JP2009526809A - ピリジン−2−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
YはC−R4であり、そしてZはCHであるか;又は
YはC−R4であり、そしてZはNであるか;又は
YはNであり、そしてZはCHであり;
R1は、式(II)の5員環又は式(III)の6員環であり、
R3は、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、−NRgRh又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1、2、3、又は4個の置換基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4は、H、−OH、−NH2、−NH−C1〜C7アルキル、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、又は−(CH2)m−Raであり;
R5は、H、−OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Re、−(CO)−NRiRjであり;
R6は、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh、−C2〜C6アルケニル−NRgRh又は−(CH2)n−Reであり;
R7は、H、Cl、F、CN、C1〜C7アルキルであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキル又はOHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、−NRgRh又はO−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、−NRgRh又はNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル又は−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3、CN、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、−(CO)−NRiRj又は−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1〜C7アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−(CO)−R′であり;
Rg、Rhは独立して、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジル、又は−(CO)−R′であるか、あるいはRg及びRhはまた、それらが結合する窒素原子と共に、場合により1又は2個のOHによって置換されている5〜7員複素環式又はヘテロアリール環を形成することができ;
Ri、Rjは独立して、H又はC1〜C7アルキルであり;
R′は、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキル、又はC1〜C7アルコキシであり;
mは、1〜4であり;
nは、2〜6である]で示される新規なピリジン−2−カルボキサミド誘導体ならびにその薬学的に許容される塩に関するものである。
Zは、N又はCHであり;
R1は、式(II′)の5員環又は式(III′)の6員環であり、
R3は、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、−NRgRh又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4は、H、−OH、−NH2、−NH−C1〜C7アルキル、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、又は−(CH2)m−Raであり;
R5は、H、−OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Reであり;
R6は、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh、−C2〜C6アルケニル−NRgRh又は−(CH2)n−Reであり;
R7は、H又はFであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキル又はOHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、−NRgRh又は−O−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、−NRgRh又はNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル又は−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3又は−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1〜C7アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−(CO)−R′であり;
Rg、Rhは独立して、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジル、又は−(CO)−R′であるか、あるいはRg及びRhはまた、それらが結合する窒素原子と共に、場合により1又は2個のOHによって置換されている5員〜7員複素環式又はヘテロアリール環を形成することができ;
R′は、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキル、又はC1〜C7アルコキシであり;
mは、1〜4であり;
nは、2〜6である]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩も含まれる。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R5が、H、Cl、F、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又は−(CH2)m−Re;好ましくはC1〜C7アルキル、CF3、又は−(CH2)mReであり;
R6、R7、Rb、Rc、Rd、Re及びmが、式(I′)について上で定義したとおりである;
化合物である。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R5が、H、Cl、F、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又は−(CH2)m−Re;好ましくはC1〜C7アルキル、CF3、又は−(CH2)mReであり;
Rb、Rc、Rd、Re及びmが上で式(I′)について定義したとおりである;
化合物ならびにその薬学的に許容される塩である。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R5が、H、Cl、F、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又は−(CH2)m−Re;好ましくはC1〜C7アルキル、CF3、又は−(CH2)mReであり;
Rb、Rc、Rd、Re及びmが、式(I′)について上で定義したとおりである;
化合物である。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7−アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R6が、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又は−(CH2)m−Re;好ましくはC1〜C7アルキル又は−(CH2)mReであり;
Rb、Rc、Rd、m、及びnが上で式(I′)について定義したとおりである;
化合物ならびにその薬学的に許容される塩である。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R5が、H、Cl、F、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又は−(CH2)m−Re;好ましくはC1〜C7アルキル、CF3、又は−(CH2)mReであり;
Rb、Rc、Rd及びmが上で式(I′)について定義したとおりである;
化合物ならびにその薬学的に許容される塩である。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R5が、H、Cl、F、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又は−(CH2)m−Re;好ましくはCl、C1〜C7アルキル、CF3、又は−(CH2)mReであり;
R7が、H又はFであり;及び
Rb、Rc、Rd、Re及びmが上で式(I′)について定義したとおりである;
化合物ならびにその薬学的に許容される塩である。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R5が、H、Cl、F、Br、CF3、CN、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Reであり;及び
Rb、Rc、Rd、Re及びmが、式(I′)について上で定義したとおりである;
化合物である。
Zが、N又はCHであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールによって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4が、H、Cl、OH、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R5が、H、Cl、F、Br、CF3、CN、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Re;好ましくはCl、CF3、CN、又はC1〜C7アルキルであり;及び
Rb、Rc、Rd、Re及びmが、式(I′)について上で定義したとおりである;
化合物である。
[式中、YはC−R4であり、そしてZはCHであるか;又は
YはC−R4であり、そしてZはNであるか;又は
YはNであり、そしてZはCHであり;
R1は上で式(I)について定義されたとおりであり;
R2は、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3は、CN、Cl、F、CF3、C1〜C7アルキル、−O−C1〜C7アルキル、−(CH2)m−Rc、−O−CF3、−S(O)2−Rdからなる群より独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4は、H又はC1〜C7アルキルであり;
R5は、H、Cl、CN、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル、−(CH2)m−Re、又は−(CO)−NRiRjであり;
R6は、C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Reであり;
R7は、H、Cl、F、CN、C1〜C7アルキルであり;
RcはOHであり;
RdはC1〜C7アルキルであり;
Reは、−CF3、CN、C1〜C7アルコキシ、−O(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CO)−NRiRjであり;
Ri、Rjは独立して、H又はC1〜C7アルキルであり;
mは1である]
ならびにその薬学的に許容される塩も含まれる。
4−(3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[2,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−クロロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−シアノ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3,6,2′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−5−トリフルオロメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−2−トリフルオロメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−5′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シクロペンチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−{[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シアノメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;又は
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−アミドである。
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;又は
2′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドである。
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6,2′,6′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−5′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6,2′,5′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
(3−{[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−シアノメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;又は
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドである。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;又は
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミドである。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;又は
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミドである。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;又は
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸フェニルアミドである。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−シアノ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′,6′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′,5′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;又は
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−アミドである。
a)式(IV):
b)又は、式(VI):
c)又は、式(VIII):
式中、
R1、R2及びR3は本明細書において上で定義したとおりであり;
Xは、Cl、Brであり(場合によりI又はトリフルオロメタンスルホニルオキシでもあり);及び
Mは、トリアルキルシリル、アルキルフルオロシリル、アルコキシシリル、トリフルオロボラート、トリアルキルスタンニル、ボロン酸、ボロン酸エステル、あるいは−ZnCl、−ZnBr、−Zn(アルキル)、−MgCl、−MgBrなどの亜鉛又はマグネシウム含有残基からなる群より選択される。
工程1
文献[Gueryら、Synth. Commun. 32 (11), 1715 (2002)]に記載された手順に従って、化合物(X)及びジメチルサルフェートの1:1混合物を80℃まで1時間加熱する。粗生成物を濾過して、水に溶解させ、シアン化カリウムの氷冷水溶液に添加する。式(XI)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
Gueryらによって記載された手順に従って、式(XI)の化合物の90%硫酸による溶液を100℃まで2時間加熱し、室温まで冷却して、亜硝酸ナトリウム溶液によって処理して、80℃にて1時間撹拌する。式(XII)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
Gueryら、Synth. Commun., 32 (11), 1715 (2002)に記載された文献手順と同様に、式(XII)の化合物の濃鉱酸(HCl又はHBr)による溶液を100℃まで一晩加熱する。式(XIII)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(XIII)の化合物のアルコール、好ましくはメタノール又はエタノールによる溶液に、少量の硫酸を添加して、溶液を一晩還流させる。式(XIV)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(IV)の化合物は、化学文献(例えば、Negishi, Hiyama, Suzuki, Stilleなど)に記載されたカップリング条件を使用した、式(XIV)の化合物の式(VII)の化合物とのパラジウム触媒カップリングによって得ることができる。次いで、式(IV)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(IV)の化合物もまた、化学文献に記載されたカップリング条件を使用した、式(VIII)の化合物の式(IX)の化合物とのパラジウム触媒カップリングによって得ることができる。次いで、式(IV)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。式(VIII)の化合物は、化学文献に記載された条件を使用して、式(XIV)の化合物から得ることができる。式(XIII)の化合物は、従来の方法を使用して単離及び精製されうるか、又はカップリング工程のためにインサイチュで生成されうる。
式(I)の化合物は、式(V)のアミンにトリメチルアルミニウムを反応させ、続いて式(IV)の化合物で処理することによって得ることができる。同じ手順を使用して、エステル(XIV)のアミド(VI)への変換が可能である。カップリング試薬の存在下でカルボン酸(XIII)を式(V)のアミンと直接反応させて、又は酸をその酸塩化物に変換して、次に既知の手順に従って塩基の存在下でそれをアミンと反応させて、式(VI)の化合物を得ることも可能である。式(I)又は(VI)の化合物は次に、従来の方法を使用して単離及び精製できる。
工程1
式(XVII)の化合物は、化学文献(例えば、Negishi、Hiyama、Suzuki、Stilleなど)に記載されたカップリング条件を使用した、式(XV)の化合物と式(VII)の化合物とのパラジウム触媒カップリングによって得ることができる。次いで、式(XVII)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(XVII)の化合物はまた、化学文献に記載されたカップリング条件を使用した、式(XVI)の化合物と式(IX)の化合物とのパラジウム触媒カップリングによって得ることができる。次いで、式(XVII)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。式(XVI)の化合物は、化学文献に記載された条件を使用して、式(XV)の化合物から得ることができる。式(XVI)の化合物は、従来の方法を使用して単離及び精製されうるか、又はカップリング工程のためにインサイチュで生成されうる。
式(XVII)の化合物は、化学文献に記載された方法を使用して、対応する式(XVIII)のNオキシドに酸化されうる。代表的な酸化剤は、例えば、芳香族又は脂肪族過酸、例えば、m−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、又は過酢酸である。
文献[Fife, J.Org. Chem. 48(8), 1375(1983); Fife,Heterocycles 22(1), 93(1984)]に記載された手順に従って、式(XVIII)の化合物は、塩化N,N−ジメチルカルバモイル又は塩化ベンゾイルなどのアシル化剤の存在下でシアン化トリメチルシリルを使用して、式(XIX)の化合物に変換されうる。式(XIX)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(XIX)のニトリルは、有機溶媒の存在又は非存在下で、濃塩酸又は硫酸などの酸性条件、又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用する塩基性条件を使用して、式(XX)のカルボン酸に加水分解されうる。
式(XX)の化合物のアルコール、好ましくはメタノール又はエタノールによる溶液に、少量の硫酸を添加して、溶液を一晩還流させる。カップリング試薬の存在下でカルボン酸(XX)をアルコールと直接反応させて、又は酸をその酸塩化物に変換して、次に既知の手順に従って塩基の存在下又は非存在下でそれをアルコールと反応させて、式(VI)の化合物を得ることも可能である。式(IV)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。式(IV)の化合物は、一般手順1で記載されたように式(I)の化合物に変換されうる。
工程1
式(XXIII)の化合物は、化学文献(例えば、Negishi, Hiyama, Suzuki, Stilleなど)に記載されたカップリング条件を使用した、式(XXII)の化合物と式(VII)の化合物とのパラジウム触媒カップリングによって得ることができる。次いで、式(XXIII)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(XVIII)の化合物は、化学文献に記載された方法を使用して、対応する式(XXIV)のカルボン酸に酸化されうる。代表的な酸化剤は例えば、二酸化セレンである。式(XXIV)の化合物は、次に従来の方法を使用して単離及び精製されうるか、又は次の合成工程に直接使用されうる。
式(XXIV)の化合物のアルコール、好ましくはメタノール又はエタノールによる溶液に、少量の硫酸又は塩化チオニルを添加して、溶液を一晩還流させる。式(XXI)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(I)の化合物は、式(V)のアミンにトリメチルアルミニウムを反応させ、続いて化合物(XXI)で処理することによって得ることができる。カップリング試薬の存在下でカルボン酸(XXIV)を式(V)のアミンと直接反応させること、又は酸をその酸塩化物に変換して、次に既知の手順に従って塩基の存在下でそれをアミンと反応させることも可能である。次いで、式(I)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
スキーム4:
工程1
式(XXVI)の化合物は、化学文献(例えば、Negishi, Hiyama, Suzuki, Stilleなど)に記載されたカップリング条件を使用した、式(XXV)の化合物と式(VII)の化合物とのパラジウム触媒カップリングによって得ることができる。次いで、式(XXVI)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
Goehringら、Chimia, 50 (11), 538 (1996)によって記載された手順と同様に、式(XXVI)の化合物のDMSOによる溶液を3級アミン(トリメチルアミン、トリエチルアミン、DABCO、ヒューニッヒ塩基など)などの強有機塩基の存在下でシアン化ナトリウムによって処理して、式(XXVII)の化合物を得る。式(XXVII)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(XXVII)のニトリルは、アルコール(ベンジルアルコール、エタノール、メタノール、イソプロパノールなど、Rはそれゆえ例えばベンジル又はC1〜C7アルキルである)の塩酸飽和溶液などの酸性条件を使用して、式(XXVIII)のカルボン酸エステルに変換されうる。式(XXVIII)の化合物は従来の方法を使用して単離及び精製できる。
式(I)の化合物は、式(V)のアミンにトリメチルアルミニウムを反応させ、続いて式(XXVIII)のエステルで処理することによって得ることができる。式(I)の化合物は、次いで、従来の方法を使用して単離及び精製できる。
4−(3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
工程1: 6−メチル−4−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル
ジメチル硫酸塩10.2ml(13.5g、104mmol、1.1当量)に、2−メチル−4−ニトロピリジン−N−オキシド15.0g(94.4mmol)を60℃で加えた。次に反応混合物を、70℃で90分間撹拌し、室温にまで冷ましておいた。凝固した残渣をエーテル30mlで粉砕した。生成物を濾過し、エーテル20mlで洗浄し、乾燥した。次に生成物を水100mlに溶解し、水100ml中のシアン化カリウム24.6g(377mmol、4.0当量)の−8℃の冷却溶液に30分かけて滴下した。反応混合物を−8℃で更に15分間撹拌した。生成物を、濾別し、水15mlで2回洗浄し、減圧中で乾燥させて、標記化合物(11.1g、72%)を明褐色の固体として得た。
90%硫酸60ml中の6−メチル−4−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル10.9g(66.8mmol)の溶液を、120℃で2時間加熱し、次に室温にまで冷ました。水22ml中の亜硝酸ナトリウム12.2g(69.0mmol、2.65当量)の溶液を、温度を12〜15℃の間に保持しながら30分かけて滴下した。反応物を室温で30分間、次に80℃で1時間撹拌した。溶液を室温に冷まして、砕氷150gに注いだ。黄色の溶液を10分間撹拌した後、水200mlを加えたところ、それにより沈殿が生じた。生成物を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧中で乾燥させて、標記化合物を明黄色で結晶質の固体(11.2g、92%)として得た。MS(ISP):m/e=183.1(M+H)+。
48%臭化水素酸40ml中の6−メチル−4−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸3.6g(19.6mmol)の溶液を、100℃で一晩加熱し、次に室温に冷ました。次に溶液を減圧中で蒸発乾固した。無機塩を含有する粗物質(10.5g)を、次の工程に直接使用した。
前工程からの粗物質(10.5)を、エタノール120mlに懸濁した。濃(95%)硫酸(0.1ml)を、黄色の懸濁液に加え、それを8時間還流した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、水25mlに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えることにより溶液のpHを7に調整した。水相を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を水30mlで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油状物2.8gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 1:1)により精製して、標記化合物(2.1g、45%、工程3+4)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=244.2、246.2(M+H)+。
乾燥ジオキサン40ml中の2−アミノ−4−メチルチアゾール3.72g(32.6mmol)の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの2M 溶液15.9ml(31.8mmol、4.0当量)を滴下した。溶液を室温で30分間撹拌した。次に、乾燥ジオキサン6ml中の4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル1.94g(7.95mmol)の溶液を滴下し、反応物を1.5時間100℃に加熱した。反応を、水2.5mlを慎重に加えることによりクエンチした。次に無水硫酸ナトリウム約10gを、加えて水と結合させ、混合物を激しく5分間撹拌した。混合物をメチレンクロリド20mlを加えることにより希釈し、Speedex 濾過助剤で濾過し、それをメチレンクロリドで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)により精製して、標記化合物(1.95g、79%)を黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=312.0、314.0(M+H)+。
ジオキサン2ml中の4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド150mg(0.48mmol)、3−フルオロフェニル−ボロン酸71mg(0.5mmol、1.05当量)の懸濁液に、2M 炭酸ナトリウム溶液0.5mlを加え、混合物を、アルゴンで10分間パージした。次にトリフェニルホスフィン25mg(0.096mmol、0.2当量)及びパラジウムアセタート10.8mg(0.048mmol、0.1当量)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下にて90℃で24時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、酢酸エチルに2回取り、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)により分離して、標記化合物(111mg、71%)を黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=328.0(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、明黄色の固体、MS(ISP):m/e=346.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=335.3(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−シアノフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
6−クロロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、明褐色の固体、MS(ISP):m/e=345.0、347.0(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−5−ボロン酸を使用して実施した。
4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、明黄色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=346.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2,5−ジフルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=340.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−メトキシフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
6−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=394.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)フェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=388.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−メチルスルホニルフェニルボロン酸を使用して実施した。
4−(4−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=340.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに4−メトキシフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=346.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,4−ジフルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=364.0(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,4,5−トリフルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(4−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=335.3(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに4−シアノフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=340.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−メトキシフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=344.0、346.0(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=340.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を使用して実施した。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=311.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジン−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=378.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジクロロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、黄色の固体、MS(ISP):m/e=312.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりにピリミジン−5−ボロン酸を使用して実施した。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、オフホワイトの固体、MS(ISP):m/e=329.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用して実施した。
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=312.1、314.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−メチルチアゾールを使用して実施した。
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=378.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジクロロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=362.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−クロロ−4−フルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=346.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,4−ジフルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=295.1、297.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾールを使用して実施した。
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=361.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジクロロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=345.2、347.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−クロロ−4−フルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=329.3(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した。工程6は、3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,4−ジフルオロフェニル−ボロン酸を使用して実施した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
工程1: 4−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリジン
アルゴンを、ジオキサン20ml中の4−クロロピコリン1.11ml(1.276g、10.0mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸2.798g(20.0mmol、2.0当量)、及びKF 1.917g(33.0mmol、3.3当量)の懸濁液中に通して15分間泡立てた。次にPd2(dba)3xCHCl3 155mg(0.15mmol、1.5mol%)及びトリ−tert−ブチルホスフィン104μl(93mg、0.45mmol、4.5mol%)を加えた。次に混合物をアルゴン下、100℃で1時間撹拌した。反応物を通常の方法でジエチルエーテル、水、及び炭酸ナトリウム溶液で処理した。合わせた有機相を水30mlで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、明黄色の油状物2.5gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 1:1)により精製して、標記化合物(1.81g、97%)を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=188.3(M+H)+。
メチレンクロリド25ml中の4−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリジン1.50g(8.0mmol)の溶液に、70% m−クロロ過安息香酸5.93g(24mmol、3.0当量)を加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。反応物を5%重炭酸ナトリウム溶液50mlで処理した。水相をメチレンクロリド40mlで2回抽出した。合わせた有機相をブライン30mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の油状物3.3gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製し、標記化合物(1.31g、80%)を結晶質で明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=204.1(M+H)+。
メチレンクロリド20ml中の4−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリジン 1−オキシド1.30g(6.4mmol)の溶液に、トリメチルシリルシアニド1.00ml(8.0mmol、1.25当量)を滴下した。次にジメチルカルバモイルクロリド0.73ml(0.86g、8.0mmol、1.25当量)を5分間かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液8mlを加えた。水相をメチレンクロリド15mlで2回抽出した。合わせた有機相をブライン20mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体2.2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:4)により精製し、標記化合物(0.75g、55%)を結晶質で白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=213.1(M+H)+。
25%水酸化カリウム溶液11ml中の4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル0.55g(2.6mmol)の懸濁液を、100℃に14時間加熱した。水(5ml)を加え、酢酸を加えることによりpHを6に調整し、次にエタノール10mlを加え、混合物を蒸発乾固した。粗物質をエタノール30mlに懸濁した。濃硫酸(2ml)を加え、懸濁液を35時間還流した。溶液を濃縮し、水20mlに取り、5%重炭酸ナトリウム溶液を加えることにより中和し(pH=7〜8)、酢酸エチル50mlで2回抽出した。合わせた有機相を水20ml、ブライン20mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、明黄色の油状物0.42g(1.63mmol、63%)を得た。これは次の工程に更に使用するのに十分に純粋である。MS(ISP):m/e=260.1(M+H)+。
乾燥ジオキサン7ml中の3−クロロアニリン113μl(138mg、1.08mmol、4.0当量)の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの2M 溶液540μl(1.08mmol、4.0当量)を加えた。溶液を室温で45分間撹拌した。次に乾燥ジオキサン1ml中の4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル70.0mg(0.27mmol)の溶液を加え、反応物を100℃に1時間加熱した。反応を、水0.7mlを慎重に加えることによりクエンチした。次に、無水硫酸ナトリウム約1gを加えて水と結合させ、混合物を5分間激しく撹拌した。混合物にメチレンクロリド10mlを加えて希釈し、Speedex濾過助剤で濾過し、それをメチレンクロリドで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣(橙色の固体248mg)を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)により精製して、標記化合物(68.0mg、74%)を結晶質で白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=341.0、343.0(M+H)+。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=327.9(M+H)+を、実施例26の一般的方法に従って、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程6は、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−4−メチルチアゾールを使用して実施した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=322.3(M+H)+を、実施例26の一般的方法に従って、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程6は、3−クロロアニリンの代わりに4−アミノ−2−メチルピリジンを使用して実施した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=311.4(M+H)+を、実施例26の一般的方法に従って、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程6は、3−クロロアニリンの代わりに3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾールを使用して実施した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=326.1(M+H)+を、実施例26の一般的方法に従って、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程6は、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−5−フルオロピリジンを使用して実施した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=342.0、344.0(M+H)+を、実施例26の一般的方法に従って、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程6は、3−クロロアニリンの代わりに4−アミノ−2−クロロピリジンを使用して実施した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド
標記化合物、白色で結晶質の固体、MS(ISP):m/e=323.3(M+H)+を、実施例26の一般的方法に従って、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程6は、3−クロロアニリンの代わりに4−アミノ−2−メチル−ピリミジンを使用して実施した。
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
工程1: 4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピリミジン
DME 80ml中の4−ブロモ−2,6−ジメチル−ピリミジン[CAS 354574-56-4]8.0g、(43mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸8.1g(51mmol、1.2当量)、KF 1.917g(33.0mmol、3.3当量)の懸濁液に、2M 炭酸ナトリウム溶液20mlを加え、混合物を、アルゴンで10分間パージした。次にトリフェニルホスフィン2.24g(8.6mmol、0.2当量)及びパラジウムアセタート0.96g(4.3mmol、0.1当量)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、85℃で18時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、酢酸エチル/水で処理した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 1:1)により精製して、標記化合物(1.96g、21%)を赤色の固体として得た。MS(ISP):m/e=221.2(M+H)+。
ピリジン10ml中の4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピリミジン1.95g、(9mmol)の溶液に、二酸化セレン1.08g(10mmol、1.1当量)を加え、混合物を4時間還流した。黒色の混合物を濾過して沈殿したセレニウムを除去し、3N 水酸化ナトリウム溶液4mlで処理し、蒸発乾固した。残渣をメタノール15mlに取った。塩化チオニル(1.5ml)を加え、混合物を、室温で2日間撹拌し、メチレンクロリド及び重炭酸ナトリウム溶液で処理した;硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 2:1)により精製して、標記化合物(1.12g、48%)を暗褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=265.1(M+H)+。
乾燥ジオキサン4ml中の2−アミノ−4−メチルチアゾール156mg(1.37mmol、1.8当量)の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの2M 溶液0.68μl(1.37mmol、1.8当量)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。次に6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル200.0mg(0.76mmol)を加え、反応物を90℃に4時間加熱した。反応を、水0.2mlを慎重に加えることによりクエンチした。次に約1gの無水硫酸ナトリウムを加えて水と結合させ、混合物を激しく5分間撹拌した。混合物にメチレンクロリド10mlを加えて希釈し、Speedex 濾過助剤で濾過し、それをメチレンクロリドで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)により精製して、ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、標記化合物(152.0mg、58%)を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=347.1(M+H)+。
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
標記化合物、明黄色の固体、MS(ISP):m/e=347.1(M+H)+を、実施例33の一般的方法に従って、6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルから調製した。工程3は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−メチル−チアゾールを使用して実施した。
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=330.2(M+H)+を、実施例33の一般的方法に従って、6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルから調製した。工程3は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾールを使用して実施した。
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物、黄色の固体、MS(ISP):m/e=361.1、363.1(M+H)+を、実施例33の一般的方法に従って、6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルから調製した。工程3は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−クロロピリジンを使用して実施した。
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物、黄色の固体、MS(ISP):m/e=341.1(M+H)+を、実施例33の一般的方法に従って、6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルから調製した。工程3は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−メチルピリジンを使用して実施した。
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 2,4−ジメチル−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン
標記化合物を、実施例33、工程1の一般的方法に従って、4−ブロモ−2,6−ジメチル−ピリミジン及び3−ピリジンボロン酸から調製して、最終化合物を褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=186.3(M+H)+.
標記化合物を、実施例33、工程2の一般的方法に従って、2,4−ジメチル−6−ピリジン−3−イル−ピリミジンから、カルボン酸に酸化することにより、続いてエステル化することにより調製して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=230.3(M+H)+。
標記化合物を、実施例33、工程3の一般的方法に従って、6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−4−メチルチアゾールを使用して調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=312.1(M+H)+。
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾリル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−2−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=328.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロ−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=345(M+H)+。
6′−メチル−[2,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−ヨードピリジン(1ポット2工程)を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=311.2(M+H)+。
6−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=378.2(M+H)+。
2−クロロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロ−3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=345.0、346.1(M+H)+。
5−シアノ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルを使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=336.2(M+H)+。
4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=329.4(M+H)+。
4,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに6−メチル−3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.4(M+H)+。
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−メトキシ−3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=341.1(M+H)+。
6−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに4−フルオロ−3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=329.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=344.9(M+H)+。
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド(実施例23、工程1)から調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=324.3(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=294.2(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=312.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=329.3(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=328.1、330.2(M+H)+。
4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=379.3(M+H)+。
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
標記化合物、白色の結晶質固体、MS(ISP):m/e=312.1、314.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−メチルチアゾールを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=341.1(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=311.2(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=329.1(M+H)+。
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=328.1(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=346.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=345.1、347.0(M+H)+。
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−2−ボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の結晶固体として得た。MS(ISP):m/e=328.2(M+H)+。
4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=405.9(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=307.1、309.2(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−メチルピリミジンを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=341.1(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=306.2(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−フルオロピリジン−5−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=324.3(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物、白色の結晶質固体、MS(ISP):m/e=326.1、328.0(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−クロロピリジンを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=343.0, 345.2(M+H)+。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,4−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=360.1、362.2(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=325.2、327.1(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=360.1、362.2(M+H)+。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=376.2、378.2(M+H)+。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物、白色の結晶質固体、MS(ISP):m/e=306.1、308.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに4−アミノ−2−メチルピリジンを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,4−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色のロウ状固体として得た。MS(ISP):m/e=340.2(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=323.2(M+H)+。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色のロウ状固体として得た。MS(ISP):m/e=356.0、358.2(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=305.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=340.2(M+H)+。
5−シアノ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルを使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=330.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=365.9、368.0(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾールを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=410.1(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−フルオロ−3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=393.1(M+H)+。
4−(3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=392.1(M+H)+。
4−(3−シアノフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=399.2(M+H)+。
4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=408.1(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=365(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=409.1(M+H)+。
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロ−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−2−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=392.1(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物、明黄色の固体、MS(ISP):m/e=312.1、314.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに2−アミノ−5−メチルチアゾールを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−から調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=346.1(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=306.1、308.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに2−アミノ−6−メチルピリジンを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=305.2(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=326.1、328.0(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに2−アミノ−6−クロロピリジンを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.2、327.1(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1:(4−ジフルオロメチルチアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥メチレンクロリド30ml中の(4−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(CAS: [494769-34-5])1.25g(5.5mmol)の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)2.15ml(16.4mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、水及びメチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)により精製した。所望の化合物を黄色の固体(810mg、60%)として得た。MS:m/e=251.2(M+H)+。
(2−ジフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、4.0mmol)を、酢酸エチル10mlに溶解し、エタノール中の8M HCl(10.0ml、81mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、飽和NaHCO3溶液で及び酢酸エチルで2回注意深く抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。所望の化合物を明褐色の固体(410mg、69%)として得た。MS:m/e=152.1(M+H)+。
標記化合物、明褐色の固体、MS(ISP):m/e=348.1、350.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに2−アミノ−4−ジフルオロメチルチアゾールを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=347.2(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=391.0(M+H)+。
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド
標記化合物、明黄色の固体、MS(ISP):m/e=326.1、328.1(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに2−アミノ−5−クロロピリジンを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−2−ボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=342.1、344.0(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=360.1、362.0(M+H)+。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=376.2、378.3(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジルボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.2(M+H)+。
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミド:
工程1: 4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミド
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=316.0、318.0(M+H)+を、実施例1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。工程5は、2−アミノ−4−メチルチアゾールの代わりに3−アミノベンゾニトリルを使用して実施した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=315.1(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=350.3(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=333.2(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノフェニル)−アミドから調製した;3−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりにRO5135690-000-001を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=329.1(M+H)+。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 3,6−ジメチル−4−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル
標記化合物を、実施例1、工程1の一般的方法に従って、2,5−ジメチル−4−ニトロピリジン−N−オキシド(CAS: [21816-42-2], J. Heterocyclic Chem. 34(3), 727(1997))を、ジメチル硫酸及びシアン化カリウムを用いて処理して調製し、標記化合物を褐色の固体として得た。
標記化合物を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、3,6−ジメチル−4−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリルを、91%硫酸及び亜硝酸ナトリウムを用いて酸加水分解により調製し、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=197.1(M+H)+。
標記化合物を、実施例1、工程3の一般的方法に従って、3,6−ジメチル−4−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸を、49%臭化水素酸を用いて101℃で処理して調製し、標記化合物を無定形の黄色の固体として得た。それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。
前工程からの粗物質を、実施例1、工程4の一般的方法に従って、エタノール/硫酸中でエステル化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=258.1、260.2(M+H)+。
標記化合物、白色の固体、MS(ISP):m/e=326.1、328.0(M+H)+を、実施例1、工程5の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル及び2−アミノ−4−メチルチアゾールから調製した。
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド及び3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸から調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=376.2、378.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=360.1(M+H)+。
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=343.0(M+H)+。
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=342.1(M+H)+。
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.3(M+H)+。
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;ピリミジン−5−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=326.2(M+H)+。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;3−4−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=360.1(M+H)+。
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−2−ボロン酸を使用して、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=342.1(M+H)+。
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=359.1、361.1(M+H)+。
3,6,2′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製した;RO5135690-000-001を使用して、最終化合物を明黄色でロウ状固体として得た。MS(ISP):m/e=339.1(M+H)+。
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド(エステルから、実施例99と類似)から調製した;1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−2−ボロン酸を使用して、最終化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=342.1(M+H)+。
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=359.1、361.1(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=360.1(M+H)+。
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS,(ISP):m/e=325.2(M+H)+。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=376.2、378.2(M+H)+。
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=343(M+H)+。
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;ピリミジン−5−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=326.2(M+H)+。
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=342.1(M+H)+。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから調製した;3−4−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=360.1(M+H)+。
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド(エステルから、実施例99と類似)から調製した;4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.3、326.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=343.1(M+H)+。
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3−ピリジニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=308.3(M+H)+。
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;ピリミジン−5−ボロン酸を使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=309.3(M+H)+。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;3,4−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=343.1(M+H)+。
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=326.2(M+H)+。
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−2−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色でロウ状固体として得た。MS(ISP):m/e=325.3(M+H)+。
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから調製した;2−クロロピリジン−4−ボロン酸を使用して、最終化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=342.1、344.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド(エステルから、実施例99と類似)から調製した;3−5−ジフルオロボロン酸を使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=354.2(M+H)+。
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=337.3(M+H)+。
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−ピリジンボロン酸を使用して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=319.2(M+H)+。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから調製した;3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=370.1、372.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド(エステルから、実施例99と類似)から調製した;3−5−ジフルオロボロン酸を使用して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=374.1、376.2(M+H)+。
6′−メチル−5−トリフルオロメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
ジオキサン20ml中の4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド610mgの溶液に、酢酸カリウム576mg及びジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム68.5mgを加えた。アルゴン雰囲気下で5分間撹拌した後、ビス(ピナコラート)ジボロン596mgを加え、反応物を101℃で36時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル/水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、橙色の粗固体を最少量のメチレンクロリドに溶解し、それにジイソプロピルエーテルを加えて、0℃で結晶化させた。標記化合物413mgを明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=360.2(M+H)+.
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン及び6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから調製して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=379.2(M+H)+。
2′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに2−フルオロ−4−ブロモピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=329.1(M+H)+。
6−メチル−4−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに2−ヨードピラジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=312.1(M+H)+。
2,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−2−メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.2(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ヨード−2−メチル−ピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.2(M+H)+。
6−メチル−2−トリフルオロメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して調製し、最終化合物を黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=379.2(M+H)+。
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−シアノピリジンを使用して調製し、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=336.3(M+H)+。
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルを使用して調製し、最終化合物を黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=350.3(M+H)+。
2′−クロロ−5′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジンを使用して調製し、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e=363.2、365.1(M+H)+。
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−3−ピコリンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=325.3(M+H)+。
2′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
工程1: 6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
標記化合物を、実施例131、工程1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド及びビス(ピナコラート)ジボロンから調製し、所望の中間体を明黄色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=278.1[M(B(OH)2)+H]+。
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモ−5−フルオロピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶として得た。MS(ISP):m/e=329.2(M+H)+。
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
工程1: 6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物を、実施例131、工程1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド及びビス(ピナコラート)ジボロンから調製し、所望の中間体をオフホワイト色の固体として得た。MS(ISP):m/e=272.3[M(B(OH)2)+H]+。
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−シアノピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=330.2(M+H)+。
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS(ISP):m/e=344.2(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を無色の無定形として得た。MS(ISP):m/e=319.2(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに2−クロロ−4−ブロモピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の無定形として得た。MS(ISP):m/e=339.1、341.1(M+H)+。
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
工程1: 6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物を、実施例131、工程1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド及びビス(ピナコラート)ジボロンから調製し、所望の中間体を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=292.1、294.1[M(B(OH)2)+H]+。
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−シアノピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=364.1(M+H)+。
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−シアノピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=350.2、352.2(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=339.1、341.1(M+H)+。
6,2′,6′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=353.2、355.1(M+H)+。
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−5−メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=339.1、341.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−クロロピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=359.1、361.1(M+H)+。
6,2′,5′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりにRO4509094-000-001を使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=353.2、355.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
工程1: 6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
標記化合物を、実施例131、工程1の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド及びビス(ピナコラート)ジボロンから調製して、所望の中間体をオフホワイト色の固体として得た。MS(ISP):m/e=261.2[M(B(OH)2)+H]+。
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−クロロピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=328.2、330.2(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の無定形として得た。MS(ISP):m/e=308.4(M+H)+。
6,2′,6′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりにRO4477367-000-001を使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=322.3(M+H)+。
2′−クロロ−5′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=346.1、348.2(M+H)+。
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−3−ピコリンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=308.3(M+H)+。
6,2′,5′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりにRO4509094-000-001を使用して調製し、最終化合物を白色の無定形として得た。MS(ISP):m/e=322.3(M+H)+。
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに34869B074IMを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=333.2(M+H)+。
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例131、工程2の一般的方法に従って、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドから、3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモ−2−シアノピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=319.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド:
工程1: 4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例1、工程4)から、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=278.1(M+H)+。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−4−シアノピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=351.3(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−5−メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=340.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−アセトアミド
メタノール中の7N アンモニア溶液70ml中の(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル2.5g(15.0mmol)の溶液を、室温で6日間撹拌した。減圧下で濃縮した後、標記化合物2.0g(95%)を明褐色の固体として得、それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。
乾燥DMF 30ml中の2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−アセトアミド2.0g(13.0mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(2.3ml、25.0mmol、2.0当量)を0℃で滴下した。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−アセトニトリルを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS(ISP):m/e=371.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=382[M]+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−4−チアゾールカルボニトリルを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS(ISP):m/e=356.9(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロ−アニリンの代わりに4−メトキシメチル−チアゾール−2−イルアミン(CAS: [640768-40-7])を使用して調製し、最終化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=376.3(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=361.1、363.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=361.0、363.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−アミノ−ピリジン−2−カルボニトリルを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=351.2(M+H)+。
(3−{[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりにエチル(3−アミノ−1−ピラゾリル)アセタートを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=401.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに3−アミノ−1−(2−トリフルオロエチル)ピラゾールを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=397.2(M+H)+。
6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
工程1: 6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例1、工程4)及び5−ピリミジンボロン酸から調製して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=244.3(M+H)+。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに3−アミノ−1−メチルピラゾールを使用して調製し、最終化合物を灰色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=295.2(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド:
工程1: 5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例1、工程4)及び5−フルオロピリジン−3−ボロン酸から調製して、最終化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=261.2(M+H)+。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−5−クロロピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=343.1、345.0(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりにRO5027431-000-001を使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=365(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりにRO0199885-000-001を使用して調製し、最終化合物を明黄色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=340.2(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シクロペンチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−シクロペンチル−チアゾール−2−イルアミン、塩酸塩を使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=383[M]+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに3−クロロアニリンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=342.0、344.1(M+H)+.
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに3−アミノピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=309.3(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−フルオロアニリンを使用して調製し、最終化合物を灰色の固体として得た。MS(ISP):m/e=324.9、326.2(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸フェニルアミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりにアニリンを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=308.3、309.3(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド:
工程1: 2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例1、工程4)及び2−クロロピリジン−4−ボロン酸から調製して、最終化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=277.1(M+H)+。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−6メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=339.2、341.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−5クロロピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=359.0、361.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−5メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=339.2、341.1(M+H)+。
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりにRO0049272-000-001を使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質として得た。MS(ISP):m/e=340.2、342.0(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 6,2−ジメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1、工程6の一般的方法に従って、4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例1、工程4)から、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを使用して調製し、最終化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=257.3(M+H)+。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、6,2−ジメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−4−チアゾールカルボニトリルを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS(ISP):m/e=336.3(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、6,2−ジメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−メトキシメチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物を橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=355.3(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、6,2−ジメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−4−メチルチアゾールを使用して調製し、最終化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/e=325.2(M+H)+。
2−{[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル:
工程1: 4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸
メタノール15ml中の4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル700mg(2.5mmol)の溶液に、水10ml及び32%水酸化ナトリウム溶液0.58mlを加えた。室温で2時間撹拌した後、水25mlを反応物に加え、3N HCl溶液の滴下によりpHを3に調整した;そして混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチルに取り、再濾過した。標記化合物550mg(87%)を結晶質の白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=250.2(M+H)+。
乾燥ジメチルアセトアミド5ml中の4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸100mg(0.40mmol)及び2−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン0.34ml及びo−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)141.7mg(0.44mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をメチレンクロリド15mlで希釈し、標準的手順に従って処理した。粗物質を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1:4混合物を使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=390.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、2−{[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに塩化アンモニウムを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=389.4(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
工程1:(3−{[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例188、工程2の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸及び(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル(CAS: [895571-89-8])から調製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=401.2(M+H)+。
標記化合物を、実施例163、工程1の一般的方法に従って、(3−{[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルのアンモノリシスにより調製して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=372.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−シアノメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例163、工程2の一般的方法に従って、POCl3で4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを処理することにより調製して、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=354.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1: 2−クロロ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン
DME 20ml中の2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン1.50g(9.20mmol)、トリフェニルホスフィン241mg、3−フルオロフェニル−ボロン酸1.52g(9.66mmol)及び2M Na2CO3溶液5mlの懸濁液を、アルゴン流で脱ガスし、酢酸パラジウム(II)103mg(0.46mmol)で処理し、アルゴン下、密閉容器中で5時間90℃に加熱した。得られた暗赤色の溶液を通常の方法で処理し、粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の0〜15%酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=239.2、241.3(M+H)+。
DMSO 5ml中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)13mg及びシアン化ナトリウム60mg(1.22mmol)の溶液に、2−クロロ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン280mg(1.16mmol)を加えた。30〜35℃で3時間撹拌した後、混合物を標準的手順に従って処理し、標記化合物(142mg、53%)を明黄色の結晶質固体として得た。陰イオンMS(ISP):m/e=230.4[M−H]−。
メタノール中の塩酸の飽和溶液10mlに、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボニトリル140mg(0.01mmol)を加えた。混合物を70℃で5時間加熱し、標準的手順を使用して処理した。次の工程のために十分に純粋な粗物質を、明黄色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=265.2(M+H)+。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに2−アミノ−4−メチルチアゾールを使用して調製し、最終化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/e=347.1(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに4−アミノ−2−メチルピリミジンを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色で結晶質の固体として得た。MS(ISP):m/e=342(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに4−アミノ−2−クロロピリジンを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=361(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに4−アミノ−2−メチルピリジンを使用して調製し、最終化合物を明黄色の結晶固体として得た。MS(ISP):m/e=341.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに2−アミノ−4−メチルチアゾールを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=352.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに4−アミノ−2−メチルチアゾールを使用して調製し、最終化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=347.1(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステルから、3−フルオロフェニルボロン酸の代わりに3−アミノ−1−メチルピラゾールを使用して調製し、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=330.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程1:(5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン80ml中の5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(CAS [3034-57-9], Kaye ら, J.C.S. Perkin I, 2338 (1981))6.46g(33mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート8.03g(37mmol)及び4−ジメチルアミノ−ピリジン(DMAP)0.21g(2.1mmol)を加えた。反応物を室温で20時間撹拌した。標準的な処理をした後、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:2)により精製して、標記化合物(6.45g、64%)を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=236.9、238.9(M+H)+。
乾燥THF 90ml中の5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル6.36g(22mmol)の溶液を、−75℃に冷却した。次にブチルリチウム溶液(ヘプタン中1.6M)41ml(65mmol、3当量)を、温度を−70℃未満に保持しながら滴下した。黄色の懸濁液を−75℃で30分間撹拌した。乾燥THF 70ml中のN−フルオロベンゼンスルホンアミド9.6g(30mmol、1.4当量)の溶液を、温度を−75℃未満に保持しながら35分かけて滴下した。−78℃で2時間撹拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液20mlを加えることによりクエンチした。標準的な処理をした後、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物(3.58g、50%)をオフホワイト色の半固体として得た。MS(ISP):m/e=233.1(M+H)+。
ジクロロメタン10ml中の5−フルオロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル500mg(1.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸1.7ml(15mmol、10当量)を加えた。橙色の溶液を室温で3時間撹拌した。標準的な処理をした後、粗製の標記化合物を黄色の液体として得、それを次の工程に直接使用した。
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリン酸の代わりに5−フルオロ4−メチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物を橙色の固体として得た。MS(ISP):m/e=364.2(M+H)+。
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに5−フルオロ−チアゾール−2−イルアミン(CAS: [64588-82-5], WO2006016178)を使用して調製し、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=350.2(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
工程4: 6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、6,2−ジメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに5−フルオロ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/e=343.0(M+H)+。
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、6,2−ジメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに5−フルオロ−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=329.2(M+H)+.
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに4−メトキシメチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製し、最終化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS(ISP):m/e=359.1(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シアノメチル−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから、3−クロロアニリンの代わりに(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−アセトニトリルを使用して調製し、最終化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e=354.1(M+H)+。
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−アミド:
標記化合物を、実施例26、工程6の一般的方法に従って、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸エチルエステルから調製し、3−クロロアニリンの代わりに5−フルオロ−チアゾール−2−イルアミンを使用して、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/e=333.1(M+H)+。
以下の組成の錠剤を常法により製造する:
mg/錠剤
活性成分 100
粉末ラクトース 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
カルボキシメチルデンプンナトリウム 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
以下の組成の錠剤を常法により製造する:
mg/錠剤
活性成分 200
粉末ラクトース 100
白色トウモロコシデンプン 64
ポリビニルピロリドン 12
カルボキシメチルデンプンナトリウム 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性成分 50
結晶質ラクトース 60
微晶質セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
Claims (31)
- 一般式(I)
[式中、
YはC−R4であり、そしてZはCHであるか;又は
YはC−R4であり、そしてZはNであるか;又は
YはNであり、そしてZはCHであり;
R1は、式(II)の5員環又は式(III)の6員環であり、
R2は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル又は−(CH2)m−Raであり;
R3は、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、−NRgRh及びC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される1、2、3、又は4個の置換基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4は、H、−OH、−NH2、−NH−C1〜C7アルキル、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、又は−(CH2)m−Raであり;
R5は、H、−OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Re、−(CO)−NRiRjであり;
R6は、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh、−C2〜C6アルケニル−NRgRh又は−(CH2)n−Reであり;
R7は、H、Cl、F、CN又はC1〜C7アルキルであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキル又はOHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、−NRgRh又は−O−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、−NRgRh又はNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル又は−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3、CN、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、−(CO)−NRiRj又は−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1〜C7アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−(CO)−R′であり;
Rg、Rhは独立して、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジル、又は−(CO)−R′であるか、あるいはRg及びRhはまた、それらが結合する窒素原子と共に、場合により1又は2個のOHによって置換されている5〜7員複素環式又はヘテロアリール環を形成することができ;
Ri、Rjは独立して、H又はC1〜C7アルキルであり;
R′は、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキル、又はC1〜C7アルコキシであり;
mは、1〜4であり;
nは、2〜6である]で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩。 - 請求項1記載の一般式(I′):
[式中、
Zは、N又はCHであり;
R1は、式(II′)の5員環又は式(III′)の6員環であり、
R2は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル又は−(CH2)m−Raであり;
R3は、CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、−NRgRh又はC1〜C7アルキルによって場合により置換されているヘテロアリールから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4は、H、−OH、−NH2、−NH−C1〜C7アルキル、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、又は−(CH2)m−Raであり;
R5は、H、−OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Reであり;
R6は、C1〜C7アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh、−C2〜C6アルケニル−NRgRh又は−(CH2)n−Reであり;
R7は、H又はFであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキル又はOHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、−NRgRh又は−O−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、−NRgRh又はNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル又は−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3又は−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1−C7アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−(CO)−R′であり
Rg、Rhは独立して、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジル、又は−(CO)−R′であるか、あるいはRg及びRhはまた、それらが結合する窒素原子と共に、場合により1又は2個のOHによって置換されている5〜7員複素環式又はヘテロアリール環を形成することができ;
R′は、−NRgRh、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキル、又はC1〜C7アルコキシであり
mは、1〜4であり
nは、2〜6である]で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩。 - YがC−R4であり、そしてZがCHであるか;又は
YがC−R4であり、そしてZがNであるか;又は
YがNであり、そしてZがCHであり;
R1が、式(I)について請求項1で定義されたとおりであり;
R2が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R3が、CN、Cl、F、CF3、C1〜C7アルキル、−O−C1〜C7アルキル、−(CH2)m−Rc、−O−CF3、−S(O)2−Rdからなる群より独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R4が、H又はC1〜C7アルキルであり;
R5が、H、Cl、CN、CF3、CHF2、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキル、−(CH2)m−Re、又は−(CO)−NRiRjであり;
R6が、C1〜C7アルキル又は−(CH2)m−Reであり;
R7が、H、Cl、F、CN、C1〜C7アルキルであり;
RcがOHであり;
RdがC1〜C7アルキルであり;
Reが、−CF3、CN、C1〜C7アルコキシ、−O(CO)−C1〜C7アルキル又は−(CO)−NRiRjであり;
Ri、Rjが独立して、H又はC1〜C7アルキルであり;
mが、1である、
請求項1記載の式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
4−(3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2−メトキシ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[2,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−クロロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−シアノ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−シアノ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3,6,2′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−メチル−5−トリフルオロメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−4−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−2−トリフルオロメチル−[4,4]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−5′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−ジフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シクロペンチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−シアノ−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−{[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−シアノメチル−チアゾール−2−イル)−アミド;及び
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項4記載の式(Ia)の化合物。 - 化合物が、
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド;及び
2′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項6記載の式(Ib)の化合物。 - 化合物が、
4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−メトキシ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
3,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−3,6−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6,2′,6′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−クロロ−5′−フルオロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6,2′,5′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
(3−{[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
6−メチル−4−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(1−シアノメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;及び
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項8記載の式(Ic)の化合物。 - 化合物が、
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド;及び
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項10記載の式(Id)の化合物。 - 化合物が、
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
3′,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,6−ジメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;及び
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項12記載の式(Ie)の化合物。 - 化合物が、
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;及び
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸フェニルアミド
からなる群より選択される、請求項14記載の式(If)の化合物。 - 化合物が、
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
5−シアノ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;
6′−シアノ−6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
2′−シアノ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′−ジメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′,6′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
5,6′−ジメチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
2′−クロロ−6−メチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
6,2′,5′−トリメチル−[4,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;及び
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−カルボン酸(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項16記載の式(Ig)の化合物。 - 化合物が、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸ピリジン−3−イルアミドである、請求項18記載の式(Ih)の化合物。
- 化合物が、5−フルオロ−6′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2′−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドである、請求項20記載の式(Ii)の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の、Z=CH及びY=C−R4である式(I)の化合物の調製方法であって、該方法が、
a) 式(IV):
で示されるアミノ保護化合物を、式(V):
で示される化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る工程か;
b)又は、式(VI):
で示される化合物を、式(VII):
で示される化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る工程か;
c)又は、式(VIII):
で示される化合物を、式(IX):
で示される化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る工程のいずれかを含み;
式中、
R1、R2、R3及びR4が、請求項1で定義したとおりであり;
Xが、Cl、Br、I又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり;
Mが、トリアルキルシリル、アルキルフルオロシリル、アルコキシシリル、トリフルオロボラート、トリアルキルスタンニル、ボロン酸、ボロン酸エステル、あるいは−ZnCl、−ZnBr、−Zn(アルキル)、−MgCl及び−MgBrを含む亜鉛又はマグネシウム含有残基からなる群より選択される、
式(I)の化合物の調製方法。 - mGluR5受容体介在障害の治療及び予防のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の1個以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
- 急性及び/又は慢性神経障害、不安の治療及び予防、慢性及び急性疼痛、尿失禁及び肥満の治療のための請求項25記載の医薬。
- mGluR5受容体介在障害の治療又は予防での使用のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩。
- 精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害、慢性及び急性疼痛、バイパス手術又は移植によって引き起こされる脳機能の制限、脳への血液供給低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって引き起こされる低酸素症、心停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって引き起こされる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬剤によって引き起こされるパーキンソニズム、筋けいれん、けいれん、片頭痛、尿失禁、消化管逆流障害、薬物又は疾患が誘発した肝損傷又は肝不全、脆弱X症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー、特に過食症又は拒食症などの摂食障害、及びうつ病の治療又は予防での使用のための、請求項27記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩。
- mGluR5受容体介在障害の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩の使用。
- 精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害、慢性及び急性疼痛、バイパス手術又は移植によって引き起こされる脳機能の制限、脳への血液供給低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって引き起こされる低酸素症、心停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって引き起こされる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬剤によって引き起こされるパーキンソニズム、筋けいれん、けいれん、片頭痛、尿失禁、消化管逆流障害、薬物又は疾患が誘発した肝損傷又は肝不全、脆弱X症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー、特に過食症又は拒食症などの摂食障害、及びうつ病の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項29記載の使用。
- 本明細書に記載した発明。
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