KR20080085233A - 피리딘-2-카복스아마이드 유도체 - Google Patents

피리딘-2-카복스아마이드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080085233A
KR20080085233A KR1020087020073A KR20087020073A KR20080085233A KR 20080085233 A KR20080085233 A KR 20080085233A KR 1020087020073 A KR1020087020073 A KR 1020087020073A KR 20087020073 A KR20087020073 A KR 20087020073A KR 20080085233 A KR20080085233 A KR 20080085233A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
carboxylic acid
amide
pyridine
thiazol
Prior art date
Application number
KR1020087020073A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101069106B1 (ko
Inventor
게오르그 재슈케
윌 스푸렌
에릭 비에이라
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080085233A publication Critical patent/KR20080085233A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101069106B1 publication Critical patent/KR101069106B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제로서 유용한 하기 화학식 I의 신규 피리딘-2-카복시아마이드 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008058368978-PCT00050
상기 식에서,
Y, Z, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

피리딘-2-카복스아마이드 유도체{PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 대사향성(metabotropic) 글루타메이트 수용기 길항제로서 유용한 하기 화학식 I의 신규 피리딘-2-카복시아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112008058368978-PCT00001
상기 식에서,
Y는 C-R4이고, Z는 CH이거나;
Y는 C-R4이고, Z는 N이거나; 또는
Y는 N이고, Z는 CH이고;
R1은 하기 식 II의 5원 고리 또는 하기 식 III의 6원 고리이고;
Figure 112008058368978-PCT00002
R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NRgRh, 및 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, -OH, -NH2, -NH-C1-C7-알킬, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
R5는 H, -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬, -O-(CO)- C1-C7-알킬, -(CH2)m-Re 또는 -(CO)-NRiRj이고;
R6은 C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알켄일-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알켄일-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
R7은 H, Cl, F, CN 또는 C1-C7-알킬이고;
Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 OH이고;
Rb는 C1-C7-알킬, -NRgRh 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
Rc는 -OH, -NRgRh 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
Rd는 C1-C7-알킬, -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, CN, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, -(CO)-NRiRj 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알켄일, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
Rg, Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알켄일, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 또한 Rg 및 Rh는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
Ri, Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R'는 -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고;
m은 1 내지 4이고;
n은 2 내지 6이다.
보네포스(Bonnefous) 등은 이미 문헌 [Dipyridyl amides: potent metabotropic glutamate subtype 5(mGlu5) receptor antagonists; Bioorganic & Medicinal chemistry Letters , 2005]에서 본 발명의 화합물을 개시하지 않고서 I군 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제로서 유용한 화합물들을 기재하였다. 놀랍게도, R3 치환기의 도입으로 인해 잠재적 mGluR5 수용기 길항제가 되었다. 더욱이, 보네포스 등은, R3이 수소이고, Z가 -CH-이고, R1이 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물에 대해 대체적으로 상기 화합물이 비활성임을 개시하였다. 또한, R3이 수소이고, Z가 -CH-이고, R1이 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 대 해, 치환은 단지 위치 6에서만 허용되었음을 지적하고 있다. 이하, 상기 발견에 반하여, 상기 피리딘-2-일 화합물들의 5-위치는 놀랍게도 R7에서 정의된 바와 같은 치환기들에 의한 치환이 사실상 가능하며, R1이 피리딘-4-일인 생성된 화학식 I의 화합물이 mGluR5 수용기 길항제로서 활성이다는 것이 밝혀졌다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 제공되는 신경전달물질과 신경수용기의 상호작용에 의해 이루어진다.
최근, 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 유효 치료 특성을 가짐으로써 구별되어 진다. 이들은 mGluR5 수용기-매개 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요 흥분성 신경전달물질이며, 다양한 중추신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 담당한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용기들은 2개의 주요 군들로 분리된다. 제 1 주요 군, 즉 이오노트로픽(ionotropic) 수용기들은 리간드-제어 이온 채널들을 형성한다. 대사향성 글루타메이트 수용기(mGluR)들은 제 2 주요 군에 속하며, 더욱이 G-단백질-결합 수용기의 부류에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8개 상이한 구성원들이 공지되어 있으며, 이들 중 몇몇은 아형들도 갖고 있다. 이들의 서열 상동성, 신호 변환 메카니즘 및 작용물질 선택성에 따라, 이들 8개 수용기들은 3개의 아군으로 다시 분류될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 제 I 군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제 II 군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 III 군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용기의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍, 및 만성 및 급성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 치료 가능한 다른 증상은 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 초래되는 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이다. 치료될 수 있는 다른 증상으로는, 허혈, 헌팅톤 무도병, 근위축 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 초래되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 초래되는 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍 작용으로 이어지는 상태, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 위장관 역류 장애, 약물 또는 질환이 유도하는 간 손상 또는 부전, 유약 X 증후군(Fragile-X syndrom), 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증, 섭식 장애, 예컨대 이상식욕항진(bulimia) 또는 신경성 식욕부진 및 우울증이 있다.
mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 장애는 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존이다(문헌 [Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)]).
선택적인 mGluR5 길항제는 불안 및 통증 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학 활성 성분으로서의 앞서 언급된 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 개략적으로 기재된 통상적인 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는, mGluR5 수용기-매개 장애(예: 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안, 및 만성 또는 급성 통증)를 치료 및 예방하기 위한 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 개략적으로 기재된 mGluR5 수용기-매개 장애를 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 일반적인 용어의 다음 정의들은 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 사용되는지 여부와는 관계없이 적용된다.
"아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직한 아릴 기는 C6-C10 아릴이다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤족사진일, 벤족사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체가 포함되되 이에 국한되지 않는다.
"C1-C7 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 기를 지칭하며, 그 예로는 이하 본원 실시예에서 특별히 예시되는 것들을 비롯해 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, n-헥실이 있다.
"C1-C7 알콕시"는 C1-C7 알킬 기가 앞서 정의된 바와 같고 알킬 기가 산소원자를 통해 연결되는 기를 지칭한다. C1-C7 알콕시의 예는 이하 본원 실시예에서 특별히 예시되는 것들을 비롯해 메톡시, 에톡시가 있다.
"C1-C7 알켄일" 또는 "C3-C8 알켄일"은 1 내지 7개 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭하며, 이는 이중결합을 포함한다. C1-C7 알콕시의 예는 이하 본원 실시예에서 특별히 예시되는 것들을 비롯해 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일이 있다.
"할로젠"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 지칭힌다.
"헤테로아릴"은, 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 추가로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리원자는 C인 5 내지 12개의 고리원자, 바람직하게는 5 내지 9개의 고리원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은, 달리 특별하게 지적되지 않는 한, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기(이때, 각각의 치환기는 독립적으로 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 싸이오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, 아세틸, -NHCOOC(CH3)3 또는 할로젠 치환된 벤질임)로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 사이클릭 고리의 비방향족 부분에 있어서는 옥소에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 선택적으로 치환된 아미다졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 싸이아졸릴, 선택적으로 치환된 피라진일, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피리딘일, 선택적으로 치환된 피리미딘일, 선택적으로 치환된 인돈일, 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린일, 선택적으로 치환된 카바졸-9-일, 선택적으로 치환된 퓨란일, 선택적으로 치환된 벤조퓨란일, 선택적으로 치환된 벤조[1,2,3]싸이아다이아졸릴, 선택적으로 치환된 벤조[b]싸이오페닐, 선택적으로 치환된 9H-싸이옥산테닐, 선택적으로 치환된 싸이에노[2,3-c]피리딘일 등, 또는 본원에서 특별히 예시되는 것들이 포함된다.
"C3-C6 사이클로알킬"은 고리 구성원으로서 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 탄소 고리를 지칭하며, 이하 본원 실시예에서 특별히 예시되는 것을 비롯해 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
"5 내지 7원 헤테로사이클릭"은 고리 구성원으로서 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 다른 잔여 고리 구성원 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 포화 사이클릭 고리를 지칭한다. 바람직한 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 기이다. 5 내지 7원 및 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 선택적으로 치환된 피페리딘일, 페페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아다이아졸리딘일, 벤조싸이아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴린일설폭사이드, 싸이오모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 1-옥소-싸이오모폴린, 1,1-다이옥소-싸이오모폴린, 1,4-다이아제판, 1,4-옥사제판, 및 본원에서 특별히 예시되는 것들이 포함되되 이에 국한되지 않는다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, Y는 C-R4이고, Z는 CH이거나, Y는 C-R4이고, Z는 N이거나, 또는 Y는 N이고, Z는 CH이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, R2는 바람직하게는 H 또는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, R3은 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일로부터 선택되되, 상기 치환기는 이들 실시양태에서 기재된 바와 같이 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기는 CN, Cl, F, CF3, C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Rc, -O-CF3 및 -S(O)2-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, R4는 바람직하게는 H 또는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, R5는 바람직하게는 H, Cl, CN, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -O(CO)-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Re 또는 -(CO)-NRiRj이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, R6은 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, R7은 바람직하게는 H, Cl, F, CN 또는 C1-C7-알킬이다.
이후 본원에 기재되는 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, Rc는 바람직하게는 OH이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, Rd는 바람직하게는 C1-C7-알킬이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, Re는 바람직하게는 -CF3, CN, C1-C7-알콕시, -O(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CO)-NRiRj이다.
본원에 기재된 모든 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 기들과 조합하여 및 이들로부터 독립적으로, m은 바람직하게는 1이다.
하기 화학식 I1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 또한 화학식 I의 화합물에 포함된다.
Figure 112008058368978-PCT00003
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 하기 식 II'의 5원 고리 또는 하기 식 III'의 6원 고리이고;
Figure 112008058368978-PCT00004
R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NRgRh, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, -OH, -NH2, -NH-C1-C7-알킬, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
R5는 H, -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬 -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
R6은 C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알켄일-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알켄일-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
R7은 H 또는 F이고;
Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 OH이고;
Rb는 C1-C7-알킬, -NRgRh 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
Rc는 -OH, -NRgRh 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
Rd는 C1-C7-알킬, -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알켄일, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
Rg, Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알켄일, 페닐, 벤질, 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 또한 Rg 및 Rh는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R'는 -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬, 또는 C1-C7-알콕시이고;
m은 1 내지 4이고;
n은 2 내지 6이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I1의 화합물은 하기 화학식 Ia1, Ib1, Ic1, Id1, Ie1, If1, Ig1 및 Ih1의 화합물이다.
Figure 112008058368978-PCT00005
Figure 112008058368978-PCT00006
Figure 112008058368978-PCT00007
Figure 112008058368978-PCT00008
Figure 112008058368978-PCT00009
Figure 112008058368978-PCT00010
Figure 112008058368978-PCT00011
Figure 112008058368978-PCT00012
상기 식에서,
Z, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 Ia1의 화합물은 다음과 같은 화합물들이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R5는 H, Cl, F, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Re; 바람직하게는 C1-C7-알킬, CF3 또는 -(CH2)mRe이고;
R6, R7, Rb, Rc, Rd, Re 및 m은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 Ib1의 화합물은 다음과 같은 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R5는 H, Cl, F, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Re; 바람직하게는 C1-C7-알킬, CF3 또는 -(CH2)mRe이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다,
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic1의 화합물은 다음과 같은 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1- C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R5는 H, Cl, F, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Re; 바람직하게는 C1-C7-알킬, CF3 또는 -(CH2)mRe이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 Id1의 화합물은 다음과 같은 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R6은 C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-Re; 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 -(CH2)n-Re이고;
Rb, Rc, Rd, m 및 n은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 Ie1의 화합물은 다음과 같은 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R5는 H, Cl, F, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Re; 바람직하게는 C1-C7-알킬, CF3 또는 -(CH2)mRe이고;
Rb, Rc, Rd 및 m은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 If1의 화합물은 다음과 같은 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R5는 H, Cl, F, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Re; 바람직하게는 Cl, C1-C7-알킬, CF3 또는 -(CH2)mRe이고;
R7은 H 또는 F이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 If1의 화합물 중 앞서 본원에서 인용된 임의의 실시양태에서, R7이 F인 경우, R5는 바람직하게는 H이다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 Ig1의 화합물은 다음과 같은 화 합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R5는 H, Cl, F, Br, CF3, CN, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 Ih1의 화합물은 다음과 같은 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1- C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, Cl, OH, 메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R5는 -OH, Cl, F, Br, CF3, CN, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re; 바람직하게는 Cl, CF3, CN 또는 C1-C7-알킬이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m은 앞서 본원에서 화학식 I1에 대해 정의된 바와 같다.
다음과 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 또한 화학식 I의 화합물에 포함된다:
Y는 C-R4이고, Z는 CH이거나;
Y는 C-R4이고, Z는 N이거나; 또는
Y는 N이고, Z는 CH이고;
R1은 앞서 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3은, CN, Cl, F, CF3, C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Rc, -O-CF3 및 -S(O)2-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 선택적 으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R5는 H, Cl, CN, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -O(CO)-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Re 또는 -(CO)-NRiRj이고;
R6은 C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
R7은 H, Cl, F, CN 또는 C1-C7-알킬이고;
Rc는 OH이고;
Rd는 C1-C7-알킬이고;
Re는 -CF3, CN, C1-C7-알콕시, -O(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CO)-NRiRj이고;
Ri, Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C7-알킬이고;
m은 1이다.
하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및 Ii의 화합물도 또한 화학식 I의 화합물에 포함된다.
Figure 112008058368978-PCT00013
Figure 112008058368978-PCT00014
Figure 112008058368978-PCT00015
Figure 112008058368978-PCT00016
Figure 112008058368978-PCT00017
Figure 112008058368978-PCT00018
Figure 112008058368978-PCT00019
Figure 112008058368978-PCT00020
Figure 112008058368978-PCT00021
상기 식에서,
Y, Z, R2, R3, R5, R6 및 R7은 앞서 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물의 예는 다음과 같다.
4-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-클로로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(2,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-메틸-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3-메테인설폰일-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(4-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3-하이드록시메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6'-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-클로로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이 드;
5-사이아노-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
3,6,2'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6'-메틸-5-트라이플루오로메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-메틸-4-피라진-2-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6-메틸-2-트라이플루오로메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이클로펜틸-싸이아졸-2- 일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸카밤오일-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 또는
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-플루오로-싸이아졸-2-일)-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물의 예는 다음과 같다.
4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드; 또는
2'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물의 예는 다음과 같다.
4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3- 일)-아마이드;
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
6,2',6'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
6,2',5'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마 이드;
(3-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-사이아노메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드; 또는
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Id의 화합물의 예는 다음과 같다.
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-클로로-피리미딘-2-일)-아 마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리미딘-4-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드; 또는
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Ie의 화합물의 예는 다음과 같다.
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-사이아노-피리딘-2-일)-아 마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드; 또는
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 If의 화합물의 예는 다음과 같다.
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-클로로-페닐)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-클로로-페닐)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드; 또는
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 페닐아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Ig의 화합물의 예는 다음과 같다.
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아 마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-사이아노-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일) -아마이드;
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
6,2',6'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
6,2',5'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-사이아노-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드; 또는
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-사이아노-피리딘-4-일)-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Ih의 화합물의 예는 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이 피리딘일-2'-카복실산 피리딘-3-일아마이드이다.
본 발명에 따른 화학식 Ii의 화합물의 예는 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법을 포함한다.
Z가 CH이고 Y가 C-R4인 화학식 I의 화합물은, a) 하기 화학식 IV의 아미노 보호된 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 c) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008058368978-PCT00022
R1-NH2
Figure 112008058368978-PCT00023
R3-M
Figure 112008058368978-PCT00024
R3-X
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 앞서 본원에서 정의된 바와 같고;
X는 Cl, Br(선택적으로 또한 I 또는 트라이플루오로메테인설폰일옥시)이고;
M은 트라이알킬실릴, 알킬플루오로실릴, 알콕시실릴, 트라이플루오로보레이트, 트라이알킬스탄닐, 보론산, 보론산 에스터, 또는 아연 또는 마그네슘 함유 잔기, 예컨대 -ZnCl, -ZnBr, -Zn(알킬), -MgCl, -MgBr 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 방법은 이후 본원에서 반응식 I 및 일반 절차 I에서 상세하게 추가로 설명된다.
Figure 112008058368978-PCT00025
일반 절차 I:
단계 1
문헌 [Guery & al., Synth. Commun. 32(11), 1715(2002)]에서 기재된 절차에 따라, 화합물(X)과 다이메틸설페이트의 1:1 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 가열한다. 조생성물을 여과하고, 물 중에 용해시키고, 물 중 사이안화 칼륨의 얼음-냉각된 용액에 첨가한다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XI의 화합물을 단리 및 정 제시킬 수 있다.
단계 2
게리(Guery) 등에 의해 기재된 절차에 따라, 90% 황산 중 화학식 XI의 화합물의 용액을 100℃까지 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 질산 나트륨 용액으로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XII의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 3
게리 등에 의해 기재된 문헌 절차 [Synth. Commun., 32(11), 1715(2002)]에 따라, 농축 광산(HCl 또는 HBr) 중 화학식 XII의 화합물의 용액을 100℃까지 밤새도록 가열한다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XIII의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 4
알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중 화학식 XIII의 화합물의 용액에 소량의 황산을 첨가하고, 용액을 밤새도록 환류시킨다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XIV의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 5
화학식 IV의 화합물은, 화학 문헌(예컨대 네기쉬(Negishi), 히야마(Hiyama), 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille) 등)에 기재된 커플링 조건을 이용하여 화학식 VII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있 다.
단계 5'
또한 화학식 IV의 화합물은, 화학 문헌에 기재된 커플링 조건을 이용하여 화학식 IX의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다. 또한 화학식 VIII의 화합물은, 화학 문헌에 기재된 커플링 조건을 이용하여 화학식 XIV의 화합물로부터 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XIII의 화합물을 단리 및 정제시키거나, 또는 커플링 단계를 위해 동일반응계에서 생성시킬 수 있다.
단계 6
화학식 I의 화합물은, 화학식 V의 아민을 트라이메틸알루미늄과 반응시킨 후, 화학식 IV의 화합물로 처리함으로써 수득될 수 있다. 동일한 절차를 사용하면, 아마이드(VI)로의 에스터(XIV)의 변환이 가능하다. 또한, 카복실산(XIII)을 커플링 시약의 존재 하에서 화학식 V의 아민과 직접 반응시키거나, 또는 상기 산을 그의 산 클로라이드로 전환시킨 후, 이를 공지된 절차에 따라 염기의 존재 하에서 아민과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 I 또는 VI의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
반응식 I에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서는 단계 5, 5' 및 6의 순서를 변화시킬 수 있다. 또한, 에스터(XIV)를 아마이드(VI)로 변환시킨 후, 화합물(VII)과 커플링시켜 화합물(I)을 수득할 수 있거나; 또는 추가로 화합물(XII)로 변환시킨 후, 화합물(IX)과 커플링시켜 화합물(I)을 형성할 수 있다.
R4가 H 또는 알킬이 아닌 경우, R4 치환기는 또한 당해 분야의 숙련자에게 공지된 절차들을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 다른 적합한 중간체들의 화학적 변환에 의해 후반부 단계에서 도입될 수 있다. 합성의 말단에서 분할 제거되는 R4에 대한 적합한 보호기의 사용은, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 당해 분야의 숙련자에게 가능한 또 다른 대안이다.
또한, Z가 CH이고 Y가 C-R4인 화학식 I의 화합물은 이후 본원에서 반응식 II 및 일반 절차 II에서 상세하기 추가로 기재되는 절차들을 이용하여 합성될 수 있다.
Figure 112008058368978-PCT00026
일반 절차 II:
단계 1
화학식 XVII의 화합물은, 화학 문헌(예컨대 네기쉬, 히야마, 스즈키, 스틸 등)에 기재된 커플링 조건을 이용하여 화학식 VII의 화합물과 화학식 XV의 화합물의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XVII의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 1'
또한 화학식 XVII의 화합물은, 화학 문헌에 기재된 커플링 조건을 이용하여 화학식 IX의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XVII의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은, 화학 문헌에 기재된 조건을 이용하여 화학식 XV의 화합물로부터 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XVI의 화합물을 단리 및 정제시키거나, 또는 커플링 단계를 위해 동일반응계에서 생성시킬 수 있다.
단계 2
화학식 XVII의 화합물은 화학 문헌에 기재된 방법들을 이용하여 상응하는 화학식 XVIII의 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 전형적인 산화제는 예컨대 방향족 또는 지방족 과산(peracid), 예컨대 m-클로로퍼벤조산, 트라이플루오로퍼아세트산, 퍼폼산 또는 퍼아세트산이다.
단계 3
문헌 [Fife, J.Org.Chem. 48(8), 1375(1983); Fife, Heterocycles 22(1), 93(1984)]에 기재된 절차들에 따라, 화학식 XVIII의 화합물은 아실화제, 예컨대 N,N-다이메틸카밤오일 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드의 존재 하에서 트라이메틸실릴 사이아나이드를 사용하여 화학식 XIX의 화합물로 변환될 수 있다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XIX의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 4
화학식 XIX의 나이트릴은 유기 용매의 존재 또는 부재 하에서 산성 조건, 예컨대 농축 염산 또는 황산, 또는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이 사용되는 염기성 조건을 사용하여 화학식 XX의 카복실산으로 가수분해될 수 있다.
단계 5
알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중의 화학식 XX의 화합물의 용액 에 소량의 황산을 첨가하고, 용액을 밤새도록 환류시킨다. 카복실산(XX)을 커플링 시약의 존재 하에서 알코올과 직접 반응시키거나, 또는 상기 산을 그의 산 클로라이드로 전환시킨 후, 이를 공지된 절차에 따라 염기의 존재 또는 부재 하에서 아민과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다.
R4가 H 또는 알킬이 아닌 경우, 기 R4는 또한 당해 분야의 숙련자에게 공지된 절차들을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 다른 적합한 중간체들의 화학적 변환에 의해 후반부 단계에서 도입될 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 가능한 또 다른 대안으로서 합성의 말단에서 분할 제거되는 R4에 대해 적합한 보호기를 사용할 것이다.
또한, Z가 N이고 Y가 C-R4인 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008058368978-PCT00027
화학식 V
R1-NH2
상기 식에서,
R1 내지 R4는 앞서 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
R은 C1-C7-알킬 또는 벤질이다.
이들 방법은 이후 본원에서 반응식 I 및 일반 절차 III에서 상세하기 추가로 기재된다.
Figure 112008058368978-PCT00028
일반 절차 III:
단계 1
화학식 XXIII의 화합물은, 화학 문헌(예컨대 네기쉬, 히야마, 스즈키, 스틸 등)에 기재된 커플링 조건을 이용하여 화학식 VII의 화합물과 화학식 XXII의 화합물의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XXIII의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 2
화학식 XVIII의 화합물은 화학 문헌에 기재된 방법들을 이용하여 상응하는 화학식 XXIV의 카복실산으로 산화될 수 있다. 전형적인 산화제는 예컨대 셀레늄 다이옥사이드이다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XXIV의 화합물을 단리 및 정제시키거나, 또는 다음 단계에 직접 사용할 수 있다.
단계 3
알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중 화학식 XXIV의 화합물의 용액에 소량의 황산 또는 싸이온일 클로라이드를 첨가하고, 용액을 밤새도록 환류시킨다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XXI의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 4
화학식 I의 화합물은, 화학식 V의 아민을 트라이메틸알루미늄과 반응시킨 후, 화합물(XXI)로 처리함으로써 수득될 수 있다. 또한, 카복실산(XXIV)을 커플링 시약의 존재 하에서 화학식 V의 아민과 직접 반응시키거나, 또는 상기 산을 그의 산 클로라이드로 전환시킨 후, 이를 공지된 절차에 따라 염기의 존재 하에서 아민과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 I의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
Z가 CH이고 Y가 N인 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008058368978-PCT00029
화학식 V
R1-NH2
상기 식에서,
R1 내지 R4는 앞서 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
R은 C1-C7-알킬이다.
이들 방법은 이후 본원에서 반응식 4 및 일반 절차 IV에서 상세하기 추가로 기재된다.
Figure 112008058368978-PCT00030
일반 절차 IV :
단계 1
화학식 XXVI의 화합물은, 화학 문헌(예컨대 네기쉬, 히야마, 스즈키, 스틸 등)에 기재된 커플링 조건을 이용하여 화학식 VII의 화합물과 화학식 XXV의 화합물의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XXVI의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 2
괴링(Goehring) 등의 문헌 [Chimia, 50(11), 538(1996)]에 의해 기재된 절차와 유사하게, DMSO 중의 화학식 XXVI의 화합물의 용액을 강한 유기 염기, 예컨대 3차 아민(트라이메틸아민, 트라이에틸아민, DABCO, 회니그 염기(Hunig's base) 등)의 존재 하에서 사이안화 나트륨으로 처리하여 화학식 XXVII의 화합물을 수득한다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XXVII의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 3
화학식 XXVII의 나이트릴은 산성 조건, 예컨대 알코올(벤질 알코올, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올 등, 그러므로 R은 예컨대 벤질 또는 C1-C7-알킬이다) 중의 포화 염화수소 용액을 사용하여 화학식 XXVIII의 카복실산 에스터로 변환될 수 있다. 통상의 방법들을 사용하여 화학식 XXVIII의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
단계 4
화학식 I의 화합물은 화학식 V의 아민을 트라이메틸알루미늄과 반응시킨 후, 화학식 XXVIII의 에스터로 처리함으로써 수득될 수 있다. 그 다음, 통상의 방법들을 사용하여 화학식 I의 화합물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
R4가 H 또는 알킬이 아닌 경우, R4 치환기는 또한 당해 분야의 숙련자에게 공지된 절차들을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 다른 적합한 중간체들의 화학적 변환에 의해 후반부 단계에서 도입될 수 있다. 합성의 말단에서 분할 제거되는 R4에 대한 적합한 보호기의 사용은, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 당해 분야의 숙련자에게 가능한 또 다른 대안이다.
또한 본 발명은 mGluR5 수용기-매개 질환, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경 장애, 및 불안, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만의 치료 및 예방을 위한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약제를 포함한다.
또한 본 발명은 앞서 언급된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라, 또한 염으로 전환되는 화합물의 특성을 고려하여, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 용이하게 제조할 수 있다. 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 을 생성시키는데 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물이 산성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성시키는데 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 앞서 이미 언급한 바와 같이 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제이며, mGluR5 수용기-매개 장애, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경 장애, 인지 장애 및 기억력 결핍뿐만 아니라 급성 및 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 치료 가능한 신경 장애는 예를 들어 간질, 정신분열증, 불안, 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행 과정, 예컨대 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발성 경화증, AIDS에 의해 초래되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 초래되는 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍 작용으로 이어지는 상태, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 에탄올 중독, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이다. 다른 치료 가능한 증상은 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신, 심장정지 및 저혈당증에 의해 초래되는 저산소증이다. 더욱이, 임신 기간 동안의 이상으로 인한 정신 지연으로 이어지는 제한된 뇌 기능, 지연된 뇌 발달 또는 유전적 이상, 예컨대 유약 X 증후군, 다운 증후군, 또는 자폐증 스펙트럼(spectrum) 장애, 예컨대 칸너(Kanner's) 증후군, 전반 발달 장애(PDD), 주의력 결핍 장애(ADD)도 또한 치료 가능한 증상이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 진통제로서 유용하다. 치료 가능한 통증의 종류는 염증성 통증, 예컨대 관절염 및 류마티스성 질환, 혈관염, 신경병성 통증, 예컨대 3차 신경 또는 헤르페스 신경통, 당뇨병성 신경병증 통증, 작열통, 통각과민, 심각한 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 앙기나(angina), 신장 또는 쓸개 급통증, 생리, 편두통 및 통풍과 같은 다양한 상태로 수반되는 통증을 포함한다.
하기 방법을 이용하여 화합물의 약리학적 활성을 시험하였다.
결합 실험을 위하여, 쉴래거(Schlaeger) 및 크리스텐슨(Christensen)의 문헌 [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 인간의 mGlu 5a 수용기를 코딩하는 cDNA를 EBNA 세포 내로 일시적으로 세포감염시켰다. 세포막 균질물을 검정하는 날까지 -80℃에서 저장하고, 검정하는 날에 이들을 해동하고 pH 7.4의 15 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2 결합 완충액에 최종 분석 농도 20 μg 단백질/웰로 재현탁 및 폴리트로나이징시켰다(polytronize).
4℃에서 1시간동안 이들 막(총 부피 200 μl)에 12가지의 [3H]MPEP 농도(0.04 내지 100 nM)를 첨가함으로써, 포화 등온선을 결정하였다. [3H]MPEP의 고정된 농도(2 nM) 및 11가지의 농도(0.3 내지 10,000 nM)를 이용하여 평가된 시험 화합물의 IC50 값으로 경쟁 실험을 수행하였다. 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다.
항온처리를 종결시킨 후, 필터메이트(Filtermate) 96 수획기[팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience)를 갖는 유니필터(unifilter)(세척 완충액 중 0.1% PEI 중에서 1시간 동안 미리 항온처리한 GF/C 필터가 결합된 96-웰 백색 마이크로플레이트, 팩커드 바이오사이언스, 코넥티컷주 메리든) 상에서 막을 여과하고, 차가운 50 mM Tris-Hcl(pH 7.4) 완충액으로 3회 세척하였다. 10 μM MPEP의 존재 하에서 비특이적인 결합을 측정하였다. 마이크로신트(microscint) 40[캔버라 팩커드 에스.아.(Canberra Packard S.A.), 스위스 쮜리히] 45 μl를 첨가하고 20분 동안 진탕시킨 후, 켄칭 보정하면서 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 필터상의 방사능을 계수하였다(3분).
기능 분석을 위해, HEK-293 세포의 재조합 인간 mGlu 5a 수용기 상에서, 포터(Porter) 등의 문헌 [Br. J. Pharmacol.128:13-20 (1999)]에 이미 기재되어 있는 바와 같이 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 플루오(Fluo) 4-AM[플루카(FLUKA) 제품, 0.2 μM 최종 농도]을 사용하여 세포를 염료 로딩시켰다. 형광 측정 이미징 플레이트 판독기[FLIPR, 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation, 미국 캘리포니아주 라 졸라]를 이용하여 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 시험 화합물로 5분 동안 미리 항온처리하고, 작용물질을 최대량 미만으로 첨가한 후, 길항제 평가를 수행하였다.
반복적인 비선형 곡선 핏팅 소프트웨어(Xcel fit)를 사용하여, IC50을 제공하는 4가지 매개변수 기호논리적 식 및 Hill 계수로 억제(길항제) 곡선을 핏팅시켰 다.
결합 시험을 위하여, 시험된 화합물의 Ki 값을 제공한다. Ki 값은 하기 식에 의해 정의된다.
Ki = IC50/[1 + L/Kd]
상기 식에서,
IC50 값은 경쟁하는 방사성 리간드([3H]MPEP)를 50% 억제하는 시험된 화합물의 농도이고,
L은 결합 실험에 사용되는 방사성 리간드의 농도이고,
방사성 리간드의 Kd 값은 제조된 각각의 막 배치에 대해 실험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용기 길항제이다. 앞서 기재된 분석에서 측정된 화학식 I의 화합물의 활성은 Ki < 4 μM, 바람직하게는 < 150 nM의 범위이다.
Figure 112008058368978-PCT00031
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여될 수도 있거나, 또는 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통 상 담체가 필요 없다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 알코올, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등과 같은 애주번트를 사용할 수 있으나, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료 면에서 중요한 다른 성분도 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 치료 면에서 불활성인 부형제를 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 치료 면에서 중요한 다른 성분을 하나 이상의 치료 면에서 불활성인 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 이들 약제의 제조방법도 그러하다.
앞서 추가로 언급한 바와 같이, 앞서 인용된 질환들의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구사항에 맞춰진다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 기재된 모든 증상에 있어서 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중 70 kg 성인의 1일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 제공되며, 발명을 예시된 화합물만으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
4-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
단계 1: 6-메틸-4-나이트로-피리딘-2-카보나이트릴
다이메틸설페이트 10.2 ml(13.5 g, 104 밀리몰, 1.1 당량)에 2-메틸-4-나이트로피리딘-N-옥사이드 15.0 g(94.4 밀리몰)을 60℃에서 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 90분 동안 70℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 고형화된 잔류물을 에터 30 ml로 분쇄하였다. 생성물을 여과하고, 에터 20 ml로 세척하고, 건조시켰다. 그 다음, 생성물을 물 100 ml 중에 용해시키고, 30분에 걸쳐 물 100 ml 중의 사이안화 칼륨 24.6 g(377 밀리몰, 4.0 당량)의 -8℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 -8℃에서 교반하였다. 생성물을 여거하고, 물 15 ml로 2회 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(11.1 g, 72%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-메틸-4-나이트로-피리딘-2-카복실산
90% 황산 60 ml 중의 6-메틸-4-나이트로-피리딘-2-카보나이트릴 10.9 g(66.8 밀리몰)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열한 후,실온까지 냉각시켰다. 물 22 ml 중의 아질산 나트륨 12.2 g(69.0 밀리몰, 2.65 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 12 내지 15℃의 온도를 유지시키면서 적가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 얼음 조각 150 g 상에 부었다. 황색 용액을 10분 동안 교반한 후, 물 200 ml를 첨가하였으며, 여기서 침전이 발생하였다. 생성물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다(11.2 g, 92%). MS(ISP): m/e = 183.1(M+H)+.
단계 3: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산
48% 브롬화 수소산 40 ml 중의 6-메틸-4-나이트로-피리딘-2-카복실산 3.6 g(19.6 밀리몰)의 용액을 100℃에서 밤새도록 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 그 다음, 용액을 진공 하에서 증발 건조시켰다. 무기 염이 함유된 조질의 물질(10.5 g)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
상기 단계로부터의 조질의 물질(10.5)을 에탄올 120 ml 중에 현탁시켰다. 농축(95%) 황산(0.1 ml)을 황색 현탁액에 첨가하였으며, 이를 8시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 25 ml 중에 용해시키고, 포화 탄산 나트륨 용액을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세 테이트로 추출하였다(3 x 50 ml). 합쳐진 유기 상들을 물 30 ml로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 적색 오일 2.8 g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/에틸 아세테이트 1:1) 표제 화합물(2.1 g, 45%, 단계 3+4)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 244.2, 246.2(M+H)+.
단계 5: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
무수 다이옥세인 40 ml 중의 2-아미노-4-메틸싸이아졸 3.72 g(32.6 밀리몰)의 용액에 헥세인 중의 트라이메틸알루미늄의 2M 용액 15.9 ml(31.8 밀리몰, 4.0 당량)를 적가하였다. 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 무수 다이옥세인 6 ml 중의 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 1.94 g(7.95 밀리몰)의 용액을 적가하고, 반응물을 100℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 물 2.5 ml를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 그 다음, 무수 황산 나트륨 약 10 g을 첨가하여 물을 결합시키고, 혼합물을 격렬하게 5분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 20 ml를 첨가하여 혼합물을 희석하고, 스피덱스 필터에이드(Speedex filteraid) 상에서 여과하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/에틸 아세테이트 4:1) 표제 화합물(1.95 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 312.0, 314.0(M+H)+.
단계 6: 4-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2- 일)-아마이드
다이옥세인 2 ml 중의 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드 150 mg(0.48 밀리몰)과 3-플루오로페닐-보론산 71 mg(0.5 밀리몰, 1.05 당량)의 현탁액에 2M 탄산 나트륨 용액 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 그 다음, 트라이페닐포스파인 25 mg(0.096 밀리몰, 0.2 당량) 및 팔라듐 아세테이트 10.8mg(0.048 밀리몰, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 24시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중에 2회 용해시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하여(헵테인/에틸 아세테이트 4:1) 표제 화합물(111 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 328.0(M+H)+.
실시예 2
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(밝은 황색 고체, MS(ISP): m/e = 346.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 3
4-(3-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 335.3(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-사이아노페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 4
6-클로로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(밝은 갈색 고체, MS(ISP): m/e = 345.0, 347.0(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로피리딘-5-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 5
4-(2,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(밝은 황색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 346.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 2,5-다이플 루오로페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 6
4-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 340.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-메톡시페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 7
6-메틸-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 394.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-(트라이플루오로메톡시)페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 8
4-(3-메테인설폰일-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 388.2(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피 리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-메틸설폰일페닐보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 9
4-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 340.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 4-메톡시페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 10
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 346.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 11
6-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸- 2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 364.0(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,4,5-트라이플루오로페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 12
4-(4-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 335.3(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 4-사이아노페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 13
4-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 340.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-메톡시페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 14
4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 344.0, 346.0(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 15
4-(3-하이드록시메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 340.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-(하이드록시메틸)페닐 보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 16
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 311.2 (M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘-보론산을 사용 하여 실시하였다.
실시예 17
4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 378.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이클로로페닐-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 18
6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(황색 고체, MS(ISP): m/e = 312.2(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 피리미딘-5-보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 19
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(회백색 고체, MS(ISP): m/e = 329.2(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시하였다.
실시예 20
4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 312.1, 314.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-메틸싸이아졸을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 378.2(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이클로로페닐- 보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 21
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸- 4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 362.2(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-클로로-4-플루오로페닐- 보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 22
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 346.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐- 보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 23
4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 295.1, 297.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 361.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이클로로페닐- 보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 24
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 345.2, 347.2(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-클로로-4-플루오로페닐- 보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 25
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 329.3(M+H)+)을 4-브로모-6- 메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐- 보론산을 사용하여 실시하였다.
실시예 26
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-클로로-페닐)-아마이드
단계 1: 4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피리딘
다이옥세인 20 ml 중의 4-클로로피콜린 1.11 ml(1.276 g, 10.0 밀리몰), 4-플루오로페닐보론산 2.798 g(20.0 밀리몰, 2.0 당량) 및 KF 1.917 g(33.0 밀리몰, 3.3 당량)의 현탁액을 통해 15분 동안 아르곤 거품이 생성되었다. 그 다음, Pd2(dba)3 x CHCl3 155 mg(0.15 밀리몰, 1.5 몰%) 및 트라이-t-뷰틸포스파인 104 ul(93 mg, 0.45 밀리몰, 4.5 몰%)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 아르곤 하에서 100℃에서 교반하였다. 반응물을 통상적인 방식으로 다이에틸에터, 물 및 탄산 나트륨 용액으로 후처리하였다. 합쳐진 유기 상들을 물 30 ml로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 밝은 황색 오일 2.5 g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/에틸 아세테이트 1:1) 표제 화합물(1.81 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 188.3(M+H)+.
단계 2: 4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피리딘 1-옥사이드
메틸렌 클로라이드 25 ml 중의 4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피리딘 1.50 g(8.0 밀리몰)의 용액에 70% m-클로로퍼벤조산 5.93 g(24 밀리몰, 3.0 당량)을 첨 가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 5% 중탄산 나트륨 용액 50 ml로 후처리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드 40 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 염수 30 ml로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 3.3 g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 표제 화합물(1.31 g, 80%)을 결정질 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 204.1(M+H)+.
단계 3: 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴
메틸렌 클로라이드 20 ml 중의 4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피리딘 1-옥사이드 1.30 g(6.4 밀리몰)의 용액에 트라이메틸실릴 사이아나이드 1.00 ml(8.0 밀리몰, 1.25 당량)를 적가하였다. 그 다음, 다이메틸카밤오일 클로라이드 0.73 ml(0.86 g, 8.0 밀리몰, 1.25 당량)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 포화 탄산 나트륨 용액 8 ml를 첨가하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드 15 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 염수 20 ml로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 베이지색 고체 2.2 g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(에틸 아세테이트/헥세인 1:4) 표제 화합물(0.75 g, 55%)을 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 213.1(M+H)+.
단계 4: 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
25% 수산화 칼륨 용액 11 ml 중의 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카 보나이트릴 0.55 g(2.6 밀리몰)의 현탁액을 100℃까지 14시간 동안 가열하였다. 물(5 ml)을 첨가하고, 아세트산을 첨가하여 pH를 6으로 조정한 후, 에탄올 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 조질의 물질을 에탄올 30 ml 중에 현탁하였다. 농축 황산(2 ml)을 첨가하고, 현탁액을 35시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물 20 ml 중에 용해시키고, 5% 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 중화시키고(pH = 7 내지 8), 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물 20 ml로 세척하고, 염수 20 ml로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 밝은 황색 오일 0.42 g(1.63 밀리몰, 63%)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가로 사용하기에 충분하게 순수한 것이다. MS(ISP): m/e = 260.1(M+H)+.
단계 5: 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 (3- 클로로 - 페닐 )- 아마이드
무수 다이옥세인 7 ml 중의 3-클로로아닐린 113 ml(138 mg, 1.08 밀리몰, 4.0 당량)의 용액에 헥세인 중의 트라이메틸알루미늄의 2M 용액 540 ml(1.08 밀리몰, 4.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 무수 다이옥세인 1 ml 중의 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 70.0 mg(0.27 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응물을 100℃까지 1시간 동안 가열하였다. 물 0.7 ml를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 그 다음, 무수 황산 나트륨 약 1 g을 첨가하여 물을 결합시키고, 혼합물을 격렬하게 5분 동 안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 10 ml를 첨가하여 혼합물을 희석하고, 스피덱스 필터에이드 상에서 여과하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물(248 mg 주황색 고체)을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/에틸 아세테이트 4:1) 표제 화합물(68.0 mg, 74%)을 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 341.0, 343.0(M+H)+.
실시예 27
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 327.9(M+H)+)을 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 실시하였다.
실시예 28
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 322.3(M+H)+)을 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-클로로아닐린 대신 4-아미노-2-메틸피리딘을 사용하여 실시하였다.
실시예 29
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 311.4(M+H)+)을 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-클로로아닐린 대신 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시하였다.
실시예 30
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 326.1(M+H)+)을 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용하여 실시하였다.
실시예 31
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 342.0, 344.0(M+H)+)을 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-클로로아닐린 대신 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 실시하였다.
실시예 32
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 323.3(M+H)+)을 4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 6은 3-클로로아닐린 대신 4-아미노-2-메틸-피리미딘을 사용하여 실시하였다.
실시예 33
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
단계 1: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-피리미딘
DME 80 ml 중의 4-브로모-2,6-다이메틸-피리미딘 [CAS 354574-56-4] 8.0 g,(43 밀리몰), 3,5-다이플루오로페닐보론산 8.1 g(51 밀리몰, 1.2 당량), KF 1.917 g(33.0 밀리몰, 3.3 당량)의 현탁액에 2M 탄산 나트륨 용액 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 그 다음, 트라이페닐포스파인 2.24 g(8.6 밀리몰, 0.2 당량) 및 팔라듐 아세테이트 0.96 g(4.3 밀리몰, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 18시간 동안 85℃에서 교반하였 다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물로 후처리하였다. 조질의 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/에틸 아세테이트 1:1) 표제 화합물(1.96 g, 21%)을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 221.2(M+H)+.
단계 2: 6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터
피리딘 10 ml 중의 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-피리미딘 1.95 g,(9 밀리몰)의 용액에 셀레늄 다이옥사이드 1.08 g(10 밀리몰, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 흑색 혼합물을 여과하여 침전된 셀레늄을 제거하고, 3N 수산화 나트륨 용액 4 ml로 처리하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 15 ml 중에 용해시켰다. 싸이온일 클로라이드(1.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드와 중탄산 나트륨 용액으로 후처리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/에틸 아세테이트 2:1) 표제 화합물(1.12 g, 48%)을 암갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 265.1(M+H)+.
단계 3: 6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
무수 다이옥세인 4 ml 중의 2-아미노-4-메틸싸이아졸 156 mg(1.37 밀리몰, 1.8 당량)의 용액에 헥세인 중의 트라이메틸알루미늄의 2M 용액 0.68 ml(1.37 밀리몰, 1.8 당량)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터 200.0 mg(0.76 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 90℃까지 4시간 동안 가열하였다. 물 0.2 ml를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 그 다음, 무수 황산 나트륨 약 1 g을 첨가하여 물을 결합시키고, 혼합물을 격렬하게 5분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 10 ml를 첨가하여 혼합물을 희석하고, 스피덱스 필터에이드 상에서 여과하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시키고(헵테인/에틸 아세테이트 4:1), 다이아이소프로필 에터로부터 재결정화하여 표제 화합물(152.0 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 347.1(M+H)+.
실시예 34
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물(밝은 황색 고체, MS(ISP): m/e = 347.1(M+H)+)을 6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 33의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 3은 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-메틸-싸이아졸을 사용하여 실시하였다.
실시예 35
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 330.2(M+H)+)을 6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 33의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 3은 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시하였다.
실시예 36
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(황색 고체, MS(ISP): m/e = 361.1, 363.1(M+H)+)을 6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 33의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 3은 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 실시하였다.
실시예 37
6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(황색 고체, MS(ISP): m/e = 341.1(M+H)+)을 6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 33의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 3은 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-메틸피리딘 을 사용하여 실시하였다.
실시예 38
2-메틸-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 2,4-다이메틸-6-피리딘-3-일-피리미딘
표제 화합물은, 4-브로모-2,6-다이메틸-피리미딘 및 3-피리딘보론산으로부터 실시예 33, 단계 1의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 최종 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 186.3(M+H)+.
단계 2: 6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
표제 화합물은, 2,4-다이메틸-6-피리딘-3-일-피리미딘으로부터 카복실산으로 산화시킨 후, 실시예 33, 단계 2의 일반 방법에 따라 에스터화시킴으로써 제조하였으며, 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 230.3(M+H)+.
단계 3: 2-메틸-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 33, 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 312.1(M+H)+.
실시예 39
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 1,4-다이메틸-1H-피라졸-2-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 328.1(M+H)+.
실시예 40
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 345(M+H)+.
실시예 41
6'-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-아이오도피리딘(하나의 단지분량(pot), 2단계)을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 311.2(M+H)+.
실시예 42
6-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 378.2(M+H)+.
실시예 43
2-클로로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로-3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 345.0, 346.1(M+H)+.
실시예 44
5-사이아노-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페 닐-보론산 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-니코티노나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 336.2(M+H)+.
실시예 45
4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.4(M+H)+.
실시예 46
4,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 6-메틸-3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.4(M+H)+.
실시예 47
5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)- 아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 5-메톡시-3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 341.1(M+H)+.
실시예 48
6-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 4-플루오로-3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.1(M+H)+.
실시예 49
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 344.9(M+H)+.
실시예 50
5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드(실시예 23, 단계 1)로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 324.3(M+H)+.
실시예 51
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 294.2(M+H)+.
실시예 52
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2- 일)피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 312.2(M+H)+.
실시예 53
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.3(M+H)+.
실시예 54
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 328.1, 330.2(M+H)+.
실시예 55
4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 379.3(M+H)+.
실시예 56
5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 312.1, 314.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-메틸싸이아졸을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 341.1(M+H)+.
실시예 57
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 311.2(M+H)+.
실시예 58
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 5-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.1(M+H)+.
실시예 59
4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체 로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 328.1(M+H)+.
실시예 60
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 346.1(M+H)+.
실시예 61
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 345.1, 347.0(M+H)+.
실시예 62
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)- 아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 1,4-다이메틸-1H-피라졸-2-보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 328.2(M+H)+.
실시예 63
4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 405.9(M+H)+.
실시예 64
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 307.1, 309.2(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-메틸피리미딘을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐 보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 341.1(M+H)+.
실시예 65
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘 보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 306.2(M+H)+.
실시예 66
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-플루오로피리딘-5-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 324.3(M+H)+.
실시예 67
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 326.1, 328.0(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 5-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 343.0, 345.2(M+H)+.
실시예 68
4-(3,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)- 아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.1, 362.2(M+H)+.
실시예 69
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.2, 327.1(M+H)+.
실시예 70
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.1, 362.2(M+H)+.
실시예 71
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 376.2, 378.2(M+H)+.
실시예 72
4-(3,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물(백색 결정질 고체, MS(ISP): m/e = 306.1, 308.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 4-아미노-2-메틸피리딘을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 4-(3,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 340.2(M+H)+.
실시예 73
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 5-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 323.2(M+H)+.
실시예 74
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 356.0, 358.2(M+H)+.
실시예 75
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 305.2(M+H)+.
실시예 76
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 340.2(M+H)+.
실시예 77
5-사이아노-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-니코티노나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 330.2(M+H)+.
실시예 78
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸 -2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 365.9, 368.0(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 2-아미노-4-트라이플루오로메틸싸이아졸을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 410.1(M+H)+.
실시예 79
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 5-플루오로-3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 393.1(M+H)+.
실시예 80
4-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 392.1(M+H)+.
실시예 81
4-(3-사이아노페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-사이아노페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 399.2(M+H)+.
실시예 82
4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백 색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 408.1(M+H)+.
실시예 83
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 365(M+H)+.
실시예 84
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 409.1(M+H)+.
실시예 85
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸- 싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 1,4-다이메틸-1H-피라졸-2-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 392.1(M+H)+.
실시예 86
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(밝은 황색 고체, MS(ISP): m/e = 312.1, 314.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 2-아미노-5-메틸싸이아졸을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-싸이아졸-2-일)-로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 346.1(M+H)+.
실시예 87
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 306.1, 308.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 2-아미노-6-메틸피리딘을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 305.2(M+H)+.
실시예 88
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 326.1, 328.0(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 2-아미노-6-클로로피리딘을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.2, 327.1(M+H)+.
실시예 89
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: (4-다이플루오로메틸싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
무수 메틸렌 클로라이드 30 ml 중의 (4-폼일-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(CAS: [494769-34-5]) 1.25 g(5.5 밀리몰)의 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 2.15 ml(16.4 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3- 용액으로 반응 혼합물을 켄칭시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 4:1). 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(810 mg, 60%). MS: m/e = 251.2(M+H)+.
단계 2: 2-아미노-4-다이플루오로메틸싸이아졸
(2-다이플루오로메틸-싸이아졸-4-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(1.0 g, 4.0 밀리몰)를 에틸 아세테이트 10 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중의 8M HCl(10.0 ml, 81 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 NaHCO3- 용액 및 에틸 아세테이트(2회)로 조심스럽게 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적하는 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(410 mg, 69 %). MS: m/e = 152.1(M+H)+.
단계 3: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(밝은 갈색 고체, MS(ISP): m/e = 348.1, 350.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 2-아미노-4-다이플루오로메틸싸이아졸을 사용하여 실시하였다.
단계 4: 6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체 로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 347.2(M+H)+.
실시예 90
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 391.0(M+H)+.
실시예 91
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물(밝은 황색 고체, MS(ISP): m/e = 326.1, 328.1(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 1,4-다이메틸-1H-피라졸-2-보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1, 344.0(M+H)+.
실시예 92
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이페닐 보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.1, 362.0(M+H)+.
실시예 93
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-클로로-4-플루오로페닐 보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 376.2, 378.3(M+H)+.
실시예 94
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딜보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.2(M+H)+.
실시예 95
6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드:
단계 1: 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 316.0, 318.0(M+H)+)을 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. 단계 5는 2-아미노-4-메틸싸이아졸 대신 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시하였다.
단계 2: 6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 315.1(M+H)+.
실시예 96
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 350.3(M+H)+.
실시예 97
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 5-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 333.2(M+H)+.
실시예 98
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노페닐)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-플루오로페닐-보론산 대신 RO5135690-000-001을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.1(M+H)+.
실시예 99
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 3, 6-다이메틸-4-나이트로-피리딘-2-카보나이트릴
표제 화합물은, 실시예 1, 단계 1의 일반 방법에 따라 2,5-다이메틸-4-나이트로피리딘-N-옥사이드(CAS: [21816-42-2], J. heterocyclic Chem. 34(3), 727(1997))를 다이메틸설페이트 및 사이안화 칼륨으로 처리함으로써 제조하였으며, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3, 6-다이메틸 -4-나이트로-피리딘-2-카복실산
표제 화합물은, 실시예 1, 단계 2의 일반 방법에 따라 91% 황산 및 아질산 나트륨으로 3,6-다이메틸-4-나이트로-피리딘-2-카보나이트릴를 산 가수분해함으로써 제조하였으며, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 197.1(M+H)+.
단계 3: 4-브로모-3, 6-다이메틸 -피리딘-2-카복실산
표제 화합물은 실시예 1, 단계 3의 일반 방법에 따라 3,6-다이메틸-4-나이트로-피리딘-2-카복실산을 49% 브롬화 수소산으로 101℃에서 처리함으로써 제조하였고, 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 4-브로모-3, 6-다이메틸 -피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
상기 단계로부터의 조질의 물질을 에탄올/황산 중에서 실시예 1, 단계 4의 일반 방법에 따라 에스터화하였으며, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 258.1, 260.2(M+H)+.
단계 5: 4-브로모-3, 6-다이메틸 -피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물(백색 고체, MS(ISP): m/e = 326.1, 328.0(M+H)+)을 4-브로모-3,6-다이메틸 -피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 1, 단계 5의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 6: 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론산으로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 376.2, 378.2(M+H)+.
실시예 100
4-(3,5-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3,5-다 이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.1(M+H)+.
실시예 101
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 343.0(M+H)+.
실시예 102
4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H)+.
실시예 103
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.3(M+H)+.
실시예 104
3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 피리미딘-5-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 326.2(M+H)+.
실시예 105
4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.1(M+H)+.
실시예 106
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 1,4-다이메틸-1H-피라졸-2-보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H)+.
실시예 107
2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 359.1, 361.1(M+H)+.
실시예 108
3,6,2'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; RO5135690-000-001을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 왁스성 고체로서 수득하였 다. MS(ISP): m/e = 339.1(M+H)+.
실시예 109
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드(에스터로부터, Analog, Ex 99)로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 1,4-다이메틸-1H-피라졸-2-보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H)+.
실시예 110
2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 359.1, 361.1(M+H)+.
실시예 111
4-(3,5-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸- 4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.1(M+H)+.
실시예 112
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS,(ISP): m/e = 325.2(M+H)+.
실시예 113
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 376.2, 378.2(M+H)+.
실시예 114
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아 졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 5-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 343(M+H)+.
실시예 115
3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 피리미딘-5-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 326.2(M+H)+.
실시예 116
4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H)+.
실시예 117
4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.1(M+H)+.
실시예 118
4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드(에스터로부터, Analog, Ex 99)로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.3, 326.2(M+H)+.
실시예 119
4-(3,5-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3,5- 다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 343.1(M+H)+.
실시예 120
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-피리딘일보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 308.3(M+H)+.
실시예 121
3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 피리미딘-5-보론산을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 309.3(M+H)+.
실시예 122
4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 343.1(M+H)+.
실시예 123
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 5-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 326.2(M+H)+.
실시예 124
4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 1,4-다이메틸-1H-피라졸-2-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.3(M+H)+.
실시예 125
2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 최종 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1, 344.2(M+H)+.
실시예 126
4-(3,5-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드(에스터로부터, Analog, Ex 99)로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-5-다이플루오로보론산을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 354.2(M+H)+.
실시예 127
5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 5-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 337.3(M+H)+.
실시예 128
3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-피리딘보론산을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 319.2(M+H)+.
실시예 129
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 370.1, 372.2(M+H)+.
실시예 130
4-(3,5-다이플루오로페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-브로모-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘- 4-일)-아마이드(에스터로부터, Analog, Ex 99)로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며; 3-5-다이플루오로보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 374.1, 376.2(M+H)+.
실시예 131
6'-메틸-5-트라이플루오로메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
다이옥세인 20 ml 중의 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드 610 mg의 용액에 아세트산 칼륨 576 mg 및 다이클로로-비스(트라이페닐포스파인)팔라듐 68.5 mg을 첨가하였다. 5분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반한 후, 비스(피나콜라토)다이보론 596 mg을 첨가하고, 반응물을 36시간 동안 101℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조질의 주황색 고체를 최소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰으며, 이에 다이아이소프로필 에터를 첨가하고, 0℃에서 결정화시켰다. 표제 화합물 413 mg을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 360.2(M+H)+.
단계 2: 6'-메틸-5-트라이플루오로메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 및 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사-보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 379.2(M+H)+.
실시예 132
2'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 2-플루오로-4-브로모피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.1(M+H)+.
실시예 133
6-메틸-4-피라진-2-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 2-아이오도피라진을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 312.1(M+H)+.
실시예 134
2,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사-보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 3-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.2(M+H)+.
실시예 135
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-아이오도-2-메틸-피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.2(M+H)+.
실시예 136
6-메틸-2-트라이플루오로메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 사용하여 최종 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 379.2(M+H)+.
실시예 137
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-사이아노피리딘을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 336.3(M+H)+.
실시예 138
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사-보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4- 브로모-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 350.3(M+H)+.
실시예 139
2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 363.2, 365.1(M+H)+.
실시예 140
5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 5-브로모-3-피콜린을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.3(M+H)+.
실시예 141
2'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
단계 1: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드 및 비스(피나콜라토)다이보론으로부터 실시예 131, 단계 1의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 목적하는 중간체를 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 278.1 [M(B(OH)2)+H]+.
단계 2: 2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.2(M+H)+.
실시예 142
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
단계 1: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘 -2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드 및 비스(피나콜라토)다이보론으로부터 실시예 131, 단계 1의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 목적하는 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 272.3 [M(B(OH)2)+H]+.
단계 2: 2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-사이아노피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 330.2(M+H)+.
실시예 143
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수 득하였다. MS(ISP): m/e = 344.2(M+H)+.
실시예 144
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 무색 비정질로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 319.2(M+H)+.
실시예 145
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 2-클로로-4-브로모피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 비정질로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 339.1, 341.1(M+H)+.
실시예 146
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘 -4-일)-아마이드:
단계 1: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드 및 비스(피나콜라토)다이보론으로부터 실시예 131, 단계 1의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 목적하는 중간체를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 292.1, 294.1 [M(B(OH)2)+H]+.
단계 2: 2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사-보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-사이아노피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 364.1(M+H)+.
실시예 147
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2 의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-사이아노피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 350.2, 352.2(M+H)+.
실시예 148
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 339.1, 341.1(M+H)+.
실시예 149
6,2',6'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2,6-다이메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 353.2, 355.1(M+H)+.
실시예 150
5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 3-브로모-5-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 339.1, 341.1(M+H)+.
실시예 151
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-클로로피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 359.1, 361.1(M+H)+.
실시예 152
6,2',5'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 RO4509094-000-001을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 353.2, 355.1(M+H)+.
실시예 153
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
단계 1: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 및 비스(피나콜라토)다이보론으로부터 실시예 131, 단계 1의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 목적하는 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 261.2 [M(B(OH)2)+H]+.
단계 2: 2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-클로로피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 328.2, 330.2(M+H)+.
실시예 154
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 비정질로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 308.4(M+H)+.
실시예 155
6,2',6'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 RO4477367-000-001을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 322.3(M+H)+.
실시예 156
2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 346.1, 348.2(M+H)+.
실시예 157
5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 5-브로모-3-피콜린을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 308.3(M+H)+.
실시예 158
6,2',5'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2- 일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 RO4509094-000-001을 사용하여 최종 화합물을 백색 비정질로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 322.3(M+H)+.
실시예 159
6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 34869B074IM을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 333.2(M+H)+.
실시예 160
2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드로부터 실시예 131, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-트라이플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신 4-브로모-2-사이아노피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 319.2(M+H)+.
실시예 161
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-사이아노-피리딘-2-일)-아마이드:
단계 1: 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 1, 단계 4)로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 278.1(M+H)+.
단계 2: 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-사이아노-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-4-사이아노피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 351.3(M+H)+.
실시예 162
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 340.2(M+H)+.
실시예 163
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 2-(2-아미노-싸이아졸-4-일)-아세트아마이드
메탄올 중 7N 암모니아 용액 70 ml 중의 (2-아미노-싸이아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터 2.5 g(15.0 밀리몰)의 용액을 6일 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에서 농축시킨 후, 표제 화합물 2.0 g(95%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: (2-아미노-싸이아졸-4-일)-아세토나이트릴
무수 DMF 30 ml 중의 2-(2-아미노-싸이아졸-4-일)-아세트아마이드 2.0 g(13.0 밀리몰)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(2.3 ml, 25.0 밀리몰, 2.0 당량)를 0℃에서 적가하였다.
5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 이어서 15분 동안 80℃에서 교반하였다. 후처리한 후(1 N HCl, 포화 Na2CO3 용액, 에틸 아세테이트, H2O), 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 조질의 물질을, 에틸 아세테이트/헵테인(1:9)을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 (2-아미노-싸이아졸-4-일)-아세토나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 371.2(M+H)+.
실시예 164
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 382 [M]+.
실시예 165
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐 린 대신 2-아미노-4-싸이아졸카보나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 356.9(M+H)+.
실시예 166
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로-아닐린 대신 4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일아민(CAS: [640768-40-7])을 사용하여 최종 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 376.3(M+H)+.
실시예 167
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-클로로-피리미딘-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-클로로-피리미딘-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 361.1, 363.2(M+H)+.
실시예 168
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리미딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-클로로-피리미딘-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 361.0, 363.2(M+H)+.
실시예 169
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-사이아노-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-아미노-피리딘-2-카보나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 351.2(M+H)+.
실시예 170
(3-{[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 에틸(3-아미노-1-피라졸릴)아세테이트을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 401.2(M+H)+.
실시예 171
4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 3-아미노-1-(2-트라이플루오로에틸)피라졸을 사용하여 최종 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 397.2(M+H)+.
실시예 172
6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
단계 1: 6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 1, 단계 4) 및 5-피리미딘보론산으로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 244.3(M+H)+.
단계 2: 6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물은, 6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 3-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 최종 화합물을 회색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 295.2(M+H)+.
실시예 173
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드:
단계 1: 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 1, 단계 4) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 최종 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 261.2(M+H)+.
단계 2: 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 343.1, 345.0(M+H)+.
실시예 174
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐 린 대신 RO5027431-000-001을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 365(M+H)+.
실시예 175
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 RO0199885-000-001을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 340.2(M+H)+.
실시예 176
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이클로펜틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-사이클로펜틸-싸이아졸-2-일아민, 하이드로클로라이드를 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 383 [M]+.
실시예 177
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-클로로-페닐)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.0, 344.1(M+H)+.
실시예 178
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 피리딘-3-일아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 3-아미노피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 309.3(M+H)+.
실시예 179
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 최종 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 324.9, 326.2(M+H)+.
실시예 180
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 페닐아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 아닐린을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 308.3, 309.3(M+H)+.
실시예 181
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드:
단계 1: 2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 1, 단계 4) 및 2-클로로피리딘-4-보론산으로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 최종 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 277.1(M+H)+.
단계 2: 2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-6메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 339.2, 341.1(M+H)+.
실시예 182
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 359.0, 361.1(M+H)+.
실시예 183
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 339.2, 341.1(M+H)+.
실시예 184
2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 RO0049272-000-001을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 340.2, 342.0(M+H)+.
실시예 185
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 6,2-다이메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물은, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 1, 단계 4)로부터 실시예 1, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 257.3(M+H)+.
단계 2: 6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 6,2-다이메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-4-싸이아졸카보나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 336.3(M+H)+.
실시예 186
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6,2-다이메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 355.3(M+H)+.
실시예 187
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6,2-다이메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 325.2(M+H)+.
실시예 188
2-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터:
단계 1: 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산
메탄올 15 ml 중의 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터 700 mg(2.5 밀리몰)의 용액에 물 10 ml 및 32% 수산화 나트륨 용액 0.58 ml를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 25 ml를 반응물에 첨가하고, 3N HCl 용액을 적가하여 pH를 3으로 조정하고; 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여거하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 재여과하였다. 표제 화합물 550 mg(87%)을 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 250.2(M+H)+.
단계 2: 2-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터
무수 다이메틸아세트아마이드 5 ml 중의 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 100 mg(0.40 밀리몰)과 2-아미노-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터의 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민 0.34 ml 및 o-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 141.7 mg(0.44 밀리몰)을 첨가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 15 ml로 희석하고, 표준 절차들에 따라 후처리하였다. 조질의 물질을, 에틸 아세테이트/헵테인(1:4) 혼합물을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 390.2(M+H)+.
실시예 189
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸카밤오일-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 2-{[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 염화 암모늄을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 389.4(M+H)+.
실시예 190
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
단계 1: (3-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 및 (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터(CAS: [895571-89-8])로부터 실시예 188, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 표제 화합물 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 401.2(M+H)+.
단계 2: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
표제 화합물은, 실시예 163, 단계 1의 일반 방법에 따라 (3-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터의 아미노분해에 의해 제조하였으며, 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 372.2(M+H)+.
실시예 191
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-사이아노메틸-1H-피 라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은 4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드를 실시예 163, 단계 2의 일반 방법에 따라 POCl3으로 처리함으로써 제조하였으며, 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 354.2(M+H)+.
실시예 192
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: 2-클로로-4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘
DME 20 ml 중의 2,4-다이클로로-6-메틸-피리미딘 1.50 g(9.20 밀리몰), 트라이페닐포스파인 241 mg, 3-플루오로페닐-보론산 1.52 g(9.66 밀리몰) 및 2M Na2CO3 용액 5 ml의 현탁액을 아르곤 스트림으로 탈기시키고, 팔라듐(II) 아세테이트 103 mg(0.46 밀리몰)으로 처리하고, 90℃까지 5시간 동안 아르곤 하에서 폐쇄형 용기 내에서 가열하였다. 생성된 암적색 용액을 통상적인 방식으로 후처리하고, 조생성물을, 헥세인 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트의 구배를 용리제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 239.2, 241.3(M+H)+.
단계 2: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카보나이트릴
DMSO 5 ml 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO) 13 mg과 사이안화 나트륨 60 mg(1.22 밀리몰)의 용액에 2-클로로-4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘 280 mg(1.16 밀리몰)을 첨가하였다. 3시간 동안 30 내지 35℃에서 교반한 후, 혼합물을 표준 절차들에 따라 작업하여 표제 화합물(142 mg, 53%)을 음이온성 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 230.4 [M-H]-.
단계 3: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터
메탄올 중 염산의 포화 용액 10 ml에 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카보나이트릴 140 mg(0.01 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 70℃에서 가열하고, 표준 절차들을 사용하여 후처리하였다. 조질의 물질을, 다음 단계에 충분한 순도를 갖는 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 265.2(M+H)+.
단계 4: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 347.1(M+H)+.
실시예 193
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 4-아미노-2-메틸피리미딘을 사용하여 최종 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342(M+H)+.
실시예 194
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 361(M+H)+.
실시예 195
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 4-아미노-2-메틸피리딘을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 결정 질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 341.2(M+H)+.
실시예 196
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-사이아노-피리딘-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 352.2(M+H)+.
실시예 197
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 4-아미노-2-메틸싸이아졸을 사용하여 최종 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 347.1(M+H)+.
실시예 198
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산 메 틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-플루오로페닐보론산 대신 3-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 최종 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 330.2(M+H)+.
실시예 199
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-플루오로-4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 1: (5-브로모-4-메틸-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
무수 다이클로로메테인 80 ml 중의 5-브로모-4-메틸-싸이아졸-2-일아민(CAS [3034-57-9], Kaye & al., J.C.S. Perkin I, 2338(1981)) 6.46 g(33 밀리몰)의 용액에 다이-t-뷰틸다이카본에이트 8.03 g(37 밀리몰) 및 4-다이메틸아미노-피리딘(DMAP) 0.21 g(2.1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 표준 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인 1:2)에 의한 정제 후, 표제 화합물(6.45 g, 64%)이 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS(ISP): m/e = 236.9, 238.9(M+H)+.
단계 2: (5- 플루오로 -4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
무수 THF 90 ml 중의 5-브로모-4-메틸-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터 6.36 g(22 밀리몰)의 용액을 -75℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 뷰틸리튬 용액(헵테인 중 1.6 M) 41 ml(65 밀리몰, 3 당량)를 -70℃ 미만의 온도로 유지시키면서 적가하였다. 황색 현탁액을 30분 동안 -75℃에서 교반하였다. 무수 THF 70 ml 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드 9.6 g(30 밀리몰, 1.4 당량)의 용액을 -75℃ 미만의 온도로 유지시키면서 35분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 교반한지 2시간 후, 포화 염화 암모늄 용액 20 ml로 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 표준 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인 1:4)에 의한 정제 후, 표제 화합물(3.58 g, 50%)이 회백색 반고체로서 수득되었다. MS(ISP): m/e = 233.1(M+H)+.
단계 3: 5-플루오로-싸이아졸-2-일아민
다이클로로메테인 10 ml 중의 5-플루오로-4-메틸-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터 500 mg(1.5 밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산 1.7 ml(15 밀리몰, 10 당량)를 첨가하였다. 주황색 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 표준 후처리 후, 조질의 표제 화합물이 황색 액체로서 수득되었으며, 이는 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-플루오로-4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린산 대신 5-플루오로4-메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 364.2(M+H)+.
실시예 200
4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-플루오로-싸이아졸- 2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 5-플루오로-싸이아졸-2-일아민(CAS: [64588-82-5], WO2006016178)을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 350.2(M+H)+.
실시예 201
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-플루오로-4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
단계 4: 6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-플루오로-4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물은, 6,2-다이메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 5-플루오로-4-메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 343.0(M+H)+.
실시예 202
6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-플루오로-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 6,2-다이메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산 에틸 에스터로 부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 5-플루오로-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 329.2(M+H)+.
실시예 203
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 359.1(M+H)+.
실시예 204
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 (2-아미노-싸이아졸-4-일)-아세토나이트릴을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 354.1(M+H)+.
실시예 205
5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-플루오로-싸이아졸- 2-일)-아마이드:
표제 화합물은, 5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 26, 단계 6의 일반 방법에 따라 제조하였으며, 3-클로로아닐린 대신 5-플루오로-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 최종 화합물을 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 333.1(M+H)+.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
mg/정
활성 성분 100
분말 락토스 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
mg/정
활성 성분 200
분말 락토스 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
활성 성분 50
결정질 락토스 60
미세결정질 셀룰로스 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전 중량 150
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 서로 균질하게 혼합하고, 체질한 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008058368978-PCT00032
    상기 식에서,
    Y는 C-R4이고, Z는 CH이거나;
    Y는 C-R4이고, Z는 N이거나; 또는
    Y는 N이고, Z는 CH이고;
    R1은 하기 식 II의 5원 고리 또는 하기 식 III의 6원 고리이고;
    Figure 112008058368978-PCT00033
    R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NRgRh, 및 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H, -OH, -NH2, -NH-C1-C7-알킬, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    R5는 H, -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Re 또는 -(CO)-NRiRj이고;
    R6은 C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알켄일-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알켄일-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
    R7은 H, Cl, F, CN 또는 C1-C7-알킬이고;
    Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 OH이고;
    Rb는 C1-C7-알킬, -NRgRh 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
    Rc는 -OH, -NRgRh 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
    Rd는 C1-C7-알킬, -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
    Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, CN, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, -(CO)-NRiRj 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
    Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알켄일, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
    Rg, Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알켄일, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 또한 Rg 및 Rh는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    Ri, Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R'는 -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고;
    m은 1 내지 4이고;
    n은 2 내지 6이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I1
    Figure 112008058368978-PCT00034
    Z는 N 또는 CH이고;
    R1은 하기 식 II'의 5원 고리 또는 하기 식 III'의 6원 고리이고;
    Figure 112008058368978-PCT00035
    R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    R3은, CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, -NRgRh, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H, -OH, -NH2, -NH-C1-C7-알킬, Cl, F, Br, CF3, CHF2, C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    R5는 H, -OH, Cl, F, Br, CN, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    R6은 C1-C7-알킬, -C3-C6-사이클로알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알켄일-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알켄일-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
    R7은 H 또는 F이고;
    Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 OH이고;
    Rb는 C1-C7-알킬, -NRgRh 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
    Rc는 -OH, -NRgRh 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
    Rd는 C1-C7-알킬, -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
    Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
    Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알켄일, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
    Rg, Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알켄일, 페닐, 벤질, 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 또한 Rg 및 Rh는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R'는 -NRgRh, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬, 또는 C1-C7-알콕시이고;
    m은 1 내지 4이고;
    n은 2 내지 6이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y는 C-R4이고, Z는 CH이거나;
    Y는 C-R4이고, Z는 N이거나; 또는
    Y는 N이고, Z는 CH이고;
    R1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    R2는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3은, CN, Cl, F, CF3, C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Rc, -O-CF3 및 -S(O)2-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R5는 H, Cl, CN, CF3, CHF2, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -O(CO)-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Re 또는 -(CO)-NRiRj이고;
    R6은 C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    R7은 H, Cl, F, CN 또는 C1-C7-알킬이고;
    Rc는 OH이고;
    Rd는 C1-C7-알킬이고;
    Re는 CF3, CN, C1-C7-알콕시, -O(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CO)-NRiRj이고;
    Ri, Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    m은 1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008058368978-PCT00036
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3, R5 및 R7은 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마 이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-클로로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-메틸-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3-메테인설폰일-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸- 2-일)-아마이드;
    4-(4-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3-하이드록시메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6'-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-클로로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-사이아노-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일) -아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3-사이아노-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2- 일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2- 일)-아마이드;
    3,6,2'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6'-메틸-5-트라이플루오로메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-메틸-4-피라진-2-일-피리딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6-메틸-2-트라이플루오로메틸-[4,4]바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이클로펜틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메틸카밤오일-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 및
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-플루오로-싸이아졸-2-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112008058368978-PCT00037
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3, R5 및 R7은 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸- 4-일)-아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드; 및
    2'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112008058368978-PCT00038
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3 및 R6은 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-메톡시-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    3,6-다이메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)- 아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2'-클로로-3,6-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    6,2',6'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    6,2',5'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일) -아마이드;
    6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    (3-{[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카본일]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
    6-메틸-4-피리미딘-5-일-피리딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(1-사이아노메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드; 및
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ic의 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물:
    화학식 Id
    Figure 112008058368978-PCT00039
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3 및 R5는 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(4-클로로-피리미딘-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리미딘-4- 일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드; 및
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Id의 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물:
    화학식 Ie
    Figure 112008058368978-PCT00040
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3, R5 및 R7은 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-플루오로-3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    3',6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-3,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-사이아노-피리딘-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드; 및
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ie의 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 If의 화합물:
    화학식 If
    Figure 112008058368978-PCT00041
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3 및 R5는 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-클로로-페닐)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마 이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(3-사이아노-페닐)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드; 및
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 페닐아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 If의 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ig의 화합물:
    화학식 Ig
    Figure 112008058368978-PCT00042
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3 및 R5는 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    6-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)- 아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-사이아노-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이 드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    6'-사이아노-6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    2'-사이아노-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    6,2'-다이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    6,2',6'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5,6'-다이메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    2'-클로로-6-메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    6,2',5'-트라이메틸-[4,4']바이피리딘일-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카복실산(2-사이아노-피리딘-4-일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-클로로-피리딘-4- 일)-아마이드;
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드; 및
    4-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(2-사이아노-피리딘-4-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ig의 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ih의 화합물:
    화학식 Ih
    Figure 112008058368978-PCT00043
    상기 식에서,
    Y, Z, R2 및 R3은 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산 피리딘-3-일아마이드인 화학식 Ih의 화합물.
  20. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ii의 화합물:
    화학식 Ii
    상기 식에서,
    Y, Z, R2, R3 및 R5는 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    5-플루오로-6'-메틸-[3,4']바이피리딘일-2'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드인 화학식 Ii의 화합물.
  22. a) 하기 화학식 IV의 아미노 보호된 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    c) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른, Z가 CH이고 Y가 C-R4인 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 IV
    Figure 112008058368978-PCT00045
    화학식 V
    R1-NH2
    화학식 VI
    Figure 112008058368978-PCT00046
    화학식 VII
    R3-M
    화학식 VIII
    Figure 112008058368978-PCT00047
    화학식 IX
    R3-X
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X는 Cl, Br, I 또는 트라이플루오로메테인설폰일옥시이고;
    M은 트라이알킬실릴, 알킬플루오로실릴, 알콕시실릴, 트라이플루오로보레이트, 트라이알킬스탄닐, 보론산, 보론산 에스터, 및 -ZnCl, -ZnBr, -Zn(알킬), -MgCl 및 -MgBr을 비롯한 아연 또는 마그네슘 함유 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른, Z가 N이고 Y가 C-R4인 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 XXI
    Figure 112008058368978-PCT00048
    화학식 V
    R1-NH2
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R은 C1-C7-알킬 또는 벤질이다.
  24. 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 Z가 CH이고 Y가 N인 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 XXVIII
    Figure 112008058368978-PCT00049
    화학식 V
    R1-NH2
    상기 식에서,
    R1 내지 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R은 C1-C7-알킬 또는 벤질이다.
  25. mGluR5 수용기-매개 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약제.
  26. 제 25 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경 장애, 불안, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  27. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    mGluR5 수용기-매개 장애를 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제 27 항에 있어서,
    정신병, 간질, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애 또는 기억력 결핍, 만성 또는 급성 통증, 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 초래되는 저산소증, 심장 정지 또는 저혈당증, 허혈, 헌팅톤 무도병, 근위축 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 초래되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 초래되는 파킨슨병, 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 위장관 역류 장애, 약물 또는 질환이 유도하는 간 손상 또는 부전, 유약 X 증후군(Fragile-X syndrom), 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증, 섭식 장애, 특히 이상식 욕항진(bulimia) 또는 신경성 식욕부진, 또는 우울증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. mGluR5 수용기-매개 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서,
    정신병, 간질, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애 또는 기억력 결핍, 만성 또는 급성 통증, 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 초래되는 저산소증, 심장 정지 또는 저혈당증, 허혈, 헌팅톤 무도병, 근위축 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 초래되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 초래되는 파킨슨병, 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 위장관 역류 장애, 약물 또는 질환이 유도하는 간 손상 또는 부전, 유약 X 증후군, 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증, 섭식 장애, 특히 이상식욕항진 또는 신경성 식욕부진, 또는 우울증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  31. 본원에서 기재된 바와 같은 발명.
KR1020087020073A 2006-02-17 2007-02-07 피리딘-2-카복스아마이드 유도체 KR101069106B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06110086.3 2006-02-17
EP06110086 2006-02-17
PCT/EP2007/051165 WO2007093542A1 (en) 2006-02-17 2007-02-07 Pyridine-2-carboxamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080085233A true KR20080085233A (ko) 2008-09-23
KR101069106B1 KR101069106B1 (ko) 2011-09-30

Family

ID=37930432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087020073A KR101069106B1 (ko) 2006-02-17 2007-02-07 피리딘-2-카복스아마이드 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7951824B2 (ko)
EP (1) EP1987003A1 (ko)
JP (1) JP4975763B2 (ko)
KR (1) KR101069106B1 (ko)
CN (1) CN101384554B (ko)
AR (1) AR059512A1 (ko)
AU (1) AU2007216565A1 (ko)
BR (1) BRPI0707949A2 (ko)
CA (1) CA2640582A1 (ko)
IL (1) IL193175A0 (ko)
NO (1) NO20083582L (ko)
RU (1) RU2427580C2 (ko)
TW (1) TWI360547B (ko)
WO (1) WO2007093542A1 (ko)
ZA (1) ZA200806809B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR063028A1 (es) 2006-10-06 2008-12-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos de piridin-2-carboxamida activadores de glucoquinasas, utiles para el tratamiento de diabetes y obesidad y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
KR20110092266A (ko) * 2008-08-04 2011-08-17 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 소정 키누레닌-3-모노옥시게나아제 억제제, 약학적 조성물, 및 그의 사용 방법
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
WO2010100050A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-yl-carboxylic acid amides
EP2477982A4 (en) 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
US8501757B2 (en) * 2009-09-17 2013-08-06 Vanderbilt University Substituted phenylamine carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
MX2012008346A (es) 2010-01-25 2012-11-12 Chdi Foundation Inc Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos.
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
JP2013525448A (ja) 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
MX2012013031A (es) * 2010-05-12 2012-12-17 Univ Vanderbilt Potenciadores alostericos mglur4 de sulfona heterociclica, composiciones y metodos para tratar disfuncion neurologica.
US20110294879A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Method of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN106518845B (zh) 2011-08-30 2019-09-13 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN103360376A (zh) * 2013-07-16 2013-10-23 临海市联盛化学有限公司 一种制备17β-HSD1抑制剂的方法
SG11201700341PA (en) 2014-07-17 2017-02-27 Chdi Foundation Inc Methods and compositions for treating hiv-related disorders
WO2016138472A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
WO2017027400A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
WO2017157885A1 (de) 2016-03-16 2017-09-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel
EP3284739A1 (de) 2017-07-19 2018-02-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0321115B1 (en) 1987-12-14 1991-08-14 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use
WO1998005651A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Warner-Lambert Company Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DK1210344T3 (da) 1999-08-19 2006-03-06 Nps Pharma Inc Heteropolycykliske forbindelser og anvendelser deraf som metabotrope glutamatreceptorantagonister
NZ527691A (en) 2001-02-21 2007-01-26 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
FR2827286A1 (fr) * 2001-07-11 2003-01-17 Aventis Cropscience Sa Nouveaux composes fongicides
WO2003029210A2 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Merck & Co. Inc. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2469821C (en) 2001-12-18 2009-10-20 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
ES2295441T3 (es) 2001-12-18 2008-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
CA2470612A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP4357965B2 (ja) 2001-12-21 2009-11-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピロールモジュレーター
JP2006514043A (ja) 2002-12-20 2006-04-27 ファルマシア・コーポレーション マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を阻害する化合物
JP2004315395A (ja) 2003-04-14 2004-11-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な安息香酸誘導体又はその塩
CN100545161C (zh) 2003-08-15 2009-09-30 中国科学院上海药物研究所 一类杂环衍生物、制备方法及其用途
BRPI0415167A (pt) 2003-10-07 2006-11-28 Renovis Inc composto de amina como ligandos de canal de ìon e usos dos mesmos
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
AU2005215379A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2006008545A2 (en) 2004-07-22 2006-01-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
JP2006282552A (ja) * 2005-03-31 2006-10-19 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルへテロアリール類又はその塩類及びこれらを有効成分とする除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP4975763B2 (ja) 2012-07-11
JP2009526809A (ja) 2009-07-23
RU2427580C2 (ru) 2011-08-27
NO20083582L (no) 2008-11-12
TW200808765A (en) 2008-02-16
US7951824B2 (en) 2011-05-31
EP1987003A1 (en) 2008-11-05
CA2640582A1 (en) 2007-08-23
US20070197553A1 (en) 2007-08-23
IL193175A0 (en) 2009-02-11
KR101069106B1 (ko) 2011-09-30
WO2007093542A1 (en) 2007-08-23
ZA200806809B (en) 2009-10-28
AU2007216565A1 (en) 2007-08-23
CN101384554A (zh) 2009-03-11
RU2008133321A (ru) 2010-03-27
CN101384554B (zh) 2012-08-08
BRPI0707949A2 (pt) 2011-05-17
TWI360547B (en) 2012-03-21
AR059512A1 (es) 2008-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101069106B1 (ko) 피리딘-2-카복스아마이드 유도체
RU2411237C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR5
AU2005300736B2 (en) Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
KR100929941B1 (ko) ｍＧｌｕ５ 길항제로서 피라진-2-카복사미드 유도체
IL184427A (en) Thiazole-4 carboxamide derivatives, their preparation process, and their use in the preparation of therapeutic drugs
CA2473796A1 (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
CA2656715A1 (en) Compounds and compositions as itpkb inhibitors
CA2586265C (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (vegf) receptor kinase inhibitors
MX2008010281A (en) Pyridine-2-carboxamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140828

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150630

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee