj;R6 é C1-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;R7é H, Cl, F, CN, C1-C7-alquila;Rc é OH;Rd é CrCr-alquila;Re é -CF3, CN, Ci-C7-alcóxi, -O(CO)- CrC7-alquila ou -(CO)-R', Ri são independentemente H ou Ci-C7-alquila;m é 1;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
4. Compostos de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 1ou 3: <formula>formula see original document page 122</formula> no qual Υ, Z, R2, R3, R5 e R7 são conforme definidos na reivindi-cação 1 ou 3.
5. Compostos de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 4no qual eles are selecionados a partir do grupo consistindo em:-4-(3-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil--tiazol-2-il)-amida;-4-(3-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-6-Cloro-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-4-(2,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-6-Metil-4-(3-trifluorometóxi-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4--metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3-Metanosulfonil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil--tiazol-2-il)-amida;-6-Metil-4-(3,4,5-triflúor-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil--tiazol-2-il)-amida;-4-(2-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-4-(3-Hidroximetila -fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4--metil-tiazol-2-il)-amida;-6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)--amida;-4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2--il)-amida;-5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipindinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-2-Metil-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2--il)-amida;-4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico-(4-metil-tiazol-2-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-6,-Metil-[2,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-6-Metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-2-Cloro-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-5-Ciano-e^metil-^^^bipiridinil^^ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4,6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-5-Metóxi-6'-metiI-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-6-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;-5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3-Ciano-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;-4-(2-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;-6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol--2-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;-4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida;-6,-Metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol--2-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4--metil-tiazol-2-il)-amida;-5-Flúor-3'I6'-dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil--tiazol-2-il)-amida;-3',6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2--il)-amida;-3,6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (4--metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxí-lico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-2'-Cloro-3>6-dimetil-[4)4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil--tiazol-2-il)-amida;-3,6,2'-Trimeti!-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2--il)-amida;-6,-Metil-5-tnfluorometil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-2'-Flúor-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol--2-il)-amida;-6-Metil-4-pirazin-2-il-piridin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;- 2,6'-Dimetil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;- 6,2'-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;- 6-Metil-2-trifluorometil-[4,4]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;- 2'-Ciano-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-- 2-il)-amida;- 6'-Ciano-6,2'dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;- 2,-Cloro-5'-flúor-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;- 5,6,-Dimetil-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;- 4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-cianometil-tiazol-2-il)-amida;- 4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida;- 4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida;- 4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;- 5-Flúor-6'-metil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-difluorometil-tiazol-2-il)-amida;- 5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida;- 5-Flúor-6,-metil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-ciclopentil-tiazol-2-il)-amida;- 5,2'-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-ciano-tiazol-2-il)-amida;- 6,2,-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;-6>2,-Dimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-2-{[4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonila]-amino}-tiazol--4-ácido carboxílico metila éster;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4-metilacarbamoil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (4-metil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,5-Difluor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4--metoximetil-tiazol-2-il)-amida;-6,2'-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (4--metoximetil-tiazol-2-il)-amida;-6,2,-Dimetil-[4,4,]bipiridini!-2-ácido carboxílico (4-metoximetil-tiazol-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-tiazol-2-il)-amida;-5-Flúor-6,-metii-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4--metoximetil-tiazol-2-il)-amida;-5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (4-cianometil-tiazol-2-il)-amida; e-5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (5-Flúor-tiazol-- 2-il)-amida.
6. Compostos de fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 1 ou 3: <formula>formula see original document page 127</formula>no qual Υ, Z, R2, R3, R5 e R7 são conforme definidos na reivindi-cação 1 ou 3.
7. Compostos de fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 6no qual eles são selecionados a partir do grupo consistindo em:-4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil--tiazol-4-il)-amida;-6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-5-Metóxi-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)--amida;S-Flúor-e^metiKS^jbipiridinil^-ácido carboxílico (2-metil-tiazol--4-il)-amida;-4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol--4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil--tiazol-4-il)-amida;-2'-Cloro-6rmetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol--4-il)-amida;-4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico-(2-metil-tiazol-4-il)-amida;-4-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(2-metil-tiazol-4-il)-amida;-4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxí--Iico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-2,-Cloro-3,6-dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-3',6'-Dimetil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-5-Flúor-3',6'-dimetil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-3,6-Dímetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amidá;-4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol-4-il)-amida; e-2,-Flúor-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-tiazol--4-il)-amida.
8. Compostos de fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 1ou 3:<formula>formula see original document page 129</formula>no qual Y, Z1 R21 R3 e R6 são conforme definidos na reivindica-ção 1 ou 3.
9. Compostos de fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 8no qual ele são selecionados a partir do grupo consistindo em:-4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil--1H-pirazol-3-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metíl-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil--1H-pirazol-3-il)-amida;-4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida;-5-Metóxi-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-6,-Metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-5-Flúor-6,-metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil--1 H-pirazol-3-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(4-Flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil--1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-3,,6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-3,6-Dimetil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-5-Flúor-3,,6'-dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (1 -metil--1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxí-lico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-2,-Cloro-3,6-dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil--1 H-pirazol-3-il)-amida;-2,-Cloro-6-metii-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-6,2,-Dimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-- pirazol-3-il)-amida;-6,2,,6,-Trimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-2'-Cloro-5'-flúor-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-5,6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (1-metil-1 H--pirazol-3-il)-amida;-6,2')5l-Trimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-6'-Ciano-6,2'-dimetil-[4,4']bipindinil-2-ácido carboxílico (1 -metil--1 H-pirazol-3-il)-amida;-2'-Ciano-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;(3-{[4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-carbonila]-amino}-pirazol-1 -il)-ácido acético etila éster;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico [1 -(2,2,2--triflúor-etil)-1H-pirazol-3-ila]-amida;-6-Metil-4-pirimidin-5-il-piridin-2-ácido carboxílico (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1--carboilmetil-1 H-pirazol-3-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (1-cianometil-1 H-pirazol-3-il)-amida; e-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (1 -metil--1 H-pirazol-3-il)-amida.
10. Compostos de fórmula (Id) de acordo com a reivindicação 1 ou 3:<formula>formula see original document page 132</formula> no qual Υ, Ζ, R21 R3 e R5 são conforme definidos na reivindica-ção 1 ou 3.
11. Compostos de fórmula (Id) de acordo com a reivindicação 10no qual eles são selecionados a partir do grupo consistindo em:-4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil--pirimidin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida;-6,-Metil-[3J4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)--amida;-5-Flúor-e^metil-^^bipiridinil^-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico · (4-cloro-pirimidin-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro--pirimidin-4-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-pirimidin-4-il)-amida; e.-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-metil--pirimidin-4-il)-amida.
12. Compostos de fórmula (Ie) de acordo com a reivindicação 1 ou 3: <formula>formula see original document page 132</formula>no qual Y, Ζ, R2, R3, R5 e R7 são conforme definidos na reivindi-cação 1 ou 3.
13. Compostos de fórmula (Ie) de acordo com a reivindicaçãono qual ele são selecionados a partir do grupo consistindo em:-6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amida;-6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (6-cloro-piridin-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-5-Flúor-3',6,-dimetil-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-3,,6'-Dimetil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-3,6-dimetil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-ciano-piridin-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida;-5-Flúor-6,-metil-[3)4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (6-metil-piridin--2-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida; e-2'-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin--2-il)-amida.
14. Compostos de fórmula (If) de acordo com a reivindicação 1ou 3:<formula>formula see original document page 134</formula>no qual Υ, Z, R2, R3 e R5 são conforme definidos na reivindica-ção 1 ou 3.
15. Compostos de fórmula (If) de acordo com a reivindicação 14,no qual eles são selecionados a partir do grupo consistindo em:- 4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-cloro-fenil)-amida;- 6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;- 4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;- 5-Flúor-6,-metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;- 6,2'-Dimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (3-ciano-fenil)-amida;- 5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (3-cloro-fenil)-amida;- 5-Flúor-6,-metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (4-Flúor-fenil)-amida; e- 5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico fenilamida.
16. Compostos de fórmula (Ig) de acordo com a reivindicação 1 ou 3:<formula>formula see original document page 134</formula>no qual Υ, Z, R2, R3 e R5 são conforme definidos na reivindica-ção 1 ou 3.
17. Compostos de fórmula (Ig) de acordo com a reivindicação-16, no qual ele são selecionados a partir do grupo consistindo em:-4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-4-(4-Flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-6-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-6'-Metil-[3,4']bipiridini!-2'-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-5-Flúor-6'-metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-6'-Metil-[3,4']bipiridinil-2'-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-5-Ciano-6,-metil-[3,4,]bipiridinil-2,-ácido carboxílico (2-metil--piridin-4-il)-amida;-4-(2,5-Οίηθ1ίΙ-2Η-ρΪΓ3ζοΙ-3-ίΙ)-6^θίίΙ-ρίπ€ΐϊη-2-έοϊόο carboxílico(5-cloro-piridin-2-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-çloro-piridin-2-il)-amida;-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida;e^MetiHS^jbipiridinil^-ácido carboxílico (5-cloro-piridin-2-il)-amida;-2'-Ciano-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-6,-Ciano-6,2,-dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-6,2'-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-2'-Cloro-6-metil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida;-6,-Οΐ3ηο-6,2,-όϊηΊθΙΐΙ-[4,4']όϊρΪΓίόίηίΙ-2-άοΐάο carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-2l-Ciano-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro--1 piridin-4-il)-amida;-6,2l-Dimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-6,2,,6'-Trimetil-[4,4,]bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin--4-il)-amida;Dimetil-[3,4']bipiridinil -2'-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-2,-Cloro-6-metil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-6,2',5,'Trimetil-[4,4']bipiridinil-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin--4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-piridin-2-ácido carboxílico (2-ciano-piridin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-cloro-piridin-4-il)-amida;-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-metil-piridin-4-il)-amida; e-4-(3,5-Diflúor-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ácido carboxílico (2-ciano-piridin-4-il)-amida.
18. Compostos de fórmula (Ih) de acordo com a reivindicação 1ou 3:<formula>formula see original document page 137</formula> no qual Υ, Z, R2 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1ou 3.
19. Compostos de fórmula (Ih) de acordo com a reivindicação-18, no qual 5-flúor-6'-metil-[3,4,]bipiridinil-2'-ácido carboxílico piridin-3-ilamida.
20. Compostos de fórmula (li) de acordo com a reivindicação 1ou 3:<formula>formula see original document page 137</formula>no qual Υ, Z, R2, R3 e R5 são conforme definidos na reivindica-ção 1 ou 3.
21. Compostos de fórmula (li) de acordo com a reivindicação 20,no qual é õ-flúor-e^metil-fS^bipiridinil^-ácido carboxílico (4-flúor-fenil)-amida.
22. Método para a preparação de compostos de fórmula (I) noqual Z = CH e Y = C-R4 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a21, referido método compreendendo as etapas de:a) ou reação de um composto amino protegido de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 138</formula>com um composto de fórmula (V):R1-NH2 (V)para obter um composto de fórmula (I);b) ou reação de um composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 138</formula>com a composto de fórmula (VII):R3-M (VII)para obter o composto de fórmula (I)c) ou reação de um composto de fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 138</formula>com um composto de fórmula (IX):R3-X (IX)para obter o composto de fórmula (I)no qualR11 R2, R3 e R4 são conforme definidos na reivindicação 1;X é Cl, Br, I ou trifluorometanosulfoniloxi; eM é selecionados a partir do grupo consistindo em: trialquilsilil,alquilfluorosilil, alcoxisilil, trifluoroborato, trialquilestanil, ácido borônico, ésterborônico, ou um resíduo contendo zinco ou magnésio compreendendo -ZnCI, -ZnBr, -Zn(alquila), -MgCI e -MgBr.
23. Método para a preparação de compostos de fórmula (I) deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, no qual Z é N e Y é C-R41 referido método compreendendo as etapas de reagir um composto defórmula (XXI):<formula>formula see original document page 139</formula>com um composto de fórmula (V):R1-NH2 (V)para obter um composto de fórmula (I) no qual:R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos na reivindicação 1, e R éC1-C7-alquila ou benzila.
24. Método para a preparação de compostos de fórmula (I) deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, no qual Z é CH e Y,cujo método compreende as etapas de reagir um composto de fórmula (XX-VIII):<formula>formula see original document page 139</formula>com um composto de fórmula (V):R1-NH2 (V)para obter um composto de fórmula (I), no qual:R1, R2 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1, e R é C1-C7-alquila ou benzila.
25. Medicamento contendo um ou mais compostos conformereivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento e prevenção de en-fermidades mediadas por receptor de mGluR5.
26. Medicamento de acordo com a reivindicação 25, para o tra-tamento e prevenção de enfermidades neurológicas agudas e/ou crônicas,ansiedade, o tratamento de dor crônica e aguda, incontinência urinária e o-besidade.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, bem como seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no trata-mento ou prevenção de enfermidades mediadas por receptor de mGluR5.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, bem comoseu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevençãode psicose, epilepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, enfermidadescognitivas e déficits de memória, dor crônica e aguda, função restrita do cé-rebro causada por operações de derivação e transplantes, suprimento pobrede sangue ao cérebro, danos da coluna cervical, danos na cabeça, hipoxiacausada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia, isquemia, coréia deHuntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência causada por AIDS,danos do olho, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo cau-sado por medicamentos , espasmos musculares, convulsões, dor de cabeça,incontinência urinária, enfermidade de refluxo gastrointestinal, dano ou falhado fígado se droga ou doença induzida, síndrome de Fragile-X, síndrome deDown, autismo, adicção de nicotina, adiccção de opiato, ansiedade, vômito,discinesia, enfermidades de alimentação, em particular bulimia ou anorexianervosa, e depressões.
29. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 21, bem como seu sal farmaceuticamente aceitável para amanufatura de medicamentos para o tratamento e prevenção de enfermida-des mediadas por receptor de mGluR5.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, para a manufatura demedicamentos para o tratamento e prevenção de psicose, epilepsia, esqui-zofrenia, doença de Alzheimer, enfermidades cognitivas e déficits de memó-ria, dor crônica e aguda, função restrita do cérebro causada por operaçõesde derivação e transplantes, suprimento pobre de sangue ao cérebro, danosda coluna cervical, danos na cabeça, hipoxia causada por gravidez, paradacardíaca e hipoglicemia, isquemia, coréia de Huntington, esclerose lateralamiotrófica (ALS), demência causada por AIDS, danos do olho, retinopatia,parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos, es-pasmos musculares, convulsões, dor de cabeça, incontinência urinária, en-fermidade de refluxo gastrointestinal, dano ou falha do fígado se droga oudoença induzida, síndrome de Fragile-X1 síndrome de Down, autismo, adic-ção de nicotina, adiccção de opiato, ansiedade, vômito, discinesia, enfermi-dades de alimentação, em particular bulimia ou anorexia nervosa, e depressões.
31. Invenção conforme aqui antes descrita.
BRPI0707949-4A 2006-02-17 2007-02-07 derivados de piridina-2-carboxamida BRPI0707949A2 (pt)

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