KR100251822B1 - 고혈압치료제로서의 치환된 피리도피리미딘 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

고혈압치료제로서의 치환된 피리도피리미딘 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 지환된 피리도피리미딘, 이외 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
n은 0 내지 3이고,
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C6알킬), 포르밀, 카보닐 (C1-C6알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C6알킬)이며;
R3및 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 하이드록시이고;
R3a및 R4a는 H이거나 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이고;
단, 그룹 R1및 R2중의 적어도 하나는 하이드록시 (C1-C6알킬), 포르밀, 카보닐(C1-C6알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C6알킬)이어야만 하거나, 그룹 R3및 R4중의 적어도 하나는 하이드록시이어야만 하거나 또는 그룹 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이어야만 하며;
Ar1은,,또는
(여기서, W는 H, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시이다)이고;
Ar2는,,, 또는
[여기서, X는 CO2H, CN 또는(여기서, R5는 H, CH3, 3급-부틸, 트리-n-부틸스타닐 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
상기 일반식(I)의 화함물은 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
고혈압 치료제로서의 치환된 피리도피리미딘 및 이를 포함하는 약재학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료에 유용한 치환된 피리도피리미딘에 관한 것이다.
이 화합물은 레닌 안지오텐신 시스템(renin angiotensin system)의 활성 성분인, 안지오텐신(II)의 효과를 길항함으로써 혈액동력 효과(hemodynamic effect)를 달성한다. 안지오텐시노겐은 효소 레닌의 작용에 의해 안지오텐신(I)으로 전환된다. 안지오텐신(II)[A(II)]은 안지오텐신(I)에 대해 작용하는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 형성된다. A(II)는 강력한 혈관수축제이며 사람을 포함하는 다수 종에서 고혈압을 유발하는 것으로 연관되어 있다. A(II)는 특정 수용체 부위에 작용함으로써 이러한 혈관상승 반응을 유도한다. 본 발명에 기술된 화함물은 이들 수용체 부위에 대해 A(II)와 경쟁함으로써, A(II)의 혈압상승 효과를 길항한다.
알. 에스. 보거(R. S. Boger)의 미합중국 특허 제5,104,877호 및 케이. 아트왈(K. Atwal)의 EP 제481448A호에는 매틸비페닐 치환된 4-아미노피리미딘이 기술되어 있다. 씨 . 후너트(C. Hoornaert) 등은 EP 제500409 A호에서 메틸비페닐 4-피리미디논 유도체를 기술하고 있다. 에이 . 엠 . 벤카테산(A. H. Venkatesan) 등은 EP 제497150 A호에서 메틸비폐닐 치환된 퀴나졸리논을 기술하고 있다. 에이. 에이치. 래트클리프(A. H. Ratcliffe) 등은 EP 제516392 A2호에서 메틸비폐닐 치환된 나프티리딘을 기술하고 있다. 이. 알렌(E. Allen) 등은 EP 제481614 A호에서 치환된 피리도피리미디논을 기술하고 있다. 제이. 더블유. 엘링보(J. W. Ellingboe) 등은 미합중국 특허 제5,149,699호에서 메덜비페닐 치환된 피리도피리미딘을 기술하고 있다. 상기 모든 화합물은 A(II) 길항제로서 청구되어 있다.
본 발명의 화합물은 피리디논 환에 부착된 메틸비폐닐 그룹과 함께, 피리디논 환에 축합된 피리미딘 환을 함유한다는 점에 있어서, 최종 참조 문헌을 제외하고는 상술한 선행 분야와는 상이하다. 이. 알렌 등이 EP 제481614 A호에 기술한 화합물은 피리딘 환에 축합된 피리미디논 환을 함유하며, 메틸비페닐 그룹은 피리미디논 환에 부착되어 있다. 본 발명의 화합물은 피리도피리미디논 환 시스템상에 하나 이상의 하이드록시, 하이드록시알킬, 알데히드, 케톤, 또는 카복시 그룹을 함유한다는 점에서, 제이. 더블유. 엘링보 등의 미합중국 특허 제5,149,699호에 기술된 것과는 상이하다.
본 발명은 하기 일반석(I)의 치환된 피리도피리미돈, 이의 호변이성체(tautomer) 및 약재학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
n은 0 내지 3이고,
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C6알킬), 포르밀, 카보닐(C1-C6알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C6알킬)이며,
R3및 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 하이드록시이고,
R3a및 R4a는 H이거나, -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐그룹이며,
단, 그룹 R1및 R2중의 하나 이상온 하이드록시(C1-C6알킬), 포르밀, 카보닐(C1-C6알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C6알킬)이어야만 하거나; 그룹 R3및 R4중의 하나 이상은 하이드록시이어야만 하거나: 그룹 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이어야만 하며,
Ar1은,또는
(여기서, W는 H, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시이다)이고,
Ar2는,,또는
[여기서, X는 CO2H, CN 또는(여기서, R5는 H, CH3, 3급 부틸, 트리-n-부틸스탄닐 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 하기 일반식(II)의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
상기식 에서,
n은 1이고,
R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 1-하이드록시부틸, 1-하이드록시이소부틸, 포르밀, 카보닐메틸, 카보닐에틸, 카보닐프로필, 카보닐부틸, 카복시, 또는 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필 또는 카복시부틸이며,
R3및 R4는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 하이드록시이고,
R3a및 R4a는 H이거나, -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이며,
단, 그룹 R1및 R2중의 하나 이상은 하이드록시(C1-C4알킬), 포르밀, 카보닐(C1-C4알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C4알킬)이어야만 하거나: 그룹 R3및 R4중의 하나 이상은 하이드록시이어야만 하거나; 그룹 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이어야만 하고,
Ar1은(여기서, W는 H, 저급 C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이다)이며,
Ar2은[여기서, X는 CO2H 또는(여기서, R5는 H, CH3, 3급 부틸, 트리-n-부틸스탄닐 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 양태는 하기 일반식(III)의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
상기식에서,
n은 1이고,
R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 하이드록시메틸 또는 포르밀이며,
R3및 R4는 독립적으로 H 또는 하이드록시이고,
R3a및 R4a는 H이거나, -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이며,
단, 그룹 R1및 R2중의 하나 이상은 하이드록시메틸 또는 포르밀이어야만 하거나; 그룹 R3및 R4중의 하나 이상은 하이드록시이어야만 하거나; 그룹 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이어야만 하고,
Ar1은(여기서, W는 H이다)이며,
Ar2는[여기서, X는
(여기서, R5는 H, CH3, 3급 부틸 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
R1또는 R2가 카보닐 그룹을 함유하거나 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나가 카보닐 그룹인 경우의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체 모두는 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 기술된 화합물의 광학 활성 이성체 또는 부분적으로 또는 완전히 분해된 이성체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 양태는 다음과 같다:
2-메틸-7-옥소-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일 )비페닐-4-일메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-카브알데히드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염;
2-하이드록시메틸-4-메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일 )비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염;
4-하이드록시메틸-2-메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일 )비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염;
2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염;
2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염;
2,4-디메틸-6-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일 )비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
또한, 본 발명에 따라, 2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 4)및 5-하이드록시-2,4-디메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-온(실시예 6)이 랫트에 있어 수행한 연구에서 상술한 미합중국 특허 제5,149,599호의 실시예 3의 화합물의 중요한 대사산물로서 확인되었으며, 여기서 전자의 화합물은 후자의 화합물보다 현저하게 장시간 동안 다량으로 존재한다. 그러나, 개에 있어서의 유사한 대사작용 연구에서는, 대사산물이 현저하게 발견되지 않았다.
[공정]
본 발명의 화합물은 하기 개요한 일반적인 순서에 따라서 제조한다.
반응도식(I)
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R3a, R4a, n, Ar1및 Ar2는 상기 정의한 바와 같고, Z는 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포네이트이며, M은 붕산 또는 트리알킬주석이다.
반응도식(I)에서 설명한 바와 같이, β-케토 에스테르(I)를 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에 에탄올과 같은 알콜성 용매중에서 주위 온도 내지 환류 온도 범위에서 아미딘(2)과 축합시켜 피리미디논(3)을 수득한다. 피리미디논(3)을 환류하에 옥시염화인으로 처리하여 클로로피리미딘(4)을 수득한다. (4)를 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 에탄올, 부탄올 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성 용매중에서 주위 온도 내지 환류 온도 범위의 온도에서 아민(5)과 반응시켜 피리도피리미딘(6)을 수득한다. (6)을 팔라듐 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 아릴붕산 또는 아릴트리알킬주석(7)과 반응시키고 보호 그룹을 분해한 후, R5가 3급-부틸, 트리-n-부틸스탄닐, 또는 트리페닐메틸 중의 하나인 피리도피리미딘(I)을 수득한다. Ar2상에서의 치환체(X)가 니트릴인 정우, 이는 아지드 시약을 사용하는 표준 조건하에서 테트라졸로 전환될 수 있다.
반응도식(II)
상기식에서,
R1, R2, R3, n, Ar1및 Ar2는 상기 정의한 바와 같다.
산소 치환체는 반웅도식(II)에서 도시한 반응에 따라서 6-위치에 도입시킬 수 있다. 카복실산 상에서의 보호 그룹 또는 Ar2의 테트라졸 잔기를 지닌 피리도피리미딘(Ia)은 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 비양자성 용매중에서 저온(-78 내지 0℃)에서 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 헥사메틸디실아지드와 같은 염기로 처리한 후, 폐닐설포닐옥사지리딘과 같은 설포닐옥사지리딘 시약으로 처리한다. 산 또는 염기로 Ar2상에서 테트라졸 또는 카복실산 그룹을 탈보호시키면 피리도피리미딘(Ib)이 수득된다. 6-위치의 하이드록실 그룹을 옥소 잔기로 산화시키는 것은 문헌[참조:Corey et al. Tetrahedron Letters, no. 31, pp. 247-250 (1975)]의 방법에 따라 피리디민 클로로 크로메이트를 사용하여 달성할 수 있다.
반응도식(III)
상기식에서,
R1, R2, n, Ar1, Ar2, Z 및 M은 상기 정의한 바와 같다.
반응도식(III)에서는, 5-위치내에 산소 치환체를 도입하는 공정을 도시하고 있다. 피리미디논(8)을 5-위치에서 요오드 및 수성 수산화물로 요오드화시켜 5-요오도피리미디논(9)을 수득한다. (9)를 환류하에 옥시염화인으로 염소화시켜 클로로피리미딘(10)을 수득한다. (10)을 팔라듐 촉매 존재하에 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 주위 온도 내지 환류 온도 범위의 온도에서 (1-에톡시비닐)트리부틸주석과 반응시켜 피리미딘(11)을 수득한다. (11)을 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하에 에탄올, 부탄올, 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성 용매중에서 주위 온도 내지 환류 온도 범위의 온도에서 아민(5)과 반응시키고, 에놀을 수성 산으로 가수분해시켜 5-케토피리미딘(12)을 수득한다. (12)를 팔라듐 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 아릴붕산 또는 아릴트리알킬주석(7)과 반응시켜 5-케토 피리미딘(13)을 수득한다. (13)을 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비양자성 용매중에서 주위 내지 환류 온도 범위의 온도에서 디알킬 카보네이트 및 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리하고, Ar2상에서 테트라졸 또는 카복실산 그룹을 산 또는 염기로 탈보호시킴으로써 피리도피리미딘(Ic)을 수득한다. 과망간산칼륨과 같은 다른 산화제를 사용하여 5-위치에 하이드록시 그룹을 도입시킴으로써 R3이 하이드록시 그룹인 피리도피리미딘(I)을 수득할 수 있다.
반응도식(IV)
상기식에서,
R1, R2, R4, R3a, R4a, n, Ar1, Ar2, Z 및 M은 상기 정의한 바와 같고,
R2는 C1-C6알킬이며,
R6은 H 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이다.
반응도식(IV)에 나타낸 바와 같이, 산소 치환체는 산화 공정에 의해 R2를 그룹상에 도입시킬 수 있다. 즉, 중간체인 피리도피리미딘(6)을 디옥산 또는 피리딘과 같은 유기 용매중에서 주위 온도 내지 환류 온도 범위의 온도에서 이산화셀레늄과 같은 산화제로 처리함으로써 피리도피리미딘(14)을 수득한다. 카보닐 그룹을 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜성 용매중에서 봉수소화나트륨을 사용하여 하이드록시 그룹으로 환원시켜 피리도피리미딘(15)을 수득한다. (15)를 팔라듐 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 아릴붕산 또는 아릴트리알킬주석(7)과 반응시켜 보호 그룹을 분해한 후, 피리도피리미딘(Id)을 수득한다. R2가 C1-C6알킬인 피리도피리미딘(I)은 또한 이산화셀레늄과 같은 산화제를 사용하여 직접 산화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 무기 또는 유기 염기와 염을 형성할 수 있다. 이 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 영역내에 속한다. 이 염은 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민 염, TRIS 염 및 아미노산의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이 화합물은 또한 통상적인 수단에 의해 과산화수소로 처리함으로써 N-산화물로 전환시킬 수 있다. R5가 3급 부틸, 트리-n-부틸스탄닐, 또는 트리페닐메틸인 본 발명의 화함물은 일반식(I)의 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 의도된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 고혈압 치료 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 및 약재학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항고혈압성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 조성물은 경구 투여용으로 적응되는 것이 바람직하다. 그러나, 당해 조성물은 다른 투여 유형, 예를 들면 심부전증으로 고통받는 환자에 대한 비경구 투여로 적용될 수 있다.
일관성 있는 투여를 위해서는, 본 발명의 조성물이 단위 용량형인 것이 바람직하다. 적합한 단위 용략형에는 정제, 캡슬 및 사셰(sachet) 또는 바이알내 산제가 포함된다. 이와 같은 단위 용량형은 본 발명의 화합물을 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 50mg 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100mg/kg 또는 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg의 용량 범위로 경구 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 1일에 1 내지 6회, 더욱 일반적으로 1일에 1 내지 4회 투여할 수 있다. 이 화합물은 또한 비경구 용량형으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 향미제 등과 같은 통상적인 부형제와 함께 제형화할 수 있다. 이것은 통상적인 방식, 예를 들면 공지된 고혈압 치료제, 이뇨제, β-차단제 또는 ACE 억제제에 대해 사용된 방식과 유사한 방식으로 제형화된다.
본 발명은 또한 활성 치료학적 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명에 기술된 화합물은 고혈압 치료에 특히 유용하다. 이는 또한 울혈성 심부전증 또는 재발협착증(restenosis) 예방에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 고혈압 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 상기 질환으로 고생하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 사람을 포함한 포유동물의 고혈압의 치료방법을 제공한다.
[약리학적 효과]
안지오텐신(II) 수용체에 대한 화합물의 고 친화도는 수용체로부터 방사성표지된 안지오텐신(II)의 치환을 측정하는, 후술하는 랫트 부신 수용체 결함 검정을 사용하여 확증한다: 수컷 스프라그-다울리 랫트(Sprague-Dawley rats: 체중 300내지 400g)를 CO2로 마취시키고 경부 탈구로써 참수시킨다. 부신을 절개하여 빙냉슈크로즈 완충액(0.2M 슈크로즈, 1mM EDTA, 10mM 트리즈마 염기, pH=7.2)속에 유지시킨다. 짓눌러서 척수를 제거한다. 피질을 잘게 잘라서, 세척하고 슈크로즈 완충액 15ml가 들어 있는 냉각된 환 유리 조직 분쇄기내에서 균질화한다. 이것을 3000xg에서 10분간 원심분리한다(Sorva(II) RCSC 원심분리기, SS34 회전 6200rpm). 상충액을 거즈를 통해 버린다. 합한 상충액을 12000xg에서 13분 동안 원심분리한다(Beckman ultracentrifuge, 80Ti rotor, 13000rpm), 이전 단계로부터의 상층액을 102000xg에서 60분간 원심분리한다(Beckman ultracentrifuge, 80Ti rotor, 38200rpm). 상기 모든 단계는 4℃에서 수행한다. 펠럿을 검정 완충액[50mM 트리스 HCl, 5mM MgCl2, 0.2% BSA(프로테아제 무함유), pH=7.4, 25℃] 0.5mL에 재현탁한다. 이를 빙상에 저장한다. 표준물로서 BSA를 사용하는 로우리(Lowry) 또는 브래드포드(Bradford) 검정에 의해서 막 단백질을 측정한다. 결합 검정은 12 × 75mm 플라스틱 시험 튜브 또는 96-웰 플레이트(최종 용적: 0.25mL) 중에서 3회 수행한다. 여기에 검정 완충액 140㎕를 가한다. 냉각된 A(II)(표준 곡선에 있어서는 최종 농도 10-10내지 10-7M 및 비특이적인 결합에 있어서는 최종 농도 10-4M), 50% DMSO 중의 화합물(예: 최종 농도 25 및 100μM 또는 1μM, 10nM 및 100nM), 또는 대조군으로서 50% DMSO 10㎕를 가한다. 여기에 막 현탁액(예: 10㎕ 단백질 함유) 50㎕를 가한다. 이는 25℃에서 30분간 예비배양한다. 하기 나타낸 바와 같이 제조한125I-A(II) 50㎕를 가한다(최종 농도=1nM). 25℃에서 35분간 배양한다. 여기에 빙-냉 완충액(BSA가 함유되지 않은 검정 완충액) 1mL를 가하여 배양을 정지시킨다. 세포 하베스터(ce(II) harvester) 상에서 GF/C 필터(필터는 1% 폴리에틸렌아민을 함유한 검정 완충액중에 예비침지시킴)로 여과한다. 검정 튜브를 냉 완충액(BSA를 함유하지 않은 검정 완충액) 5mL로 3회 세척한다. 필터 디스크(disc)를 절단하여 시험 튜브내에 부착시키고, γ 계수기상에서 1분간 계수한다. 수중 냉각된 A(II)를 가함으로써125I-A(II)(제조원: New England Nuclear)의 특이적인 활성을 500μCi/nmole 조정한다. 필요한 고온 A(II) 및 냉각 A(II)의 양을 계산하여 희석한다. 분취량으로 나누어, 밀봉한 후, 필요할 때까지 동결 저장한다. 희석한후 전체 A(II)[고온 A(II) + 냉각 A(II)]의 농도를 계산한다. 검정하는 날, 동결된 분취량을 해동시켜 용적을 조정함으로써 검정 완충액(+ 프로테아제 무함유 BSA)으로 5pmole/mL(또는 0.25pmole/50㎕)의 농도를 수득한다. 검정에서 1nM의125I-A(II)의 최종 농도를 수득하기 위하여, 시험 튜브당 50㎕(또는 0.25pmole)를 가하여 250㎕의 최종 용적이 되도록 한다. 이 결합 검정 결과는, 이의 수용체(IC50)로부터 방사성표지된 안지오텐신(II)의 50% 치환을 수득하는데 필요한 시험 화합물의 억제 농도, 또는 시험 화합물(각)의 10-8M 농도에서 이의 수용체에서의 A(II) 결합의 치환률(%)을 수득하는데 펼요한 시험 화합물의 억제 농도로써 기록한다. 본발명에서 언급한 모든 실시예는 이러한 검정에서 A(II) 결합을 현저히 억제하는 것으로 나타난다. 통상 이 화합물은 50μM 이하의 검정에서 IC50을 나타낸다.
안지오텐신(II)을 길항하는 본 발명 화합물의 능력에 따라서, 이는 하기의 A(II) 주입된 랫트 모델에서 고혈압 억제 작용을 나타낸다. 랫트를 다이알-우레탄(Dial-Urethane; 0.60mL/kg, 복막내 주사)으로 마취시키고 PE 240을 사용하여 기관에 캐뉼라를 삽입한다. 대퇴 동맥 하나와 양대퇴 정맥 또는 경동맥과 상응하는 경정맥에 PE 50으로 캐뉼라를 삽입한다. 결정맥에 캐뉼라를 삽입하는 정우, 2개의 캐뉼라를 하나의 정맥내에 위치시킨다. 작은 배중선 절개를 통해 PE 50으로 십이지장 상부(위와 인접한 부위)에 캐뉼라를 삽입한다. 동맥 캐뉼라로부터 동맥압 및 심박수를 측정한다. 동맥압을 안정화시키기 위해서 수술후 10 내지 15분을 기다린다. 그 다음 매카닐아민 3mg/kg(3mg/mL 용맥 1mL/kg)을 정맥내 투여하여 신정절을 차단한다. 신정절 차단으로 인해 동맥압이 약 50mmHg로 강하된다. 나머지 실험에서 메카밀아민을 매 90분마다 주입한다. 다음 다른 정맥 캐뉼라내로 0.25㎍/kg/분(9.6㎕/분)의 A(II)를 주입한다. A(II) 주입은 동맥압을 대조군치 보다 약간 상승시킨다. 일단 A(II) 주입으로 동맥압이 안정화되면, 평균 동맥압(MAP) 및 심박수의 기본치를 구한다. 그 다음, 메틸 셀룰로즈 중에 현탁시킨, 시험 화합물을 십이지장 캐뉼라를 통해 1mL/kg 용적중의 0.1, 3 또는 30mg/kg으로 투여한다. 시험 화합물을 투여한 지 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 및 240분 후 평균 동맥압및 심박수 값을 표화한다. 예를 들어, 실시예 2의 생성물 3mg/kg을 십이지장내 투여로 투여한 지 4시간 만에 A(II) 의존성 혈압이 평균 30% 강하되었다.
또한 안지오텐신(II)을 길항하는 본 발명의 화합물의 추가의 능력에 따라서, 이 화합물은 하기 골드블라트(Goldblatt, 2K-1C) 고혈압성 랫트 모델에서 고혈압억제 작용을 나타낸다. 체중 150g의 스프라그-다울리 랫트를 펜토바르비탈(50mg/kg 복강내 투여)로 마취시키고 좌측 대퇴부 동맥을 내부 직경이 0.2mm가 되게 휘어진 은 전선으로 집는다. 집은지 4 내지 7주 후 고혈압 상태가 확립된다. 이때, 펜토바르비탈(50mg/kg, 복강내 주사)로 동물을 마취시키고 우측 경동맥에 캐뉼라를 삽입한다. 카테테르를 목의 배면측으로 경피 이동시켜 전위(exteriorize)시킨다. 동물을 물만 주면서 밤새 절식시킨 후 다음날 아침 실험을 수행한다. 경동맥 카테테르를 MI2컴퓨터 데이터 획득 시스템 또는 평균 동믹압(MAP) 및 심박수기록용의 그라스 또는 벡크만(Grass or Beckman) 판독기에 연결된 혈압 변환기에 연결한다. 곁구 투여를 위해서는, 랫트에 본 발명의 화합물(1.3 또는 10mg/kg), 표준물로서 로사르탄(losartan; 30mg/kg) 또는 비히클(증류수중의 0.5% 메틸 셀룰로즈)을 5mL/kg의 용적으로서 위 섭생(ig)의 방법으로 공급한다. 정맥내 투여를 위해서는, 랫트에 본 발명의 화합물(0.03, 0.1, 1, 3 또는 10mg/kg) 또는 1mL/kg의 용적내 비히클(증류수중 ≤ 50% NaHCO3)을 주입한다. 모든 실험에서, 염수를 실험전체에 걸쳐 50㎕/분의 속도로 동맥 캐뉼라내에 주입하여 캐뉼라 개출을 유지시킨다. 각 화합물을 6 내지 12마리의 랫트 각각의 그룹에 투여하고 MAP 및 심박수를 24시간 동안 기록한다. 이 데이터를 제1 시간 동안은 매 15분마다, 제2 시간 동안은 매 30분마다, 8시간까지는 매시간마다, 이어서 투여한 지 22, 23 및 24시간 후에 기록한다. 투여에 이은 매 시점에서, 절대 MAP, MAP(mmHg 단위)에서의 변화 및 모든 동물에 대한 심박수에 대한 평균을 측정하고, 평균의 표준 편차를 계산한다. 예를 들어, 실시예 4의 생성물을 10mg/kg(ig)으로 투여하면, 투여한 지 23시간만에 MAP내 최대 감소가 66mmHg로 나타난다. 실시예 4의 생성물을 0.1mg/kg(iv)으로 투여하면, 투여한 지 4시간만에 MAP내 최대 감소가 67mmHg로 나타난다. 실시예 6의 생성물을 10mg/kg으로 투여하면, 투여한지 9시간만에 MAP내 최대 감소는 71mmHg로 나타난다.
상기 설명한 바와 같이 본 발명의 화합물은 효과적인 A(II) 길항제이므로 고혈압 치료에 유용하다. 이는 또한 급성 및 만성의 울혈성 심부전증, 1차 및 2차폐 과다알도스테론증, 2차 과다알도스테론중, 1차 및 2차 폐 고혈압, 정구 피임약사용과 관련된 고혈압, 편두통, 레이노 질환, 구정 과형성 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈관 질환, 신장 질환 또는 기타 질환의 신장 합병중 또는 단백뇨, 사구체 신염, 사구체 경화증, 공피중, 당뇨병성 신장병증, 말기 신장질환, 신장 이식 치료요법 등과 같은 치료요법에 유효하다. 본 화합물은 또한 재발협착증, 좌측 위 기능장애, 당뇨병성 망막중, 알츠하이머 질환의 치료, 인식력 증진, 안내압 상승의 치료 및 망막 혈류 증가에 유용하다. 상기 및 유사 질환에 대한 본 발명의 적용은 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다.
구체적인 공정을 하기 실시예에서 기술한다. 본 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 첨부된 특허청구범위에 기술된 본 발명을 한정하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
[실시예]
[실시예 1]
2-메틸-7-옥소-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-카브알데히드
2,4-디메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[3;2,3-d]피리미딘-7-온(822mg, 2.00mmol)(제이. 더블유. 엘릭보 등의 미합중국 특허 제5,149,699호에 따라 제조), 이산화셀레늄(222mg, 2.00ommol) 및 디옥산(10mL)의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 이산화셀레늄(222mg, 2.00mmol)을 추가로 가하여 18시간 동안 계속 가열한다 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 발포체 316mg을 수득한다. 이 발포체를 아세톤과 함깨 연마하고 여액을 냉동실에서 냉각시켜 융점이 246 내지 247℃인 회백색 고체로서의 생성물 102mg(12%)을 수득한다.
C23H19N7O2에 대한 원소분석:
계산치 C, 64.93; H, 4.50: N, 23.05
실측치: C, 65.00: H, 4.90: N, 23.41
[실시예 2]
2-하이드록시메틸-4-메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3,d]-피리미딘-7-온
[단계 1]
에틸 3-(6-메틸-2-메톡시메틸-3H-피리미딘-온-5-일)프로피오네이트
EtOH 중의 NaOEt(0.088mol)(Na 2.0g과 EtOH 70mL로부터 제조함), 메톡시아세트아미딘 하이드로클로라이드(5.4g, 0.044mol) 및 디에틸 아세틸글루타레이트(10.0g,0.044mol)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 물에 넣어, 진한 HCI을 사용하여 pH 4로 산성화한 후, CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 농축시킨다. 에테르와 함께 연마하여 융점이 87 내지 90℃인 회백색 고체로서의 생성물 4.6(42%)을 수득한다.
[단계 2]
에틸3-(4-클로로-6-메틸-2-메톡시메틸피리미딘-5-일)프로피오네이트
에틸 3-(6-메틸-2-메톡시메틸-3H-피리미딘-4-온-5-일) 프로피오네이트(4.00g, 15.6mmol)와 옥시염화인(25mL)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축하고, 냉각시키고, 빙상에 붓는다. 1N NaOH를 가하여 pH가 6이되게 한 후 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 갈색 오일로서의 생성물 3.6g(84%)을 수득한다.
[단계 3]
8-[(4-브로모페닐)메틸]-4-메틸-2-메톡시메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
에틸 3-(4-클로로-6-메틸-2-메톡시메틸피리미딘-5-일)-프로피오네이드(3.6g, 0.013mol), 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드(3.0g, 0.013mol), NaHCO3(2.4g, 0.028mol), 및 nBuOH(25mL)의 혼합몰을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 물에 넣어 CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 융점이 64 내지 66℃인 회백색 고체로서의 생성물 3.6g(72%)을 수득한다.
C17H18BrN3O2에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.27; H, 4.82: N, 11.17
실측치: C, 54.31; H, 4.76: N, 11.03
[단계 4]
8-[(4-브로모페닐)메틸]-2-하이드록시메틸-4-메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
CHCl3(9mL) 중의 8-[(4-브로모페닐)메틸]-4-메틸-2-메톡시메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-온(1.00g, 2.70mmol)과 피리딘(0.11g, 1.30mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란(0.77g, 3.80mmol)을 가한다. 이 혼합물을 환류하에 30시간 동안 가열하고 MeOH(0.5mL)를 가한다. 이 혼합물을 농축시켜, CH2Cl2에 넣고, 수성 Na2SO3및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무색 발포체로서의 생성물 0.54g(56%)을 수득한다.
[단계 5]
2-하이드록시메틸-4-메틸-8-[2′-(1-3-부틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
8-[(4-브로모페닐)메틸]-2-하이드록시메틸-4-메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.95g, 2.62mmol), 2-[(1-3급-부틸)-1H-테트라졸-5-일]페닐붕산(0.72g, 2.90mmol)(제이.더불유. 엘링보 등의 미합중국 특허 제5,149,699호에 따라 제조함), 2M Na2CO3(5.5mL), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(100mg, 0.086mmol), EtOH(3mL) 및 톨루엔(16mL)의 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 회석하여 층을 분리한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(4% HeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무색 발포체로서의 생성물 1.20g(90%)을 수득한다.
[단계 6]
2-하이드록시메틸-4-메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
2-하이드록시메틸-4-메틸-8-[2′-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.2g, 2.50mmol), 메탄설폰산(2.40g, 25.Ommol) 및 톨루엔(14mL)의 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 물에 넣은 후, 1N NaOH를 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정한다. 수성 혼합물을 EtOAc(버림)로 추출하여, 1N HCl을 사용하여 pH를 4로 산성화시킨 후, CHCl3로 추출한다. CHCl3층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 발포체 1.10g을 수득한다. EtOAc/아세톤과 함께 연마하고 EtOH로부터 재결정화하여 융점이 218 내지 220℃인 백색 고체로서의 생성물 0.45g(46%)을 수득한다.
C23H21N7O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 64.43: H, 4.95: N, 22.94
실측치 : C, 64.73: H, 5.15; N, 22.55
[실시예 3]
4-하이드록시메틸-2-메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
[단계 1]
[8-[(4-브로모페닐)메틸]-2-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리도-[3;2,3-d]피리미딘-4-카브알데히드
[8-[(4-브로모페닐)메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-온(692mg, 2.00mmol)(실시예 2의 단계 1 내지 3에 기술한 방법에 따라 제조함), 이산화셀레늄(244mg, 2.20mmol) 및 디옥산(10mL)의 혼합물을 환류하에 17시간동안 가열한다. 이 혼합물을 여과하여 여액을 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 융점이 124 내지 126℃인 황색 고체로서의 생성물 576mg(80%)을 수득한다.
C16H14BrN3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 53.35: H, 3.92: N, 11.66
실측치 : C, 53.16: H, 3.78; N, 11.51
[단계 2]
8-[(4-브로모페닐)메틸-4-하이드록시메틸-2-메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[3;2,3-d]피리미딘-7-온
테트라하이드로푸란(5mL)과 이소프로판올(2mL) 중의 8-[(4-브로모페닐)메틸]-2-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-카브알데히드(550mg, 1.53mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(116mg, 3.05mmol)을 가한다. 45분 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 CO2를 5분 동안 버블링시킨다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 황색 발포체 677mg을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 융점이 159 내지 160℃인 회백색 고체로서의 생성물 496mg(90%)을 수득한다.
C16H16BrN3O2에 대한 원소분석:
계산치 ; C, 53.05: H, 4.45; N, 11.60
실측치 : C, 52.60: H, 4.37: N, 11.47
[단계 3]
4-하이드록시메틸-2-메틸-8-[2′(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
8-[(4-브로모페닐)메틸]-4-하이드록시메틸-2-메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(490mg, 1.35mmol), 2-[(1-3급-부틸)-lH-테트라졸-5-일]페닐붕산(367mg, 1.49mmol)(제이. 더블유. 엘링보 등의 미합중국 특허 제5,149,699호에 따라 제조함), NaCO3(287mg, 2.71mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(78mg, 0.07mmol), EtOH(1mL), 물(2mL), 및 톨루엔(6mL)의 혼합물을 환류하에 23시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 회백색 발포체로서의 생성물 590mg(90%)을 수득한다. 분석 샘플(40mg)을 에테르/아세톤으로부터 결정화한다. 융점 164 내지 166℃.
C27H29N7O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 67.06; H, 6.04; N, 20.28
실측치 : C, 66.99; H, 6.07, N, 19.91
[단계 4]
4-하이드록시메틸-2-메틸-8-[2′(1H-테트라졸)-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
4-하이드록시메틸-2-메틸-8-[2′-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(550mg, 1.14mmol), 메탄설폰산(1.10g, 11.40mmol) 및 톨루엔(10mL)의 혼합물을 환류하에 4일간 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 1N KOH(11.4mL)를 가하여, 혼합물을 CHCl3(버림)로 추출한다. 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화하고 CHCl3로 추출한다. 추출물을 건조시키고 농축시켜 황색 거품 94mg을 수득한다. 아세톤과 함께 연마하고 EtOH로부터 재결정화하여 융점이 246 내지 247℃인 백색 고체로서의 생성물46mg(9%)을 수득한다.
C23H21N7O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 64.63; H, 4.95; N, 22.94
실측치 : C, 64.41; H, 4.88: N, 22.20
[실시예 4]
2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 세스퀴하이드레이트
[단계 1]
2,6-디메틸-5-요오도-4-하이드록시피리미딘
2,6-디메틸-4-하이드록시피리미딘(50.0g, 0.403mmol), 요오드(102.2g, 0.403mol), 및 1N NaOH(503mL)의 기계적으로 교반된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 CHCl3로 추출한다(일부 생성물 용액에서 침착되며 이는 여과하여 수집한다: 24.5g), 추출물을 건조(MgSO4)하고 농축시켜 출발물질 및 생성물을 함유하는 오렌지색 고체 40.9g을 수득한다. EtOAc와 함께 연마하여 생성물 26.Og을 수득한다. 생성물의 총 수율은 50.5g(50%)이고 융점은 208 내지 210℃(분해)이다. 분석 샘플을 EtOH로부터 재결정화한다. 융점 216 내지 218℃.
C6H7IN2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 28.82; H, 2.82: N, 11.20
실측치 : C, 28.85: H, 2.76: N, 10.98
[단계 2]
4-클로로-2,6-디메틸-5-요오도피리미딘
2,6-디메틸-5-요오도-4-하이드록시피리미딘(24.5g, 0.098mol), 옥시염화인(30.0g,0.196mol) 및 톨루엔(200mL)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 빙수(100mL)를 가한다. 2.5N NaOH를 사용하여 pH를 5로 조정하고 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 갈색 고체 24.6g을 수득한다. 조 생성물을 유사하게 제조한 물질 26.Og과 합하고 CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통해 여과하여 황색 고체로서의 생성물 33.8g(62%)을 수득한다. 분석 샘플을 헥산/CH2Cl2로 재결정화한다. 응점 62 내지 64℃
C6H6ClIN2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 26.84; H, 2.26; N, 10.44
실측치 : C, 27.04: H, 2.15; N, 10.14
[단계 3]
4-클로로-2,6-디메틸-5-(1-에톡시비닐)피리미딘
4-클로로-2,6-디메틸-5-요오도피리미딘(13.5g, 0.050mol), (1-에톡시비닐)트리부틸주석(20.Og, 0.055mol), 염화리튬(6.4g, 0.150mol), 테트라키스(트리폐닐포스핀)팔라듐(0)(1.7g, 0,0015mol) 및 디옥산(100mL)의 혼합뭍을 환류하에 23시간동안 가열한다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.1g, 0.0010mol)을 가하여 25시간 동안 계속 가열한다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하며, 1NKF(100mL)를 가한다. 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하고 층을 분리한다. 유기 상을 pH 7인 인산염 완충액(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(2회; 5 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일로서의 생성물 6.44g(61%)을 수득한다.
C10H13ClN2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 56.47; H, 6,16: N, 13.17
실측치 ; C, 55.13; H, 5.97; N, 13.16.
[단계 4]
4-(4-브로모벤질아미노)-2,6-디메틸-5-(1-에톡시비닐)피리미딘
4-클로로-2,6-디메틸-5-(1-에톡시비닐)피리미딘(3.00g, 0.0141mol), 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드(3.45g, 0.0155mol), NaHCO3(2.37g, 0.0282mol) 및 n-부탄올(20mL)의 혼합물을 환류하에 70시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 넣어 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 에테르/헥산과 함께 연마하여 백색 고체로서의 생성물 2.84g(56%)을 수득한다. 분석 샘플을 에테르/헥산으로부터 재결정화한다. 융점 111 내지 113℃
C17H10BrN3O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 56.36; H, 5.56; N, 11.60
실측치 : C, 56.64, H, 5.64; N, 11.48.
[단계 5]
메틸(4-(4-브로모벤질아미노)-2,6-디메틸피리미딘-5-일)케톤
4-(4-브로모벤질아미노)-2,6-디메틸-5-(1-에톡시비닐)-피리미딘(2.72g, 7.51mmol), 1N HCI(8.3mL) 및 아세톤(8mL)의 용액을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 아세톤을 감압하에 제거하고 수성상은 1N KOH를 사용하여 pH 4로 조정한다. 수득되는 백색 침전물은 여과로써 수집하여 백색 고체로서의 생성물 2.24g(89%)을 수득한다. 분석 샘플은 헥산으로부터 재결정한다. 융점 78 내지 80℃.
C15H16BrN3O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 53.91; H, 4.83; N, 12.57
실측치 : C, 53.87: H, 4.77; N 12.55
[단계 6]
메틸[2,6-디메틸-4-[(2′-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸)아미노]피리미딘-5-일]케논
톨루엔(20mL) 중의 메틸(4-(4-브로모벤질아미노)-2,6-디메틸-피리미딘-5-일)케톤(1.67g, 5.00mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.29g, 0.25mmol)의 가열된 용액에 물(10mL)중의 2-[(1-3급-부틸)-1H-테트라졸-5-일]페닐 붕산(1.50g, 6.10mmol)(제이.더블유.엘링보 등의 미합중국 특허 재5,149,699호에 따라 제조함) 및 Na2CO3(1.06g, 10.00mol) 및 EtOH(5mL)의 부분 용액을 1시간에 걸쳐서 몇몇 분획으로 가한다. 2.5시간 동안 계속 가열한다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고 층을 분리한다. 유기 상을 0.1N NaOH, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축시킨다. 섬팡 크로마토그래피(40 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하고, 헥산과 함께 연마하여, 백색 고체로서의 생성물 1.71g(75%)을 수득한다. 분석 샘플을 에테르로부터 재결정화한다. 융점 131 내지 132℃.
C26H29N7O에 대한 원소분석:
계산치 ; C, 68.55; H, 6.42; N, 21.52
실측치 : C, 68.56: H, 6.40: N, 21.19.
[단계 7]
2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1-3급-부틸-1h-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디에틸 카보네이트(1.40g, 11.85mol)와 THF(10mL) 중의 NaH(광 오일중의 60% 분산액; 0.24g, 5.93mmol)의 가열된 현탁액에 THF(10mL) 중의 매틸[2,6-디메틸-4-[(2′-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸)아미노]피리미딘-5-일]케톤(1.08g, 2.37mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 이를 1.5시간 동안 계속 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 물에 넣어 에테르(버림)로 2회 추출한다. 수성 상을 pH 4로 산성화하고 침전물을 여과로 수집하여 생성물 965mg(85%)을 수득한다. 분석 샘플을 아세톤으로부터 재결정화한다. 융점 235 내지 237℃
C27H27N7O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 67,34; H, 5.65; N, 27.36
실측치 : C, 66.97; H, 5.58; N, 20.06
[단계 8]
2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 세스퀴하이드레이트
2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(925mg, 1.92mmol), 메탄설폰산(1.84g, 19.2mmol) 및 톨루엔(10mL)의 혼합물을 환류하에 28시간 동안 가열한다. 1N KOH(25mL)를 가하고 이 혼합물을 EtOAc(버림)로 2회 추출한다. 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고 침전물(560mg)을 여과로써 수집한다. EtOH/물로부터 재결정화하여 융점이 278 내지 280℃(분해)인 회백색 고체로서의 생성물 424mg(52%)을 수득한다.
C23H19N7O2·1.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 ; C, 61.05; H, 4.90; N, 21.67
실측치 : C, 60.74: H, 4.94; N, 21.25.
[실시예 5]
2,4-디메틸-6-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
[단계 1]
2,4-디메틸-8-[2′-(1H-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
CHCl3(50mL) 중의 2,4-디메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.00g, 4.86mmol)(제이. 더블유. 엘링보 등의 미합중국 특허 제5,149,699호에 따라 제조함)의 용액에 트리에틸아민(0.49g, 4.86mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(1.36g, 4.86mmol)를 가한다. 2.5시간 후, 이 혼합물을 0.1N HaOH, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축시켜 백색 거품을 수득한다. 헥산으로 연마하여 융점이 160 내지 161℃인 백색 고체로서의 생성물 2.64g(85%)을 수득한다.
C24H35N7O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 77.16: H, 5.40: N, 15.00
실측치 : 7, 77.32; H, 5.34; N, 14.86
[단계 2]
2,4-디메틸-6-하이드록시-8-[2′(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
THF(5mL) 중의 2,4-디메틸-8-[2′-(1-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.57g, 2.41mmol)의 냉각(-78℃)된 용액에 틀루엔(5.5mL, 2.75mmol)중의 0.5M 칼륨헥사메틸디실아지드를 가한다. 45분 후, THF(5mL) 중의 (+)-캄포설포닐옥사지리딘 용액을 가한다. 이 혼합물을 5시간에 걸쳐 5℃로 가온한다. 물(2mL) 및 CF3C02H(2mL)를 가하고 1시간 동안 계속 교반한다. 1N NaOH(30mL)를 가하고 이 혼합물을 EtOAc(버림)로 추출한다. 수성 상을 1N HCl로서 pH4로 산성화하고 CHCl3로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)하고 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(5 내지 10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 황색 오일 377mg을 수득한다. 아세톤으로부터 결정화하여 융점이 154 내지 156℃인 회백색 고체로서의 생성물 234mg(23%)을 수득한다.
[실시예 6]
5-하이드록시-2,4-디메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 하이드레이트 0.4 에테레이드
2,4-디메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(8.2g, 0.020mmol) (제이.더블유. 엘링보등의 미합중국 특허 제5,149,699호에 따라 제조함), MgSo4(14.4g, 0.120mol)및 물(285mL)의 냉각(0℃)되고, 기계적으로 교반된 혼합물에 2.5NaOH(8.78mL)를 가한다. 수득되는 혼합물을 2N HCl(0.7mL)을 사용하여 PH7.0 내지 7.5로 조정한다. 물(362mL) 중의 KMnO4(6.3g, 0.040mol)의 용액을 2시간 40분에 걸쳐 적가하고 이 혼합물을 실온으로 가온한다. 24시간 후, 추가의 MgSO4(5.04g, 0.042mol) 및 KMn04(2.2g, 0.014mol)를 가하여 24시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 솔카 플록(Solka Floc)을 통해 여과하고 여액을 약 200mL로 농축시킨다. KH2PO4(13.6g)를 사용하여 pH를 약 4로조정하고 침전물을 여과로 수집한다. 물질을 메탄올에 넣고 여과하여 1.96g을 수득한다. 솔카 플록을 통한 여과로써 회수한 MnO2를 물(400mL)중에서 교반하여 여과한다. 여액을 KH2P04로 처리하여 pH를 4로 하고 침전물을 여과로 수집한다. 물질을 메탄올에 넣고 여과하여 1.36g을 수득한다. 합한 물질을 섬광 크로마토그래피(10 내지 30% MeOHJ/CHCl3)로 정제하고, EtOAc 및 MeOH와 함께 연마하고, 물과 함께 연마하여 융점이 154 내지 167℃인 백색고체로서의 생성물 0.67g(8%)을 수득한다.
C23H21N7O2·H2O·0.4C4H10O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 62.18; H, 5.73; N, 20.64
실측치 : C, 62.24: H, 5.73; N, 20.41

Claims (14)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, n은 0 내지 3이고, R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6를 알킬, 하이드록시(C1-C6알킬), 포르밀, 카보닐(C1-C6알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C6알킬)이며, R3및 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 하이드록시이고, R3a및 R4a는 H이거나, -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이며, 단, 그룹 R1및 R2중의 하나 이상은 하이드록시(C1-C6알킬), 포르밀, 카보닐(C1-C6알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C6알킬)이어야만 하거나; 그룹 R3및 R4증의 하나 이상은 하이드록시이어야만 하거나; 그룹 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이어야만 하며, Ar1은,또는(여기서, W는 H, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시이다)이고, Ar2는,,또는[여기서, X는 CO2H, CN 또는(여기서 R5는 H, CH3, 3급 부틸, 트리-n-부틸스탄닐 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, n은 1이고, R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 1-하이드록시부틸, 1-하이드록시이소부틸, 포르밀, 카보닐메틸, 카보닐에틸 카보닐프로필, 카보닐부틸, 카복시, 또는 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필 또는 카복시부틸이며, R3및 R4는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 하이드록시이고, R3a및 R4a는 H이거나, -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이며, 단, 그룹 R1및 R2중의 하나 이상은 하이드록시(C1-C4알킬), 포르밀, 카보닐(C1-C4알킬), 카복시 또는 카복시(C1-C4알킬)이어야만 하거나; 그룹 R3및 R4중의 하나 이상은 하이드록시이어야만 하거나; 그룹 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이어야만 하고, Ar1은(여기서, W는 H, 저급 C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시이다)이며, Ar2는[여기서, X는 CO2H 또는(여기서, R5는 H, CH3, 3급 부틸, 트리-n-부틸스탄닐 트리페닐메틸이다)이다]이다.
  3. 제2항에 있어서, 일반식(III)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, n은 1이고, R1및 R2는 독립적으로 H 메틸, 하이드록시메틸 또는 포르밀이며, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 하이드록시이고, R3a및 R4a는 H이거나. -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이며, 단, 그룹 R1및 R2중의 하나 이상은 하이드록시메틸 또는 포르밀이어야만 하거나; 그룹 R3및 R4중의 하나 이상은 하이드록시이어야만 하거나; 그룹 -CR3R3a및 -CR4R4a중의 하나는 카보닐 그룹이어야만 하고, Ar1은(여기서, W는 H이다)이며, Ar2는[여기서, X는(여기서, R5는 H, CH3, 3급 부틸 또는 트리페닐메틸이다)이다]이다.
  4. 제1항에 있어서, 2-메틸-7-옥소-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-카브알데히드인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 2-하이드록시메틸-4-메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비폐닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도(2,3-d)피리미딘-7-온인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 4-하이드록시메틸-2-메틸-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일 )비페닐-4-일메틸]-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 2,4-디메틸-6-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일 )비페닐-4-일메틸]-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 고혈압 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 제1항에 따른 화합물이 2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  12. 울혈을 완화시키기 위해 심장에 있어서의 혈액동력학적 부담(hemodynamic burden)을 교정시키는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는, 울혈성 심부전중 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제1항에 따른 화합물이 2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일 )비페닐-4-일메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 2,4-디메틸-5-하이드록시-8-[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  14. 재발협착증(restenosis)을 방지하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 재발협착증 방지용 약제학적 조성물.
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TW (1) TW321648B (ko)
ZA (1) ZA941897B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760220A (en) * 1995-06-07 1998-06-02 American Home Products Corporation Process for preparation of biphenyl derivatives
EA000622B1 (ru) * 1995-06-07 1999-12-29 Американ Хоум Продактс Корпорейшн Способ получения производных дифенила
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
IL155367A0 (en) * 2000-10-23 2003-12-23 Smithkline Beecham Corp NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES
KR100540623B1 (ko) * 2001-02-26 2006-01-11 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
AU2003225072A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP1865959A2 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Process for preparing pyridoý2,3-d¨pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimidoý4,5-d¨pyrimidin-2(1h)-one derivatives
AR053450A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
JP2008535822A (ja) * 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
PE20100737A1 (es) * 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
CR20220066A (es) 2019-08-14 2022-11-28 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0481614A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
IL100917A0 (en) * 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5296480A (en) * 1993-04-23 1994-03-22 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido[4,3]pyrimidin-4(3H)-ones
US5281602A (en) * 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-D]pyrimidin-4(3H)-ones

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US5466692A (en) 1995-11-14
CO4230097A1 (es) 1995-10-19
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ZA941897B (en) 1995-09-18
KR940021553A (ko) 1994-10-19
TW321648B (ko) 1997-12-01

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