JPH05222039A - 置換ピリミジン類 - Google Patents

置換ピリミジン類

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JPH05222039A
JPH05222039A JP4285885A JP28588592A JPH05222039A JP H05222039 A JPH05222039 A JP H05222039A JP 4285885 A JP4285885 A JP 4285885A JP 28588592 A JP28588592 A JP 28588592A JP H05222039 A JPH05222039 A JP H05222039A
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ジョン・ワトソン・エリンボー
Madelene Nikaido
マドレーヌ・ニカイドー
Jehan F Bagli
ジェハン・フラムロズ・バグリ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素、低級アルキ
ル又はペルフルオロアルキル、Ｒ５は水素、又はｎが１
の場合Ｒ５とＲ３が一緒になり二重結合を形成、ｎは０
〜１、ｐは０〜２、ｍは０〜３、Ａｒ１は など、Ａｒ２は など、Ｗは水素、低級アルキルなど、ＸはＣＯ２Ｈ，Ｃ
Ｎなどを示す〕で示されるピロロ−、ピリド−、アゼピ
ノ−およびアゾシノピリミジン類並びに医薬的組成物及
びその製造方法。 【効果】 上記化合物は高血圧症又はうつ血性心不全の
治療および血管形成術後再狭窄の予防又は治療に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高血圧症の治療に有用
な置換ピリミジン類に関するものである。本発明の置換
ピリミジン類はアンギオテンシンII；レニン・アンギオ
テンシン系の活性成分の影響を拮抗することによって高
血圧症の治療を行う。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ギオテンシノーゲンは酵素レニンの作用によってアンギ
オテンシンＩに転換される。アンギオテンシンII(Ａ I
I)はアンギオテンシンＩに作用するアンギオテンシン転
換酵素(ＡＣＥ)によって形成される。Ａ IIは有効な血
管収縮剤であり、ヒトを含む多くの種において高い血圧
の原因と関係がある。Ａ IIは特異的レセプタ部位で作
用することによってこれらの血管収縮応答を誘発する。
本発明の化合物はこれらのレセプタ部位を得るためにＡ
IIと競争し、その結果、ＡIIの血管収縮効果を拮抗す
る。
【０００３】イー・イー・アレン(Ｅ.Ｅ.Ａllen)らはＥ
Ｐ ０４１９０４８ ＡにおいてＮ−置換オキソピリミジ
ン類を開示している。イー・イー・アレンらはＥＰ ０
４１１７６６ Ａにおいて４−オキソ−キナゾリン類を
開示している。ディ・エイ・ロバーツ(Ｄ.Ａ.Ｒoberts)
らはＥＰ ０４１２８４８ Ａにおいてキノリンエーテル
類を開示している。ディ・ジェイ・カリニ(Ｄ.Ｊ.Ｃari
ni)らはＵ.Ｓ.特許第４,８８０,８０４号においてＮ−
置換ベンゾイミダゾール類を開示している。ピー・チャ
クラバーティ(Ｐ.Ｃhakravarty)らはＥＰ ０４０１０３
０ Ａにおいてフェニル芳香族環が７員ヘテロ環に代わ
っている同様のイミダゾール構造物類を開示している。
アザベンゾイミダゾール類はＥＰ ０４１５８８６ Ａに
おいてピー・ヘロルド(Ｐ.Ｈerold)らによって開示され
ている。ディ・ジェイ・カリニらはＥＰ ０２５３３１
０、ＥＰ ０３２４３７７およびＵ.Ｓ.特許第４,９１
６,１２９号においてＮ−置換イミダゾール類を開示し
ている。ディ・ジェイ・カリニらはＥＰ ０３２３８４
１においてＮ−置換ピラゾール類、ピロール類およびト
リアゾール類を開示している。同様のピラゾール誘導体
類はＥＰ ０４１１５０７ Ａにおいてティ・ナカ(Ｔ.Ｎ
aka)らによって開示されており、さらなるトリアゾール
類はＥＰ ０４１２５９４ Ａにおいてエル・エル・チャ
ン(Ｌ.Ｌ.Ｃhang)らによって開示されている。上記の全
てはＡ IIアンタゴニスト類として提案されている。
【０００４】本発明化合物は、それらがピロロン、ピリ
ジノン、アゼピノンまたはアゾシノン環に縮合したピリ
ミジン環を含有する点で上記従来技術とは異なる。最初
の文献(イー・イー・アレンらのＥＰ ０４１９０４８
Ａ)を除いて、上記従来技術に開示されている非ペプチ
ド系Ａ IIアンタゴニスト類は、全て、単離もしくはフ
ェニル環に縮合した窒素含有５員環、またはフェニル環
に縮合した窒素含有６員環である。ＥＰ ０４１９０４
８ Ａの化合物はピリミジン−４−オン類である。
【０００５】アール・エフ・シャマン(Ｒ.Ｆ.Ｓhuman)
らはＵ.Ｓ.特許第５,０３９,８１４号において１−(テ
トラゾール−５−イル)ベンゼン類の指向性オルトリチ
オ化(directed ortholithiation)、次なるリチオ化中間
体と求電子体との反応からなる２−置換１−(テトラゾ
ール−５−イル)ベンゼン類の合成方法を開示してい
る。トリフェニルメチル基がテトラゾールの保護基とし
て使用される。
【０００６】本発明のある方法は、tert−ブチル基で保
護した２−ブロモ−１−(テトラゾール−５−イル)アリ
ールを、Ｍgおよびホウ酸トリアルキルの同時添加によ
って直接２−(テトラゾール−５−イル)アリールホウ酸
に転換する点で異なる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：
【化３０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、１〜６
個の炭素原子を含有する低級アルキルまたは１〜６個の
炭素原子を含有するペルフルオロアルキル；Ｒ5はＨ、
またはｎが１である場合はＲ5はＲ3と一緒になって二重
結合を形成してもよく；ｎは０〜１；ｐは０〜２；ｍは
０〜３；Ａr1は
【化３１】 (式中、ＷはＨ、１〜６個の炭素原子を含有する低級ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素
原子を含有する低級アルコキシ)；Ａr2は
【化３２】 (式中、ＸはＣＯ2Ｈ、ＣＮまたは
【化３３】 、ここでＲ6はＨ、tert−ブチル、トリ−ｎ−ブチルス
タンニル、またはトリフェニルメチル)]で示される置換
ピリミジン類およびその医薬的に許容される塩ならびに
そのＮ−オキシドに関する。
【０００８】本発明のより好ましい化合物は、一般式I
I：
【化３４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、１〜６
個の炭素原子を含有する低級アルキルまたは１〜６個の
炭素原子を含有するペルフルオロアルキル；Ｒ5はＨ、
またはｎが１である場合はＲ5はＲ3と一緒になって二重
結合を形成してもよく；ｎは０〜１；Ａr1は
【化３５】 Ａr2は
【化３６】 (式中、ＸはＣＯ2Ｈ、ＣＮまたは
【化３７】 、ここで、Ｒ6はＨ、tert−ブチル、トリ−ｎ−ブチル
スタンニル、またはトリフェニルメチル)]で示される化
合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０００９】本発明のさらにより好ましい化合物は、一
般式III：
【化３８】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、メチ
ル、トリフルオロメチル；Ｒ5はＨ、またはｎが１であ
る場合はＲ5はＲ3と一緒になって二重結合を形成しても
よく；ｎは０〜１；Ａr1は
【化３９】 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であ
る。
【００１０】本発明の最も好ましい化合物は、２,４−
ジメチル−５,７−ジヒドロ−７−[[２'−(１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イル]
メチル]−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オ
ンおよびその医薬的に許容される塩；５,７−ジヒドロ
−２−メチル−７−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−４−
(トリフルオロメチル)−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−６−オンまたはその医薬的に許容される塩；
２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]
−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オンおよびその医薬的に許容される塩；２−
メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリヒド
ロ−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,
１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド
[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンおよびその医薬的に
許容される塩；２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒド
ロ−８−[[６−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
フェニル]−３−ピリジニル]メチル]−７Ｈ−ピリド
[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンおよびその医薬的に
許容される塩；２−メチル−４−トリフルオロメチル−
５,６,８−トリヒドロ−８−[[６−[２−(１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]
−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンおよ
びその医薬的に許容される塩；２,４−ジメチル−５,
６,８−トリヒドロ−８−[[５−[２−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)フェニル]−２−ピリジニル]メチル]−
７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンおよび
その医薬的に許容される塩；２,４,６−トリメチル−
５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]
−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンおよ
びその医薬的に許容される塩；２,４−ジメチル−８−
[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフ
ェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]
ピリミジン−７−オンおよびその医薬的に許容される塩
である。
【００１１】本発明の化合物は(ａ)例えば、無機塩基ま
たは有機塩基の存在下、式：
【化４０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびｐは上記定
義と同一であり、Ｚ1はハロゲン(例えば、塩素)、メタ
ンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基のような離脱基、Ｒ7は低級アルキル基]で示され
るピリミジンと式： Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)m−Ａr1−Ａr2 [式中、ｍ、Ａr1およびＡr2は上記定義と同じ]で示され
るアミンとを縮合させるか、(ｂ)パラジウム触媒の存在
下、式
【化４１】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ、ｐおよびＡ
r1は上記定義と同じ、Ｙはパラ−ブロモまたはパラ−ヨ
ード基]で示される二環式化合物とアリールホウ酸[例え
ば、式：Ａr2Ｂ(ＯＨ)2(式中、Ａr2は上記定義と同じ)
で示される化合物]またはアリールスタンナンとを反応
させるか、(ｃ)例えば、ＮaＨのような塩基の存在下、
式：
【化４２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびｐは上記定
義と同じ]で示される二環式化合物と式： Ｚ1−(ＣＨ2)m−Ａr1−Ａr2 [式中、ｍ、Ａr1およびＡr2は上記定義と同じ、Ｚ1はハ
ロゲン、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基のような離脱基]で示されるビアリ
ール化合物とを縮合させるか、(ｄ)例えば、酸性または
塩基性加水分解によって、あるいは接触水素添加によっ
て、Ｘが
【化４３】 [式中、Ｒ6はtert−ブチル、トリ−ｎ−ブチルスタンニ
ルまたはトリフェニルメチル]である式Ｉの化合物から
保護基を除去してＲ6が水素である化合物を得るか、
(ｅ)Ｘが−ＣＮである式Ｉの化合物と、例えばアジ化ト
リアルキルスズまたはアジ化水素酸(アジ化ナトリウム
／塩化アンモニウム)のようなアジド試薬とを反応させ
てＸが
【化４４】 である式Ｉの化合物を得るか、(ｆ)無機もしくは有機酸
または塩基で式Ｉの化合物の塩を形成するか、あるいは
(ｇ)過酸化剤によって式Ｉの化合物またはその塩をその
Ｎ−オキシドに転換することからなる方法によって製造
され得る。
【００１２】これらの製造方法および該製造方法で使用
するための代表的な出発物質の製造は種々の反応式に関
して以下に説明する。例示されていない出発物質は当技
術分野で知られているか、または公知の出発物質から同
様の方法で製造され得る。
【００１３】反応式Ｉ
【化４５】 該反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ、ｐ、
Ａr1およびＡr2は上記定義と同じである。
【００１４】反応式Ｉにおいて、室温から還流までの範
囲の温度で、エタノールのようなアルコール性溶媒中、
ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、β−ケト
エステル１をアミジン２と縮合してピリミドン３を得る
ことができる。還流下、オキシ塩化リンでピリミドン３
を処理してクロロピリミジン４を得る。室温から還流ま
での範囲の温度で、エタノール、ブタノールまたはジメ
チルスルホキシドのような極性溶媒中、トリエチルアミ
ンのような有機塩基または炭酸カリウムのような無機塩
基の存在下、クロロピリミジン４とアミン５とを反応さ
せて目的のピリミジン類Ｉを得る。該アミン５はアリー
ルスタンナンまたはアリールホウ酸と臭化アリールまた
はヨウ化アリールとのパラジウム触媒化交差結合および
アミンへの次なる機能化によって製造され得る。
【００１５】反応式II
【化４６】 該反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ、ｐ、
Ａr1およびＡr2は上記定義と同じであり、Ｙはパラ−ブ
ロモまたはパラ−ヨード基である。
【００１６】反応式IIにおいて、例えば８０℃〜１５０
℃の範囲の温度で、エタノールまたはｎ−ブタノールの
ようなアルコール性溶媒中、重炭酸ナトリウムのような
無機塩基の存在下、クロロピリミジン４をアミン７で処
理して二環式化合物８を得てもよい。例えばＤＭＦまた
はトルエンのような溶媒中、パラジウム触媒の存在下、
二環式化合物８とアリールホウ酸９とを反応させて目的
のピリミジン類Ｉを得る。Ａr2の置換基がニトリルであ
る場合、アジド試薬を使用して標準的な条件下でテトラ
ゾールに転換することができる。
【００１７】アリールホウ酸９は以下に示すとおり製造
することができる。
【００１８】
【化４７】 該反応式中、Ａr2は上記定義と同じであり、Ｒ7は１〜
６個の炭素原子を含有する低級アルキル基である。
【００１９】かくして、例えば−２０℃〜８０℃の温度
で、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、Ｍgおよびホ
ウ酸トリアルキルで臭化アリール１０を処理してもよ
い。酸性または塩基性加水分解によってホウ酸９を得
る。
【００２０】反応式ＩＩＩ
【化４８】 該反応式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ａr1およ
びＡr2は上記定義と同じであり、Ｚはハロゲンである。
【００２１】反応式IIIにおいて、１００℃〜１５０℃
の範囲の温度で、エタノールのようなアルコール性溶媒
中、アンモニアによる処理によってクロロピリミジン４
を二環式化合物１１に転換してもよい。二環式化合物１
１のビアリール化合物１２によるアルキル化は、例え
ば、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中、ＮaＨのよう
な塩基の存在下で行われてピリミジン類Ｉを得ることが
できる。Ａr2の置換基がニトリルである場合、アジド試
薬を使用して標準的な条件によってテトラゾールに転換
することができる。該ビアリール化合物１２は、アリー
ルスタンナンまたはアリールホウ酸と臭化アリールまた
はヨウ化アリールとのパラジウム触媒化交差結合によっ
て製造することができる。
【００２２】上記Ｘがテトラゾールである場合、該テト
ラゾールの好ましい保護基は、Ｒ6がtert−ブチル、ト
リ−ｎ−ブチルスタンニルまたはトリフェニルメチルで
あるものである。上記基はティ・グリーン(Ｔ Ｇreen
e)、有機合成における保護基(Ｐrotective Ｇroups in
Ｏrganic Ｓynthesis)、ウィリィ−インターサイエンス
(Ｗiley−Ｉnterscience)(１９８０)の記載に従って酸
性もしくは塩基性加水分解または接触水素添加によって
最適に除去され得る。
【００２３】本発明化合物は、無機もしくは有機酸また
は塩基で塩を形成することもできる。これらの化合物の
医薬的に許容される塩はいずれも本発明の範囲内であ
る。これらの塩は、限定されないが、アンモニウム塩、
ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩、カ
ルシウムのようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、ＴＲＩＳ塩、ならびにアミノ酸の塩であっ
てもよい。ＨＣl、ＨＢr、マレイン酸、フマル酸のよう
な無機または有機酸による塩を形成してもよい。本発明
化合物は、慣用手段によって、過酸化剤、例えば過酸化
水素による処理でＮ−オキシド類に転換することもでき
る。
【００２４】本発明は、本発明化合物および医薬的に許
容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもあ
る。特に、本発明は、本発明化合物の抗高血圧有効量お
よび医薬的に許容される担体からなる抗高血圧医薬組成
物を提供するものである。
【００２５】該組成物は経口投与用に適合させられるの
が好ましい。しかしながら、それらは、他の投与形態、
例えば、心不全に罹患している患者に関する非経口投与
用にも適合させられ得る。
【００２６】投与のコンシステンシーを得るために、本
発明の組成物は単位投与形態であるのが好ましい。適当
な単位投与形態としては、錠剤、カプセルおよびサシェ
またはバイアル中の粉剤が挙げられる。このような単位
投与形態は、本発明化合物０.１〜１００mg、好ましく
は１〜５０mgを含有してもよい。本発明化合物は、約
０.０１〜１００mg／kgの投与範囲、または好ましくは
０.１〜１０mg／kgの投与範囲で経口投与することがで
きる。このような組成物は、１日１〜６回、より一般的
には１日１〜４回投与してもよい。該化合物は非経口投
与形態で投与してもよい。
【００２７】本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、フレーバー剤などのような慣用の賦形剤と
一緒に製剤化してもよい。それらは、慣用手段で、例え
ば、公知の抗高血圧薬、利尿薬、β−遮断薬またはＡＣ
Ｅインヒビター用のものと同様の方法で製剤化される。
【００２８】さらに、本発明は、活性な治療物質として
有用な本発明の化合物を提供するものでもある。本発明
化合物は高血圧症の治療において特に有用なものであ
る。
【００２９】さらにまた、本発明は、罹患している哺乳
動物に本発明の化合物または医薬組成物の抗高血圧有効
量を投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物の高血
圧症治療方法を提供するものでもある。
【００３０】本発明の医薬組成物、治療用途および治療
方法において使用される化合物は、ＸがＣＯ2Ｈ、ＣＮ
または
【化４９】 である化合物であるのが好ましい。
【００３１】以下に記載のとおり、ラット副腎レセプタ
結合アッセイを使用し、該レセプタから放射性標識アン
ギオテンシンIIへの置換を測定して、アンギオテンシン
IIレセプタに対する該化合物の高い親和性を確認した。
膜調製：１．雄性スプラーギュ−ドゥーレイ・ラット
(体重３００〜４００g)をＣＯ2で麻酔し、頸部脱臼によ
って殺す。２．副腎を切開し、氷冷ショ糖緩衝液(０.２
Ｍショ糖、１mＭ ＥＤＴＡ、１０mＭトリズマ(Ｔrizma)
塩基、pＨ＝７.２)中に維持する。３．押し潰して髓質
を取り出す。ショ糖緩衝液１５ミリリットルと一緒にチ
ルド・グラウンド・グラス・ティシュ・グラインダー(c
hilled ground glass tissue grinder)中、皮質を細か
く挽き砕き、洗浄し、ホモジナイズする。４．３０００
×ｇで１０分間遠心する(ソルバール・アール・シー・
エス・シー(Ｓorvall ＲＣＳＣ)遠心機、ＳＳ３４ ロー
ター ６２００rpm)。ガーゼを介して上清をデカントす
る。５．合わせた上清を１２０００×ｇで１３分間遠心
する(ベックマン(Ｂeckman)超遠心機、８０Ｔi ロータ
ー、１３０００rpm)。６．工程５からの上清を１０２０
００×ｇで６０分間遠心する(ベックマン超遠心機、８
０Ｔi ローター、３８２００rpm)。全ての工程を４℃で
行う。７．アッセイ緩衝液(５０mＭ Ｔris ＨＣl、５m
Ｍ ＭgＣl2、０.２％ ＢＳＡ(プロテアーゼ−フリー)、
pＨ＝７.４、２５℃)０.５ミリリットルに該ペレットを
再懸濁する。８．氷上で貯蔵する。９．標準としてＢＳ
Ａを用いてロウリー(Ｌowry)またはブラッドフォード
(Ｂradford)アッセイによって膜蛋白を決定する。結合
アッセイ：(該アッセイは、１２×７５mmプラスチック
試験管または９６−ウエルプレート(最終容量０.２５ミ
リリットル)中で３回行う)。１．アッセイ緩衝液１４０
マイクロリットルを添加する。２．５０％ＤＭＳＯ中
(標準曲線に関して１０-10〜１０-7Ｍおよび非特異的結
合に関して１０-4Ｍの最終濃度を得るために)冷Ａ II
１０マイクロリットル、(例えば、２５および１０μＭ
または１μＭ、１０nＭおよび１００nＭの最終濃度の)
化合物、または対照として５０％ＤＭＳＯを添加する。
３．膜懸濁液５０マイクロリットル(例えば、蛋白１０
μg)を添加する。４．２５℃で３０分間プレインキュベ
ートする。５．以下に示すように調製した125Ｉ−Ａ II
５０マイクロリットル(最終濃度１nＭ)を添加する。
６．２５℃で３５分間インキュベートする。７．氷冷緩
衝液(ＢＳＡを含まないアッセイ緩衝液)１ミリリットル
を添加することによってインキュベーションを停止す
る。セル・ハーベスター上のＧＦ／Ｃフィルターで濾過
する(フィルターは１％ポリエチレンイミンを含有する
アッセイ緩衝液中で予備浸漬する)。９．冷緩衝液(ＢＳ
Ａを含まないアッセイ緩衝液)５ミリリットルでアッセ
イ・チューブ３Ｘを洗浄する。１０．フィルター・ディ
スクを試験管中に切断および沈澱させ、１分間、ガンマ
カウンターで計数する。125Ｉ−Ａ IIの調製：水に冷Ａ
IIを添加することによって、ニュー・イングランド・
ヌークリア(Ｎew Ｅngland Ｎuclear)から購入した125
Ｉ−Ａ IIの特異的活性を５００μＣi／ナノモルに調節
する。１．必要とする熱Ａ IIおよび冷ＡIIの量を計算
し、希釈液を作る。微量試料に分け、密封し、必要にな
るまで冷凍貯蔵する。２．希釈後、全Ａ II(熱Ａ II＋
冷Ａ II)の濃度を計算する。３．アッセイの日に、冷凍
した微量試料を解凍し、アッセイ緩衝液(＋プロテアー
ゼ−フリーＢＳＡ)で容量を調節して５ピコモル／ミリ
リットル(または０.２５ピコモル／５０マイクロリット
ル)の濃度を得る。該アッセイにおける１nＭ 125Ｉ−Ａ
IIの最終濃度に関して、最終容量２５０マイクロリッ
トルに試験管当たり５０マイクロリットル(または０.２
５ピコモル)を添加する。これらの結合アッセイの結果
を、レセプタから放射性標識Ａ IIへの５０％置換を行
うのに必要な試験化合物の抑制濃度(ＩＣ50)として、あ
るいは試験化合物の１０-8Ｍ濃度でのそのレセプターで
のＡ IIの結合の置換率(％Ｉ)として記録する。本発明
の実施例の全ては、このアッセイでＡ II結合の有意な
抑制を示した。典型的には、これらの化合物は、このア
ッセイにおいて５０μＭ未満または５０μＭのＩＣ50を
示した。
【００３２】アンギオテンシンIIを拮抗する能力に関し
て、本発明化合物は以下のＡ II−注入ラット・モデル
において抗高血圧活性を示す。方法：ディアル−ウレタ
ン(Ｄial−Ｕrethane)(０.６０ミリリットル／kg、腹腔
内)でラットに麻酔をかけ、該気管支にＰＲ ２４０をカ
ニューレ挿入する。１つの大腿動脈および両方の大腿静
脈または頸動脈および対応する頸静脈のいずれかにＰＥ
５０をカニューレ挿入する。頸静脈にカニューレ挿入
する場合、１つの静脈に２本のカニューレを挿入する。
十二指腸の最初の部分(胃の末端)に、小さい正中切開を
介してＰＥ５０をカニューレ挿入する。動脈カニューレ
から動脈圧および心拍数を測定する。術後１０〜１５分
間、動脈圧を安定化させる。次いで、メカミラミンを３
mg／kg(３mg／ミリリットル溶液を１ミリリットル／kg)
で静脈内投与して神経節遮断を行う。神経節遮断によっ
て約５０mmＨgの動脈圧低下が生じる。実験の残りの間
じゅう、９０分毎にメカミラミンを投与する。次いで、
他の静脈カニューレ中に毎分０.２５μg／kg(９.６マイ
クロリットル／分)でＡ II注入を開始する。Ａ II注入
は動脈圧を対照レベルにまたは対照レベルより僅かに上
に戻す。動脈圧がＡ II注入によって安定化した後、平
均動脈圧(ＭＡＰ)および心拍数に関するベースラインの
値を測定する。次いで、メチルセルロースに懸濁した試
験化合物を１ミリリットル／kgの容量中０.１、３また
は３０mg／kgで十二指腸カニューレを介して投与する。
試験化合物の投与後、１５、３０、６０、９０、１２
０、１５０、１８０、２１０および２４０分の平均動脈
圧および心拍数値を表にする。例えば、３mg／kg idで
投与した実施例１の生成物は、投与後４時間でＡ II依
存性血圧を平均４１％低下させる。
【００３３】上記のとおり、本発明化合物は、有効なＡ
IIアンタゴニストであり、したがって、高血圧の治療
に有用である。該化合物は、急性および慢性うっ血性心
不全、原発性および続発性肺高アルドステロン症、続発
性高アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧
症、経口避妊薬使用に関連する高血圧症、血管障害、例
えば片頭痛、レーノー病、管腔過形成およびアテローム
性動脈硬化性突起(atherosclerotic process)、腎臓疾
患または他の疾患の腎臓合併症の管理、あるいは蛋白
尿、糸球体腎炎、糸球体硬化症、強皮症(sclerododerm
a)、糖尿病性腎症、末期腎臓疾患、腎臓移植治療などの
ような治療においても有効である。これらの化合物は、
左心室機能不全、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病の
治療、認識の増強、上昇した眼内圧の治療、および網膜
血流の増強にも有用であろう。これらの化合物は、抗鬱
薬および抗不安薬として、および血管形成術後の再狭窄
の予防または治療に有用でもあろう。これらの疾患およ
び類似の疾患に関する本発明化合物の適用は、当業者に
明らかであろう。
【００３４】以下の実施例において、特定の方法を記載
する。これらの実施例によって本発明を説明するが、特
許請求の範囲に記載した本発明を制限するものではな
い。
【００３５】
【実施例】
実施例１ ２,４−ジメチル−５,７−ジヒドロ−７−[[２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−
イル]メチル]−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−
６−オン 工程１ (２,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン−５−
イル)酢酸エチル ＥtＯＨ １００ミリリットル中Ｎa １.６gから調製した
ＥtＯＨ中ＮaＯＥt(０.０６０モル)、アセトアミジン・
塩酸塩６.５g(０.０６９モル)および２−アセチルコハ
ク酸ジエチル(１５.０g、０.０６０モル)の混合物を還
流下で１６時間加熱した。該混合物を濃縮し、水(５０
ミリリットル)に取り、２Ｎ ＨＣl(１２ミリリットル)
で酸性化した。水性混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出し、該抽
出物をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。エーテルでトリチ
ュレートして白色固体状態の生成物３.９g(２７％)を得
た。融点１７５〜１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：d 1.10(t,3H)、2.15(s,3
H)、2.25(s,3H)、3.20(s.2H)、4.06(q.2H)、12.20(br
s,1H)。 元素分析(Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ3)：理論値：Ｃ,57.13；Ｈ,6.7
1；Ｎ,13.32 測定値：Ｃ,57.10；Ｈ,6.63；Ｎ,13.25。
【００３６】工程２ (４−クロロ−２,６−ジメチルピリミジン−５−イル)
酢酸エチル (２,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン−５−
イル)酢酸エチル(１.１３g、５.４ミリモル)、オキシ塩
化リン(１０ミリリットル)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニ
リン(１.３ミリリットル、１０.３ミリモル)の混合物を
還流下で３.５時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、
氷上に注ぎ、得られた混合物をエーテルで抽出した。合
わせた抽出物を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮し
て黄色油状の生成物１.２g(９８％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：d 1.20(t,3H)、2.20(s,3
H)、2.60(s,3H)、3.80(s,2H)、4.10(q,2H)。
【００３７】工程３ ２,４−ジメチル−５,７−ジヒドロ−７−[[２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−
イル]メチル]−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−
６−オン (４−クロロ−２,６−ジメチルピリミジン−５−イル)
酢酸エチル(０.５５g、２.４ミリモル)、５−[(４'−ア
ミノメチル)[１,１−ビフェン−２−イル]]−１Ｈ−テ
トラゾール・塩酸塩(０.６９g、２.４ミリモル)、トリ
エチルアミン(０.７３g、７.２ミリモル)、酢酸ナトリ
ウム(０.６０g、７.２ミリモル)およびＥtＯＨ(１４ミ
リリットル)の混合物を還流下で５日間加熱した。該混
合物を濃縮し、水に取り、ＣＨＣl3で抽出した。該抽出
物をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー(１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3)で
精製して黄色固体を得た。１０％ＥtＯＨ／Ｅt2Ｏでト
リチュレートし、ＥtＯＨから再結晶して白色固体状態
の生成物０.１７g(１７％)を得た。融点２２８〜２２９
℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.29(s,3H)、2.47(s,3
H)、3.67(s,2H)、4.83(s,2H)、7.05(d,J=8.1Hz,2H)、7.
24(d,J=8.1Hz,2H)、7.57(m,2H)、7.63(m,2H)。 元素分析(Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ)：理論値：Ｃ,66.48；Ｈ,4.8
2；Ｎ,24.67 測定値：Ｃ,66.09；Ｈ,4.84；Ｎ,測定しなかった
【００３８】実施例２ ５,７−ジヒドロ−２−メチル−７−[[２'−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イ
ル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)−６Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン 工程１ (２−メチル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン−５−イル)酢酸エチル Ｎa １.７gおよびＥtＯＨ ７５ミリリットルから調製し
たＥtＯＨ中ＮaＯＥt(0.０７４モル)、アセトアミジン
・塩酸塩(３.５g、０.０３７モル)および２−トリフル
オロアセチルコハク酸ジエチル(１０.０g、０.０３７モ
ル)の混合物を還流下で２０時間加熱した。該混合物を
濃縮し、水に取り、濃ＨＣlでpＨ４に酸性化し、ＥtＯ
Ａcで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4
で乾燥し、濃縮して油状固体を得た。エーテル／ヘキサ
ンでトリチュレートして白色固体状態の生成物２.６３g
(２７％)を得た。分析試料をエーテル／ヘキサンから再
結晶した。融点１０８〜１１０℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.25(t,J=7.2Hz,3H)、
2.51(s,3H)、3.72(s,2H)、4.17(q,J=7.2Hz,2H)、13.25
(br s,1H)。 元素分析(Ｃ10Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3)：理論値：Ｃ,45.46；Ｈ,
4.20；Ｎ,10.60 測定値：Ｃ,45.43；Ｈ,4.18；Ｎ,10.53
【００３９】工程２ (４−クロロ−２−メチル−６−トリフルオロメチルピ
リミジン−５−イル)酢酸エチル (２−メチル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン−５−イル)酢酸エチル(２.５０g、９.
４６ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン３滴およびオ
キシ塩化リン(３５ミリリットル)の溶液を還流下で４.
５時間加熱した。該混合物を濃縮し、冷却し、氷水を添
加した。固体ＫＯＨを添加して該混合物を中和し、エー
テルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｍ
gＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色油状の生成物２.６１g
(９８％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.24(t,J=7.0Hz,3H)、
2.77(s,3H)、3.93(s,2H)、4.19(q,J＝7.0Hz,2H)。
【００４０】工程３ ５,７−ジヒドロ−２−メチル−７−[[２'−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イ
ル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)−６Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン (４−クロロ−２−メチル−６−トリフルオロメチルピ
リミジン−５−イル)酢酸エチル(８４８mg、３.００ミ
リモル)、５−[(４'−アミノメチル)[１,１−ビフェン
−２−イル]]−１Ｈ−テトラゾール・塩酸塩(８６３m
g、３.００ミリモル)、トリエチルアミン(１.２５ミリ
リットル、９.００ミリモル)、酢酸ナトリウム(７３８m
g、９.００ミリモル)およびＥtＯＨ(１０ミリリットル)
の混合物を還流下で１６時間加熱した。該混合物を濃縮
し、１Ｎ ＮaＯＨに取り、エーテルで抽出した。水性相
を濃ＨＣlでpＨ３に酸性化し、暗褐色沈澱物を濾過によ
って収集した。フラッシュクロマトグラフィー(２回；
５〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)で精製して褐色の泡状
物を得た。エーテル／ヘキサンから結晶化して白色固体
状態の生成物１０９mg(８％)を得た。１９５〜１９７
℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.59(s,3H)、3.92(s,2
H)、4.90(s,2H)、7.05(d,J=8.1Hz,2H)、7.28(d,J=8.1H
z,2H)、7.52(d,J=6.2Hz,1H)、7.57(d,J=7.4Hz,1H)、7.6
6(m,2H)。 ＩＲ(ＫＢr，cm-1)：1750(Ｃ＝Ｏ)。 元素分析(Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ7Ｏ)：理論値：Ｃ,58.54；Ｈ,
3.57；Ｎ,21.72 測定値：Ｃ,58.58；Ｈ,3.71；Ｎ,21.44
【００４１】実施例３ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]
−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン 工程１ ３−(２,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン−
５−イル)プロピオン酸エチル Ｎa １.６ｇおよびＥtＯＨ ３５ミリリットルから調製
したＥtＯＨ中ＮaＯＥt(０.０６９モル)、アセトアミジ
ン・塩酸塩(３.３ｇ、０.０３５モル)およびアセチルグ
ルタル酸ジエチル(８.０ｇ、０.０３５モル)の混合物を
還流下で２２時間加熱した。該混合物を濃縮し、水に取
り、濃ＨＣlでpＨ４に酸性化し、ＥtＯＡcで抽出した。
該抽出物を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮し
た。ヘキサンでトリチュレートして白色固体状態の生成
物４.０g(５１％)を得た。分析試料をエーテル／ヘキサ
ンから結晶化した。融点１１４〜１１６℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.22(t,J=7.2Hz,3H)、
2.33(s,3H)、2.40(s,3H)、2.54(t,J=8.0Hz,2H)、2.81
(t,J=8.0Hz,2H)、4.10(q,J=7.2Hz,2H)。 元素分析(Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ3)：理論値：Ｃ,58.91；Ｈ,7.1
9；Ｎ,12.49 測定値：Ｃ,59.18；Ｈ,7.25；Ｎ,12.20
【００４２】工程２ ３−(４−クロロ−２,６−ジメチルピリミジン−５−イ
ル)プロピオン酸エチル ３−(２,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン−
５−イル)プロピオン酸エチル(３.８７g、０.０１７モ
ル)、オキシ塩化リン(４０ミリリットル)およびＮ,Ｎ−
ジメチルアニリン１０滴の混合物を還流下で２時間加熱
した。該混合物を濃縮し、冷却し、氷水を添加した。固
体ＫＯＨを添加してpＨを６にし、該混合物をエーテル
で抽出した。該抽出物をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐
色油状の生成物２.９５g(７２％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.24(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(s,3H)、2.56(t,J=8.1Hz,2H)、2.81(s,3H)、3.04
(t,J=8.1Hz,2H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H)。
【００４３】工程３ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]
−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン ３−(４−クロロ−２,６−ジメチルピリミジン−５−イ
ル)プロピオン酸エチル(１.２７g、５.２１ミリモル)、
５−[(４'−アミノメチル)[１,１−ビフェニン−２−イ
ル]]−１Ｈ−テトラゾール・塩酸塩(１.５０g、５.２１
ミリモル)、トリエチルアミン(２.２ミリリットル、１
５.６４ミリモル)、酢酸ナトリウム(１.２８g、１５.６
４ミリモル)およびＥtＯＨ(２０ミリリットル)の混合物
を還流下で５日間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し
て不溶性物質を除去する。濾液をメタノール性ＨＣlでp
Ｈ４に酸性化し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)で精製し、ＥtＯＨ／
エーテルから結晶化して白色固体状態の生成物９１mgを
得た。融点１９７〜１９９℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.35(s,3H)、2.42(s,3
H)、2.72(t,J=7.2Hz,2H)、2.87(t,J=7.2Hz,2H)、5.17
(s,2H)、6.99(d,J=8.2Hz,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.
54(m,2H)、7.65(m,2H)。 ＩＲ(ＫＢr，cm-1)：1710(Ｃ＝Ｏ) 元素分析(Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ)：理論値：Ｃ,67.14；Ｈ,5.1
4；Ｎ,23.83 測定値：Ｃ,67.38；Ｈ,5.39；Ｎ,24.19
【００４４】反応式IIに示した以下の別法によって、化
合物２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−
[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフ
ェニル]−４−イル]メチル−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]
ピリミジン−７−オンを調製することもできる。
【００４５】工程１ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[(４−
ブロモフェニル)メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピ
リミジン−７−オン ３−(４−クロロ−２,６−ジメチルピリミジン−５−イ
ル)プロピオン酸エチル(８.４g、０.０３５モル)、４−
ブロモベンジルアミン・塩酸塩(８.５g、０.０３８モ
ル)、ＮaＨＣＯ3(５.８g、０.０７０モル)およびnＢuＯ
Ｈ(７５ミリリットル)の混合物を還流下で４８時間加熱
した。該混合物をＥtＯＡc(３０ミリリットル)で希釈
し、水(１００ミリリットル)、１０％ＨＯＡc水溶液(５
０ミリリットル)、水(１００ミリリットル)、ＮaＨＣＯ
3飽和水溶液(２×１００ミリリットル)で洗浄し、ＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。ヘキサン(５０
ミリリットル)でトリチュレートして灰色がかった白色
固体状態の生成物８.３g(６９％)を得た。融点１２３〜
１２４℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.34(s,3H)、2.42(s,3
H)、2.71(t,J=7.9Hz,2H)、2.86(t,J=7.9Hz,2H)、5.13
(s,2H)、7.22(d,J=8.3Hz,2H)、7.44(d,J=8.3Hz,2H)。
【００４６】工程２ ５−(２−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾール ２−ブロモベンゾニトリル(１０.０g、０.０５５モ
ル)、アジ化ナトリウム(３.９g、０.０６０モル)、塩化
アンモニウム(３.２g、０.０６０モル)およびＤＭＦ(９
０ミリリットル)の混合物を１００℃で１８時間加熱し
た。該混合物を濃縮し、水に取り、１Ｎ ＫＯＨで塩基
性化した(pＨ９)。該水性混合物をエーテル(廃棄した)
で抽出し、２Ｎ ＨＣlで酸性化した。沈殿物を濾過によ
って収集し、灰色がかった白色固体状態の生成物９.１g
(７３％)を得た。融点１７９〜１８１℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ7.56(m,2H)、7.69(dd,J
=7.0Hz,2.1Hz,1H)、7.86(dd,J=7.6Hz,1.3Hz,1H)。
【００４７】工程３ １−tert−ブチル−５−(２−ブロモフェニル)−１Ｈ−
テトラゾール ５−(２−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾール(７.９
g、０.０３５モル)のトリフルオロ酢酸(３５ミリリット
ル)中溶液にtＢuＯＨ(５.２g、０.０７０モル)およびＨ
2ＳＯ4(１.０ミリリットル、０.０１７５モル)を添加し
た。１８時間後、該溶液を濃縮し、残留物をＥtＯＡcに
取った。該混合物を水、２.５Ｎ ＮaＯＨ、水で洗浄
し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー(２０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によって精製
して薄黄色油状の生成物６.６g(６７％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.74(s,9H)、7.55(m,2
H)、8.06(m,2H)。
【００４８】工程４ ２−[(１−tert−ブチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル]フェニルホウ酸 ＴＨＦ(１ミリリットル)中の乾燥Ｍg削り屑(７６mg、
３.１３ミリモル)に１−tert−ブチル−５−(２−ブロ
モフェニル)−１Ｈ−テトラゾール(７３３mg、２.６１
ミリモル)のＴＨＦ(１.５ミリリットル)中溶液を添加し
た。１,２−ジブロモエタン(２０マイクロリットル)を
添加し、該混合物をヒートガンで僅かに温める。５分
後、ホウ酸トリイソプロピル(５６４mg、３.００ミリモ
ル)を添加し、該混合物を室温で２３時間撹拌した。氷
および０.５Ｎ ＨＣl(７ミリリットル)を添加し、該混
合物を５分間撹拌した。該混合物をエーテルで抽出し、
合わせた抽出物を１Ｎ ＫＯＨ(１０ミリリットル)で抽
出した。水性抽出物を濾過し、２Ｎ ＨＣlでpＨ３に酸
性化した。沈殿物を濾過によって収集し、灰色がかった
白色固体状態の生成物３０６mg(４８％)を得た。融点１
１２〜１１５℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.72(s,9H)、7.46(m,2
H)、7.90(m,2H)。
【００４９】工程５ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
(１−tert−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリ
ド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[(４−
ブロモフェニル)メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピ
リミジン−７−オン(１.０８g、３.４３ミリモル)、２
−[(１−tert−ブチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル]フェニルホウ酸(８４４mg、３.１２ミリモル)、トリ
エチルアミン(１.３０ミリリットル、９.３６ミリモ
ル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(１０８mg、０.０９４ミリモル)およびＤＭＦ(１５ミリ
モル)の混合物を１００℃で２２時間加熱した。該混合
物を濃縮し、ＣＨＣl3に取り、食塩水で洗浄した。有機
相をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー(６０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によって精製
して黄色泡状の生成物１.０５g(６６％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.35(s,3H)、2.43(s,3
H)、2.71(t,J=7.1Hz,2H)、2.85(t,J=7.1Hz,2H)、5.18
(s,2H)、6.97(d,J=8.2Hz,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.
44(dd,J=7.3Hz,1.3Hz,1H)、7.55(m,2H)、7.76(dd,J=7.5
Hz,1.3Hz,1H)。
【００５０】工程６ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]
−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
(１−tert−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリ
ド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(２００mg、０.４
２８ミリモル)、メタンスルホン酸(２８０マイクロリッ
トル、４.２８ミリモル)およびトルエン(４ミリリット
ル)の混合物を還流下で１８時間加熱した。該混合物を
濃縮し、水(２ミリリットル)および１Ｎ ＫＯＨ(４.５
ミリリットル)を添加してpＨ８の溶液を得た。該混合物
をＥtＯＡcで抽出して未反応出発物質を除去し、水性相
を１ＮＨＣlでpＨ５に酸性化して粘着性沈殿物を得た。
該沈殿物をＥtＯＡc中に抽出し、該溶液をＭgＳＯ4で乾
燥し、濃縮して無色油状物を得た。アセトン／エーテル
でトリチュレートして白色固体状態の生成物７０mg(４
０％)を得た。融点１９７〜１９８℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.35(s,3H)、2.42(s,3
H)、2.72(t,J=7.2Hz,2H)、2.87(t,J=7.2Hz,2H)、5.17
(s,2H)、6.99(d,J=8.2Hz,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.
54(m,2H)、7.65(m,2H)。 ＩＲ(ＫＢr，cm-1)：1710(Ｃ＝Ｏ)。
【００５１】実施例４ ２−メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリ
ヒドロ−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリ
ド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン 工程１ トリフルオロアセチルグルタル酸ジエチル Ｎa ５.０gおよびＥtＯＨ ２２０ミリリットルから調製
したＮaＯＥt(０.２１７モル)のＥtＯＨ中溶液にトリフ
ルオロアセト酢酸エチル(４０.０g、０.２１７モル)を
添加した。１０分後、３−ブロモプロピオン酸エチル
(３５.０g、０.１９４モル)を添加し、該混合物を還流
下で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、エーテル
に取り、水で洗浄した。エーテル層をＭgＳＯ4で乾燥
し、濃縮して黄色油状物５０gを得た。蒸留(１００〜１
１０℃／２５mm)によって無色油状の生成物１４.０g(２
３％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.20(m,6H)、2.93(t,J=
6.4Hz,2H)、3.62(t,J=6.4Hz,2H)、4.13(m,5H)。
【００５２】工程２ ３−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン−５−イル)プロピオン酸エチル Ｎa ０.６０gおよびＥtＯＨ ３０ミリリットルから調製
したＮaＯＥt(０.０２６モル)のＥtＯＨ中溶液にトリフ
ルオロアセチルグルタル酸ジエチル(３.７０g、０.０１
３モル)およびアセトアミジン・塩酸塩(１.２３g、０.
０１３モル)を添加した。該反応混合物を還流下で１８
時間加熱し、濃縮し、水に取った。該混合物を２Ｎ Ｈ
ＣlでpＨ４に酸性化し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。該抽出
物をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。ヘキ
サンでトリチュレートして白色固体状態の生成物０.８
７gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.16(t,J=7.0Hz,3H)、
2.35(s,3H)、2.45(t,J=6.4Hz,2H)、2.70(t,J=6.4Hz,2
H)、4.06(q,J=7.0Hz,2H)。
【００５３】工程３ ３−(４−クロロ−２−メチル−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン−５−イル)プロピオン酸エチル ３−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン−５−イル)プロピオン酸エチル
(０.６１g、２.２０ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリ
ン(０.３３g、２.２ミリモル)およびＰＯＣl3(８ミリリ
ットル)の混合物を還流下で２時間加熱した。該混合物
を濃縮し、氷上に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた
抽出物をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐色油状の生成物
０.６５gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.18(t,J=7.0Hz,3H)、
2.56(t,J=8.5Hz,2H)、2.67(s,3H)、3.06(t,J=8.5Hz,2
H)、4.10(m,2H)。
【００５４】工程４ ２−メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリ
ヒドロ−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリ
ド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン ３−(４−クロロ−２−メチル−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン−５−イル)プロピオン酸エチル(１.３０
g、４.４０ミリモル)、５−[(４'−アミノメチル)[１,
１−ビフェン−２−イル]]−１Ｈ−テトラゾール・塩酸
塩(１.２６g、４.４０ミリモル)、酢酸ナトリウム(１.
０８g、１３.２０ミリモル)およびトリエチルアミン
(１.３３g、１３.２０ミリモル)のnＢuＯＨ(２５ミリリ
ットル)中混合物を還流下で２４時間加熱した。該混合
物を濃縮し、ＣＨＣl3および水間で分配した。層を分離
し、有機相を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して
黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(７
％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)によって精製し、アセトン／エ
ーテルから再結晶(２回)して、白色固体状態の生成物
０.０７gを得た。融点２１９〜２２０℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.53(s,3H)、2.81(t,J=
7.1Hz,2H)、3.07(t,J=7.1Hz,2H)、5.2(s,2H)、7.00(d,J
=8.1Hz,2H)、7.22(d,J=8.1Hz,2H)、7.56(m,2H)、7.65
(m,2H)。 元素分析(Ｃ23Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ)：理論値：Ｃ,59.35；Ｈ,
3.90；Ｎ,21.07 測定値：Ｃ,59.12；Ｈ,3.85；Ｎ,21.29
【００５５】実施例５ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[６−
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−３−
ピリジニル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン 工程１ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン 実施例３の工程２の記載に従って調製した３−(４−ク
ロロ−２,６−ジメチルピリミジン−５−イル)プロピオ
ン酸エチル(２７.１g、０.１１１モル)のＥtＯＨ(１１
０ミリリットル)中冷却溶液(−７８℃)にＮＨ3水溶液
(２０ミリリットル)を添加した。該混合物を圧力容器
中、１５０℃で１２時間加熱し、濃縮した。水(２０ミ
リリットル)を添加し、該混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出し
た。該抽出物をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐色固体を
得た。フラッシュクロマトグラフィー(２％ ＭeＯＨ／
ＣＨ2Ｃl2)によって精製し、エーテル／ヘキサンでトリ
チュレートして灰色がかった白色結晶状態の生成物１
４.９g(７６％)を得た。融点１６７〜１６８℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.30(s,3H)、2.40(s,3
H)、2.52(t,J=7.7Hz,2H)、2.80(t,J=7.7Hz,2H)、10.64
(s,1H)。 ＩＲ(ＫＢr，cm-1)：1690 元素分析(Ｃ9Ｈ11Ｎ3Ｏ)：理論値：Ｃ,61.00；Ｈ,6.2
6；Ｎ,23.71 測定値：Ｃ,61.04；Ｈ,6.07；Ｎ,24.10
【００５６】工程２ ２−ブロモ−５−ヒドロキシメチルピリジン キャンベル(Ｃampbell)ら、オーストラリアン・ジャー
ナル・オブ・ケミストリー(Ａust.Ｊ.Ｃhem.)１９７
１、２４、２７７に従って調製した６−ブロモニコチン
酸(１３.８g、０.０６８モル)のＴＨＦ(２０ミリリット
ル)中冷却撹拌溶液(０℃)にＴＨＦ(２０４ミリリット
ル、０.２０４モル)中１.０Ｍ ＢＨ3を添加した。該混
合物を室温で３時間撹拌し、０℃に再冷却し、Ｋ2ＣＯ3
飽和水溶液および水を添加した。該混合物をＥtＯＡcで
抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥
し、濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー(２％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)によって精製して
黄色固体７.５g(５９％)を得た。融点４９〜５１℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ4.50(d,J=5.7Hz,2H)、
5.40(t,J=5.7Hz,1H)、7.57(d,J=8.3Hz,1H)、7.70(dd,J=
8.3Hz,1.5Hz,1H)、8.35(d,J=1.5Hz,1H)。
【００５７】工程３ ２−ブロモ−５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
メチルピリジン ２−ブロモ−５−ヒドロキシメチルピリジン(４.７g、
０.０２３モル)およびトリエチルアミン(３.４ミリリッ
トル、０.０２４モル)のＤＭＦ(３０ミリリットル)中撹
拌混合物に塩化tert−ブチルジメチルシリルを添加し
た。１時間後、該混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄
した。エーテル相をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して無色油
状の生成物６.８g(９７％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ0.10(s,6H)、0.90(s,3
H)、4.73(s,2H)、7.65(m,2H)、8.35(d,J=1.5Hz,1H)。
【００５８】工程４ [５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリ
ジン−２−イル]トリ−n−ブチルスタンナン ２−ブロモ−５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
メチルピリジン(６.８g、０.０２２モル)のＴＨＦ(６０
ミリリットル)中冷却撹拌溶液(−７８℃)にヘキサン(１
４.１ミリリットル、０.０２２モル)中１.６Ｍ nＢuＬi
を添加した。１時間後、塩化トリ−n−ブチルスズ(６.
１ミリリットル、０.０２２モル)を添加し、３時間、撹
拌し続けた。水を添加し、該混合物を室温に温め、エー
テルで抽出した。合わせた抽出物をＭgＳＯ4で乾燥し、
濃縮して褐色油状の生成物１１.５g(１００％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ0.10(s,6H)、0.80(m,18
H)、1.10(m,6H)、1.25(m,6H)、1.50(m,6H)、4.73(s,2
H)、7.55(m,2H)、8.61(d,J=2.2Hz,1H)。
【００５９】工程５ ２−[５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)
ピリジン−２−イル]ベンゾニトリル [５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリ
ジン−２−イル]トリ−n−ブチルスタンナン(１１.５
g、０.０２２モル)、２−ヨードベンゾニトリル(５.１
g、０.０２２モル)、ＣuＩ(０.４３g、０.００２モル)
およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩
化物(０.８０g、０.００１モル)のＴＨＦ(40ミリリットル)中
混合物を還流下で４８時間加熱した。該混合物をエーテ
ルで希釈し、ＮＨ4Ｃl飽和水溶液、ＮＨ4ＯＨ水溶液、
水および食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して
褐色油状の生成物４.９g(６７％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ0.10(s,6H)、0.90(s,9
H)、4.73(s,2H)、7.45(m,1H)、7.60(m,4H)、7.75(dd,J=
7.9Hz,2.2Hz,1H)、8.50(d,J=2.2Hz,1H)。
【００６０】工程６ ２−[５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]ベン
ゾニトリル ２−[５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)
ピリジン−２−イル]ベンゾニトリル(４.９g、０.０２
１モル)およびnＢu4ＮＦ・水和物(８.１g、０.０３１モ
ル)のＴＨＦ(６０ミリリットル)中混合物を室温で１８
時間撹拌した。該混合物をＥtＯＡcで希釈し、水および
食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐色固体
状態の生成物３.５g(８０％)を得た。融点１５２〜１５
３℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ4.61(d,J=5.6Hz,2H)、
5.42(t,J=5.6Hz,1H)、7.57(dd,J=7.3Hz,1.5Hz,1H)、7.6
5(m,4H)、7.80(dd,J=7.9Hz,2.2Hz,1H)、8.52(d,J=2.2H
z,1H)。
【００６１】工程７ ２−[５−(クロロメチル)ピリジン−２−イル]ベンゾニ
トリル ２−[５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]ベン
ゾニトリル(４.３g、０.０２０モル)およびＺnＣl2(０.
０９g、０.６１ミリモル)のp−ジオキサン(４０ミリリ
ットル)中冷却撹拌溶液(０℃)にＳＯＣl2(１.５０ミリ
リットル、０.０２０モル)を滴下した。該混合物を室温
で１８時間撹拌し、エーテルで希釈し、水および食塩水
で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐色固体状態の
生成物４.３０(９２％)を得た。融点９７〜９８℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ4.90(s,2H)、7.63(dd,J
=7.7Hz,1.3Hz,1H)、7.80(m,1Ｈ)、7.85(m,2H)、7.95(d,
J=7.7Hz,1H)、8.01(dd,J=8.0Hz,2.2Hz,1H)、8.80(d,J=
2.2Hz,1H)。
【００６２】工程８ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[６−
(２−シアノフェニル)−３−ピリジニル]メチル]−７Ｈ
−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン ＮaＨ(鉱油中６０％分散；０.４２g、９.１８ミリモル)
のＤＭＦ(２０ミリリットル)中撹拌懸濁液に２,４−ジ
メチル−５,６,８−トリヒドロ−７Ｈ−ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジン−７−オン(１.５５g、８.７５ミリモル)
を添加した。１時間後、２−[５−(クロロメチル)ピリ
ジン−２−イル]ベンゾニトリル(２.００g、８.７５ミ
リモル)を数回に分けて添加した。４時間、撹拌し続
け、該混合物を濃縮した。水を添加し、該混合物をＣＨ
2Ｃl2で抽出した。合わせた抽出物をＭgＳＯ4で乾燥
し、濃縮して褐色固体状態の生成物３.２０g(１００％)
を得た。融点１６１〜１６２℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.36(s,3H)、2.45(s,3
H)、2.78(t,J=7.8Hz,2H)、2.87(t,J=7.8Hz,2H)、5.27
(s,2H)、7.61(m,1H)、7.80(m,4H)、7.93(dd,J=7.7Hz,1.
3Hz,1H)、8.70(d,J=1.3Hz,1H)。
【００６３】工程９ ２.４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[６−
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−３−
ピリジニル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[６−
(２−シアノフェニル)−３−ピリジニル]メチル]−７Ｈ
−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(４.０g、１
０.８ミリモル)、ＮaＮ3(０.８g、１１.９ミリモル)お
よび塩化トリ−n−ブチルスズ(３.９g、１１.９ミリモ
ル)のキシレン(１００ミリリットル)中混合物を還流下
で２４時間加熱した。さらなる１.５当量のＮaＮ3およ
び塩化トリ−n−ブチルスズを添加し、２４時間、加熱
し続けた。該反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣlを添加し
た。該混合物をエーテル(廃棄した)で抽出し、５０％
ＮaＯＨでpＨ５に調節した。水性相をＣＨ2Ｃl2で抽出
し、抽出物を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(５％ ＭeＯＨ／Ｃ
Ｈ 2Ｃl2)によって精製し、ＥtＯＨ／水から再結晶して
白色固体状態の生成物２.８g(６３％)を得た。融点２１
７〜２１８℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.35(s,3H)、2.44(s,3
H)、2.73(t,J=7.8Hz,2H)、2.85(t,J=7.8Hz,2H)、5.18
(s,2H)、7.33(d,J=8.3Hz,1H)、7.65(m,5H)、8.36(s,1
H)。 ＩＲ(ＫＢr，cm-1)：1690 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ8Ｏ)：理論値：Ｃ,64.07；Ｈ,4.8
9；Ｎ,27.17 測定値：Ｃ,63.87；Ｈ,4.81；Ｎ,27.56
【００６４】実施例６ ２−メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリ
ヒドロ−８−[[６−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]−７Ｈ−ピリド
[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン 工程１ ２−メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オ
ン 実施例４の工程３の記載に従って調製した３−(４−ク
ロロ−２−メチル−６−トリフルオロメチルピリミジン
−５−イル)プロピオン酸エチル(０.５０g、１.７０ミ
リモル)の飽和エタノール性アンモニア(１５ミリリット
ル)中溶液を封管中１１０℃で１８時間加熱した。混合
物を濃縮し、ＣＨ2Ｃl2に取り、水で洗浄した。有機層
をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して白色固体状態の生成物
０.３３g(８４％)を得た。融点１４７〜１５０℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.53(s,3H)、2.61(t,J=
7.3Hz,2H)、3.01(t,J=7.3Hz,2H)、11.30(s,1H)。
【００６５】工程２ ２−メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリ
ヒドロ−８−[[６−(２−シアノフェニル)−３−ピリジ
ニル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−
７−オン ＮaＨ(鉱油中６０％分散；３３mg、１.４０ミリモル)の
ＤＭＦ中懸濁液に２−メチル−４−トリフルオロメチル
−５,６,８−トリヒドロ−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピ
リミジン−７−オン(０.３２g、１.４０ミリモル)を室
温で添加した。３０分後、実施例５の工程７の記載に従
って調製した２−[５−(クロロメチル)ピリジン−２−
イル]ベンゾニトリル(０.３２g、１.４０ミリモル)を添
加した。該混合物を４２時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ
2Ｃl2で抽出した。合わせた抽出物をＭgＳＯ4で乾燥
し、濃縮して黄色泡状の生成物０.５１g(８６％)を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.58(s,3H)、2.86(t,J=
7.6Hz,2H)、3.11(t,J=7.6Hz,2H)、5.31(s,2H)、7.62(m,
1H)、7.85(m,5H)、8.75(s,1H)。
【００６６】工程３ ２−メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリ
ヒドロ−８−[[６−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]−７Ｈ−ピリド
[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン ２−メチル−４−トリフルオロメチル−５,６,８−トリ
ヒドロ−８−[[６−(２−シアノフェニル)−３−ピリジ
ニル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−
７−オン(０.５０g、１.２３ミリモル)、ＮaＮ3(０.０
８g、１.２３ミリモル)および塩化トリ−n−ブチルスズ
(０.４０g、１.２３ミリモル)のキシレン(９ミリモル)
中混合物を還流下で４８時間加熱した。１Ｎ ＨＣl(１.
２ミリリットル)を添加し、混合物をＣＨ2Ｃl2で希釈
し、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー(５％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)に
よって精製して泡状物を得た。１０％ ＥtＯＡc／エー
テルでトリチュレートして灰色がかった白色固体状態の
生成物０.１４５g(２５％)を得た。融点１８９〜１９１
℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.55(s,3H)、2.82(t,J=
7.0Hz,2H)、3.07(t,J=7.0Hz,2H)、5.20(s,2H)、7.13(d,
J=8.0Hz,1H)、7.65(m,5H)、8.39(s,1H)。 元素分析(Ｃ22Ｈ17Ｆ3Ｎ8Ｏ)：理論値：Ｃ,56.65；Ｈ,
3.67；Ｎ,24.03 測定値：Ｃ,56.22；Ｈ,4.11；Ｎ，２３．４４
【００６７】実施例７ ２，４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[５−
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２−
ピリジニル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン 工程１ (６−メチルピリジン−３−イル)トリフルオロメタンス
ルホネート ３−ヒドロ−６−メチルピリジン(１４.０g、０.１２８
モル)のピリジン(７０ミリリットル)中撹拌冷却溶液(０
℃)にトリフルオロメタンスルホン酸・無水物(３９.８
g、０.１４１モル)を滴下した。該混合物を室温で５時
間撹拌した。水を添加し、該混合物をエーテルで抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮
して褐色油状の生成物２７.３g(８８％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.50(s,3H)、7.45(d,J=
9.2Hz,1H)、7.90(dd,J=9.2Hz,2.3Hz,1H)、8.60(d,J=2.3
Hz,1H)。
【００６８】工程２ (６−メチルピリジン−３−イル)トリフルオロメタンス
ルホネート・Ｎ−オキシド (６−メチルピリジン−３−イル)トリフルオロメタンス
ルホネート(２７.３g、０.１１３モル)のＣＨ2Ｃl2(１
４０ミリリットル)中撹拌溶液にmＣＰＢＡ(２１.５g、
０.１２４モル)を分けて添加した。１６時間後、沈殿物
を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(２％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)によって
精製して無色結晶状の生成物２５.０g(８６％)を得た。
融点４７〜４８℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.36(s,3H)、7.56(dd,J
=8.9Hz,2.3Hz,1H)、7.69(d,J=8.9Hz,1H)、8.84(d,J=2.3
Hz,1H)。
【００６９】工程３ (６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル)トリフルオ
ロメタンスルホネート 撹拌および冷却した(０℃)(６−メチルピリジン−３−
イル)トリフルオロメタンスルホネート・Ｎ−オキシド
(２５.０g、０.０９７モル)にトリフルオロ酢酸・無水
物(６９.０ミリリットル、０.４８７モル)を滴下した。
該混合物を室温で３０分間撹拌し、還流下で１時間加熱
した。該混合物を室温に冷却し、１０％ＮaＨＣＯ3水溶
液(４００ミリリットル)を添加した。得られた混合物を
ＣＨ2Ｃl2で抽出し、該抽出物を食塩水で洗浄し、ＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(２％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)によって精製して無色油
状の生成物１０.０g(４０％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ4.60(s,1H)、5.60(s,1
H)、7.64(d,J=8.8Hz,1H)、8.03(dd,J=8.8Hz,2.8Hz,1
H)、8.67(d,J=2.8Hz,1H)。
【００７０】工程４ ２−(２−tert−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニルトリ−n−ブチルスタンナン 実施例３の別法の工程３の記載に従って調製した１−te
rt−ブチル−５−(２−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラ
ゾール(１２.３g、０.０４３モル)のＴＨＦ(８０ミリリ
ットル)中冷却溶液(−７８℃)にヘキサン(３２.７ミリ
リットル、０.０５２モル)中１.６Ｍ nＢuＬiを添加し
た。１時間後、塩化トリ−n−ブチルスズ(１７.１g、
０.０５２モル)を添加し、−７８℃で３時間、撹拌し続
けた。該混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。水を
添加し、該混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出
物を水、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して
褐色油状物を得た。高真空下で蒸留によって過剰の塩化
トリ−n−ブチルスズおよび残存する出発物質を除去し
て褐色油状の生成物９.６g(４５％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ0.78(t,J=7.3Hz,9H)、
0.93(t,J=8.3Hz,6H)、1.21(m,6H)、1.43(m,6H)、7.43
(d,J=8.9Hz,1H)、7.45(d,J=8.5Hz,1H)、7.60(dd,J=8.9H
z,2.3Hz,1H)、8.0(dd,J=8.5Hz,2.3Hz,1H)。
【００７１】工程５ ２−tert−ブチル−５−[２−[(２−ヒドロキシメチル)
ピリジン−５−イル]フェニル]テトラゾール (６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル)トリフルオ
ロメタンスルホネート(５.０g、０.０１９モル)、２−
(２−tert−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フ
ェニルトリ−n−ブチルスタンナン(９.５g、０.０１９
モル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム塩化
物(０.７０g、０.９７ミリモル)、ＣuＩ(０.３７g、１.
９ミリモル)およびＤＭＦ(３０ミリリットル)の混合物
を１００℃で１８時間加熱した。２０％ ＫＦ水溶液を
添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を
濾過によって除去し、濾液をエーテルで抽出した。抽出
物をＮＨ4ＯＨ、ＮＨ4Ｃl飽和水溶液、水、食塩水で洗
浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によって精製
して黄色油状の生成物０.５g(８％)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.55(s,9H)、4.56(d,J=
6.0Hz,2H)、5.40(t,J=6.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.8Hz,1
H)、7.60(m,4H)、7.90(dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H)、8.20(d,
J=2.3Hz,1H)。
【００７２】工程６ ２−tert−ブチル−５−[２−[(２−ブロモメチル)ピリ
ジン−５−イル]フェニル]テトラゾール ２−tert−ブチル−５−[２−[(２−ヒドロキシメチル)
ピリジン−５−イル]フェニル]テトラゾール(０.５０
g、１.６２ミリモル)、トリフェニルホスフィン(０.５
１g、１.９４ミリモル)およびＣＢr4(０.６４g、１.９
４ミリモル)のＴＨＦ(３０ミリリットル)中混合物を室
温で１６時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー(２０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によ
って精製して無色油状の生成物０.４０g(６６％)を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.56(s,9H)、4.70(s,2
H)、7.60(m,5H)、7.95(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H)、8.28(d,
J=1.6Hz,1H)。
【００７３】工程７ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[５−
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２−
ピリジニル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン ＮaＨ(鉱油中６０％分散；４１mg、１.０３ミリモル)の
ＤＭＦ(１ミリリットル)中撹拌懸濁液に実施例５の工程
１の記載に従って調製した２,４−ジメチル−５,６,８
−トリヒドロ−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−
７−オン(１７０mg、０.９４ミリモル)を添加した。３
０分後、２−tert−ブチル−５−[２−[(２−ブロモメ
チル)ピリジン−５−イル]フェニル]テトラゾール(３５
０mg、０.９４ミリモル)のＤＭＦ(５ミリリットル)中溶
液を添加し、該混合物を３時間撹拌した。該混合物を濃
縮し、ＥtＯＡcに取り、水で洗浄した。有機相をＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
(３％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)によって精製して黄色泡状
物を得た。該泡状物を６Ｎ ＨＣl(２ミリリットル)中で
１６時間加熱し、冷却し、５０％ ＮaＯＨでpＨを４に
調節した。該混合物をＣＨＣl3で抽出し、合わせた抽出
物をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。ＥtＯＨ／エーテル
でトリチュレートして白色固体状態の生成物４０mg(１
０％)を得た。融点２０８〜２０９℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.35(s,3H)、2.37(s,3
H)、2.77(t,J=7.9Hz,2H)、2.90(t,J=7.9Hz,2H)、5.30
(s,2H)、7.10(d,J=8.8Hz,1H)、7.36(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,
1H)、7.60(m,4H)、8.23(d,J=1.6Hz,1H)。 ＩＲ(ＫＢr，cm-1)：1690 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ8Ｏ)：理論値：Ｃ,64.07；Ｈ,4.8
9；Ｎ,27.17 測定値：Ｃ,63.87；Ｈ,5.16；Ｎ,27.22
【００７４】実施例８ ２,４,６−トリメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−
[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフ
ェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]
ピリミジン−７−オン 工程１ ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
シアノ[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ
−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン ＮaＨ(鉱油中６０％分散；０.１１５g、４.８０ミリモ
ル)のＤＭＦ(５ミリリットル)中撹拌懸濁液に実施例５
の工程１の記載に従って調製した２,４−ジメチル−５,
６,８−トリヒドロ−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジ
ン−７−オン(０.８５g、４.８０ミリモル)を添加し
た。４５分後、ＤＭＦ(４ミリリットル)中２−[４−(ブ
ロモメチル)フェニル]ベンゾニトリル(１.００g、３.７
ミリモル)を添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌し
た。水を添加し、該混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出した。該
抽出物を濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー(２％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)によって精製した。
エーテルでトリチュレートして黄色固体状態の生成物
０.８０g(６０％)を得た。１３３〜１３７℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.37(s,2H)、2.45(s,3
H)、2.76(t,J=7.9Hz,2H)、2.88(t,J=2.9Hz,2H)、5.27
(s,2H)、7.42(d,J=8.2Hz,2H)、7.50(d,J=8.2Hz,2H)、7.
58(m,2H)、7.77(m,1H)、7.93(d,J=7.6Hz,1H)。
【００７５】工程２ ２,４,６−トリメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−
[[２'−シアノ[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]
−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−
シアノ[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ
−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(０.４０
ｇ、１.１０ミリモル)のＴＨＦ(２.０ミリリットル)中
冷却溶液(−７８℃)にＬＤＡ(２Ｍ；０.５５ミリリット
ル、１.１０ミリモル)を添加した。４５分後、ＭeＩ
(０.１６g、１.１５ミリモル)を添加し、該混合物を室
温に温め、１８時間撹拌した。該混合物を濃縮し、水お
よびＣＨ2Ｃl2間で分配した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥
し、濃縮して橙色油状物を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー(６０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によって精製し
て黄色固体状態の生成物０.１５g(３６％)を得た。融点
１５３〜１５６℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.21(d,J=6.3Hz,3H)、
2.37(s,3H)、2.44(s,3H)、2.60(m,1H)、2.80(m,1H)、3.
05(dd,J=9.6,6.0Hz,1H)、5.21(d,J=15.1Hz,1H)、7.39
(d,J=8.3Hz,2H)、7.49(d,J=8.3Hz,2H)、7.58(m,2H)、7.
80(m,1H)、7.91(dd,J=6.9,0.9Hz,1H)。
【００７６】工程３ ２,４,６−トリメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−
[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフ
ェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]
ピリミジン−７−オン ２,４,６−トリメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−
[[２'−シアノ[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]
−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(０.
５７g、１.５０ミリモル)、ＮaＮ3(０.１３g、１.９０
ミリモル)および塩化トリ−ｎ−ブチルスズ(０.６２g、
１.９０ミリモル)のキシレン(５ミリリットル)中混合物
を還流下で４８時間加熱した。該混合物を冷却し、１Ｎ
ＨＣl(２ミリリットル)を添加した。ＣＨＣl3および水
を添加し、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。Ｅt
ＯＡcから再結晶して白色固体状態の生成物０.２５g(３
９％)を得た。融点１６１〜１６３℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ1.19(d,J=6.7Hz)、2.37
(s,3H)、2.43(s,3H)、2.59(m,1H)、2.80(m,1H)、3.02(d
d,J=15.7,7.0Hz,1H)、5.12(d,J=15.0Hz,1H)、5.22(d,J=
15.0Hz,1H)、7.00(d,J=8.0Hz,2H)、7.18(d,J=8.0Hz,2
H)、7.57(m,2H)、7.63(m,2H)。
【００７７】実施例９ ２,４−ジメチル−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７
Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン 工程１ ２,４−ジメチル−８−[[２'−シアノ[１,１−ビフェニ
ル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−７−オン 実施例８の工程１の記載と同一の方法を使用して、Ｎa
Ｈ(鉱油中６０％分散)のＤＭＦ中撹拌懸濁液に、ティ・
サカモト(Ｔ.Ｓakamoto)ら、Ｃhem.Ｐharm.Ｂull. １９
８２、３０、２４１０に従って調製した２,４−ジメチ
ル−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンを
添加する。４５分後、ＤＭＦ中２−[４−(ブロモメチ
ル)フェニル]ベンゾニトリルを添加し、該混合物を室温
で１８時間撹拌する。水を添加し、該混合物をＣＨ2Ｃl
2で抽出する。該抽出物を濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー(２％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)によって粗製生
成物を精製する。エーテルでトリチュレートして該生成
物を得る。
【００７８】工程２ ２,４−ジメチル−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７
Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン 実施例８の工程３と同一の方法を使用して、２,４−ジ
メチル−８−[[２'−シアノ[１,１−ビフェニル]−４−
イル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−
７−オン、ＮaＮ3および塩化トリ−n−ブチルスズのキ
シレン中混合物を還流下で４８時間加熱する。該混合物
を冷却し、１Ｎ ＨＣl(２ミリリットル)を添加する。Ｃ
ＨＣl3および水を添加し、ＭgＳＯ4で乾燥し、有機相を
濃縮する。ＥtＯＡcから再結晶して該生成物を得る。
フロントページの続き (72)発明者 マドレーヌ・ニカイドー アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、フォックス・ラン・ドラ イブ32−12番 (72)発明者 ジェハン・フラムロズ・バグリ アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、クリーブランド・レイン７ 番

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、１〜６
    個の炭素原子を含有する低級アルキルまたは１〜６個の
    炭素原子を含有するペルフルオロアルキル；Ｒ5はＨ、
    またはｎが１である場合はＲ5はＲ3と一緒になって二重
    結合を形成してもよく、ｎは０〜１、ｐは０〜２、ｍは
    ０〜３；Ａr1は 【化２】 (式中、ＷはＨ、１〜６個の炭素原子を含有する低級ア
    ルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは１〜６個の炭素原
    子を含有する低級アルコキシ)；Ａr2は 【化３】 (式中、ＸはＣＯ2Ｈ、ＣＮまたは 【化４】 、ここでＲ6はＨ、tert−ブチル、トリ−ｎ−ブチルス
    タンニルまたはトリフェニルメチル)]で示される化合物
    もしくはその医薬的に許容される塩またはそのＮ−オキ
    シド。
  2. 【請求項２】 式II： 【化５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、１〜６
    個の炭素原子を含有する低級アルキルまたは１〜６個の
    炭素原子を含有するペルフルオロアルキル；Ｒ5はＨ、
    またはｎが１である場合はＲ5はＲ3と一緒になって二重
    結合を形成してもよく；ｎは０〜１；Ａr1は 【化６】 Ａr2は 【化７】 (式中、ＸはＣＯ2Ｈ、ＣＮまたは 【化８】 、ここでＲ6はＨ、tert−ブチル、トリ−ｎ−ブチルス
    タンニルまたはトリフェニルメチル)]またはその医薬的
    に許容される塩である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＣＯ2Ｈ、ＣＮまたは 【化９】 である請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式III： 【化１０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、メチ
    ル、トリフルオロメチル；Ｒ5はＨ、またはｎが１であ
    る場合はＲ5はＲ3と一緒になって二重結合を形成しても
    よく；ｎは０〜１；Ａr1は 【化１１】 またはその医薬的に許容される塩である請求項３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 ２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒド
    ロ−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,
    １−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリド
    [２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンまたはその医薬的に
    許容される塩である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２,４−ジメチル−５,７−ジヒドロ−７
    −[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビ
    フェニル]−４−イル]メチル]−６Ｈ−ピロロ[２,３−
    ｄ]ピリミジン−６−オンまたはその医薬的に許容され
    る塩、５,７−ジヒドロ−２−メチル−７−[[２'−(１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４
    −イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)−６Ｈ−ピ
    ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オンまたはその医薬
    的に許容される塩、２−メチル−４−トリフルオロメチ
    ル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−(１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イル]−
    ７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンまたは
    その医薬的に許容される塩、２,４−ジメチル−５,６,
    ８−トリヒドロ−８−[[６−[２−(１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]−７Ｈ
    −ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンまたはその
    医薬的に許容される塩、２−メチル−４−トリフルオロ
    メチル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[６−[２−(１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル)フェニル]−３−ピリジニ
    ル]メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７
    −オンまたはその医薬的に許容される塩、２,４−ジメ
    チル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[５−[２−(１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル)フェニル]−２−ピリジニル]
    メチル]−７Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オ
    ンまたはその医薬的に許容される塩、２,４,６−トリメ
    チル−５,６,８−トリヒドロ−８−[[２'−(１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル)[１,１−ビフェニル]−４−イル]
    メチル]−７Ｈ−ピリド[2,３−ｄ]ピリミジン−７−オ
    ンまたはその医薬的に許容される塩、または２,４−ジ
    メチル−８−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
    [１,１−ビフェニル]−４−イル]メチル]−７Ｈ−ピリ
    ド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オンまたはその医薬的
    に許容される塩である請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 (ａ)式： 【化１２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびｐは請求項
    １と同じ定義、Ｚ1は離脱基、Ｒ7は低級アルキル]で示
    されるピリミジンと式 Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)m−Ａr1−Ａr2 [式中、ｍ、Ａr1およびＡr2は請求項１と同じ]で示され
    るアミンとを縮合させるか、 (ｂ)パラジウム触媒の存在下、式： 【化１３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ、ｐおよびＡ
    r1は請求項１と同じ定義]で示される二環式化合物とア
    リールホウ酸またはアリールスタンナンと反応させる
    か、 (ｃ)式： 【化１４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびｐは請求項
    １と同じ定義]で示される二環式化合物と式： Ｚ1−(ＣＨ2)m−Ａr1−Ａr2 [式中、ｍ、Ａr1およびＡr2は上記定義と同じ、Ｚ1は離
    脱基]で示されるビアリール化合物とを縮合させるか、 (ｄ)Ｘが 【化１５】 [式中、Ｒ6はtert−ブチル、トリ−ｎ−ブチルスタンニ
    ルまたはトリフェニルメチル]である式Ｉの化合物から
    保護基を除去してＲ6が水素である化合物を得るか、 (ｅ)Ｘが−ＣＮである式Ｉの化合物とアジド試薬を反応
    させてＸが 【化１６】 である式Ｉの化合物を得るか、 (ｆ)無機もしくは有機酸または塩基で式Ｉの化合物の塩
    を形成するか、あるいは (ｇ)過酸化剤によって式Ｉの化合物またはその塩をその
    Ｎ−オキシドに転換することからなることを特徴とする
    請求項１記載の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 式Ｉ： 【化１７】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、１〜６
    個の炭素原子を含有する低級アルキルまたは１〜６個の
    炭素原子を含有するペルフルオロアルキル；Ｒ5はＨ、
    またはｎが１である場合はＲ5はＲ3と一緒になって二重
    結合を形成してもよく、ｎは０〜１、ｐは０〜２、ｍは
    ０〜３；Ａr1は 【化１８】 (式中、ＷはＨ、１〜６個の炭素原子を含有する低級ア
    ルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは１〜６個の炭素原
    子を含有する低級アルコキシ)；Ａr2は 【化１９】 (式中、Ｘは、ＣＯ2Ｈ、ＣＮまたは 【化２０】 、ここで、Ｒ6はＨまたはtert−ブチル)]で示される化
    合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であっ
    て、 ａ)式１： 【化２１】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびｐは上記定
    義と同じ]で示される化合物と式２： 【化２２】 [式中、ｍおよびＡr1は上記定義と同じ、Ｙはパラ−ブ
    ロモまたはパラ−ヨード基]で示されるアミンとを反応
    させて式３： 【化２３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ、ｐ、Ａr1お
    よびＹは上記定義と同じ]で示される化合物を製造し；
    パラジウム触媒の存在下、式３の化合物を式４： 【化２４】 [式中、Ａr2は上記定義と同じ]で示されるアリールホウ
    酸と反応させ、所望により、Ｒ6がtert−ブチル基であ
    る場合ｆ酸性加水分解によって保護基を除去して式Ｉ： 【化２５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ、ｐ、Ａr1お
    よびＡr2は上記定義と同じ]で示される化合物を得るこ
    とからなることを特徴とする製造方法。
  9. 【請求項９】 極性溶媒中、Ｍgおよびホウ酸トリアル
    キル、Ｂ(ＯＲ7)3(ここで、Ｒ7は１〜６個の炭素原子を
    含有する低級アルキル)で式５： Ａr2−Ｂr ５ [式中、Ａr2は 【化２６】 (式中、Ｘは 【化２７】 、ここで、Ｒ6はtert−ブチル)]で示される化合物を処
    理して、酸性または塩基性処理の後、式４： 【化２８】 [式中、Ａr2は上記定義と同じ]で示されるアリールホウ
    酸を得ることからなる、式４ 【化２９】 [式中、Ａr2は上記定義と同じである]で示される化合物
    を製造する請求項８記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項３〜６いずれか１項記載の化合
    物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 製薬用としての請求項３〜６いずれか
    １項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 高血圧症またはうっ血性心不全の治療
    用の請求項３〜６いずれか１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物の血管形成術後再狭窄の予防
    または治療用の請求項３〜６いずれか１項記載の化合
    物。
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