HU218786B

HU218786B - Szubsztituált pirimidinszármazékok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU218786B
Application number: HU9203161A
Authority: HU
Inventors: Jehan Framroz Bagli; John Watson Ellingboe; Madelene Nikaido
Original assignee: American Home Products Corp.
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-06
Publication date: 2000-12-28
Also published as: LV12047A; ATE161537T1; DE69223734T2; HK1003031A1; FI103971B; TW226375B; CA2080705A1; HU9203161D0; HU211915A9; EP0539086A2; AU2607992A; FI924397A; NO924121D0; FI103971B1; CN1072682A; DK0539086T3; SK322192A3; SG47626A1; NO924121L; JPH05222039A

Description

HU 218 786 Β

A találmány szubsztituált pirimidinszármazékokra, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó magas vérnyomás elleni gyógyászati készítményekre, valamint a pirimidinszármazékok és a gyógyászati készítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány szerinti pirimidinszármazékok antagonizálják az angiotenzin II hatását, és hatásosak a renin angiotenzin rendszerben.

Az angiotenzogén angiotenzin I-gyé alakul a renin enzim hatására. Az angiotenzin II (A II) az angiotenzinátalakító enzim (angiotensin converting enzyme, ACE) hatására az angiotenzin I-ből képződik. Az A II egy erőteljes érszűkítő hatású anyag, és számos szervezetben, így például az emberi szervezetben is a magas vérnyomás előidézője. Az A II az érszűkítő hatását oly módon fejti ki, hogy a specifikus receptorhelyekre hat. A találmány szerinti vegyületek szintén ezen receptorhelyekre hatnak, és ily módon antagonizálni képesek az AII érszűkítő hatását.

A II antagonistákat ismertetnek a következő irodalmi helyeken:

- N-szubsztituált oxo-pirimidinek (E. E. Allén és munkatársai, 419 048 A számú európai szabadalmi leírás),

- 4-oxo-kinazolinok (E. E. Allén és munkatársai,

411 766 A számú európai szabadalmi leírás),

- kinolin-éterek (D. A. Roberts és munkatársai,

412 848 A számú európai szabadalmi leírás),

- N-szubsztituált benzimidazolok (D. J. Carini és munkatársai, 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás),

- az előzőkhöz hasonló imidazolszerkezetű vegyületek, ahol a fenil aromás gyűrűt egy 7 tagú heterociklusos gyűrű helyettesíti (P. Chakravarty és munkatársai, 401 030 A számú európai szabadalmi leírás),

- aza-benzimidazol-származékok (P. Herold és munkatársai, 415 886 A számú európai szabadalmi leírás),

- N-szubsztituált imidazolok (D. J. Carini és munkatársai, 253 310, 324 377 számú európai szabadalmi leírások és 4 916 129 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás),

- N-szubsztituált pirazolok, pirrolok és triazolok (D. J. Carini és munkatársai, 323 841 számú európai szabadalmi leírás),

- az előzőkhöz hasonló szerkezetű pirazolszármazékok (T. Naka és munkatársai, 411 507 A számú európai szabadalmi leírás),

- hasonló triazolszármazékok (L. L. Chang és munkatársai, 412 594 A számú európai szabadalmi leírás).

A találmány szerinti vegyületek annyiban különböznek az előzőkben említett irodalmi helyeken ismertetett vegyületektől, hogy azok a pirrolon-, piridinon-, azepinon- vagy azokinonvegyülethez kondenzálva pirimidingyűrűt tartalmaznak. Kivéve az elsőnek említett hivatkozást (419 048 A számú európai szabadalmi leírás) az összes fentiekben említett nem peptid A II antagonisták mindegyike nitrogéntartalmú 5 tagú gyűrű, amely vagy kapcsolódik egy fenilgyűrűvel, vagy azzal kondenzálva van, vagy pedig egy nitrogéntartalmú 6 tagú gyűrű, amely a fenilgyűrűhöz kondenzálva van. A 419 048 A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek pirimidin-4-on-származékok.

Az 5 039 814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek 2-szubsztituált l-(tetrazol-5-il)-benzén-származékok előállítására, amely eljárásnál az l-(tetrazol-5-il)-benzéneket közvetlenül ortoszubsztituálják, majd az így kapott intermediert kapcsolják egy elektrofillel. A tetrazol védésére az eljárásnál trifenil-metil-csoportot alkalmaznak.

A találmány szerinti egyik eljárás ettől abban különbözik, hogy a terc-butil-csoporttal védett 2-bróm-l-(tetrazol-5-il)-aril-származékot 2-(tetrazol-5-il)-aril-boronsavvá alakítjuk közvetlenül magnézium és trialkil-borát adagolásával.

A találmány (I) általános képletű szubsztituált pirimidinekre vonatkozik, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy trifluor-metil-csoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0, p értéke 0-2, m értéke 1-3,

Ar¹ jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely képletekben

W jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom,

Ar² jelentése (d) általános képletű csoport, amely képletben

X jelentése CO₂H, CN vagy (h) általános képletű csoport a 2-helyzetben, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport.

A találmány vonatkozik a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóira, valamint N-oxid-származékaira is.

Előnyösek azok a fenti vegyületek körébe eső (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R² jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0,

Ar¹ jelentése (a’), (b’) vagy (c’) csoport,

Ar² jelentése (d), általános képletű csoport, amely képletekben

X jelentése CO₂H, CN vagy (h) általános képletű csoport, a 2-es helyzetben, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom vagy terc-butilcsoport, és a fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói.

Még előnyösebbek az (I”) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹, R² jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 0,

Ar¹ jelentése (a’), (b’) vagy (c’) csoport, és a fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói.

HU 218 786 Β

Egész különösen előnyösek a (I) általános képletű vegyületek körébe eső következő vegyületek:

2.4- dimetil-5,7-dihidro-7-[[2’-(17/-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-6jy-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

5,7-dihidro-2-metil-7-[[2 ’ -(l//-tetrazol-5 -i 1) - bi fenil-4-il]-metil]-4-(trifluor-metil)-67/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

2.4- dimetil-5,6,8-trihidro-8-[ [2 ’ -(17/-tetrazol-5-il·)bifenil-4-il]-metil]-77/-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

2-metil-4-trifluor-metil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(l/7tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-77/-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

2.4- dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2-(l//-tetrazol-5il)-fenil]-3-piridinil]-metil]-7/f-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói; 2-metil-4-trifluor-metil-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2-(177tetrazol-5-il)-fenil]-3-piridinil]-metil]-7//-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

2.4- dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[5-[2-(l//-tetrazol-5il)-fenil]-2-piridinil]-metil]-7/f-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói; 2,4,6-trimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(177-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-metil]-7//-pirido[2,3-d]pirimidin-7on és gyógyászatilag elfogadható sói;

2.4- dimetil-8-[[2’-(l//-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljmetil]-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.

A fenti (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állítjuk elő:

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ n és p jelentése a fenti,

Z¹ jelentése lehasadó csoport, és

R⁷ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport - egy H₂N-(CH₂)_m-Ari-Ar² általános képletű aminnal - a képletben m, Ar¹ és Ar²jelentése a fenti - kondenzálunk, vagy

b) egy (III) általános képletű biciklusos vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ n, m, p és Ar¹ jelentése a fenti és Y jelentése para-bróm- vagy para-jód-csoport - egy (9) általános képletű aril-bórsavval - a képletben Ar² jelentése a fenti - reagáltatjuk palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy

c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ n és p jelentése a fenti egy

Zi-(CH₂)_m-Ar³-Ar² általános képletű biarilvegyülettel - a képletben Ar¹ és Ar² jelentése a fenti és Z¹ jelentése lehasadó csoport, kondenzálunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése (h) általános képletű csoport - a képletben R⁶ jelentése hidrogénatom egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynél az említett R⁶ jelentése terc-butil-csoport, a terc-butil-csoportot hidrolízissel vagy hidrogénezéssel H-vé alakítjuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése (h’) csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése -CN csoport, egy azidvegyülettel reagáltatunk, vagy

f) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R>, R², R³, R⁴, R⁵, n és p jelentése a fenti - egy (7) képletű aminnal - a képletben m és Ar¹ jelentése a fenti és Y jelentése para-bróm- vagy para-jód-csoport reagáltatunk, így egy (8) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ n, m, p, Ar¹ és Y jelentése a fenti - nyerünk és ezt egy Ar² - B(OH)₂ (9) általános képletű aril-bórsavval - a képletben Árjelentése a fenti - reagáltatjuk palládiumkatalizátor jelenlétében és kívánt esetben bármely a)—f) eljárás szerint nyert (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal sóvá alakítjuk.

A fentiek szerinti eljárásokat, valamint a szükséges kiindulási anyagokat a következőkben a különböző reakcióvázlatok ismertetésénél részletezzük. A külön nem bemutatott kiindulási anyagok ismertek, vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.

Az A) reakcióvázlaton bemutatott vegyületek általános képleteiben R¹, R², R³, R⁴, n, m, p, Ar¹ és Ar² jelentése a fentiek szerinti.

Az A) reakcióvázlat szerint egy (1) képletű β-ketoésztert kondenzálunk egy (2) képletű amidinnal bázis, így például nátrium-etoxid jelenlétében, alkoholos oldószerben, így például etanolban, környezeti hőmérséklet és a visszafolyatási hőmérséklet közötti értéken, amikor is (3) képletű pirimidont nyerünk. A (3) képletű pirimidont ezután visszafolyatás közben foszfor-oxikloriddal kezelve (4) képletű klór-pirimidint nyerünk. A (4) képletű vegyület és az (5) képletű amin reakcióját szerves bázis, így például trietil-amin vagy egy szervetlen bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében végezzük poláros oldószerben, így például etanolban, butanolban vagy dimetil-szulfoxidban, a környezeti hőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti értéken, amikor is a kívánt (I) általános képletű pirimidinszármazékot nyerjük. Az (5) képletű amint előállíthatjuk például úgy, hogy palládiummal katalizált reakcióban egy aril-sztannán- vagy egy aril-boronsav vegyületet egy aril-bromiddal vagy egy aril-jodiddal kapcsolunk, majd ezt követően egy aminhoz kapcsoljuk.

A B) reakcióvázlaton bemutatott vegyületekben R¹, R², R³, R⁴, n, m, p, Ar¹ és Ar² jelentése a fenti, és Y jelentése para-bróm- vagy para-jód-csoport.

A B) reakcióvázlat szerint egy (4) képletű klór-pirimidint egy (7) képletű aminnal kezelünk szervetlen bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében alkoholos oldószerben, így például etanolban vagy n-butanolban, 80-150 °C közötti hőmérsékleten, amikor is (8) képletű biciklusos vegyületet nyerünk. A (8) képletű vegyület és a (9) képletű aril-boronsav reakcióját palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, így például DMF-ben vagy toluolban végezhetjük, amikor is az (I) képletű pirimidinszármazékot nyerjük. Abban az esetben, ha az Ar² csoporton jelen lévő szubsztituens nitrilcsoport, ezt tetrazollá alakíthatjuk ismert körülmények között azidreagens alkalmazásával.

HU 218 786 Β

A (9) képletű aril-boronsavat például a következő reakcióegyenlet szerint állíthatjuk elő:

ahol Ar² jelentése a fenti, és R⁷ jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport.

A reakció szerint a (10) képletű aril-bromidot magnéziummal és trialkil-boráttal kezeljük aprotikus oldószer, így például tetrahidrofurán jelenlétében, például -20 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Savas vagy bázikus hidrolízissel kapjuk a (9) képletű bórsavat.

A C) reakcióvázlaton bemutatott vegyületek képletében R¹, R², R³, R⁴, n, m, Ar¹ és Ar² jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom.

A C) reakcióvázlat szerint egy (4) képletű fluorpirimidint (11) képletű biciklusos vegyületté alakítunk úgy, hogy ammóniával kezeljük alkoholos oldószerben, így például etanolban, 100-150 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (11) képletű vegyületet (12) képletű biarilvegyülettel alkilezzük, például bázis, így például NaH jelenlétében oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofüránban, amikor is (I) általános képletű pirimidinszármazékokat nyerünk. Abban az esetben, ha az Ar² szubsztituensen nitrilcsoport van jelen, azt tetrazollá alakíthatjuk ismert módon azidreagens alkalmazásával. A (12) képletű biarilvegyületet például egy aril-sztannán vagy egy aril-bórsav és egy aril-bromid vagy aril-jodid kapcsolásával nyeljük palládiumkatalizátor jelenlétében.

Ha X jelentése (h) tetrazolcsoport, és az R⁶ csoport jelentése terc-butil-csoport, előnyösen például savas vagy bázisos hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatjuk [mint azt például a következő szakirodalmi helyen ismertetjük: T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980)] és így olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol R⁶=H.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sói is, amelyek körébe minden gyógyászatilag elfogadható só beletartozik. Ezek a sók a korlátozás szándéka nélkül lehetnek például ammóniumsók, alkálifémsók, így például nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így például kalciumsók, diciklohexil-amin-sók, trisz-sók, valamint aminosavsók. A szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók lehetnek például valamely következő savval képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, maleinsav, íümársav stb. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket N-oxidokká is alakíthatjuk, például peroxidálószer, így például hidrogén-peroxid alkalmazásával.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit vagy N-oxidjait tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint ezek előállítási eljárása is. A gyógyászati készítmények a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók magas vérnyomás ellen, és a hatóanyagot ezek a készítmények a magas vérnyomás elleni hatásos mennyiségben tartalmazzák.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak továbbá emlősöknél az érplasztikai műtéteket követő restenosis kezelésére és megelőzésére is.

A találmány szerinti készítmények előnyösen orális adagolású készítmények, de előállíthatok például parenterális adagolásra alkalmas készítmények formájában is szívelégtelenségben szenvedő betegeknek való adagoláshoz.

A találmány szerinti készítmények előnyösen egységdózisok. Az egységdózisok lehetnek tabletták, kapszulák, porok ostyákban vagy fiolákban. Ezen egységdózisok általában 0,1-100 mg hatóanyagot, előnyösen 1-50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az orális adagolású készítmények esetében a dózis általában 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1 — 10 mg/kg. Ezeket a készítményeket naponta például 1-6 alkalommal, előnyösen 1-4 alkalommal adagoljuk. A hatóanyagokat parenterális dózis formájában is adagolhatjuk.

A találmány szerinti készítményeket ismert adalékanyagokkal keveijük el, így például töltőanyagokkal, dezintegrálószerekkel, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízanyagokkal. A készítmények előállítását ismert módon végezzük, például úgy, ahogy az ismert magas vérnyomás elleni szereket, diuretikumokat, βblokkoló szereket vagy ACE inhibitorokat előállítjuk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben és a gyógyászati kezelésnél előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében X jelentése CO₂H, CN vagy (h’) képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek angiotenzin II receptorhoz való nagy affinitását patkányadrenálisreceptor-kötési vizsgálattal határoztuk meg, amelynek során mértük a radiojelzett angiotenzin II elmozdulását a receptorról. A vizsgálatnál a következőképpen jártunk el.

Membránkészités

1. 300-400 g testtömegű Sprague-Dawley hím patkányokat CO₂-vel altattunk, majd nyaki metszéssel leöltük; 2. a mellékvesemirigyeket boncolással eltávolítottuk, és jéghideg szacharózpufferban tartottuk (0,2 mól szacharóz, 1 mmol EDTA, 10 mmol Trizma bázis, pH=7,2); 3. a velőt eltávolítottuk, a kérget aprítottuk, öblítettük, és lehűtve üvegszövet aprítóban 15 ml szacharózpufferral homogenizáltuk; 4. 10 percig 3000 gvel centrifugáltuk (Sorvall RCSC centrifuga, SS34 rotor, 6200 fordulat/perc), a felülúszót géz segítségével dekantáltuk; 5. a felülúszókat egyesítettük, és 12 000 g mellett 13 percen át centrifugáltuk (Beckman ultracentrifúga, 80 Ti rotor, 13 000 fordulat/perc); 6. az 5. lépésből származó felülúszót 102 000 g mellett 60 percen át centrifugáltuk (Beckmann ultracentrifüga, 80 Ti rotor, 38 200 fordulat/perc), a lépéseket 4 °C hőmérsékleten végeztük; 7. a pelleteket 0,5 ml vizsgálati pufferban reszuszpendáltuk (50 mmol Tris HC1, 5 mmol MgCl₂, 0,2% BSA (proteázmentes), pH=7,4, 25 °C); 8. jégen tároltuk; 9. meghatároztuk a membrán proteinmennyiségét Lowry- vagy Bradford-vizsgálat alkalmazásával standardként BSA-t alkalmazva.

HU 218 786 Β

Kötési vizsgálat [a vizsgálatot három párhuzamossal, 12x75 mm méretű műanyag vizsgálócsőben vagy 96 lyukú tálcán (végső térfogat 0,25 ml) végeztük]:

1. Beadagolunk 140 pl vizsgálópuffert; 2. beadagolunk 10 pl hideg A2-t (végső koncentráció 10¹⁰—10 ⁷mól a kalibrációs görbéhez és 10~⁴ mól a nem specifikus kötéshez), beadagoljuk a vizsgálandó vegyületet, például 25-100 pmol vagy 1 pmol, 10 nmol és 100 nmol végső koncentrációban 50%-os DMSO-oldat formájában, vagy kontrollként 50%-os DMSO-t; 3. beadagolunk 50 μΐ membránszuszpenziót (például 10 pg proteintartalom); 4. 30 percen át 25 °C hőmérsékleten előinkubálást végzünk; 5. beadagolunk 50 μΐ ¹²⁵I-A Il-t, amelyet a későbbiekben leírtak szerint állítunk elő (végső koncentráció 1 nmol); 6. 35 percen át 25 °C hőmérsékleten inkubálást végzünk; 7. az inkubálást 1 ml jéghideg puffer (vizsgálópuffer BSA nélkül) adagolásával megállítjuk, GF/C szűrővel sejtgyűjtőn szűrünk [a szűrőt előzőleg 1% poli(etilén-imin)-oldatban áztattuk]; 9. a vizsgáló 3X csöveket 5 ml hideg pufferral (vizsgálópuffer BSA nélkül) átöblítjük; 10. a szűrőpapírokat felvágjuk, és a vizsgálócsőbe helyezzük, és 1 percen át gamma-számlálóval számláljuk.

¹²⁵1-A II készítése:

Beállítjuk a ¹²⁵I-A II (beszerzés: New England Nuclear) specifikus aktivitását vízben 500 pCi/nmol értékre hideg A II adagolásával. 1. Kiszámítjuk a meleg és hideg A II szükséges mennyiségét, és elvégezzük a hígítást, aliquot részt veszünk, szorosan lezárjuk, és fagyasztva tároljuk a felhasználásig; 2. meghatározzuk a hígítás után az ossz A II (meleg+hideg) koncentrációt;

3. a vizsgálat napján a fagyasztott alikvot részt felengedjük, és a térfogatot kiegészítjük, hogy 5 pmol/ml (vagy 0,25 pmol/50 pl) koncentrációt kapjunk, a hígítást vizsgálati pufferral (pluszproteázmentes BSA) végezzük, 1 nmol 125 1-A II végső koncentrációhoz a vizsgálatnál vizsgálócsövenként 50 μΐ (vagy 0,25 pmol) mennyiséget adunk 250 μΐ végső térfogathoz. A kötési vizsgálatok eredményeit inhibíciós koncentrációértékben adjuk meg, amely a vizsgált vegyületek azon mennyiségét jelzi, amely szükséges ahhoz, hogy a radiojelzett A II 50%-át elmozdítsa a receptorról (IC₅₀), a vizsgálati eredményeket kifejezhetjük továbbá 1%-értékben is, ami az AII kötések elmozdításának százalékos értékét jelenti a receptorról 10 ⁸ mól vizsgálativegyület-koncentráció értéknél. Minden találmány szerinti vizsgált vegyület esetében az A II kötés szignifikáns gátlását állapítottuk meg. A tipikus példák esetében az IC₅₀ érték 50 pmol vagy ennél kevesebb volt.

A találmány szerinti vegyületek azon hatásuk alapján, hogy az angiotenzin ΙΙ-t antagonizálják, magas vérnyomást csökkentő hatást mutatnak, ezt a következő, patkányokon végzett vizsgálattal mutattuk ki.

Eljárás:

A patkányokat Dial-Urethannal altattuk (0,6 ml/kg, ip.), és a légcsövet PR 240-nel kanüleztük. Vagy az egyik combi artériát és mindkét combi vénát, vagy a nyaki artériát és a megfelelő Véna jugularist kanüleztük PE 50 segítségével. Ha a Véna jugularist kanüleztük, két kanült helyeztünk a vénába. A duodenum kezdeti szakaszát (közvetlen a gyomornál) PE 50-nel kanüleztük egy kis középső bevágáson keresztül. Az artériás nyomást és a pulzust az artériás kanülőn mértük. A műtéti beavatkozás után 10-15 percet hagytunk az artériás nyomás stabilizálódására. Ezután ganglionblokádot idéztünk elő 3 mg/kg (3 mg/ml-es oldatból 1 mg/kg) mecamil-amin adagolásával. A ganglionblokád körülbelül 50 Hgmm-es artériás nyomáscsökkenést okoz. A mecamil-amint a kísérlet további részében minden 90 percben adagoltuk. Ezután AII infúziót kezdtünk a másik vénás kanülön keresztül 0,25 pg/kg/perc (9,6 pl/perc) sebességgel. Az A II infúzió visszaállítja az artériás nyomást a kontroliszintre, vagy valamivel e fölötti értékre. Ha az artériás nyomás stabilizálódott az A II infúzió révén, kiindulási, alapvonalértékként mintát veszünk a közepes artériás nyomásra (NAP) és pulzusra. A vizsgálandó vegyületet ezután metil-cellulózban szuszpendálva 0,1, 3 vagy 30 mg/kg dózisban, 1 ml/kg térfogatban adagoljuk a duodenális kanülön keresztül. Az átlagos artériásnyomás- és pulzusértékeket a vizsgálandó vegyületek adagolása után 15, 30, 60, 90,120,150,180, 210 és 240 perccel meghatározzuk. Például az 1. példa szerinti vegyület 3 mg/kg ID dózisban az A II-függő vérnyomást átlagosan 45%-kal csökkenti 4 órával az adagolás után.

A fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek hatásos A II antagonisták, és ezért alkalmasak magas vérnyomás kezelésére. A vegyületek alkalmasak továbbá még a következő betegségek kezelésére: akut és krónikus pangásos szívelégtelenségek, primer és szekunder pulmonáris hyperaldosteronizmus, szekunder hyperaldosteronizmus, primer és szekunder pulmonáris magas vérnyomás, orális fogamzásgátlók szedésével kapcsolatos magas vérnyomás, érrendszeri elégtelenségek, így például migrén, Raynaud-féle betegség, luminális hiperplázia és arteroszklerotikus folyamatok, vesebetegségek vagy vesekomplikációk vagy más egyéb betegségek, így például fehérjevizelés, glomerulonephritis, glumeruláris szklerózis, sclerododerma, diabetikus nephropathia, végső stádiumú vesebetegség, valamint vesetranszplantáció stb. A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmasak a bal ventrikuláris diszfúnkciók, diabetikus retinopátia, Alzheimer-kór kezelésére, a koncentrációképesség fokozására, megnövekedett szem-belsőnyomás kezelésére, valamint a retinális véráram fokozására. A találmány szerinti vegyületek továbbá felhasználhatók depresszió és szorongás elleni szerként, valamint az érplasztikai műtéteket követő restenosis megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása az említett, valamint hasonló betegségek esetében a szakember számára nyilvánvaló.

A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal közelebbről illusztráljuk.

1. példa

2,4-dimetil-5,7-dihidro-7-[[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on

1. lépés

Etil-(2,6-Dimetil-3EI-pirimidin-4-on-5-il)-acetát

0,060 mól etanolos NaOEt-t (előállítása 1,6 g Naból 100 ml EtOH-ban) elkeverünk 6,5 g (0,069 mól)

HU 218 786 Β acetamidin-hidrokloriddal, és 15 g, 0,060 mól dietil-2acetil-szukcináttal, és visszafolyatás közben 16 órán át melegítjük. A kapott keveréket betöményítjük, 50 ml vízben felvesszük, és 12 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk. A vizes keveréket ezután CH₂Cl₂-vel extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverve 3,9 g (27%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 175-177°C.

‘H-NMR (DMSO-dg): δ 1,10 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 12,20 (széles s,

ΪΗ).

Elemanalízis a C₁₀H₁₄N₂O₃ összegképletű vegyületre: számított: C%=57,13, H%=6,71, N%=13,32;

mért: C%=57,10, H%=6,63, N%=13,25.

2. lépés

Etil-4-ldór-(2,6-dimetil-pirimidin-5-il)-acetát 1,13 g, 5,4 mmol etil-(2,6-dimetil-3H-pirimidin-4on-5-il)-acetátot elkeverünk 10 ml foszfor-oxi-kloriddal és 1,3 ml, 10,3 mmol Ν,Ν-dimetil-anilinnel, és visszafolyatás közben 3,5 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, jégre öntjük, és a kapott keveréket éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 1,2 g (98%) kívánt terméket nyerünk sárga olaj formájában.

‘H-NMR (DMSO-dg): δ 1,20 (t, 3H), 2,20 (s, H), 2,60 (s, H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H).

3. lépés

2,4-Dimetil-5,7-dihidro-7-[[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on 0,55 g, 2,4 mmol etil-(4-klór-2,6-dimetil-pirimidin5-il)-acetátot elkeverünk 0,69 g (2,4 mmol) 5-[4’(amino-metil)-bifenil-2-il]-l//-tetrazol-hidrokloriddal, 0,73 g, 7,2 mmol trietil-aminnal, 0,60 g, 7,2 mmol nátrium-acetáttal és 14 ml etanollal, és visszafolyatás közben 5 napon át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, vízben felvesszük, és CHCl₃-mal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (10% MeOH/CHCl₃), a kapott sárga, szilárd anyagot 10% EtOH/Et20-szal elkeverjük, majd EtOH-ból átkristályosítjuk, amikor is 0,17 g (17%) kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 228-229 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,29 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,05 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,24 ‘ (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,63 (m, 2H). Elemanalízis a C₂₂H₁₉N₇O összegképletű vegyületre: számított: C %=66,48, H %=4,82, N%=24,67;

mért: C %=66,09, H %=4,84, N%=nemhatároztuk meg.

2. példa

5,7-Dihidro-2-metil-7-[[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil]-4-(trifluor-metil)-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on

1. lépés

Etil-(2-metil-6-trifluor-metil-3H-pirimidin-4-on5-il)-acetát

0,074 mól etanolos NaOEt-t (előállítása 1,7 g Naból és 75 ml EtOH-ból) elkeverünk 3,5 g, 0,037 mól acetamidin-hidrokloriddal, és 10 g, 0,037 mól dietil-2(trifluor-acetil)-szukcináttal és visszafolyatás közben 20 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, vízben felvesszük, sósavval pH=4 értékig megsavanyítjuk, majd EtOAc-vel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó olajos, szilárd anyagot éter/hexán eleggyel elkeverve 2,63 g (27%) fehér, szilárd anyagot nyerünk. Az analitikai tisztaságú anyagot éter/hexánból való átkristályosítással nyeljük, olvadáspont: 108-110°C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H),

2,51 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 13,25 (széles s, 1H).

Elemanalízis a C₁₀H,,F₃N₂O₃ összegképletű vegyületre: számított: C %=45,46, H %=4,20, N%=10,60;

mért: C %=45,43, H %=4,18, N%=10,53.

2. lépés

Etil-(4-klór-2-metil-6-trifluor-metil-pirimidin-5-il)acetát

2,50 g, 9,46 mmol etil-(2-metil-6-trifluor-metil-3Hpirimidin-4-on-5-il)-acetátot, 3 csepp N,N-dimetil-anilint és 35 ml foszfor-oxi-kloridot visszafolyatás közben

4,5 órán át melegítünk, majd a keveréket betöményítjük, lehűtjük, és jeges vizet adunk hozzá. A keveréket szilárd KOH-val semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 2,61 g, (98 %) terméket nyerünk sárga olaj formájában. ‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,19 (q, J=7,0 Hz, 2H).

3. lépés

5,7-Dihidro-2-metil-7-[[2 '-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil]-4-(trifluor-metil)-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on

848 mg, 3,00 mmol etil-(4-klór-2-metil-6-trifluormetil-pirimidin-5-il)-acetátot elkeverünk 863 mg, 3,00 mmol 5-[4’-(amino-metil)-bifenil-2-il]-l/f-tetrazolhidrokloriddal, 1,25 ml, 9,0 mmol trietil-aminnal, 738 mg, 9,00 mmol nátrium-acetáttal és 10 ml EtOHval, és a keveréket 16 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd betöményítjük, a maradékot 1 n NaOH-ban felvesszük, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval pH=3 értékig megsavanyítjuk, a világosbarna csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd flash-kromatográfiával tisztítjuk (kétszer 5-10% MeOH/CH₂Cl₂), a kapott barna habot éter/hexán elegyből kikristályosítjuk, amikor is 109 mg, 8% terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 195-197 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,59 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,05 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,52 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,4 Hz, \H), 7,66 (m, 2H).

HU 218 786 Β

IR (KBr, cm¹): 1750 (C=0).

Elemanalízis a C₂₂H₁₆FN₇O összegképletű vegyületre: számított: C%=58,54, H %=3,57, N %=21,72;

mért: C %=58,58, H%=3,71, N %=21,44.

3. példa

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2^,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés

Etil-3-(2,6-dimetil-3H-pirimidin-4-on-5-il)-propionát

0,069 mól etanolos NaOEt-t (előállítása 1,6 g Na-ból és 35 ml EtOH-ból) elkeverünk 3,3 g, 0,035 mól acetamidin-hidrokloriddal és 8 g, 0,035 mól dietil-acetil-glutaráttal, és visszafolyatás közben 22 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, vízben felvesszük, koncentrált sósavval pH=4-ig megsavanyítjuk, és EtOAc-vel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot hexánnal elkeverve 4 g (51%) terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Az analitikailag tiszta anyagot éter/hexán elegyből való kristályosítással nyerjük. Olvadáspont: 114-116 °C. Ή-NMR (DMSO-do): δ 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,54 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J=8,00 Hz, 2H), 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H). Elemanalízis a C_HH₁₆N₂O₃ összegképletű vegyületre: számított: C %=58,91, H%=7,19, N%=12,49;

mért: C%=59,18, H %=7,25, N%=12,20.

2. lépés

Etil-3-(4-klór-2,6-dimetil-pirimidin-5-il)-propionát

3,87 g, 0,017 mól etil-3-(2,6-dimetil-3H-pirimidin4-on-5-il)-propionátot elkeverünk 40 ml foszfor-oxikloriddal, 10 csepp Ν,Ν-dimetil-anilinnel, és visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, és a pH-értékét szilárd KOH-val 6-ra beállítjuk, majd az anyagot éterrel extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Ily módon 2,95 g, 72% barna színű olajat nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-dö): δ 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H),

2,54 (s, 3H), 2,56 (t, J=8,l Hz, 2H), 3,04 (t, J=8,l Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2H).

3. lépés

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2 ’-(l H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilJ-melil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on 1,27 g, 5,21 mmol etil-3-(4-klór-2,6-dimetil-pirimidin-5-il)-propionátot elkeverünk 1,5 g, 5,21 mmol 5[(4’-(amino-metil)-[bifenil-2-il]]-l//-tetrazol-hidrokloriddal, 2,2 ml, 15,64 mmol trietil-aminnal, 1,28 g,

15,64 mmol nátrium-acetáttal és 20 ml EtOH-val, és visszafolyatás közben 5 napon át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet metanolos sósavval pH=4 értékig megsavanyítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfíával tisztítjuk (10% MeOH/CH₂Cl₂), majd EtOH/éter elegyből kikristályosítjuk, amikor is 91 mg szilárd terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 194-199 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H),

2,72 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=7,2 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2H),

7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H).

IR (KBr, cm-¹): 1710 (C=O).

Elemanalízis a C₂₃H₂₁N₇O összegképletű vegyületre: számított: C%=67,14, H%=5,14, N %=23,83;

mért: C%=67,38, H%=55,39 N %=24,19.

A cím szerinti vegyületet a következő eljárással is előállíthatjuk, amely eljárást a B reakcióvázlaton mutatjuk be.

1. lépés

2,4-Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[(4-bróm-fenil)-metil]7H-pirido[2,3-dJpirimidin-7-on

8,4 g, 0,035 mól etil-3-(4-klór-2,6-dimetil-pirimidin-5-il)-propionátot elkeverünk 8,5 g, 0,038 mól 4bróm-benzil-amin-hidrokloriddal, 5,8 g, 0,070 mól nátrium-hidrogén-karbonáttal és 75 ml n-BuOH-val, és visszafolyatás közben 48 órán át melegítjük. A keveréket ezután 30 ml EtOAc-vel felhígítjuk, 100 ml vízzel, majd 50 ml 10%-os vizes ecetsavval, majd ismét 100 ml vízzel, végül 2x100 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó sárga szilárd anyagot 50 ml hexánnal elkeverve 8,3 g, 69% terméket kapunk szürkésfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 123-124 °C.

Ή-NMR (DMSO-dé): δ 2,34 (s, 3H), 2,42 (s, H), 2,71 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J=7,9 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 2H).

2. lépés

5-(2-Bróm-fenil)-lH-tetrazol

10,0 g, 0,055 mól 2-bróm-benzonitrilt elkeverünk

3,9 g, 0,060 mól nátrium-aziddal, 3,2 g, 0,060 mól ammónium-kloriddal és 90 ml dimetil-formamiddal, és 100 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, vízben felvesszük, 1 n KOHval pH=9 értékig meglúgosítjuk, majd a vizes keveréket éterrel extraháljuk, ezt eldobjuk, és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 9,1 g, 73% terméket nyerünk szürkésfehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 179-181 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 7,56 (m, 2H), 7,69 (dd, J=7,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H).

3. lépés l-terc-Butil-5-(2-bróm-fenil)-lH-tetrazol

7,9 g, 0,035 mól 5-(2-bróm-fenil)-17/-tetrazolt feloldunk 35 ml trifluor-ecetsavban, hozzáadunk 5,2 g, 0,070 mól terc-BuOH-t és 1 ml, 0,0175 mól H₂SO₄-et, majd 18 óra elteltével az oldatot betöményítjük, és a visszamaradó anyagot EtOAc-ben felvesszük. A keveréket vízzel, 2,5 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (20% EtOAc/hexán), amikor is 6,6 g, 67% terméket nyerünk halványsárga olaj formájában.

HU 218 786 Β •H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,74 (s, 9H), 7,55 (m, 2H), 8,06 (m, 2H).

4. lépés

2-[l-(terc-Butil)-lH-tetrazol-5-il]-fenil-bórsav mg, 3,13 mmol vízmentes Mg-forgácsot elkeverünk 1 ml tetrahidrofuránnal, majd hozzáadunk 1,5 ml tetrahidrofurában oldott 7,33 mg, 2,61 mmol l-(tercbutil)-5-(2-bróm-fenil)-l//-tetrazolt. Ezután 20 μΐ 1,2dibróm-etánt adagolunk, és a keveréket lassan melegítjük. 5 perc elteltével 5,64 mg, 3 mmol triizopropilborátot adagolunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük. Ezután jeget és 7 ml, 0,5 n sósavat adagolunk a keverékhez, a keverést 5 percen át még folytatjuk, majd éténél extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és 10 ml 1 n KOH-val extraháljuk. A vizes extraktumokat szűrjük, 2 n sósavval pH=3 értékig megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, ily módon 306 mg, 48% kívánt terméket nyerünk szürkésfehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 112-115 °C.

•H-NMR (DMSO-dft): d 1,72 (s, 9H), 7,46 (m 2H), 7,90 (m, 2H).

5. lépés

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2 ’-(terc-butil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1,08 g, 3,43 mmol 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-8-[(4bróm-fenil)-metil]-777-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ont elkeverünk 844 mg, 3,12 mmol 2-[(l-terc-butil-17f-tetrazol-5-il]-fenil-boronsavval, 1,30 ml, 9,36 mmol trietilaminnal, 108 mg, 0,094 mmol tetrakisz(trifenil-foszfinj-palládiummal és 15 ml dimetil-formamiddal, és 100 °C hőmérsékleten 22 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, CHCl₃-ban oldjuk, és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, és flash-kromatográfiával (60% EtOAc/hexán) tisztítjuk, amikor is 1,05 g, 66% kívánt terméket nyerünk sárga hab formájában.

•H-NMR (DMSO-r^): d 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,71 (t, J=7,l Hz, 2H), 2,85 (t, J=7,l Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J=7,3 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H),

7,76 (dd, J=7,5 Hz, 1,3 Hz, 177).

6. lépés

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on 200 mg, 0,428 mmol 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-8[[2’-(l-terc-butil-l/7-tetrazol-5-il)-[l,l-bifenil]-4-il]metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont elkeverünk 280 μΐ, 4,28 mmol metánszulfonsavval és 4 ml toluollal, és visszafolyatás közben 18 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, hozzáadunk 2 ml vizet és 4,5 ml 1 n KOH-val az oldat pH-ját 8-ra beállítjuk. A keveréket ezután EtOAc-vel extraháljuk, a nem reagált kiindulási anyag eltávolítására, majd a vizes fázist 1 n sósavval pH=5 értékig megsavanyítjuk. Ily módon gumiszerű csapadékot nyerünk, amit EtOAc-vel extrahálunk, az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is színtelen olajos anyagot nyerünk. Ezt aceton/éter eleggyel elkeverve 70 mg, 40% terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 197-198 °C.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, H),

2,72 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=7,2 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H). IR(KBr,cm->): 1710 (C=O).

4. példa

2-Metil-4-trifluor-metil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés

Dietil-trifluor-acetil-glutarát

0,217 mól etanolos NaOEt-t (előállítása 5 g Na-ból és 220 ml EtOH-ból) elkeverünk 40 g, 0,217 mól etiltrifluor-aceto-acetáttal, majd 10 perc elteltével 35 g, 0,194 mól etil-3-bróm-propionátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, éterben felvesszük, és vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 50 g sárga színű olajat nyerünk, ezt ledesztillálva (100-110 °C/25 mm) 14 g (23%) terméket nyerünk színtelen olaj formájában.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,20 (m, 6H), 2,93 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,13 (m, 5H).

2. lépés

Etil-3-(2-metil-6-trifluor-metil-3H-pirimidin-4-on5-il)-propionát

0,026 mól etanolos NaOEt-t (előállítása 0,6 g Naból és 30 ml EtOH-ból) elkeverünk 3,7 g, 0,013 mól dietil-(trifluor-acetil)-glutaráttal és 1,23 g, 0,013 mól acetamidin-hidrokloriddal, és a keveréket visszafolyatás közben 18 órán át melegítjük, majd betöményítjük, és vízben felvesszük. A keveréket ezután 2 n sósavval pH 4-ig megsavanyítjuk, CH₂Cl₂-dal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A kapott sárga, szilárd anyagot hexánnal elkeverve 0,87 g kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,06 (q, J=7,0 Hz, 2H).

3. lépés

Etil-3-[(4-klór-2-metil-6-(trifluor-metil)-pirimidin-5il)]-propionát

0,61 g, 2,20 mmol etil-[3-(2-metil-6-(trifluor-metil)3H-pirimidin-4-on-5-il)]-propionátot elkeverünk 0,33 g,

2,2 mmol Ν,Ν-dietil-anilinnal és 8 ml foszfor-oxi-kloriddal, és visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, jégre öntjük, majd éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Ily módon 0,65 g terméket nyerünk barna olaj formájában.

HU 218 786 Β

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H),

2.56 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,67 (s, H), 3,06 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H).

4. lépés

2-Metil-4-(trifluor-metil)-5,6,8-trihidro-8-[[2 '-(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1,30 g, 4,40 mmol etil-3-[4-klór-2-metil-6(trifluor-metil)-pirimidin-5-il]-propionátot elkeverünk 1,26 g, 4,4 mmol 5-[4’-(amino-metil)-bifenil-2il]-l//-tetrazol-hidrokloriddal, 1,08 g, 13,2 mmol nátrium-acetáttal és 1,33 g, 13,20 mmol trietil-aminnal 25 ml n-BuOH-ban, és visszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, és víz és CHC1₃ között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is sárga olajat nyerünk. Ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk (7% MeOH/CH₂Cl₂), majd aceton/éter elegyből kétszer átkristályosítjuk, ily módon 0,07 g terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 219-220 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,53 (s, 3H), 2,81 (t, J=7,l Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,l Hz, 2H), 5,2 (s, 2h), 7,00 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,l Hz, 2H),

7.56 (m, 2H), 7,65 (m, 2H).

Elemanalízis a C₂₃H_gF₃N₇O összegképletű vegyületre:

számított: C%=59,35, H%=3,90, N%=21,07; mért: C %=59,12, Η %=3,85, N %=21,29.

5. példa

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2-(lH-tetrazol-5il)-fenil]-3-piridinil]-metil]- 7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

27,1 g, 0,111 mól etil-(4-klór-2,6-dimetil-pirimidin-5-il)-propionátot (előállítása a 3. példa 2. lépése szerint) feloldunk 110 ml etanolban és -78 °C hőmérsékleten 20 ml folyékony ammóniát adagolunk hozzá. A keveréket ezután 150 °C hőmérsékleten nyomás alatt 12 órán át melegítjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyaghoz 20 ml vizet adunk, és a keveréket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Az így kapott barna színű, szilárd anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (2% MeOH/CH₂Cl₂), majd éter/hexán eleggyel elkeverjük, amikor is 14,9 g, 76% szürkésfehér kristályos anyagot nyerünk. Olvadáspont: 167-168°C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),

2,52 (t, 3=7,7 Hz, 2H), 2,80 (t, 3=7,7 Hz, 2H),

10,64 (s, IH).

IR (KBr, cm-¹): 1690.

Elemanalízis a €₉Η_ΠΝ₃Ο összegképletű vegyületre: számított: C%=61,00 , H%=6,26, N%=23,71;

mért: C %=61,04 , Η %=6,07, N %=24,10.

2. lépés

2-Bróm-5-(hidroxi-metil)-piridin

13,8 g, 0,068 mól 6-bróm-nikotinsavat (előállítása: Campbell és munkatársai, Aust. J. Chem. 1971, 24, 277) 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 204 ml (0,204 mól) 1 mólos tetrahidrofurános BH₃-at, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd ismételten 0 °C hőmérsékletre hűtjük, telített vizes káliumkarbonátot és vizet adagolunk hozzá, és a keveréket EtOAc-vel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon sárga olajos anyagot nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk (2% MeOH/CH₂Cl₂), amikor is 7,5 g, 59% sárga szilárd anyagot nyerünk. Olvadáspont: 49-51 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 4,50 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 5,7 Hz, 177), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 177), 7,70 (dd, J=8,3 Hz, 1,5 Hz, 177), 8,35 (d, J=l,5 Hz, 177).

3. lépés

2-Bróm-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil-piridin

4.7 g, 0,023 mól 2-bróm-5-hidroxi-metil-piridint elkeverünk 3,4 ml, 0,024 mól trietil-aminnal 30 ml dimetil-formamidban, és hozzáadunk keverés közben terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. 1 óra elteltével a kapott keveréket éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is 6,8 g, 97% színtelen olajos terméket nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 0,10 (s, 677), 0,90 (s, 3H),

4,73 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,35 (d J= 1,5 Hz, 177).

4. lépés [5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-piridin-2-ilJtri-n-butil-sztannát

6.8 g, 0,022 mól 2-bróm-5-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-metil-piridint feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban, és -78 °C hőmérsékletre lehűtve hozzáadagolunk

14.1 ml, 0,022 mól 1,6 mólos hexános n-BuLi-oldatot. 1 óra elteltével 6,1 ml, 0,022 mól tri-n-butil-ón-kloridot adagolunk, és a keverést 3 órán át még folytatjuk. Ezután vizet adagolunk hozzá, a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és éténél extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is 11,5 g (100%) terméket nyerünk barna olaj formájában.

Ή-NMR (DMSO-dg): δ 0,10 (s, 677), 0,80 (m, 18H),

1,10 (m, 677), 1,25 (m, 677), 1,50 (m, 677), 4,73 (s, 2H),

7,55 (m, 2H), 8,61 (d, J=2,2 Hz, 177).

5. lépés

2-[5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-piridin-2-il]benzonitril

11,5 g, 0,022 mól [5-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-piridin-2-il]-tri-n-butil-sztannátot elkeverünk

5.1 g, 0,022 mól 2-jód-benzonitrillel, 0,43 g, 0,002 mól réz(I)-jodiddal és 0,8 g, 0,01 mól bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-kloriddal 40 ml tetrahidrofuránban, és a

HU 218 786 Β keveréket visszafolyatás közben 48 órán át melegítjük. A keveréket ezután éterrel hígítjuk, telített vizes ammónium-kloriddal, majd vizes ammónium-hidroxiddal, utána vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is 4,9 g, 67% terméket nyerünk bama olaj formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 0,10 (s, 677), 0,90 (s, 9H),

4,73 (s, 2H), 7,45 (m, 177), 7,60 (m, 4H), 7,75 (dd, J=7,9 Hz, 2,2 Hz, 177), 8,50 (d, J=2,2 Hz, 177).

6. lépés

2-[5-(Hidroxi-metil)-piridin-2-il]-benzonitril

4,9 g, 0,021 mól 2-[t-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-piridin-2-il]-benzonitrilt elkeverünk 8,1 g, 0,031 mól nBu₄NF-hidráttal, 60 ml tetrahidrofuránban és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A keveréket ezután EtOAc-vel hígítjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is 3,5 g, 80% terméket nyerünk bama, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 152-153 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 4,61 (d, J=5,6 Hz, 2H),

5,42 (t, J=5,6 Hz, 177), 7,57 (dd, J=7,3 Hz, 1,5 Hz, 177), 7,65 (m, 4H), 7,80 (dd, J=7,9 Hz, 2,2 Hz, 177),

8,52 (d, J=2,2 Hz, 177).

7. lépés

2-[5-(Klör-metil)-piridin-2-il]-benzonitril

4,3 g, 0,020 mól 2-[5-(hidroxi-metil)-piridin-2-ilbenzonitrilt és 0,09 g, 0,61 mmol cink-kloridot elkeverünk 40 ml p-dioxánnal, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 ml, 0,02 mól SOCl₂-t cseppenként, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd éterrel hígítjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Ily módon 4,3 g, 92% terméket nyerünk bama, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 97-98 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 4,90 (s, 2H), 7,63 (dd, J=7,7 Hz, 1,3 Hz, 177), 7,80 (m, 177), 7,85 (m, 2H), 7,95 (d, J=7,7 Hz, 177), 8,01 (dd, J=8,0 Hz, 2,2 Hz, 177), 8,80 (d, J=2,2 Hz, 177).

8. lépés

2,4-Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[6-(2-ciano-fenil)-3piridinil]-metil]- 7H-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-on 0,42 g, 9,18 mmol 60%-os olajos diszperzióban lévő NaH-t 20 ml dimetil-formamiddal elkeverünk, és hozzáadunk 1,55 g (8,75 mmol) 2,4-dimetil-5,6,8trihidro-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont, majd 1 óra elteltével 2 g, 8,75 mmol 2-[5-(klór-metil)-piridin-2-il]benzonitrilt több részletben. A keverést még 4 órán át folytatjuk, majd a keveréket betöményítjük, vizet adunk hozzá, és CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük, amikor is 3,2 g, 100% terméket nyerünk bama, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 161-162 °C.

Ή-NMR (DMSO-de): δ 2,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,78 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J=7,8 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,61 (m, 177), 7,80 (m, 4H), 7,93 (dd, J=7,7 Hz,

1,3 Hz, 177), 8,70 (d, J = l, 3 Hz, 177).

9. lépés

2,4-Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2-(lH-tetrazol-5il)-fenil]-3-piridinil]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

4,0 g, 10,8 mmol 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[6(2-ciano-fenil)-3-piridinil]-metil]-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont elkeverünk 0,8 g, 11,9 mmol NaN₃-mal és

3,9 g, 11,9 mmol tri-n-butil-ón-kloriddal 100 ml xilolban, és visszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. Ezután még 1,5 ekvivalens NaN₃-at és tri-n-butil-ón-kloridot adagolunk, és a melegítést 24 órán át folytatjuk. A keveréket ezután betöményítjük, hozzáadunk 2 n sósavat, éterrel extraháljuk (ezt eldobjuk), majd a pH-értékét 50%-os nátrium-hidroxiddal 5-re beállítjuk. A vizes fázist CH₂Cl₂-vel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (5% MeOH/CH₂Cl₂), majd EtOH/víz elegyből átkristályosítjuk, amikor is 2,8 g, 63% terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 217-218°C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H),

2,73 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J=7,8 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 177), 7,65 (m, 5H), 8,36 (s, 177).

IR (KBr, cm¹): 1690.

Elemanalízis a C₂₂H₂₀N₈O összegképletű vegyületre: számított: C%=64,07, H%=4,89, N%=27,17;

mért: C %=63,87, H%=4,81, N %=27,56.

6. példa

2-Metil-4-(trifluor-metil)-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-3-piridinil]-metil]-7H-pirido[2,3-dJpirimidin- 7-on

1. lépés

2-Metil-4-trifluor-metil-5,6,8-trihidro- 7H-pirido[2,3-dIpirimidin- 7-on

0,50 g, 1,7 mmol 4. példa 3. lépése szerint nyert etil3-(4-klór-2-metil-6-(trifluor-metil)-pirimidin-5-il)-propionátot feloldunk 15 ml telített etanolos ammóniaoldatban, majd lezárt csőben 110 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, CH₂Cl₂-ben felvesszük, és vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük, amikor is 0,33 g (84%) terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 147-150 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,53 (s, 3H), 2,61 (t, J=7, Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,3 Hz, 2H), 11,30 (s, 177).

2. lépés

2-Metil-4-(trifluor-metil)-5,6,8-trihidro-8-[[6-(2ciano-fenil)-3-piridinil]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on mg, 1,40 mmol 60%-os olajos diszperzióban lévő NaH-t dimetil-formamidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,32 g, 1,4 mmol 2-metil-4-(trifluor-metil)5,6,8-trihidro-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont szobahőmérsékleten. 30 perc elteltével 0,32 g, 1,40 mmol 2-(5klór-metil)-piridin-2-il]-benzonitrilt adunk hozzá (5. példa 7. lépése szerint előállítva), a keveréket 42 órán át

HU 218 786 Β keverjük, majd vízzel hígítjuk, és CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük, amikor is 0,51 g, 86% terméket nyerünk sárga hab formájában.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,58 (s, 3H), 2,86 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,11 (t, J=7,6 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,62 (m, 1/7), 7,85 (m, 5H), 8,75 (s, ÍH).

3, lépés

2-Metil-4-(trifluor-metil)-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-3-piridinil]-metil]- 7H-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-on

0,50 g, 1,23 mmol 2-metil-4-(trifluor-metil)-5,6,8trihidro-8-[[6-(2-ciano-fenil)-3-piridinil]-metil]-7//pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont elkeverünk 0,08 g, 1,23 mmol NaN₃-mal, 0,4 g, 1,23 mmol tri-n-butil-ónkloriddal 9 ml xilolban, és visszafolyatás közben 48 órán át melegítjük. Ezután 1,2 ml 1 n sósavat adagolunk hozzá, majd a keveréket CH₂Cl₂-vel hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (5% MeOH/CH₂Cl₂), a kapott habanyagot 10% EtOAc/éter eleggyel elkeverjük, amikor is 0,145 g, 25% szürkésfehér, szilárd anyagot nyerünk, olvadáspont: 189-191°C.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,55 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,31 (d, J=8,00 Hz, ÍH), 7,65 (m, 5H), 8,39 (s, ÍH). Elemanalízis a C₂₂H_]7F₃N₈O összegképletű vegyületre:

számított: C %=56,65, H%=3,67, N %=24,03; mért: C%=56,22, H%=4,11, N%=23,44.

7. példa

2,4-Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[5-[2-(lH-tetrazol-5il)-fenil]-2-piridind]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés (6-Metil-piridin-3-il)-trifluor-metánszulfonát

14,0 g, 0,128 mól 3-hidroxi-6-metil-piridint feloldunk 70 ml piridinben és 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 39,8 g, 0,141 mól trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a keverékhez vizet adunk, éterrel extraháljuk, az extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük, amikor is 27,3 g, 88% barna színű, olajos terméket nyerünk.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,50 (s, 3H), 7,45 (d, J=9,2 Hz, ÍH), 7,90 (dd, J=9,2, Hz, 2,3 Hz, ÍH),

8,60 (d, J=2,3 Hz, ÍH).

2. lépés (6-Metd-piridin-3-d)-trifluor-metánszulfonát-N-oxid

27,3 g, 0,113 mól (6-metil-piridin-3-il)-trifluor-metánszulfonátot feloldunk 140 ml CH₂Cl₂-ben, hozzáadunk 21,5 g, 0,124 mól mCPBA-t kis részletekben. 16 óra elteltével a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot flashkromatográfiával tisztítjuk (2% MeOH/CH₂Cl₂), amikor is 25 g, 86% terméket nyerünk színtelen, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 47-48 °C.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,36 (s, 3H), 7,56 (dd, J=8,9 Hz, 2,3 Hz, ÍH), 7,69 (d, J=8,9 Hz, ÍH), 8,84 (d, J=2,3 Hz, ÍH).

3. lépés

6-(Hidroxi-metil-piridin-3-il)-trifluor-metánszulfonát g, 0,097 mól (6-metil-piridin-3-il)-trifluor-metánszulfonát-N-oxidot lehűtünk 0 °C hőmérsékleten és keverés közben hozzáadunk 69 ml, 0,487 mól trifluorecetsavanhidridet cseppenként. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd visszafolyatás közben 1 órán át melegítjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 40 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátot, a kapott keveréket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, az extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (2% MeOH/CH₂Cl₂), amikor is 10 g (40%) terméket nyerünk színtelen olaj formájában.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 4,60 (s, ÍH), 5,60 (s, ÍH),

7,64 (d, J=8,8 Hz, ÍH), 8,03 (dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz, ÍH), 8,67 (d, J=2,8 Hz, ÍH).

4. lépés

2-(2-terc-Butil-lH-tetrazol-5-il)-fenil-tri-n-butilsztannát

12,3 g, 0,043 mól 3. példa 3. lépése szerint előállított l-terc-butil-5-(2-bróm-fenil)-l//-tetrazolt feloldunk 80 ml tetrahidroíuránban, lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 32,7 ml, 0,052 mól 1,6 mólos hexános n-BuLi-oldatot. 1 óra elteltével 17,1 g, 0,052 mól tri-n-butil-ón-kloridot adagolunk, és a keverést 3 órán át -78 °C hőmérsékleten még folytatjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a keverékhez vizet adunk, éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A kapott barna színű anyagból a feleslegben lévő tri-n-butil-ón-kloridot és a megmaradó kiindulási anyagot desztillációval nagyvákuumban eltávolítjuk, és ily módon 9,6 g (45%) barna színű, olajos terméket nyerünk.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,78 (t, J=7,3 Hz, 9H), 0,93 (t, J=8,3 Hz, 6H), 1,21 (m, 6H), 1,43 (m, 6H),

7,43 (d, J=8,9 Hz, ÍH), 7,45 (d, J=8,5 Hz, ÍH),

7,60 (dd, J=8,9 Hz, 2,3 Hz, ÍH), 8,0 (dd, J=8,5 Hz,

2,3 Hz, ÍH).

5. lépés

2-terc-Butil-5-[2-[(2-hidroxi-metil)-piridin-5-il] -fenil] -tetrazol

5,0 g, 0,019 mól (6-hidroxi-metil-piridin-3-il)-trifluor-metánszulfonátot elkeverünk 9,5 g, 0,019 mól 2(2-terc-butil-l//-tetrazol-5-il)-fenil-tri-n-butil-sztannáttal, 0,70 g, 097 mmol bisz(trifenil-foszfin)-palládiumkloriddal és 0,37 g, 1,90 mmol réz(I)-jodiddal 30 ml dimetil-formamidban és 100 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Ekkor 20%-os vizes KF-oldatot adunk a

HU 218 786 Β keverékhez, és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet éterrel extraháljuk, az extraktumokat NH₄0H-val majd telített vizes NH₄Cl-oldattal, majd vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Flash-kromatográfiával való tisztítás után (5% EtOAc/hexán) 5 g (8%) terméket nyerünk sárga olaj formájában.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,55 (s, 9H), 4,56 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,40 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 17/), 7,60 (m, 4H), 7,90 (dd, J=8,8 Hz,

2,3 Hz, 1/7), 8,20 (d, J=2,3 Hz, 177).

6. lépés

2-terc-Butil-5-[2-[(2-bróm-etil)-piridin-5-il]-fenil]tetrazol

0,50 g, 1,62 mmol 2-terc-butil-5-[2-[(2-hidroximetil)-piridin-5-il]-fenil]-tetrazolt elkeverünk 0,51 g, 1,94 mmol trifenil-foszfinnal és 0,64 g, 1,94 mmol CBr₄-gyel 30 ml tetrahidrofuránban és szobahőmérsékleten 16 órán át kevetjük. A keveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (20% EtOAc/hexán), amikor is 0,4 g (66%) terméket nyerünk színtelen olaj formájában. ‘H-NMR (DMSO-d₆): d 1,56 (s, 9H), 4,70 (s, 2H),

7,60 (m, 5H), 7,95 (dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz, 177), 8,28 (d, J=l,6 Hz, 177).

7. lépés

2,4-Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[5-[2-(lH-tetrazol-5il)-fenil]-2-piridinil]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on mg, 1,03 mmol 60%-os ásványi olajos diszperzióban lévő NaH-t 1 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 170 mg, 0,94 mmol 2,4-dimetil5,6,8-trihidro-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont (5. példa 1. lépése szerint előállítva), majd 30 perc elteltével 5 ml dimetil-formamidban oldott 350 mg, 0,94 mmol 2-terc-butil-5-[2-[(2-bróm-metil)-piridin-5-il]-fenil]-tetrazolt, és a kapott keveréket 3 órán át keverjük. A keveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot EtOAc-ben oldjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, és flash-kromatográfiával tisztítjuk (3% MeOH/CH₂Cl₂). A kapott sárga habanyagot 2 ml 6 n sósavban 16 órán át melegítjük, majd lehűtjük, a pH-értékét 50%-os NaOH-val 4re beállítjuk, a keveréket CHCl₃-mal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot EtOH/éter eleggyel elkeverjük, amikor is 40 mg, 10% fehér színű, szilárd terméket nyerünk, olvadáspont: 208-209 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),

2,77 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7,9 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 177), 7,36 (dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz, 177), 7,60 (m, 4H), 8,23 (d, J= 1,6 Hz, 177). IR(KBr, cm-¹): 1690.

Elemanalízis a C₂₂H₂₀N₈O összegképletű vegyületre: számított: C %=64,07, Η %=4,89, N %=27,17;

mért: C %=63,87, H%=5,16, N%=27,22.

8. példa

2.4.6- Trimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2 ’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-metil]- 7H-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-on

1. lépés

2,4-Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2 ’-ciano-bifenil-4-il]metil]- 7H-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-on

0,115 g, 4,8 mmol 60%-os olajos diszperzióban lévő NaH-t 5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,85 g, 4,80 mmol, 5. példa 1. lépése szerint előállított 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-777-pirido[2,3d]pirimidin-7-ont, majd 45 perc elteltével 4 ml dimetilformamidban 1 g (3,7 mmol) 2-[4-(bróm-metil)-fenil]benzonitrilt, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a keverékhez vizet adunk, CH₂Cl₂-vel extraháljuk, az extraktumokat betöményítjük, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (2% MeOH/CH₂Cl₂). A kapott anyagot éténél elkeverve 0,8 g, 60% terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 133-137 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,37 (s, 2H), 2,45 (s, H), 2,76 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,88 (tt, J=7,9 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,77 (m, 177), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 177).

2. lépés

2.4.6- Trimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-ciano-bifenil-4il]-metil]- 7H-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-on

0,4 g, 1,1 mmol 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2’ciano-bifenil-4-il]-metil]-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7ont feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 0,55 ml, 1,1 mmol 2 mólos LDA-t, majd 45 perc elteltével 0,16 g, 1,15 mmol metil-jodidot, és a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és ott 18 órán át keveqük. A keveréket ezután betöményítjük, víz és CH₂C1₂ között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A kapott narancssárga színű olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (60% EtOAc/hexán), amikor is 0,15 g, 36% sárga színű, szilárd terméket nyerünk. Olvadáspont: 153-156 °C. ‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,60 (m, 177), 2,80 (m, 177), 3,05 (dd, J=9,6, 6,0 Hz, 177), 5,21 (d, J=15,1 Hz, 177), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8, Hz, 277), 7,58 (m, 2H), 7,80 (m, 177), 7,91 (dd, J=6,9, 0,9 Hz, 177).

3. lépés

2.4.6- Trimetil-5,6,8-trihidro-8-[/2-(7 H-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on 0,57 g, 1,5 mmol 2,4,6-trimetil-5,6,8-trihidro-8[[2’-(ciano)-bifenil-4-il]-metil]-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont elkeverünk 0,13 g, 1,9 mmol NaN₃-mal és 0,62 g, 1,9 mmol tri-n-butil-ón-kloriddal és 5 ml xilolban, és a kapott keveréket 48 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 2 ml 1 n sósavat, majd CHCl₃-at és vizet, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot EtOAc-ből átkristályosítjuk, amikor is 0,25 g, 39% fehér színű, szilárd terméket nyerünk. Olvadáspont: 161-163 °C.

HU 218 786 Β ’H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,19 (d, J=6,7 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,80 (m, 177), 3,02 (dd, J=15,7 Hz, 7,0 Hz, 177), 5,12 (d, J=15,0 Hz, 177), 5,22 (d, J=15,0 Hz, 177), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 2H),

7,18 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,63 (m, 2H).

9. példa

2.4- Dimetil-8-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-on

1. lépés

2.4- Dimetil-8-[[2 ’-ciano-bifenil-4-il]-metiIJ-7Hpirido[2,3-d]pirimidin- 7-on

A 8. példa 1. lépése szerint eljárva a dimetil-formamidban szuszpendált 60%-os olajos szuszpenzióban lévő NaH-hoz 2,4-dimetil-777-pirido[2,3-d]pirimidin7-ont (előállítása a T. Sakamoto és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 2410 szakirodalmi helyen leírtak szerint) adagolunk, majd 45 perc elteltével 2-[4(bróm-metil)-fenil]-benzonitrilt adagolunk hozzá dimetil-formamidban, és a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk hozzá, és a keveréket CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az extraktumokat betöményítjük, a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (2% MeOH/CH₂Cl₂), majd a terméket éterrel elkeverjük.

2. lépés

2.4- Dimetil-8-[[2-(lH-tetrazol-5-il)-[l, l-bifenil]-4il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

A 8. példa 3. lépése szerint eljárva 2,4-dimetil-8[[2’-ciano-bifenil-4-il]-metil]-777-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont elkeverünk NaN₃-mal és tri-n-butil-ón-kloriddal xilolban, és 48 órán át visszafolyatás közben melegítjük, A keveréket ezután lehűtjük, hozzáadunk 2 ml 1 n sósavat, majd CHCl₃-at és vizet, majd a keveréket magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szerves fázist betöményítjük. EtOAc-ből végzett átkristályosítás után nyerjük a terméket.

10. példa

2-Etil-4-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, és az első lépésben acetamidin-hidroklorid helyett propion-amidin-hidrokloridot alkalmazunk. A kapott termék fehér, szilárd anyag, olvadáspont: 231-232 °C.

77. példa

4-Etil-2-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-5,8-dihidro-6H-pirído[2,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, és az első lépésben a dietil-acetil-glutarát helyett dietil-propionil-glutarátot alkalmazunk. A kapott termék fehér, szilárd anyag, olvadáspont:

187-189 °C.

72. példa

4-Metil-2-propil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, és az első lépésben az acetamidin-hidroklorid helyett butiril-amidin-hidrokloridot alkalmazunk. A kapott termék fehér, szilárd anyag, olvadáspont: 120-122 °C.

13. példa

2-Metil-4-propil-8-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, és az első lépésben a dietil-acetil-glutarát helyett dietil-butiril-glutarátot alkalmazunk. A kapott termék fehér, szilárd anyag, olvadáspont: 165-167 °C. ’H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,72 (m, 2H),

5,18 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,3 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,64 (m, 2H).

MS (DCI) m/z 440 [M+H]+

Elemanalízis a C₂₅H₂₅N₇O összegképletű vegyületre: számított: C 68,32, H 5,73, N 22,31;

mért: C 68,35, H 5,72, N 22,49.

14. példa

2-Izopropil-4-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, és az első lépésben az acetamidinhidroklorid helyett izobutiril-amidin-hidrokloridot alkalmazunk. A kapott termék fehér, szilárd anyag, olvadáspont: 193-195 °C.

75. példa

4- Izopropil-2-metil-8-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, és az első lépésben a dietil-acetilglutarát helyett dietil-izobutiril-glutarátot alkalmazunk. A kapott termék szürkésfehér, szilárd anyag, olvadáspont: 190-191°C.

’H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,16 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,22 (m, 1H),

5,18 (s, 3H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H).

MS (PBCI) m/z 440 [M+H]+

mért: C 68,38, H 5,97, N 21,64.

16. példa

2,4,6,6- Tetrametil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(l H-tetrazol5- il)-bifeniT4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on

1. lépés

5,8-Dihidro-2,4,6-trimetil-8-[(4-bróm-fenil)-metil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-on

2,5 g (7,20 mmol) 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-8-[(4bróm-fenil)-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont feloldunk 25 ml THF-ben, lehűtjük -78°-ra, és hozzáadunk 3,70 ml (7,40 mmol) 2 mólos LDA-t. 45 perc elteltével 1,03 g (7,2 mmol) CH₃I-t adunk, és a kapott ke13

HU 218 786 Β veréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 16 óra alatt. A keveréket ezután betöményítjük, a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (60% EtOAc/hexán), így 1,4 g (54% terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 108-110 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,14 (d, J=6,7 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,05 (dd, J=15,7, 6,2 Hz, 1H), 5,11 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2H).

2. lépés

5,8-Dihidro-2,4,6,6-tetrametil-8-[(4-bróm-fenil)metil]-pirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-on

1,36 g (3,8 mmol) 5,8-dihidro-2,4,6-trimetil-8-[(4bróm-fenil)-metil]-pirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ont feloldunk 8 ml THF-ben, lehűtjük -78°-ra, és hozzáadunk 2 ml (4 mmol) 2 mólos LDA-t. 45 perc elteltével 0,54 g (3,8 mmol) CH₃I-t adagolunk, a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést 64 órán keresztül folytatjuk. A keveréket ezután betöményítjük, a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (60% EtOAc/hexán), így 1,1 g (77%) terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 134-136°C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,11 (s, 6H), 2,37 (s, 3H),

2,44 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 2H).

Elemanalízis a C₁₈H₂₀BrN₃O összegképletű vegyületre: számított: C 57,76, H 5,39, N 11,23;

mért: C 57,84, H 5,34, N 11,05.

3. lépés

2,4,6,6-Tetrametil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on

1,43 g (3,82 mmol) 5,8-dihidro-2,4,6,6-tetrametil-8[(4-bróm-fenil)-metil]-pirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ont a 3. példa 5. és 6. lépése szerint dolgozzuk fel, amikor is 300 mg (19%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 208-210 °C. Elemanalízis a C₂₅H₂₅N₇O összegképletű vegyületre: számított: C 68,34, H 5,69, N 22,32;

mért: C 68,27, H 5,70, N 21,98.

17. példa

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[3-fluor-2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés

2-Ciano-4 ’-(bróm-metil)-3 ’-fluor-bifenil

A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő a 2-ciano-4’-metil-bifenil helyett: D. J. Carini és munkatársai, J. Org. Chem. 1991, 34, 2525-2547.

2. lépés

2.4- Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2 ’-ciano-3-fluor-bifenil-4-il]-metil/- 7H-pirido[2,3-dJpirimidin- 7-on

484 mg (2,73 mmol) 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-7Hpirido[2,3-d]pirimidin-7-ont (előállítása az 5. példa 1.

lépése szerint) feloldunk 3 ml DMF-ben, lehűtjük 5 °Cra, és hozzáadunk 120 mg (3 mmol) NaH-t (60%-os diszperzió ásványi olajban). A hűtőfurdőt 5 perc után eltávolítjuk, a keverést 30 percen át folytatjuk. A keveréket ezután ismételten lehűtjük, majd hozzáadunk 93 ml DMF-ben oldott 890 mg (2,73 mmol) 2-ciano-4’(bróm-metil)-3’-fluor-bifenilt, és a keverést 1 óra 15 percen át folytatjuk. A keverékhez ezután vizet adunk, és EtOAc-vel extraháljuk, az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (2% MeOH/CH₂Cl₂) 600 mg (57%) szürkésfehér, szilárd anyagot nyerünk, ezt aceton/éterből átkristályosítjuk, így fehér, szilárd terméket nyerünk, olvadáspont: 153-155 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,37 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)

2,77 (m, 2H), 2,93 (t, J=7,0 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (dd, J=ll,l, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,39 (dd, J=6,9, 0,9 Hz, 1H). Elemanalízis a C₂₃H₁₉FN₄O összegképletű vegyületre: számított: C 71,49, H4,69, N 14,50;

mért: C 71,36, H 5,09, N 14,40.

3. lépés

2,4-Dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[3-fluor-2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil]-4-il-metil]-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

550 mg (1,42 mmol) 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-8[[2’-ciano-3-fluor-bifenil-4-il]-metil]-7H-pirido[2,3d]-pirimidin-7-ont, 602 mg (1,85 mmol) nBu₃SnCl-t, 120 mg (1,85 mmol) NaN₃-mat és 5 ml xilént tartalmazó keveréket visszafolyatás közben 48 órán át melegítünk, majd lehűtjük, és éterrel hígítjuk. A keverékhez ezután 1 n HCl-t adagolunk, 10 percig kevetjük, a szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist pH-ját 2,5 n NaOH-val pH=4 értékre beállítjuk. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel elkeverjük, mennyisége 98 mg, 16%, olvadáspont: 223-228 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,37 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,90 (t, J=7,3 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H),

6,73 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,56 9m, 2H), 7,67 (m, 2H).

Elemanalízis a C₂₃H₂₀FN₇O összegképletű vegyületre: számított: C 64,33, H4,69, N 22,83;

mért: C 64,47, H4,88, N 22,37.

18. példa ’-(2,4-Dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il-metil)-bifenil-2-karbonsav, káliumsó 1. lépés

Metil-4 ’-(2,4-dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirido [2,3-d]pirimidin-8-il-metil)-bifenil-2-karboxilát

500 mg (2,82 mmol) 2,4-dimetil-5,6,8-trihidro-7Hpirido[2,3-d]pirimidin-7-ont (előállítás az 5. példa 1. lépése szerint) feloldunk 5 ml DMF-ben, hozzáadunk 124 mg (3,10 mmol) NaH-t (60%-os ásványi olajos diszperzió) szobahőmérsékleten, majd 30 perc elteltével 1,08 g (2,82 mmol) metil-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátot (80%-os tisztaság, előállítása: D. J. Carini és munkatársai, J. Org. Chem. 1991, 34,2525-2547), a ka14

HU 218 786 Β pott keveréket 2,5 napon át keverjük, majd EtOAc-vel hígítjuk, sóoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (1% MeOH/CH₂Cl₂), így 800 mg (71%) terméket nyerünk barna hab formájában. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,42 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,37 (dd, J=7,6,

1,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H),

7,77 (dd, J=7,6,1,0 Hz, 1H).

2. lépés ’-(2,4-Dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il-metil)-bifenil-2-karbonsav

800 mg (1,99 mmol) metil-4’-(2,4-dimetil-7-oxo6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirmidin-8-il-metil)-bifenil-2-karboxilátot és 797 mg (3,98 mmol) jód-trimetilszilánt feloldunk 20 ml CH₂Cl₂-ben, és visszafolyatás közben 22 órán át melegítjük. Ezután további 797 mg (398 mmol) jód-trimetil-szilánt adagolunk, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. Az anyaghoz ezután telített, vizes NaHCO₃-oldatot és EtOAc-t adagolunk, és a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist telített, vizes NaHCO₃-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük, Na₂S₂O₃-mal kezeljük, CH₂Cl₂-vel extraháljuk (eldobjuk), és a többit koncentrált sósavval pH=4 értékig megsavanyítjuk. A keveréket CH₂Cl₂-vel extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, így 400 mg terméket nyerünk szürkésfehér, szilárd anyag formájában. Ezt EtOH-ből átkristályosítjuk, így 316 mg (41%) terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 215-216 °C.

Elemanalízis a C₂₃H₂₁N₃O₃ összegképletű vegyületre: számított: C 71,30, H 5,46, N 10,85;

mért: C 71,06, H 5,44, N 10,60.

3. lépés ’-(2,4-Dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il-metil)-bifenil-2-karbonsav, káliumsó 300 mg (0,774 mmol) 4’-(2,4-dimetil-7-oxo-6,7dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il-metil)-bifenil2-karbonsavat káliumsóvá alakítunk úgy, hogy 736 μΐ 1 n KOH-oldattal 10 percen át keveqük, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük. így 310 mg,

99% káliumsót nyerünk, olvadáspont: >300 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,36 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),

2,73 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,39 (dd, J=6,6,1,7 Hz, 2H).

IR(KBr, cm¹): 1680.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és ha n= 1,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy R³-mal együtt egy kettős kötés, p értéke 0 vagy 1, m értéke 1-3,

Ari jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely képletekben

W jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Ar² jelentése (d) általános képletű csoport, amely képletben

X jelentése CO₂H, CN vagy (h) általános képletű csoport a 2-helyzetben, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe eső (Γ) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik - a képletben

R', R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti,

Ar' jelentése (a’), (b’) vagy (c’) csoport,

Ar² jelentése (d) általános képletű csoport, amely képletben

X és R⁶ jelentése a fenti.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése CO₂H csoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (I”) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik, amely képletben

R', R² jelentése a fenti, R³, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

Ar¹ jelentése (a’), (b’) vagy (c’) csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek körébe eső

2.4- dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(17/-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-7//-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatiig elfogadható sói.
6. A 4. igénypont szerinti vegyületek körébe eső következő vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik:

2.4- dimetil-5,7-dihidro-7-[[2’-(l/f-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-6//-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on, 5,7-dihidro-2-metil-7-[[2’-(l//-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil]-4-trifluor-metil-6/f-pirrolo[2,3-d]pirimidin6- on,

2-metil-4-trifluor-metil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(l//-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil-7//-pirido[2,3-d]pirimidin7- on,

2.4- dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2-(17/-tetrazol-5-il)-fenil]-3-piridinil-metil]-7//-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-metil-4-trifluor-metil-5,6,8-trihidro-8-[[6-[2-(l//-tetrazol-5-il)-fenil]-3-piridinil]-metil]-7/7-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,

2.4- dimetil-5,6,8-trihidro-8-[[5-[2-(l//-tetrazol-5-il)fenil]-2-piridinil]-metil]-7//-pirido[2,3-d]pirimidin-7on,

2,4,6-trimetil-5,6,8-trihidro-8-[[2’-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-7//-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,

2.4- dimetil-8-[[2’-(l//-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-77/-pirido[2,3-d]pinmidin-7-on.
7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sói előállítására - a képletben

HU 218 786 Β

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és ha n=l,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy R³-mal együtt egy kettős kötés, p értéke 0 vagy 1, m értéke 1-3,

Ar¹ jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely képletekben

W jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Ar² jelentése (d) általános képletű csoport, amely képletben

X jelentése CO₂H, CN vagy (h) általános képletű csoport a 2-helyzetben, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n és p jelentése a fenti,

Z¹ jelentése lehasadó csoport, és

R⁷ jelentése rövid széniáncú alkilcsoport - egy H₂N-(CH₂)_m-Ar'-Ar² általános képletű aminnal - a képletben m, Ar¹ és Ar²jelentése a fenti - kondenzálunk, vagy

b) egy (III) általános képletű biciklusos vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ n, m, p és Ar¹ jelentése a fenti, és Y jelentése para-bróm- vagy para-jód-csoport (9) általános képletű aril-bórsavval - a képletben Ar² jelentése a fenti - reagáltatunk palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy

c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ n és p jelentése a fenti - egy

Z'-(CH₂)_ra-Ari-Ar² általános képletű biarilvegyülettel - a képletben Ar¹ és Ar² jelentése a fenti és Z¹ jelentése lehasadó csoport kondenzálunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése (h) általános képletű csoport - a képletben R⁶ jelentése hidrogénatom egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynél az említett R⁶ jelentése terc-butil-csoport, a terc-butil-csoportot hidrolízissel vagy hidrogénezéssel H-né alakítjuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése (h’) csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése -CN csoport, egy azidvegyülettel reagáltatunk, vagy

f) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n és p jelentése a fenti - egy (7) képletű aminnal - a képletben m és Ar¹ jelentése a fenti, és Y jelentése para-bróm- vagy para-jód-csoport - reagáltatunk, így egy (8) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, m, p, Ar¹ és Y jelentése a fenti - nyerünk, és ezt egy Ar²-B(OH)₂ (9) általános képletű aril-bórsavval - a képletben Ar² jelentése a fenti - reagáltatjuk palládiumkatalizátor jelenlétében és kívánt esetben bármely a)-f) eljárás szerint nyert (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal sóvá alakítjuk.
8. A 7. igénypont szerinti f) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (9) általános képletű Ar²-B(OH)₂ vegyület alkalmazunk - a képletben

Ar² jelentése (d) általános képletű csoport, amely képletekben

X jelentése (h) általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése terc-butil-csoport, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy Ar²-Br általános képletű vegyületet

- a képletben Ar² jelentése a fenti - Mg-mal és egy B(OR⁷)₃ általános képletű trialkil-boráttal - a képletben R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk aprotikus oldószerben, és a kapott vegyületet savas vagy bázikus kezelésnek vetjük alá.
9. Gyógyszerkészítmény, amely valamely előző

3-6. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz gyógy ászatilag elfogadható hordozóanyaggal elkeverve.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, emlősöknél érplasztikai műtéteket követő restenosis megelőzésére vagy kezelésére.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 3-6. igénypontok szerinti vegyületet elkeverünk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és a kapott keveréket adagolásra alkalmas formává alakítjuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket emlősöknél alkalmazható, érplasztikás műtétet követő restenosis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas formájú készítménnyé alakítjuk.