CN101384554A - 吡啶-2-甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体拮抗剂的通式(I)的新的吡啶－2－甲酰胺衍生物：其中Y、Z、R1、R2和R3如本文说明书中所定义。

Description

吡啶-2-甲酰胺衍生物
本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体拮抗剂的通式(I)的新的吡啶-2-甲酰胺衍生物及其可药用盐:
Figure A200780005884D00201
其中
Y是C-R4且Z是CH；或者
Y是C-R4且Z是N；或者
Y是N且Z是CH；
R1是分别为式(II)或(III)的5-或6-元环:
R2是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；
R3是任选地被1、2、3或4个选自下述基团的取代基所取代的芳基或杂芳基:
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd、-NRgRh或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、-OH、-NH2、-NH-C1-C7-烷基、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1-C7-烷基或-(CH2)m-Ra；
R5是H、-OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re、-(CO)-NRiRj；
R6是C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；
R7是H、Cl、F、CN、C1-C7-烷基；
Ra是-O-C1-C7-烷基或OH；
Rb是C1-C7-烷基、-NRgRh或-O-C1-C7-烷基；
Rc是-OH、-NRgRh或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；
Rd是C1-C7-烷基、-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；
Re是-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、CN、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、-(CO)-NRiRj或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
Rf是C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；
Rg、Rh独立地是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、苄基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh还可以与其所连接的氮原子一起形成任选地被1或2个OH所取代的5-7元杂环或杂芳环；
Ri、Rj独立地是H或C1-C7-烷基；
R’是-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
m是1-4；
n是2-6。
Bonnefous等人在Dipyridyl amides:potent metabotropic glutamatesubtype 5(mGlu5)receptor antagonists；Bioorganic & Medicinal chemistryLetters，2005中已经描述了用作I组代谢型谷氨酸受体拮抗剂的化合物，但未公开本发明的化合物。令人惊奇的是，R3取代基的引入使其成为有效的mGluR5受体拮抗剂。此外，Bonnefous等人公开:对于其中R3是氢、Z是-CH-且R1为吡啶-3-基或吡啶-4-基的式(I)化合物而言，一般来说化合物没有活性。其还陈述:其中R3是氢、Z是-CH-且R1为吡啶-2-基的式(I)化合物，仅允许在6位取代。现已发现:与这一发现相反，所述吡啶-2-基化合物的5-位令人惊奇的非常易于被如R7所定义的取代基所取代，并且所得的其中R1为吡啶-4-基的式I化合物具有作为mGluR5受体拮抗剂的活性。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元释放的神经递质与神经受体的相互作用而发生刺激的传递。
现已令人惊奇地发现通式I的化合物为代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式I化合物的特征在于具有有价值的治疗特性。它们可以用于治疗或预防mGluR5受体介导的障碍。
谷氨酸盐是脑中主要的兴奋性神经递质，在多种中枢神经系统(CNS)功能中起独特作用。谷氨酸-依赖性刺激受体分为两种主要类型。第一种主要类型称作离子型受体，形成配体-控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二种主要类型，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知mGluR家族的8个不同成员，它们中的一些甚至具有亚型。根据其序列同源性、信号转导机制和激动剂的选择性，可以将这8个受体再分成三个亚组:
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
在此方面可治疗的其它适应征有因旁路手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。其它可治疗的适应征有局部缺血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森症或药物导致的帕金森症以及导致谷氨酸功能缺陷的病症，如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、药物或疾病引发的肝损害或肝衰竭、脆性X综合征、唐氏综合征、自闭症、烟碱成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍、进食障碍例如食欲亢进或神经性厌食症、和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的障碍例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症、精神疾病如精神分裂症和焦虑症、抑郁症、疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
选择性的mGluR5拮抗剂特别是用于治疗焦虑症和疼痛。
本发明涉及式I化合物和它们的可药用盐、作为药物活性物质的上述化合物及其制备。
本发明还涉及按照如上对式I化合物所述的一般方法制备通式I的化合物的方法。
此外，本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和可药用赋形剂的药物，其用于治疗和预防mGluR5受体介导的障碍，如急性和/或慢性神经障碍，特别是焦虑症和慢性或急性疼痛。
本发明还涉及本发明化合物及其可药用盐在制备治疗和预防上述mGluR5受体介导的障碍的药物中的用途。
本说明书中所用的一般性术语无论是单独出现还是组合出现，均适用下列定义。
“芳基”是指包括单-、二-或三-环芳环的一价环状芳烃基团。优选的芳基是C6-C10芳基。芳基基团可以任选地如本文所定义的那样被取代。芳基基团的实例包括但不限于任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧联二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“C1-C7烷基”表示含有1至7个碳原子的直链-或支链-碳链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及下文实施例中具体例示的那些基团。
“C1-C7烷氧基”表示如上文所述的C1-C7烷基基团，其通过氧原子与该分子其余的部分连接。C1-C7-烷氧基基团的实例是甲氧基、乙氧基以及下文实施例中具体例示的那些基团。
“C1-C7链烯基”或“C3-C8链烯基”表示含有1-7或3-8个碳原子的包含双键的直链或支链碳链基团。C1-C7-链烯基的实例是乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基以及下文实施例中具体例示的那些基团。
“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
“杂芳基”是指5至12个、优选5至9个环原子的单环、二环或三环基团，其具有至少一个芳环并且含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子为C。杂芳基可以任选地被1、2、3或4个取代基所取代，其中取代基各自独立地为羟基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或卤素取代的苄基，或者对于环的非芳香部分，也可以被氧代所取代，另有具体说明者除外。杂芳基基团的实例包括但不限于任选地取代的咪唑基、任选地取代的噁唑基、任选地取代的噻唑基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡咯基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的茚满酮基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的咔唑-9-基、任选地取代的呋喃基、任选地取代的苯并呋喃基、任选地取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任选地取代的苯并[b]噻吩基、任选地取代的9H-噻吨基、任选地取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基等或本文具体例举的那些基团。
“C3-C6环烷基”表示具有3至6个碳原子作为环原子的碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及下文实施例中具体例示的那些 。
“5-至7-元杂环”表示包含1至6个碳原子作为环原子的饱和环，其它剩余的环原子选自一个或多个O、N和S。优选的5至7元杂环烷基是5或6元杂环烷基。5至7元和5或6元杂环烷基的实例包括但不限于任选地取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure A200780005884D0025130556QIETU
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫代吗啉、1，1-二氧代-硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷以及下文实施例中具体例示的那些基团。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，Y是C-R4且Z是CH，或者Y是C-R4且Z是N或者Y是N且Z是CH。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，R2优选是H或C1-C7-烷基，例如甲基。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，R3优选地选自取代或未取代的苯基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazynyl)，其中取代基如这些实施方案中所述，例如为1、2、3或4个独立地选自下述基团的取代基:CN、Cl、F、CF3、C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Rc、-O-CF3和-S(O)2-Rd。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，R4优选是H或C1-C7-烷基，例如甲基。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，R5优选是H、Cl、CN、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、-O(CO)-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Re或-(CO)-NRiRj。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，R6优选是C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，R7优选是H、Cl、F、CN或C1-C7-烷基。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，Rc优选是OH。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，Rd优选是C1-C7-烷基。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，Re优选是-CF3、CN、C1-C7-烷氧基、-O(CO)-C1-C7-烷基或-(CO)-NRiRj。
在本文所述的所有实施方案中，单独或以组合出现并且独立于其它基团，m优选是1。
式(I)化合物也包括式(I’)的那些化合物及其可药用盐:
Figure A200780005884D00261
其中，
Z是N或CH；
R1是分别为式(II’)或(III’)的5-或6-元环:
Figure A200780005884D00262
R2是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；
R3是任选地被一个或多个下述基团所取代的芳基或杂芳基:
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd、-NRgRh或任选地被C1-C7-烷基所取代的杂芳基；
R4是H、-OH、-NH2、-NH-C1-C7-烷基、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1-C7-烷基或-(CH2)m-Ra；
R5是H、-OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re；
R6是C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；
R7是H或F；
Ra是-O-C1-C7-烷基或OH；
Rb是C1-C7-烷基、-NRgRh或-O-C1-C7-烷基；
Rc是-OH、-NRgRh或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；
Rd是C1-C7-烷基、-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；
Re是-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
Rf是C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；
Rg、Rh独立地是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、苄基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh还可以与其所连接的氮原子一起形成任选地被1或2个OH所取代的5-7元杂环或杂芳环；
R’是-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
m是1-4；
n是2-6。
在某些实施方案中，本发明的式(I’)化合物是下述式(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)和(Ih’)的那些化合物:
Figure A200780005884D00291
其中Z、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文式(I’)所定义。
在某些实施方案中，本发明的式(Ia’)化合物是这类化合物，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R5是H、Cl、F、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re；优选C1-C7-烷基、CF3或-(CH2)mRe；
R6、R7、Rb、Rc、Rd、Re和m如上文式(I′)所定义。
在某些实施方案中，本发明的式(Ib’)化合物是这类化合物及其可药用盐，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R5是H、Cl、F、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re；优选C1-C7-烷基、CF3或-(CH2)mRe；
Rb、Rc、Rd、Re和m如上文式(I’)所定义。
在某些实施方案中，本发明的式(Ic’)化合物是这类化合物，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R5是H、Cl、F、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re；优选C1-C7-烷基、CF3或-(CH2)mRe；并且
Rb、Rc、Rd、Re和m如上文式(I′)所定义。
在某些实施方案中，本发明的式(Id’)化合物是这类化合物及其可药用盐，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R6是C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)n-Re；优选C1-C7-烷基或-(CH2)n-Re；且Rb、Rc、Rd、m和n如上文式(I′)所定义。
在某些实施方案中，本发明的式(Ie’)化合物是这类化合物及其可药用盐，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R5是H、Cl、F、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re；优选C1-C7-烷基、CF3或-(CH2)mRe；
Rb、Rc、Rd和m如上文式(I′)所定义。
在某些实施方案中，本发明的式(If’)化合物是这类化合物及其可药用盐，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R5是H、Cl、F、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re；优选Cl、C1-C7-烷基、CF3或-(CH2)mRe；
R7是H或F；且
Rb、Rc、Rd、Re和m如上文式(I′)所定义。
上文所述本发明的式(If’)化合物的任何一项实施方案中，当R7是F时，R5优选是H。
在某些实施方案中，本发明的式(Ig’)化合物是这类化合物，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的芳基或杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基所取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R5是H、Cl、F、Br、CF3、CN、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re；且
Rb、Rc、Rd、Re和m如上文式(I′)所定义。
在某些实施方案中，本发明的式(Ih’)化合物是这类化合物，其中:
Z是N或CH；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被下述基团所取代的芳基或杂芳基:CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或者任选地被C1-C7-烷基所取代的杂芳基；
R4是H、Cl、OH、甲基或羟甲基；
R5是-OH、Cl、F、Br、CF3、CN、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re；优选Cl、CF3、CN或C1-C7-烷基；且
Rb、Rc、Rd、Re和m如上文式(I′)所定义。
式(I)化合物还包含这类化合物及其可药用盐，其中
Y是C-R4且Z是CH；或
Y是C-R4且Z是N；或
Y是N且Z是CH；
R1如上文式(I)所定义；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被1、2、3或4个独立地选自CN、Cl、F、CF3、C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Rc、-O-CF3、-S(O)2-Rd的取代基所取代的芳基或杂芳基；
R4是H或C1-C7-烷基；
R5是H、Cl、CN、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、-O(CO)-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Re或-(CO)-NRiRj；
R6是C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re；
R7是H、Cl、F、CN、C1-C7-烷基；
Rc是OH；
Rd是C1-C7-烷基；
Re是-CF3、CN、C1-C7-烷氧基、-O(CO)-C1-C7-烷基或-(CO)-NRiRj；
Ri、Rj独立地是H或C1-C7-烷基；
m是1。
式(I)化合物还包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ii)的那些化合物:
Figure A200780005884D00341
其中Y、Z、R2、R3、R5、R6和R7如上文式(I)所定义。
本发明的式(Ia)化合物的实例有:
4-(3-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-羟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-氯-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氰基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
3，6，2′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-吡嗪-2-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-2-三氟甲基-[4，4]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-5′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氰基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-环戊基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸甲酯；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氰基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；或
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氟-噻唑-2-基)-酰胺。
本发明式(Ib)化合物的实例有:
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；或
2′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺。
本发明式(Ic)化合物的实例有:
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6，2′，6′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-5′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6，2′，5′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
(3-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；或
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
本发明式(Id)化合物的实例有:
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氯-嘧啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-嘧啶-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；或
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺。
本发明式(Ie)化合物的实例有:
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；或
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺。
本发明式(If)化合物的实例有:
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；或
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸苯基酰胺。
本发明式(Ig)化合物的实例有:
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氰基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′，6′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′，5′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氰基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；或
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-氰基-吡啶-4-基)-酰胺。
本发明式(Ih)化合物的实例是5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸吡啶-3-基酰胺。
本发明式(Ii)化合物的实例是5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺。
本发明还包括制备本发明化合物的方法。
其中Z是CH且Y是C-R4的式(I)化合物可以按照本发明的下述方法制备，该方法包括以下步骤:
a)将氨基被保护的式(IV)化合物:
Figure A200780005884D00431
与式(V)化合物反应:
R1-NH2         (V)
以获得式(I)的化合物；
b)或者将式(VI)化合物:
Figure A200780005884D00432
与式(VII)化合物反应:
R3-M          (VII)
以获得式(I)的化合物；
c)或者将式(VIII)化合物:
Figure A200780005884D00433
与式(IX)化合物反应:
R3-X(IX)
以获得式(I)的化合物，
其中
R1、R2和R3如上文所定义；
X是Cl、Br(任选地还有I或三氟甲磺酰基氧基)；且
M选自下述基团:三烷基硅基、烷基氟代硅基、烷氧基硅基、三氟硼酸酯、三烷基锡烷基、硼酸、硼酸酯或包含锌或镁的基团，如-ZnCl、-ZnBr、-Zn(烷基)、-MgCl、-MgBr等。
这些方法在下文的流程I和通用方法I中进一步详细描述。
流程1:
Figure A200780005884D00451
通用方法I:
步骤1
按照文献[Guery等人，Synth.Commun.32(11)，1715(2002)]中所述的方法，将化合物(X)和硫酸二甲酯1:1的混合物加热至80℃一小时。过滤粗产物，将其溶于水并加至冰冷的氰化钾水溶液中。可以使用常规方法分离并纯化式(XI)化合物。
步骤2
按照Guery等人所述的方法，将式(XI)化合物在90％硫酸中的溶液加热至100℃两小时，冷却至室温，用亚硝酸钠溶液处理，并在80℃下搅拌一小时。可以通过常规方法分离并纯化式(XII)化合物。
步骤3
与Guery等人，Synth.Commun.，32(11)，1715(2002)的文献中所述方法类似，将式(XII)化合物在浓无机酸(HCl或HBr)中的溶液加热至100℃过夜。可以通过常规方法分离并纯化式(XIII)化合物。
步骤4
向式(XIII)化合物在醇、优选甲醇或乙醇的溶液中加入少量硫酸，并将该溶液回流过夜。可以通过常规方法分离并纯化式(XIV)化合物。
步骤5
可以使用化学文献(例如Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille等)中所述的偶合条件在钯催化下将式(XIV)化合物与式(VII)化合物偶合来获得式(IV)化合物。可以通过常规方法分离并纯化式(IV)化合物。
步骤5′
可以使用化学文献中所述的偶合条件在钯催化下将式(VIII)化合物与式(IX)化合物偶合来获得式(IV)化合物。可以通过常规方法分离并纯化式(IV)化合物。式(VIII)化合物可以使用化学文献中所述的反应条件从式(XIV)化合物获得。式(XIII)化合物可以使用常规方法来分离并纯化，或者在偶合步骤中原地产生。
步骤6:
可以通过将式(V)的胺与三甲基铝反应，随后用式(IV)化合物处理以获得式(I)化合物。使用相同的方法，可以将酯(XIV)转化为酰胺(VI)。还可以将羧酸(XIII)在偶合试剂的存在下直接与式(V)的胺反应，或者将所述的酸转化为其酰氯，随后在碱的存在下按照已知的方法将其与胺反应以获得式(VI)化合物。接着可以通过常规方法分离并纯化式(I)或(VI)的化合物。
如流程I中所示，还可以改变步骤5、5′和6的次序以获得式(I)化合物。可以将酯(XIV)转化为酰胺(VI)，然后与(VII)偶合以获得(I)；或者还可以将其转化为(XII)，然后与(IX)偶合以形成化合物(I)。
当R4不是H或者烷基时，R4取代基还可以在下一阶段使用本领域技术人员已知的方法通过式(I)化合物或其它合适中间体的化学转化来引入。为了获得式(I)化合物，对R4使用合适的保护基(其在合成终点除去)也是一种本领域技术人员可能的选择。
其中Z是CH且Y是C-R4的式(I)化合物也可以使用在下文流程II和通用方法II中进一步详细描述的方法来合成。
流程2:
Figure A200780005884D00471
通用方法II:
步骤1
可以使用化学文献(例如Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille等)中所述的偶合条件在钯催化下将式(XV)化合物与式(VII)化合物偶合来获得式(XVII)化合物。接着可以通过常规方法分离并纯化式(XVII)化合物。
步骤1′
也可以使用化学文献中所述的偶合条件在钯催化下将式(XVI)化合物与式(IX)化合物偶合来获得式(XVII)化合物。接着可以通过常规方法分离并纯化式(XVII)化合物。式(XVI)化合物可以使用化学文献中所述的反应条件从式(XV)化合物获得。式(XVI)化合物可以使用常规方法分离并纯化，或者在偶合步骤中原地产生。
步骤2
可以使用化学文献中所述方法将式(XVII)化合物氧化为对应的式(XVIII)的N-氧化物。通常的氧化试剂是例如芳香族或脂肪族过酸，如间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸、过氧甲酸或过氧乙酸。
步骤3
按照文献[Fife，J.Org.Chem.48(8)，1375(1983)；Fife，Heterocycles22(1)，93(1984)]中所述的方法，可以使用三甲基硅基氰化物在酰化试剂如N，N-二甲基氨基甲酰氯或苯甲酰氯存在下将式(XVIII)化合物转化为式(XIX)化合物。可以通过常规方法分离并纯化式(XIX)化合物。
步骤4
可以在有机溶剂存在或不存在下、使用酸性条件(如浓盐酸或硫酸)或者碱性条件(使用氢氧化钠或氢氧化钾)将式(XIX)的腈水解为式(XX)的羧酸。
步骤5
向式(XX)化合物在醇(优选甲醇或乙醇)中的溶液中加入少量硫酸，并将该溶液回流过夜。还可以将羧酸(XX)在偶合试剂的存在下直接与醇反应，或者将所述的酸转化为其酰氯，随后按照已知的方法将其存在或不存在碱的条件下与醇反应以获得式(VI)化合物。可以通过常规方法分离并纯化式(IV)化合物。可以按通用方法1中所述的方法将式(IV)化合物转化为式(I)化合物。
当R4不是H或者烷基时，基团R4也可以在下一阶段使用本领域技术人员已知的方法通过式(I)化合物或其它合适中间体的化学转化来引入。作为一种可能的选择，本领域技术人员完全可以对R4使用合适的保护基(其在合成终点除去)以获得式(I)化合物。
其中Z是N且Y是C-R4的式(I)化合物可以按照本发明的以下方法来制备，该方法包括下述步骤:将式(XXI)化合物
Figure A200780005884D00491
与式(V)化合物反应:
R1-NH2(V)
以获得式(I)化合物，其中Z是N且R1-R4如上文式(I)所定义，且R是C1-C7-烷基或苄基。
在下文的流程I和通用方法III中进一步详细描述了这些方法。
流程3:
Figure A200780005884D00492
通用方法III:
步骤1
可以使用化学文献(例如Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille等)中所述的偶合条件在钯催化下将式(XXII)化合物与式(VII)化合物偶合来获得式(XXIII)化合物。接着可以通过常规方法分离并纯化式(XXIII)化合物。
步骤2
可以使用化学文献中所述的方法将式(XVIII)化合物氧化为对应的式(XXIV)的羧酸。通常的氧化试剂例如二氧化硒。然后可以使用常规方法分离并纯化式(XXIV)化合物或者直接用于下一个合成步骤。
步骤3
向式(XXIV)化合物在醇(优选甲醇或乙醇)中的溶液中加入少量硫酸或亚硫酰氯，并将该溶液回流过夜。可以通过常规方法分离并纯化式(XXI)化合物。
步骤4
可以将式(V)的胺与三甲基铝反应并随后用化合物(XXI)处理来获得式(I)化合物。还可以将羧酸(XXIV)在偶合试剂存在下直接与式(V)的胺反应，或者将所述的酸转化为其酰氯，随后在碱的存在下按照已知方法将其与胺反应以获得式(I)化合物。接着可以通过常规方法分离并纯化式(I)化合物。
其中Z是CH且Y是N的式(I)化合物可以按照本发明的以下方法来制备，该方法包括下述步骤:将式(XXVIII)化合物:
Figure A200780005884D00501
与式(V)化合物反应:
R1-NH2       (V)
以获得式(I)化合物，其中R1-R4如上文式(I)所定义且R是C1-C7-烷基。在下文的流程4和通用方法IV中进一步详细描述了这些方法。
流程4:
通用方法IV:
步骤1
可以使用化学文献(例如Negishi、Hiyama、Suzuki、Stille等)中所述的偶合条件在钯催化下将式(XXV)化合物与式(VII)化合物偶合来获得式(XXVI)化合物。接着可以通过常规方法分离并纯化式(XXVI)化合物。
步骤2
与Goehring等人，Chimia，50(11)，538(1996)中所述的方法类似，在强碱如叔胺(三甲基胺、三乙胺、DABCO、Hünig碱等)存在下、用氰化钠处理式(XXVI)化合物在DMSO中的溶液以获得式(XXVII)化合物。可以通过常规方法分离并纯化式(XXVII)化合物。
步骤3
可以使用酸性条件如盐酸在醇(苄醇、乙醇、甲醇、异丙醇等，因此R为例如苄基或C1-C7-烷基)中的饱和溶液来将式(XXVII)的腈转化为式(XXVIII)的羧酸酯。可以通过常规方法分离并纯化式(XXVIII)化合物。
步骤4
可以将式(V)的胺与三甲基铝反应并随后用式(XXVIII)的酯处理来获得式(I)化合物。接着可以通过常规方法分离并纯化式(I)化合物。
当R4不是H或者烷基时，R4取代基可以在下一阶段使用本领域技术人员已知方法通过式(I)化合物或其它合适中间体的化学转化来引入。为了获得式(I)化合物，对R4使用合适的保护基(其在合成终点除去)也是一种本领域技术人员可能的选择。
本发明还包括含有一种或多种本发明的化合物和可药用赋形剂的药物，其用于治疗和预防mGluR5受体介导的障碍，如急性和/或慢性神经障碍以及焦虑症、慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。
本发明还包括本发明化合物在制备治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
按照本身已知的方法并考虑被转化为盐的化合物的性质可以容易地制备式I化合物的可药用盐。无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合用于形成式I的碱性化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等、碱性胺或碱性氨基酸的化合物适合用于形成酸性化合物的可药用盐。
如上文已经提及的那样，式(I)化合物及其可药用盐如上所述是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防mGluR5受体介导的障碍，如急性和/或慢性神经障碍、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经障碍例如有癫痫、精神分裂症、焦虑症、神经系统的急性、创伤性或慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、ALS、多发性硬化、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森症或药物导致的帕金森症以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、烟碱成瘾、精神病、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。其它可治疗的适应征有旁路手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。此外，由妊娠过程中的异常引起的导致精神发育迟缓的脑功能受限、脑发育迟缓或遗传性异常如脆性X综合征、唐氏综合征或孤独症类的障碍如坎纳综合征、综合性精神发育障碍(PDD)、注意力缺陷障碍(ADD)也是可能的可治疗的适应征。
式I化合物和它们的可药用盐特别是可用作镇痛药。可治疗的疼痛类型包括炎性疼痛如关节炎和类风湿疾病、脉管炎、神经性疼痛如三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经疼痛、灼痛、痛觉过敏、重度慢性疼痛、术后疼痛以及与各种病症如癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风相关的疼痛。
使用下列方法测试了本发明的化合物的药理学活性:
为了进行结合实验，使用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology15:1-13(1998)]所述的方法将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染入EBNA细胞。将细胞膜匀浆物储存在-80℃下至测定的当天，届时将它们融化，重新悬浮并在pH7.4的15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCI，25mM CaCl2，25mM mgCl2结合缓冲液中匀浆至最终测定浓度为20μg蛋白质/孔。
通过在4℃下向这些膜中加入12种[3H]MPEP浓度(0.04-100nM)(总体积200μl)达1小时测定饱和等温线。用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性实验并且使用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。在4℃下进行1小时孵育。
在孵育结束时，将膜过滤到具有Filtermate96收集器(PackardBioScience)的unifilter(带有结合GF/C滤膜的96-孔白色微量培养板，该滤膜用在洗涤缓冲液中的0.1％PEI溶液预孵育1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)上，用冷的pH7.4的50mM Tris-HCl缓冲液洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。加入45μl microscint40(CanberraPackard S.A.，Zürich，瑞士)并且振摇20分钟后，在带有淬灭校正的Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上对滤膜上的放射性进行计数(3分钟)。
为了进行功能测定，按照以前Porter等人[Br.J.Pharmacol.128:13-20(1999)]所述，对HEK-293细胞中的重组人mGlu5a受体进行[Ca2+]i测定。使用Fluo 4-AM(可从FLUKA公司获得，终浓度0.2μM)给细胞加载染料。使用荧光成像板读数器(FLIPR，分子装置公司(Molecular DevicesCorporation)，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。在与测试化合物一起预孵育5分钟后，加入次于最大添加的激动剂，然后进行拮抗剂评价。
用四参数对数方程拟合抑制(拮抗剂)曲线，得到IC50，用迭代非线性曲线拟合软件(Xcel fit)得到Hill系数。
对于结合实验，得到测试化合物的Ki值。通过下列公式定义Ki值:
Ki＝IC50/[1+L/Kd]
其中IC50值是导致竞争性放射性配体([3H]MPEP)50％抑制的测试化合物浓度。L是结合实验中所用的放射性配体的浓度，对制备的每批膜按照经验确定放射性配体的Kd值。
本发明的化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。上述测定法中测得的式I化合物的活性为Ki<4μM，优选<150nM。
 
实施例 Ki[nM] 实施例 Ki[nM] 实施例 Ki[nM]
1 3 23 4 109 127
2 7 26 287 118 714
3 11 27 55 131 196
4 244 28 411 141 24
5 29 29 250 142 182
6 34 30 280 153 59
7 14 31 620 161 38
8 396 32 501 163 20
9 1203 33 14 167 79
10 23 34 36 169 30
11 10 35 51 170 576
12 253 36 113 173 33
13 25 37 90 174 39
14 4 50 213 177 111
 
15 17 56 29 180 364
16 17 64 8 185 290
17 2 67 37 192 110
18 124 86 929 194 221
19 25 87 20 198 181
20 6 95 411 199 14
200 81
式(I)的化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
可以使用用于制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体加工式(I)化合物及其可药用盐。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的合适载体例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常无需载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的合适载体例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的水性注射溶液，但通常不是必需的。用于栓剂的合适载体例如天然或硬化油、蜡类、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如上文所提及的那样，包含式(I)化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，制备这类药物的方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑剂型，如果需要的话，还可加入一种或多种其它治疗上有价值的物质。
如上文所另外提及的那样，式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物中的用途也是本发明的一个目的。
剂量可以在较宽的范围内变化，并且当然应适合于每种特定情况中的个体需求。一般来说，对所有所述适应征而言，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg的成人而言，日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
提供下列实施例来进一步阐明本发明，并非旨在将本发明限定于所例举的那些化合物。
实施例1
4-(3-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
步骤1:6-甲基-4-硝基-吡啶-2-甲腈
在60℃下将15.0g(94.4mmol)的2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加至10.2ml(13.5g，104mmol，1.1当量)的硫酸二甲酯中。然后将该反应混合物在70℃下搅拌90分钟，冷却至室温。用30ml乙醚研磨固化的残余物。过滤该产物，用20ml乙醚洗涤并干燥。然后将产物溶于100ml水中，并历经30分钟的时间逐滴加入到在-8℃冷却的24.6g(377mmol，4.0当量)氰化钾在100ml水中的溶液中。在-8℃下再搅拌该反应混合物15分钟。滤出产物，用15ml水洗涤两次并真空干燥，获得淡褐色固体的标题化合物(11.1g，72％)。
步骤2:6-甲基-4-硝基-吡啶-2-甲酸
将10.9g(66.8mmol)的6-甲基-4-硝基-吡啶-2-甲腈在60ml的90％硫酸中的溶液在120℃下加热2小时并随后冷却至室温。保持温度在12-15℃之间，历经30分钟的时间逐滴加入12.2g(69.0mmol，2.65当量)的亚硝酸钠在22ml水中的溶液。将反应物在室温下搅拌30分钟并随后在80℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至室温并倒在150g碎冰上。搅拌该黄色溶液10分钟后，加入200ml水以使沉淀出现。过滤产物，用少量水洗涤并真空干燥，获得淡黄色结晶固体的标题化合物(11.2g，92％)，MS(ISP):m/e＝183.1(M+H)+。
步骤3:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸
将3.6g(19.6mmol)的6-甲基-4-硝基-吡啶-2-甲酸在40ml的48％氢溴酸中的溶液在100℃加热过夜，随后冷却至室温。接着在真空中将该溶液蒸发至干。含有无机盐的粗产物(10.5g)直接用于下一步骤。
步骤4:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯
将上一步骤中所得的粗产物(10.5)悬浮在120ml乙醇中。将浓(95％)硫酸(0.1ml)加入黄色混悬液中，将其回流8小时。在真空中浓缩该溶液。将残余物溶于25ml水中并通过加入饱和碳酸钠溶液将该溶液的pH调至7。用乙酸乙酯(3 x 50ml)萃取水相。合并的有机相用30ml水洗涤，干燥并真空浓缩获得2.8g红色油状物，其经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯1:1)纯化，获得淡黄色油状的标题化合物(2.1g，45％，步骤3+4)，MS(ISP):m/e＝244.2，246.2(M+H)+。
步骤5:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
向3.72g(32.6mmol)的2-氨基-4-甲基噻唑在40ml无水二噁烷的溶液中逐滴加入15.9ml(31.8mmol，4.0当量)的2M三甲基铝在己烷中的溶液。在室温下搅拌该溶液30分钟。然后逐滴加入1.94g(7.95mmol)的4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯在6ml无水二噁烷中的溶液并将该反应物加热至100℃、1.5小时。小心加入2.5ml水淬灭该反应。然后加入约10g无水硫酸钠结合水分并剧烈搅拌该混合物5分钟。加入20ml二氯甲烷稀释该混合物并用以二氯甲烷洗涤过的Speedex助滤器过滤。滤液在真空中浓缩并将残余物经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯4:1)纯化，获得黄色固体的标题化合物(1.95g，79％)，MS(ISP):m/e＝312.0，314.0(M+H)+。
步骤6:4-(3-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
向150mg(0.48mmol)的4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺、71mg(0.5mmol，1.05当量)的3-氟苯基-硼酸在2ml二噁烷的混悬液中加入0.5ml的2M碳酸钠溶液，并将氩气通入该混合物10分钟。然后加入25mg(0.096mmol，0.2当量)三苯基膦和10.8mg(0.048mmol，0.1当量)醋酸钯，并将该混合物在氩气中在90℃下搅拌24小时。将该反应物冷却至室温，两次溶于乙酸乙酯中并蒸发至干。残余物经快速色谱法在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯4:1)分离，获得黄色固体的标题化合物(111mg，71％)，MS(ISP):m/e＝328.0(M+H)+。
实施例2
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP):m/e＝346.1(M+H)+。进行步骤6时使用3，5-二氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例3
4-(3-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝335.3(M+H)+。进行步骤6时使用3-氰基苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例4
6-氯-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为淡棕色固体，MS(ISP):m/e＝345.0，347.0(M+H)+。进行步骤6时使用2-氯吡啶-5-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例5
4-(2，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为淡黄色结晶固体，MS(ISP):m/e＝346.1(M+H)+。进行步骤6时使用2，5-二氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例6
4-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝340.1(M+H)+。进行步骤6时使用2-甲氧基苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例7
6-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝394.1(M+H)+。进行步骤6时使用3-(三氟甲氧基)苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例8
4-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝388.2(M+H)+。进行步骤6时使用3-甲磺酰基苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例9
4-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝340.1(M+H)+。进行步骤6时使用4-甲氧基苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例10
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝346.1(M+H)+。进行步骤6时使用3，4-二氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例11
6-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝364.0(M+H)+。进行步骤6时使用3，4，5-三氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例12
4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝335.3(M+H)+。进行步骤6时使用4-氰基苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例13
4-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝340.1(M+H)+。进行步骤6时使用2-甲氧基苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例14
4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝344.0，346.0(M+H)+。进行步骤6时使用2-氯苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例15
4-(3-羟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝340.1(M+H)+。进行步骤6时使用3-(羟甲基)苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例16
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝311.2(M+H)+。进行步骤6时使用3-吡啶-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例17
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝378.1(M+H)+。进行步骤6时使用3，5-二氯苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例18
6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为黄色固体，MS(ISP):m/e＝312.2(M+H)+。进行步骤6时使用嘧啶-5-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例19
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，为灰白色固体，MS(ISP):m/e＝329.2(M+H)+。进行步骤6时使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替3-氟苯基-硼酸。
实施例20
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝312.1。进行步骤5时使用4-氨基-2-甲基噻唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝378.2(M+H)+。进行步骤6时使用3，5-二氯苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例21
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝362.2(M+H)+。进行步骤6时使用3-氯-4-氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例22
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝346.1(M+H)+。进行步骤6时使用3，4-二氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例23
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝295.1，297.1(M+H)+。进行步骤5时使用3-氨基-1-甲基-1H-吡唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝361.1(M+H)+。进行步骤6时使用3，5-二氯苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例24
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝345.2，347.2(M+H)+。进行步骤6时使用3-氯-4-氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例25
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝329.3(M+H)+。进行步骤6时使用3，4-二氟苯基-硼酸代替3-氟苯基-硼酸。
实施例26
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
步骤1:4-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡啶
将氩气通入1.11ml(1.276g，10.0mmol)的4-氯甲基吡啶、2.798g(20.0mmol，2.0当量)的4-氟苯基硼酸和1.917g(33.0mmol，3.3当量)的KF在20ml二噁烷中的混悬液中15分钟。然后加入155mg(0.15mmol，1.5mol％)的Pd2(dba)3 x CHCl3和104μl(93mg，0.45mmol，4.5mol％)三叔丁基膦。然后在100℃下在氩气中搅拌该混合物1小时。将反应物按常用方式用乙醚、水和碳酸钠溶液进行后处理。合并的有机相用30ml水洗涤，干燥并真空浓缩，获得2.5g淡黄色油状物，其经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯1:1)纯化，获得白色固体状的标题化合物(1.81g，97％)，MS(ISP):m/e＝188.3(M+H)+。
步骤2:4-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡啶1-氧化物
向1.50g(8.0mmol)的4-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡啶在25ml二氯甲烷的溶液中加入5.93g(24mmol，3.0当量)的70％间氯过氧苯甲酸。将反应物在室温下搅拌6小时。用50ml的5％碳酸氢钠溶液对反应物进行后处理。用40ml二氯甲烷萃取水相两次。合并的有机相用30ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，获得3.3g黄色油状物，其经快速色谱法(乙酸乙酯/甲醇9:1)纯化，获得结晶的淡棕色固体状的标题化合物(1.31g，80％)，m/e＝204.1(M+H)+。
步骤3:4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲腈
向1.30g(6.4mmol)的4-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡啶1-氧化物在20ml二氯甲烷的溶液中逐滴加入1.00ml(8.0mmol，1.25当量)的三甲基硅基氰化物。然后历经5分钟逐滴加入0.73ml(0.86g，8.0mmol，1.25当量)的二甲基氨基甲酰氯。在室温下搅拌过夜后，加入8ml饱和碳酸钠溶液。水相用15ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，获得2.2g浅褐色固体，将其用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷1:4)纯化，获得结晶的白色固体状的标题化合物(0.75g，55％)，MS(ISP):m/e＝213.1(M+H)+。
步骤4:4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯
将0.55g(2.6mmol)的4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲腈在11ml的25％氢氧化钾溶液中的混悬液加热至100℃持续14小时。加入水(5ml)并通过加入乙酸调整pH至6，然后加入10ml乙醇并将该混合物蒸发至干。将粗产物悬浮在30ml乙醇中。加入浓硫酸(2ml)并将该混悬液回流35小时。浓缩该溶液，将其溶于20ml水中，加入5％的碳酸氢钠溶液进行中和(pH＝7-8)，用50ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用20ml水、20ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得0.42g(1.63mmol，63％)淡黄色油状物，其纯度足够进一步用于下一步骤，MS(ISP):m/e＝260.1(M+H)+。
步骤6:4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
向113μl(138mg，1.08mmol，4.0当量)的3-氯苯胺在7ml无水二噁烷的溶液中加入540μl(1.08mmol，4.0当量)的2M三甲基铝在己烷中的溶液。在室温下搅拌该溶液45分钟。然后加入70.0mg(0.27mmol)的4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯在1ml无水二噁烷中的溶液，并将该反应物加热至100℃持续1小时。通过小心加入0.7ml水来猝灭该反应。然后加入约1g无水硫酸钠来结合水分，剧烈搅拌该混合物5分钟。加入10ml二氯甲烷稀释该混合物并用以二氯甲烷洗涤过的Speedex滤器过滤。将滤液真空浓缩并将残余物(248mg橙色固体)通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯4:1)纯化，获得结晶的白色固体状的标题化合物(68.0mg，74％)，MS(ISP):m/e＝341.0，343.0(M+H)+。
实施例27
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例26的通用方法从4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝327.9(M+H)+。进行步骤6时使用2-氨基-4-甲基噻唑代替3-氯苯胺。
实施例28
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例26的通用方法从4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝322.3(M+H)+。进行步骤6时使用4-氨基-2-甲基吡啶代替3-氯苯胺。
实施例29
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例26的通用方法从4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝311.4(M+H)+。进行步骤6时使用3-氨基-1-甲基-1H-吡唑代替3-氯苯胺。
实施例30
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例26的通用方法从4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝326.1(M+H)+。进行步骤6时使用2-氨基-5-氟吡啶代替3-氯苯胺。
实施例31
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例26的通用方法从4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝342.0，344.0(M+H)+。进行步骤6时使用4-氨基-2-氯吡啶代替3-氯苯胺。
实施例32
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
按照实施例26的通用方法从4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝323.3(M+H)+。进行步骤6时使用4-氨基-2-甲基-嘧啶代替3-氯苯胺。
实施例33
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
步骤1:4-(3，5-二氟-苯基)-2，6-二甲基-嘧啶
向8.0g(43mmol)的4-溴-2，6-二甲基-嘧啶[CAS　354574-56-4]、8.1g(51mmol，1.2当量)的3，5-二氟苯基硼酸和1.917g(33.0mmol，3.3当量)的KF在80ml DME中的混悬液中加入20ml的2M碳酸钠溶液，并将氩气通入该混合物10分钟。然后加入2.24g(8.6mmol，0.2当量)三苯基膦和0.96g(4.3mmol，0.1当量)醋酸钯并在85℃下将该混合物在氩气中搅拌18小时。将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯/水进行后处理。粗产物经快速色谱法在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯1:1)纯化，获得红色固体的标题化合物(1.96g，21％)，MS(ISP):m/e＝221.2(M+H)+。
步骤2:6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯
向1.95g(9mmol)的4-(3，5-二氟-苯基)-2，6-二甲基-嘧啶在10ml吡啶的溶液中加入1.08g(10mmol，1.1当量)二氧化硒，并将该混合物回流4小时。过滤该黑色混合物以除去沉淀的硒，用4ml的3N氢氧化钠溶液处理并蒸发至干。将残余物溶于15ml的甲醇中。加入亚硫酰氯(1.5ml)，将该混合物在室温下搅拌2天，并用二氯甲烷和碳酸氢钠溶液进行后处理；经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱法在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯2:1)纯化，获得暗褐色固体的标题化合物(1.12g，48％)，MS(ISP):m/e＝265.1(M+H)+。
步骤3:6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰 胺
向156mg(1.37mmol，1.8当量)的2-氨基-4-甲基噻唑在4ml无水二噁烷的溶液中加入0.68μl(1.37mmol，1.8当量)的2M三甲基铝在己烷中的溶液。在室温下搅拌该溶液1小时。然后加入200.0mg(0.76mmol)的6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯并将该反应物加热至90℃持续4小时。通过小心加入0.2ml水来淬灭该反应。然后加入约1g无水硫酸钠结合水分并剧烈搅拌该混合物5分钟。加入10ml二氯甲烷稀释该混合物并用以二氯甲烷洗涤过的Speedex助滤器过滤。将滤液在真空下浓缩，残余物经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯4:1)纯化并在二异丙醚中重结晶，获得白色固体状的标题化合物(152.0mg，58％)，MS(ISP):m/e＝347.1(M+H)+。
实施例34
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例33的通用方法从6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP):m/e＝347.1(M+H)+。进行步骤3时使用4-氨基-2-甲基-噻唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
实施例35
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例33的通用方法从6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝330.2(M+H)+。进行步骤3时使用3-氨基-1-甲基-1H-吡唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
实施例36
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例33的通用方法从6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，为黄色固体，MS(ISP):m/e＝361.1，363.1(M+H)+。进行步骤3时使用4-氨基-2-氯吡啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
实施例37
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例33的通用方法从6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，为黄色固体，MS(ISP):m/e＝341.1(M+H)+。进行步骤3时使用4-氨基-2-甲基吡啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
实施例38
2-甲基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:2，4-二甲基-6-吡啶-3-基-嘧啶
按照实施例33的步骤1的通用方法从4-溴-2，6-二甲基-嘧啶和3-吡啶硼酸制备标题化合物，获得棕色油状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝186.3(M+H)+。
步骤2:6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸甲酯
按照实施例33的步骤2的通用方法从2，4-二甲基-6-吡啶-3-基-嘧啶经氧化成甲酸、然后酯化制备标题化合物，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝230.3(M+H)+。
步骤3:2-甲基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例33的步骤3的通用方法从6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用2-氨基-4-甲基噻唑代替3-氯苯胺，获得淡黄色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝312.1(M+H)+。
实施例39
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用1，4-二甲基-1H-吡唑-2-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝328.1(M+H)+。
实施例40
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯-4-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得淡黄色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝345(M+H)+。
实施例41
6′-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-碘吡啶(一锅法，两步)代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝311.2(M+H)+。
实施例42
6-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝378.2(M+H)+。
实施例43
2-氯-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺：:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯-3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝345.0，346.1(M+H)+。
实施例44
5-氰基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟腈(nicotinonitrile)代替3-氟苯基-硼酸，获得灰白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝336.2(M+H)+。
实施例45
4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二甲基-异噁唑-4-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.4(M+H)+。
实施例46
4，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用6-甲基-3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.4(M+H)+。
实施例47
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-甲氧基-3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝341.1(M+H)+。
实施例48
6-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用4-氟-3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.1(M+H)+。
实施例49
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝344.9(M+H)+。
实施例50
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例23，步骤1)制备标题化合物；使用3-甲氧基-5-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝324.3(M+H)+。
实施例51
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝294.2(M+H)+。
实施例52
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝312.2(M+H)+。
实施例53
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.3(M+H)+。
实施例54
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝328.1，330.2(M+H)+。
实施例55
4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用4-氟-3-三氟甲基苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝379.3(M+H)+。
实施例56
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝312.1，314.1(M+H)+。进行步骤5时使用4-氨基-2-甲基噻唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-甲氧基-5-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝341.1(M+H)+。
实施例57
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝311.2(M+H)+。
实施例58
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟吡啶-3-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.1(M+H)+。
实施例59
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用4-氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝328.1(M+H)+。
实施例60
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝346.1(M+H)+。
实施例61
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝345.1，347.0(M+H)+。
实施例62
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用1，4-二甲基-1H-吡唑-2-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得淡黄色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝328.2(M+H)+。
实施例63
4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用4-氟-3-三氟甲基苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝405.9(M+H)+。
实施例64
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝307.1，309.2(M+H)+。进行步骤5时使用4-氨基-2-甲基嘧啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝341.1(M+H)+。
实施例65
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝306.2(M+H)+。
实施例66
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氟吡啶-5-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝324.3(M+H)+。
实施例67
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝326.1，328.0(M+H)+。进行步骤5时使用4-氨基-2-氯吡啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟吡啶-3-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝343.0，345.2(M+H)+。
实施例68
4-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，4-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝360.1，362.2(M+H)+。
实施例69
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.2，327.1(M+H)+。
实施例70
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝360.1，362.2(M+H)+。
实施例71
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氯-4-氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝376.2，378.2(M+H)+。
实施例72
4-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP):m/e＝306.1，308.1(M+H)+。进行步骤5时使用4-氨基-2-甲基吡啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:4-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，4-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色蜡状固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝340.2(M+H)+。
实施例73
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟吡啶-3-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝323.2(M+H)+。
实施例74
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氯-4-氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色蜡状固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝356.0，358.2(M+H)+。
实施例75
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝305.2(M+H)+。
实施例76
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝340.2(M+H)+。
实施例77
5-氰基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟腈代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝330.2(M+H)+。
实施例78
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝365.9，368.0(M+H)+。进行步骤5时使用2-氨基-4-三氟甲基噻唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)- 酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色油状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝410.1(M+H)+。
实施例79
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟-3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝393.1(M+H)+。
实施例80
4-(3-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝392.1(M+H)+。
实施例81
4-(3-氰基苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氰基苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝399.2(M+H)+。
实施例82
4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝408.1(M+H)+。
实施例83
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝365(M+H)+。
实施例84
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝409.1(M+H)+。
实施例85
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用1，4-二甲基-1H-吡唑-2-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝392.1(M+H)+。
实施例86
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP):m/e＝312.1，314.1(M+H)+。进行步骤5时使用2-氨基-5-甲基噻唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝346.1(M+H)+。
实施例87
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝306.1，308.1(M+H)+。进行步骤5时使用2-氨基-6-甲基吡啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝305.2(M+H)+。
实施例88
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝326.1，328.0(M+H)+。进行步骤5时使用2-氨基-6-氯吡啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.2，327.1(M+H)+。
实施例89
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:(4-二氟甲基噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向1.25g(5.5mmol)(4-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(CAS:[494769-34-5])在30ml无水二氯甲烷的溶液中加入2.15ml(16.4mmol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。将该混合物在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭该反应混合物并用水和二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸干。粗产物经快速色谱法在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯4:1)纯化。得到黄色固体状的目的化合物(810mg，60％)，MS：m/e＝251.2(M+H)+。
步骤2:2-氨基-4-二氟甲基噻唑
将(2-二氟甲基-噻唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.0mmol)溶于10ml乙酸乙酯中并加入8M HCl的乙醇溶液(10.0ml，81mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2小时。蒸干该反应混合物，用NaHCO3溶液小心萃取并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。得到淡棕色固体状的目的化合物(410mg，69％)，MS:m/e＝152.1(M+H)+。
步骤3:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为淡棕色固体，MS(ISP):m/e＝348.1，350.1(M+H)+。进行步骤5时使用2-氨基-4-二氟甲基噻唑代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤4:6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝347.2(M+H)+。
实施例90
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝391.0(M+H)+。
实施例91
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP):m/e＝326.1，328.1(M+H)+。进行步骤5时使用2-氨基-5-氯吡啶代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2- 基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用1，4-二甲基-1H-吡唑-2-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342.1，344.0(M+H)+。
实施例92
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝360.1，362.0(M+H)+。
实施例93
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氯-4-氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝376.2，378.3(M+H)+。
实施例94
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.2(M+H)+。
实施例95
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺:
步骤1:4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺
按照实施例1的通用方法从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝316.0，318.0(M+H)+。进行步骤5时使用3-氨基苄腈代替2-氨基-4-甲基噻唑。
步骤2:6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝315.1(M+H)+。
实施例96
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝350.3(M+H)+。
实施例97
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟吡啶-3-硼酸代替3-氟苯基-硼酸，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝333.2(M+H)+。
实施例98
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基苯基)-酰胺制备标题化合物；使用RO5135690-000-001代替3-氟苯基-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.1(M+H)+。
实施例99
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:3，6-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲腈
按照实施例1的步骤1的通用方法，通过用硫酸二甲酯和氰化钾处理2，5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(CAS:[21816-42-2]，J.Heterocyclic Chem.34(3)，727(1997))来制备标题化合物，获得棕色固体状的标题化合物。
步骤2:3，6-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲酸
按照实施例1的步骤2的通用方法，通过用91％的硫酸和亚硝酸钠对3，6-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲腈进行酸性水解来制备标题化合物，获得淡黄色固体状的标题化合物，MS(ISP):m/e＝197.1(M+H)+。
步骤3:4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸
按照实施例1的步骤3的通用方法，通过用49％氢溴酸在101℃下对3，6-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲酸进行处理来制备标题化合物，获得无定形黄色固体状的标题化合物，其不进行纯化直接用于下一步骤。
步骤4:4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯
按照实施例1的步骤4的通用方法，将上述步骤的粗产物在乙醇/硫酸中酯化，获得黄色油状的标题化合物，MS(ISP):m/e＝258.1，260.2(M+H)+。
步骤5:4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例1的步骤5的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，为白色固体，MS(ISP):m/e＝326.1，328.0(M+H)+。
步骤6:4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)- 酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺和3-氯-4-氟苯基硼酸制备标题化合物，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝376.2，378.2(M+H)+。
实施例100
4-(3，5-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸，获得淡棕色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝360.1(M+H)+。
实施例101
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝343.0(M+H)+。
实施例102
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用4-氟苯基硼酸，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342.1(M+H)+。
实施例103
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.3(M+H)+。
实施例104
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用嘧啶-5-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝326.2(M+H)+。
实施例105
4-(3，4-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，4-二氟苯基硼酸，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝360.1(M+H)+。
实施例106
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用1，4-二甲基-1H-吡唑-2-硼酸，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342.1(M+H)+。
实施例107
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝359.1，361.1(M+H)+。
实施例108
3，6，2′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物；使用RO5135690-000-001，获得淡黄色蜡状固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝339.1(M+H)+。
实施例109
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺(得自酯，实施例99的类似物)制备标题化合物；使用1，4-二甲基-1H-吡唑-2-硼酸，获得淡棕色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342.1(M+H)+。
实施例110
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝359.1，361.1(M+H)+。
实施例111
4-(3，5-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝360.1(M+H)+。
实施例112
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS，(ISP):m/e＝325.2(M+H)+。
实施例113
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氯-4-氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝376.2，378.2(M+H)+。
实施例114
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟吡啶-3-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝343(M+H)+。
实施例115
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用嘧啶-5-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝326.2(M+H)+。
实施例116
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用4-氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342.1(M+H)+。
实施例117
4-(3，4-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，4-二氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝360.1(M+H)+。
实施例118
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(得自酯，实施例99的类似物)制备标题化合物；使用4-氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.3，326.2(M+H)+。
实施例119
4-(3，5-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，5-二氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝343.1(M+H)+。
实施例120
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝308.3(M+H)+。
实施例121
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用嘧啶-5-硼酸，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝309.3(M+H)+。
实施例122
4-(3，4-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用3，4-二氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝343.1(M+H)+。
实施例123
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟吡啶-3-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝326.2(M+H)+。
实施例124
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用1，4-二甲基-1H-吡唑-2-硼酸，获得白色蜡状固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.3(M+H)+。
实施例125
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物；使用2-氯吡啶-4-硼酸，获得淡棕色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342.1，344.2(M+H)+。
实施例126
4-(3，5-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(得自酯，实施例99的类似物)制备标题化合物；使用3，5-二氟硼酸，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝354.2(M+H)+。
实施例127
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用5-氟吡啶-3-硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝337.3(M+H)+。
实施例128
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-吡啶硼酸，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝319.2(M+H)+。
实施例129
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物；使用3-氯-4-氟苯基硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝370.1，372.2(M+H)+。
实施例130
4-(3，5-二氟苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺(得自酯，实施例99的类似物)制备标题化合物；使用3，5-二氟硼酸，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝374.1，376.2(M+H)+。
实施例131
6′-甲基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶 -2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
向610mg的4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺在20ml二噁烷的溶液中加入576mg醋酸钾和68.5mg二氯-二(三苯基膦)钯。在氩气中搅拌5分钟后，加入596mg二(频那醇基)二硼并将该反应物在101℃下搅拌36小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯/水萃取，并经硫酸镁干燥。浓缩后，将粗的橙色固体溶于最少量的二氯甲烷中，向其加入二异丙醚并在0℃下使其结晶。获得413mg淡黄色固体的标题化合物，MS(ISP):m/e＝360.2(M+H)+。
步骤2:6′-甲基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)- 酰胺
按照实施例1的步骤6的通用方法，从3-三氟甲基-5-溴吡啶和6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺来制备标题化合物，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝379.2(M+H)+。
实施例132
2′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用2-氟-4-溴吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.1(M+H)+。
实施例133
6-甲基-4-吡嗪-2-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用2-碘吡嗪代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝312.1(M+H)+。
实施例134
2，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.2(M+H)+。
实施例135
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-碘-2-甲基-吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.2(M+H)+。
实施例136
6-甲基-2-三氟甲基-[4，4]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-三氟甲基-吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得黄色油的最终化合物，MS(ISP):m/e＝379.2(M+H)+。
实施例137
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-氰基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝336.3(M+H)+。
实施例138
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝350.3(M+H)+。
实施例139
2′-氯-5′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用2-氯-5-氟-4-碘吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝363.2，365.1(M+H)+。
实施例140
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，使用5-溴-3-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.3(M+H)+。
实施例141
2′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
步骤1:6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶 -2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例131的步骤1的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺和二(频那醇基)二硼制备标题化合物，获得淡黄色结晶固体的目的中间体，MS(ISP):m/e＝278.1[M(B(OH)2)+H]+。
步骤2:2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用2-溴-5-氟吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色结晶的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.2(M+H)+。
实施例142
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
步骤1:6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶 -2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例131的步骤1的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺和二(频那醇基)二硼制备标题化合物，获得灰白色固体的目的中间体，MS(ISP):m/e＝272.3[M(B(OH)2)+H]+。
步骤2:2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-氰基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝330.2(M+H)+。
实施例143
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝344.2(M+H)+。
实施例144
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得无色的无定形的最终化合物，MS(ISP):m/e＝319.2(M+H)+。
实施例145
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用2-氯-4-溴吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色无定形的最终化合物，MS(ISP):m/e＝339.1，341.1(M+H)+。
实施例146
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
步骤1:6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶 -2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例131的步骤1的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺和二(频那醇基)二硼制备标题化合物，获得淡棕色固体的目的中间体，MS(ISP):m/e＝292.1，294.1[M(B(OH)2)+H]+。
步骤2:2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-氰基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝364.1(M+H)+。
实施例147
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-氰基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝350.2，352.2(M+H)+。
实施例148
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝339.1，341.1(M+H)+。
实施例149
6，2′，6′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2，6-二甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝353.2，355.1(M+H)+。
实施例150
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用3-溴-5-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝339.1，341.1(M+H)+。
实施例151
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-氯吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝359.1，361.1(M+H)+。
实施例152
6，2′，5′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，使用RO4509094-000-001代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝353.2，355.1(M+H)+。
实施例153
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
步骤1:6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶 -2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例131的步骤1的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺和二(频那醇基)二硼制备标题化合物，获得灰白色固体的目的中间体，MS(ISP):m/e＝261.2[M(B(OH)2)+H]+。
步骤2:2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-氯吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝328.2，330.2(M+H)+。
实施例154
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色无定形的最终化合物，MS(ISP):m/e＝308.4(M+H)+。
实施例155
6，2′，6′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用RO4477367-000-001代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝322.3(M+H)+。
实施例156
2′-氯-5′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用2-氯-5-氟-4-碘吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝346.1，348.2(M+H)+。
实施例157
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用5-溴-3-甲基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝308.3(M+H)+。
实施例158
6，2′，5′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用RO4509094-000-001代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色无定形的最终化合物，MS(ISP):m/e＝322.3(M+H)+。
实施例159
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用34869B074IM代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝333.2(M+H)+。
实施例160
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例131的步骤2的通用方法，从6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，使用4-溴-2-氰基吡啶代替3-三氟甲基-5-溴吡啶，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝319.2(M+H)+。
实施例161
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺:
步骤1:4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(实施例1，步骤4)制备标题化合物，使用3，5-二氟苯基硼酸代替3-氟苯基硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝278.1(M+H)+。
步骤2:4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-4-氰基吡啶代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝351.3(M+H)+。
实施例162
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-5-甲基吡啶代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝340.2(M+H)+。
实施例163
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氰基甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:2-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰胺
将2.5g(15.0mmol)的(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯在70ml的7N氨的甲醇溶液中在室温下搅拌6天。在真空浓缩后，获得2.0g(95％)淡棕色固体的标题化合物，其不进行纯化直接用于下一步骤。
步骤2:(2-氨基-噻唑-4-基)-乙腈
在0℃下向2.0g(13.0mmol)的2-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰胺在30ml无水DMF的溶液中逐滴加入氯氧化磷(Phosphorus oxychloride)(2.3ml，25.0mmol，2.0当量)。
在0℃搅拌5分钟后，将该混合物加温至室温并搅拌1小时，然后在80℃搅拌15分钟。经后处理(1N HCl、饱和Na2CO3溶液、乙酸乙酯、H2O)后，干燥并在真空中浓缩，粗产物经硅胶色谱用乙酸乙酯/庚烷1:9作为洗脱剂进行纯化，获得淡黄色固体的标题化合物。
步骤3:4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氰基甲基-噻唑-2-基)- 酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙腈代替3-氯苯胺，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝371.2(M+H)+。
实施例164
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-二氟甲基-噻唑-2-基胺代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝382[M]+。
实施例165
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-4-噻唑甲腈代替3-氯苯胺，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝356.9(M+H)+。
实施例166
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺(CAS:[640768-40-7])代替3-氯-苯胺，获得淡棕色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝376.3(M+H)+。
实施例167
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氯-嘧啶-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-氯-嘧啶-2-基胺代替3-氯苯胺，获得淡棕色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝361.1，363.2(M+H)+。
实施例168
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-嘧啶-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-氯-嘧啶-2-基胺代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝361.0，363.2(M+H)+。
实施例169
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氰基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-氨基-吡啶-2-甲腈代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝351.2(M+H)+。
实施例170
(3-{[4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用(3-氨基-1-吡唑基)乙酸乙酯代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝401.2(M+H)+。
实施例171
4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用3-氨基-1-(2-三氟乙基)吡唑代替3-氯苯胺，获得灰白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝397.2(M+H)+。
实施例172
6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
步骤1:6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸乙酯
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(实施例1，步骤4)和5-嘧啶硼酸制备标题化合物，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝244.3(M+H)+。
步骤2:6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用3-氨基-1-甲基吡唑代替3-氯苯胺，获得灰色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝295.2(M+H)+。
实施例173
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺:
步骤1:5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸乙酯
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(实施例1，步骤4)和5-氟吡啶-3-硼酸制备标题化合物，获得淡黄色油状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝261.2(M+H)+。
步骤2:5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-5-氯吡啶代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝343.1，345.0(M+H)+。
实施例174
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸乙酯制备标题化合物，使用RO5027431-000-001代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝365(M+H)+。
实施例175
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用RO0199885-000-001代替3-氯苯胺，获得淡黄色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝340.2(M+H)+。
实施例176
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-环戊基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-环戊基-噻唑-2-基胺盐酸化物代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝383[M]+。
实施例177
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用3-氯苯胺代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342.0，344.1(M+H)+。
实施例178
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸吡啶3-基酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用3-氨基吡啶代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝309.3(M+H)+。
实施例179
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-氟苯胺代替3-氯苯胺，获得灰色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝324.9，326.2(M+H)+。
实施例180
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸苯基酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用苯胺代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝308.3，309.3(M+H)+。
实施例181
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺:
步骤1:2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(实施例1，步骤4)和2-氯吡啶-4-硼酸制备标题化合物，获得淡黄色油状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝277.1(M+H)+。
步骤2:2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-6甲基吡啶代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝339.2，341.1(M+H)+。
实施例182
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从2’-氯-6-甲基-[4，4’]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-5-氯吡啶代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝359.0，361.1(M+H)+。
实施例183
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从2’-氯-6-甲基-[4，4’]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-5-甲基吡啶代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝339.2，341.1(M+H)+。
实施例184
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从2’-氯-6-甲基-[4，4’]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用RO0049272-000-001代替3-氯苯胺，获得白色结晶状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝340.2，342.0(M+H)+。
实施例185
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯
按照实施例1的步骤6的通用方法，从4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(实施例1，步骤4)制备标题化合物，使用2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶代替3-氟苯基硼酸，获得淡黄色油状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝257.3(M+H)+。
步骤2:6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-4-噻唑甲腈代替3-氯苯胺，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝336.3(M+H)+。
实施例186
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺代替3-氯苯胺，获得橙色油状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝355.3(M+H)+。
实施例187
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用2-氨基-4-甲基噻唑代替3-氯苯胺，获得淡黄色油状的最终化合物，MS(ISP):m/e＝325.2(M+H)+。
实施例188
2-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸甲酯:
步骤1:4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸
向700mg(2.5mmol)的4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯在15ml甲醇的溶液中加入10ml水和0.58ml的32％氢氧化钠溶液。在室温下搅拌2小时后，向反应物中加入25ml水，通过逐滴加入3N的HCl溶液将pH调至3；在室温下搅拌该混合物2小时。滤出沉淀，溶于乙酸乙酯中并再次过滤。获得550mg(87％)结晶白色固体的标题化合物，MS(ISP):m/e＝250.2(M+H)+。
步骤2:2-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸 甲酯
向100mg(0.40mmol)的4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸和2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯在5ml无水二甲基乙酰胺的溶液中加入0.34ml N-乙基二异丙基胺和141.7mg(0.44mmol)的对-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。在室温下搅拌过夜后，用15ml二氯甲烷稀释该混合物，并按照标准方法进行后处理。粗产物通过快速色谱法使用乙酸乙酯/庚烷1:4的混合物作为洗脱剂在硅胶上纯化，获得淡黄色结晶固体的标题化合物，MS(ISP):m/e＝390.2(M+H)+。
实施例189
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从2-{[4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸甲酯制备标题化合物，使用氯化铵代替3-氯苯胺，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝389.4(M+H)+。
实施例190
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
步骤1:(3-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)- 乙酸乙酯
按照实施例188的步骤2的通用方法，从4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸和(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(CAS:[895571-89-8])制备标题化合物，获得白色结晶固体的标题化合物，MS(ISP):m/e＝401.2(M+H)+。
步骤2:4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-1H- 吡唑-3-基)-酰胺
按照实施例163的步骤1的通用方法制备标题化合物，通过(3-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯的氨解，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝372.2(M+H)+。
实施例191
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例163的步骤2的通用方法，用POCl3处理4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝354.2(M+H)+。
实施例192
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:2-氯-4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶
将1.50g(9.20mmol)的2，4-二氯-6-甲基-嘧啶、241mg三苯基膦、1.52g(9.66mmol)的3-氟苯基-硼酸和5ml的2M Na2CO3溶液在20ml的DME中的混悬液用氩气流除气，用103mg(0.46mmol)的醋酸钯(II)处理并在密封容器中在氩气下加热至90℃持续5小时。用常用方式对所得暗红色溶液进行后处理，将粗产物经快速色谱使用0-15％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，获得白色结晶固体的标题化合物，MS(ISP):m/e＝239.2，241.3(M+H)+。
步骤2:4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲腈
向13mg的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)在5ml的DMSO中的溶液和60mg(1.22mmol)氰化钠中加入280mg(1.16mmol)的2-氯-4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶。在30-35℃搅拌3小时后，按照标准方法对该混合物进行后处理，获得淡黄色结晶固体的标题化合物(142mg，53％)，阴离子MS(ISP):m/e＝230.4[M-H]-。
步骤3:4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯
向10ml饱和的盐酸的甲醇溶液中加入140mg(0.01mmol)的4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲腈。将该混合物在70℃下加热5小时，并使用标准方法进行后处理。获得具有足够用于下一步骤的纯度的淡黄色结晶固体的粗产物，MS(ISP):m/e＝265.2(M+H)+。
步骤4:4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用2-氨基-4-甲基噻唑代替3-氯苯胺，获得白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝347.1(M+H)+。
实施例193
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用4-氨基-2-甲基嘧啶代替3-氟苯基硼酸，获得灰白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝342(M+H)+。
实施例194
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用4-氨基-2-氯吡啶代替3-氟苯基硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝361(M+H)+。
实施例195
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用4-氨基-2-甲基吡啶代替3-氟苯基硼酸，获得淡黄色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝341.2(M+H)+。
实施例196
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-氰基-吡啶-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用2-氨基-4-甲基噻唑代替3-氟苯基硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝352.2(M+H)+。
实施例197
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用4-氨基-2-甲基噻唑代替3-氟苯基硼酸，获得淡棕色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝347.1(M+H)+。
实施例198
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，使用3-氨基-1-甲基吡唑代替3-氟苯基硼酸，获得白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝330.2(M+H)+。
实施例199
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤1:(5-溴-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向6.46g(33mmol)的5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(CAS[3034-57-9]，Kaye等人，J.C.S.Perkin I，2338(1981))在80ml无水二氯甲烷的溶液中加入8.03g(37mmol)二碳酸二叔丁基酯和0.21g(2.1mmol)的4-二甲基氨基-吡啶(DMAP)。在室温下搅拌该反应物20小时。在标准的后处理并经快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷1：2)纯化后，获得淡棕色固体的标题化合物(6.45g，64％)，MS(ISP):m/e＝236.9，238.9(M+H)+。
步骤2:步骤1:(5-氟-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将6.36g(22mmol)的5-溴-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯在90ml无水THF中的溶液冷却至-75℃。然后在保持温度低于-70℃下逐滴加入41ml(65mmol，3当量)的丁基锂溶液(1.6M，在庚烷中)。在-75℃搅拌该黄色混悬液30分钟。历经35分钟逐滴加入9.6g(30mmol，1.4当量)的N-氟苯磺酰亚胺在70ml无水THF中的溶液，同时保持温度低于-75℃。在-78℃搅拌2小时后，通过加入20ml的饱和氯化铵溶液猝灭该反应。经过标准后处理后通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷1:4)纯化，获得灰白色半固体的标题化合物(3.58g，50％)，MS(ISP):m/e＝233.1(M+H)+。
步骤3:5-氟-噻唑-2-基胺
向500mg(1.5mmol)的(5-氟-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯在10ml二氯甲烷的溶液中加入1.7ml(15mmol，10当量)的三氟乙酸。在室温下搅拌该橙色溶液3小时。经过标准后处理后，获得直接用于下一步骤的黄色液体状的粗的标题化合物。
步骤4:4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-4-甲基-噻唑-2-基)- 酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用5-氟-4-甲基-噻唑-2-基胺代替3-氯苯胺，获得橙色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝364.2(M+H)+。
实施例200
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用5-氟-噻唑-2-基胺(CAS:[64588-82-5]，WO2006016178代替3-氯苯胺，获得淡黄色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝350.2(M+H)+。
实施例201
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-氟-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
步骤4:6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-氟-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
按照实施例26的步骤6的通用方法，从6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用5-氟-4-甲基-噻唑-2-基胺代替3-氯苯胺，获得淡棕色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝343.0(M+H)+。
实施例202
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-氟-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物，使用5-氟-噻唑-2-基胺代替3-氯苯胺，获得灰白色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝329.2(M+H)+。
实施例203
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺代替3-氯苯胺，获得灰白色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝359.1(M+H)+。
实施例204
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氰基甲基-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸乙酯制备标题化合物，使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙腈代替3-氯苯胺，获得淡黄色固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝354.1(M+H)+。
实施例205
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氟-噻唑-2-基)-酰胺:
按照实施例26的步骤6的通用方法，从5-氟-6’-甲基-[3，4’]联吡啶-2’-甲酸乙酯制备标题化合物，使用5-氟-噻唑-2-基胺代替3-氯苯胺，获得淡黄色结晶固体的最终化合物，MS(ISP):m/e＝333.1(M+H)+。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备:
实施例I
按照常规方式制备下列成分的片剂:
mg/片
活性成分                       100
粉末乳糖                       95
白玉米淀粉                     35
聚乙烯吡咯烷酮                 8
羧甲基淀粉钠                   10
硬脂酸镁                       2
片重                           250
实施例II
按照常规方式制备下列成分的片剂:
mg/片
活性成分                      200
粉末乳糖                      100
白玉米淀粉                    64
聚乙烯吡咯烷酮                12
羧甲基淀粉钠                  20
硬脂酸镁                      4
片重                          400
实施例III
制备下列成分的胶囊:
mg/胶囊
活性成分                      50
结晶乳糖                      60
微晶纤维素                    34
滑石粉                        5
硬脂酸镁                      1
胶囊填充重量                  150
将具有适当粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此混合均匀，过筛，然后加入滑石粉和硬脂酸镁。将最终混合物填充入适当大小的硬明胶胶囊中。

Claims (31)

1.通式(I)的化合物及其可药用盐
Figure A200780005884C00021
其中
Y是C-R4且Z是CH；或者
Y是C-R4且Z是N；或者
Y是N且Z是CH；
R1是分别为式(II)或(III)的5-或6-元环:
Figure A200780005884C00022
R2是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；
R3是任选地被1、2、3或4个选自以下基团的取代基所取代的芳基或杂芳基:
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd、-NRgRh和任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4是H、-OH、-NH2、-NH-C1-C7-烷基、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1-C7-烷基或-(CH2)m-Ra；
R5是H、-OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re、-(CO)-NRiRj；
R6是C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；
R7是H、Cl、F、CN或C1-C7-烷基；
Ra是-O-C1-C7-烷基或OH；
Rb是C1-C7-烷基、-NRgRh或-O-C1-C7-烷基；
Rc是-OH、-NRgRh或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；
Rd是C1-C7-烷基、-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；
Re是-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、CN、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、-(CO)-NRiRj或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
Rf是C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；
Rg、Rh独立地是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、苄基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh还可以与其所连接的氮原子一起形成任选地被1或2个OH所取代的5-7元杂环或杂芳环；
Ri、Rj独立地是H或C1-C7-烷基；
R’是-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
m是1-4；
n是2-6。
2.如权利要求1所述的通式(I’)的化合物及其可药用盐:
Figure A200780005884C00041
其中，
Z是N或CH；
R1是分别为式(II’)或(III’)的5-或6-元环:
Figure A200780005884C00042
R2是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；
R3是任选地被一个或多个下述基团取代的芳基或杂芳基:
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd、-NRgRh或任选地被C1-C7-烷基所取代的杂芳基；
R4是H、-OH、-NH2、-NH-C1-C7-烷基、Cl、F、Br、CF3、CHF2、C1-C7-烷基或-(CH2)m-Ra；
R5是H、-OH、Cl、F、Br、CN、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re；
R6是C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；
R7是H或F；
Ra是-O-C1-C7-烷基或OH；
Rb是C1-C7-烷基、-NRgRh或-O-C1-C7-烷基；
Rc是-OH、-NRgRh或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；
Rd是C1-C7-烷基、-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；
Re是-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
Rf是C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；
Rg、Rh独立地是H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、苄基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh还可以与其所连接的氮原子一起形成任选地被1或2个OH所取代的5-7元杂环或杂芳环；
R’是-NRgRh、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
m是1-4；
n是2-6。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物及其可药用盐，其中:
Y是C-R4且Z是CH；或者
Y是C-R4且Z是N；或者
Y是N且Z是CH；
R1如上文式(I)所定义；
R2是H或C1-C7-烷基；
R3是任选地被1、2、3或4个独立地选自下述的取代基所取代的芳基或杂芳基:
CN、Cl、F、CF3、C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Rc、-O-CF3、-S(O)2-Rd；
R4是H或C1-C7-烷基；
R5是H、Cl、CN、CF3、CHF2、C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Re或-(CO)-NRiRj；
R6是C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re；
R7是H、Cl、F、CN、C1-C7-烷基；
Rc是OH；
Rd是C1-C7-烷基；
Re是-CF3、CN、C1-C7-烷氧基、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CO)-NRiRj；Ri、Rj独立地是H或C1-C7-烷基；
m是1。
4.如权利要求1或3所述的式(Ia)化合物:
其中Y、Z、R2、R3、R5和R7如权利要求1或3所定义。
5.如权利要求4所述的式(Ia)化合物，其中它们选自以下化合物:
4-(3-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-羟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-氯-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氰基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氰基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
3，6，2′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-甲基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-4-吡嗪-2-基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-甲基-2-三氟甲基-[4，4]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2′-氯-5′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氰基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-环戊基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-氰基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸甲酯；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氰基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氟-噻唑-2-基)-酰胺。
6.如权利要求1或3所述的式(Ib)化合物:
Figure A200780005884C00091
其中Y、Z、R2、R3、R5和R7如权利要求1或3所定义。
7.如权利要求6所述的式(Ib)化合物，其中它们选自以下化合物:
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；和
2′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺。
8.如权利要求1或3所述的式(Ic)化合物:
Figure A200780005884C00101
其中Y、Z、R2、R3和R6如权利要求1或3所定义。
9.如权利要求8所述的式(Ic)化合物，其中它们选自以下化合物:
4-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-甲氧基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
3，6-二甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-3，6-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6，2′，6′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氯-5′-氟-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6，2′，5′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
(3-{[4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
6-甲基-4-嘧啶-5-基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-氰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；和
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
10.如权利要求1或3所述的式(Id)化合物:
其中Y、Z、R2、R3和R5如权利要求1或3所定义。
11.如权利要求10所述的式(Id)化合物，其中它们选自以下化合物:
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-氯-嘧啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-嘧啶-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；和
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺。
12.如权利要求1或3所述的式(Ie)化合物:
Figure A200780005884C00131
其中Y、Z、R2、R3、R5和R7如权利要求1或3所定义。
13.如权利要求12所述的式(Ie)化合物，其中它们选自以下化合物:
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氟-3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
3′，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；和
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺。
14.如权利要求1或3所述的式(If)化合物:
Figure A200780005884C00141
其中Y、Z、R2、R3和R5如权利要求1或3所定义。
15.如权利要求14所述的式(If)化合物，其中它们选自以下化合物:
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；和
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸苯基酰胺。
16.如权利要求1或3所述的式(Ig)化合物:
Figure A200780005884C00142
其中Y、Z、R2、R3和R5如权利要求1或3所定义。
17.如权利要求16所述的式(Ig)化合物，其中它们选自以下化合物:
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-氰基-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
6′-氰基-6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2′-氰基-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′-二甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′，6′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5，6′-二甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2′-氯-6-甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6，2′，5′-三甲基-[4，4′]联吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氰基-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；和
4-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(2-氰基-吡啶-4-基)-酰胺。
18.如权利要求1或3所述的式(Ih)化合物:
Figure A200780005884C00161
其中Y、Z、R2和R3如权利要求1或3所定义。
19.如权利要求18所述的式(Ih)化合物，其中它是5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸吡啶-3-基酰胺。
20.如权利要求1或3所述的式(Ii)化合物:
Figure A200780005884C00162
其中Y、Z、R2、R3和R5如权利要求1或3所定义。
21.如权利要求20所述的式(Ii)化合物，其中它是5-氟-6′-甲基-[3，4′]联吡啶-2′-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺。
22.如权利要求1-21中任意一项所述的其中Z＝CH且Y＝C-R4的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括下述步骤:
a)将氨基被保护的式(IV)化合物:
Figure A200780005884C00163
与式(V)化合物反应:
R1-NH2             (V)
以获得式(I)的化合物；
b)或者将式(VI)化合物:
Figure A200780005884C00171
与式(VII)化合物反应:
R3-M          (VII)
以获得式(I)的化合物；
c)或者将式(VIII)化合物:
Figure A200780005884C00172
与式(IX)化合物反应:
R3-X          (IX)
以获得式(I)的化合物，
其中
R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义；
X是Cl、Br、I或三氟甲磺酰基氧基；且
M选自下述基团:三烷基硅基、烷基氟代硅基、烷氧基硅基、三氟硼酸酯、三烷基锡烷基、硼酸、硼酸酯，或者包含锌或镁的基团，包括-ZnCl、-ZnBr、-Zn(烷基)、-MgCl和-MgBr。
23.如权利要求1-21中任意一项所述的其中Z是N且Y是C-R4的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括下述步骤:
将式(XXI)化合物:
Figure A200780005884C00181
与式(V)化合物反应:
R1-NH2       (V)
以获得式(I)化合物，其中:
R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且R是C1-C7-烷基或苄基。
24.如权利要求1-21中任意一项所述的其中Z是CH且Y是N的式(I)化合物的制备方法，该方法包括下述步骤:
将式(XXVIII)化合物:
Figure A200780005884C00182
与式(V)化合物反应:
R1-NH2         (V)
以获得式(I)化合物，其中:
R1、R2和R3如权利要求1所定义且R是C1-C7-烷基或苄基。
25.包含一种或多种如权利要求1-21中任意一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物，其用于治疗和预防由mGluR5受体介导的障碍。
26.如权利要求25所述的药物，其用于治疗和预防急性和/或慢性神经障碍、焦虑症、治疗慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。
27.用于治疗或预防由mGluR5受体介导的障碍的如权利要求1-21中任意一项所述的化合物及其可药用盐。
28.如权利要求27所述的化合物及其可药用盐，其用于治疗或预防精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失、慢性和急性疼痛、旁路手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森症或药物导致的帕金森症、肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、药物或疾病引发的肝损害或肝衰竭、脆性X综合征、唐氏综合征、孤独症、烟碱成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍、进食障碍特别是食欲过盛或神经性厌食症、和抑郁症。
29.如权利要求1-21中任意一项所述的化合物及其可药用盐在制备治疗和预防由mGluR5受体介导的障碍的药物中的用途。
30.如权利要求29所述的制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失、慢性和急性疼痛、旁路手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森症或药物导致的帕金森症、肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、药物或疾病引发的肝损害或肝衰竭、脆性X综合征、唐氏综合征、孤独症、烟碱成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍、进食障碍特别是食欲过盛或神经性厌食症、和抑郁症。
31.如上文所述的本发明。
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