TWI360547B - Novel pyridine-2-carboxamide derivatives - Google Patents

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TWI360547B
TWI360547B TW096105167A TW96105167A TWI360547B TW I360547 B TWI360547 B TW I360547B TW 096105167 A TW096105167 A TW 096105167A TW 96105167 A TW96105167 A TW 96105167A TW I360547 B TWI360547 B TW I360547B
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Will Spooren
Eric Vieira
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Hoffmann La Roche
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Description

1360547 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作代謝型麩胺酸受體拮抗劑的通式（I) 之新穎吡啶-2-甲醯胺衍生物： R2
·· 以： Y為C-R4且Z為CH ;或 Y為C-R4且Z為N ;或 Y為N且Z為CH ; R1為式（II)之5員環或式（III)之6員環：
R 為 Η、（VC?院基、（：3-(：6環烷基或-(CH2)m-Ra ; R為芳基或雜芳基’其視情況經1、2、3或4個選自由以下 基團組成之群的取代基取代： 118376.doc 1360547 CN、CM、F、Br、CF3、CHF2、CrC?烷基、-O-Ci-C? 烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C丨-C7 烷 基、-O.CH2F、-0-CHF2、-〇-CF3、-S(0)2-Rd、-NRgRh 或視情況經C1-C7燒基取代之雜芳基； R4為 Η、-OH、-NH2、-NH-CrC?烷基、Cl、F、Br、CF3、 CHF2、CVC?烷基或-(CH2)m-Ra ; R5 為 H、-OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、CrC?烷
基、-〇3-0：6環烷基、-0-((:0)-(:,-(:7烷基或-(CH2)m-Re、 -(CO)-NRiRj ； 烷基、-C3-C6環烷基、（VC7烷基-c3-c6環烷 基、-(CH2)n-0-Rf、C3-C8 烯基-0-Rf、-(CH2)n-NRgRh、 -C2-C6婦基-NRgRh 或-(CH2)n-Re ; R7為 H、Cl、F、CN、CVC7烷基； 烷基或OH ; 烷基、-NRgRh或-O-CVC?烷基；
Rc 為-OH、-NRgRh 或 NH^CCO-O-CVC^ 烧基； …為匕-仏烷基、-NRgRh、-NH-C^-C?烷基或·Ν-二（(^-(^院 基）；
Re為-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、CN、Ci-C?院基、CrC? 烷氧基、-(CO)-NRiRj或-CKCCO-CVC?烷基； 烷基、c3-c8烯基、c3-c6環烷基、苯基、苯甲基 或-(CO)-R’ ；
Rg、Rh獨立地為Η、（：丨-(：7烷基、<：3-(：6環烷基、c3_c8；^ 基、苯基、苯甲基或-(CO)-IT，或Rg與Rh亦可與其所 118376.doc 1360547 附著之氮原子一起構成視情況經1個或2個OH取代之5 至7員雜環或雜芳環； R1、以獨立地為Η或c丨-C7烷基； R’為-NRgRh、_NH_Ci_c7 烷基、Ci_c7 烷基或 Cl_c#氧基； m為1至4 ; η為2至6 ; 以及其醫藥學上可接受之鹽。 【先前技術】
Bonnefous等人在 Dipyridyl amides: potent metabotropic glutamate subtype 5 (mGlu5) receptor antagonists; Sz.oorgam'c; ά Μβί/ζϋα/ 2005 中已描述可
用作I組代謝型麩胺酸受體拮抗劑之化合物，但並未揭示 本發明之化合物。令人意外的係R3取代基之引入產生了有 效之mGluR5受體拮抗劑。此外，Bonnefous等人揭示通常 對於其中R3為氫，Z為-CH-且R1為吼啶·3-基或η比啶-4-基的 式⑴之化合物而έ，該等化合物係無活性的。亦表明對於 其中R3為氫，Ζ為-CH-且R、β比啶_2_基的式⑴之化合物而 έ，其僅允許在6位上進行取代。現已發現與該結果相 反，實際上令人意外的係該等吡啶_2_基化合物之5位易於 為如R7中所定義之取代基所取代，且所得的式〗之化合物 (其中R1為吼啶·4·基）作為mGluR5受體拮抗劑係有活性 的。 【發明内容】 在中樞神經系統（CNS)中，刺激之傳送藉由神經元釋放 118376.doc 1360547 出之神經傳遞質與神痤受體之相互作用而發生。 現已意外地發現通式I之化合物為代謝型麩胺酸受體拮 抗劑。幻之化合物之特徵為具有頗具價@之治療特性。 其可用於治療或預防mGluR5受體介導之失調症。
麩胺酸係腦中之主要興奮性神經傳遞質且在多種中樞神 經系統（CNS)功㉟中發揮獨特作用。㈣胺酸依賴性刺激 文體分為兩個主要組。第一主要組（亦即，離子移變受體） 形成配位體控制的離子通道。代謝型麩胺酸受體（mGluR) 屬於第二主要組，且屬於(5蛋白偶聯受體家族。 目前，mGluR家族之8個不同成員係已知的，且在該等 成員中，一些還具有亞型。該等8種受體根據其序列同源 性、彳§號轉導機制及促效劑選擇性可再分為3個亞組： mGluRl 與 mGluR5 屬於 I 組，mGluR2 與 mGluR3 屬於 II 組，且 mGluR4、mGluR6、mGluR7及 mGluR8屬於 III組。
屬於第一組之代謝型麩胺酸受體的配位體可用於治療或 預防急性及/或慢性神經失調症（諸如，精神病、癲癇症、 精神分裂症、阿4海默氏症（Alzheimer's disease)、認知病 症及記憶缺失）以及慢性及急性疼痛。 就此而言’其他可治療之適應症為由繞道手術或移植引 起之腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由 懷孕、心跳驟停及低血糖引起之缺氧。另外可治療之適應 症為局部缺血、亨爾頓氏舞蹈病（Huntingt〇n,s chorea)、肌 萎縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引發之癡呆、眼損傷、視 網膜病變、自發性巴金森氏病（parkinsonisin)或由藥物引起 118376.doc 1360547 之巴金森氏病以及導輯胺酸缺乏機能之病症，諸如，肌 肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、胃腸逆流隸、不為藥 物就為疾病引起之肝損傷或肝衰竭、X染色體脆折症、唐 氏症候群（Down syndr〇m)、自閉症、於驗成瘾鴻片成 瘾、焦慮症…區吐、運動障礙、飲食障礙（諸如’貪食症 或神經性食慾缺乏）以及抑鬱症。
7G全或部分地由mGluR5介導之失調症（例如）為神經系統 之急性、創傷性及慢性退化過程，諸如，㈣海默氏症、 老年癡呆症、巴金森氏病（Parkins〇n,s disease)、亨爾頓氏 舞蹈病、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症、精神疾病 (諸如’精神分裂症及焦慮症、抑鬱症、疼痛及藥物依賴) (Expert Opin· Ther. Patents (2002)，12, (12))。 選擇性mGluR5拮抗劑特別適用於治療焦慮症及疼痛。 本發明係關於式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽， 係關於作為醫藥活性物質之上述化合物及其製造。
本發明亦係關於一種用於製備通式I之化合物之方法， 其遵循如上對於式I之化合物所概述的一般程序。 此外，本發明亦係關於含有一或多種本發明之化合物以 及醫藥學上可接受之賦形劑的藥物，其用於治療及預防 mGluR5受體介導之失調症，諸如，急性及/或慢性神經失 調症（特別為焦慮症）以及慢性或急性疼痛。 本發明亦係關於根據本發明之化合物以及其醫藥學上可 接受之鹽之用途’其用於製造珀於治療及預防如上所概述 之mGluR5受體介導之失調症的藥物。 118376.doc •10· 1360547 【實施方式】 不管 在本發明描述中使用之一般術語的以下定義適用 所述之該等術語係單獨出現還係組合出現均如此。 ”芳基”意謂由單環、雙環或三環狀芳環組成之單價環狀 方族經部分。較佳芳基為C6_Cl。芳基。芳基可視情況如本 =中所U而經取代。芳基部分之實例包括（但不限於）視 t月況經取代之苯基、萘基、菲基、以、茚基、幷環戍二 烯，、奠基、氧基二苯基、聯苯基、s甲基二苯基、胺基 -苯基、二苯基硫_基、二苯基續酿基、二笨基亞異丙 基、：幷二噁烷基、苯幷呋喃基、笨幷二氧基、苯幷哌喃 基、苯幷料基、苯幷t㈣基、苯幷錢基、苯幷派嘻 基、苯幷"比咯啶基、苯幷嗎啉基、亞甲二氧基苯基、伸乙 二氧基苯基及其類似基團，包括其經部分氫化之衍生物。 "Ci-C7烷基"表示含有1至7個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈基 團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁
基、第三丁基、戊基、正己基以及由下文中之實例特別說 明之彼等者》 "C1-C7烧氧基"表示經由氧原子連接至分子之其餘部分的 如上文所述之CrC7烷基。Ci-C?烷氧基之實例為甲氧基、 乙氧基以及由下文中之實例特別說明之彼等者。 'CpC：7烯基''或"C3-C8烯基"表示含有1至7個碳原子或3至 8個碳原子且包含雙鍵之直鏈或支鏈碳鏈基團。Cl_c7烯基 之實例為乙烯基、丙烯基、丙_2_稀基以及由下文中之實例 特別說明之彼等者。 H8376.doc •11- 1360547 "鹵素”表示氣、碘、氟及溴。
雜芳基"意謂具有5至12個、較佳為5至9個環原子之單 每、雙環或三環基，其具有至少一個芳環且含有1、2或3 個選自Ν、0或S之環雜原子，其餘環原子為c。除非另有 特別說明’否則雜芳基可視情況經1、2、3或4個取代基取 代，其中各取代基獨立地為羥基、氰基、烷基、烷氧基、 硫基烷基、齒基、鹵基烷基、羥烷基、烷氧羰基、胺基、 乙酿基、-NHCOOC(CH3)3或經鹵素取代之苯甲基，或對於 環之非芳族部分而言，亦可被側氧基取代β雜芳基部分之 實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑基、視情況經取 代之噁唑基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之吡 嗪基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代之吡嗪基、 視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況 經取代之節_基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取 代之咔唑-9-基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之 苯幷呋喃基、視情況經取代之苯幷Π，2,3]噻二唑基、視情 況經取代之苯幷[b]噻吩基、視情況經取代之9η•噻咄基、 視情況經取代之噻吩幷[2,3-c]吡啶基及其類似基團或本文 中所特別例示之彼等者。 C3_C0環烷基"表示具有3至6個碳原子作為環成員之碳環 且包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及 由下文中之實例特別說明之彼等者。 "5至7員雜環"表示包含丨至6個碳原子作為環成員且其他 剩餘環成員原子係選自一或多個〇、之飽和環。較佳 •12· 118376.doc 1360547 之5至7員雜環烷基為5員或6員雜環烷基。5至7員雜環烷基 及5員或6員雜環烷基之實例包括（但不限於）視情況經取代 之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜卓基、吡咯啶基、吡 唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶 基、。惡唾咬基、異。惡吐咬基、嗎琳基、嚷唾咬基、異嗟嗤 啶基、喵啶基、喹啉基、異喹啉基、苯幷咪唑基、噻二唑 啶基、苯幷噻唑啶基、苯幷唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋 喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞 硬基、嗔嗎淋基礙基、二氫啥琳基、二氮異喧淋基、四氮 喹啉基、四氫異喹啉基、1-側氧基-噻嗎啉基、u_二側氧 基-噻嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、ι，4-氧氮雜環庚烷基 以及由下文中之實例特別說明之彼等基團。 在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下，Y為C-R4且Z為CH，或Y為C-R4且z為 N，或Y為N且Z為CH。
在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下，R2較佳為Η或C〗-C：7烷基，例如甲基。 在本文所述之所有實施例中’單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下’ R3較佳係選自經取代或未經取代之笨 基、°比°坐基、異鳴唾基、。比咬基、嘧咬基、啦嗪基，其中 取代基係如該等實施例中所述，例如為1、2 ' 3或4個獨立 選自由 CN、Cl、F、CF3、Ci-C,烷基、-〇-Cl_c7烷基、 -(CH2)m-Rc、-0-CF3及-S(0)2-Rd組成之群的取代基。 在本文所述之所有實施例中’單獨地或組合地且獨立於 118376.doc •13· 1360547 其他基團之狀況下，R較佳為Η或CkC?烷基，例如甲基。 在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下’ R5較佳為Η、Cl、CN、CF3、CHF2、 C1-C7统基、〔3-〇6壤烧基、-0(C0)-Ci-C7烧基、-(CH2)m-Re 或-(CCO-NRiRj。 在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下，R6較佳為Ci-C7烷基或-(CH2)m-Re。 在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下’ R7較佳為Η、C卜F、CN或C!-C7烷基。 在下文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下，Re較佳為OH。 在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下，Rd較佳為C^-C?烷基》
在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下’ Re較佳為_CF3、CN、CVC?烷氧基、 -0(C0)-Ci-C7烧基或-(CC^-NR/Rj。 在本文所述之所有實施例中，單獨地或組合地且獨立於 其他基團之狀況下，m較佳為1。 式（I)之化合物亦涵蓋彼等式之化合物：
118376.doc •14· < S ) 1360547 Z為N或CH ; R1為式（ΙΓ)之5員環或式（ΠΓ)之6員環：
R 為Η、烷基、（：3-(：6環烷基或-(CH2)m-Ra ; R為芳基或雜芳基，其視情況經一或多個以下基團取代： CN、a、F、Br、CF3、CHF2、-0-CVC7烷基、_((：〇)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NHJCCO-CVC?烷基、-〇-CH2F、 -〇-CHF2、-O-CF]、_S(0)2-Rd、-NRgRh或視情況經Cl_ C7烷基取代之雜芳基； R4為 Η、_〇h、-NH2、-NH-CVC?烷基、CM、F、Br、CF3、 CHF2、CrC?烷基或-(CH2)m-Ra ;
R5 為 H、-〇h、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、 基、-c3-c6環烷基、烷基或-(CH2)m-Re ; 尺6為（^-(：7烷基、-C3-C6環烷基、CVC7烷基-c3-c6環烷 基、-(CH2)n-0-Rf、C3-C8 烯基-0-Rf、-(CH2)n-NRgRh、 _C2-C6烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re ; R7為H或F ;
Ra為-0-CVC7烷基或〇H ; 烷基、-NRgRh或-0-CVC7烷基； 118376.doc -15· 1360547
Rc為·〇Η、-NRgRh或nh-CCCO-O-CVC?烷基； …為^-匕烷基、-NRgRh、-NH-C丨-C7烷基或-N-二〔C 0 V丨·L7燒 基）；
Re4-〇H、-CH2F、-CHF2、-CF3 或-CKCCO-CVC?烷基· 烧基、C3-C8稀基、C3-C6環烧基、苯基、笨 或-(C〇)-R'; ^
Rg、Rh獨立地為Η、CVC7烷基、C3-C6環烷基、匕r 3义8歸
基、笨基、苯甲基或_(C〇)-R，，或Rg與Rh亦可與其所 附著之氮原子一起構成視情況經1個或2個OH取代之5 至7員雜環或雜芳環； R·為-NRgRh、-NH-Ci-C?烷基、q-C?烷基或(^-(：7烷氧基； m為1至4 ; η為2至6 ; 以及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中’根據本發明之式（I，）之化合物為彼等 以下式（la，）、式（lb·)、式（Ic·)、式（Idl)、式（ie，）、式（If)、 式（Ig·)及式（Ih')之化合物：
118376.doc -16 1360547
db')
(Ic，) (Id')
(Ie，)
118376.doc •17· 1360547 R2
義。 在一些實施例中，根據本發明之式（Ia，）之化合物為彼等 化合物，其中： Z為N或CH ; R為Η或C1 - C 7烧基； R3為雜芳基，其視情況經以下基團取代：CN、ci、F、
Br、CF3、CHF2、-O-CrCy烧基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NHJCCO-Ci-C^ 烧基、-〇-CH2F、-〇-CHF2、_〇_ CF3、-S(0)2_Rd或視情況經Cl-(：7烷基取代之雜芳基； R4為Η、cn、OH、甲基或羥甲基； R5為 Η、CM、F、CF3、CHF2、C丨-C7烷基、<：3-(：6環烷基或 -(CH2)m-Re ； 較佳為CVC7烷基、CF3或-(CH2)mRe ; R6、R7、Rb、RC、Rd、ReA m係如上文為式(11)所定義。 在一些實施例中’根據本發明之式（lb')之化合物為彼等 118376.doc -18 - 1360547 化合物，其中： Z為N或CH ; R2為 Η4(ν<：7烷基； R3為雜芳基，其視情況經以下基團取代：CN、Cl、F、 Br、CF3、CHF2、-〇-CVC7烧基、-(CO)-Rb、-(CHJ^RC、 -NH-CCOhCrC?烷基、-〇_CH2F、-0-CHF2、-〇-CF3 ' -S(0)2-Rd或視情況經C1-C7烧基取代之雜芳基； R4為Η、C卜OH '曱基或羥曱基； ·· R5為 Η、CM、F、CF3、CHF2、C丨-C7烷基、（：3-(：6環烷基或 -(CH2)m-Re ； 較佳為CkC?烷基、CF3或-(CH2)mRe ;
Rb、Rc、Rd、Re& m係如上文為式所定義，以及其醫藥 學上可接受之鹽。 在一些實施例中，根據本發明之式（Ic')之化合物為彼等 化合物，其中： Z為N或CH ; • R為Η或Ci-C7院基； R3為雜芳基，其視情況經以下基團取代：CN、Cl、F、 Br、CF3、CHF2、-O-CVC?烧基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NHJCCO-CVC?烷基、-〇-CH2F、-〇-CHF2、-〇-CFS、-S(0)2-Rd或視情況經Cl_C7烷基取代之雜芳基； R4為Η、C卜OH、甲基或羥曱基； R5為 Η、C卜 F、CF3、CHF2、CVC?烷基、C3-C6環烷基或 -(CH2)m-Re ； 118376.doc -19· 較佳為Ci-C7烧基、CF3或-(CH2)mRe .且
Rb、Rc、Rd、Re&m係如上文為式（Γ)所定義。 在-些實施例中’根據本發明之式⑽)之化合物為彼等 化合物，其中： Z為N或CH ; R2為H或C1·C7烷基； R3為雜芳基，其視情況經以下基團取代：CN、C1、F、
Br、CF3、CHF2、-O-C^-Cy院基、_(c〇)_Rb、_(CH2) _
Re、-NHdCCO-CVC^燒基、_〇_CH2f、_〇_CHF2、·〇· CF3 ' -S(0)2_Rd或視情況經CVC7烷基取代之雜芳基； R4為H、C卜OH、甲基或羥甲基； 尺6為CVC?烷基、C3-C6環烷基或-(CH2)n_Re ;較佳為 炫基或-(CH2)n-R，且Rb、Rc、Rd、m及η係如上文為 式（Γ)所定義’以及其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中’根據本發明之式（Ie')之化合物為彼等 化合物，其中： Z為N或CH ; R2為 HSCi-C?烷基； R3為雜芳基，其視情況經以下基團取代：CN、Cl、F、
Br、CF3、CHF2、-O-CVC?烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NHyCOhCVC?烷基、-〇-CH2F、-0-CHF2、_〇_ CF3、-S(0)2_Rd或視情況經CrC7烷基取代之雜芳基； R4為H、cn、OH、甲基或羥甲基； R5為 Η、C卜 F、CF3、CHF2、CVC7烧基、（：3-(：6環炫基或- 118376.doc ·20· 丄：)〇υ：)4/
Rb 較佳為CVC7烷基、CF3或
Re、Rd& m係如上文為式（r)所定 可接受之鹽。 義，以及其醫藥學上 根據本發明之式（If)之化合物為彼等 z為N或CH ; R2為只或CrC?烷基；
R3為雜芳基，其視情況經以下基團取代：CN、€卜f、
Br、CF3、CHF2、-O-Ci-C?烧基、_(c〇)_Rb ' _(CH2)m-Rc、 -NHqCCO-Ci-C^ 烷基、_〇_CH2f、_〇_CHF2、 〇 CF3、-S(〇)2_Rd或視情況經Cl-c7烷基取代之雜芳基； R為Η、Cl、OH、甲基或經曱基； R5為 Η、C卜 F、CF3、CHF2、CVC?烷基、（：3，(：6環烷基或 -(CH2)m-Re ；
在一些實施例中 化合物，其中： 較佳為 Cl、CrC?烷基、CF3或-(CH2)mRe ; R7為H或F ;且
Rb、Rc、Rd、Re& m係如上文為式（I，）所定義，以及其醫藥 學上可接受之鹽。 在上文所述之實施例之任一者中，於根據本發明之式 (If’）之化合物中，當R7為F時，R5較佳為Η。 在一些實施例中，根據本發明之式（W)之化合物為彼等 化合物，其中： Ζ為Ν或CH ; 118376.doc 1360547 V為h4Ci_C7烷基； R為芳基或雜芳基，其視情況經以下基團取代：CN、 C卜 F、Br、CF3、CHF2、-O-CkCt烷基、-(CO)-Rb、 ~(CH2)m-Rc . -NH-(CO)-C!-C7 ' -0-CH2F ' -O- CHF2、-〇-CF3、-S(0)2-Rd或視情況經CVC7烷基取代 之雜芳基； R4為Η、c卜0H、曱基或羥甲基；
R5為 Η、C1、F、Br、Cf3、CN、Ci_c7烧基、_0_(C0)_Ci_c7 &基或-(CH2)m-Re ;且 R、、Rd、Re及m係如上文為式（I’）所定義。 在一些實施例中，根據本發明之式（Ih，）之化合物為彼等 化合物，其中： Z為N或CH ; R2為HiCVc?烷基；
r3為芳基或雜芳基，其視情況經以下基團取代：.CN、 C卜 F、Br、CF3 ' CHF2、-O-CVCv烷基、-(CO)-Rb、 •(cH2)m-Rc ' -NH-(C0)-Ci-C7 1* ' -O-CH2F > -〇- CHF2、-〇_CF3、-S(0)2-Rd或視情況經Ci-C?烷基取代 之雜芳基； R4為Η、CM、OH、甲基或羥甲基； R5 為 _〇H、ci、F、Br、CF3、CN、Cj-Ct院基、_〇·((：〇)-Ci-c7烷基或-(CH2)m-Re ; 較佳為Cl、CF3、CIS^CVC?烷基；且 Rb、RC、Rd、以及m係如上文為式（r)所定義。 118376.doc •22- 1360547 式（i)之化合物亦涵蓋彼等化合物，其中： Y為C-R4且Z為CH ;或 Y為C-R4且Z為N ;或 Y為N且Z為CH ; R1係如上文為式（I)所定義； R2為11或（：1-(：7烷基； ·· R3為芳基或雜芳基’其視情況經1、2、3或4個獨立選自由 CN、Cl、F、CF3、C1-C7 烧基、-O-C^-C?烧基、 •(CH2)m-Rc、-0-CF3、-S(0)2-Rd組成之群的取代基取 代； R4為HiCVC?烷基； R5 為 Η、Cl、CN、CF3、CHF2、CVC?烧基、c3-C6 環烷 基、-0(C0)-Ci-C7烧基、; …為匕-心烷基或-(CHOfRe ; R7為 Η、C卜 F、CN、CrC?烷基；
Rc 為 ΟΗ ;
烷基；
Re為-CF3、CN、CVC7烷氧基、-CKCC^-Ci-Cv烷基或-(CO)- NRiRj ; R1、Rj獨立地為HSCrC?烷基； m為1 ; 以及其醫藥學上可接受之鹽。 式（I)之化合物亦涵蓋為彼等式（la)、式（lb)、式（Ic)、式 (⑷、式（ie)、式（1〇、式（ig)、式（Ih)及式（Ii)之化合物： 118376.doc •23· 1360547
、r6 (Ic)
(Id)
(Ie) 118376.doc -24- 1360547
其中Υ、Z、R2、R3、R5、R6及R7係如上文為式（I)所定 義。 根據本發明之式（la)之化合物的實例為： 4-(3-氟基-苯基）-6-甲基-。比啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 118376.doc -25- 1360547 4 - ( 3 -鼠基-苯基）-6 -甲基-D比咬-2 -甲酸（4 -曱基-嘆嗤-2 -基）-酿 胺； 6 -氣基-61 -曱基-[3，41 ]聯°比咬基-21 -曱酸（4 -曱基-售咬-2 -基）_ 酸胺； 4-(2,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4 - ( 3 -甲乳基-本基）-6 -曱基-D比咬-2 -甲酸（4 -甲基-嘆嗤-2 -基）_ 醯胺； ## 6-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑- 2-基）-醯胺； 4-(3-甲烷磺醯基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(4-甲氧基·苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3,4-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺；
6-曱基-4-(3,4,5-三氟基-苯基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(4-氰基苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 4 - (2 -甲乳基-苯基）-6 -曱基_σ比咬-2 -曱酸（4 -曱基-嗟。坐-2 -基）- 醯胺； 4 - ( 2 -氣基-苯基）· 6 ·甲基-σ比咬-2 -甲酸（4 ·甲基·嗟吐-2 -基）-酿 胺； 118376.doc •26- 1360547 4-(3-羥曱基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）- 醯胺； 6'-甲基-[3,4·]聯吡啶基-2·-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4- (3,5-二氯基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 5- 氟基-6'-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-##醯胺； 4-(4-氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 6- (3,5-二乳基-苯基）-2-甲基-喷咬-4-曱酸（4-曱基·嗟〇坐-2_ 基）-醯胺； 2-曱基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺；
4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 2·-氣基-6-曱基-[4，4']聯°比咬基-2-甲酸（4·甲基-售0坐·2·基）_ 醯胺； 6'-甲基-[2,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 2-氯基-6’-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 118376.doc -27- 1360547 5-氰基-6·-甲基-[3,4·]聯吡啶基-2'-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）- 醯胺； 4- (3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-6-甲基-。比啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4,6匕二甲基-[3,4·]聯吡啶基-2^甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 5- 曱氧基-6·-甲基-[3,4’]聯吡啶基-2·-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6- 氟基-6·-曱基-[3,4」聯吡啶基-2·-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）- 醯胺； 2·-氣基-6-曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）- 醯胺； 4- (3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4-三氟曱基-噻 唑-2-基）-醯胺；
5- 氟基-6'-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-甲酸（4-三氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3-氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-三氟曱基-噻唑-2-基）-酿胺； 4-(3-氰基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸（4-三氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(2-氯基-苯基）-6-曱基比啶-2-曱酸（4-三氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6^甲基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（4-三氟曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 118376.doc 28- 1360547 2·-氯基-6-曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-曱酸（4·三氟曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(2,5-二甲基-2Η-吡唑-3-基）-6-.曱基-吡啶-2-曱酸（4-三氟 曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6·-甲基-[3,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（4-二氟曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 2^氯基-6-曱基_[4,4']聯》比啶基-2-曱酸（4-二氟曱基-噻唑-2-基）-醯胺； ·· 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基- 噻唑-2-基）-醯胺； 4- (3,5-二氟基·苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 5- 氟基-3、6'-二曱基_[3,4’]聯吡啶基-2·-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(4-氟基-苯基）-3,6-二曱基-吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺；
3’，6'-二甲基-[3,4·]聯吡啶基-2^曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 3,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3,4-二氟基-苯基）-3,6-二曱基-吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-3,6-二曱基-吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 118376.doc •29- 1360547 2·-氣基-3,6-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 3,6,2·-三甲基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 6·-甲基-5-三氟甲基-[3,4·]聯吡啶基-2匕甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 2匕氟基-6-曱基-[4,4·.]聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； ## 6-甲基-4-吡嗪-2-基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 2,6'-二甲基_[3,4']聯吡啶基-2'-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 6,2·-二曱基_[4,4']聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 6-甲基-2-三氟甲基_[4,4]聯°比啶基-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺；
2·-氰基-6-甲基-[4,4·]聯η比啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）- 醯胺； 氰基-6,2'-二曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 2'-氣基-5'-氤基-6-曱基-[4,4」聯吡啶基-2-曱酸（4-曱基-噻 唑-2-基）-醯胺； 5,6·-二曱基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 118376.doc -30- 1360547 4-(3,5 -二氟>基-苯基）-6-甲基-D比咬-2-曱酸（4 -氣基曱基-嚷 唑-2-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（4-二氟曱基-噻 唑-2-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-氰基-噻唑-2- 基）-醯胺； 4- (3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱氧基曱基-噻 唑-2-基）-醯胺； ·· 5-氟基-6·-曱基-[3，4·]聯吡啶基-2’-曱酸（4·二氟曱基-噻唑- 2-基）-醯胺； 5- 氟基-6’-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2'-曱酸（4-氰基-噻唑-2-基）- 醯胺； 5-氟基-6'-甲基-[3,4']聯吡啶基-2·-曱酸（4-環戊基-噻唑-2-基）-醯胺； 6,2’-二曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（4-氰基-噻唑-2-基）-醯 胺；
6,2匕二曱基-[4,4」聯吡啶基-2-甲酸（4-曱氧基曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6,2·-二曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 2-{[4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基比啶-2-羰基]-胺基}-噻唑-4-甲酸甲酯； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基胺甲醯基-噻唑-2-基）-醯胺； 118376.doc •31 - 1360547 4-(3，5-二氟基-苯基）·6-甲基-嘧啶-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-笨基）-6-曱基比啶-2-甲酸（4-曱氧基甲基-噻 唑-2-基）-醯胺； 6,2·-二曱基-[4,4」聯吡啶基-2-甲酸（4-甲氧基曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基比啶-2-曱酸（4-甲氧基甲基-噻 唑-2-基）-醯胺； 6,2’-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（4-曱氧基曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4 - ( 3，5 -二氣基-苯基）-6 -甲基-咬-2 -甲酸（5 -曱基-喧0坐-2 -基）-醯胺； 5-氟基-61-曱基-[3,4']聯吼啶基-2’·曱酸（4-甲氧基曱基-噻 唑-2-基）-醯胺；
5-氟基-6·-曱基-[3,4」聯吼啶基-2·-甲酸（4-氰基甲基-噻唑-2-基）-醯胺；或 5-氟基-6·-甲基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（5-氟基-噻唑-2-基）-酿胺。 根據本發明之式（lb)之化合物的實例為： 4 - (3，5 -二氯基-苯基）-6 -甲基-D比咬-2 -甲酸（2 -曱基-嘆吐-4 · 基）-醯胺； 4-(3 -氯基-4-氣基-苯基）-6-甲基-D比咬-2-甲酸（2 -甲基-嗟峻_ 4-基）-醯胺； 4 - ( 3，4 -二氣1基-苯基）-6 -曱基-咬-2 -曱酸（2 -曱基-嘆0坐-4 - 118376.doc -32- 1360547 基i-醯胺； 6-(3,5-二氟基-苯基）-2-曱基·嘧啶-4-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺； 5-曱氧基-6'-曱基-[3,4’]聯。比啶基-2·-曱酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺； 6’-甲基-[3,4']聯吡啶基-2·-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 5-氟基-6·-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； ## 4-(4-氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯 胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 2·-氯基-6-曱基-[4,4」聯吡啶基-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺；
4-(4-氟基-3-三氟曱基-苯基）-6-甲基-吼啶-2·甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-3,6-二甲基-哺啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 2·-氯基-3,6-二曱基_[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-3,6-二曱基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑- 4-基）-醯胺； 118376.doc -33· 1360547 3·，6·-二甲基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯 胺； 4·(3-氯基-4-氣基-苯基）-3,6-二甲基-0比咬-2-曱酸（2 -曱基_ 噻唑-4-基）-醯胺； 5-氟基-3Ά-二曱基-[3,4’]聯吼啶基-2’-曱酸（2-曱基噻唑· 4-基）-醯胺； 3，6 -二甲基-4 -嘴咬-5 -基·0比咬-2 -甲酸（2 -曱基-售唾-4 -基）· 醯胺； ## 4-(4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-噻唑-4· 基）-醯胺； 4-(3，4-二亂基-苯基）-3，6-二甲基-0比咬-2·曱酸（2·曱基·嗓〇坐-4·基）-醯胺；或 2匕氟基·6_曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-曱酸（2-曱基-噻唑-4-基）- 醯胺。 根據本發明之式（Ic)之化合物的實例為： 4-(3,5-二氣基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-ΙΗ-吡唑-
3- 基）-醯胺； 4 - ( 3 -氣基-4 -既基-苯基）-6 -甲基-0比咬-2 -曱酸（1 -曱基-1Η -0比 唑-3-基）-醯胺； 4- (3,4-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-ΙΗ-吡唑- 3-基）-醯胺； · 4 - (4 -襄基-苯基）-6 -甲基_ D比咬-2 -甲酸（1 -曱基-1Η -D比。坐_ 3 -基）-醯胺； 6-(3,5-二氟基-苯基）-2-曱基-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-1H-吡唑- 118376.doc -34- 1360547 3-基）-醯胺； 5-曱氧基-6'-曱基-[3,4']聯吡啶基-2·-曱酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 6·-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯 胺； 5-氟基-6'-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2'-甲酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-1H-吡唑-ΦΦ 3-基）-醯胺； 2·-氯基-6-曱基-[4,4']聯吡啶基-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 4-(4-氟基-3-三氟曱基-苯基）-6·曱基-吡啶-2-甲酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 4 - (4 ·氣基-苯基）-3，6 -二甲基-0比咬-2 -甲酸（1 -甲基· 1Η -0比0坐- 3- 基）-醯胺；
4- (3,5-二氟基-苯基）-3,6-二甲基-吼啶-2-曱酸（1-甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺； 3'，6’-二甲基-[3,4·]聯吡啶基-2·-甲酸（1-甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺； 3,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺； 4- (3,4-二氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-曱酸（1-曱基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺； 5- 氟基-3'，6'-二甲基-[3,4]聯。比啶基-2·-甲酸（1-曱基-1Η-吼 118376.doc -35- 1360547 唑-3-基）-醯胺； 4-(2,5-二曱基-2H-吼唑-3-基）-3,6-二甲基比啶-2-甲酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 2'-氣基-3,6-二曱基-[4,4」聯吡啶基-2-曱酸（1-曱基-111-吡 嗤-3 -基）-酿胺； 2'-氯基-6-曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 6,2'-二甲基-[4,4']聯吡啶基-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）- 鲁#醯胺； 6,2',6'-三曱基-[4,4']聯吡啶基-2-甲酸（1-曱基-111-吡唑-3-基）-醯胺； 2'-氣基-5’-氟基-6-甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 5,6’-二曱基_[3,4’]聯吡啶基-2’-曱酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）- 醯胺；
6,2',5'-三甲基-[4,4']聯吡啶基-2-曱酸（1-甲基-111-吡唑-3-基）-酿胺； 6’-氰基-6,2·-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（1-甲基-1H-吡 唑-3-基）-醯胺； 2’-氰基-6-曱基-[4,41]聯吡啶基-2-甲酸（1-甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺； (3-{[4-(3,5 -二氟基-苯基）-6-曱基-σ比咬-2 -叛基]-胺基}-0比 唑-1-基）·乙酸乙酯； 4-(3,5-二氣基-苯基）-6-曱基-0比咬-2-曱酸[1-(2,2,2-三戴基· 118376.doc •36· 1360547 乙基）-1Η -0比嗤-3 -基]-酿胺， 6-曱基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯 胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（1-胺甲醯基曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（1-氰基曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺；或 4-(3,5-二氟基-苯基）·6·甲基-嘧啶-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-## 3-基）-醯胺。 根據本發明之式（Id)之化合物的實例為： 4-(4-氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-嘧啶-4-基）-醯 胺； 4- (3，5-二氣基-苯基）-6-甲基·0比咬·2·曱酸（2·甲基-嘯咬-4 基）-醯胺； 61-甲基_[3,4」聯吡啶基-21-甲酸（2-甲基-嘧啶-4-基）-醯胺； 5- 氟基-6，-曱基-[3,4，]聯吡啶基-2*-甲酸（2-曱基-嘧啶-4-基）-
4-(3，5-二鼠基-本基）-6-曱基-σ比淀-2-甲酸（4-氣基-嘴咬_2_ 基）-醯胺； 4-(3，5-二氣基-苯基）-6-甲基-σ比咬-2-甲酸（2-氯基-响咬-4· 基）-醯胺； 2 ’ -氯基-6 -曱基-[4，41 ]聯σ比咬基-2 -曱酸（2 -曱基-喷咬-4 -基）_ 醯胺；或 4·(3，5-二亂基-苯基）-6-曱基-癌咬-2-甲酸（2-甲基-瘤咬-4- 118376.doc -37- 1360547 基）-醯胺。 根據本發明之式（Ie)之化合物的實例為： 6'-曱基-[3，4’]聯吡啶基-2’-甲酸（6-甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 6·-曱基-[3,4']聯吡啶基-2'-甲酸（6-氣基-吡啶-2-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-吡啶- 4- 基）-醯胺； 5- 氟基-3Ά-二曱基-[3,4·]聯吡啶基-2’-曱酸（2-甲基-吡啶- 4-基）·酿胺， ## 3，，6·-二曱基-[3,4，]聯吡啶基-2，-曱酸（2-曱基-吡啶-4-基）-醯 胺； 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-吡啶-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2_甲酸（2-氯基比啶-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（5-氰基-吡啶-2-基）-醯胺；
4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（5-曱基-吡啶-2- 基）-醯胺； 5-氟基-6’-甲基-[3,4·]聯吡啶基-2^甲酸（5-氯基-吡啶-2-基）-醢胺； 2’-氣基-6-曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（6-曱基-吼啶-2-基）-醯胺； 21 -氯基_ 6 -曱基-[4，41 ]聯0比咬基-2 -甲酸（5 -氣基-0比咬-.2 -基）_ 醢胺；或 118376.doc -38 - 2 -氣基-6-甲基_[4,4，]聯吡啶基-2-甲酸（5·甲基吡啶·2_*)_ 醯鞍。 根據本發明之式（If)之化合物的實例為： 4·(4·氟基-苯基）_6·甲基-吡啶-2-甲酸(3-氣基-苯基）·醯胺； 6'·甲基-[3,4']聯吼啶基_2，-甲酸（3-氰基-笨基）·酿胺； 4- (3’5-二氟基_苯基）·6_甲基·吡啶·2_甲酸（3_氰基·苯基）·醯 胺； =氟基·6|-甲基_[3,4，]聯吡啶基_2，·甲酸（3_氰基苯基）醯 胺； 6,2'_二曱基-[4,4，]聯吼啶基-2-曱酸（3_氰基_苯基）醯胺； 5_氟基·6，_甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，_甲酸（3_氯基苯基酿 胺； 5- 1基-6，_甲基-[3,4，]聯0比咬基_2，_甲酸（4_氟基-苯 胺；或 5·氟基-6，·甲基·[3,4，]聯吡啶基_2，_甲酸笨基醯胺。 根據本發明之式（Ig)之化合物的實例為： 4_(4·氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2_甲美 _ . 、 T丞_°比啶-4-基）-醯 胺， 4_(4-氟基-苯基）-6-曱基-咕咬-2-甲酸（2_氯基吨咬—基）酿 甲酸（2 -氯基_D比咬 -甲酸（2-甲基_吡啶_4_ 6<3,5-二氟基-苯基）-2-甲基·嘧啶-4 基）-酿胺； 6(3,5 - 一氟基-苯基）_2_甲基-°¾咬-4 基）-酿胺； 118376.doc -39- 1360547 5-氟基-6、曱基-[3,4」聯吡啶基-2·-甲酸（2-氣基-吡啶-4-基）-醯胺； 4-(3,4-二氣基-苯基）-6-曱基-π比咬-2-曱酸（2-乳基-π比咬-4-基）-醯胺； 6·-曱基-[3,4']聯吡啶基-2·-甲酸（2-氣基-吡啶-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（2-氣基-吡啶-4-基）-醯胺； 4 - (3 -乳基-4 -氣基-苯基）-6 -甲基-°比咬-2 -甲酸（2 -鼠基-0比咬_ ## 4-基）-醯胺； 4- (3,4-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-吡啶-4-基）-醯胺； 5- 氟基-6'-曱基-[3，4']聯吡啶基-2·-甲酸（2-甲基-η比啶-4-基）- 醯胺； 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-6-甲基比啶-2-甲酸（2-曱基-«比啶-4-基）-醯胺；
6’-曱基-[3，4·]聯吡啶基-2·-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-吡啶-4- 基）-醯胺； 5-氰基-6’-甲基-[3,4·]聯。比啶基-2'-甲酸（2-曱基-吡啶-4-基）- 醯胺； 4-(2,5-二甲基-2Η-吡唑-3-基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（5-氯基-
°比咬· 2 -基）-酿胺I 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吼啶-2-曱酸（5-氯基-吼啶-2-基）-醢胺； 118376.doc •40· 1360547 4-(3-氣基-4-亂基-苯基）-6-曱基-0比咬-2 -曱酸（5-氣基-0比咬-2-基）-醯胺； 61 -曱基-[3,4·]聯。比咬基-21-曱酸（5 -氣基-0比咬-2-基）-酿胺； 2·-氰基-6-曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基比啶-4-基）-醯胺； 6'-氰基-6,2'-二曱基_[4,4']聯吡啶基-2-曱酸（2-曱基-吡啶-4-基）-醯胺； 6,2’-二曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（2-曱基-吼啶-4-基）-醯 籲®胺； 2'-氣基-6-曱基-[4,4']聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）- 醯胺； 61 -鼠基-6,21-二甲基- [4,斗^聯吼变基-2-甲酸（2 -氣基-。比咬- 4· 基）-醯胺； 2匕氰基-6-曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（2-氣基-吡啶-4-基）-醯胺；
6,2·-二曱基-[4,4']聯°比啶基-2-曱酸（2-氯基比啶-4-基）-醯 6，21，61 -二曱基-[4，41 ]聯0tb咬基-2 -曱酸（2 -氯基-π比咬-4 -基）-醯胺； 5，6 * -二曱基-[3，4 ·]聯0比咬基- 2· -甲酸（2-氣基-0比咬-4 -基）-酿 胺； 21 -氯基_ 6 -曱基-[4，41 ]聯π比咬基-2 -甲酸（2 -氣基-°比咬-4 -基） 醯胺； 6,2'，5’-三曱基-[4,41聯吼啶基-2-甲酸（2-氣基-。比啶-4-基）- 118376.doc -41 - 丄 醯胺； (3,5-—氟基笨基）_6_甲基-吡啶 基)-醯胺； 7酸(2-虱基-吡啶·4_ (3,5-—氟基-笨基）_6_甲基·嘧啶 基)-醯胺； 甲酸（2_氯基比咬·4_ (3’5-—氟基-笨基）_6_甲基-嘧啶、2_甲 基)-醯胺；或 甲M2·甲基-吡啶_4· 馭(3’5-二氟基-苯基）-6-甲基-嘧啶_2_ 基)-醯胺。 T酸(2-氰基-吡啶·4_ =本發明之式⑽之化合物的實例為5敗基_6、甲基_ *·，4]聯》比啶基_2'-曱酸吡啶-3-基醯胺。 根據本發明之式（Ii)之化合物的實 貝例為5-氟基-6，-甲基· L3,4·]聯吡啶基_2，_甲酸（心氟基·苯基）_醯胺。 本發明亦涵蓋用於製備本發明之化合物之方法。 •· 式⑴之化合物（其中Z為CHiYSC_R4)可根據本發明之 以下方法來製備’該方法包含以下步驟： a)使式（IV)之經胺基保護之化合物：
0、 與式（V)之化合物： R^NHaCV) 反應以獲得式（I)之化合物； 118376.doc -42- (IV) (VI)1360547 b)或使式（νι)之化合物：
與式（VII)之化合物： R3-M (VII) 反應以獲得式（I)之化合物；
C)或使式（VIII)之化合物： R2
、R1 (VIII) 與式（IX)之化合物： r3-X (IX) 反應以獲得式（I)之化合物， 疇•其中： R1、R2及R3係如上文中所定義； X為Cl、Br(視情況亦可為I或三氟甲烷磺醢基氧基）；且 Μ係選自由以下基團組成之群：三烷基矽烷基、烷基氟基 矽烷基、烷氧基矽烷基、三氟硼酸根、三烷基錫烷基、|明 酸根、晒酸酯基或者含鋅或鎂之殘基（諸如，-ZnC1、 -ZnBr、-Zn(烧基）、-MgCU、-MgBr及其類似基團）。 在以下流程I及一般程序I中進一步詳細地描述該等方 118376.doc -43- 1360547 法。 流程1 :
一般程序I : 步驟1 根據文獻[Guery & al·，Synth. Commun. 32(11)， 1715(2002)]中所述之程序，將化合物（X)與硫酸二曱酯之 1:1混合物加熱至80°C，歷時1小時。將粗產物過濾，溶解 118376.doc -44 - 1360547 於水中，且添加至冰冷的氰化鉀於水中之溶液中。可使用 習知方法將式（XI)之化合物分離且純化。 步驟2 根據由Guery & al.所述之程序，將式（XI)之化合物於 90%硫酸中之溶液加熱至100°C，歷時2小時，冷卻至室 溫，用亞硝酸鈉溶液處理，且在80°C下攪動1小時。可使 用習知方法將式（XII)之化合物分離且純化。 步驟3
類似於由 Guery & al., Synth. Commun., 32(11)， 1715(2002)所述之文獻程序，將式（XII)之化合物於濃無機 酸（HC1或HBr)中之溶液加熱至100°C，隔夜。可使用習知 方法將式（XIII)之化合物分離且純化。 步驟4 將少量硫酸添加至式（XIII)之化合物於醇（較佳為曱醇或 乙醇）中之溶液中，且使該溶液回流，隔夜。可使用習知 方法將式（XIV)之化合物分離且純化。
步驟5 式（IV)之化合物可藉由使用化學文獻中所述之偶合條 件（例如，Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille 等）使式（XIV) 之化合物與式（VII)之化合物發生把催化之偶合反應而 獲得。接著可使用習知方法將式（IV)之化合物分離且純 化。 步驟5， 式（IV)之化合物亦可藉由使用化學文獻中所述之偶合條 118376.doc -45 - 1360547 件使式（VIII)之化合物與式（IX)之化合物發生鈀催化之偶 合反應而獲得。接著可使用習知方法將式（IV)之化合物分 離且純化。式（VIII)之化合物可使用化學文獻中所述之條 件自式（xiv)之化合物獲得。式（:?〇11)之化合物可使用習知 方法進行分離且純化，或可原位產生以用於偶合步驟。 步称6 : 式⑴之化合物可藉由使式（V)之胺與三甲基鋁反應，繼 而用式（IV)之化合物進行處理而獲得。使用相同程序使酯 ·· (XIV)轉化為酿胺（VI)係有可能的。亦有可能在偶合試劑存 在下使羧酸（XIII)直接與式（V)之胺反應，或使該酸轉化為 其酸氣化物且接著根據已知程序在鹼存在下使其與該胺反 應以獲得式（VI)之化合物。接著可使用習知方法將式⑴或 式（VI)之化合物分離且純化。
如流程1中所示’亦有可能改變步驟5、5，及6之順序以 便獲得式（I)之化合物◊亦可使酯（XIV)轉化為醯胺（VI)， 接著使該醯胺與（VII)偶合以得到⑴；或使其進一步轉化為 (XII) ’接著使其與（Ιχ)偶合以形成化合物（J)。 在R4不為Η或烷基之狀況下，亦可在後期階段藉由使用 熟習該項技術者已知之程序使式⑴之化合物或其他合適中 間物發生化學轉化而引入R4取代基。使用可在合成結束時 分解之適合於R4之保護基對於熟習該項技術者而言亦為可 能性的替代方法以便獲得式⑴之化合物。 式⑴之化合物（其中ζ為CH，且Υ為C-R4)亦可使用在以 下流程II及一般程序II中進一步詳細描述之程序來合成。 118376.doc -46 - 1360547
一般程序II : 步驟1
式（XVII)之化合物可藉由使用化學文獻中所述之偶合條 件（例如，Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille 等）使式（XV)之 化合物與式（VII)之化合物發生鈀催化之偶合反應而獲得。 接著可使用習知方法將式（XVII)之化合物分離且純化。 步驟1 式（XVII)之化合物亦可藉由使用化學文獻中所述之偶合 條件使式（XVI)之化合物與式（IX)之化合物發生鈀催化之偶 合反應而獲得。接著可使用習知方法將式（XVII)之化合物 118376.doc -47- 1360547 分離且純化》式（XVI)之化合物可使用化學文獻中所述之 條件自式（XV)之化合物獲得。式（XVJ)之化合物可使用習 知方法進行分離且純化，或可原位產生以用於偶合步驟。 步驟2 可使用化學文獻中所述之方法使式（XVII)之化合物氧化 為相應的式（XVIII)之Ν-氧化物。典型氧化劑（例如）為芳族 或脂族過酸，諸如，間氣過苯甲酸、三氟過氧乙酸、過曱 酸或過氧乙酸。 ·· 步驟3 根據文獻[Fife，J. Org. Chem. 48(8)，1375(1983); Fife_
Heterocyeles 22(1)，93(1984)]中所述之程序，可在醯化劑 (諸如，N，N_二甲基胺甲醯基氣、苯甲醯基氯）存在下使用 氰化三甲基矽烷使式（XVIII)之化合物轉化為式（χιχ)之化 合物。可使用習知方法將式（ΧΙΧ)之化合物分離且純化。 步驟4
可在有機溶劑存在或不存在的情況下使用酸性條件（諸 如，濃鹽酸或硫酸）或鹼性條件（使用氫氧化鈉或氫氧化鉀） 使式（XIX)之腈水解為式（XX)之羧酸。 步驟5 將少量硫酸添加至式（XX)之化合物於醇（較佳為曱醇戋 乙醇）中之溶液中，且使該溶液回流，隔夜。亦有可能在 偶合試劑存在下使羧酸（XX)直接與醇反應，或使該酸轉化 為其酸氣化物且接著根據已知程序在鹼存在或不存在的情 況下使其與該醇反應以獲得式（VI)之化合物。可使用習二 118376.doc -48· 方法將式（IV)之化合物分離且純化。式（IV)之化合物可如 —般程序1中所述而轉化為式⑴之化合物。 在R4不為Η或烷基之狀況下，亦可在後期階段藉由使用 熟習該項技術者已知之程序使式⑴之化合物或其他合適中 間物發生化學轉化而引入基團R4。熟習該項技術者將完全 能夠使用將在合成結束時分解之適合於R4之保護基作為可 能性的替代方法以獲得式（I)之化合物。 式（I)之化合物（其中ZgN且γ為C_R4)可根據本發明之以 下方法來製備’該方法包含以τ步驟：使式(XXI)之化合物：
與式（V)之化合物：
Ri-NHz (V) 反應以獲得式⑴之化合物，其中Z為N且R1至R4係如上 文為式（I)所定義且r為Cl_c7烷基或苯甲基。 在以下流程I及一般程序ΠΙ中進一步詳細地描述該等方法。 118376.doc •49· 1360547 流程3 :
一般程序III : 步驟1 式（XXIII)之化合物可藉由使用化學文獻中所述之偶合條 件（例如，Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille 等）使式（XXII) 之化合物與式（VII)之化合物發生鈀催化之偶合反應而獲 春鲁得。接著可使用習知方法將式（XXIII}之化合物分離且純 化。 步驟2 可使用化學文獻中所述之方法使式（XVIII)之化合物氧化 為相應的式（XXIV)之羧酸。典型氧化劑例如為二氧化砸。 式（XXIV)之化合物接著可使用習知方法進行分離且純化或 直接用於下一合成步驟中。 步驟3 118376.doc _50_ 1360547 將少量硫酸或亞硫醯氯添加至式（XXIV)之化合物於醇 (較佳為甲醇或乙醇）中之溶液中，且使該溶液回流，隔 夜。可使用習知方法將式（XXI)之化合物分離且純化。 步驟4 式（I)之化合物可藉由使式（V)之胺與三曱基鋁反應，繼 而用化合物（XXI)處理而獲得。亦有可能在偶合劑存在下 使羧酸（XXIV)直接與式（V)之胺反應，或使該酸轉化為其 酸氣化物且接著根據已知程序在鹼存在下使其與該胺反 ·· 應。接著可使用習知方法將式（I)之化合物分離且純化。 式（I)之化合物（其中Z為CH且Y為N)可根據本發明之以下 方法來製備，該方法包含以下步驟··使式（XXVIII)之化合 物：
R 0 (XXVIII) 與式（V)之化合物： βΛΝΗ2 (V) 反應以獲得式⑴之化合物，其中R1至R4係如上文為式⑴ 所定義且R為C1-C7烧基。 在以下流程4及一般程序IV中進一步詳細地描述該等方 法0 118376.doc -51 - 1360547 流程4 : ··
R2 R2 R2
步驟3 ROH 丨HCI R2
一般流程IV : 步驟1 式（XXVI)之化合物可藉由使用化學文獻中所述之偶合條 件（例如，Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille 等）使式（XXV) 之化合物與式（VII)之化合物發生鈀催化之偶合反應而獲 得。接著可使用習知方法將式（XXVI)之化合物分離且純
步驟2 類似於由 Goehring & al·，Chimia，50(1 1), 538(1996)所述 之程序，在諸如三級胺（三曱胺、三乙胺、DABCO、Htinig 鹼及其類似物）之強有機鹼存在下藉由氰化鈉處理式 (XXVI)之化合物於DMSO中之溶液以得到式（XXVII)之化 合物。可使用習知方法將式（XXVII)之化合物分離且純 化。 118376.doc •52· 1360547 步驟3 可於醇（苯甲醇、乙醇、甲醇、異丙醇及其類似物，R因 此例如為苯曱基或C1-C7規基）中使用酸性條件（諸如，鹽酸 飽和溶液）使式（χχνπ)之腈轉化為式（xxmi)之叛酸酯。 可使用習知方法將式（XXVIII)之化合物分離且純化。 步驟4 式（I)之化合物可藉由使式（V)之胺與 而用式（XXVIII)之醋處理而獲得。接著可使用習知方法將 式（I)之化合物分離且純化。 在R不為Η或烷基之狀況下，亦可在後期階段藉.由使用 熟習該項技術者已知之程序使式⑴之化合物或其他合適中 間物發生化學轉化而引入R4取代基。使用可在合成結束時 分解之適合於R4之保護基對於熟習該項技術者而言亦為可 能性的替代方法以便獲得式（I)之化合物。 +本發明亦涵蓋-種含有-或多種本發明之化合物以及醫 樂學上可接受之賦形劑的藥物，其用於治療及預防 mCHUR5受體介導之失調症，諸如，急性及/或慢性神經失 調症以及焦慮症、慢性及急性疼痛、尿失禁以及肥胖。 二亦涵蓋本發明之化合物之用^ ’其用於製備用於 。療或預防上述疾病之藥物。 知Γ方之::::醫藥學上可接受之鹽可易於根據本來已 考慮到待轉化為鹽之化合物的性質 機酸或有機酸(諸如，鹽酸、氮淳酸、炉酸質，造。無 或檸檬酸、甲酿… 硝酸、磷酸 曱紋、反丁烯一酸、順丁烯二酸、乙酸、一 118376.doc -53- 1360547 酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物）適用於 形成式I之鹼性化合物的醫藥學上可接受之鹽。含有驗金 屬或鹼土金屬（例如，鈉、鉀、鈣、鎂或其類似物）之化合 物、鹼性胺或鹼性胺基酸適用於形成酸性化合物之醫藥學 上可接受之鹽》 已如上所述，式（I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽為 已如上所述之代謝型麩胺酸受體拮抗劑且可用於治療或預 防mGluR5受體介導之失調症，諸如，急性及/或慢性神經 ··《調症、認知病症及記憶缺失以及急性及慢性疼痛。可治 療之神經失調症例如為癲癇症、精神分裂症、焦慮症、神 經系統之急性、創傷性或慢性退化過程，諸如，阿茲海默 氏症、老年癡呆症、亨爾頓氏舞蹈病、ALS、多發性硬化 症、由AIDS引起之癡呆、眼損傷、視網膜病變、自發性 巴金森氏病或由藥物引起之巴金森氏病以及導致麩胺酸缺 乏機能之病症，諸如，肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失 • 禁、酒精成癥、於驗成瘾、精神病、鸦片成痛、焦慮症、 呕吐、運動障礙及抑鬱症。其他可治療之適應症為由繞道 手術或移植引起之腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、 頭部損傷、由懷孕、心跳驟停及低血糖引起之缺氧。此 外，歸因於懷孕期間之異常的導致智力遲鈍之腦功能受 限、腦發育遲緩或遺傳異常，諸如X染色體脆折症、唐氏 症候群或自閉症，諸如肯納症候群（Kanner，s咖麵）、廣 泛性發育障礙（PDD)、注音* A + , A a k 忍力缺乏症（ADD)亦為有可能治 療之適應症。 118376.doc -54- 1360547 式i之化合物及其醫藥學上可接受之鹽特別適用作止痛 劑。可治療之疼痛的種類包括發炎性疼痛，諸如，關節炎 及類風濕性疾病、脈管炎；神經病變性疼痛，諸如，三叉 神經痛或癌奢性神經痛、糖尿病性神經病疼痛、灼痛、痛 覺過敏、嚴重慢性疼痛、術後疼痛以及與各種病症（如癌 症、咽峽炎、腎絞痛或膽絞痛、月經、偏頭痛及痛風）相 關之疼痛。 使用以下方法測試化合物之藥理學活性： ·· 進行結合性實驗時，使用由Schlaeger與Christensen [Cytotechnology 15 :1 -13 (1998)]描述之程序將編碼人 mGlu 5a受體之cDNA瞬時轉染入EBNA細胞中。將細胞膜勻漿儲 存於-80°C下直至檢測之日，在彼日使其解凍且重懸浮並 均質化於結合緩衝液（15 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、 100 mM KC卜 25 mM CaCl2、25 mM MgCl2，pH 7.4)中直 至最終檢測濃度為20 pg蛋白/孔。
藉由於4°C下將12種濃度之[3Η]ΜΡΕΡ(0·04-100 nM)添加 至該等膜（總體積為200 μΐ)，歷時1小時來測定飽和等溫 線。競爭性實驗係藉由固定濃度之[3H]MPEP(2 nM)進行， 且使用11種濃度（0.3-10,000 nM)來估算測試化合物之IC50 值。在4°C下培育1小時。
在培育結束時，藉由Filtermate 96收集器（Packard BioScience)將膜過滤於unifilter(白色96孔微量盤，其具有 經黏合之GF/C濾紙，於洗滌緩衝液中之0.1% PEI中預培育 1小時，Packard BioScience，Meriden，CT)上，且用 50 mM 118376.doc -55- 1360547
Tris-HCl(pH 7.4)冷緩衝液洗務3次β #特異性結合係在1〇 μΜ ΜΡΕΡ存在之情況下進行量測。在添加“ ^ 士㈣… “（Canberra Packard S.A·，Ziirich，Switzeriand)且震盪 2〇分 鐘後，藉由一帶有淬滅校正之Packard 丁邛义⑽加微量盤閃 爍計數器對濾紙上之放射能進行計數（3分鐘）。 對功月b性檢測而§ ’ [Ca2+]i量測係如由p〇rter等人[βγ· j. Pharmac〇l. 128:13_20 (1999)]先前所述針對 ηεκ_293 細胞 中之重組人mGlu 5a受體進行。使用Fiu〇 4_ΑΜ(可由 ·· FLUKA獲得’ 0.2 μΜ最终濃度）將、細胞染上染料。[Ca2+]i 量測係使用螢光成像板讀取器（FLIPR，Molecular· Devices Corporation，La Jolla, CA，USA)進行。拮抗劑評價係在與 測試化合物一起預培育5分鐘且繼而添加次最大添加量 (submaximal addition)之促效劑之後進行。 使用迭代非線性曲線擬合軟體（Xcel擬合），藉由提供 ICS()及希爾（Hill)係數之四參數推理方程式來擬合抑制（拮 抗劑）曲線。
對結合實驗而言，提供所測試之化合物之Ki值。Ki值係 由下式所定義：
Ki=IC5〇/[l+L/Kd] 其中：IC5Q值係導致對競爭性放射性配位體（[3H]MPEP)之 50%抑制的所測試化合物之彼等濃度。對於所製備之各批 膜而言，L係在結合實驗中所使用之放射性配位體之濃 度，且放射性配位體之Kd值係根據經驗測定。 本發明之化合物為mGluR 5 a受體拮抗劑。如在上述檢測 118376.doc •56- 1360547 中所量測的式I之化合物之活性係在Ki<4 μΜ之範圍内且較 佳為在<150 ηΜ之範圍内。 實例 Ki [ηΜ] 實例 Ki [ηΜ] 實例 Ki [ηΜ] 1 3 23 4 109 127 2 7 26 287 118 714 3 11 27 55 m 196 4 244 28 411 141 24 5 29 29 250 142 182 6 34 30 280 153 59 7 14 31 620 161 38 8 396 32 501 163 20 9 1203 33 14 167 79 10 23 34 36 169 30 11 10 35 51 170 576 12 253 36 113 173 33 13 25 37 90 174 39 14 4 50 213 177 111 15 17 56 29 180 364 16 17 · 64 8 185 290 17 2 67 37 192 110 18 124 86 929 194 221 19 25 87 20 198 181 20 6 95 411 199 14 200 81 式（I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例 ··
如以醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可經口投予，例如以 錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、 溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可經直腸達成投 藥，例如以栓劑之形式，或可非經腸達成投藥，例如以注 射溶液之形式。 式（I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由醫藥學上 為惰性之無機或有機載劑進行處理以製造醫藥製劑。乳 118376.doc -57- 1360547 糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及其類 似物可（例如）用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠 囊的如此之載劑。用於軟明膠膠囊之合適載劑（例如）為植 物油、蝶、脂肪以及半固體及液體多元醇及其類似物；然 而’視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之狀況下，通 常不需要任何載劑。用於製造溶液及糖漿之合適載劑（例 如）為水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。 佐劑（諸如，醇、多元醇、甘油、植物油及其類似物）可用 ••於式（I)之化合物之水溶性鹽的注射水溶液，但通常並非為 必需的。用於栓劑之合適載劑（例如）為天然或硬化油、 蠛、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。 此外醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑礼化劑、甜味劑、著色劑、調味料、用於改變滲透壓 之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治 療價值之物質。
如早先所提及，含有式⑴之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽及治療上為惰性之賦形劑的藥物亦為本發明之一目 的，同樣為一種用於製造該等藥物之方法，其包含將一或 多種式!之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若需要時)一 或多種有治療價值之其他物質與一或多種治療上為惰性之 載劑一起形成草本製劑劑型。 如早先進-步提及，式⑴之化合物用於製備可用於預防 及/或治療上述疾病之藥物的用途亦為本發明之一目的。 劑量可在寬限制範圍内變化，且當•然在各特殊狀況下應 118376.doc -58- 1360547 適應於個體需求。一般而言，每日口服投予或非經腸投予 之有效劑量係在0.01-20 mg/kg之間，對於所有所述適應症 而言’曰劑量較佳為0.1-10 mg/kg。對於重量為7〇 kg之成 年人而言，日劑量相應地係在Ο.Ήοο mg/日之間，較佳 係在7 mg與700 mg/日之間。 提供以下實例來進一步闡明本發明，但並不意欲使本發 明受限於所例示之獨有的化合物： 實例1 4-(3-氟基-苯基）-6·甲基·吡啶_2_甲酸（4-甲基_噻唑_2_基）_ 醯胺 步称1 : 6 -甲基-4-碗基-确基吼咬_2_腈 在60°C下將15.0 g(94.4 mmol)2-曱基-4-硝基吡啶_Ν_氧化 物添加至10.2 ml(13.5 g，1〇4 mm〇l，1」當量）硫酸二甲醋 中。接著在70°C下將該反應混合物攪拌9〇分鐘，且使其冷 卻至室溫。藉由30 ml醚對固化殘餘物進行濕磨。將產物 φ 過濾，用20 ml醚洗滌，且乾燥。接著將產物溶解於100 ml 水中，且經30分鐘之時段逐滴添加至於_8。〇下冷卻的以…g (377 mmo卜4.0當量）氰化鉀於100 ml水中之溶液中。在_8 C下將該反應混合物又攪拌15分鐘。過濾出產物，用15 ml水洗滌兩次，且在真空中乾燥以得到呈淺棕色固體之標 題化合物（11.1 g，72%)。 步称2: 6-甲基-4-确基咬-2-甲酸 在120°C下將10.9 g(66.8 mmol)6-甲基·4_硝基_吡啶_2腈 於60 ml 90%硫酸中之溶液加熱2小時，且接著使其冷卻至 -59- H8376.doc 1360547 室溫。經30分鐘之時段逐滴添加12.2 g(69.0 mm〇l，2.65當 量）亞硝酸鈉於22 ml水中之溶液，同時保持溫度在i2_ 15°C 之間。在室溫下將該反應物攪拌30分鐘，且接著在8〇〇c下 授拌1小時。使該溶液冷卻至室溫’且倒於丨5 〇 g碎冰上。 在將黃色溶液攪拌10分鐘後，添加200 ml水，藉此形成沉 澱。將產物過濾’用少量水洗滌，且在真空中乾燥以得到 呈淺黃色結晶固體之標題化合物（11.2 g，92%)，MS (ISP): m/e=183.1 (M+H)+ 〇 ··步驟3 : 4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸 在l〇〇°C下將3.6 g(19.6 mmol)6-甲基-4-硝基-吡啶_2_甲 酸於40 ml 48%氫溴酸中之溶液加熱，隔夜，且接著使其 冷卻至室溫。接著在真空中使該溶液蒸發至乾燥。將含有 無機鹽之粗物質（10.5 g)直接用於下一步驟中。 步驟4 : 4-溴基-6-曱基-吡啶-2·甲酸乙酯
使自前一步驟獲得之粗物質（1〇·5)懸浮於12〇 ml乙醇 中。將濃（95%)硫酸（〇.1 ml)添加至該黃色懸浮液中，使該 懸浮液回流8小時《在真空中使該溶液濃縮《將殘餘物溶 解於25 ml水中’且藉由添加碳酸鈉飽和溶液將溶液 調節至7。用乙酸乙酯對水相進行萃取（3x50 ml)。用3〇 mi 水洗滌合併之有機相’使其乾燥且在真空中濃縮以得到 2.8 g紅色油’藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙酯1:1)將其純化 以付到呈淺黃色油之標題化合物（2· 1 g，45%，步驟3+4)， MS (ISP): m/e=244.2, 246.2 (M+H)+。 步驟5 : 4-溪基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑_2_基）_ 118376.doc -60- 1^60547 醯胺 將15.9 ml(31.8 mmol，4.0當量）於己烷中之2河三曱基鋁 溶液逐滴添加至3.72 g(32.6 mm〇1)2_胺基_4•甲基噻唑於4〇 ml無水二噁烷中之溶液中。在室溫下將該溶液攪拌π分 鐘。接著逐滴添加1.94 g(7.95 mm〇l)4-溴基-6-甲基-吡啶_ 2-甲酸乙酯於6 ml無水二噁烷中之溶液，且將該反應物加 熱至1〇〇°C，歷時丨.5小時。藉由小心添加2.5 ml水使反應 中止。接著添加大約10 g之無水硫酸鈉來結合水，且將該 籲混合物用力漏5分鐘。藉由添加2〇 ml二氣甲院將該混合 物稀釋，且經由Speedex助濾器過濾，用二氯甲烷對其進 行洗滌》在真空中使濾液濃縮，且藉由急驟層析（庚烷/乙 酸乙酯4:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體之標題化合物 (1.95 g > 79%) * MS (ISP): m/e=312.0, 314.0 (M+H)+ ° 步称6 · 4-(3-氟基-苯基）-6_甲基_啦咬_2·曱酸（4_甲基-嘆嗓_ 2-基）-醯胺
將0.5 ml 2 Μ碳酸鈉溶液添加至15〇 mg(〇.48 mmol)4·溴 基-6·曱基-吡啶-2_曱酸（4·甲基-噻唑_2_基）_醢胺、71 mg(0.5 mmol，1·〇5當量）3-氟苯基-蝴酸於2 ml二噁烷中之 懸浮液中，且用氬氣將該混合物淨化1〇分鐘。接著添加25 mg (0.096 mmol，0.2當量）三苯膦及10.8 mg(〇 〇48 mmol，（Μ 當量）乙酸纪’且在9(TC、氬氣氣氛下將該混合物攪拌24 小時。使該反應物冷卻至室溫，分兩次溶解於乙酸乙酯 中’且蒸發至乾燥。藉由在矽膠上進行急驟層析（庚烷/乙 酸乙酯4:1)而使殘餘物分離以得到呈黃色固體之標題化合 118376.doc -61 - 1360547 物（111 mg ’ 71%)，MS (ISP): m/e=328.0 (M+H)+。 實例2 4-(3，5-二氟基-苯基）-6-甲基·吡咬_2_甲酸（4-甲基-噻唑_2_ 基）-酿胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（淺黃色固體），Ms (ISP): m/e=346.1 (M+H)+。步驟6係使用 3,5_二氟苯基__酸 代替3 -氟苯基-蝴酸而進行。 ·· 實例3 4-(3-氟基-笨基）-6·甲基-吡啶_2•甲酸（4甲基噻唑_2基）_ 醯胺 根據實例1之一般方法自4_溴基_6_甲基_吡啶_2_甲酸（4_ 曱基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（白色結晶固體）， MS (ISP): m/e=335.3 (M+H)+。步驟6係使用％氛基苯基晒 酸代替3-氟笨基_賴酸而進行。
實例4 6-氣基-6、甲基·[3,4’】聯吡啶基·2，_甲酸㈠·甲基噻唑小 基醯胺 根據實例1之一般方法自4-漠基-6-甲基“比咬_2_甲酸（4_ 曱土售唑2基)·醯胺製備標題化合物(淺棕色固體），㈣ (ISP): rn/m^，347 () (m+h)+。步驟 6係使用 2·氯基。比 啶酸代替3-氟苯基，酸而進行。 實例5
4-(2,5-二氟基-苯基A 甲基咬-2-甲睃（4_甲基_嘆吐 118376.doc • 62 · C S ) -2- 1360547 基）-醢胺 根據實例1之一般方法自4-溴基_6_甲基-吡啶_2_曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（淺黃色結晶固體）， MS (ISP): m/e=346.1 (M+H)+。步驟 6 係使用 25_ 二氟苯基_ 晒酸代替3-氟苯基-晒酸而進行。 實例6 4-(3-甲氧基-苯基）-6-甲基·。比咬_2_甲酸（4_甲基_嗟峻_2_基）-醢胺 根據實例1之一般方法自4·溴基-6-甲基-吡啶_2_甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（白色固體），MS (ISP): m/e=340_l (M+H)+。步驟6係使用2_甲氧基苯基_賴 酸代替3-氟笨基-蝴酸而進行。 實例7 6-甲基-4-(3-二氟甲氧基-苯基）_11比咬_2-甲酸（4_甲基-嘆咕_ 2-基）-醯胺
根據實例1之一般方法自4-溴基-6-曱基·吡啶-2_甲酸（4_ 甲基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（白色固體），Ms (ISP): m/e394」（M+H)+。步驟6係使用3·(三氟甲氧基）笨 基-自朋酸代替3 -氟苯基-蝴酸而進行。 實例8 4-(3·甲烷磺醯基-苯基）_6•甲基·吡啶·2·甲酸（4甲基嘍唑 2-基）_醯胺 曱 根據實m之一般方法自4-溴基_6·甲基吡啶_2甲酸(4· 基-嘆唾-2-基）-醯胺製備標題化合物（白€固體），Ms -63- 118376.doc 1360547 (ISP): m/e=388.2 (M+H)+。步驟6係使用3_甲基磺醯基苯基 細酸代替3-氟苯基-酮酸而進行β 實例9 4-(4_甲氧基-苯基甲基-nb啶-2-甲酸（4·甲基-噻唑-2-基）- 醯胺 根據實例1之一般方法自4_溴基_6曱基吡啶_2甲酸（4_
甲基·噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（白色固體），MS (ISP): We340.1 (M+H)+。步驟ό係使用4·甲氧基苯基__ ••酸代替3-氟笨基-g朋酸而進行。 實例10 4(3,4-一氣基_本基）-6_甲基_吼咬_2甲酸（4_甲基_嗟唾_2· 基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4_溴基·6_甲基-吡啶_2_甲酸（4_ 曱基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（白色固體）， (ISP): （M+H)+。步驟6係使用34二氟苯基·自明酸 • 代替3-氟苯基-蝴酸而進行。 實例11 6-甲基-4-(3,4,5-二氟基-苯基）·吡啶_2_甲酸（4_甲基-噻唑-2_ 基）-酿胺 根據實例1之一般方法自4-溴基_6_曱基_吡啶_2•甲酸（4_ 曱基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（白色固體），Ms (ISP): m/e=364.〇 (Μ+Η)+β步驟6係使用3,4,5三說苯基·蝴 酸代替3-氟笨基酸而進行。 實例12 II8376.doc -64- 4-(4-氰基-苯基）_6•甲其 )T基-°比啶·2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）- 醯胺 據實例1之一般方法自4·溴基-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4_ 甲基'^唾_2-基）_酿胺製備標題化合物（白色固體），ms (ISP): m/e=335 3 J5.3 (M+H)。步驟6係使用4·氰基苯基-_酸 代替3-1求基_蝴酸而進行。 實例13 M2-曱氧基·苯基）_6_曱基，咬_2甲後甲基嗔峻_2基）_ 醯胺 根據實例1之一般方法自4-漠基_6·曱基_D比咬-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）·醯胺製備標題化合物（白色固體），MS (ISP): m/e=340.1 (M+H)+。步驟6係使用2甲氧基苯基_酬 酸代替3-氟笨基-關酸而進行。 實例14 4-(2-氯基-苯基）-6-甲基吡啶_2•甲酸（4·甲基-噻唑_2_基）_ 醯胺
根據實例1之一般方法自4 -溴基-6-甲基_ n比咬-2-曱酸（4_ 甲基-嘆唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（白色固體），MS (ISP): m/e=344.0, 346.0 (M+H)+。步驟 6 係使用 2_ 氯苯基-酉朋 酸代替3-氟苯基-麵酸而進行。 實例15 4-(3-羥甲基-苯基甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-曱酸（4- 118376.doc -65 - 甲基·噻唑-2-基）·醯胺製備 (ISP): m/e=340.1 (m+H)+〇 酸代替3-氟笨基__酸而進行 標題化合物（白色固體），MS 步驟6係使用3-(羥曱基）苯基晒 實你j 16 6’·甲基-[3,4，]聯吡啶基_2，·甲酸(4甲基·噻唑_2基)醯胺 根據實例1之一般方法自4溴基_6甲基·吡啶_2曱酸⑷ 曱基-噻唑-2-基)_醯胺製備標題化合物(白&固體），ms (ISP): m/e=3U.2(M+H)+。步驟 6 係使用 3·Μ__ 酸代替 3_ 敗苯基酸而進行。 實例17 4-(3,5-二氣基-苯基）_6•甲基吡啶_2_甲酸㈠·甲基-噻唑_2_ 基醯胺 根據實例1之一般方法自4_溴基_6曱基-吡啶·2_甲酸（4_ 甲基-噻唑-2_基）-醯胺製備標題化合物（白色固體），Ms (ISP): m/e=378.1 (M+H)+。步驟6係使用35_二氯苯基-自朋酸 代替3 -敦苯基-蝴酸而進行。 實例18 6-甲基-4-嘧啶_5_基-吡啶_2_甲酸（4_甲基·嘍唑·2·基）_醯胺 根據實例1之一般方法自4_溴基·6_曱基·吡啶_2_曱酸（4-甲基-噻嗅-2-基）-醯胺製備標題化合物（黃色固體），MS (ISP): m/e=312.2 (M+H)+。步驟6係使用嘧啶-5-麵酸代替3· 氣苯基-蝴酸而進行。 實例19 5-氟基-6’·甲基-[3,4，]聯吡啶基_2，-甲睃（4-甲基-噻唑-2-118376.doc -66- 1360547 基）-醯胺
根據實例1之一般方法自4-溴基-6-曱基比啶_2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺製備標題化合物（灰白色固體），MS (ISP): m/e=329.2 (M+H)+。步驟 6 係使用 3-氟基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼味-2-基）吡啶代替3-氟笨基酸而進 行。 實例20 4-(3,5-二氣基·苯基甲基-吼咬-2-甲酸（2-甲基·嗟峻-4- 基）-酿胺 步驟1 : 4-溴基-6-甲基-吡啶-2_甲酸（2_甲基-嘍唑_4_基）-酿胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-甲基_«»比咬_2_甲酸乙酯 製備標題化合物（白色結晶固體），MS (ISP): m/e=312.1， 314.1 (M+H)+。步驟5係使用4-胺基-2-甲基噻唑代替2-胺 基-4 -甲基嘆唾而進行。
步驟2 : 4-(3,5-二氣基-苯基）_6_甲基·β比啶·2_甲酸（2_甲基· 噻唑-4-基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基·6_曱基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺製備標題化合物（白色結晶固體）， MS (ISP): m/e=378.2 (Μ+Η)+。步驟 6 係使用 3,5·二氣笨基_ 蝴酸代替3-1苯基-_酸而進行。 實例21 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）·6·甲基·吡啶_2_甲酸甲基_噻唑_ 4-基）-醯胺 118376.doc 67· 1360547
MS (ISP): m/e=362.2 (M+H)+ 〇 步驟6係使用3-氣基-4-氟苯 基-晒酸代替3·氟苯基-蝴酸而進行β 實例22 4-(3,4-一氟基-笨基）_6_甲基-吡啶_2·甲酸（2甲基噻唑_4_ 基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基_6•甲基_吡啶·2•甲酸（2_ ·· f基-嘆唾-4-基）_醯胺製備標題化合物（白色結晶固體）， MS (ISP): (Μ+Η)+。步驟 6 係使用 34·二氟苯基_ 麵酸代替3 -氟苯基·_酸而進行。 實例23 彳-^’各-一氣基-苯基卜^-甲基-呢咬之-甲酸^甲基-^^比唾-3-基）-醯胺 步驟1 . 4-溴基-6_甲基-吡啶_2·甲酸（1-甲基-1Η-吡唑-3-基）-醢胺 根據實例1之一般方法自4_溴基_6_甲基_吡啶_2_甲酸乙酯
嗟峻-4-基）-酿胺 ，MS (ISP): m/e=295.1， ϊ·-1·甲基-1H-吡唑代替2- 氣基-苯基）-6-甲基_吡啶_2_甲酸（2·甲基_
甲基-1H-吡唑-3- &方法自4-溴基甲基-。比咬-2-曱酸（1-基）-酿胺製備標題化合物（白色結晶固 118376.doc -68- 體），MS (ISP): m/e=361.1 (M+H)+。步驟6係使用 3,5-二氯 苯基-關酸代替3 -氟笨基-i朋酸而進行。 實例24 4-(3-氣基-4-氟基-苯基）-6-甲基比咬-2-甲後（1-甲基-1Η-°Λ 唑-3-基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-曱基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺製備標題化合物（白色結晶固 體）’ MS (ISP): m/e=345.2, 347.2 (Μ+Η)+。步驟 6 係使用 3-氯基-4-氟苯基-蝴酸代替3-氟苯基-蝴酸而進行。 實例25 4-(3,4-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（1-甲基-ΙΗ-吡唑-3-基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4·溴基-6-甲基·吡啶-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺製備標題化合物（白色結晶固 體），]\48(18?):111/6=329.3 (]\4+印+。步驟6係使用3,4-二氟 苯基-蝴酸代替3 -氟苯基-_酸而進行》 實例26 4_(4-氟基-苯基）-6-甲基比啶-2-甲酸（3-氣基-苯基）-醯胺 步稱1 . 4-(4 -氣基-苯基）-2 -甲基-β比咬 使氬氣經由1.11 ml(l.276 g，10.0 mmol)4-氣基甲基〇比 啶、2.798、g(20.0 mmol，2.0 當量）4-氟苯基蝴酸及 1.917 g(33.0 mmol，3.3當量）KF於20 ml二噁烧中之懸浮液鼓泡 15 分鐘。接著添加 155 mg(0.15 mmol，1.5 mol%)
Pd2(dba)3xCHCl3及 104 μ1(93 mg，0.45 mmol，4.5 mol%) 118376.doc -69- 丄的0547 三-第三丁基膦。接著於丨00 χ：、氬氣下將該混合物攪拌1 小時。以通常方式用二乙醚、水及碳酸鈉溶液對該反應物 進行處理。用30 ml水洗滌合併之有機相，將其乾燥，且 在真空中濃縮以得到2.5 g淺黃色油’藉由急驟層析（庚烷/ 乙酸乙酯1:1)將其純化以得到呈白色固體之標題化合物 (1.81 g，97%)，MS (ISP): m/e=188.3 (M+H)+。 步驟2 : 4·(4·氟基-苯基）_2_甲基-吡啶i-氧化物
將5.93 g(24 mmol，3.0當量）70%間氯過苯甲酸添加至 1·50 g(8』mmol)4-(4-氟基·苯基）-2-甲基·吡啶於25 ml二氯 甲烧中之溶液中。在室溫下將該反應物攪拌6小時。用50 ml 5%碳酸氫鈉溶液處理該反應物。用4〇 ml二氣曱烷對水 相進行兩次萃取。用3〇 ml鹽水洗滌合併之有機相，使其 經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮以得到3,3 g黃色油，藉由 急驟層析（乙酸乙酯/甲醇9:丨）將其純化以得到呈淺棕色結 晶固體之標題化合物（1·31 g，8〇%)，MS (ISp): m/e=2〇4」 (M+H)+ 〇
步驟3 : 4-(4·說基·苯基甲基啶小腈 將l.oo ml(8.0 mmo卜125當量）氰化三曱基石夕烧逐滴 加至1.30 g(6.4 mmol)M4-氟基苯基）-2·甲基吨咬丄氧 物於2〇 ml二氣甲院中之溶液中。接著經5分鐘之時段逐 添力〇.73 ml(〇.86 g，8.0 mm。卜1.25當量）二甲基胺甲醯 氣。於室溫下攪拌隔夜後，添加8⑹碳酸鈉飽和溶液。 15 mlm對水相進行兩次萃取。用20 mm水洗蘇 併機才目使其經硫酸鎂乾燥’且在真空中濃縮以得 118376.doc •70· 1J60547 2.2 g米色固體，藉由急驟層析（乙酸乙醋/己燒！·其純 化以得到呈白色結晶固體之標題化合物(〇75 55%” MS (ISP): m/e=213.1 (M+H)+ 〇 步稱4 :4-(4-氟基-苯基）_6_甲基、以甲酸乙醋 將〇·55 g(2.6 _1)4·(4_氟基_苯基）6•甲基·。比咬_2猜於 11 ml 25%氫氧化鉀溶液中之懸浮液加熱至1〇代，歷時μ :】:時。添加水(5 °11)，且藉由添加乙酸將PH調節至6,接 者添加10 m 1乙醇，且栋诗復λ/ ♦十. , ··
吁且便这混合物蒸發至乾燥。使該粗製 物質懸浮於3〇 ml乙醇中°添加濃硫酸（2 mD，且將該懸浮 液回流35小時。使溶液濃縮，溶解於2〇 ml水中，藉由添 加5%碳酸氫鈉溶液將其中和（pH=7_8)，並用5〇 m^酸: 酯萃取兩次。用20 ml水、2〇如鹽水洗滌合併之有機相， 使其經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮以得到〇 42 g(l 8 mmol，63%)淺黃色油’其足夠純而可在下一步中供進一 步使用，MS (ISP): m/e=260.1 (M+H)+。 步驟6 · 4·(4_氟基-苯基）_6_甲基啶·2_甲酸（3_氣基-苯 基）-醯胺 將540 μ1(1.08 mmol，4.0當量）於己烷中之2河三甲基鋁 溶液添加至113 μ1(138 mg，1.08 mmol，4.0當量）3-氣基苯 胺於7 ml·無水二噁烷中之溶液中。在室溫下將該溶液授拌 45分鐘。接著添加70.0 mg(〇.27 mmol)4-(4-氟基-苯基）_6_ 曱基-°比咬-2-曱酸乙酯於1 mi無水二β惡烧中之溶液，且將 該反應物加熱至100°C，歷時1小時。藉由小心添加〇 7 ml 水使反應中止。接著添加大約1 g之無水硫酸鈉來結合
118376.doc •71· (S 1360547
水，且將該混合物用力攪拌5分鐘。藉由添加1〇…二氯甲 烷將該混合物稀釋，且經由Speedex助濾器過濾，用二氯 甲烷對其進行洗滌。在真空中使濾液濃縮，且藉由急驟層 析（庚烷/乙酸乙酯4:1)純化殘餘物（248 mg橘黃色固體）以得 到呈白色結曰曰固體之標題化合物（Μ 〇 ，74%)，MS (ISP): m/e=341.0, 343.0 (M+H)+ 〇 實例27 ▲赢4-(4·氟基-苯基）-6-甲基-吡啶_2•甲酸（4_甲基-噻唑_2_基）· 醢胺 根據實例26之一般方法自4-(4-氟基-苯基）_6_曱基-吡啶_ 2-甲酸乙醋製備標題化合物（白色結晶固體），ms (isp): m/e=327,9 (M+H)+。步驟ό係使用2-胺基-4-曱基噻唑代替 3 -氣基苯胺而進行。 實例28
4-(4-氟基-苯基）_6_甲基·吡啶·2_甲酸（2_甲基_η比啶_4_基）_ 醯胺 根據實例26之一般方法自4-(4-氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸乙酯製備標題化合物（白色結晶固體），ms (ISP): m/e=322·；? (M+H)+。步驟6係使用4-胺基-2-甲基吡啶代替 3 -乳基本胺而進行。 實例29 4-(4•故基·苯基）_6_甲基_吡啶_2甲睃^甲基·m_吡唑·3· 基）-醯胺 根據實例26之一般方法自4-(4-氟基-苯基）-6-曱基-吼啶-118376.doc •72· 1360547 2-甲酸乙酯製備標題化合物（白色結晶固體），MS (isp): m/e=311.4 (M+H)+。步驟6係使用3_胺基甲基_m•吡唑 代替3-氣基笨胺而進行。 實例30 4-(4-氟基-苯基）·6-甲基_0比啶_2_甲酸（5_氟基_吼啶_2_基）_ 醯胺 根據實例26之一般方法自4-(4-氟基·苯基）-6-甲基-吡啶- 2- 曱酸乙酯製備標題化合物（白色結晶固體），MS (ISP): m/e = 326.1 (M+H)+。步驟6係使用2-胺基-5-氟基吡啶代替 3- 氣基苯胺而進行。 實例31 4-(4-氣基-苯基）_6•甲基_咕啶_2_甲酸（2氣基吼啶_4基 疏松 cm
根據實例26之—般方法自4-(4-氟基·苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯製備標題化合物（白色結晶固體），ms (ISP): m/e=342.〇，344 〇 (Μ+Η)+β步驟6係使用耻胺基2氣基吡 咬代替3 -氣基苯胺而進行。 實例32 4_(4·氟基-苯基）_6_曱基_吡啶_2_甲酸（2_甲基·嘧啶_4基）_ 醯胺 根據實例26之一般方法自4-(4-氟基·苯基）-6-甲基-吡啶· 2-甲酸乙酯製備標題化合物（白色結晶固體），ms (ISP): m/e=323.3 (M+H)+〇步驟6係使用4_胺基-2·曱基-嘧啶代替 3 -氣基笨胺而進行。 118376.doc -73- 1360547 實例33 6-(3,5-二氟基-苯基）-2-甲基-嘧啶-4-甲酸（4-甲基-嗟唑-2-基）-酿胺 步驟1 : 4-(3,5-二氟基-苯基）-2,6_二甲基-嘧啶 ·· 將20 ml 2 Μ碳酸鈉溶液添加至8_〇 g(43 mmol)4-溴基-2,6-二甲基-喷啶[Cas 354574-56-4]、8.1 g(51 mmo卜 1.2 當量）3,5·二氟苯基關酸及丨917 g(33 〇 mmol，3.3當量）KF 於80 ml DME中之懸浮液中，且用氬氣將該混合物淨化1〇 分鐘。接著添加2.24 g(8.6 mmol，0.2當量）三苯膦及0.96 g (4·3 mmol ’ 〇，丨當量）乙酸鈀，且在85〇c、氬氣氣氛下將該 混合物攪拌1 8小時。使該反應物冷卻至室溫，且用乙酸乙 酯/水進行處理。藉由在矽膠上進行急驟層析（庚烷/乙酸乙 醋1:1)將粗製物質純化以得到呈紅色固體之標題化合物 (1.96 g，21〇/〇)，MS (ISP): m/e=221.2 (M+H)+。 步驟2 : 6-(3,5-二氟基-苯基甲基-嘧啶_4_甲酸甲酯
將1·〇8 g(10 mm〇l，1.1當量）二氧化硒添加至195 g(9 mmol)4-(3,5-二氟基-苯基）-2,6-二曱基·嘧啶於1〇 mi吡啶中 之溶液中，且使該混合物回流4小時。將黑色混合物過濾 以移除沉澱之硒，用4 ml 3 N氫氧化鈉溶液處理，且蒸發 至乾燥。將殘餘物溶解於15 ml甲醇中。添加亞硫醯氣（15 ml)，且在室溫下將該混合物攪拌2天，並用二氯曱烷及碳 酸氫鈉溶液處理；經硫酸鎂乾燥，且於真空中濃縮。藉由 在夕膠上進行急驟層析（庚烧/乙酸乙醋2:1)將粗製物質純 化以得到呈暗褐色固體之標題化合物（112 g，48%)，ms 118376.doc •74· 1360547 (ISP): m/e=265.1 (M+H).。 步驟3 · 6-(3,5·二氟基-苯基）-2-甲基·嘧啶_4_甲酸（4·甲基 噻唑-2-基）-醯胺 將0.68 μ1( 1.37 mmol，1.8當量）於己烷中之2河三甲基鋁 溶液添加至156 mg(1.37 mmol，1.8當量）2·胺基·4·甲基噻 唑於4 ml無水二噁烷中之溶液中。在室溫下將該溶液攪拌 1小時。接著添加 200.0 mg(0.76 mmol)6-(3,5-二氟基·笨
基）·2-甲基-嘧啶·4-甲酸甲酯，且將該反應物加熱至9〇(>c， 歷時4小時》藉由小心添加〇·2 mi水使反應中止。接著添加 大約1 g的無水硫酸納來結合水’且將該混合物用力搜拌5 分鐘。藉由添加10 ml二氯甲烷將該混合物稀釋，且經由 Speedex助濾器過濾，用二氯曱烷對其進行洗滌。在真空 中使濾液濃縮’且藉由急驟層析（庚烷/乙酸乙酿4:丨）將殘 餘物純化並自二異丙鱗中再結晶以得到呈白色固體之標題 化合物（152.0 mg，58%) ’ MS (ISP): m/e=347.1 (M+H)+。 實例34
6-(3,5-二氟基-苯基）-2-甲基-痛咬-4-甲酸（2 -甲基·嘆咕·4_ 基）-醯胺 根據實例33之一般方法自6-(3,5-二氟基-苯基）·2_曱基· 鳴咬-4-甲酸曱醋製備標題化合物（淺黃色固體），MS (ISP): m/e=347.1 (M+H)+。步驟3係使用4-胺基-2-甲基-嚷唑代替 2-胺基-4-曱基嘆唆而進行。 實例35 6-(3,5-二氣基-東基）-2-甲基-喊咬-4-甲酸（1-甲基_115_吼咬- 118376.doc -75- 1360547 3-基）-醯胺 根據實例33之一般方法自6·(3,5-二氟基-苯基）_2_甲基-鳴咬-4-甲酸甲S旨製備標題化合物（白色固體），ms (ISP): m/e=330.2 (M+H)+。步驟3係使用3-胺基-1-甲基-1H-0比嗤 代替2-胺基-4-甲基噻唑而進行。 實例36 6-(3,5-二氟基-苯基）-2-曱基-嘴咬-4·甲酸（2-氣基比啶-4-基）-醢胺 根據實例33之一般方法自6-(3,5-二氟基-苯基）-2-甲基-嘧啶-4-曱酸曱酯製備標題化合物（黃色固體），MS (ISP): m/e=36l.l，363.1 (M+H)+。步驟3係使用4-胺基-2-氣基吡 咬代替2 -胺基-4-甲基售唾而進行。 實例37 6-(3,5-二氟基-苯基）-2-甲基-嘧啶-4-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺
根據實例33之一般方法自6-(3,5-二氟基-苯基）-2_甲基-嘧啶_4_曱酸甲酯製備標題化合物（黃色固體），MS (ISP): m/e=341.1 (M+H)+。步驟3係使用4-胺基-2-甲基吡啶代替 2 -胺基-4-曱基°塞°坐而進行β 實例38 2-甲基-6 -β比咬-3-基-嚷咬_4_甲酸（4-甲基-嘆唾-2 -基）-酿 胺： 步琢1 : 2,4-二甲基-6-%咬_3-基-喊咬 根據實例33步驟1之—般方法自4-溴基-2,6-二曱基-嘧啶 118376.doc •76· 1360547 及3-吡啶晒酸製備標題化合物以得到呈棕色油之最终化合 物，MS (ISP): m/e=186.3 (M+H)+。 步膝2 : 6-曱基-4-啦咬-5-基-吼咬-2-甲酸甲醋 標題化合物係根據實例33步驟2之一般方法自2,4-二甲 基-6-吡啶-3-基-嘧啶藉由氧化為羧酸、繼而發生酯化反應 而製備以得到呈白色固體之最终化合物，MS (ISP): m/e=230.3 (M+H).。 步称3 : 2-甲基-6-吡咬-3-基-喷咬-4-甲酸（4-甲基-嗟峻-2-基）-酿胺 標題化合物係根據實例33步驟3之一般方法使用2-胺基· 4-曱基噻唑代替3-氯基苯胺自6-曱基-4·嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸甲酯進行製備以得到呈淺黃色固體之最終化合物， MS (ISP): m/e=312.1 (M+H)+。 實例39
4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-嗟峻基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用1，4-二甲 基-1H-吡唑-2·蝴酸代替3-氟苯基-蝴酸自4-溴基-6-甲基-吡 啶-2-曱酸（4-甲基·噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色 固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=328.1 (M+H)+ » 實例40 2’·氯基·6-甲基-[4,4，]聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基·噻唑-2-基）-醢胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-氣基-4- 118376.doc •77- 1360547 國酸代替3-氟苯基酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲 基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈淺黃色固體之最终 化合物，MS (ISP): m/e=345 (M+H)+。 實例41 6’·甲基-[2,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）·醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-碘基咕 啶（一鍋兩步）代替3-氟苯基-蝴酸自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體 ## 之最終化合物，MS (ISP): m/e=311.2 (M+H)+。 實例42 6-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）-β比啶-2-甲酸（4_甲基-噻唑 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-(三羞 曱基）苯基S朋酸代替3·氟苯基-S朋酸自4-溴基-6-甲基-%变、2 甲酸（4-甲基-嘆°坐-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=378_2 (Μ+Η)+。
2-氣基-6，-甲基-[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（4-甲基-嘍唑 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2'氣基、3_ 吡啶國酸代替3·氟苯基-晒酸自4·溴基_6_甲基-吡啶甲釀 (4_曱基-嗔咬-2-基）-酿胺進4亍製備以付到呈淺黃色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=345.0, 346·1 (Μ+Η)+。 實例44 118376.doc -78· 5-氟基-6·-甲基-【3,4’】聯吡啶基-2，-甲酸（4-甲基-噻唑_2-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-菸鹼腈代替3-氟苯 基-_酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2·基）-醯胺進行製備以得到呈灰白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=336.2 (M+H)+。 實例45 4-(3,5-二曱基·異噁唑-4-基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基- 噻唑-2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二曱 基-異噁唑-4-_酸代替3-氟苯基酸自4-溴基-6-甲基-吡 啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色 固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=329_4 (M+H)+。 實例46 4,6，-二甲基_[3,4’】聯吡啶基-2’-甲酸（4-甲基-噻唑_2_基）-醯 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用6_甲基_3-吡啶g朋酸代替3-氟苯基-麵酸自4-溴基·6_甲基_啦唆_2_甲酸 (4-曱基-嘆唾-2-基）-醢胺進行製備以得到呈白色固體之最 終化合物 ’ MS (ISP): m/e=325.4 (Μ+Η)+ 〇 實例47 5·甲氧基-6’-甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，-曱酸（4_甲基_嘍唑_2_ 基）-醯胺： 118376.doc •79- 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5-甲氧 基-3-吡啶_酸代替3_氟苯基__酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4·甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=341_l (M+H)+。 實例48 6-氟基-6，-甲基-[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用4-氟基-3-吡啶_酸代替3-氟苯基-S朋酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸 (4-曱基-噻唑_2_基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=329.1 (M+H)+。 實例49 2’-氣基-6-甲基-[4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-氯基"比 啶-4-g朋酸代替3-氟苯基-目朋酸自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-甲酸 (4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=344.9 (M+H)+。 實例50 5-甲氧基-6，-甲基-[3,4’]聯吡啶基_2，_甲酸（1-甲基-ΙΗ-1*比 唑-3-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-甲氧 基- 5-°比咬國酸代替3 -氟苯基-g朋酸自4-溴基-6-甲基比咬_2_ 曱酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺（實例23，步驟1)進行製 118376.doc •80- 備以得到呈白色結晶固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=324.3 (M+H)+ 〇 實例51 6，·甲基-[3,4，]聯吡啶基_2，-甲酸（1-甲基_1H-吡唑-3-基）-醯 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3·吡啶麵 酸代替3 -氟笨基__酸自4-溴基-6-甲基比咬-2-甲酸（1-曱 基-1Η-»比唑_3_基）_醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=294.2 (Μ+Η)+。 實例52 5-氟基-6，-甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（1_甲基-1Η-吡唑·3-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-氟基-5- (4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼咪-2-基）f比啶代替3-氟苯基- _酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=312.2 (M+H)+。 實例53 4-(3,5-一氣苯基）-6-甲基-β比咬-2-甲酸（1-甲基 基）-醢胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二氟 苯基蝴酸代替3-氣苯基-晒酸自4-漠基-6-甲基·η比咬_2_甲酸 (1-甲基-ΙΗ-η比唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固 體之最終化合物，MS (ISP): m/e=329.3 (M+H)+。 118376.doc • 81 - 1360547 實例54 2'-氣基-6-甲基-[4,4']聯咕咬基-2-甲酸（1-甲基-111-吡唑-3-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-氯基吡 咬-4-自朋酸代替3-氟苯基-蝴酸自4-溴基-6-甲基比啶-2-甲酸 (1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固 體之最終化合物，MS (ISP): m/e=328.1，330.2 (M+H)+ » 實例S5
4-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-6-甲基比啶-2-甲酸（l-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用4-氟基-3-三氟甲基苯基晒酸代替3·氟苯基-g朋酸自4-溴基-6-甲基-吡 啶-2-曱酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈 白色結晶固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=379.3 (M+H)+。
實例56 5-甲氧基-6，-甲基-[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-酿胺： 步驟1 : 4-溴基-6-曱基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）_ 醢胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-甲基-吡啶-2·曱酸乙酯 製備標題化合物（白色結晶固體），MS (ISP): m/e=312.1， 314·1 (M+H)+。步驟5係使用4_胺基-2-曱基噻唑代替2_胺 基-4-甲基嗟唾而進行。 118376.doc -82 · 1360547 步驟2 : 5-甲氧基-6·-甲基-[3,4·】聯吡啶基-2，·曱酸（2_甲基_ 噻唑-4-基）·醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3_甲氧 基- 5- °比咬蝴酸代替3 -氟苯基酸自4-漠基-6-甲基比咬_2_ 甲酸（2-曱基·噻唑-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶 固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=341_l (M+H)+。 實例57 6’-甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，·甲酸（2-甲基-噻唑-4-基醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3·吡咬賴 酸代替3 -氟苯基-關酸自4-臭基-6-曱基-°比咬-2-曱酸（2-甲 基-嗟吐-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=311.2 (M+H)+。 實例58 5-氟基-6，-甲基-[3,4’]聯吡啶基-2，-甲酸（2-甲基-噻唑·4_ 基）-醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5 -氟基吡 咬-3-麵酸代替3-氟苯基朋酸自4-溴基-6-甲基比咬-2-甲酸 (2-甲基-噻唑-4·基）·醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=329.1 (Μ+Η)+。 實例59 4-(4-氟基-苯基）_6-甲基啶_2_曱酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用4-氟笨基 麵8^代替3 -氣本基-麵酸自4 -溴基·6_甲基-〇比咬-2-甲酸（2-甲 118376.doc .83· 1360547 基-噻唾-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體之最 終化合物，MS(ISP):m/e=328.1 (M+H)+。 實例60 4-(3,5-二氟笨基）_6_甲基咬-2-甲酸（2-甲基·嘆嗤-4-基）- 醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二氟 苯基蝴酸代替3 -氟苯基-自朋酸自4-溴基-6-甲基比咬-2-甲酸 (2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=346.1 (M+H)+。 實例61 2’-氣基-6-甲基-[4,4，]聯"比啶基_2-甲酸（2-甲基-嗟唑-4-基）-醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2·氯基吡 咬-4-g朋酸代替3-氟苯基酸自4-溴基_6·甲基-«比啶-2-曱酸 (2-甲基-嘆唾-4-基）-酿胺進行製備以得到呈白色結晶固體 之最終化合物，MS(ISP): m/e=345.1，347.0 (M+H)+。 實例62 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）_6·曱基_吡啶_2_甲酸（2_甲基· 噻唑_4_基）·醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用丨，4-二甲 基-1Η-吡唑-2-_酸代替3·氟苯基朋酸自4_溴基_6_甲基·吡 啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）_醯胺進行製備以得到呈淺黃 色結晶固體之最終化合物，Ms (ISp)· m/e=328 2 (M+H)+。 實例63 118376.doc • 84 - < S ) 1360547 4-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-6-甲基-β比啶-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用4-氟基-3-三氟甲基苯基_酸代替3-氟苯基-國酸自4-溴基-6-曱基比 啶-2-曱酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色 結晶固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=405.9 (Μ+Η)+。 實例64 4-(3,5-二氟笨基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-曱基·嘧啶-4-基）-## 醯胺： 步驟1 : 4-溴基-6-甲棊-吡啶-2-甲酸（2-甲基-嘧啶-4-基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-甲酸乙酯 製備標題化合物（白色固體），MS (ISP): m/e=307.1，309.2 (M+H)+。步驟5係使用4-胺基-2-曱基嘧啶代替2·胺基-4-曱 基噻°坐而進行。
步称2 : 4_(3,5-二氟苯基）_6•甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-嘧 咬-4-基）-酿胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5_二氟 苯基蝴酸代替3-氟苯基-g朋酸自4-溴基-6-甲基-吡咬·2·甲酸 (2-甲基·嘧啶_4-基）·醯胺進行製備以得到呈白色固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=341.1 (M+H)+ » 實例65 甲基-[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（2-甲基-嘧啶_4_基）_醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3_吡啶麵 118376.doc -85- (S ) 1360547 酸代替3-氟笨基·_酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲 基-嘧啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物 ’ MS (ISP): m/e=306.2 (M+H)+。 實例66 S-氟基-6’-甲基-[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（2-甲基-嘧啶-4-基）-醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-氟基吡 啶-5·賴酸代替3·氟苯基-g朋酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸 (2-甲基-嘧啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體 之最終化合物 ’ MS (ISP): m/e=324.3 (M+H)+。 實例67 5-氟基-6’-甲基-【3,4，]聯吡啶基_2，-甲酸（2·氯基-吡啶·4-基）-醯胺： 步驟1 : 4-溴基-6-甲基-吡啶_2_曱酸（2_氯基-吡啶_4_基）_ 醯胺 根據實例1之一般方法自4-濞基_6_甲基_吡啶_2_甲酸乙酯 製備標題化合物（白色結晶固體），MS (isp): m/e=326」， 328·0 (M+H)。步驟5係使用4_胺基_2·氯基吡啶代替2_胺 基-4-甲基嗟°坐而進行β 步称2 : 5-氟基-6’-甲基-[3,4，】聯吡啶基_2，·甲酸（2·氣基 啶-4-基）-醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之-般方法使用5_氟基处 咬_3_酬酸代替3-氟笨基-蝴酸自4-演基冬甲基Κ2-甲酸 (2氣基-比啶-4·基)_醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體 118376.doc -86- 之最终化合物，MS (ISP): m/e=343.0, 345.2 (M+H)+。 實例68 4·(3,4-二氟苯基）-6-甲基-吼啶-2-甲酸（2-氣基啶·4·基）- 酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,4-二氟 苯基蝴酸代替3-氟苯基-g朋酸自4-溴基-6-甲基比啶-2-甲酸 (2-氯基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=360.1，362.2 (M+H)+。 實例69 6’-甲基-[3,4’]聯吡啶基-2’-甲酸（2-氣基-吡啶-4-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-吡啶_ 酸代替3 -氟苯基-關酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-氯 基-吡啶_4_基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=325.2, 327.1 (M+H)+。 實例70 4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-氣基-吡啶-4-基）-醢胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5 -二氟 苯基麵酸代替3-氟苯基-目朋酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-曱酸 (2-氯基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=360 J，362.2 (M+H)+。 實例71 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2·氣基-”比啶-4-基）-醯胺： 118376.doc •87· 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-氯基-4-氟苯基_酸代替3-氟苯基-蝴酸自4-漠基-6-甲基-p比啶-2-甲 酸（2-氯基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固 體之最終化合物，MS (ISP): m/e=376.2, 378.2 (M+H)+ » 實例72 4- (3,4-二氟苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-吡啶-4-基）-酿胺： 步驟1 : 4-演基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-曱酸乙酯 製備標題化合物（白色結晶固體），MS (ISP): m/e=306.1， 308.1 (M+H)+。步驟5係使用4-胺基-2-曱基吡啶代替2-胺 ·. 基-4-甲基嗔°坐而進行。 步驟2 : 4-(3,4-二氟苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-吡 啶-4-基）-醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,4-二氟 苯基國酸代替3-氟苯基-g明酸自4-溴基-6-甲基比啶-2-甲酸 (2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色蠟狀固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=340_2 (M+H)+。 實例73 5- 氟基-6’-甲基-[3,4，]聯吡啶基-2’-甲酸（2-甲基-吡啶_4_ 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5-氟基吡 咬-3-麵酸代替3 -氟苯基-蝴酸自4 -漠基-6 -甲基-n比咬_2_甲酸 118376.doc -88- 1360547 (2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色結晶固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=323_2 (M+H)+。 實例74 4-(3-氣基-4-氟基-苯基）-6-甲基-吼啶-2-甲酸（2-曱基-吡啶-4-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3_氯基- 4-氟苯基蝴酸代替3-氟苯基酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-曱 酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色蠟狀固 ΦΦ 體之最終化合物，MS (ISP): m/e=356.0, 358.2 (M+H)+。 實例75 6，-甲基-【3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-吡啶國 酸代替3-氟苯基酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲 基-吡啶_4·基）-醢胺進行製備以得到呈白色結晶固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=305.2 (M+H)+。 實例76 4- (3,5-二氣苯基）-6-甲基-0比咬-2-甲酸（2-甲基-0比咬-4-基）· 醢胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二氟 苯基蝴酸代替3-氟苯基-晒酸自4-溴基_6·甲基-吡啶-2-甲酸 (2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈淺黃色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=340.2 (M+H)+。 實例77 5- 氰基-6，-f基-P，4’]聯咐i啶基-2’·甲酸（2-甲基·吡啶-4·
118376.doc -89- (S 基）-酿按： 標題化合物係根據實例丨步驟6之— (4 4 S ς 又般方法使用5- ，4,5,5-四甲基-U，3,2]二氧棚咮-2·基^ 基-蝴酸自4、& i , 、鹼腈代替3-鼠本 醯胺進二 甲基—甲酸(2·甲基—基) 仃備以仔到呈白色固體之最終化合物，ms (isp): m/e=330.2 (M+H)+ 〇 實例78 4·(3,5·二氟笨基）-6_甲基_吡啶_2_甲酸（4三氟甲基噻唑_2_ 基）-醯胺： 步驟1 : 4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4_三氟甲基_噻唑_2_ 基）-醢胺 根據實例1之一般方法自.4-溴基-6-甲基-〇比咬·2-甲酸乙酯 製備標題化合物（白色固體），m/e=365.9，368.0 (Μ+Η)+。 步驟5係使用2-胺基-4-三氟基甲基噻唑代替2-胺基-4-甲基 噻唑而進行。 步驟2 : 4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4_三氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5_二氟 苯基硼酸代替3-氟苯基-蝴酸自4-溴基-6-曱基-11比咬-2-甲酸 (4-三氟甲基-噻唑_2·基）_醯胺進行製備以得到呈白色油之 最終化合物，MS (ISP): m/e=410.1 (M+H)+。 實例79 5_氟基-6，-甲基_[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（4-三氟甲基-噻唑_ 2-基）-醯胺： 118376.doc •90· 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5-氟基、3_ 吡啶醐酸代替3-氟苯基-自朋酸自4-溴基-6-甲基-咕啶-2-甲酸 (4-三氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈淺黃色固 體之最終化合物，MS (ISP): m/e=393.1 (M+H)+。 實例80 4-(3-氟基-苯基）-6-甲基-°Λ咬-2-甲酸（4-三氟甲基-嘆嗅 基）_酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-氟笨基 酉朋酸代替3-氟苯基-蝴酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-三 氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=392.1 (Μ+Η)+。 實例81 4-(3-氰基苯基）_6_甲基-咕啶-2-甲酸（4-三氟甲基-噻唑_2_ 基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-氰基笨 基蝴酸代替3 -氣苯基-關酸自4 -漠基-6-曱基-。比咬-2 -甲酸（4_ 三氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=399.2 (Μ+Η)+。 實例82 4-(2-氣基-苯基）_6_甲基-〇比啶_2_甲酸（4_三氟甲基_噻唑-2_ 基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-氣笨基 關酸代替3-氟苯基-國酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-三 氟甲基-嗔唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最 118376.doc •91 · 1360547 終化合物，MS (ISP): m/e=408.1 (M+H)+。 實例83 6，_甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（4-三氟甲基-噻唑-2-基）_酿 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-吡啶_ 酸代替3-氟笨基-I朋酸自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-甲酸（4-三氟 甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=365 (M+H)+。
實例84 2’-氣基-6-甲基-[4,4*】聯吡啶基-2-甲酸（4-三氟甲基-嘍唑-2-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-氣基吡 啶-4-賴酸代替3-氟苯基-賴酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸 (4-三氟曱基-噻唑-2_基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=409.1 (M+H)+。 實例85
4-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-6-甲基-吡啶-2·甲酸（4-三氣 基-甲基·噻唑-2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用1，4-二甲 基-1H-吡唑-2-麵酸代替3-氟苯基-關酸自4-溴基-6-甲基·吨 啶-2-甲酸（4-三氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈 白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=392.1 (M+H)+。 實例86 4-(3，5 -二氣苯基）-6-甲基-0比唆-2 -甲酸（5-甲基·嗔嗤_2-基） 118376.doc -92- 1360547 酿胺： 步驟1 : 4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（5-甲基·嘆唾·2-基）-酿胺 根據實例1之一般方法自4-溴基_6_甲基比咬_2-甲酸乙酯 製備標題化合物（淺黃色固體）’ MS (ISP): m/e=312.1， 314.1 (M+H)+«步驟5係使用2-胺基-5-甲基噻唑代替2-胺 基-4-甲基噻唑進行。 步驟2 : 4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（5-曱基-噻 €1·唑-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二氟 苯基S朋酸代替3-氟苯基-g明酸自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-曱酸 (5_甲基-噻唑_2-基）-進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=346.1 (M+H)+。 實例87 6’-甲基-[3,4’]聯吡啶基_2，-甲酸甲基-咕啶_2·基醯胺：
步驟1 : 溴基-6·甲基-吡啶-2-甲酸（6-曱基-吡啶-2-基）- 醯胺 根據實例1之般方法自4-漠基·6_曱基比咬甲酸乙酯 製備標題化合物（白色固體），Ms (isp):，则」 (M+H)。步驟5係使用2•胺基甲基地咬代替2·胺基-4·甲 基嘆嗤而進彳于。 步称 2: 6’-甲 | , 甲基[3,4]聯吡啶基_2，甲酸(6曱 _2_ 基）-醯胺 標題化合物係根據實例i 7鄉6之一般方法使用3-吡啶賴 118376.doc 93- 1360547 酸代替3-氟苯基酸自4-溴基_6-甲基-η比咬-2-甲酸（6-甲 基-吡咬-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最终化 合物，MS (ISP): m/e=305.2 (Μ+Η)+。 實例88 6’-甲基-[3,4，]聯吡啶基-2*-甲酸（6-氣基-吡啶-2-基）-醯胺： 步琢1 : 4 -漠基-6-曱基-吼咬-2·甲酸（6 -氯基-0比咬-2·基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-甲酸乙酯 製備標題化合物（白色固體），MS (ISP): m/e = 326.1，328.0 (M+H)+。步驟5係使用2-胺基·6·氣基吡啶代替2-胺基-4-甲 基嗟唆而進行。 步驟2 : 6’ -甲基-[3,4·]聯吡啶基_2，_甲酸（6-氣基-吡啶-2-基）-醯胺
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3 -吡0_ 酸代替3 -氟苯基-晒酸自4-溴基-6·甲基比咬-2·甲酸（6-氯 基-吡啶-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物 ’ MS (ISP): m/e=325.2, 327.1 (Μ+Η)+。 實例89 6’-甲基-丨3,4，】聯"比啶基-2，-甲酸（4-二氟曱基-噻唑-2-基）-醯 胺： 步驟1 : (4-二氟甲基噻唑-2-基）-胺基甲酸第三丁基酯 將2.15 ml(16.4 mmol)三氟化二乙胺基硫（DAST)添加至 I·25 g(5.5 mmol)(4-甲醯基·嘆唑-2-基）-胺基甲酸第三丁基 酯（CAS: [494769-34-5])於30 ml無水二氣甲烧中之溶液
118376.doc -94, < S 1360547 中。在室溫下將該混合物擾拌16小時。藉由NaHC03飽和 溶液使該反應混合物中止反應，且用水及二氣甲烷進行萃 取。藉由硫酸鈉使合併之有機萃取物乾燥，過濾，且蒸 發。藉由在矽膠上進行急驟層析（庚烷/乙酸乙酯4:1)將粗 產物純化。獲得呈黃色固體之所要化合物（81〇 mg， 60〇/〇)，MS: m/e=251.2 (M+H)+。 步驟2 : 2-胺基-4-二氟甲基噻唑
將（2-二氟甲基-噻唑-4-基）-胺基曱酸第三丁基酯（1〇 g， 4.0 mmol)溶解於10 ml乙酸乙酯中，且添加於乙醇中之8m HC1( 10.0 ml ’ 81 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2 小時。使該反應混合物蒸發，且小心地用NaHC03飽和溶 液進行萃取，並用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之 有機萃取物’經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發。獲得呈淺棕 色固體之所要化合物（410 mg，69 %)，MS: m/e=152.1 (M+H)+。
步驟3 : 4-溴基-6-甲基·吡啶_2·甲酸（4-二氟甲基-噻唑_2_ 基）-醯胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯 製備標題化合物（淺棕色固體），MS (ISP): m/e=348.1， 350.1 (M+H)+。步驟5係使用2-胺基-4-二氟甲基噻唑代替2- 胺基-4-甲基售嗤而進行。 步驟4 : 6’-甲基-[3,4，]聯吡啶基·2，_甲酸（4-二氟甲基_嘍唑-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法，使用3-吡啶 118376.doc •95· (S ) 1360547 酬酸代替3-氟苯基-晒酸，自4-溴基-6-甲基-»比啶-2-甲酸（4-二氟甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備，以得到呈白色固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=347.2 (Μ+Η)+。
/ 實例90 2*-氣基-6-甲基-【4,4，]聯吡啶基-2-甲酸（4-二氟甲基τ噻唑-2-基）-醢胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法，使用2-氣基 。比咬-4-目朋酸代替3-氟苯基-_酸，自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-
色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=391.〇 (Μ+Η)+。
0比咬-2-基）-醯胺： 一 步驟1 : 4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（5-氣基-吼啶-2-基）-酿胺 根據實例1之一般方法自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-曱酸乙酯 製備標題化合物（淺黃色固體），MS (ISP): m/e=326.1， 328.1 (M+H)+。步驟5係使用2-胺基-5-氣基吡啶代替2-胺 基-4-甲基嗔唾而進行。 步称2 : 4-(2,5-二甲基-2Η-°Λ咬-3-基）_6_甲基-〇比咬-2-甲酸 (5-氣基-吡啶-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用1，4-二甲 基-1Η-吡唑-2-晒酸代替3-氟苯基-賴酸自4-溴基-6-甲基-吡 啶-2-曱酸（5-氯基比啶-2-基）-醯胺進行製備以得到呈淺黃 118376.doc • 96· .(¾) 色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=342.1，344.0 (M+H)+ 〇 實例92 4-(3,5-二氟笨基）·6_甲基_咕啶·2_甲酸（5_氣基_峨啶_2-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二苯 基蝴酸代替3-氟苯基-蝴酸自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-甲酸（5-氯基比啶_2_基）·醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=360.1，362.0 (M+H)+。 實例93 4-(3-氣基氟基_苯基）_6_甲基_吡啶_2_甲酸（5_氯基_峨啶-2-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-氯基-4-氟苯基蝴酸代替3·氟苯基-g朋酸自4-溴基-6-甲基-η比啶-2-曱 酸（5-氣基-吼啶-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=376_2, 3 78·3 (Μ+Η)+。 實例94 6*-甲基-[3,4，】聯吡啶基_2，_甲睃（5_氣基-吼啶_2_基）_醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3_吡啶基 S朋酸代替3-氟苯基_g朋酸自4-溴基-6-甲基-吡啶·2_甲酸（5-氣 基-吡啶-2·基）-醯胺進行製備以得到呈淺黃色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=325.2 (Μ+Η)+。 實例95 6’·甲基-[3,4，】聯吼啶基_2，_甲酸（3-氱基苯基）_醯胺： 118376.doc -97- 步驟1 : 4-溴甚“ w * _甲基-吡啶甲酸（3-氰基苯基）-醯胺 ^ U之—般方法自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯 示題化合物（白色固體），Ms (isp):油训。，川〇 +H)。步驟5係使用3_胺基苯甲腈代替2胺基 基噻 唑而進行。 步驟^ 6 -甲基-[3,4’】聯吡啶基_2，甲酸(3-氰基苯基醯胺
題〇物係板據實例1步驟6之一般方法使用3_吡啶_ I代替3氟笨基，酸自4_漠基·6甲基“比咬_2_曱酸（I氛基 苯基）酿胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=3l5.l (M+H)+。 實例96 4- (3,5-一氟笨基）_6_甲基_吼啶_2_甲酸（3-氰基苯基^醢胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5二氟 苯基麵酸代替3-氟苯基_蝴酸自4_溴基_6_甲基_0比啶_2_曱酸 (3-氰基苯基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合 物 ’ MS (ISP): m/e=350.3 (M+H)+。 實例97 5- 氟基-6’-甲基-[3,4’】聯吼啶基_2，_甲酸（3_氰基苯基）_醯 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5-氟基吡 啶-3-酬酸代替3-氟苯基-蝴酸自4-溴基-6-曱基-吡啶-2-曱酸 (3-氰基苯基）-醯胺進行製備以得到呈灰白色固體之最終化 合物 ’ MS (ISP): m/e=333.2 (M+H)+。 實例98 118376.doc •98· 1360547 6,2’_二甲基_[4,4’】聯吡啶基-2-甲酸（3-氰基苯基）_醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用 R05 135690-000-001代替3_氟苯基-蝴酸自4-溴基-6_曱基-吡 啶-2-曱酸（3-氰基苯基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=329.1 (M+H)+。 實例99 4-(3 -氯基-4-氟基-苯基）-3,6-二甲基咬_2 -甲酸（4-甲基- 嘆唑-2-基）-醯胺： 步驟1 : 3,6_二甲基-4-硝基比啶-2-腈 標題化合物係根據實例1步驟1之一般方法藉由用硫酸二 甲酯及氰化鉀處理2,5-二甲基-4-硝基吡啶-Ν-氧化物（CAS: [21816-42-2], J. Heterocyclic Chem. 34(3), 727(1997))而 製備以得到呈棕色固體之標題化合物。 步驟2 : 3,6-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲酸
標題化合物係根據實例1步驟2之一般方法藉由用91〇/〇硫 酸及亞硝酸鈉使3,6-二甲基-4-确基-。比咬·2-腈發生酸性水 解而製備以得到呈淺黃色固體之標題化合物，MS (ISΡ): m/e=197.1 (M+H)+。 步驟3 : 溴基_3,6_二甲基_吡啶_2•甲酸 標題化合物係根據實例1步驟3之一般方法藉由在1〇1 下用49%氫溴巧處理3,6_二甲基·4_硝基-吡啶_2•曱酸而製 備以得到呈黃色非晶形固體之標題化合物，其無需進一步 純化即可直接用於下一步中。 步称4 · 4-溴基-3,6-二甲基-吼咬-2-甲酸乙酯 118376.doc •99- 1360547 根據實例1步驟4之一般方法在乙醇/硫酸中使自前一步 獲得之粗製物質酯化以得到呈淺黃色油之標題化合物， MS (ISP)： m/e=258.1, 260.2 (M+H)+ 〇 步稱5 . 4-漠基-3,6-二甲基- 咬-2-甲酸（4-甲基·嗟嗤_2. 基）-醯胺 根據實例1步驟5之一般方法自4·溴基-3,6-二甲基·吨 2-甲酸乙酯及2-胺基-4-甲基噻唑製備標題化合物（白色固 體），MS (ISP): m/e=326.1，328.0 (M+H)+。 ·· 步驟6 : 4-(3-氣基-4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶甲暖 (4-甲基·噻唑-2-基）-醢胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法自4-溴基6 二曱基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-酿胺及3-氯基_4 氟苯基義酸製備以得到呈淺黃色固體之最終化合物，Ms (ISP): m/e=376.2, 378.2 (M+H)+。 實例100
4-(3,5-.一氣苯基）-3,6_二甲基-〇比咬·2_甲酸（4_甲基-嘆嗤 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二s 苯基S明酸自4-溴基-3，6-二甲基·吡啶-2-甲酸（4-曱基-嘆啥_2 基）-醯胺進行製備以得到呈淺棕色固體之最終化合物，Ms (ISP): m/e=360.1 (M+H)+。 實例101 5-氟基-3·，6*-二甲基-【3,4·】聯咕啶基-2，-甲酸（4-甲基-嘆唉 2-基）-醯胺： U8376.doc • 100· 1360547 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5_二氟 苯基蝴酸自4-溴基-3,6-二甲基-吡啶-2_曱酸曱基-噻唑-2_ 基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物’ MS (ISP): m/e=343.0 (M+H)+。 實例102 4-(4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2·甲酸（4-甲基-嗔峻-2- 基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用4-氟苯基 _酸自4-溴基-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈灰白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=342.1 (M+H)+。 實例103 3’，6’-二甲基_[3,4’]聯吡啶基_2*·曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3 -吡啶_
酸自4-溴基_3,6_二曱基-吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e = 325.3 (M+H)+ » 實例104 3,6_—甲基_4_嘧啶_5_基·吡啶_2_甲酸㈠-甲基-噻唑_2基 醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用嘧啶_5晒 I自4 /臭基^-二甲基“比咬士甲酸…曱基-嚷峻士基卜醯 胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，Ms (isp): 118376.doc -101 - 2.1360547 m/e=326.2 (M+H)+ 〇 實例105 4-(3,4-二氟苯基）-3,6-二甲基-吡啶甲酸（4-甲基嘍唑 基）-酿胺： 氟 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3_4 _ 苯基賴酸自4-溴基-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基_嗟啥2 基）-醯胺進行製備以得到呈淺黃色固體之最終化合物，Ms (ISP): m/e=360.1 (M+H)+ 〇
實例106 4-(2,5_二甲基-211-〇比嗤-3-基）-3,6-二甲基-"14(咬_2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用1，4_二甲 基-1H·吡唑-2-晒酸自4-溴基-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱 基-噻唑_2_基）-醯胺進行製備.以得到呈淺黃色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=342.1 (M+H)+。
實例107 2，-氯基·3,6_二甲基-[4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻峻_2-基）_醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-氯基°比 咬-4-蝴酸自4-溴基-3,6-二曱基-β比咬_2_甲酸（4-甲基-嘆嗓_ 2-基）·醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物’ MS (ISP): m/e = 359.1，361.1 (m+H)+。 實例108 3,6,2，-三甲基-[4,4’】聯n比咬基·2_甲睃（4-甲基-逢咬基）-118376.doc •102· 1360547 醯胺： 標題化合 R05135690-000-001 自 4-溴基 _3,6_ 二甲基 _ 吡啶 _2 曱酸 甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈淺黃色蠟狀固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=339」（M+H)+。 實例109 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）·3,6-二甲基_吡啶_2甲酸（2_ 甲基-噻唑-4-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用1 4 一甲 基-1Η-吡唑-2-蝴酸自4-溴基_3,6_二甲基_吡啶_2_甲酸甲 基-噻唑_4_基）·醯胺（來自酯，類似於實例99)進行製備以得 到呈淺棕色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=342 i (M+H)+。 實例110 2’-氯基-3,6-二干基-[4,4'】聯吡啶基_2-甲酸（2-甲基_噻唑_4_ 基）-醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2-氯基〇比 啶-4-_酸自4-溴基-3,6-二甲基-吡啶-2-曱酸（2-甲基_嘆唾_ 4-基）-醯胺進行製備以得到呈灰白色固體之最終化合物， MS (ISP): m/e=359.1, 361.1 (M+H)+ ° 實例111 4-(3,5-二氟苯基）-3,6-二甲基_吡啶-2-甲酸（2-甲基-嗟嗓_4_ 基）-酿胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二I 118376.doc •103- < S ) 1360547
笨基蝴酸自4-溴基- 3,6-二甲基比咬_2_甲酸（2_甲基_嗟唑_4-基）-酿胺進行製備以得到呈灰白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=360.1 (M+H)+。 實例112 3’，6·-二f基·[3,4，】聯吡啶基-2’-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醢 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-吡啶麵 酸自4-溴基-3,6-二甲基比咬-2-曱酸（2-甲基-嗟唑-4_基）-醯
胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS，（ISP): m/e=325.2 (M+H)+ 〇 實例113 4·(3·氯基-4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吼咬-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3_氯基-4-氟苯基g朋酸自4_溴基-3,6-二甲基比咬-2_甲酸（2-甲基-嗟 。坐-4-基）-醢胺進行製備以得到呈白色固體之最终化合物， MS (ISP): m/e=376.2, 378.2 (Μ+Η)+。 實例114 5-氟基-3’，6i-二甲基-[3,4，]聯吡啶基_2，_甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5_氟基吡 啶-3-晒酸自4-溴基-3,6-二甲基_吡啶_2_甲酸（2-曱基-噻唑- 4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，ms (ISP): m/e=343 (M+H)+。 118376.doc •104· 1360547 實例115 3,6-二甲基-4_嘧啶_s·基吡啶·2甲酸（2甲基噻唑_4_基）_ 醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用嘧啶·5-_ 酸自4 /臭基_3,6-二甲基比咬_2·甲酸（2甲基嘆唑_4基）酿 胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物’ MS (ISP): m/e=326.2 (M+H)+ 〇 實例116
4-(4-氟基-苯基）·3,6_二甲基吡啶_2甲酸甲基-噻唑-4_ 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用4-氟苯基 酬酸自4-漠基-3,6-二甲基_吡啶_2_甲酸（2_甲基_噻唑_4_基）_ 酿胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=342.1 (M+H)+ 〇 實例117
4-(3,4-二氟笨基）_3,6_二甲基_吡啶_2_甲酸（2-甲基-噻唑-4_ 基）-醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3·4_二氟 苯基圃酸自4-溴基_3,6_二甲基-吡啶-2-曱酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=360.1 (m+H)+。 實例118 4-(4-氣基-苯基）-3,6·二甲基-咕啶小甲睃（1-甲基-1Η-βΛ〇^_ 3-基）-醯胺： 118376.doc -105· 1360547 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用4-氟苯基 _酸自4-溴基-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺（來自酯’類似於實例99)進行製備以得到呈白色 固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=325.3, 326.2 (M+H)+ » 實例119 4-(3,5-二氟苯基）-3,6-二f基-吡啶-2-甲酸（1-甲基-1H-吡 唑-3-基）_醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5-二氟 笨基_酸自4-溴基-3,6-二甲基- η比咬_2·甲酸（1_甲基-1H-。比 。坐-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物， MS (ISP)·· m/e=343.1 (Μ+Η)+。 實例120 3’，6*-二甲基_[3,4’]聯吡啶基_2，-甲酸（ι_甲基-1Η-吡唑-3-基）·醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3 - 〇比啶基 關酸自4-溴基-3,6-二曱基·吡啶_2•甲酸曱基-1Η_吡唑_3- 基）-酿胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=308_3 (M+H)+。 實例121 二曱基_4-嘧啶-5-基-吡啶_2_甲酸甲基_iH-吡唑-3-基）-醯胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用嘧啶_5_晒 酸自4-溴基·3,6-二曱基-吡啶曱酸（1曱基_m_吡唑-3_ 基）-醯進行製備以知到呈灰白色固體之最終化合物，MS 118376.doc *106· 1360547 (ISP): m/e=309.3 (M+H)+。 實例122 4-(3,4-二氟苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（1-甲基_111-吡 唑-3-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,4-二氟 苯基自朋酸自4-溴基-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸（1·甲基_1Η·吡 唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物， MS (ISP): m/e=343.1 (Μ+Η)+。
實例123 5-氟基-3，，6·-二甲基_[3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（1-甲基-1Η-吡 唑-3-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5 -氟基0比 咬-3-_酸自4 -溴基-3,6-二甲基-〇比咬_2-曱酸（1-曱基-11^-0比 。坐-3 -基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物， MS (ISP): m/e=326.2 (Μ+Η)+。 實例124
4-(2,5-二甲基-211-**比峻-3-基）-3,6-二甲基_〇比咬-2-甲後（I-甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用1，4 -二甲 基-1Η-0比吐_2·晒酸自4_漠基_3,6_二曱基_0比咬_2-甲酸甲 基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色蠟狀固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=325.3 (Μ+Η)+。 實例125 2’ -氣基-3,6-二甲基_[4,4’】聯nt咬基_2_甲酸（1-甲基- 118376.doc •107· 1360547 峻_3_基）-酿按： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2_氣基〇比 啶-4-_酸自4·溴基_3,6·二甲基_D比啶_2·甲酸（1_甲基-ιή 峻-3 -基）-酿胺進行製備以得到呈淺棕色固體之最終化人 物，MS (ISP): m/e=342.1，344.2 (Μ+Η)+。 實例126 4_(3,5·二氟笨基）_3,6_二甲基-吡啶_2·甲酸（八甲基·吡咬 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5_二 ~ 基蝴酸自4-溴基·3,6·二甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-啦啤 基）-酿胺（來自酯，類似於實例99)進行製備以得到呈灰白 色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=354.2 (Μ+Η)+。 實例127 5-氟基-3，，6，-二甲基_[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（2-甲基·吡咬_ 4-基）-酿胺：
標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用5-氟基吡 啶-3-自朋酸自4-溴基-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-吡啶· 4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=337.3 (M+H)+。 實例128 3’，6’-二甲基_【3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯 胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3-吡啶麵 酸自4-溴基·3，6-二曱基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-吡啶-4-基）-醯 118376.doc • 108- 胺進行製備以得到呈灰白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=3 19.2 (M+H)+ 〇 實例129 4_(3-氣基_4_氟基-苯基）_3,6•二甲基吡啶_2甲酸（2_甲基· 吡啶-4·基）_醯胺： 裇題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3_氯基_4_ 氟苯基蝴酸自4-溴基-3，6-二甲基-吡啶_2_甲酸（2_甲基·吡 啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物， MS (ISP): m/e=370.1，372.2 (M+H)+。 實例130 4-(3,5-二氟苯基）-3,6-二甲基-吡啶_2_甲酸（2_氣基吡啶_4_ 基）-酿胺： 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5_二氣 基蝴酸自4-溴基-3,6-二甲基·吡啶_2•甲酸（2_氯基·吡啶_4_ 基）-醯胺（來自酯，類似於實例99)進行製備以得到呈白色 固體之最終化合物，MS (ISP): rn/eyw」，376 2 (M+H)+。 實例131 6’-甲基-5-三氟甲基-[3,4，】聯吼啶基_2，_甲酸（4甲基噻唑· 2-基）-醯胺： 步驟1 : 6-甲基-4-(4,4，S，S-四甲基·[^2】二氧硼味_2基）_ 吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺 將576 mg乙酸卸及68.5 mg二氣基·雙（三苯膦）鈀添加至 610 mg 4-溴基-6-甲基-吡啶_2_甲酸（4-甲基·噻唑_2基）醯 胺於20 ml二。惡院中之溶液中。在氬氣氣氛下攪拌5分鐘 118376.doc -109· 後，添加596 mg雙（頻哪醇根基）二硼，且在1〇1<>(：：下將該反 應物攪拌36小時。使該混合物冷卻至室溫，用乙.酸乙酯/水 進行萃取，且經硫酸鎂乾燥。在濃縮後，將粗製橘黃色固 體溶解於極少量的二氯甲烷中，向其添加二異丙醚，且使 之在0 C下結晶。一次獲得413 mg呈淺黃色固體之標題化 合物’ MS (ISP): m/e=360.2 (M+H)+。 步驟2 : 6，-甲基-5-三氟甲基-[3,4，]聯吡啶基_2，_甲酸（4_甲 基-噻唑-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法自3-三氟甲 基-5-溴基吼啶及6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基二氧-硼 咪-2-基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以 得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=379.2 (M+H)+。 實例132 2’-II基-6 -曱基-[4,4，]聯比咬基_2 -甲酸（4·甲基-雀嗅-2-基）-醢胺： 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用2-氟 基_4-溴基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚味-2 -基）-η比咬-2-曱酸（4-甲 基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=329.1 (Μ+Η)+。 實例133 6-曱基-4-吡嗪-2-基-吡啶-2-甲睃（4-甲基·噻唑·2·基）-醢 胺： 118376.doc 110- 1360547 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用2_蛾基 吡嗪代替3-三氟甲基-5-溴基η比啶自6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2]二氧硼咮-2·基）-"比啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑_2_基）- 酿胺進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=312.1 (M+H)+ = 實例134 2,6’·二甲基-[3,4’】聯吡啶基-2，-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-酿 胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用3-溴 基-2-甲基吼啶代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧-硼咪-2-基）-吡啶-2-曱酸（4_甲 基·噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=325.2 (M+H)+。 實例135 6,2，-二甲基-[4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-碘 基-2-甲基-吡啶代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-吡啶-2-甲酸（4-甲 基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=325.2 (M+H)+。 實例136 6-甲基-2-三氟甲基-[4,4】聯吡啶基-2·甲酸（4-甲基-噻唑·2_ 基）-酿胺： 118376.doc -Ill - 1360547 標題化合物係根據實例13 1步驟2之一般方法使用4-溴 基-2-三氟曱基-吡啶代替3_三氟曱基-5-溴基吡啶自6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪·2-基）-吡啶-2-曱酸（4-曱 基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈黃色油之最終化合 物 ’ MS (ISP): m/e=379.2 (M+H)+。 實例137 2氰基-6-甲基-[4,4*】聯吡啶基-2-甲酸（4·甲基-噻唑-2-基）- 疏· CQ8L /JSs ·
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-溴 基-2-氰基吡啶代替3-三氟曱基-5-溴基η比咬自6-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3’2]二氧棚味-2-基）_〇比咬_2_甲酸（4-甲 基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈灰白色固體之最终 化合物，MS (ISP): m/e=336.3 (Μ+Η)+。 實例138
6 -氰基-6,2’-二甲基_[4,4’]聯》»比咬基·2_甲酸（心甲基-喧峻_ 2·基）-醯胺： 標題化合物係根據實例13 1步驟2之一般方法使用4-漠 基-6-甲基-吡啶-2-腈代替3-三氟曱基_5_溴基吡啶自6_甲基_ 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 一氧-棚味-2·基）_〇比咬_2_甲酸（4_ 曱基-噻唑-2-基）-醯胺進行製備以得到呈黃色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=350.3 (Μ+Η)+。 實例139 2’·氣基-5，-軋基-6·甲基-[4,4，】聯吨淀基·2_曱酸（4_甲基-嘆 唑-2-基）·醢胺： 118376.doc .112- 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用2_氯 基-5-氟基-4-碘基吡啶代替3三氟甲基。·溴基吡啶自6•甲 基·4_(4,4,5,5-四甲基·[u，2]二氧硼味上基）_〇比啶I甲酸 (4-甲基-噻唑·2_基）_醯胺進行製備以得到呈灰白色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=363.2, 365.1 (μ+η)+。 實例140 5,6’-二甲基-[3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（4-甲基-噻唑_2_基）-醯 胺： 標題化合物係根據實例13丨步驟2之一般方法使用5_溴 基-3-甲基吡啶代替3_三氟曱基_5_溴基吡啶自6甲基_4_ (4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼味-2-基）-η比咬_2•甲酸（4-甲 基-嗟。坐-2-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=325.3 (Μ+Η)+。 實例141 2’-氟基-6·曱基-[4,4’】聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基_嗔唑基）-醯胺： 步驟1 : 6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[I，3,2】二氧蝴味_2_基）-吡啶-2·甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺 標題化合物係根據實例131步驟1之一般方法自4_溴基-6-曱基·吡啶-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺及雙（頻哪醇根 基）二硼進行製備以得到呈淺黃色結晶固體之所要中間 物，MS (ISP): m/e=278.1 [Μ(Β(ΟΗ)2)+Η]+。 步驟2 : 2，-乳基-6-甲基-[4,4']聯"比啶基-2·甲酸（2-甲基-噻 唑-4-基）-醯胺 118376.doc -113- 1360547 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用2-溴 基-5-氟基啦咬代替3·三氟甲基-5_溴基0比啶自6_甲基_4_ (4,4,5,5·四甲基·二氧硼咮_2_基吡啶_2-甲酸甲 基-嗟吐-4-基）·酿胺進行製備以得到呈白色結晶體之最終 化合物 ’ MS (ISP): m/e=329.2 (M+H)+ » 實例 142 2'-氰基-6-甲基·μ，4，]聯吡啶基-2-甲酸（2-甲忿-吡咬)- v 1---" 醢胺： 籲_步称1 : 6-甲基-4-(4,4，S，5-四甲基-[1,3,2】二氧硼咪-2-基）-n比咬-2-甲酸（2-曱基-吡啶-4-基）-醯胺 標題化合物係根據實例13 1步驟1之一般方法自4-溴基-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺及雙（頻哪醇根 基）二硼進行製備以得到呈灰白色固體之所要中間物，MS (ISP): m/e=272.3 [M(B(0H)2)+H]+。 步驟2 : 2·-氱基-6-甲基-[4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基-吡
啶-4-基）-醯胺 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-溴 基-2-氰基吡啶代替3-三氟曱基-5-溴基吡啶自6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-吡啶-2-曱酸（2-甲 基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=330.2 (Μ+Η)+。 實例143 6，-氱基-6,2’-二甲基_[4,4’】聯吡啶基_2_甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺： 118376.doc •114· 1360547 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-溴 基-6-甲基-吡啶-2-腈代替3-三氟甲基-5-溴基。比啶自6-甲基_ 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮基）-吡啶·2·甲酸（2-甲 基-吡啶_4_基）-醯胺進行製備以得到呈灰白色固體之最終 化合物 ’ MS (ISP): m/e=344.2 (Μ+Η)+。 實例144 6,2，-二甲基-【4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基·吡啶_4_基）·醢 胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4_演 基-2-甲基0比咬代替3-三敗甲基-5 -漠基°比咬自6-甲基-4. (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚味-2-基）-〇比咬-2-甲酸（2_甲 基比啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈無色非晶形體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=319.2 (Μ+Η)+。 實例145 2’-氯基-6-甲基-[4,4’】聯吡啶基-2-甲酸（2_甲基·吼啶基） 醞胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用2氣 基-4-溴基吡啶代替3-三氟曱基-5-溴基"比啶自6_甲基^ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-吡啶-2-甲酸（2_甲 基-吡啶-4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色非晶形體 終化合物，MS (ISP): m/e=339.1，341.1 (Μ+Η)+。 實例146 6，-氰基-6,2，-二甲基-【4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（2-氣基_0电$ 4-基）-醯胺： -115- 118376.doc
1360547 步爾1 : 6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-【1,3,2]二氧硼咮-2-基）-0比咬-2-甲酸（2-氣基-吡啶_4-基）-醢胺
標題化合物係根據實例131步驟1之一般方法自4_溴基_6_ 甲基比啶-2_甲酸（2-氯基-吡啶-4-基）-醯胺及雙（頻哪醇根 基）二硼進行製備以得到呈淺棕色固體之所要中間物，MS (ISP): m/e=292.1，294.1 [M(B(0H)2)+H]+。 步驟2 : 2’-乳基-6-曱基-【4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基-吡 啶-4-基）-醯胺
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-漠 基-2-氰基吼啶代替3-三氟曱基-5-溴基吼啶自6-曱基-4- (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧-硼咮-2-基）-吡啶-2-甲酸（2-氣 基比啶_4·基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物 ’ MS (ISP): m/e=364.1 (Μ+Η)+。 實例147 2’-氰基-6-曱基-[4,4’]聯》比啶基-2-甲酸（2-氣基-«Λ啶-4-基广 醢胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-填 基-2-氰基吼啶代替3·三氟甲基-5-溴基吼啶自6-甲基，4、 (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮_2_基）-吡啶-2-曱酸（2-氯 基-吡啶_4_基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物 ’ MS (ISP): m/e=350.2, 352·2 (Μ+Η)+ » 實例148 6,2’-二甲基-[4,4，]聯吡啶基-2-甲睃（2-氯基-吡啶-4-基）•敢 胺： 118376.doc -116·
1360547 標題化合物係根據實例13 1步驟2之一般方法使用4-溴 基-2-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咮-2-基）-吡啶-2-甲酸（2-氯 基-吡啶-4-基）·醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=339.1，341.1 (M+H)+。 實例149 6,2’，6’-三甲基-【4,4’】聯吡啶基-2-甲酸（2-氣基-吡啶-4-基）- 酿胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-漠 基-2,6-二甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-甲基 四曱基 -[1，3,2]二 氧硼咮-2-基 ）-吡啶 -2- 甲酸 （2_ 氣 基比啶·4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物 ’ MS (ISP): m/e=353.2, 355.1 (Μ+Η)+。 實例150
5,6’-二甲基_[3,4’】聯吡啶基-2，-甲酸（2-氮基·吡啶·4_基醯 胺： 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用3_填 基-5-甲基。比啶代替3·三氟甲基_5_溴基吡啶自6_甲基 (4,4,5,5 -四曱基-[1，.3,2]二氧棚咪_2-基）-°比咬-2-甲酸（2氣 基-吡啶-4-基）-酿胺進行製備以得到呈白色固體之最终化 合物，MS (ISP): m/e=339.1，341.1 (Μ+Η)+。 實例151 2’-氯基-6-甲基-【4,4’]聯。比啶基_2_甲睃（2-氣基啶·4_基） 醯胺： 118376.doc 117 _
1360547 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-溴 基-2·氯基啦啶代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-曱基-4-(4,4,5,5-四f基-[1，3,2]二氧硼味-2-基）-吡啶-2-甲酸（2-氯 基-吡啶_4-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=359.1，361.1 (M+H)+。 實例152 6,2，，5’-三甲基-[4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（2_氣基-吡啶-4-基）- 醯胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用 R04509094-000-001代替3-三敗甲基-5-溴基。比咬自6 -甲基· 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴咮-2·•基）-。比咬-2-甲酸（2-氣 基·吡啶基醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物’ MS (ISP): m/e=353.2, 355.1 (M+H)+。 實例153
2，-氣基-6-甲基_【4,4，】聯吡啶基·2·甲酸（1_甲基_1H_吡唑_3· 基）-醯胺： 步驟1 : 6-甲基·4-(4,4,5,5-四甲基-【H2】二氧硼咮基） 吡啶-2_甲酸（1-甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺 標題化合物係根據實例131步驟丨之一般方法自4•溴基& 甲基-吡啶-2-甲酸（1_甲基_1Η•吡唑_3_基）_醯胺及雙（頻哪醇 根基）一硼進行製備以得到呈灰白色固體之所要中間物， MS (ISP): m/e=261.2 [Μ(Β(〇Η)2)+η]+。 步驟2 : 2，-氣基_6_甲基]4,4’】聯吡啶基_2·甲酸屮甲基 ”比嗅-3-基）-酿胺 118376.doc •118- 1360547 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用4-溴 基-2-氯基吼啶代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-甲基-4-(4,4,5,5 -四甲基-[1，3,2]二氧硼味-2-基）-吡啶-2-甲酸（1-曱 基-1H-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=328.2, 330.2 (M+H)+。 實例154 6,2二甲基 [4,4，】聯0比咬基-2-甲酸（1-甲基Η·%嗅基）_ 酿胺：
標題化合物係根據實例1 3 1步驟2之一般方法使用4-溴 基-2-曱基吡啶代替3 -三氟曱基·5·溴基〇比啶自6-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼味-2-基）_吡啶-2-甲酸（1·甲 基-1Η-«比。坐-3 _基）-醯胺進行製備以得到呈白色非晶形體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=308.4 (Μ+Η)+。 實例155 6,2’，6’-三甲基-[4,4，】聯《Λ啶基-2-甲酸（ι_甲基唑_3_
基）-醯胺： 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用 1104477367-000-001代替3-三氟曱基_5_溴基吡啶自6_曱基_ 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧咮-2-基）_〇比咬-2-甲酸（1_甲 基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=322.3 (Μ+Η)+。 實例156 2’ -氯基- 5’-氟基-6-甲基-[4,4’】聯吨咬基_2_甲酸（ι_甲基 吡唑-3-基）醢胺： •119· 118376.doc 1360547 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用2-氯 基-5-氟基-4-填基°比咬代替3-三氟甲基-5 -溴基η比啶自6-甲 基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）_吡啶-2-曱酸 甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=346.1，348.2 (M+H)+。 實例157 5,6*-二甲基-【3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（1-甲基_111_吡唑-3-基）-酿胺：
標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用5-溴 基-3-曱基吼咬代替3-三氟甲基-5 -溴基比咬自6-甲基-4- (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚味-2-基）-〇比咬-2-甲酸（1-甲 基-1Η-吡哇-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=308.3 (Μ+Η)、 實例158
6,2，，5，-三甲基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（1-甲基·ιη-吡唑_3 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用 R04509094-000-001代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6_甲基· 4·(4,4,5，5-四甲基-[1，3，2]二氧棚咪-2-基）-η比咬-2-甲酸（1 _甲 基-1Η-17比唾-3-基）-酿胺進行製備以得到呈白色非晶形體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=322.3 (Μ+Η)+。 實例159 6，·氟基-6,2’-二甲基-[4,4，】聯吡啶基-2·甲酸（1-甲基·1Η_吡 唑-3-基）-醯胺： 118376.doc •120· 1360547 標題化合物係根據實例131步驟2之一般方法使用 34869B074IM代替3-三氟甲基-5-溴基吡啶自6-甲基_4_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）·吡啶-2-甲酸（1_甲 基-1H-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最终 化合物，MS (ISP): m/e=333.2 (M+H)+。 實例160 2，-|t基-6-曱基-[4,4，]聯0比咬基-2 -甲酸（1-甲基JJ-%唾·3_ 基）-醯胺：
標題化合物係根據實例13 1步驟2之一般方法使用4_演 基-2-氰基0比咬代替3-三氟甲基-5 -漠基n比咬自6-甲基_4_ (4,4,5,5-四曱基-[1，3，2].一氧爛味-2-基）-〇比咬-2-甲酸（1_甲 基-1H-吡唑-3-基）-醯胺進行製備以得到呈白色固體之最終 化合物，MS (ISP): m/e=319.2 (M+H)+。 實例161 4-(3,5-二氟苯基）_6_甲基-吡啶-2-甲酸（5-氰基-吡啶-2·基）-
醯胺： 步琢1 : 4-(3,5-二氟苯基）_6_甲基·啦咬_2_甲酸乙酯 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用3,5·二氟 苯基蝴酸代替3-氟苯基蝴酸自4-溴基-6-甲基比啶-2-甲酸 乙醋（實例1，步驟4)進行製備以得到呈白色結晶固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=278.1 (Μ+Η)+。 步驟2 : 4-(3,5-二氟苯基）甲基_吡啶_2_甲酸（5_氰基_吡 咬-2-基）-酿胺 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2-胺基- -121 - 118376.doc 1360547 4-氰基咐•啶代替3-氯基苯胺自心(3,5-二氟苯基）-6-甲基-°比 啶-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體之最終化合 物，MS (ISP): m/e=351.3 (M+H)+。 實例162 4·(3,5·二氟苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（5-甲基-吡啶-2-基）· 酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2-胺基-5-甲基°比啶代替3-氣基苯胺自4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-吡 啶甲酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體之最終化合 物，MS (ISP): m/e=340.2 (M+H).。 實例163 4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-1»比啶_2-甲酸（4-氰基甲基-噻唑-2· 基）-醯胺： 步驟1 : 2-(2-胺基-噻唑-4-基）-乙醢胺 在室溫下將2.5 g(15.0 mmol)(2-胺基·售吐-4-基）-乙酸乙
酯於70 ml於甲醇中之7 N氨溶液中之溶液攪拌6天。於真 { 空中濃縮後’一次獲得2.0 g(95%)呈淺棕色固體之標題化 合物，其無需進一步純化即可直接用於下一步中。 步驟2 : (2·胺基-噻唑-4·基）-乙腈 在0C下將碟醯氣（2.3 ml’ 25.0 mmol，2.0當量）逐滴添 加至2.0 g(13.0 mmol)2-(2-胺基-噻唑-4-基）-乙醯胺於3〇 mi 無水DMF中之溶液中。 於〇 C下授摔5分鐘後，使該混合物升溫至室溫，且搜掉 1小時，並接著在80 °C下攪拌15分鐘。藉由1 n HC1、 118376.doc -122· 1360547
NaaCO3飽和溶液、乙酸乙酯、HzO進行處理，乾燥，且在 真空中濃縮，其後藉由用乙酸乙酯/庚烷（1:9)作為溶離劑 在矽膠上進行層析使粗製物質純化以得到呈淺黃色固體之 標題化合物。 步驟3 . 4-(3,5-—故笨基）-6-甲基咬-2 -甲酸（4 -氣基甲基 噻唑-2-基）-醯胺
標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用（2_胺基_ 嗔嗤-4-基）-乙腈代替3_氯基苯胺自4_(3,5_二氟苯基）_6_甲 基比啶-2-曱酸乙酯進行製備以得到呈灰白色固體之最終 化合物 ’ MS (ISP): m/e=371.2 (Μ+Η)+。 實例164 4-(3,5-二氟笨基甲基-吡啶_2_甲酸（4-二氟甲基-噻唑-2- 基）-釀胺：
標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-二氟 甲基-噻唑-2-基胺代替3-氣基苯胺自4-(3,5-二氟苯基）-6-甲 基-»比啶-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色固體之最終化 合物，MS (ISP): m/e=382 [M]+。 實例165 4-(3,5-二氟笨基）-6-甲基·吡啶-2_甲酸（4_氰基-噻唑-2-基）-醯胺： 標？ΐΕ化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2 -胺基_ 4-噻唑腈代替3-氯基苯胺自4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-β比啶-2_甲酸乙酯進行製備以得到呈灰白色固體之最終化合物， MS (ISP): m/e=356.9 (Μ+Η)+。 118376.doc •123· 實例166 4-(3,5-二氟苯基）-6_甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲氧基甲基噻唑-2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用心甲氧 基甲基-噻唑-2-基胺（CAS: [640768-40-7])代替3-氣基_苯胺 自4-(3,5-二氤苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸乙酯進行製備以得 到呈淺棕色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=376 3 (M+H)+。 實例167 4-(3,5-二氟笨基）-6-甲基-吡啶-2-甲睃（4-氣基-嘧啶丨-基）· 醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-氣基_ 喷啶-2-基胺代替3-氣基笨胺自4-(3,5-二氟苯基）·6·甲基·吡 咬-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈淺棕色固體之最終化合 物，MS (ISP): m/e=361.1，363.2 (Μ+Η)+。 實例168 4-(3,5-二氟笨基）-6-曱基-«比咬-2-甲酸（2-氣基-鳴咬-4-基）- 酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-氣基-’咬-2-基胺代替3-氯基苯胺自4_(3,5-二氟苯基）_6_甲基_0比 咬-2-甲酸乙醋進行製備以得到呈白色固體之最終化合物， MS (ISP): m/e=361.〇, 363 2 (Μ+Η)+。 實例169 4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-吡啶_2-甲酸（2-氰基-吡啶-4-基）-118376.doc •124· 醢胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-胺基-°比咬-2-腈代替3-氣基苯胺自4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-吡 淀-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體之最終化合 物 ’ MS (ISP): m/e=351.2 (M+H)+。 實例170 (3-{[4-(3,5-一氟苯基）-6-甲基- 咬-2-幾基】-胺基卜u比嗤_ι_ 基）-乙酸乙酯： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用（3 _胺基_ 卜吼嗤基）乙酸乙酯代替3_氯基苯胺自4_(3,5_二氟苯基）6_ 甲基比啶-2-曱酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體之最 終化合物 ’ MS (ISP): m/e=401.2 (Μ+Η)+ » 實例171 4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-〇比咬甲酸[1-(2,2,2-三氟基-乙 基）-1Η - - 3 -基】-Slfc 胺： 標4化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用3_胺基_ 卜(2-三氟乙基）。比唑代替3-氯基苯胺自4-(3，5-二氟苯基）_6_ 甲基-吡啶-2-曱酸乙酯進行製備以得到呈灰白色結晶體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=397.2 (M+H)+。 實例172 6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶_2_甲酸（1_甲基_1H吡唑基）醢 胺： 步驟1 : 6-甲基-4-嘴咬-5·基比咬·2_甲酸乙酯 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法自4溴基-6曱 118376.doc •125· 1360547 基-吡啶-2-甲酸乙酯（實例丨，步驟4)及5_嘧啶_酸進行製備 以得到呈白色固體之最終化合物，Ms (isp): m/e=244 3 (M+H)+ 〇 步驟2 · 6-甲基_4_嘧啶_5_基-吡啶甲酸甲基_1H_吡唑· 3-基）-酿胺 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用3·胺基_ 卜甲基吡唑代替3-氯基苯胺自6·曱基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸乙S旨進行製備以得到呈灰色結晶體之最終化合物， ΦΦ MS (ISP)： m/e=295.2 (M+H)+ ° 實例173 5-氣基-6’·甲基-[3,4，】聯吡啶基_2，_甲酸（s_氯基-吡啶_2_ 基）·酿胺： 步驟1 : 5氟基-6，-甲基-【3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸乙酯 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法自4-溴基-6-甲
基-吡啶-2-f酸乙酯（實例1，步驟句及5-氟基吡啶_3_麵酸 進行製備以得到呈淺黃色油之最終化合物，MS (ISP): m/e=261.2 (M+H)+。 步驟2 : 5-氟基-6，-甲基-[3,4，】聯吡啶基·2，_甲酸（5-氯基-吡 咬-2-基）-酿胺 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2-胺基-5-氯基π比咬代替3-氯基苯胺自5 -氟基- 6’-曱基-[3,4’]聯β比咬 基-2，-曱酸乙酯進行製備以得到呈白色固體之最終化合 物，MS (ISP): m/e=343.1，345.0 (Μ+Η)+。 實例174 118376.doc •126· 5-氟基-6，-曱基-[3,4’]聯吡啶基_2，_甲酸（4_二氟甲基噻唑_ 2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用 R05027431-000-001代替3_氯基苯胺自5•氟基_6，甲基_ [3,41]聯。比啶基-2·-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=365 (M+H)+。 實例175 5-氟基-6’-甲基-[3,4·]聯吡啶基_2，_甲酸（4_氣基-噻唑_2_ 基）-酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用 R00199885-000-001代替3-氣基苯胺自5_氟基_6，_曱基_ [3，4']聯η比咬基-2'-甲酸乙酯進行製備以得到呈液黃色結晶 體之最終化合物，MS (ISP): m/e=340.2 (Μ+Η)+。 實例176 5·氟基-6’-甲基-[3,4」聯"比咬基-2，-甲酸（4-環戊基-隹峻-2-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-環戊 基-噻唑-2-基胺鹽酸鹽代替3-氯基苯胺自5-氟基-6'-曱基_ [3,4’]聯吡啶基-2'-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=3 83 [Μ]+。 實例177 5-氟基·6’-甲基-[3,4’]聯°比啶基-2’-甲酸（3-氣基-苯基）-醢 胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用3-氣基 118376.doc -127- 苯胺代替3-氯基苯胺自5_氟基_6，_曱基·[3,4'μρ比咬基·2'· 甲酸乙酯進行製備以得到呈白色固體之最终化合物’ MS (ISP): rn/e=342.0, 344.1 (M+H)+ ° 實例178 5-氟基·6，-甲基_【3,4，】聯吡啶基_2，_甲酸吡啶_3_基醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用3-胺基 吼咬代替3-氯基苯胺自5-氟基-6，-甲基-[3,4，]聯°比唆基·2·-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體之最終化合物’ MS (ISP): m/e=3〇9.3 (M+H)+。 實例179 5-氟基-6，-甲基-【3,4，】聯吡啶基-2，-甲酸（4-氟基-苯基）-酿 胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-氟基 苯胺代替3-氣基苯胺自5-氟基-6，-曱基-[3，4·]聯吡啶基 曱酸乙酯進行製備以得到呈灰色固體之最終化合物’ MS (ISP): m/e=324.9, 326.2 (M+H)+ 〇 實例180 5-氟基-6，-甲基-[3,4，】聯吡啶基-21-甲酸苯基醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6.之一般方法使用苯胺代 替3·氣基苯胺自5-氟基-6，-甲基-[3，4，]聯》比啶基-2’-甲酸乙 酯進行製備以得到呈白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=308.3, 309.3 (M+H)+。 實例181 2’-氮基-6-曱基-[4,4’】聯吡啶基-2-甲酸（6-甲基-吡啶-2-基）- 118376.doc •128· 1360547 醢胺： 標題化合物係根據實例丨步驟6之一般方法自 基比啶-2-曱酸乙酯（實例1，步驟4)及2-氯基 進行製備以得到呈淺黃色油之最終化合物 m/e=277.1 (M+H)+ 〇 步驟2 : 2’-氣基-6-甲基_[4,4Ί聯吡啶基_2_甲酸（6_甲基吡 啶-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2_胺基_ 6-曱基吼咬代替3_氯基苯胺自2，_氯基_6_甲基七，4,]聯。比咬 基-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體之最終化合 物，MS (ISP): m/e=339.2, 341.1 (Μ+Η)+。 實例182 2’-氮基-6-曱基-[4,4，】聯啦啶基-2-甲酸（5-氣基-响啶_2_基） 醢胺：
步驟1 : 2，-氣基-6-甲基-【4,4，】聯吡啶基-2-甲酸乙gt 4-溴基-6-甲 。比啶-4-自朋酸 1 MS (ISP): 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2胺基_ 5-氣基吡啶代替3-氣基苯胺自2，_氣基·6·甲基_[4,4，]聯吡啶 基-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體之最終化合 物 ’ MS (ISP): m/e=359.〇, 361.1 (Μ+Η)+。 實例183 2’-氣基-6-甲基-[4,4，】聯咐啶基_2_甲酸（5_甲基比啶·2_基）_ 醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2-胺基_ 5_曱基0比咬代替3·氣基苯胺自2，-氯基-6-曱基-[4,4，]聯吡啶 .129- 118376.doc 1360547 基-2 -甲酸乙醋進行製備以得到呈白色結晶體之最终化合 物，MS (ISP): m/e=339.2, 341.1 (M+H)+。 實例184 2’-氣基-6-甲基-【4,4*]聯吡啶基_2·甲酸（2-甲基-嘧啶_4_基）_ 酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用 R00049272-000-001代替3-氯基苯胺自2，-氣基-6-甲基_ [4,4’]聯吡啶基-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈白色結晶體 之最終化合物，(ISP): m/e=34〇.2, 342.0 (M+H)+。 實例185 6,2’·二甲基·μ，4，】聯吡啶基甲酸（4_氰基_噻唑_2•基）醯 胺： 步驟1 . 6,2-二甲基-[4,4】聯啦咬基_2-甲酸乙酯 標題化合物係根據實例1步驟6之一般方法使用2_甲基_4_ (4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼味_2_基）比啶代替3·氟苯基 φ _酸自4_溴基-6-甲基·吡啶-2-甲酸乙酯（實例1，步驟4)進 行製備以得到呈淺黃色油之最終化合物，MS (ISP): m/e=257.3 (M+H)+。 步驟2 · 6,2’·二甲基_[4,4’]聯吡啶基_2_甲酸（4_氦基·噻唑_ 2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2胺基_ 4-噻唑腈代替3_氣基苯胺自62二甲基_[4,4]聯吨啶基_2·曱
酸乙酯進行製備以得到呈灰白色固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=336.3 (M+H)、 118376.doc •130· 1360547 實例186 6,2’-二甲基_[4,4’】聯吡啶基-2-甲酸（4-甲氧基甲基-噻唑_2· 基）-酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-甲氧 基甲基-噻唑-2-基胺代替3-氣基苯胺自6,2-二曱基-[4,4]聯 °比咬基-2-甲酸乙酯進行製備以得到呈橘黃色油之最終化合 物，MS (ISP): m/e=355.3 (M+H)+。 實例187 ## 6,2’-二甲基-[4,4*]聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）_醢 胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2-胺基-4-甲基噻唑代替3-氣基苯胺自6,2-二曱基-[4,4]聯吼啶基-2-曱酸乙6旨進行製備以得到呈淺黃色油之最終化合物，MS (ISP): m/e=325.2 (M+H)+。 實例188
2-{[4-(3,5-二氟基-苯基）·6-甲基比啶_2_羰基】-胺基卜噻唑_ 4-甲酸甲酯： 步称1 : 4-(3,5-二氟苯基）_6_甲基-嗔咬-2-甲酸 將10 ml水及0.58 ml 32%氫氧化鈉溶液添加至700 mg(2.5 mmol)4-(3,5-二氟苯基）_6-甲基-吡啶_2_甲酸乙酯於 15 ml曱醇中之溶液中。於室溫下攪拌2小時後，將25…水 添加至該反應物中’藉由逐滴添加3 n HC1溶液將pH調節 至3 ;且在室溫下將該混合物攪拌2小時。過濾出沉澱物， 溶解於乙酸乙酯中’且再過濾。一次獲得55〇 mg(87%)呈 118376.doc •131· 1360547 白色結晶固體之標題化合物，MS (ISP): m/e=250.2 (M+H)+。 步驟2 : 2-{[4-(3,5-二氟基-苯基）·6·甲基·吼啶_2_羰基】_胺 基}-噻唑-4-甲酸甲酯 將0.34 ml N-乙基二異丙胺及141.7 mg(0.44 mmol)四氟 硼酸鄰-(苯幷三唑_ι·基）四甲基脲鑌（TBTU)添加至 100 mg(〇.40 mm〇l)4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-嘴啶-2-甲酸及 2-胺基·噻吐-4-甲酸甲酯於5 ml無水二甲基乙醯胺中之溶 ΦΦ液中。於室溫下攪拌隔夜後，用15 ml二氣甲烷將該混合 物稀釋，且根據標準程序進行處理。藉由使用乙酸乙酯/ 庚烷（1:4)混合物作為溶離劑在矽膠上進行急驟層析而使粗 製物質純化以得到呈淺黃色結晶固體之標題化合物，MS (ISP): m/e=390.2 (M+H)+。 實例189 4-(3,5-.一氣基·苯基）-6_甲基咬-2-甲酸（4-甲基胺曱酿基-噻唑-2-基）-醯胺：
標題化合物係根據實例26步驟6之‘一般方法使用氯化銨 代替3-氣基笨胺自2-{[4-(3,5-二氟苯基）-6-甲基比啶-2-羰 基]-胺基}-噻唑-4-甲酸甲酯進行製備以得到呈白色結晶固 體之最終化合物，MS (ISP): m/e=389.4 (M+H)+。 實例190 4-(3，5-二氟基-苯基）-6 -甲基-β比咬-2 -甲酸（ι_胺甲酿基甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺： 步驟1 : (3-{[4-(3，S-二氟基-苯基）-6-甲基·吡啶-2-羰基】-胺 118376.doc 132- 基}-吡唑-1-基）-乙酸乙酯 標題化合物係根據實例188步驟2之一般方法自4-(3，5-二 氟苯基）-6-f基·嘧啶-2-甲酸及（3-胺基-吡唑-1-基）_乙酸乙 醋（CAS: [895571-89-8])進行製備以得到呈白色結晶固體之 標題化合物，MS (ISP): m/e=401.2 (Μ+Η)+。 步称2 . 4-(3,5-一敗基-苯基）-6 -甲基- 咬·2 -曱酸（1-胺甲酿 基甲基-1Η-吡唑-3-基）-醯胺 標題化合物係根據實例163步驟1之一般方法藉由使（3-{[4_(3’5 -.一氣基-本基）-6-甲基-0比咬-2-幾基]•胺基_。比嗅-1 _ 基）-乙酸乙酯發生胺解而進行製備以獲得呈白色結晶固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=372.2 (M+H)+。 實例191 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基·吡啶-2-甲酸（1-氮基甲基-m-0比唑-3-基）-醢胺： 標題化合物係根據實例163步驟2之一般方法藉由用 POCI3處理4-(3,5-二氣苯基）-6 -曱基比咬-2-甲酸（ι_胺甲酿 基曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺而進行製備以得到呈白色固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=354.2 (M+H)+。 實例192 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-嘧啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑·2-基）-醯胺： 步驟1 : 2-氣基-4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基·嘧啶 藉由氬氣流使1.50 g(9.20 mmol)2,4-二氣基_6_曱基-嘧 啶、241 mg三苯膦、1·52 g(9.66 mmol)3-氟笨基-蝴酸及5 118376.doc •133· 1360547 ml 2 M Na/O3溶液於20 ml DMEt之懸浮液脫氣，用1〇3 mg(0.46 mmol)乙酸鈀（π)對其進行處理，且在一封閉容器 中於氬氣下將其加熱至9〇〇c ,歷時5小時。以通常方式對 所得暗紅色溶液進行處理，且藉由使用梯度為〇15%之於 己烷中之乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析而使粗產物純 化以得到呈白色結晶固體之標題化合物，ms (isp): m/e=239.2, 241.3 (M+H)+ 〇
步驟2 . 4-(3,5-二氟基-苯基）_6_曱基_吨唆_2_腈 將 280 mg(1.16 mmol)2_ 氯基 _4_(35 二氟基·苯基）6 曱 基-嘧啶添加至13 mg 1，4-二氮二環[2·2.2]辛烷（dabc〇)s5 ml DMSO及60 mg(1.22 mmol)氰化鈉中之溶液中。於3〇· 35 C下攪拌3小時後，根據標準程序對該混合物進行處理 以得到呈淺黃色結晶固體之標題化合物（142 mg，53%)，負 離子 MS (ISP): m/e=230.4 [M-H]· » 步称3 . 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基咬·2_甲酸甲酯
將140 mg(〇.〇i mmol)4-(3,5_二氟基_苯基）6曱基嘧啶· 2-腈添加至1〇 mi於甲醇中之鹽酸飽和溶液中。在7〇它下將 該混合物加熱5小時，且使用標準程序進行處理。獲得呈 淺黃色結晶固體之粗製物質（其足夠純而可用於下一步驟 中），MS (ISP)·· m/e=265.2 (M+H)+。 步驟4 ·· 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-嘧啶甲酸（4甲基 噻唑-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2_胺基 4-甲基喧唾代替3·氯基苯胺自4_(3,5_二氟基_苯基）_6甲基 118376.doc •134· 1360547 嘧啶-2-曱酸曱酯進行製備以得到呈白色固體之最終化合 物，MS (ISP): m/e=347.1 (Μ+Η)+。 實例193 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-嘧啶-2-甲酸（2-甲基-嘧啶-4-基）-酿胺：
標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-胺基-2-甲基嘧啶代替3-氟苯基蝴酸自4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲 基-嘧啶-2-甲酸曱酯進行製備以得到呈灰白色結晶固體之 最終化合物，MS (ISP): m/e=342 (M+H)+。 實例194 4-(3,5-二氟基-苯基）·6_甲基_嘧啶_2_甲酸（2·氯基_吡啶·4· 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-胺基-2-氣基"比咬代替3-氟苯基醐酸自4_(3,5·二氟基：苯基）·6_曱 基-嘴咬-2-曱酸甲酯進行製備以得到呈白色結晶固體之最
終化合物 ’ MS (ISP): m/e=361 (Μ+Η)+。 實例195 4 (3,5_一氣基_苯基）-6-甲基·嚷咬_2_甲睃（2-甲基-0比咬-4-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4-胺基- 2_甲基。比啶代替3_氟苯基_酸自4-(3,5-二氟基-苯基）·6_曱 基嘲咬2-甲酸甲酯進行製備以得到呈淺黃色結晶固體之 最終化合物，MS(ISP):m/e=341 2(m+h)+。 實例196 118376.doc -135- 4_(3’5-二氟基_苯基）_6•甲基·嘧啶_2_甲酸（2_氰基吡啶·4_ 基）-酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用2-胺基-4-甲基嘆唾代替3-氟笨基蝴酸自4_(3,5_二氟基-苯基）_6_甲 基-喷咬-2-甲酸甲酯進行製備以得到呈白色結晶固體之最 終化合物 ’ MS (ISP): m/e=352.2 (M+H)+。 實例197 4-(3,5-二氟基-苯基）·6_甲基·嘧啶_2_甲酸（2甲基噻唑-4_ 基）-酿按： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4_胺基_ 2- 甲基嘆嗤代替3-氟笨基g朋酸自4·(35·二氟基-苯基）_6_曱 基-嘧啶-2-甲酸甲酯進行製備以獲得呈淺棕色固體之最終 化合物 ’ MS (ISP): m/e=347.1 (Μ+Η)+。 實例198 4-(3,5·二氟基-苯基•甲基·嘧啶_2_甲酸（1•甲基_1Η吡唑_ 3- 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用3胺基_ 1-甲基吡唑代替3-氟苯基_酸自4·(3,5•二氟基苯基）6甲 基-嘧啶-2-甲酸曱酯進行製備以獲得呈白色結晶固體之最 終化合物，MS (ISP): m/e=330.2 (Μ+Η)+ » 實例199 4- (3,5-二氟基_苯基）_6_甲基-吡啶-2_甲酸（5氟基甲基_ 嗔嗅-2-基）-醯胺： 步驟1 : (5·溴基-4-甲基-嘍唑-2_基）·胺基甲酸第三丁基酯 118376,doc •136· 1360547 將 8.03 g(37 mmol)二碳酸二第三 丁酯及 〇·21 g(2.1 mm〇l)4-二甲胺基-吡啶（DMAP)添加至 6.46 g(33 mmol)5-溴 基-4-甲基-售吐-2-基胺（CAS [3034-57-9]，Kaye & al., J.C.S. Perkin I，23 38( 198 1))於80 ml無水二氯甲烷中之溶液 中。在室溫下將該反應物檀拌20小時。在進行標準處理且 藉由急驟層析（乙酸乙酯/庚烷1:2)純化後，一次獲得呈淺 棕色固體之標題化合物（6_45 g，64%)，MS (ISP): m/e=236.9, 238.9 (M+H)+。 ·· 步驟2 :步驟1 : (5-氟基-4·曱基-噻唑-2-基）-胺基甲酸第三 丁基酯 將6.3 6 g(22 mmol)5-溴基-4-曱基·嘆唾-2-基）胺基曱酸 第三丁基酯於90 ml無水THF中之溶液冷卻至-75。〇。接著
逐滴添加41 ml(65 mmol，3當量）丁基裡溶液（1_6 M，於庚 烷申），同時保持溫度低於-70t：。在-75°C下將該黃色懸浮 液攪拌30分鐘。經35分鐘之時段逐滴添加9.6 g(30 mmol， 1.4當量）N-氟基苯磺醯亞胺於70 ml無水THF中之溶液，同 時保持溫度低於-75°C。在-78°C下攪拌2小時後，藉由添加 20 ml氣化銨飽和溶液使反應中止。在進行標準處理且藉 由急驟層析（乙酸乙酯/庚烷1:4)純化後，一次獲得呈灰白 色半固體之標題化合物（3.58 g，50%)，MS (ISP): m/e=233.1 (M+H)+。 步驟3 : 5-氟基-噻唑-2·基胺 將1.7 ml(15 mmo卜10當量）三氟乙酸添加至500 mg(1.5 mmol)5-氟基-4-曱基-噻唑-2-基）-胺基甲酸第三丁基酯於1〇 118376.doc -137- 1360547 ml二氣甲烷中之溶液中。在室溫下將該橘黃色溶液檀拌3 小時。在標準處理後，一次獲得呈黃色液體之粗製標題化 合物，其可直接用於下一步中。 步驟4 : 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（5-氟基_ 4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺：
標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用5-氟基_ 4-曱基·噻唑-2-基胺代替3-氯基苯胺酸自4-(3,5-二氟基-笨 基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸乙酯進行製備以獲得呈橘黃色固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=364.2 (M+H)+。 實例200 4-(3,5-二氟基-苯基）-6·甲基-吡啶-2-甲酸（5-氟基-噻唑-2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用5-氟基-
噻唑-2-基胺（CAS: [64588-82-5], W02006016178)代替 3-氣 基苯胺自4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸乙酯進 行製備以獲得呈淺黃色結晶固體之最終化合物，MS (ISP): m/e=350.2 (M+H)+。 實例201 6,2，-二曱基_[4,4，】聯吡啶基-2-甲酸（5-氟基-4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺： 步驟4 : 6,2，-二甲基-[4,4，]聯吡啶基-2-甲酸（5-氟基-4-甲 基-噻唑-2-基）-醯胺 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用5-氟基-4-曱基·噻唑-2-基胺代替3-氣基苯胺自6,2-二甲基-[4,4]聯 -138- 118376.doc 吼咬基-2-曱酸乙酯進行製備以獲得呈淺棕色固體之最终化 合物，MS (ISP): m/e=343.0 (M+H)+。 實例202 6,2’-二甲基_[4,4’]聯β比咬基_2_甲酸（5_氟基_隹嗤_2_基）·醯 胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用5_氟基· 嗟唾-2-基胺代替3-氯基苯胺自6,2·二甲基-μ，4]聯吼啶基-2-甲酸乙酯進行製備以獲得呈灰白色結晶固體之最終化合 物，MS (ISP): m/e=329.2 (Μ+Η)+。 實例203 5-氟基-6’-甲基-[3,4’]聯《Λ咬基-2’-甲陵（4-甲氧基曱基_嗔 唑-2-基）-醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用4_甲氧 基曱基-噻唑-2-基胺代替3-氯基笨胺自5-氟基_6，-曱基-[3，4']聯吡啶基-2'-甲酸乙酯進行製備以獲得呈灰白色固體 之最終化合物，MS (ISP): m/e=359.1 (Μ+Η)+ » 實例204 5·氟基-6’-甲基-[3,4’】聯啦啶基-2，-甲酸（4-氰基甲基-嘆唑_ 2-基）-酿胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用（2_胺基_ 噻唑-4-基）-乙腈代替3-氯基苯胺自5 -氟基-6，-甲基-[3,4，]聯 吡啶基-2'-甲酸乙酯進行製備以獲得呈淺黃色固體之最终 化合物，MS (ISP): m/e=354.1 (Μ+Η)+。 實例205 118376.doc •139· 1360547 5-氟基-6，-甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（5-氟基-嘆峻-2_ 基）-醯胺： 標題化合物係根據實例26步驟6之一般方法使用5-氟基_ 噻唑_2_基胺代替3_氣基苯胺自5-氟基-6，-甲基-[3,4·]聯吡啶 基-2’-曱酸乙醋進行製備以獲得呈淺黃色固體之最終化合 物 ’ MS (ISP): m/e=333.1 (m+H)+。 包含本發明之化合物之醫藥組合物的製備 ··
實例I 以習知方式製造含有 毫克/錠劑 以下組合物之錠劑 活性成份 100 粉末乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙烯°比各啶酮 8 羧甲基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 錠劑重量 250 實例II 以習知方式製造含有 毫克/錠劑 以下組合物之錠劑 活性成份 200 粉末乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙稀"比洛咬_ 12 118376.doc •140. C S ) 1360547 羧曱基澱粉納. 20 硬脂酸鎂 4 錠劑重量 400 實例in 製造含有以下組合物之膠囊： 毫克/膠囊 活性成份 50 結晶乳糖 60 ·· 微晶纖維素 34 滑石粉 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填料重量 150 將具有適當粒度之活性成份、結晶乳糖及微晶纖維素彼 此均勻混合，篩濾，且其後摻混滑石粉及硬脂酸鎂。將最 終混合物裝入適當大小之硬明膠膠囊中。 ·· 118376.doc 141 ·

Claims (1)

  1. 1· 一種通式（I)之化合物， 1360547 十、申請專利範圍 第096105167號專利申請牵 中文申請專利範圍替換本(100年11月)
    其中： Y為C-R4且Z為CH ;
    R1為式（II)之5員環或式（III)之6員環：
    烷基； R3為苯基或含1或2個氮或氧原子之5或6員雜芳基，其中 雜芳基不為苯并三唑-1-基’該苯基或雜芳基視情況 經1、2 ' 3或4個獨立選自由以下基團組成之群的取 代基取代： CN、Cl、F、Br、CF3、Cl-C7烧基、_〇_Ci_C7^ 基、-(CH2)m-Rc-〇-CF3及-S(0)2-Rd ; 118376-1001116.doc 1360547 R1為Η或C1-C7烧基； R2 為 Η、_〇H、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C^-C?烧 基、-C3-C6環统基、-CHCOhCrC?烷基或-(CH2)m-Re、 -(CO)-NRiRj ； 以為心-^烷基或-(CH2)m-Re ; R7為Η、<：卜F、烷基； !^為-01^、-NRgRh 或 NH-(CO)-〇-Ci-C7 烷基； …為^-匕烷基、-NRgRh、-NH-CrC?烷基或-N-二（(：丨-(：7 烧基）； 1^為-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、CN、基、Ci· C7 烷氧基、-((：0)-Νϋ 或-CKCCO-CrC^ 烷基； R1、Rj獨立地為Η或CVC7烷基； m為 1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其具有式（Ia)之結構，
    其中Y、2、R2、r3、r5&r7係如請求項1或3中所〜 3·如請求項2之化合物，其中該等化合物係選又羲。 合物組成之群： 以下化 da) 118376-1001116.doc 1 -(3-氟基苯基）_6_曱基·0比啶·2甲酸（4•甲基 2 醯胺； 变、2-基）、 1360547 4-(3，5-二氣基-苯基）-6-曱基-°比咬-2-曱酸（4-甲基-售0坐-2-基）-醯胺； 4-(3-氰基-苯基）-6-曱基-。比啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-氣基-6'-曱基-[3,4」聯吡啶基-2·-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(2，5 -二氣基-苯基）-6-甲基-D比咬-2-甲酸（4-曱基-喔唾-2_ 基）-醯胺；
    4-(3-曱氧基-苯基）-6-甲基比啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-曱基-4-(3-三氟曱氧基-苯基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻 唑-2-基）-醯胺； 4-(3-甲烷磺醯基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻 唑-2-基）-醯胺；
    4-(4-曱氧基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醢胺； 4-(3,4-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-甲基-4-(3，4,5-三氟基-苯基）-。比啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(4-亂基-苯基）-6-甲基-π比σ定-2-甲酸（4-甲基-°塞。坐-2-基）_ 醯胺； 4-(2-甲氧基-苯基）-6-甲基比啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 118376-1001116.doc 1360547 4-(2-氯基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3-羥曱基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6·-曱基-[3，4·]聯吡啶基-2’-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 4- (3,5-二氣基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-曱基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 5- 氟基-6·-曱基-[3，4']聯吡啶基-2·-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(4-氟基-笨基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）- 醯胺； 2-甲基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 4-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（4-甲 基-噻唑-2-基）-醯胺； 2·-氯基-6-甲基-[4,4']聯吡啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6'-曱基-[2,4·]聯吡啶基-2'-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 6- 甲基-4-(3-三氟甲基·苯基）-吡啶-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 118376-1001116.doc -4- 1360547 2-氯基-6’-曱基-[3,4」聯吡啶基-2·-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 5-氰基-6·-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（4-甲基·噻唑-2-基）-醯胺； 4- (3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4，-二曱基-[3,4」聯吡啶基-2·-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺；
    5- 甲氧基-6’-甲基-[3，4’]聯吡啶基-2’-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6- 氟基-6·-甲基-[3,4·]聯。比啶基-2'-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 21 ·氣基· 6 -曱基-[4，4 * ]聯°比淀基-2 -甲酸（4 -曱基-°塞。坐-2 · 基）-醯胺；
    4- (3,5-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（4-三氟曱基-噻 嗤_ 2 _基）-酿胺， 5- 氟基-6’-子基-[3,4|]聯吡啶基-2|-曱酸（4-三氟曱基-噻唑-2-基）-酿胺， 4-(3-氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（4-三氟甲基-噻唑-2-基）-酿胺， 4-(3-氰基-苯基）-6-甲基-吼啶-2-曱酸（4-三氟甲基-噻唑-2 -基）-酿胺， 4-(2-氣基-苯基）·6·曱基-吡啶-2-甲酸（4-三氟甲基-噻唑-2-基）-酿胺， 118376-1001116.doc 1360547 6匕曱基-[3,4」聯吡啶基-2·-曱酸（4-三氟曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 2·-氯基-6-甲基-[4,4]聯吡啶基-2-曱酸（4-三氟曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（4-三 氟曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6'-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（4-二氟曱基-噻唑-2-基）- 醯胺； 2·-氣基-6-曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（4-二氟曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3-氯基_4-氟基-苯基）-3,6-二甲基·吡啶-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4- (3,5-二氟基-苯基）-3,6-二曱基-吡啶-2-曱酸（4-曱基-噻 唑-2-基）-醯胺； 5- 氟基-3·,6'-二甲基-[3，4·]聯吼啶基-2·-甲酸（4-曱基-噻 唑-2-基）-醯胺； 4-(4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-。比啶-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 3'，6'-二曱基-[3,4」聯吡啶基-2’-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）- 醯胺； 3,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）- 醯胺； 4-(3,4-二氟基-苯基）-3,6-二曱基-吡啶-2-曱酸（4-曱基-噻 唑-2-基）-醯胺； 118376-1001116.doc 1360547 4-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 2'-氯基-3,6-二曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 3,6,2^三甲基-[4,4」聯吡啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）- 醯胺； 6·-甲基-5-三氟曱基-[3,4·]聯吡啶基-2'-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺；
    2^氟基-6-甲基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-甲基-4-吡嗪-2-基-吡啶-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 2,6|-二曱基-[3,4’]聯吡啶基-2'-甲酸（4-曱基-噻唑-2_基）- 醯胺；
    6,2匕二曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯 胺； 6-甲基-2-三氟曱基-[4,4]聯吼啶基-2-曱酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 2'-氰基-6-甲基-[4,4']聯。比啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 6匕氰基-6,2匕二曱基-[4,4」聯吡啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 2^氯基-5’-氟基-6-曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-曱酸（4-曱基-噻 唑-2-基）-醯胺； 118376-1001116.doc 1360547 5,6·-二甲基-[3,4·]聯吡啶基-2’-甲酸（4-甲基-噻唑-2-基）- 醯胺； 4-(3,5-二氣基-苯基）-6 -曱基-D比咬-2-曱酸（4-亂基曱基-嘆 唑-2-基）-醯胺； 4-(3,5-二乱基-苯基）-6 -曱基-D比咬-2-曱酸（4-二氣曱基-嗟 唑-2-基）-醯胺； 4-(3,5-二氣基-苯基）-6 -甲基比咬-2-曱酸（4-亂基-嗟0坐-2 _ 基醯胺； 4- (3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4-甲氧基曱基-噻唑-2-基）-醯胺； 5- 氟基-6·-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（4-二氟甲基-噻唑-2 -基）-酿胺， 5-氟基-6’-甲基-[3,4’]聯吡啶基-2·-甲酸（4-氰基-噻唑-2-基）-醯胺； 5-氟基-6’-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（4-環戊基-噻唑-2-基）-醯胺； 6,2匕二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（4-氰基-噻唑-2-基）-醯 胺； 6,2匕二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（4-甲氧基甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6,2匕二甲基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（4-曱基-噻唑-2-基）-醯 胺； 2-{[4-(3,5-二氣基-苯基）-6-曱基-D比咬-2-幾基]-胺基}-嗟 唑-4-甲酸甲酯； 118376-1001116.doc 1360547 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（4-曱基胺曱醯 基-噻唑-2-基）-醯胺； 4-(3,5 -二氣基-苯基）-6 -曱基-哺咬-2-曱酸（4 -曱基-嘆唾- 2-基）-醯胺； 4-(3,5 -二氣基-苯基）-6-曱基-D比咬-2-曱酸（4-曱氧基甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6,2’-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（4-甲氧基甲基-噻唑-2-基）-醯胺；
    4 - ( 3，5 -二氣基-苯基）-6 -甲基-B比咬-2 -曱酸（4 -甲乳基甲基_ 噻唑-2-基）-醯胺； 6,2匕二曱基_[4,4']聯》比啶基-2-甲酸（4-曱氧基甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 4- (3,5-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（5-甲基-噻唑-2-基）-醯胺；
    5- 氟基-6’-甲基-[3，4’]聯吼啶基-2’-曱酸（4-曱氧基甲基-噻 唑-2-基）-醯胺； 5-氟基-6·-甲基-[3,4']聯。比啶基-2'-甲酸（4-氰基甲基-噻唑-2-基）-醯胺；及 5-氟基-6’-曱基-[3,4·]聯。比啶基-2'-曱酸（5-氟基-噻唑-2-基）-醯胺。 4.如請求項1之化合物，其具有式（lb)之結構， 118376-1001116.doc -9- 1360547 R2
    其中Y、Z、R2、R3、R5及R7係如請求項1或3中所定義。 5.如請求項4之化合物，其中該等化合物係選自由以下化 合物組成之群： 4-(3,5-二氯基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-噻 唑-4-基）-醯胺； 4- (3,4-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 5- 曱氧基-6·-甲基_[3,4·]聯吡啶基-2·-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺； 6·-甲基-[3，4']聯吡啶基-2'-曱酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯 胺； 5-氟基-6·-曱基-[3,4’]聯吡啶基-2’-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(4-氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）- 醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-。比啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 2·-氯基-6·曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4- 118376-1001116.doc •10· 1360547 基）-醯胺； 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲 基-噻唑-4·基）-醯胺； 4-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（2-曱 基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-3,6-二曱基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺；
    2·-氯基-3,6-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-3,6-二曱基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-噻 唑-4-基）-醯胺； 3',6·-二甲基-[3,4·]聯。比啶基-2·-曱酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 4- (3-氯基-4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺；
    5- 氟基-3·，6·-二曱基_[3,4']聯吡啶基-2'-曱酸（2-甲基-噻 唑-4-基）-醯胺； 3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸（2-曱基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(4-氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-噻唑-4-基）-醯胺； 4-(3,4-二氟基-苯基）-3,6-二甲基比啶-2-曱酸（2-甲基-噻 唑-4-基）-醯胺；及 2'-氟基-6-甲基-[4,41聯。比啶基-2-曱酸（2-甲基-噻唑-4- 118376-1001116.doc -II - 1360547 基）-醯胺。 月求項1之化合物，其具有式（ic)之結構， R2
    Ο (Ic) 其中Υ、2、R2、R3及R6係如請求項！或3中所定義。 如咕求項6之化合物，其中該等化合物係選自由以下化 合物組成之群： 4_(3,5-一氯基_笨基）_6_甲基_n比咬_2_曱酸（j曱基·1Η_〇Λ 嗤-3-基）-酿胺； 4 (3-氣基-4 -氟基-苯基）-6-甲基比咬_2-曱酸（1_甲基-1H· 。比唑-3-基）-醯胺； 4_(3,4-二氟基·笨基）-6-曱基_0比咬·2·甲酸（i_曱基_ΐΗ-α比 唑-3-基）_醯胺； 4- (4-氟基-苯基）-6-曱基-吡啶_2_甲酸甲基_1Η_吡唑_3_ 基）-醯胺； 6-(3,5-二氟基_笨基）_2_甲基_嘧啶_4•甲酸曱基-1Η_吡 唑-3-基）-醢胺； 5 -甲氧基-6 -甲基-[3,4，]聯吡啶基_2'_曱酸（ι_曱基-1Η-«比 唑-3-基醯胺； 6’·甲基-[3,4’]聯。比啶基_2._甲酸（1_甲基_lH〇比唑·3基）酿 胺； 5- 氟基-6’-甲基-[3,4’]聯0比咬基_2’_甲酸（1_甲基·1Η_〇比嗤- 118376-1001116.doc •12· 1360547 3 -基）-酿胺， 4-(3，5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-1H-吡 唑-3-基）-醯胺； 2'-氯基-6-曱基-[4,1]聯。比啶基-2-曱酸（1-曱基-ΙΗ-吼唑- 3- 基）-醯胺； 4- (4-氟基-3-三氟曱基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-甲 基-1H-吡唑-3-基）-醯胺；
    4-(4-氟基-笨基）-3,6-二曱基-吡啶-2-甲酸（1-曱基-1H-吡 唑-3-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-3,6-二甲基比啶-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 3’，6’-二甲基-[3,4·]聯吡啶基-2'-曱酸（l-曱基-lH-吡唑-3-基）-醯胺； 3,6-二曱基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺；
    4- (3,4·二氟基-苯基）-3,6-二甲基吡啶-2-曱酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 5- 氟基-3',6|-二甲基-[3,4']聯吡啶基-2'-曱酸（1-曱基-111-吡唑-3-基）-醯胺； 4-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 2^氣基-3,6-二曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-曱酸（1-曱基-111-〇比 唑-3-基）-醯胺； 2'-氣基-6-甲基-[4,4·]聯吼啶基-2-曱酸（1-曱基-1H-。比唑- 118376-1001116.doc -13- 1360547 3-基）-醯胺； 6,2'-二曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 6,2'，6|-三曱基-[4,4']聯吡啶基-2-甲酸（1-甲基-111-吡唑-3-基）-醯胺； 21-氣基-弓’-乳基^-曱基-[4,41]聯0比咬基-2-甲酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 5,6·-二曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-曱酸（1-曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 6,2',5|-三曱基-[4,4’]聯吡啶基-2-甲酸（1-曱基-111-吡唑-3-基）-醢胺； 6'-氰基-6,2·-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（1-甲基-1H-吡 。坐_ 3 -基）-酿胺， 2·-氰基-6-甲基-[4,4']聯。比啶基-2-曱酸（1-甲基-1Η-。比唑- 3- 基）-醯胺； (3-{[4-(3,5 -二氣基-苯基）-6 -甲基-0比咬-2-叛基]-胺基比 唑-1-基）-乙酸乙酯； 4- (3,5-二氟基-笨基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸[1-(2,2,2-三氟 基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-醯胺； 6-曱基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-曱酸（1-胺甲醯基甲 基-1H-吡唑-3-基）-醯胺； 4-(3,5-二氣基-苯基）-6-曱基-°比咬-2-甲酸（1-氣基曱基_ 118376-1001116.doc -14- 1360547 1H-吡唑-3-基）-醯胺；及 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基-嘧啶-2-甲酸（1-甲基-1H-吡 唑-3-基）-醯胺。 8.如請求項1之化合物，其具有式（Id)之結構，
    9.如請求項8之化合物，其中該等化合物係選自由以下化 合物組成之群： 4-(4-氟基-笨基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（2-曱基-嘧啶-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-嘧啶-4-基）-醯胺；
    6’-曱基-[3_,4']聯吡啶基-2·-曱酸（2-甲基-嘧啶-4-基）-醯 胺； 5-氟基-6'-甲基-[3,4']聯吡啶基-21-甲酸（2-甲基-嘧啶-4-基）-醯胺； 4-(3,5-二氣基-苯基）-6-甲基-0比咬-2-甲酸（4-氯基-嘴唆-2_ 基）-醯胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基比啶-2-甲酸（2-氣基-嘧啶-4-基）-醯胺； 2·-氯基-6-曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（2-曱基-嘧啶-4- 118376-1001116.doc -15- 1360547 基）-酿胺；及 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-甲基-痛咬-2·曱酸（2_甲基嘴咬_4 基）-酿胺。 10·如請求項1之化合物，其具有式（Ie)之結構，
    其中Y、Z、R2、R3、r5&r7係如請求項中所定義。 11·如請求項1〇之化合物，其中該等化合物係選自由以下化 合物組成之群： 6’_甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，-曱酸（6-甲基-呲啶_2_基）_酿 胺； 6·_甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（6-氯基-吡啶_2_基）_酿 胺； 4·(3,5_二氟基-苯基）-3,6-二甲基-吡啶-2-曱酸（2_曱基吡 啶-4-基）-醯胺； 5-亂基-3·，6’_二甲基·[3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸（2_甲基·〇比 啶-4-基）-醯胺； 3,6 一甲基_[3,4’]聯0比咬基-21-甲酸（2-甲基- η比咬_4·基）_ 醯胺； 4-(3-氣基氟基·苯基）_3 6_二甲基·吡啶_2_甲酸（2·曱基_ 吡啶_4·基）-醯胺； 4·(3,5_二氟基-苯基）_3,6-二曱基-吡啶_2_曱酸（2-氣基-吡 118376-100lH6.doc • 16 · 1360547 咬-4-基）-酿胺； 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基比啶-2-曱酸（5-氰基比啶-2-基）-醯胺； 4 - ( 3，5 -二鼠基-苯基）-6 -曱基-。比咬-2 -曱酸（5 -曱基-D比咬-2_ 基）-醯胺； 5 -氣基-61 -甲基-[3，41 ]聯。比咬基-21 -甲酸（5 -鼠基-0比咬-2 · 基）-醯胺； 2^氣基-6-甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（6-甲基-吡啶-2-
    21-氯基-6-曱基-[4,41]聯D比咬基-2-甲酸（5 -氣基-D比咬-2-基）-醯胺；及 21-氣基-6 -曱基-[4,41]聯。比咬基-2-曱酸（5 -曱基-D比咬-2-基）-醯胺。 12.如請求項1之化合物，其具有式（If)之結構，
    (If) 其中Y、Z、R2、R3及R5係如請求項1或3中所定義。 13.如請求項12之化合物，其中該等化合物係選自由以下化 合物組成之群： 4-(4-氟基-苯基）-6-甲基-。比啶-2-甲酸（3-氣基-苯基）-醯 胺； 6'-曱基-[3,4·]聯吡啶基-2·-甲酸（3-氰基-苯基）-醯胺； 118376-1001116.doc -17- 1360547 4 (3,5·二氟基-苯基）-6-甲基-°比啶-2-甲酸（3_氰基-苯基）_ 酿胺； 5_氟基、6·-甲基-[3,4，]聯吡啶基-2，-曱酸（3_氰基_苯基）醯 胺； 6,2'·二曱基-[4,4，]聯吡啶基-2-甲酸（3_氰基_苯基）醯胺； 5-氟基-6，-曱基-[3,4，]聯《比啶基-2，-曱酸（3_氯基·苯基）_醯 胺； %氟基-6，_甲基-[3,4，]聯〇比啶基_2，_曱酸（4_氟基_苯基）_醯 胺；及 氣基-6'-曱基-[3,4，]聯吡啶基-2，-甲酸笨基酿胺。 14·如請求項1之化合物，其具有式（Ig)， IN. 丄
    (Ig) 所定義。 15.如請求項14之化合物，其中該等化合物係選自由以下化 合物組成之群： 4-(4-氟基-苯基）_6_曱基_D比啶_2_甲酸（2_甲基^比啶_4-基）_ 醯胺； 4-(4-氟基-笨基）—6_甲基比啶_2_甲酸（2_氣基·〇比啶·‘基）_ 醯胺； 6-(3,5-二氟基-苯基）-2-甲基_嘧啶_4_甲酸（2_氯基_吡啶_4_ 基）-醯胺； 118376-1001116.doc 18· 1360547 6-(3,5-二氟基-苯基）-2-曱基-嘧啶-4-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺； 5_氣基-61 -曱基-[3，41 ]聯°比咬基-21-甲酸（2-氣基-0比咬-4_ 基）-醯胺； ^^，斗-二鼠基-苯基^石-曱基-吼咬-之-曱酸^-氯基-咕咬-心 基）-醯胺； 6、甲基-[3,4']聯吡啶基-2^曱酸（2-氯基-吡啶-4-基）-醯 胺；
    4 - ( 3，5 -二鼠基-苯基）-6 -曱基-0比咬-2 -甲酸（2 -氣基-D比咬-4 _ 基）-醯胺； 4 - ( 3 -氮基-4 -亂基-苯基）-6 -曱基-。比咬-2 -甲酸（2 -氣基-0比 咬-4-基）-酸胺， 4-(3,4-二氟基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺；
    5 -氣基-61 -子基-[3，41 ]聯π比咬基-21 -曱酸（2 -曱基-。比咬-4 _ 基）-醯胺； 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-6-曱基比啶-2-曱酸（2-甲基比 π定-4 -基）-酿胺， 6·-甲基-[3,4|]聯吡啶基-2’-曱酸（2-曱基-吼啶-4-基）-醯 胺； 4- (3，5-二氣基-苯基）-6-曱基-。比11 定-2-曱酸（2-曱基-。比唆-4· 基）-醯胺； 5- 氰基-6’-曱基-[3，4·]聯他啶基-2'-甲酸（2-曱基-吡啶-4-基）-醯胺； 118376-1001116.doc -19- 1360547 4-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-6-曱基-吡啶-2-曱酸（5-氯 基-°比咬-2 -基）-酿胺， 4-(3,5-二氟基-苯基）-6-曱基比啶-2-甲酸（5-氯基-吡啶-2-基）-醯胺； 4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-6-曱基比啶-2-曱酸（5-氣基比 啶-2-基）-醯胺； 6·-曱基-[3，4·]聯吡啶基-2·-曱酸（5-氯基-吡啶-2-基）-醯 胺； 2·-氰基-6-曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺； 6·-氰基-6,2·-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（2-甲基-。比啶-4-基）-醯胺； 6,2’-二曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-曱酸（2-曱基-吡咬-4-基）-醯 胺； 2’-氯基-6-甲基-[4,4」聯吡啶基-2-甲酸（2-甲基-吡啶-4-基）-醯胺； 6’-氰基-6,2'-二甲基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（2-氯基-吡啶-4-基）-醯胺； 2’-氰基-6-甲基-[4,4·]聯吼啶基-2-甲酸（2-氣基比啶-4-基）-醯胺； 6,2·-二曱基-[4,4·]聯吡啶基-2-甲酸（2-氯基-吡啶-4-基）-醯 胺； 6,2，，6·-三甲基-[4,4·]聯。比啶基-2-曱酸（2-氯基-η比啶-4-基）-醯胺； 118376-1001116.doc -20- 1360547 5’^_二甲基_[3,4’]聯吡啶基-2·-甲酸（2_氯基-吡啶_4 醯胺； ^ } 2'_氯基-6-曱基-[4,4']聯吡啶基-2·曱酸（2_氯基·吨咬* 基）·酿胺； 6,2'，5’-三曱基-[4,4，]聯吡啶基-2-甲酸（2_氯基_吡啶 m . ’暴)
    4-(3,5--基）-酸胺 氟基-苯基）-6-甲基比咬-2-甲酸（2-氰基 4-(3,5--基）-酸胺 氟基-苯基）-6-甲基-鳴咬-2-甲酸（2-氯武。比 氟基-苯基）-6 -曱基-喷咬-2-曱酸（2-甲龙 τ丞-。比咬-4 ;及 氟基-苯基）-6-曱基-嘧啶-2-甲酸（2_氛&。比 1之化合物，其具有式（Ih)之結構，
    4-(3,5-二 基）-驗胺 4，(3,5-二 基）-酿胺 16.如請求項 R2
    其中Y、Z、R及R係如請求項1或3中所定義。 i7·如请求項16之化合物，其中該化合物為^ A 6-甲基 18.如请求項丨之化合物，其具有式⑴）之結構， 118376-1001H6.doc •21 - 1360547 (Ii) 、中y、z、r2hr、m^ 19. 20.
    如請求項狀化合物，其中該化：所定義。 ⑽，]聯㈣基·2，_Ψ.氣基·笨基氣基-6’_曱基 一種用於製備如請求項1至19中任一 的方法’在該式（I)中Z=CH且Y=C-R4 步驟. 項之式（I)之化合物 ，該方法包含以下 a)使式（IV)之經胺基保護之化合物： R2
    (IV) 與式（V)之化合物： R'-NHzCV) 反應以獲得式⑴之化合物； b)或使式（VI)之化合物：
    與式（VII)之化合物： R3-M(VII) 118376-1001H6.doc •22· (VI) 1^όϋΜ7 反應以獲得式（ι)之化合物； C)或使式（VIII)之化合物： R2
    、R1 (VIII) 與式（IX)之化合物：
    R3-X(IX) 反應以獲得式（I)之化合物， 其中： R、R2、R3及R4係如請求項i中所定義； X為C卜Br、!或三氟甲烷磺醯基氧基；且 Μ係選自由以下基團組成之群：三烷基矽烷基、烷基氟 基矽烷基、烷氧基矽烷基、三氟硼酸根、三烷基錫烷 基、_酸根、_酸酯基或者包含_ZnC1、_ZnBr、_Ζη(烷 基）、-MgCl及-MgBr的含鋅或鎂之殘基。 21. —種含有一或多種如請求項ι至ip中任一項之化合物及 醫藥學上可接受之賦形劑的藥物，其用於治療mGluR5受 體介導之失調症。 22.如請求項21之藥物，其用於治療急性及/或慢性神經失調 症、焦慮症，用於治療慢性及急性疼痛、尿失禁及肥 胖。 23 .如請求項！之化合物，其用於治療mGluR5受體介導之失 調症。 118376-1001116.doc -23· ^60547 从如請求項23之化合物’其用於治療精神病、瘤痛症精 神分裂症、阿兹海默氏症㈧zheimer，s仏⑽)、.認知病 症及記憶缺失、慢性及急㈣痛、由繞道手術或移植引 起之腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、 由懷孕 '心跳驟停及低血糖引起之缺氧、局部缺血 '亨 爾頓氏舞蹈病（HUntingtonis chorea) '肌萎縮性側索硬化 (ALS)、由AIDS引起之癡呆、眼損傷、視網膜病變 '自 發性巴金森氏病（parkinsonism)或由藥物引起之巴金森氏 病、肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、胃腸逆流病 症、藥品或疾病引起之肝損傷或肝衰竭' χ染色體脆折 症、唐氏症候群（Down syndrom) '自閉症 '菸鹼成瘾、 鴉片成癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙、飲食障礙以及抑 鬱症。 25·如請求項24之化合物，其中該飲食障礙包含貪食症或神 經性食慾缺乏。 26. —種如請求項1至19中任一項之化合物及其醫藥學上可 接受之鹽的用途’其用於製造用於治療mGluR5受體介導 之失調症的藥物。 27·如請求項26之用途’其用於製造用於治療以下疾病之藥 物：精神病、癲癇症、精神分裂症、阿茲海默氏症、認 知病症及記憶缺失、慢性及急性疼痛、由繞道手術或移 植引起之腦功能受限、腦供血不足 '脊髓損傷、頭部損 傷、由懷孕、心跳驟停及低血糖引起之缺氧、局部缺 血、亨爾頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、由 118376·丨 〇〇ni6d〇c •24· 1360547 aids引起之癡呆、眼損傷、視網膜病變、自發性巴金森 氏病或由藥物引起之巴金森氏病、肌肉痙攣、抽搐、偏 頭痛、尿失禁、胃腸逆流病、藥品或疾病引起之肝損傷 或肝衰竭、X染色體脆折症、唐氏症候群、自閉症、菸 鹼成癮、鴉片成癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙、飲食障 礙以及抑鬱症。 28.如凊求項27之用途’其中該飲食障礙包含貪食症或 性食慾缺乏。
    118376-1001116.doc 25·
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