JP2006514043A

JP2006514043A - マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を阻害する化合物

Info

Publication number: JP2006514043A
Application number: JP2004563888A
Authority: JP
Inventors: アンダーソン，デーヴィッド・アール; マホニー，マシュー・ダブリュー; フィリオン，デニス・ピー; ロジャース，トーマス・イー; メイヤーズ，マーヴィン・ジェイ; ポーダ，ジェナディ; ヘッジ，シュリドハー・ジー; シン，メグ; レイツ，デーヴィッド・ビー; ウー，クン・ケイ; ブクラー，イングリッド・ピー; シー，ジン; ヴァーニアー，ウィリアム・エフ
Original assignee: ファルマシア・コーポレーション
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2006-04-27
Also published as: WO2004058176A3; NO20053396L; RU2005119173A; AU2003301226A1; MXPA05006569A; MXPA05006568A; ZA200504898B; JP2006511583A; US20040152739A1; CA2509565A1; WO2004058762A1; CN1747949A; US20040209897A1; EP1572682A4; PL377461A1; AU2003297431A1; KR20050104339A; US20080113971A1; WO2004058176A2; BR0317525A

Abstract

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ−２）を阻害する化合物が記載される。ＭＫ−２の阻害のためのそのような化合物を用いる方法、およびＴＮＦαによって仲介される疾患または障害の予防または治療のための方法、ここで当該方法は本発明のＭＫ−２を阻害する化合物を被験者に投与することを伴う、が記載される。本発明のＭＫ−２を阻害する化合物を含有する療法的組成物、医薬組成物およびキットもまた記載される。

Description

[0001]（関連する特許および特許出願に対する相互参照）
本出願は２００２年１２月２０日に提出された米国仮特許出願第６０/４３４，９６２号の利益に関するものであり、これを主張する、また本明細書においてその全内容を参照として援用する。

（発明の背景）
（１）発明の技術分野：
[0002]本発明は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２またはＭＫ−２）を阻害するある種の環式およびヘテロ環式化合物、そしてまたＴＮＦαを介した疾患または障害の予防および/または治療を必要とする被験者においてＭＫ−２を阻害するため、すなわちこのような疾患または障害の予防および治療用として当該化合物を使用する方法に関する。

（２）関連する技術分野の説明：
[0003]マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）類は、様々な細胞外シグナルに応答して転写因子、翻訳因子およびその他の標的分子を活性化する、保存された(conserved)シグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）による、Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒの配列を持つ２箇所のリン酸化モティーフでのリン酸化により活性化される。より高度な真核生物では、ＭＡＰＫシグナリングの生理学的役割は細胞のイベント、例えば増殖、腫瘍形成、成長および分化に相関していた。したがってこれらの経路を通してシグナル伝達を制御する能力により、ＭＡＰＫシグナリングに関与するヒトの疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患および癌のための治療および予防的治療の開発をもたらすことができるだろう。

[0004]哺乳類の細胞において、３つの平行するＭＡＰＫ経路が記載された。最も特徴付けられた経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化をもたらす。ｃＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８ＭＡＰＫの活性化をもたらすシグナル伝達経路についてはそれほど十分に理解されてはいない。例えばDavis, Trends Biochem. Sci. 19: 470-473 (1994); Cano, et al., Trends Biochem. Sci. 20: 117-122 (1995)を参照のこと。

[0005]ｐ３８ＭＡＰＫ経路は、広範囲のストレスおよび細胞への傷害により活性化される潜在性を持つ。これらのストレスおよび細胞への傷害として、熱ショック、ＵＶ照射、炎症性サイトカイン（例えばＴＮＦおよびＩＬ−１）、ツニカマイシン、化学治療薬（すなわちシスプラチン）、アニソマイシン、ソルビトール/高浸透圧性、ガンマ線照射、亜ヒ酸ナトリウム、および虚血を含む。Ono, K., et al., Cellular Signalling 12, 1-13 (2000)を参照のこと。ｐ３８経路の活性化は（１）前炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αの産生；（２）酵素、例えばＣｏｘ−２の誘導；（３）細胞内酵素、例えば酸化の制御に重要な役割を担うｉＮＯＳの発現；（４）接着タンパク質、例えばＶＣＡＭ−１および多くの他の炎症に関連する分子の誘導、に関与する。さらにｐ３８経路は、免疫系の細胞の増殖および分化における制御物質として機能する。Ono, K., et al.同書７ページを参照のこと。

[0006]ｐ３８キナーゼは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２またはＭＫ−２）の上流のキナーゼである。（Freshney, N.W., et al., J. Cell, 78: 1039-1049 (1994)を参照のこと）。ＭＫ−２は細胞内で主にｐ３８により制御されていると思われるタンパク質である。事実ＭＫ−２は、最初に同定されたｐ３８αの基質であった。例えばｐ３８αによるＭＫ−２のｉｎｖｉｔｒｏリン酸化が、ＭＫ−２を活性化する。今度はＭＫ−２の作用する基質として、熱ショックタンパク質２７、リンパ球に特異的なタンパク質−１（ＬＡＰ−１）、ｃＡＭＰ応答因子結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、ＡＴＦ１，血清応答因子（ＳＲＦ）、およびチロシンヒドロキシラーゼを含む。最も特徴が明らかにされたＭＫ−２の基質は小さな熱ショックタンパク質２７（ｈｓｐ２７）である。

[0007]炎症に関連する疾患におけるｐ３８経路の役割は、いくつかの動物モデルで研究されてきた。ピリジニルイミダゾール化合物ＳＢ２０３５８０は、in vivo においてｐ３８の特異的な阻害剤であることが示され、ＭＫ−２（Rouse, J., et al, Cell, 78: 1027-1037 (1994); Cuenda, A., et al, Biochem. J., 333: 11-15 (1998)を参照のこと）、ならびに再活性化キナーゼ(reactivating kinase)（ＲＫ）といわれるＭＡＰキナーゼ相同体（Cuenda, A., et al., FEBS Lett., 364(2): 229-233 (1995)を参照のこと）の活性化を阻害することもまた示された。ＳＢ２０３５８０によるｐ３８の阻害は、エンドトキシン誘発性ショックのネズミモデルにおける致死率を低減し、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバントによる関節炎の発症を阻害することができる。例えばBadger, A. M., et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)を参照のこと。ｐ３８の阻害効果においてＳＢ２０３５８０より効力があると考えられている、動物モデルで使用されているもう１つのｐ３８阻害剤は、ＳＢ２２００２５である。最近の動物の研究はＳＢ２２００２５が、実験室ラットにおける肉芽腫の血管密度の有意な用量依存性の低下を引き起こすことを実証した（Jackson, J.R., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998)を参照のこと）。これらの動物の研究の結果は、ｐ３８またはｐ３８経路の成分が、炎症性疾患の予防または治療のための有用な治療標的となり得ることを示した。

[0008]ｐ３８シグナリング経路におけるその不可欠な役割により、ＭＫ−２は同経路の活性化のレベルを測定する１つのモニターとして使用されてきた。ＭＫ−２は、ｐ３８との関連において同経路の下流に位置するため、ｐ３８の活性化を評価する間接的ではあるがより便利な方法として測定されてきた。しかしこれまで本経路の調節に関連する治療戦略を探求する研究努力は、主にｐ３８キナーゼの阻害に焦点を当てていた。

[0009]ｐ３８キナーゼの活性を阻害するいくつかの化合物が、米国特許第６，０４６，２０８号、第６，２５１，９１４号および第６，３３５，３４０号に記載されている。これらの化合物は、ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼを介した疾患の治療に有用であることが示唆された。ｐ３８阻害剤を適用する商業化の努力は２つのｐ３８阻害剤、ピリジニルイミダゾール阻害剤ＳＫＦ８６００２および２，４，５トリアリールイミダゾール阻害剤ＳＢ２０３５８０を中心としてきた。Lee, J. C., et al, Immunophamacology 47, 185-192 (2000)を参照のこと。類似の構造を有する化合物についても、潜在的ｐ３８阻害剤として調べられた。実際に、様々な疾患の状態におけるｐ３８ＭＳＰキナーゼの役割が、阻害剤の使用を通して解明された。

[00010]Kotlyarov, A.らは、Nat. Cell Biol., 1 (2): 94-97 (1999)において、マウスのＭＫ−２遺伝子中に標的の突然変異を導入して、ＭＫ−２欠損マウスを得た。ＭＫ−２を欠失するマウスはＭＫ−２^＋マウスより増加したストレス抵抗性を有し、ＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックに対しても生存率が高いことを示した。著者らは、ＭＫ−２は転写後のレベルでのＴＮＦαの生体内産生を制御する、炎症応答における必須成分であると結論した。より最近、Lehner, M. D.らはJ. Immunol., 168(9): 4667-4673 (2002)において、ＭＫ−２欠損マウスがリステリア菌(Listeria monocytogenes)感染への増大した罹患し易さを示すことを報告し、ＭＫ−２は、抗細菌エフェクターのメカニズムの活性化に必要なＴＮＦおよびＩＦＮ−ガンマの産生をおそらく制御することを通して、細胞内の細菌に対するホストの防御において必須の役割を有すると結論した。

[00011]ｐ３８シグナリング経路においてｐ３８の下流にあたるポイントのＭＫ−２の位置は、シグナルカスケードのさらに上流の酵素−−例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼの制御に影響を及ぼすことになるのと同数の多くの基質に影響を及ぼすことなく、ＭＫ−２が、同経路を調節するための焦点のポイントとして作用し得るという潜在性を提供する。

[00012]したがってＭＫ−２の活性を調節する−−特にＭＫ−２活性の阻害剤として作用することを供給し得る化合物および方法を提供することは有用となるだろう。このような化合物および方法は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と類似の有益性、すなわちこの有益性にはＴＮＦαによって仲介される疾患および障害の予防および治療を含むが、その提供に有用であろう。ｐ３８阻害剤との関連において、改善された効能を有し、望ましくない副作用を低減するＭＫ−２阻害剤を提供することは、より有用とさえなるだろう。

（発明の概要）
[00013]したがって手短に本発明は、式ＩＩの構造を有する新規化合物へ向けられる：
式ＩＩ：

式中：
Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は、炭素、および窒素から独立して選択される；
Ｚ^２およびＺ^５は、炭素、窒素、イオウ、および酸素から独立して選択され、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４と共同して、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、およびイミダゾールから選択される1つの環を形成する；
Ｚ^２またはＺ^５のいずれかが酸素またはイオウである場合、それは置換基を持たない；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がイミダゾール環を形成する場合、Ｚ^１は炭素であり、Ｚ^２およびＺ^５が窒素であれば、一方は非置換であり、Ｚ^３およびＺ^４は炭素である、Ｚ^３およびＺ^５が窒素であれば、Ｚ^５は非置換であり、Ｚ^２およびＺ^４は炭素である、そしてＺ^２およびＺ^４が窒素であれば、Ｚ^２は非置換であり、Ｚ^３およびＺ^５は炭素である；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がオキサゾール環またはチアゾール環を形成する場合、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は炭素であり、Ｚ^２およびＺ^５の一方が置換されていない窒素である；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がトリアゾール環を形成する場合、Ｚ^２およびＺ^５は置換されていない窒素である；
ＴはＣおよびＮから選択される；
ｐは０、１、２および３から選択される整数である；
ＸはＣおよびＳから選択される；
Ｒ^ａは：

から選択される、
式中破線は所望による単結合または二重結合を示す；
環Ｍが芳香族である場合、Ｍ^５は炭素であり、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６の各々はＣＲ^ｂおよびＮから独立して選択される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合、Ｍ^５は炭素であり、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６の各々はＣＲ^ｂ、Ｎ、Ｃ（Ｒ^ｂ）_２、ＮＲ^ｂ、酸素およびイオウから独立して選択される；
環Ｑが複素環式芳香族である場合、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、およびＱ^５の少なくとも1つは炭素以外であり、Ｑ^４は所望によりＣまたはＮであり、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５はＣＲ^ｂ、ＮＲ^ｂおよびＮから各々独立して選択される；所望により、Ｑ^４はＣであり、Ｑ^１はＣＲ^ｂであり、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の1つは所望により酸素、ＮＲ^ｂ、またはイオウであり、そしてＱ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の残りはＣＲ^ｂおよびＮから独立して選択される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合、Ｑ^１は所望によりＣＲ^ｂ、ＮＲ^ｂ、またはＮであり、Ｑ^４は所望によりＣまたはＮである；Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の1つは所望により酸素またはイオウであり、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の残りはＣＲ^ｂ、Ｎ、Ｃ（Ｒ^ｂ）_２、およびＮＲ^ｂから独立して選択される；
Ｒ^ｂは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（Ｒ^１１）_２、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−（Ｒ^１１）_２、ＣＳＲ^１１、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^１１）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＣ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^１１）_３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１２により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、ＳＲ^１５、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、
ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、ＣＯＲ^１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｎ-＝ＮＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＳＲ^１５、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１２は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^１１）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^１１）_２、ＣＳＲ^１１、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^１１）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^１１）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２３、Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、ＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１７は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１９、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１８は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^２３、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^２３、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^２３）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^２３）_２、ＣＳＲ^２３、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^２０Ｒ^２０、Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、Ｃ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^１９）、Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^２０）、Ｃ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^２１）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^２３）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^２０Ｒ^２０、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^１９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２０）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯＲ^２３、ＳＲ^２１、ＳＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^２３）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２９、Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、ＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２１およびＲ^２２は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^２８、ＣＯＲ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２３は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２５、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２４は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^２９、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^２９、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^２９）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^２９）_２、ＣＳＲ^２９、Ｎ＝ＮＲ^２５、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２６Ｒ^２６、Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^２５）、Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^２６）、Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^２７）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^２９）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^２６Ｒ^２６、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^２５）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２６）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯＲ^２９、ＳＲ^２７、ＳＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^２９）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５、Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、ＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^３４、ＣＯＲ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２９は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^３１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３０は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^３５、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^３５、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^３５）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^３５）_２、ＣＳＲ^３５、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３２Ｒ^３２、Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、Ｃ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^３１）、Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^３２）、Ｃ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^３３）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^３５）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^３２Ｒ^３２、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^３１）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^３２）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯＲ^３５、ＳＲ^３３、ＳＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^３５）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３６は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、およびＲ^５６は、各々独立して存在しない、もしくはＲ^ｂ成分から選択される；そして
Ｒ^５４およびＲ^５５は、各々独立してオキソである、もしくは存在しない；または
Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、およびＲ^５６のいずれか２つは、所望により共同して、５、６、７、または８個の原子による1つの環を形成し、その場合環上の原子はＭ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、Ｍ^６、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、ＣＲ^３８、Ｃ（Ｒ^３８）_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳＯ_２から独立して選択される。

[00014]本発明はまた、以下の表Ｉまたは表ＩＩに列記する新規のＭＫ−２を阻害する化合物へ向けられる。
[00015]本発明はまた、ＭＫ−２を阻害する新規方法、すなわち以下の表Ｉまたは表ＩＩに記載する少なくとも1つの化合物をＭＫ−２と接触させることを包含する方法へ向けられる。

[00016]本発明はまた、被験者におけるＴＮＦαを介した疾患または障害を予防または治療する新規方法、すなわち式ＩＩに記載の構造を有するＭＫ−２を阻害する化合物の有効量を該被験者に投与することを包含する方法へ向けられる。

[00017]本発明はまた、被験者におけるＴＮＦαを介した疾患または障害を予防または治療する新規方法、すなわち以下の表Ｉまたは表ＩＩに記載する少なくとも1つのＭＫ−２を阻害する化合物を該被験者に投与することを包含する方法へ向けられる。

[00018]本発明はまた、式ＩＩに記載の構造を有する化合物を包含する新規治療組成物へ向けられる。
[00019]本発明はまた、表Ｉまたは表ＩＩに記載する少なくとも1つのＮＫ−２阻害化合物を包含する新規治療組成物へ向けられる。

[00020]本発明はまた、医薬的に受容可能な担体、および式ＩＩに記載の構造を有する少なくとも1つのＭＫ−２阻害剤化合物を包含する新規治療組成物へ向けられる。
[00021]本発明はまた、式ＩＩに記載の構造を有する少なくとも1つのＭＫ−２阻害剤化合物の治療有効量を含む投与剤形を新規に包含することへ向けられる。

[00022]したがって、本発明により達成されることが見出されたいくつかの有利な点のうち、ＭＫ−２の活性を調節すること−−特にＭＫ−２活性を阻害すること−−に役立つことができる方法の提供、およびＴＮＦαにより仲介される疾患および障害の予防および治療のための方法の提供が、注目されると思われる。

（好ましい態様の詳細な説明）
[00027]本発明に従って、ある種の化合物がＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２の活性を阻害できることが発見された。これらの化合物の多くは、低濃度でその阻害効果を示す−−１．０μＭより低いin vitro のＭＫ−２阻害ＩＣ_５０値を有し、一部の化合物では約０．１μＭより低いＩＣ_５０値、そして約０．０１μＭ程度の低い値さえ、あるいはより低い値さえ有する。したがってこれらの化合物は、ＭＫ−２の阻害に使用するための、そしてこのような阻害が有用となる被験者において特別の価値を持つ、効能のある有効な薬剤となり得る。特にこれらの化合物は、ＴＮＦαにより仲介される疾患および障害を予防または治療する方法において有用となるだろう。例えばこれら化合物は、関節炎の予防または治療に使用することができる。

[00028]ＭＫ−２を阻害する高い程度の活性を有する化合物は、より低い活性の化合物を用いる場合に比して本発明の化合物のより低量の投与で治療の利点が得られるため、治療で使用する際に有利となる。このような高い活性の化合物はまた副作用をより少なくすることができ、一部の態様においては、他の関連するキナーゼの阻害を上回るＭＫ−２阻害の選択性を立証している。

[00029]本ＭＫ−２阻害化合物の少なくとも1つは、ＭＫ−２の不可逆的阻害剤である。不可逆的阻害剤は、ＭＫ−２の長期的な抑制に使用することができ、正常な速度でのレセプターの再生成またはターンオーバーによってのみ制限され得るため、ある種の場合には不可逆的阻害剤は可逆的阻害剤より有利であると考えられる。ＭＫ−２の不可逆的阻害剤である本発明のＭＫ−２阻害化合物の一例は、Ｎ−｛３−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝アクリルアミドである。

[00030]本ＭＫ−２阻害化合物は、ＭＫ−２酵素の活性を阻害する。主題の化合物がＭＫ−２を阻害するという場合、該化合物の非存在下で同じ条件下にある場合に比して、該化合物の存在下においてＭＫ−２酵素の活性がより低いことを意味する。ＭＫ−２阻害剤としての化合物の効能を表す１つの方法は、該化合物の“ＩＣ_５０”値を測定することである。ＭＫ−２阻害剤のＩＣ_５０値は、ＭＫ−２酵素の活性を１/２まで低下させるために必要となる化合物の濃度である。したがってより低いＩＣ_５０値を有する化合物は、より高いＩＣ_５０値を有する化合物より高い効能の阻害剤であると考えられる。本明細書で使用する場合、ＭＫ−２を阻害する化合物はＭＫ−２阻害剤、またはＭＫ−２を阻害する化合物またはＭＫ−２を阻害する物質ということができる。

[00031]実際にＭＫ−２阻害剤の選択性は、検査を行う条件および検査する阻害剤に依存して多様である。しかし本明細書の目的のためＭＫ−２阻害剤の選択性を、in vitro またはin vivo におけるＭＫ−３の阻害のＩＣ_５０値をＭＫ−２の阻害のＩＣ_５０値で割った比率（ＩＣ_{５０ＭＫ−３}/ＩＣ_{５０ＭＫ−２}）として測定することができる。本明細書で使用する場合“ＩＣ_５０”という用語は、ＭＫ−２またはＭＫ−３の活性を５０％阻害するために必要な化合物の濃度をいう。ＭＫ−２選択的阻害剤は、ＩＣ_{５０ＭＫ−３}対ＩＣ_{５０ＭＫ−２}の比率が１より大きいあらゆる阻害剤である。好ましい態様においてこの比率は２より大きい、より好ましくは５より大きい、なおより好ましくは１０より大きい、さらにより好ましくは５０より大きい、そしてより好ましくはさらに１００より大きい。このような好ましい選択性は、被験者へのＭＫ−２阻害剤の投与に対する副作用の発症を低減する能力を示すものと思われる。

[00032]本方法において有用な化合物は、式Ｉに示す構造を有するものを含む：
式Ｉ：

式中：
Ｚ^１は、炭素または窒素から選択される；
Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、炭素、窒素、イオウ、または酸素から独立して選択され、共同してピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ジチオール、オキサチオール、イソキサゾール、ジオキサゾール、またはオキサチアゾールの環を形成する；
Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のいずれかが酸素またはイオウである場合、それは置換基を持たない；
Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のいずれかが窒素または炭素である場合、それは所望により置換される、または置換されない；
Ｒ^ａは以下の式；

から選択される；
式中破線は所望による単結合または二重結合を示す；
環Ｍが芳香族である場合、Ｍ^１およびＭ^５は炭素であり、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６の各々は、ＣＲ^ｂまたはＮから独立して選択される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合、Ｍ^１およびＭ^５は炭素であり、Ｍ^２、Ｍ^３およびＭ^４の各々は、ＣＲ^６、Ｎ、Ｃ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６、酸素またはイオウから独立して選択される；
環Ｑが芳香族である場合、Ｑ^１およびＱ^４の一方は炭素または窒素とすることができ、他方は炭素であり、そしてＱ^２、Ｑ^４、およびＱ^５は、ＣＲ^６またはＮから各々独立して選択される；所望によりＱ^１およびＱ^４は炭素であり、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の１つは所望により酸素またはイオウであり、そしてＱ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の残りはＣＲ^６またはＮから独立して選択される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合、Ｑ^１およびＱ^４の一方は窒素または炭素とすることができ、他方は炭素である；Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の１つは、所望により炭素、酸素またはイオウであり、そしてＱ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の残りはＣＲ^６、Ｎ、Ｃ（Ｒ^６）_２、またはＮＲ^６から独立して選択される；
Ｒ^ａが構造３）である場合、Ｒ^ａは完全に共役しており、Ｘ^２は酸素またはＮＲ^６から選択され、Ｘ^１は炭素であり、Ｘ^５およびＸ^６はＣＲ^６またはＮから各々独立して選択される；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＨＲ^７−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^８Ｒ^９−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１０、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１２により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^７、Ｒ^８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＨＲ^１３−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１３Ｒ^１４−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、ＳＲ^１５、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^９、Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＮＨＲ^１３−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１３Ｒ^１４−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＨＲ^１３−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１３Ｒ^１４−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１２は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＨＲ^７−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^８Ｒ^９−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１０、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１９Ｒ^２０−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１５、Ｒ^１６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＮＨＲ^１９−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１９Ｒ^２０−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１７は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１９Ｒ^２０、ＮＨＲ^１９−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１９Ｒ^２０−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１９Ｒ^２０、ＮＨＲ^１９−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１９Ｒ^２０−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ^２３、ＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^２８、ＣＯＲ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２１およびＲ^２２は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＮＨＲ^２５−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^２８、ＣＯＲ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２３は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＨＲ^２５−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２４は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＨＲ^２５−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ^２９、ＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^３１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^３１Ｒ^３２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^３４、ＣＯＲ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＮＨＲ^３１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^３１Ｒ^３２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｒ^３４、ＣＯＲ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２９は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３１Ｒ^３２、ＮＨＲ^３１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^３１Ｒ^３２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３１Ｒ^３２、ＮＨＲ^３１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ^３１Ｒ^３２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ^３５、ＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ジ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、トリ−ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択される；
ＬはＣ（Ｒ^３７）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^３７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^３７）_２、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ＝ＮＯ、ＣＲ^３７＝ＣＲ^３７、ＣＲ^３７＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ^３７、Ｎ＝Ｎ、ＮＯ＝Ｎ、-Ｃ＝ＯＮＲ^３７、Ｃ＝ＳＲ^３７、ＮＲ^３７Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^３７Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝ＯＯ、Ｃ＝ＯＳ、Ｃ＝ＳＯ、Ｃ＝ＳＳ、ＯＣ＝Ｏ、ＳＣ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｓ、ＳＣ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｏ，Ｓ，ＮＲ^３７）、（Ｏ，Ｓ，ＮＲ^３７−Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｃ＝（Ｏ，Ｓ）−Ｃ＝（Ｏ，Ｓ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１２により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
ｎは０から１０の整数である；
ｍは１から２の整数である；そして
Ｒ^１およびＲ^６、Ｒ^６およびＲ^２、Ｒ^６およびＲ^５、Ｒ^２およびＲ^３、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^６およびＲ^３７、またはＲ^４およびＲ^５は所望により共同して、５、６、７または８の原子による１つの環を形成し、その場合環上の原子はＭ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、Ｍ^６、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｘ^１、Ｘ^６、Ｘ^５、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｃ（Ｒ^３８）_２、Ｌ_ｎ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^３８、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ_２から独立して選択される。

[00033]式Ｉの構造の“Ｍ”環および“Ｑ”環は、環構成原子１個あたり０から１またはそれより多くの範囲のあらゆる数のＲ^１−Ｌ_ｎ−置換基を有することができ、このような置換基は、置換基（単数または複数）の付加に適する原子価を有する、環を構成するあらゆる原子上に位置することができる。このような各置換基は、Ｌ基１個あたり０から５個の範囲のあらゆる数のＲ^１基を有することができる。好ましい構造は、環上に０または１個のいずれかのＲ^１−Ｌ_ｎ−置換基が存在するものである。Ｒ^１−Ｌ_ｎ−置換基が、Ｍ^１またはＱ^１の各位置で環に結合することもまた好ましい。

[00034]式Ｉに記載の化合物の好ましい態様は、Ｒ^３およびＲ^４が共同して以下の構造を有する６員環を形成する構造を包含する：

式中
Ｚ^３およびＺ^４は炭素である。
[00035]式Ｉまたは本明細書のあらゆる他の一般的な化学式中の、あらゆる１つの存在 (occurrence)におけるあらゆる置換基の意味は、他に明記していなければ、あらゆる他の存在におけるその置換基の意味、またはあらゆる他の置換基の意味から独立している。

[00036]“アルキル”という用語は、単独でまたは他の用語に含まれて、例えば“ハロアルキル”および“アルキルスルホニル”のように使用する；この用語は１から約２０の炭素原子、または好ましくは１から約１２に炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のラジカルを包括する。より好ましいアルキルラジカルは、１から約１０の炭素原子を有する“低級アルキル”である。最も好ましくは、１から約５個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。炭素原子の数はまた、例えば“Ｃ_１−Ｃ_５”として表すこともできる。このようなラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を含む。“アルケニル”という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する限りにおいて、直鎖または分枝鎖の不飽和非環式炭化水素ラジカルをいう。他に断りがなければ、該ラジカルは好ましくは２から約６の炭素原子、好ましくは２から約４の炭素原子、より好ましくは２から約３の炭素原子を含有する。アルケニルラジカルは所望により以下に定義するような基で置換されてもよい。適切なアルケニルラジカルの例として、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１イル、イソブテニル、ペンテン−１イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプタン−１−イル、オクテン−１−イル等を含む。“アルキニル”という用語は、１つまたはそれより多くのの三重結合を含有する限りにおいて、直鎖または分枝鎖の不飽和非環式炭化水素ラジカルをいい、該ラジカルは好ましくは２から約６の炭素原子、より好ましくは２から約３の炭素原子を含有する。アルキニルラジカルは所望により以下に記載するような基で置換されてもよい。適切なアルキニルラジカルの例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルのラジカル等を含む。“オキソ”という用語は１個の二重結合の酸素を意味する。“ヒドリド”、“−Ｈ”または“水素”という用語は、１個の水素原子（Ｈ）を表示する。このヒドリドラジカルは例えば酸素原子に結合してヒドロキシラジカルを形成してもよい、または２つのヒドリドラジカルが炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ_２−）ラジカルを形成してもよい。“ハロ”という用語はハロゲン、例えばフッ素、塩素、および臭素またはヨウ素の原子を意味する。“ハロアルキル”という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１つまたはそれより多くが、上に定義したようなハロで置換されている場合のラジカルを包括する。具体的にはモノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルのラジカルを包括する。モノハロアルキルは一例として、該ラジカル中に１つのブロモ、クロロ、またはフルオロの原子を有してよい。ジハロラジカルは２つまたはそれより多くの同一のハロ原子、または異なるハロラジカルの組み合わせを有してよい、そしてポリハロアルキルラジカルは、２つより多くの同一のハロ原子、または異なるハロ原子の組み合わせを有してよい。同様に“ハロ”という用語は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール等に付けた場合、該ラジカルの１つまたはそれより多くの原子にモノ−、ジ−、またはトリ−のハロ置換基を有するラジカルを含む。“ヒドロキシアルキル”という用語は、そのいずれか１つの炭素原子が１つまたはそれより多くのヒドロキシラジカルで置換されていてよい、１から約１０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを包括する。“アルコキシ”および“アルコキシアルキル”という用語は、各々１から約１０の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシを含有するラジカル、例えばメトキシラジカルを包括する。“アルコキシアルキル”という用語はまた、アルキルラジカルに結合した２つまたはそれより多くのアルコキシラジカルを有するアルキルラジカル、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルのラジカルを形成するアルキルラジカルを包括する。“アルコキシ”または“アルコキシアルキル”のラジカルは、１つまたはそれより多くのハロ原子、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモでさらに置換されて、“ハロアルコキシ”または“ハロアルコキシアルキル”のラジカルを提供してもよい。“アルコキシ”ラジカルの例として、メトキシ、ブトキシ、およびトリフルオロメトキシを含む。例えば“アルコキシ（ハロ）アルキル”という用語は、親分子に結合するアルキルに結合する末端のアルコキシを有する分子で、同時に該アルキルがまた末端ではない位置に置換基のハロ基を有するものを示す。言い換えるとアルコキシおよびハロの双方の基がアルキル鎖の置換基である。“アリール”という用語は、単独でまたは組み合わせて１，２、または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、この場合このような環は、張り出した形（pendent manner）で共に結合してもよい、または融合してもよい。“アリール”という用語は、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニルを包括する。“ヘテロシクリル”という用語は、１つまたはそれより多くの炭素原子がＮ，Ｓ、Ｐ、またはＯで置き換えられている、飽和または不飽和の単環または複数の環の炭素環を意味する。この用語は以下のような構造を含む：

式中Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３はＣ、Ｓ、Ｐ、Ｏ、またはＮである、ただしＺ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の１つは炭素以外の原子であるが、もう１つのＺ原子に二重結合で結合する場合、またはもう１つのＯまたはＳに結合する場合は、ＯまたはＳではない。さらに所望による置換基は、各々がＣである場合のみ、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３に結合すると理解する。“複素環”という用語はまた完全に飽和した環状構造、例えばピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル等を含む。“ヘテロアリール”という用語は、不飽和の複素環式ラジカルを包括する。 “ヘテロアリール”ラジカルともいわれる、不飽和の複素環式ラジカルの例として、チエニル、ピリル(pyrryl)、フリル(furyl)、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、およびテトラゾリルを含む。該用語はまた複素環式ラジカルがアリールラジカルと融合するラジカルも包括する。このような融合した二環式ラジカルの例として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を含む。アリールまたはヘテロアリールという用語は適当なものとして以下の構造を含む：

式中：
ｎ＝１、ｍ＝１、およびＡ_１−Ａ_８が各々ＣＲ^ＸまたはＮである場合、Ａ_９およびＡ_１０は炭素である；
ｎ＝０または１、およびｍ＝０または１である場合、Ａ_２−Ａ_４および/またはＡ_５−Ａ_７の１つは所望によりＳ、Ｏ、またはＮＲ^ｘであり、他の環の構成メンバーはＣＲ^ｘまたはＮである、ただし酸素は環上のイオウと隣接することはできない。Ａ_９およびＡ_１０は炭素である；
ｎが０より大きいかまたは等しく、そしてｍが０より大きいかまたは等しい場合、隣接する２つまたはそれより多くの原子Ａ_１−Ａ_１０の１組またはそれより多くの組は、ｓｐ３のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｘ、ＣＲ^ｘＲ^ｙ、またはＣ＝（ＯまたはＳ）である、ただし酸素およびイオウは隣接することはできない。残りのＡ_１−Ａ_８はＣＲ^ｘまたはＮであり、Ａ_９およびＡ_１０は炭素である；
ｎが０より大きいかまたは等しく、そしてｍが０より大きいかまたは等しい場合、２つの原子により分離される原子（すなわちＡ_１およびＡ_４）はＳｐ３のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｘ、ＣＲ^ｘＲ^ｙであり、残りのＡ_１−Ａ_８は独立してＣＲ^ｘまたはＮであり、Ａ_９およびＡ_１０は炭素である。

[00037]“スルホニル”という用語は、単独で、または他の用語と連結して、例えばアルキルスルホニル、のいずれかで使用して、各々二価のラジカル−ＳＯ_２−を表示する。“アルキルスルホニル”はスルホニルラジカルに結合したアルキルラジカルを包括し、この場合アルキルは上のように定義する。“アリールスルホニル”という用語は、アリールラジカルで置換されたスルホニルラジカルを包括する。“スルファミル”または“スルホンアミジル(sulfonamidyl)”という用語は、単独で、または他の用語と共に、例えば“Ｎ−アルキルスルファミル”、“Ｎ−アリールスルファミル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”および“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”、のいずれかで使用して、スルホンアミド（−ＳＯ_２−ＮＨ_２）を形成する、アミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを表示するが、このラジカルは“アミノスルホニル”といってもよい。“Ｎ−アルキルスルファミル”および“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”という用語は、各々１つのアルキルラジカル、シクロアルキル環、または２つのアルキルラジカルで置換されたスルファミルラジカルを表示する。“Ｎ−アリールスルファミル”および“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”という用語は、各々１つのアリールラジカル、そして１つのアルキルおよび１つのアリールラジカルで置換されたスルファミルラジカルを表示する。“カルボキシ”または“カルボキシル”という用語は、単独で、または他の用語と共に、例えば“カルボキシアルキル”、のいずれかで使用して、−ＣＯ_２−Ｈを表示する。“カルボキシアルキル”という用語は、アルキルラジカルに結合した、上に定義したようなカルボキシラジカルを有するラジカルを包括する。“カルボニル”という用語は、単独で、または他の用語と共に、例えば“アルキルカルボニル”、のいずれかで使用して、−（Ｃ＝Ｏ）−を表示する。“アルキルカルボニル”という用語は、アルキルラジカルで置換されたカルボニルラジカルを有するラジカルを包括する。“アルキルカルボニル”ラジカルの例は、ＣＨ_３−（ＣＯ）−である。“アルキルカルボニルアルキル”という用語は、“アルキルカルボニル”ラジカルで置換されたアルキルラジカルを表示する。“アルコキシカルボニル”という用語は、酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）ラジカルに結合した、上に定義したようなアルコキシラジカルを含有するラジカルを意味する。該“アルコキシカルボニル”ラジカルの例として、（ＣＨ_３）_３−Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ_３を含む。“アルコキシカルボニルアルキル”という用語は、アルキルラジカルへ置換された、上に定義したような“アルコキシカルボニル”を有するラジカルを包括する。該“アルコキシカルボニルアルキル”ラジカルの例として、（ＣＨ_３）_３−Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−および−（ＣＨ_２）_２（−Ｏ）ＣＯＣＨ_３を含む。“アミド”または“カルバミル”という用語は、単独で、または他の用語と共に、例えば“アミドアルキル”、“Ｎ−モノアルキルアミド”、“Ｎ−モノアリールアミド”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”および“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”のように使用して、アミノラジカルで置換されたカルボニルラジカルを包括する。“Ｎ−アルキルアミド”および“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”という用語は、１つのアルキルラジカルで、そして２つのアルキルラジカルで各々置換されたアミド基を表示する。“Ｎ−モノアリールアミド”および“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”という用語は、１つのアリールラジカル、そして１つのアルキルラジカルおよび１つのアリールラジカルで各々置換されたアミドラジカルを表示する。“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”という用語は、ヒドロキシラジカルおよびアルキルラジカルで置換されたアミドラジカルを包括する。“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”という用語は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドラジカルで置換されたアルキルラジカルを包括する。“アミドアルキル”という用語は、アミドラジカルで置換されたアルキルラジカルを包括する。“アミノアルキル”という用語は、アミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包括する。“アルキルアミノアルキル”という用語は、アルキルラジカルで置換された窒素原子を有するアミノアルキルラジカルを包括する。“アミジノ”という用語は−Ｃ（−ＮＨ）−ＮＨ_２ラジカルを表示する。“シアノアミジン”という用語は−Ｃ（−Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２ラジカルを表示する。“ヘテロシクロアルキル”という用語は、複素環で置換されたアルキルラジカル、例えばピリジルメチルおよびチエニルメチルを包括する。“アラルキル”または“アリールアルキル”という用語は、アリールで置換されたアルキルラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、およびジフェネチルを包括する。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は互換性がある。“シクロアルキル”という用語は、３から１０の炭素原子を有するラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチルを包括する。“シクロアルケニル”という用語は、３から１０の炭素原子を有する不飽和のラジカル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルを包括する。“アルキルチオ”という用語は、２価のイオウ原子に結合した１から１０の炭素原子の、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを含有するラジカルを包括する。“アルキルチオ”の一例はメチルチオ、すなわち（ＣＨ_３−Ｓ−）である。“アルキルスルフィニル”という用語は、二価の−Ｓ（−Ｏ）−原子に結合した１から１０の炭素原子の、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを含有するラジカルを包括する。“Ｎ−アルキルアミノ”および“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ”という用語は、各々１つのアルキルラジカルで、および２つのアルキルラジカルで置換されたアミノ基を表示する。“アシル”という用語は、単独で、または１つの用語の中で例えば“アシルアミノ”のいずれかで使用して、有機酸からヒドロキシルを取り去った後の残基により提供される。“アシルアミノ”という用語はアシル基で置換されたアミノラジカルを包括する。“アシルアミノ”ラジカルの一例は、アセチルアミノ（ＣＨ_３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。

[00038]一般的な化学構造に関する置換基の命名において、その基の化学成分の命名は、他に断りがなければ典型的には親化合物に対して末端の基から、以下に記載するように行う。言葉を換えれば、親構造に接続する構造が命名されるまで、最も外側の化学構造が最初に、続いて線上にある次の構造、続いて次の構造と命名される。例えば以下のような構造：

を有する置換基は、一般に“ハロアリールアルキルアミノカルボキシルアルキル”といってよい。１つのこのような基の一例はフルオロフェニルメチルカルバミルペンチルとなるだろう。交差する波線を有する結合は、アルキル基の結合する親構造を表す。

[00039]置換基はまた、１つまたはそれより多くの“Ｒ”基を引用して命名してもよい。上に示した構造は、例えば“−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＣＯＲ^ｕ、式中のＲ^ｕは−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアリール−Ｒ^ｙを含むと定義され、式中のＲ^ｙはハロを含むと定義される”との記載に含まれるであろう。このスキームにおいては“Ｒ”基を有する原子は、末端の基である（すなわち親化合物から最も遠い）“Ｒ”基と共に示される。“Ｃ（Ｒ^ｘ）_２”のような用語において、２つのＲ^ｘは同一とすることができる、またはＲ^ｘが１つより多くの可能なアイデンティティーを有すると定義されていれば、２つのＲ^ｘは異なることができることは、理解されなければならない。

[00040]本発明はまた、式ＩＩに示す構造を有するＭＫ−２を阻害する化合物を包含する：
式ＩＩ

式中：
Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は、炭素、および窒素から独立して選択される；
Ｚ^２およびＺ^５は、炭素、窒素、イオウ、および酸素から独立して選択され、そしてＺ^１、Ｚ^３およびＺ^４と共同して、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、およびイミダゾールから選択される1つの環を形成する；
Ｚ^２またはＺ^５のいずれかが酸素またはイオウである場合、それは置換基を持たない；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がイミダゾール環を形成する場合、Ｚ^１は炭素である、Ｚ^２およびＺ^５が窒素であれば、一方は非置換であり、Ｚ^３およびＺ^４は炭素である、Ｚ^３およびＺ^５が窒素であれば、Ｚ^５は非置換であり、Ｚ^２およびＺ^４は炭素である、そしてＺ^２およびＺ^４が窒素であれば、Ｚ^２は非置換であり、Ｚ^３およびＺ^５は炭素である；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がオキサゾール環またはチアゾール環を形成する場合、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は炭素であり、Ｚ^２およびＺ^５の一方が置換されていない窒素である；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がトリアゾール環を形成する場合、Ｚ^２およびＺ^５は置換されていない窒素である；
ＴはＣおよびＮから選択される；
ｐは０、１、２および３から選択される整数である；
ＸはＣおよびＳから選択される；
Ｒ^ａは：

から選択される、
式中破線は所望による単結合または二重結合を示す；
環Ｍが芳香族である場合、Ｍ^５は炭素であり、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６の各々はＣＲ^ｂおよびＮから独立して選択される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合、Ｍ^５は炭素であり、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６の各々は、ＣＲ^ｂ、Ｎ、Ｃ（Ｒ^ｂ）_２、ＮＲ^ｂ、酸素およびイオウから独立して選択される；
環Ｑが複素環式芳香族である場合、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、およびＱ^５の少なくとも1つは炭素以外の原子であり、Ｑ^４は所望によりＣまたはＮであり、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５はＣＲ^ｂ、ＮＲ^ｂおよびＮから各々独立して選択される；所望により、Ｑ^４はＣであり、Ｑ^１はＣＲ^ｂであり、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の1つは所望により酸素、ＮＲ^ｂ、またはイオウであり、そしてＱ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の残りはＣＲ^ｂおよびＮから独立して選択される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合、Ｑ^１は所望によりＣＲ^ｂ、ＮＲ^ｂ、またはＮであり、Ｑ^４は所望によりＣまたはＮである；Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の1つは所望により酸素またはイオウであり、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の残りはＣＲ^ｂ、Ｎ、Ｃ（Ｒ^ｂ）_２、およびＮＲ^ｂから独立して選択される；
Ｒ^ｂは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（Ｒ^１１）_２、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−（Ｒ^１１）_２、ＣＳＲ^１１、Ｎ＝ＮＲ^７、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^１１）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＣ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^１１）_３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１２により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、ＳＲ^１５、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、
ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、ＣＯＲ^１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｎ-＝ＮＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＳＲ^１５、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１２は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^１１）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^１１）_２、ＣＳＲ^１１、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^１１）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^１１）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２３、Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、ＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１７は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１９、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１８は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^２３、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^２３、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^２３）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^２３）_２、ＣＳＲ^２３、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^２０Ｒ^２０、Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、Ｃ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^１９）、Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^２０）、Ｃ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^２１）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^２３）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^２０Ｒ^２０、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^１９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２０）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯＲ^２３、ＳＲ^２１、ＳＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^２３）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２９、Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、ＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２１およびＲ^２２は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^２８、ＣＯＲ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２３は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２５、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２４は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^２９、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^２９、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^２９）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^２９）_２、ＣＳＲ^２９、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２６Ｒ^２６、Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^２５）、Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^２６）、Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^２７）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^２９）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^２６Ｒ^２６、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^２５）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２６）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯＲ^２９、ＳＲ^２７、ＳＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^２９）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５、Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、ＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^３４、ＣＯＲ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２９は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^３１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３０は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^３５、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^３５、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^３５）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^３５）_２、ＣＳＲ^３５、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３２Ｒ^３２、Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、Ｃ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^３１）、Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ-＝Ｃ（Ｒ^３２）、Ｃ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^３３）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^３５）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^３２Ｒ^３２、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^３１）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^３２）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯＲ^３５、ＳＲ^３３、ＳＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^３５）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３６は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、およびＲ^５６は、各々独立して存在しない、もしくは1つのＲ^ｂ成分から選択される；そして
Ｒ^５４およびＲ^５５は、各々独立してオキソである、もしくは存在しない；または
Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、およびＲ^５６のいずれか２つは、所望により共同して、５、６、７、または８個の原子による1つの環を形成し、その場合環上の原子はＭ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、Ｍ^６、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、ＣＲ^３８、Ｃ（Ｒ^３８）_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳＯ_２から独立して選択される。

[00041]好ましい態様においてＭＫ−２を阻害する化合物は、式ＩＩに示したような構造を有するが、以下の場合を除外する。すなわち、Ｚ^２がＮであってＺ環がピロールである、そしてＲ^ａが芳香族である環Ｍであって、環ＭにおいてＭ^２が窒素であり、その時Ｒ^ｂが以下のもの以外である：
（ａ）水素、ハロ、Ｒ^Ｋ、ヒドロキシ−Ｒ^Ｋ−、またはＲ^Ｋ−Ｏ−Ｒ^Ｋ−；
（ｂ）Ａ^ｒ−、Ａ^ｒ−Ｒ^Ｋ−、Ａ^ｒ−Ｏ−、Ａ^ｒ−Ｓ−、Ａ^ｒ−ＮＨ−、またはＡ^ｒ−ＣＯ−；および
（ｃ）Ｒ^Ｋ−ＣＯ−、Ｒ^Ｋ−Ｏ−ＣＯ−、もしくはＲ^Ｋ−ＮＨ−ＣＯ−；またはピリジン環上の隣接する炭素原子に結合する２つのＲ^Ｋが、融合したベンゼン環を完成させており、このベンゼン環は所望により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびハロから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている；
この場合Ｒ^Ｋは、所望により４つまでのハロゲン原子で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして
Ａ^ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリル、ベンゾチエニル、およびベンゾフリルから選択され、このアリール基またはヘテロアリール基は、所望によりＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ^Ｋ−ＮＨ−、（Ｒ^Ｋ）_２Ｎ−、ハロ、ホルミル、ハロで置換されたフェノキシ、ハロで置換されたフェニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたフェノキシ、ハロで置換されたフェニルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、およびＣ_１−Ｃ_４アルキル−ＳＯ−から選択される１つまたは２つの置換基で置換される。

[00042]所望による態様において、所望によりＲ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、およびＲ^５６のいずれか２つが共同することにより形成される５、６、７、または８個の原子による環であって、環上の原子が、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、Ｍ^６、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、ＣＲ^３８、Ｃ（Ｒ^３８）_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳＯ_２から独立して選択される前記環は、式ＩＩの化合物において存在しない。

[00043]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、所望により、式中：
ｐが１である；
ＴがＮである；
ＸがＣである；
Ｒ^５４がオキソである；そして
Ｒ^５５が存在しない；
ことを除いては、式ＩＩとして上に記載の構造を有する。

[00044]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、所望により、式中Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がピロール環またはイミダゾール環を形成することを除いては、式ＩＩとして上に記載の構造を有する。

[00045]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、所望により、式中：
ｐが１である；
ＴがＮである；
ＸがＣである；
Ｒ^５４がオキソである；
Ｒ^５５が存在しない；そして
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がピロール環またはイミダゾール環を形成する；
ことを除いては、式ＩＩとして上に記載の構造を有する。

[00046]好ましい態様において、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５はピロール環を形成する。
[00047]もう１つの好ましい態様において、本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、所望により、式中：
ｐが１である；
ＴがＮである；
ＸがＣである；
Ｒ^５４がオキソである；
Ｒ^５５が存在しない；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がピロール環を形成する；そして
Ｒ^ａが

である；
ことを除いては、式ＩＩとして上に記載の構造を有する。
[00048]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、所望により、式中：
ｐが１である；
ＴがＮである；
ＸがＣである；
Ｒ^５４がオキソである；
Ｒ^５５が存在しない；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がピロール環を形成する；そして
Ｒ^ａが

である；
ことを除いては、式ＩＩとして上に記載の構造を有する。
[00049]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、所望により、式中：
ｐが１である；
ＴがＮである；
ＸがＣである；
Ｒ^５４がオキソである；
Ｒ^５５が存在しない；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がピロール環を形成する；
Ｒ^ａが

であり；
そして、式中Ｍ環がピリジンおよびピリミジンから選択される；
ことを除いては、式ＩＩとして上に記載の構造を有する。

[00050]好ましい態様において、Ｍ環はピリジンである。
[00051]もう１つの態様においてＭＫ−２を阻害する化合物は、式中：
ｐが１である；
ＴがＮである；
ＸがＣである；
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５が炭素である；
Ｚ^２が窒素である；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がピロール環を形成する；
Ｒ^ａが

であり、
環Ｍが芳香族である場合、Ｍ^２がＮであり、Ｍ^５が炭素であり、Ｍ^１がＣＲ^ｂであり、Ｍ^３がＣＲ^５８であり、Ｍ^４がＣＲ^５９であり、そしてＭ^６がＮまたはＣＲ^６０である；
環Ｍが部分的に飽和している場合、Ｍ^２がＮであり、Ｍ^５が炭素であり、Ｍ^１がＣＲ^ｂまたはＣ（Ｒ^ｂ）_２であり、Ｍ^３がＣＲ^５８またはＣ（Ｒ^５８）_２であり、Ｍ^４がＣＲ^５９またはＣ（Ｒ^５９）_２であり、そしてＭ^６がＣＲ^６０、ＮおよびＣ（Ｒ^６０）_２から独立して選択される；
Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、およびＭ^６が共同してピリジン環またはピリミジン環を形成する；
Ｒ^２がＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される、または所望により存在しない；
Ｒ^５がＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ジアゾ、ニトロ、およびアリールから選択される；
Ｒ^５０およびＲ^５１が、各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、およびアリールから選択される、またはＲ^５０およびＲ^５１の一方が存在しない；
Ｒ^５２がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される；
Ｒ^５３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニルカルボキシル、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される；
Ｒ^５４がオキソである；
Ｒ^５５が存在しない；
Ｒ^５６が存在しない、またはＲ^５２の基から選択される；
Ｒ^５８がＨ、ハロ、アミノ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−シクロアルキル、およびハロアリールから選択される；
Ｒ^５９がＨ、およびハロから選択される、もしくは所望により存在しない、またはＲ^５７およびＲ^５９が所望により共同して、６員フェニル環を形成する；そして
Ｒ^６０がＨである；
ことを除いては、式ＩＩにより記載した構造を有する。

[00052]もう１つの態様において、ＭＫ−２を阻害する化合物は、所望により、式中：
ｐが１である；
ＴがＮである；
ＸがＣである；
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５が炭素である；
Ｚ^２が窒素である；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がピロール環を形成する；そして
Ｒ^ａが

であり、
環Ｍが芳香族である場合、Ｍ^２がＮであり、Ｍ^５が炭素であり、Ｍ^１がＣＲ^ｂであり、Ｍ^３がＣＲ^５８であり、Ｍ^４がＣＲ^５９であり、Ｍ^６がＣＲ^６０である；
Ｍ環が部分的に飽和している場合、Ｍ^２がＮであり、Ｍ^５が炭素であり、Ｍ^１がＣＲ^ｂまたはＣ（Ｒ^ｂ）_２であり、Ｍ^３がＣＲ^５８またはＣ（Ｒ^５８）_２であり、Ｍ^４がＣＲ^５９またはＣ（Ｒ^５９）_２であり、Ｍ^６がＣＲ^６０およびＣ（Ｒ^６０）_２から独立して選択される；
Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、およびＭ^６が共同してピリジン環を形成する；
Ｒ^２がＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される、または所望により存在しない；
Ｒ^５がＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ジアゾ、ニトロ、およびアリールから選択される；
Ｒ^５０およびＲ^５１が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、およびアリールから各々独立して選択される、またはＲ^５０およびＲ^５１の一方が存在しない；
Ｒ^５２がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される；
Ｒ^５３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニルカルボキシル、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される；
Ｒ^５４がオキソである；
Ｒ^５５が存在しない；
Ｒ^５６が存在しない、またはＲ^５２の基から選択される；
Ｒ^５８がＨ、ハロ、アミノ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−シクロアルキル、およびハロアリールから選択される；
Ｒ^５９がＨ、およびハロから選択される、もしくは所望により存在しない、またはＲ^５７およびＲ^５９が所望により共同して６員フェニル環を形成する；そして
Ｒ^６０がＨである；
ことを除いては、式ＩＩにより記載した構造を有する。

[00053]表Ｉは、本発明のＭＫ−２を阻害する化合物の例を示す、そしてまた化学名および、データが得られる場合にはＭＫ−２の阻害に関する該化合物のＩＣ_５０値を示す。本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のより多くの例を表ＩＩに列記する。表Ｉおよび表ＩＩに列記する化合物のいずれも、本発明の方法において使用することのできるＭＫ−２を阻害する化合物であると考えられる。しかし新規のＭＫ−２を阻害する化合物も、本明細書に記載するＭＫ−２を阻害する化合物の使用も、表に提示する化合物に限定することを意図するものではない。

[00054]本発明の１つの態様において、ＭＫ−２を阻害する化合物は表Ｉまたは表ＩＩに列記するものである。ＭＫ−２を阻害する化合物は、１より低いＭＫ−２の阻害のＩＣ_５０値を有する物質であることが好ましい。例としては該化合物は表１の１−６８１番の化合物を含むことになるだろう。０．５より低いＭＫ−２ＩＣ_５０値がより好ましく（これらの化合物の例は表１の１−６３３番の化合物を含む）、０．１より低いことは、なおより好ましく（これらの化合物の例として表１の１−４３２番の化合物を含む）、０．０５より低いことは、まだより好ましく（これらの化合物の例は表１の１−２７３番の化合物を含む）、そして０．０１より低いことは、さらにより好ましい（これらの化合物の例は表１の１−２５番の化合物を含む）。

[00055]もう１つの態様において本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、式ＩＩＩに示す構造を有する：
式ＩＩＩ：

式中
破線は所望による単結合または二重結合を示す；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｍ^１およびＭ^５は、窒素または炭素から独立して選択される；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は共同して、ピロール、イソピロール、トリアゾール、イミダゾール、およびテトラゾールから選択される環を形成する；
Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６は、炭素、窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される；
Ｌはカルボキシアミノ、カルボキシアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドラゾアルキル、アリールカルバミル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、およびアルキルアリールから選択される、
ｎは０または１から選択される整数である；
Ｒ^１は所望により存在しない、または各Ｒ^１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクリル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボキシル、ハロアルコキシ、アセチル、アルコキシアリール、ヒドロキシアルキル、カルバミル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、カルボキシアルケニル、ニトロ、シアノアルキル、およびアリールアルコキシから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換される、または置換されないことができる；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、所望により存在しない、またはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、水素、アルキル、カルボキシアミノアルキル、カルボキシル、ヘテロシクリル、アミノアルキル、カルバミルアミノ、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アリールから独立して選択される、またはＲ^３およびＲ^４は、所望により共同して以下の構造を有する環を形成する：

；式中
破線は所望による単結合または二重結合を示す；
Ｙは炭素または窒素から選択される；
Ｒ^ｕ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｘ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ’、Ｒ^ｚ、およびＲ^ｚ’は、所望により存在しない、または水素、オキソ、ヒドロキシ、およびカルボキシアルキルから独立して選択される；
そして
Ｒ^４０は所望により存在しない、もしくは水素である、または
Ｒ^４０およびＲ^５は所望により共同して６員環を形成する。

[00056]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式ＩＩＩに示す構造を有する化合物を包含する、式中：
Ｌはカルボキシアミノ、カルボキシアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ヒドラゾ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリールカルバミル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルアリールから選択される；
ｎは０および１から選択される整数である；
Ｒ^１は所望により存在しない、または各Ｒ^１は、シクロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクリル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、カルボキシル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アセチル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシアリール、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、カルバミル、シクロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキケニル、ニトロ、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシから独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換される、または置換されないことができる；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は所望により存在しない、もしくはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、カルボキシアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、カルボキシル、ヘテロシクリル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、カルバミルアミノ、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリールから独立して選択される、またはＲ^３およびＲ^４は、所望により共同して以下の構造を有する環を形成する：

；式中
破線は所望による単結合または二重結合を示す；
Ｙは炭素または窒素から選択される；
Ｒ^ｕ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｘ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ’、Ｒ^ｚ、およびＲ^ｚ’は、所望により存在しない、または水素、オキソ、ヒドロキシ、およびカルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから独立して選択される；
そして
Ｒ^４０は所望により存在しない、もしくは水素である、または
Ｒ^４０およびＲ^５は所望により共同して６員環を形成する。

[00057]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式ＩＩＩに示す構造を有する化合物を包含する、式中：
Ｌは−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−、−（ＣＨ）＝Ｃ（ＣＨ_３）−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）−、−ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＮＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−、ピリジル、スチリル、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−（ＣＨ）_２−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）−、−（Ｃ_６Ｈ_３Ｆ）−ＣＯＮＨ−、および−（ＣＨ）_２−（ＣＨ）_２−（フェニル）−から選択される；
ｎは０または１から選択される整数である；
Ｒ^１は所望により存在しない、または各Ｒ^１は、シクロペンチル、フェニル、キノリル、ヒドロキシナフチル、フルオロ、インドリル、シアノ、ベンゾジオキソール、ブチル、シクロプロピル、メトキシル、シクロヘキシル、ピリジル、エチル、アミノ、チエニル、ヒドロキシ、カルボメトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、メチル、ジヒドロイソキノリル、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、エトキシ、メトキシナフチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルバミル、シクロプロピルメチル、カルボキシエチル、イミダゾイル、ベンゾチエニル、ピリミジル、ヒドロキシプロピル、ブトキシ、ジメチルアミノ、フリル、イミダゾイル、カルボキシエテニル、イソプロピル、ニトロ、プロピル、ピペリジルカルボニル、シアノメチル、フェニルメトキシル、スチリル、および−ＣＯＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）インドイルから独立して選択される；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、所望により存在しない、またはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、水素、メチル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、カルボキシル、ピリジル、アミノエチル、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２、−ＣＯＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、トリフルオロメタン、ベンジルから独立して選択される、またはＲ^３およびＲ^４は、所望により共同して以下の構造を有する環を形成する：

式中；
破線は所望による単結合または二重結合を示す；
Ｙは炭素または窒素から選択される；
Ｒ^ｕ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｘ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ’、Ｒ^ｚ、およびＲ^ｚ’は、所望により存在しない、または水素、オキソ、ヒドロキシ、および−ＣＯＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）から独立して選択される；
そして
Ｒ^４０は所望により存在しない、もしくは水素である、またはＲ^４０およびＲ^５は所望により共同して６員環を形成する。

[00058]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式ＩＩＩに示す構造を有する化合物を包含する、式中：
Ｌは−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−、−（ＣＨ）＝Ｃ（ＣＨ_３）−、−ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＮＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−、ピリジル、スチリル、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−（ＣＨ）_２−ＮＨ−、および−（Ｃ_６Ｈ_３Ｆ）−ＣＯＮＨ−から選択される；
ｎは０または１から選択される整数である；
Ｒ^１は所望により存在しない、または各Ｒ^１は、シクロペンチル、フェニル、キノリル、ヒドロキシナフチル、フルオロ、インドリル、シアノ、ベンゾジオキソール、ブチル、シクロプロピル、メトキシル、シクロヘキシル、ピリジル、エチル、アミノ、チエニル、ヒドロキシ、カルボメトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、メチル、ジヒドロイソキノリル、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、エトキシ、メトキシナフチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルバミル、シクロプロピルメチル、カルボキシエチル、イミダゾイル、ベンゾチエニル、ピリミジル、ヒドロキシプロピル、ブトキシ、ジメチルアミノ、フリル、イミダゾイル、カルボキシエテニル、イソプロピル、ニトロ、プロピル、ピペリジルカルボニル、シアノメチル、フェニルメトキシル、スチリル、および−ＣＯＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）インドイルから独立して選択される；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｒ^２およびＲ^５は、所望により存在しない、またはＲ^２およびＲ^５は各々、水素、メチル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、カルボキシル、ピリジル、アミノエチル、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２、−ＣＯＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、トリフルオロメタン、およびベンジルから独立して選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は共同して、以下の構造を有する環を形成する：

式中；
破線は所望による単結合または二重結合を示す；
Ｙは窒素である；
Ｒ^ｕ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ’、Ｒ^ｚ、およびＲ^ｚ’は、所望により存在しない、または水素、およびオキソから独立して選択される；そして
Ｒ^４０は所望により存在しない、もしくは水素である、またはＲ^４０およびＲ^５は所望により共同して６員環を形成する。

[00059]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式ＩＩＩに示す構造を有する化合物を包含する、式中：
Ｌは−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−、−ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＮＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−、ピリジル、スチリル、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−（ＣＨ）_２−ＮＨ−、および−（Ｃ_６Ｈ_３Ｆ）−ＣＯＮＨ−から選択される；
ｎは０または１から選択される整数である；
Ｒ^１は所望により存在しない、または各Ｒ^１は、シクロペンチル、フェニル、キノリル、ヒドロキシナフチル、フルオロ、インドリル、シアノ、ベンゾジオキソール、ブチル、シクロプロピル、メトキシル、シクロヘキシル、ピリジル、エチル、アミノ、チエニル、ヒドロキシ、カルボメトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、メチル、ジヒドロイソキノリル、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、エトキシ、メトキシナフチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルバミル、シクロプロピルメチル、カルボキシエチル、イミダゾイル、ベンゾチエニル、ピリミジル、ヒドロキシプロピル、およびスチリルから独立して選択される；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｒ^２およびＲ^５は、所望により存在しない、またはＲ^２およびＲ^５は各々、水素、メチル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、カルボキシル、ピリジル、アミノエチル、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２、−ＣＯＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、トリフルオロメタン、およびベンジルから独立して選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は共同して、以下の構造を有する環を形成する：

[00060]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式ＩＩＩに示す構造を有する化合物を包含する、式中：
Ｌは−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−、−ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＮＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−、ピリジル、およびスチリルから選択される；
ｎは０または１から選択される整数である。

Ｒ^１は所望により存在しない、または各Ｒ^１は、シクロペンチル、フェニル、キノリル、ヒドロキシナフチル、フルオロ、インドリル、シアノ、ベンゾジオキソール、ブチル、シクロプロピル、メトキシル、シクロヘキシル、ピリジル、エチル、アミノ、およびスチリルから独立して選択される；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｒ^２およびＲ^５は、所望により存在しない、またはＲ^２およびＲ^５は各々、水素、メチル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、カルボキシル、ピリジル、アミノエチル、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２、−ＣＯＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、トリフルオロメタン、およびベンジルから独立して選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は共同して、以下の構造を有する環を形成する：

[00061]本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式ＩＩＩに示す構造を有する化合物を包含する、式中：
Ｍ^１、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５およびＭ^６は炭素である；
Ｍ^２は窒素である；
Ｌは−ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＣＯＮＨ−、およびスチリルから選択される；
ｎは０または１から選択される整数である；
Ｒ^１は所望により存在しない、または各Ｒ^１は、シクロペンチル、フェニル、キノリル、ヒドロキシナフチル、フルオロ、およびスチリルから独立して選択される；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｒ^２およびＲ^５は、所望により存在しない、またはＲ^２およびＲ^５は各々、水素である；
Ｒ^３およびＲ^４は共同して、以下の構造を有する環を形成する：

式中；
破線は所望による単結合または二重結合を示す；
Ｙは窒素である；
Ｒ^ｕ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ’、Ｒ^ｚ、およびＲ^ｚ’は、所望により存在しない、または水素、およびオキソから独立して選択される；そして
Ｒ^４０は水素である。

[00062] 本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式ＩＶに示す構造を有する化合物を包含する：
式ＩＶ：

式中：
Ｙ’はＣＲ^４１または窒素から選択される；
Ａは置換されたまたは置換されていない複素環、ヘテロアリール環、またはアリール環である；
Ａが置換されている場合、Ａは１から６個のＲ^ｖ置換基を有することができる；
Ｒ^ｖは所望により存在しない、または各Ｒ^ｖは水素、ハロまたは有機ラジカルから選択される；および
Ｒ^４１は水素、ハロ、または有機ラジカルから選択される、または
Ｒ^４１は所望によりいずれかのＲ^ｖと共同して環構造を形成する。

[00063] 本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のもう１つの態様は、式Ｖに示す構造を有する化合物を包含する：
式Ｖ：

式中：
Ｒ^６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（Ｒ^１１）_２、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−（Ｒ^１１）_２、ＣＳＲ^１１、Ｎ＝ＮＲ^７、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝（Ｒ^８）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝（Ｒ^８）、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１２により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^７、Ｒ^８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^１１、アミノ、ＮＨＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯ（Ｒ^１７）_２、ＣＯＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、ＳＲ^１５、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^９、Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｎ＝ＮＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１２は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１８により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１５、Ｒ^１６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１７は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１９、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ^２３、ＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^２４により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯ_２Ｒ^２８、ＣＯＲ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２１およびＲ^２２は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯ_２Ｒ^２８、ＣＯＲ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２３は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２４は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯＲ^２９、ＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３０により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯ_２Ｒ^３４、ＣＯＲ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯ_２Ｒ^３４、ＣＯＲ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^２９は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^３１、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯＲ^３５、ＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３１およびＲ^３２は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから各々独立して選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^３６により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルへテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
ＬはＣ（Ｒ^３７）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^３７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^３７）_２、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ＝ＮＯ、ＣＲ^３７＝ＣＲ^３７、ＣＲ^３７＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ^３７、Ｎ＝Ｎ、ＮＯ＝Ｎ、-Ｃ＝ＯＮＲ^３７、Ｃ＝ＳＲ^３７、ＮＲ^３７Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^３７Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝ＯＯ、Ｃ＝ＯＳ、Ｃ＝ＳＯ、Ｃ＝ＳＳ、ＯＣ＝Ｏ、ＳＣ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｓ、ＳＣ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｏ，Ｓ，ＮＲ^３７）、（Ｏ，Ｓ，ＮＲ^３７−Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｃ＝（Ｏ，Ｓ）−Ｃ＝（Ｏ，Ｓ）；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０の単環式および二環式シクロアルキルから選択され、この場合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、所望によりＲ^１２により定義される1つまたはそれより多くの基で置換される；
Ｒ^３７およびＲ^４２はＲ^６のいずれかの成分から各々独立して選択される；
ｎは０から１０の整数である；
ｍは１から４の整数である；
Ｙ”は、ＣＲ^４３および窒素から選択される；そして
Ｒ^４３は、Ｒ^１のいずれかの成分から選択される、または
Ｒ^４３は所望によりＲ^４２と共同して環状構造を形成する。

好ましい態様において、ＭＫ−２を阻害する化合物は、式中：
Ｌがカルボキシアミノ、カルボキシアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドラゾアルキル、アリールカルバミル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、およびアルキルアリールから選択される；
ｎが０または１から選択される整数である；
Ｒ^６が所望により存在しない、または各Ｒ^６が、シクロアルキル、アリール、（置換されていることも置換されていないこともできる）、ヘテロアリール、（置換されていることも置換されていないこともできる）、ハロ、ヘテロシクリル、（置換されていることも置換されていないこともできる）、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボキシル、ハロアルコキシ、アセチル、アルコキシアリール、ヒドロキシアルキル、カルバミル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、カルボキシアルケニル、ニトロ、シアノアルキル、およびアリールアルコキシから独立して選択される；
ｍが０、１、２、３、４または５から選択される整数である；
Ｙ”が、ＣＲ^５および窒素から選択される；そして
Ｒ^４３が、Ｒ^６のいずれかの成分から選択される、または
Ｒ^４３が所望によりＲ^４２と共同して環状構造を形成する；
ことを除いては、すぐ上に記載したような構造を有する。

[00064]式Ｉ−Ｖ、および表ＩおよびＩＩに記載したＭＫ−２を阻害する化合物は、以下の実施例に記載する方法により製造することができる。実施例に具体的に記載していない化合物は、実施例に使用した方法を参照して製造することができるが、所望する化合物に適する出発化合物への置き換えを伴うことになる。

[00065]本発明はまた、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を阻害する方法、すなわちマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を、上に記載したいずれかのＭＫ−２を阻害する化合物と接触させることを包含する方法を含む。１つの態様においてＭＫ−２とＭＫ−２阻害化合物との接触は細胞内で起こる。細胞はあらゆるタイプの生物体の１つとすることができるが、好ましくは動物の細胞である。接触はin vitro またはin vivo で生じさせることができ、細胞は生きている細胞とすることができる、または生きていない細胞とすることができる。接触をin vitro で行う場合、該細胞は他の細胞と接着していることができる、または単一の細胞、または懸濁液もしくは固体培地中の細胞の凝集塊とすることができる。接触をin vivo で行う場合、ＭＫ−２阻害化合物は以下に記載するように投与することができる。

[00066]１つの態様において本発明は、被験者におけるＭＫ−２に調節される疾患または障害を治療または予防するための方法、すなわち被験者におけるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を、本明細書に記載するＭＫ−２を阻害する化合物の１つまたはそれより多くと接触させることを包含する方法を提供する。本方法のための好ましいＭＫ−２を阻害する化合物は、式ＩＩに記載した構造を有するものである。

[00067]本発明はまた、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２の阻害を必要とする被験者における、前記阻害の方法、すなわち本明細書に記載のＭＫ−２を阻害する化合物の１つまたはそれより多くを該被験者に投与することを包含する方法を含む。

[00068]本発明はまた、被験者におけるＴＮＦαを介した疾患または障害を予防または治療する方法、すなわち本明細書に記載のＭＫ−２を阻害する化合物の１つまたはそれより多くの有効量を、該被験者に投与することを包含する方法を含む。好ましい態様において、当該被験者はそのような予防または治療を必要とする被験者である。

[00069]本方法は、本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のいずれか１つまたはそれより多くの投与により実施することができる。ＭＫ−２を阻害する化合物は、ＭＫ−２阻害活性のin vitro アッセイにおいて約１μＭ未満のＭＫ−２ＩＣ_５０を有するものであることが好ましい、より好ましいのは約０．５μＭ未満のＭＫ−２ＩＣ_５０を有する化合物である、なおより好ましいのは約０．１μＭ未満のＭＫ−２ＩＣ_５０を有する化合物である、まだより好ましいのは約０．０５μＭ未満のＭＫ−２ＩＣ_５０を有する化合物である、そしてなおより好ましいのは約０．０１μＭ未満のＭＫ−２ＩＣ_５０を有する化合物である。

[00070]本明細書に記載する化合物の塩基の形、塩、医薬的に受容可能な塩、およびプロドラッグ、ならびに該化合物の異性体の形、互変異性体、ラセミ混合物等で、記載する化合物と同じまたは類似の活性を有するものは、該化合物の記載の範囲内に含まれると考えるものと理解されなければならない。

[00071]本明細書に記載のいかなる化合物のＭＫ−２を阻害する活性も、酵素活性検査の技術を有する当業者に公知のいくつかの方法のいずれか１つにより決定することができる。１つのこのような方法を、実施例の一般的な方法のセクションに詳細に記載する。加えて治療への適用における本発明のＭＫ−２を阻害する化合物のいずれか１つの効能は、細胞培養および動物モデルのアッセイにおいて、ＴＮＦα産生の阻害について検査することにより決定することができる。一般に本発明のＭＫ−２を阻害する化合物は、細胞培養および動物モデルにおいてＴＮＦαの産生および/または放出を阻害する能力があることが好ましい。

[00072]本方法において、本明細書に記載するＭＫ−２を阻害する化合物は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２の阻害剤として使用することができる。この阻害を治療目的とする場合、本発明のＭＫ−２阻害化合物の１つまたはそれより多くを、ＭＫ−２の阻害を必要とする被験者に投与することができる。本明細書で使用する場合、“ＭＫ−２の阻害を必要とする被験者”は、ＴＮＦαを介した疾患または障害を有する、または当該疾患または障害にかかるリスクのある被験者である。ＴＮＦαを介した疾患および障害については以下により詳細に記載する。

[00073]上に記載したように本方法の１つの態様において、ＴＮＦαを介した疾患または障害の予防または治療の必要な被験者は、本発明のＭＫ−２を阻害する化合物の１つまたはそれより多くで治療する。１つの態様において、該被験者はＭＫ−２を阻害する化合物の有効量で治療する。該有効量は、ＴＮＦαを介した疾患または障害を予防または治療するための十分な量とすることができる。

[00074]主題の方法で使用するＭＫ−２を阻害する化合物は、本明細書に記載するあらゆるＭＫ−２を阻害する化合物とすることができる。
[00075]主題の方法において、ＭＫ−２を阻害する化合物は、有効な量であるあらゆる量で使用することができる。しかし投与するＭＫ−２を阻害する化合物の量は、被験者の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ/日から約１５００ｍｇ/日/ｋｇの範囲内であることが好ましい。該化合物の量が、約１ｍｇ/日/ｋｇから約５００ｍｇ/日/ｋｇの範囲内であることがより好ましい。約１０ｍｇ/日/ｋｇから約４００ｍｇ/日/ｋｇの範囲内である量は、なおより好ましい。

[00076] “約”という用語を、ＭＫ−２を阻害する化合物の投与量に関連して本明細書において使用する場合、記載する量または範囲の、重さで±１０％の範囲内にある量を意味することと理解されるものとする。例として、“約０．１−１０ｍｇ／日”は、０．０９から１１ｍｇの範囲内のすべての投与量を含む。

[00077]本発明の１つの態様として、本明細書に記載するＭＫ−２を阻害する化合物の少なくとも１つを含有する治療組成物を提供する。好ましい治療組成物は、式ＩＩにより記載する化合物の治療有効量を含有する。

[00078]本発明のもう１つの態様において、本発明のＭＫ−２阻害剤の１つまたはそれよりを含有する医薬組成物を、ＴＮＦαを介した疾患または障害の予防または治療のため、被験者に投与することができる。該医薬組成物は、本発明のＭＫ−２阻害剤および医薬的に受容可能な担体を含む。医薬組成物に使用するための好ましいＭＫ−２阻害剤は、上の式ＩＩにより記載される。

[00079]もう１つの態様において、ＴＮＦαを介した疾患または障害の予防または治療の使用に適するキットを製造することができる。該キットは、本明細書に記載するＭＫ−２阻害剤の少なくとも１つを、治療有効量を包含する量で包含する投与剤形を包含する。

[00080]本明細書で使用する場合“有効量”は、当該技術分野の通常の技術の１つにより、公知の技法を使用することにより、そして類似の状況下で得られた結果を観察することにより容易に決定される、被験者に投与する用量または有効量、および被験者への投与頻度を意味する。患者に投与する用量または有効量、および被験者への投与頻度は、当該技術分野の通常の技術の１つにより、公知の技法を使用することにより、そして類似の状況下で得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。有効量または用量を決定するに当たっては、使用する化合物の作用の効能および期間、治療する病気の性質および重症度、ならびに性別、年齢、体重、全身の健康状態、および治療する患者の個々人の応答、ならびにその他の関連する状況を含むが、これに限定されない多数の因子が担当する診断者により考慮される。

[00081]“治療上有効な”という語句は、典型的には代替治療に伴う副作用を避けると同時に、疾患を予防する、または疾患の重症度を改善する物質の能力を示す。“治療上有効な”という語句は、“治療、予防、または阻害のために有効な”という語句と均等であると理解されるものとし、双方とも、典型的には代替治療に伴う副作用を避けると同時に、治療を通じて疼痛および炎症の重症度ならびに発症頻度の改善という目標を達成すると思われる、治療に使用するためのＭＫ−２阻害剤の量を規定することを意図する。

[00082]当業者は、投与量はまたGoodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711 のガイダンスにより決定してもよいことは理解するだろう。

[00083]投与頻度は組成物の活性成分の半減期に依存することになる。活性な分子が短い半減期（例えば約２から１０時間）を有する場合、１日に１回またはそれより多く与えることが必要になるかもしれない。あるいは活性分子が長い半減期（例えば約２日から約１５日）を有する場合、１日に１回、１週間に１回、または毎月もしくは２ヶ月毎に１回だけの投与量を与えることしか必要ないかもしれない。好ましい投与量のレートは、上に記載した投与量を被験者に１日に１回投与することである。

[00084]投与量のレートを計算するおよび表すという目的のため、本明細書に表すすべての投与量は、投与量のレートに関わりなく１日あたりの平均の量を基準として計算する。例えば２日毎に１回投与するＭＫ−２阻害剤１００ｍｇの投与量は、５０ｍｇ/日の投与量のレートとして表すことになる。同様に５０ｍｇを１日あたり２回投与する場合の成分の投与量のレートは、１００ｍｇ/日の投与量のレートとして表すことになる。

[00085]投与量の計算の目的のため、正常の成人の体重を７０ｋｇと仮定することにする。
[00086]ＭＫ−２阻害剤を医薬的に受容可能な担体に加えて提供する場合、上に記載する医薬組成物を形成することができる。医薬的に受容可能な担体として、生理食塩水、リンガー液、リン酸溶液またはリン酸緩衝液、緩衝化生理食塩水、および当該技術分野に公知のその他の担体を含むが、これに限定されない。医薬組成物はまた、安定剤、抗酸化剤、着色剤、および希釈剤を含んでもよい。医薬的に受容可能な担体および賦形剤は、医薬化合物による副作用が最少となるように、そして治療が有効ではない程度にまで該化合物の作用が相殺または阻害されないように選択する。

[00087]“医薬的に有効な量”という用語は、研究者または臨床医の研究している組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答をもたらすと思われる薬剤または医薬的物質の量を意味する。この量は治療上有効な量とすることができる。

[00088] “医薬的に受容可能な”という用語は本明細書において、修飾された名詞が医薬製品における使用に適することを意味するために使用する。医薬的に受容可能なカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。より好ましい金属イオンは、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびその他の医薬的に受容可能な金属イオンを含むがこれに限定されない。具体例としてのイオンは、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、プロトン付加した第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンを含み、その一部としてトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む。具体例として医薬的に受容可能な酸は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、等を非限定的に含む。

[00089]本発明の化合物および組成物にはまた、本ＭＫ−２阻害剤の異性体の形および互変異性体および医薬的に受容可能な塩も含まれる。説明としての医薬的に受容可能な塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic acid)、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸、およびガラクツロン酸から製造される。

[00090]本発明の化合物の適切な医薬的に受容可能な塩基付加塩は、金属イオンの塩および有機イオンの塩を含む。より好ましい金属イオンの塩は、適当なアルカリ金属（ＩＡ群）の塩、アルカリ土類金属（ＩＩＡ群）の塩、およびその他の生理学的に受容可能な金属イオンを含むがこれに限定されない。このような塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造することができる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から製造することができ、その一部としてトリフルオロ酢酸塩、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む。上記の塩は全て当業者により、本発明に対応する化合物から従来の方法により製造することができる。

[00091]本発明の方法は、疼痛、炎症および/または関節炎を含む、ＴＮＦαにより仲介されるおよび/またはＭＫ−２により仲介される疾患および障害の予防および/または治療に有用であるが、これに限定されない。例えば本明細書に記載の化合物は、以下の記載の炎症に関連するあらゆる障害の治療に、例えば疼痛および頭痛の鎮痛薬として、または発熱の治療用の解熱薬として有用となるだろう。本明細書に記載の化合物はまた、炎症に関連する障害の治療用としてこのような炎症に伴う障害のある被験者においても有用となるだろう。

[00092]本明細書で使用する場合、“治療すること(treating)”“治療(treatment)”“治療された(treated)”または“治療すること(to treat)”という用語は、一時的または永久的に、症状を軽減する、原因を排除することを意味する。“治療”という用語は、本明細書に記載のあらゆる疾患または障害に伴う疼痛および／または炎症（ただしこれに限定されない）の軽減、原因の排除を含む。“予防する(prevent)”“予防(prevention)”“予防された(prevented)”または“予防すること(to prevent)”という用語は、本明細書に記載のあらゆる疾患または障害に伴う症状（ただしこれに限定されない）の出現を予防するまたは遅延させることを意味する。

[00093]好ましい態様において本発明の方法および組成物は、疼痛、炎症および炎症に関連する障害の予防および／または治療を包括する。
[00094]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、結合組織および関節の障害、新形成の障害、心血管障害、耳の障害、眼の障害、呼吸器障害、胃腸管系の障害、血管形成に関連する障害、免疫性障害、アレルギー性障害、栄養性障害、感染性の疾患および障害、内分泌障害、代謝障害、神経性および神経変性障害、精神医学的障害、肝臓および胆嚢の障害、筋骨格障害、尿生殖器障害、婦人科および産科の障害、傷害および外傷による障害、外科的障害、歯および口の障害、性機能不全障害、皮膚科的障害、血液学的障害、および中毒による障害から成る群から選択されるいずれか１つまたはそれより多くの障害の治療を包括する。

[00095]本明細書で使用する場合、“新形成”および“新形成の障害”という用語は、本明細書において互換性を持って使用し、正常な成長のコントロールに対する応答の喪失に起因する新たな細胞の成長、例えば“新生物的な”細胞の成長をいう。新形成はまた、本明細書においては本発明の目的に関して “癌”という用語と互換性を持って使用する；癌は新形成の１つのサブタイプである。本明細書で使用する場合、“新形成の障害”という用語はまた、他の細胞の異常、例えば過形成、変質形成、および形成異常を包括する。新形成、変質形成、形成異常、および過形成という用語は、本明細書においては互換性をもって使用することができ、一般に異常な細胞の成長を経験している細胞をいう。

[00096]“新形成”および“新形成の障害”の用語の双方とも“新生物”または腫瘍をいい、これは良性、前癌、転移、または悪性でもよい。良性、前癌、転移、または悪性の新形成もまた、本発明に包括される。良性、前癌状態、転移性、または悪性の腫瘍もまた、本発明に包括される。したがって良性、前癌状態、転移性、または悪性の新形成または腫瘍の全てが本発明に包括され、新形成、新生物、または新形成に関連する障害として互換性を持って言ってよい。腫瘍は当該技術分野において一般に、新形成または“新生物的な”細胞の固まりであることが知られている。しかし１個の新生物的な細胞でも、本発明の目的に関しては新生物あるいは新形成であると考えることは理解されなければならない。

[00097]なお他の好ましい態様において、本発明の方法および組成物は、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、腰部関節症、手根管症候群、股関節形成不全、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、骨関節炎、腱炎、滑液包炎から成る群から選択される、結合組織および関節の障害の予防および治療を包括する。

[00098]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、線様嚢胞癌、腺腫、家族性腺腫様ポリポージス、家族性ポリープ、大腸ポリープ、ポリープ、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星細胞系腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細血管の癌、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状血管腫、中枢神経系リンパ腫、大脳星細胞系腫瘍、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、皮膚癌、脳癌、大腸癌、大腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢腺リンパ腫、絨毛癌、内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上衣(ependymal)、上皮(epitheloid)、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外胚細胞腫瘍、硬化型(fibrolamellar)、局所性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠芽細胞腫、神経膠腫、グルカゴン産生腫瘍、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺種、肝腺種症、肝細胞癌、ホジキンスリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視経路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮間扁平細胞新生物、眼内黒色腫、侵襲性扁平細胞癌、大細胞癌、島細胞癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子性黒色腫、白血病関連疾患、口唇および口腔内癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫瘍、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜性、メルケル細胞癌、中皮の、転移性癌、粘表皮癌、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠腫、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、膵ポリペプチド、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、乳頭様漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、プラズマ細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体およびテント上の原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平癌、扁平細胞癌、中皮下(submesothelial)、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、疣贅性黒色腫、膣癌、ＶＩＰ産生腫瘍、外陰癌、Waldenstromマクログロブリン血症、分化癌、ウィルムス腫瘍から成る群から選択される、新形成による障害の予防および治療を包括する。

[00099]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、心筋虚血、高血圧、低血圧、不整脈、肺高血圧、低カリウム血症、心虚血、心筋梗塞、心臓リモデリング、心繊維化、心筋壊死、動脈瘤、動脈繊維化、塞栓、血管プラークの炎症、血管プラークの破裂、細菌性炎症とウイルス性炎症、浮腫、腫脹、体液貯留、肝硬変、バーター症候群、心筋炎、動脈硬化、アテローム硬化症、石灰化（例えば血管石灰化や弁の石灰化）、冠動脈疾患、心不全、うっ血性心不全、ショック、不整脈、左心室肥大、狭心症、糖尿病性腎症、腎不全、目の損傷、血管疾患、偏頭痛、再生不良性貧血、心臓の損傷、糖尿病性心筋症、腎不全、腎外傷、腎血管症、末梢血管疾患、左心室肥大、認知障害、卒中、そして頭痛から成る群から選択される、心血管障害の予防および治療を包括する。

[000100]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、肥満、過体重、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、甲状腺機能低下症、ならびに甲状腺機能亢進症から成る群から選択される、代謝障害の予防および治療を包括する。

[000101]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性繊維症、肺浮腫、肺塞栓、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺繊維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、および肺気腫から成る群から選択される呼吸器障害の予防および治療を包括する。

[000102]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、血管繊維腫、血管新生性緑内障、動静脈奇形、関節炎、オスラー・ウェーバー症候群、アテローム硬化性プラーク、乾癬、角膜移植片血管新生、化膿性肉芽腫、創傷治癒遅延、水晶体後繊維増殖症、糖尿病性網膜症、強皮症、肉芽、固形腫瘍、血管腫、トラコーマ、血友病関節、血管の接着、過形成瘢痕、年齢性黄斑変性、冠状動脈疾患、卒中、癌、ＡＩＤＳ合併症、潰瘍および不妊から成る群から選択される、血管形成に関連する障害の予防および治療を包括する。

[000103]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、ウイルス感染、細菌感染、プリオン感染、スピロヘータ感染、マイコバクテリア感染、リケッチア感染、クラミジア感染、寄生生物感染、および真菌感染から成る群さら選択される、感染性の疾患および障害の予防および治療を包括する。

[000104]なおさらなる態様において本発明の方法および組成物は、肝炎、ＨＩＶ（ＡＩＤＳ）、天然痘、水痘、感冒、細菌性インフルエンザ、ウイルス性インフルエンザ、疣贅、口ヘルペス、陰部ヘルペス、単純ヘルペス感染、帯状疱疹、ウシ海綿状全脳症、敗血症、連鎖球菌感染、ブドウ球菌感染、炭疽、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）、マラリア、アフリカ睡眠病、黄熱、クラミジア、ボツリヌス中毒、イヌ糸状虫、ロッキー山脈出血熱、ライム病、コレラ、梅毒、淋病、脳炎、肺炎、結膜炎、酵母感染、狂犬病、デング熱、エボラ、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、西ナイルウイルス、髄膜炎、胃腸炎、結核、肝炎、および猩紅熱から成る群から選択される、感染性の疾患および障害の予防および治療を包括する。

[000105]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、健忘、老化、筋萎縮、ＡＬＳ、健忘症、発作、多発性硬化症、筋ジストロフィー、てんかん、統合失調症、鬱、不安、注意欠陥障害、多動、多食症、神経性食欲不振症、不安、自閉症、恐怖症、スポンジ状全脳症、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病、虚血、強迫神経症、躁鬱病、双極性障害、薬物依存、アルコール依存、および喫煙依存から成る群から選択される、神経性および神経変性障害の予防および治療を包括する。

[000106]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、挫創、乾癬、湿疹、熱傷、ツタウルシ(poison ivy)、ウルシ(poison oak)、皮膚炎から成る群から選択される皮膚科的障害の予防および治療を包括する。

[000107]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、術後の疼痛および腫脹、術後感染および術後炎症から成る群から選択される外科的障害の予防および治療を包括する。

[000108]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、胃炎、潰瘍性腸症候群、下痢、便秘、下痢、潰瘍性大腸炎、胃食道逆流、胃潰瘍、胃静脈瘤、潰瘍、および胸焼けから成る群から選択される胃腸管系の障害の予防および治療を包括する。

[000109]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、耳の疼痛、炎症、耳漏、耳痛、発熱、耳の出血、レルモワイエ症候群、メニエル病、前庭神経炎、良性発作性頭位眩暈、耳帯状疱疹、ラムゼイ・ハント症候群、ウイルス性神経炎、神経節炎、膝状節疱疹、内耳炎、化膿性内耳炎、ウイルス性内リンパ性内耳炎、外リンパ性フィステル、騒音性難聴、老人性難聴、薬物誘発性内耳神経毒性、聴神経腫瘍、航空性中耳炎、感染性鼓膜炎、水泡性鼓膜炎、中耳炎、滲出液を伴う中耳炎、急性中耳炎、分泌性中耳炎、漿液性中耳炎、急性乳様突起炎、慢性中耳炎、外耳炎、耳硬化症、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、クロム反応陰性傍神経節腫、頚動脈小体腫瘍、頚動脈糸球腫瘍、鼓膜糸球腫瘍、外耳道炎、耳介軟骨膜炎、耳の湿疹様皮膚炎、悪性外耳道炎、軟骨周囲下血腫、耳垢腺腫瘍、耳垢栓塞、皮脂嚢胞、骨腫、ケロイド、耳痛、耳鳴り、眩暈、鼓膜感染、鼓室炎、耳のフルンケル、耳漏、急性乳様突起炎、錐体尖炎、伝音および感音難聴、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿、耳性水頭症、ダンディ症候群、水泡性鼓膜炎、耳垢栓塞、広範性外耳道炎、異物、閉塞性角化症、耳の新生物、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性耳管狭窄症、耳の手術後、術後耳痛、コレステリン腫、伝音および感音難聴、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿、および耳性水頭症から成る群から選択される、耳の障害の予防および治療を包括する。

[000110]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、網膜症、ブドウ膜炎、眼性羞明、眼組織への急性傷害、結膜炎、加齢による黄斑変性糖尿病性網膜症、網膜剥離、緑内障、卵黄様黄斑ジストロフィー２型、脈絡膜および網膜の脳回転状萎縮、結膜炎、角膜感染、フックス変性症、虹彩角膜内皮症候群、円錐角膜、格子状ジストロフィー、map-dot-fingerprint変性、眼性ヘルペス、翼状片、近視、遠視、および白内障から成る群から選択される、眼の障害の予防および治療を包括する。

[000111]他の好ましい態様において本発明の方法および組成物は、月経痛、腎結石、軽度の傷害、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、バーチェット症候群、多発筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に起こる腫脹、閉鎖性頭部損傷、肝疾患、および子宮内膜症の予防および治療を包括する。

[000112]本明細書で使用する場合、“ＴＮＦαを介した疾患または障害”という用語は、上に述べた各症候群または各疾患を、非限定的に含む。
[000113]治療の目的に関する“被験者”という用語は、ＴＮＦαを介した疾患または障害のいずれか１つの予防または治療を必要とする、あらゆるヒトまたは動物の被験者を含む。該被験者は典型的には哺乳類である。“哺乳類”は、本明細書で該用語を使用する場合、ヒト、家畜および牧畜、ならびに動物園、スポーツ用、または愛玩用の動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む、哺乳類として分類されるあらゆる動物をいう。好ましくは該哺乳類はヒトである。

[000114]予防の方法に関して、該被験者はあらゆるヒトまたは動物の被験者であるが、好ましくはＴＮＦαを介した疾患または障害の予防および/または治療を必要とする被験者である。該被験者は、ＴＮＦαを介した疾患または障害、例えば上記記載のものに罹るリスクのあるヒトの被験者としてよい。該被験者は、遺伝的な疾病素因、座りがちの生活スタイル、食事、障害の原因となる物質への暴露、病原性物質への暴露、等によるリスクがあってもよい。

[000115]主題の医薬組成物は、腸溶的および非経口的に投与してよい。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮膚内、乳房内、静脈内、および当該技術分野に公知の他の投与方法を含む。腸溶的投与は、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性コーティングカプセル、およびシロップを含む。投与する場合、医薬組成物は体温でまたは体温程度としてよい。

[000116]特に本発明の医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤、コーティングした錠剤、ドラジェー、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして投与することができる。経口的使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関する当該技術分野において公知のあらゆる方法に従って調製してよく、該組成物は、医薬的に洗練された口当たりのよい調製剤を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤から成る群から選択される１つまたはそれより多くの物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシのスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとしてよい。錠剤はコーティングしなくてもよい、または胃腸における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長時間にわたる持続的作用を提供するための公知の技術によりコーティングしてもよい。例えば時間を遅延させる材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してよい。

[000117]経口的使用のための製剤はまた、活性成分を不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が、例えば水もしくは油性の媒体例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合して存在するソフトゼラチンカプセルとして、提供してもよい。

[000118] ＭＫ−２阻害剤を水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して含有する、水性懸濁液を製造することができる。該賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に産生されるリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレン酸化物と脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレン酸化物と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレン酸化物と、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレン酸化物と、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとしてよい。

[000119]水性懸濁液はまた、１つもしくはそれより多くの保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つもしくはそれより多くの着色剤、１つもしくはそれより多くの芳香剤、または１つもしくはそれより多くの甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンを含有することができる。

[000120]油性懸濁液は、オメガ−３−脂肪酸、植物油例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱物油例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより製剤化してよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してよい。

[000121]甘味剤、例えば上に記載したもの、および芳香剤を加えて、口当たりのよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存してもよい。

[000122]水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つもしくはそれより多くの保存剤と混合して、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べた物質に例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤および着色剤もまた存在してよい。

[000123]新規ＭＫ−２阻害剤化合物を含有するシロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化してよい。該製剤はまた、粘滑剤、保存剤および芳香剤および着色剤を含有してよい。

[000124]主題の組成物はまた非経口的に、皮下、または静脈内、または筋肉内、または臀部内、または点滴技術により、滅菌した注射可能な水性または油性（olagenous）懸濁液の形で投与することができる。該懸濁液は、上に述べた適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤、または他の受容可能な物質を用いて、公知の技術に従って製剤化してよい。滅菌した注射可能な調製剤はまた、非毒性の非経口用として受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてもよい。使用してよい受容可能なビヒクルおよび溶媒に、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌した固定油も、溶媒または懸濁用媒体として従来から利用されている。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激性の固定油を使用してよい。加えてｎ−３ポリ不飽和脂肪酸も、注射可能な調製剤中に使用してよい。

[000125]主題の組成物はまた、吸入により、エアゾールもしくはネブライザー用の溶液の剤形で、または直腸から、常温では固体だが直腸温度では液体であるため直腸内で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製される坐剤の剤形で投与することもできる。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。

[000126]該新規組成物はまた、局所的に、クリーム、軟膏、ジェル、洗眼剤、溶液または懸濁液の形で投与することもできる。
[000127]１日の投与量は広い限度の範囲内で変化させることができ、各々の特定のケースで個人の必要性に応じて調整するものとする。一般に成人への投与として、適当な１日の投与量を上に記載したが、場合によっては好ましいとして同定された限度から超えてもよい。１日の投与量は、１回の投与量または分割した投与量で投与することができる。

[000128]多様な送達システムには、例えばカプセル、錠剤、およびゼラチンカプセルを含む。
[000129]以下の実施例は、本発明の好ましい態様について記載する。本明細書の請求項の範疇での他の態様は、本明細書で開示したような本明細書の考察から、または本発明の実践から当業者には明らかだろう。本明細書は実施例と共に、実施例に続く請求項により示される本発明の範疇および精神の範囲内での例示に過ぎないと考えることを意図している。実施例の全てのパーセントは、他に断りがなければ重量に基づいて算出している。

調製方法についての全般的情報
（０００１３０）別途言及しない限り、試薬類および溶媒類は商業的供給者から受取ったままで使用した。

（０００１３１）ＮＭＲ分析：
（０００１３２）プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙＩｎｎｏｖａ４００，ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙＩｎｎｏｖａ３００，ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ３００，ＢｒｕｋｅｒＡＭＸ５００、またはＢｒｕｋｅｒＡＶ−３００分光計で得た。化学シフトはｐｐｍ（δ）で与えられ、そして結合常数Ｊ、はヘルツで報告される。テトラメチルシランをプロトンスペクトル用の内部標準として使い、そして当該溶媒ピークをカーボンスペクトル用の参照ピークとして用いた。マススペクトルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＳｃｉｅｘ１００大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）質量分析計，ＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱＤｕｏＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計，ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＭａｒｉｎｅｒＴＯＦＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），またはＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計（ＥＳＩ）で得た。

（０００１３３）ＭＫ−２ＩＣ _５０の定量
（０００１３４）組換え体ＭＡＰＫＡＰＫ２を、５０ｍＭＨＥＰＥＳ，０．１ｍＭＥＤＴＡ，１０ｍＭ酢酸マグネシウム，および０．２５ｍＭＡＴＰ，ｐＨ７．５中の０．２３μＭの活性ｐ３８αと、３０℃で１時間のインキュベーションにより、４２−７８μＭの濃度でリン酸化した。

（０００１３５）ＭＡＰＫＡＰＫ２によるＨＳＰ−ペプチド（ＫＫＫＡＬＳＲＱＬＳＶＡＡ）のリン酸化は、陰イオン交換樹脂捕集検定法を用いて測定した。反応は、０．２μＣｉ[γ^３３Ｐ]ＡＴＰおよび０．０３ｍＭＡＴＰとともにＨＳＰペプチドの存在下で、５０ｍＭ β−グリセロールリン酸、０．０４％ＢＳＡ，１０ｍＭ酢酸マグネシウム，２％ＤＭＳＯ，および０．８ｍＭジチオトレイトール、ｐＨ７．５中で行った。反応は、１５ｎＭＭＡＰＫＡＰＫ２の添加により開始し、そして３０℃で３０分間インキュベートした。反応を終結し、そして[γ^３３Ｐ]ＡＴＰを、９００ｍＭギ酸ナトリウムｐＨ３．０中、１５０μｌのＡＧ１ｘ８イオン交換樹脂の添加により溶液から除去した。５０μｌアリコートのヘッドボリュームをクエンチした反応混合物から取出し、９６−ウェルプレートに加え、１５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、そしてリン酸化されたペプチドの量を定量した。計数前に６０分間、プレート中にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔを静置させる。

（０００１３６）化合物類は、ペプチド基質のＭＫ２リン酸化へのそれらの作用を測定することにより、ＭＫ２キナーゼの可能性のある阻害剤として評価される。化合物類は、ＩＣ_５０値の定量の前に、２濃度で最初にスクリーニングされてもよい。スクリーニング結果は、試験された化合物の当該濃度でのパーセント阻害として表示される。ＩＣ_５０値定量には、化合物類は、１０倍系列希釈における６濃度で、各濃度３回ずつ、試験される。結果は、マイクロモラーのＩＣ_５０値として表される。当該検定は、２％ＤＭＳＯの終濃度で実施される。

（０００１３７）Ｕ９３７細胞ＴＮＦα放出検定
（０００１３８）ヒト単球様細胞系Ｕ９３７（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５９３．２）は、３７℃および５％ＣＯ_２で、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）、グルタミン、およびペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）を含む、ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。単球性／マクロファージ様細胞へのＵ９３７の分化は、〜０．５百万細胞／ｍｌでのＵ９３７細胞の培養物へ、２０ｎｇ／ｍｌの終濃度でホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（Ｓｉｇｍａ）の添加により誘導し、そして２４時間インキュベートする。細胞を遠心分離し、ＰＢＳで洗い、ＰＭＡを含まない新鮮な培地中に再懸濁し、そして２４時間インキュベートする。培養フラスコに付着した細胞は、削り取ることにより収穫し、遠心分離、２百万細胞／ｍｌに新鮮な培地に再懸濁し、そして平底プレート中の９６ウエルのそれぞれに０．２ｍｌをアリコートする。次いで細胞は、さらに２４時間インキュベートし、回収を可能にする。培地を細胞から除き、そして０．１ｍｌの新鮮培地を各ウエルにつき添加する。０．０５ｍｌの系列希釈された化合物または対照媒体（ＤＭＳＯを含む培地）を細胞に加える。ＤＭＳＯの終濃度は１％を超えない。１時間のインキュベーション後、培地中４００ｎｇ／ｍｌＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ血清型０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ）の０．０５ｍｌを１００ｎｇ／ｍｌの終濃度に加える。細胞は３７℃で４時間インキュベートする。４時間のインキュベーション後、上澄みを収穫し、そしてＴＮＦαの存在についてＥＬＩＳＡにより検定する。

（０００１３９）Ｕ９３７細胞ＴＮＦαＥＬＩＳＡ
（０００１４０）ＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ−Ｉｍｍｕｎｏ^ＴＭＰｌａｔｅＭａｘｉｓｏｒｂ^ＴＭＳｕｒｆａｃｅ）を、精製マウス単クローン性ＩｇＧ１抗ヒトＴＮＦα抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ＃ＭＡＢ６１０；重炭酸ナトリウムｐＨ８．０中の１．２５μｇ／ｍｌ，０．１ｍｌ／ウエル）でコートし、そして４℃でインキュベートした。コーティング溶液を翌日吸引し、そしてウエルを、４℃で２日間、ＰＢＳ（プラス１Xチメラソール）中の１ｍｇ／ｍｌゼラチンでブロッキングした。使用前に、ウエルは、洗浄緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳ）で３回洗浄した。培養された培地試料は、ＥＩＡ緩衝液（５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン，１ｍｌ／ｌＴｗｅｅｎ−２０，ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌチメラソール）中で希釈し、三つ組みでウエル（０．１ｍｌ／ウエル）に添加し、そして加湿チャンバー中において３７℃で１．５時間インキュベートさせた。プレートは再び洗浄し、そしてＥＩＡ緩衝液中のウサギ抗ヒトＴＮＦα多クローン性抗体の混合物（Ｓｉｇｍａ＃Ｔ８３００の１：４００希釈，およびＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃６５４２５０の１：４００希釈）の０．１ｍｌ／ウエルを３７℃で１時間添加した。プレートは前のように洗浄し、そしてペルオキシダーゼ接合型ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ＃１１１−０３５−１４４，ＥＩＡ緩衝液中の１μｇ／ｍｌ、０．１ｍｌ／ウエル）を４５分間添加した。最終洗浄後、プレートは、ペルオキシダーゼ−ＡＢＴＳ溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／Ｐｅｒｒｙ＃５０−６６−０１，０．１ｍｌ／ウエル）で発色させた。着色生成物へのＡＢＴＳの酵素的変換は、４０５ｎｍでＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ３４０型分光光度計（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を用いて５〜３０分後に測定した。ＴＮＦレベルは、ＳｏｆｔＭａｘＰＲＯソフトウエアにより作製された２次パラメーターフィットを用いて、組換え体ヒトＴＮＦα（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ＃２１０−ＴＡ−０１０）標準曲線から定量した。ＥＬＩＳＡ感度は、約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。化合物類のＩＣ_５０値は、ＢｉｏＡｓｓａｙＳｏｌｖｅｒを用いて求めた。

（０００１４１）リポ多糖（ＬＰＳ）誘導性ＴＮＦα産生
（０００１４２）成熟雄２２５−２５０グラムＬｅｗｉｓラット（ＨａｒｌａｎＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を用いた。ラットは、経口投与前１８時間絶食させ、そして実験中、水を自由に飲ませた。各処理群は、５匹の構成であった。

（０００１４３）化合物は、ＰＢＳ中の０．５％メチルセルロース，０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０から成る媒体中に懸濁物として調製した。化合物または媒体は、１８ゲージガバージュ針を用いて１ｍｌの容量で経口的に投与した。ＬＰＳ（大腸菌血清型（Ｅ．ｃｏｌｉｓｅｒｏｔｙｐｅ）０１１１：Ｂ４，Ｌｏｔ＃３９Ｈ４１０３，Ｃａｔ．＃Ｌ−２６３０，Ｓｉｇｍａ）を、０．５ｍｌ滅菌生理食塩水中の１ｍｇ／ｋｇの用量で陰茎静脈中への注射により１−４時間後に投与した。血液は、最大ＴＮＦα産生に相当する時点の、ＬＰＳ注射後１．５時間に、心臓穿刺を介して血清セパレーター管に集めた。凝血後、血清を引き抜き、ＥＬＩＳＡによる検定（後述）まで−２０℃で貯蔵した。

（０００１４４）ラットＬＰＳＴＮＦα ＥＬＩＳＡ
（０００１４５）ＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ−Ｉｍｍｕｎｏ^ＴＭＰｌａｔｅＭａｘｉｓｏｒｂ^ＴＭＳｕｒｆａｃｅ）を、ハムスター抗マウス／ラットＴＮＦα単クローン性抗体ＴＮ１９．１２の２．５μｇ／ｍｌのＰｒｏｔｅｉｎＧ精製画分の、ウエル当たり０．１ｍｌ（ＰＢＳ中の２．５μｇ／ｍｌ，０．１ｍｌ／ウエル）でコートした。当該ハイブリドーマ細胞系は、ワシントン大のＲｏｂｅｒｔＳｃｈｒｅｉｂｅｒ
博士から恵与された。ウエルは、翌日、ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌゼラチンでブロッキングした。血清試料は、ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン，１ｍｌ／ｌＴｗｅｅｎ−２０，１ｍｇ／ｍｌチメラソールから成る緩衝液で希釈し、希釈血清の０．１ｍｌを二つ組みでウエルに添加し、そして３７℃で２時間インキュベートした。プレートはＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そしてウサギ抗マウス／ラットＴＮＦα抗体（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｔ．＃ＡＭＣ３０１２）の１：３００希釈のウエル当たり０．１ｍｌを３７℃で１．５時間添加した。プレートを洗浄し、そしてペルオキシダーゼ接合型ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｔ．＃７１１−０３５−１５２）を４５分間添加した。洗浄後、プレートは、ＡＢＴＳ-過酸化物溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／ＰｅｒｒｙＣａｔ．＃５０−６６−０１）の０．１ｍｌで発色させた。着色生成物へのＡＢＴＳの酵素的変換は、４０５ｎｍでＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ３４０分光光度計（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐ．）を用いて〜３０分後に測定した。血清中のＴＮＦレベルは、ＳｏｆｔＭａｘＰＲＯソフトウエアにより作製された２次パラメーターフィットを用いて、組換え体ラットＴＮＦα（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｔ．＃ＰＲＣ３０１４）標準曲線から定量した。ＥＬＩＳＡ感度は、約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。結果は、媒体のみを投与された対照動物から集めた血液に比較して、ＴＮＦαの産生のパーセント阻害で表す。

本発明のＭＫ−２阻害性化合物類の合成：
（実施例１）
（０００１４６）本例は、２−（２−クロロピリジン−４ーイル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製のための手順を例示する。

（０００１４７）工程１。４−アシル−２−クロロピリジンは、文献法（ＬａＭａｔｔｉｎａ，Ｊ．Ｌ．Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，２０：５３３（１９８３）により、ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から購入した２−クロロ−４−シアノピリジンから調製した。

（０００１４８）工程２。（２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４ーイル）エタノンヒドロブロミドの調製）。
（０００１４９）４−アシル−２−クロロピリジン（３．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、そして臭素（１．２６ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）で、次いでＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３０％ｗ／ｖ，４．４ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）により処理した。１５分間の撹拌後、沈殿が生成し、そして反応は、２−３時間後に完結した。反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、そして固形物を濾過により集めた。固形物をエチルエーテルで洗浄し、そして真空下乾燥し、黄色固体として２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４ーイル）エタノンヒドロブロミド（６．５１ｇ，９３％）を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２３４，２３６。
（０００１５０）工程３。（２、４−ジオキソピペリジンの調製）
（０００１５１）ナトリウム３−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１、４、５、６−テトラヒドロピリジン−２−オレート（Ｄｅｇｕｓｓａ）（５０ｇ，２５９ｍｍｏｌ）を、２Ｎ塩化水素水とジクロロメタンとに分配した。水層は、ジクロロメタンでさらに２回抽出した。有機抽出液は、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、アセトニトリル（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして加熱して３時間還流した。反応混合物を冷却し、そして蒸発させた。残留物を、１：１酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化し、白色固体として２、４−ジオキソピペリジン（１９．５ｇ，６７％）を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１１４。
（０００１５２）工程４。（２−（２−クロロピリジン−４ーイル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製）
（０００１５３）２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４ーイル）エタノンヒドロブロミド（６．５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（６．３５ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）および２、４ジオキソピペリジン（２．５７ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）と、無水エタノール（６５ｍＬ）中で混合した。３０分後、混合物を水（１３０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。得られた固形物を、水およびエチルエーテルで洗浄し、そして真空下乾燥し、白色固体として、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（３．１５ｇ，６２％）を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２４８。

（実施例２）
（０００１５４）本例は、（２−（２−チエン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート）の産生を例示する。

（０００１５５）ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、３−チオフェンボロン酸（２３０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸セシウム（１．８ｍＬ）で処理した。反応物を窒素ガスで３回パージし、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は次に、８０℃に１０時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして４時間撹拌した。反応混合物は、次いで、シリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で酸性化し、調製用逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（２８０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，５７％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_１３Ｎ_３ＯＳ（ＭＨ^＋）の理論値２９６．０８５２，実験値２９６．０８６９。元素分析Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３ＯＳ・１．０ＴＦＡ・１．４Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，４９．７４；Ｈ，３．８９；Ｎ，９．６６：実験値C、４９．８０；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．５１。

（実施例３）
（０００１５６）本例は、（４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]安息香酸トリフルオロアセテート）の産生を例示する。

（０００１５７）２．０ｍＬのジメチルホルムアミドおよび２．０ｍＬのエチルアルコール中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−カルボキシベンゼンボロン酸（１５１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸セシウム（０．９ｍＬ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、８０℃に１６時間加熱した。反応物は、室温に冷却し、シリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過し、そして調製用逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，４２％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３（ＭＨ^＋）の理論値３３４．１１８６，実験値３３４．１１８８。元素分析Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３・１．２ＴＦＡ・１．６Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５１．５１；Ｈ，３．９１；Ｎ，８．４２：実験値Ｃ、５１．５９；Ｈ，３．９５；Ｎ，８．４４。

（０００１５８）実施例２に記載のように、次の化合物類を、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンから調製した。

（実施例１０９）
（０００１５９）本例は、（２−[２−（２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン）の産生を例示する。

（０００１６０）本実施例は、Ｔａｔｓｕｏ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，２３，７５０８）により報告されたように、臭化物類からボロン酸エステル類の産生の一般的手順を例示する。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，１．６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８０ｍｇ，２ｍｏｌ％），酢酸カリウム（２．１７ｇ，３．０当量）、ピナコールジボラン（２．０６ｇ，１．１当量）の溶液を、８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗いながらセライトを通して濾過した。有機層を水（４ｘ５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、そして蒸発させ、暗色油として粗ボロン酸エステルを得た。その粗ボロン酸エステルを、実施例２に記載のように、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンと反応させ、標題化合物を得た（全収率６０％）。

ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ＋Ｈの理論値：３４８．１３４３，実験値３４８．１３３０。
（０００１６１）実施例１０９に記載されているのと同じ方法により、次の実施例を調製した。

（実施例１２４）
（０００１６２）本例は、メチル４−（２−オキソ−２−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}エトキシ）ベンゾエートの産生を例示する。

（０００１６３）工程１：メチル４−{２−オキソ−２−[４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エトキシ}ベンゾエートを、実施例１０９に記載された一般的手順を用いて調製した。

（０００１６４）工程２：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（４２５．０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、メチル４−{２−オキソ−２−[４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エトキシ}ベンゾエート（１．８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム、２．０Ｍ溶液（３．０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間窒素でパージした。この混合物にテトロキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し，そして生じた混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトのケーキを通じて濾過した。精製は逆相ＨＰＬＣにより行い、１４３．０ｍｇの橙色固体を生じた。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８２．２９。

（実施例１２５）
（０００１６５）本例は、２{２−[４−（モルフォリン−４−イルアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００１６６）工程１：２−モルフォリン−４−イル−１−[４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノンを、実施例１０９の一般的手順を用いて調製した。

（０００１６７）工程２：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（４２５．０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、２−モルフォリン−４−イル−１−[４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノン（１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム、２．０Ｍ溶液（３．０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間窒素でパージした。この混合物にテトロキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し，そして生じた混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトのケーキを通じて濾過した。精製は、メタノール中のＭＰ−ＯＨ樹脂上に当該溶液を封鎖することにより行った。１時間の震盪後、生成物を、メタノールに溶解したアンモニアの２．０Ｍ溶液で取出した。黄褐色の固体が生じた。当該固体を濾過し、メタノールで洗い、３１．７ｍｇの所望の化合物を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１７．２９。

（実施例１２６）
（０００１６８）本例は、２−[２−（１、４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。２−[２−（１、４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートは、実施例１０９に概説された手順を用いて、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，５６１９に記載の方法により調製された）６−ブロモ−１、４−ベンゾジオキシンから調製した。

ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ＋Ｈの理論値：３４６．１１８６，実験値３４６．１１９７。

（実施例１２７）
（０００１６９）本例は、２−[２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。標題化合物は、実施例１０９に概説された手順を用いて、５−ブロモインダゾールから調製した（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ５巻，１９４９，１９８−２０６）。ｍ＋Ｈ：３３０。

（実施例１２８）
（０００１７０）本例は、２−[２−（２、３−ジヒドロ[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジン−７−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）の産生を例示する。７−ブロモ−２、３−ジヒドロ[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジン（ＤａｖｉｅｓらＷＯ０２／０５６８８２Ａ１（２００２））を、実施例１０９に記載の手順により、７−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジンへ変換した。標題化合物は、実施例２に記載の手順により、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンおよび７−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジンから調製した。

ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ_３（ＭＨ^＋）の理論値３４９．１２９５，実験値３４９．１２９１。

（実施例１２９）
（０００１７１）本例は、２−（２−[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジン−７−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）の産生を例示する。

（０００１７２）四塩化炭素（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−２、３−ジヒドロ[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジン（ＤａｖｉｅｓらＷＯ０２／０５６８８２Ａ１（２００２））（９４６ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）、次いで２、２’−アゾビスイソブチロニトリル（６０ｍｇ）により処理した。懸濁物を２日間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を濾過し、そして濃縮し、粗２、３、７−トリブロモ−２、３−ジヒドロ[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジン（２．４２ｇ）を得た。残留物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３．３ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに懸濁し、そして１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体として７−ブロモ−[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジン（２９１ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，収率３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２１４，２１６。

（０００１７３）７−ブロモ[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジンを、実施例１０９に記載の手順により、７−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジンへ変換した。２−（２−[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジン−７−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）を、実施例２に記載の手順により、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１）および７−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）[１、４]ジオキシノ[２、３−ｂ]ピリジンから調製した。

ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_３（ＭＨ^＋）の理論値３４７．１１３９，実験値３４７．１１２３。

（実施例１３０）
（０００１７４）本実施例は、２−{２−[３−（ブロモメチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８０，１９，３９４）。２−{２−[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（３５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、酢酸中の３０％ＨＢｒの５ｍｌに懸濁し、一晩撹拌し続けた。次いで反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルとともに粉砕した。標題化合物は、黄色固体（３８７ｍｇ）として濾過により集めた。

ｍ／ｚ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３１）
（０００１７５）本実施例は、５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩酸塩の産生を例示する。エチル５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：４４５（１９９７））を、実施例１０９に記載の手順により、エチル５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートへ変換した。２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１）（１．８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、エチル５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩（３．４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム（０）（４１６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０．８ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を、１１５℃で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして１０ｍＬの１０％ＮａＯＨで処理した。水層を酢酸エチルで洗い、そして濾過した。濾液のｐＨをＨＣｌ水溶液で５に調整した。生じた沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗い、そして乾燥して、橙色固体として５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩酸塩（２．３５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４（ＭＨ^＋）の理論値３７４．１１３５，実験値３７４．１１４５。

（実施例１３２）
（０００１７６）本実施例は、６−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩の産生を例示する。６−ブロモ−２−カルボキシインドールエチルエステルを、実施例１０９に記載の手順により、エチル６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートへ変換した。２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１）（１．８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、エチル６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（３．４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム（０）（４１６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０．８ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を、１１５℃で窒素下１６時間撹拌した。１．０ＮＬｉＯＨ（１０ｍＬ），２．０Ｍ炭酸セシウム（１０ｍＬ），およびメタノール（１０ｍＬ）を添加し、そして生じた混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして１０ｍＬの１０％ＮａＯＨで処理した。水層を酢酸エチルで洗い、そして濾過した。濾液のｐＨをＨＣｌ水溶液で５に調整した。生じた沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗い、そして乾燥して、橙色固体として５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩酸塩（２．３５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ_３（ＭＨ^＋）の理論値３７３．１２９５，実験値３７３．１３１６。

（実施例１３３）
（０００１７７）本実施例は、２−{２−[４ー（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。

（０００１７８）工程１。２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノンの調製。９：１ＴＨＦ／水（３０ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．００ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）の懸濁物を、重炭酸ナトリウム（１．３４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの１．０Ｍ溶液により処理した。２時間撹拌後、反応混合物は、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、オフホワイトの固体として２ー（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．２０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。

（０００１７９）工程２。２−{２−[４ー（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製。２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノンを、実施例１０９に記載の手順により、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノンへ変換した。２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１）（６２７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノン（１．６１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（３．８ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の混合物を、８０℃で窒素下数日間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０→２０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、黄色固体として２−{２−[４ー（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（５４５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_４（ＭＨ^＋）の理論値４４７．２０２７，実験値４４７．２０３９。

（実施例１３４）
（０００１８０）本実施例は、２−{２−[３−（モルフォリン−４−イルアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）の産生を例示する。

（０００１８１）工程１：１−（３−ブロモフェニル）−２−モルフィリン−４−イルエタノン：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（２．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のモルフォリン（８７ｍＬ，１００当量）の溶液に添加した。２時間後、溶剤を除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗い（５回）、そして３Ｍ塩酸で抽出した。抽出水溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで８に調整し、そして生じた沈殿を集めた。標題化合物は、オフホワイトの固体として得られた。

ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_１２Ｈ_１４ＮＯ_２Ｂｒ＋Ｈの理論値：２８４．０２８１，実験値２８４．０２９４。
（０００１８２）工程２：２−{２−[３−（モルフォリン−４−イルアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）を、実施例１０９に概説した手順を用いて、１−（３−ブロモフェニル）−２−モルフォリン−４−イルエタノンから調製した。収率８０％。

ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３＋Ｈの理論値：４１７．１９２１，実験値４１７．１９２３。

（実施例１３５）
（０００１８３）本実施例は、２−{２−[３−（アミノアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）の産生を例示する。

（０００１８４）工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のヘキサメチレンテトラミン（２．０１ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（３．８９ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。濃い不均質な懸濁液を、２０ｍＬジクロロメタンで希釈し、そして固形物を濾過により単離した。固形物を、エタノール（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして濃塩酸（４．５ｍＬ）で処理した。１６時間後、固形物を濾過により単離し、飽和重炭酸塩水溶液で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物は、Ｂｏｃ無水物（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，１５ｍＬ）で処理し、そして１６時間撹拌した。当該溶液を、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて、橙色の油を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。淡黄色油として、２．３７ｇ（５８％）の標題化合物を集めた。

ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_１３Ｈ_１６ＮＯ_３Ｂｒ＋Ｈの理論値：３１４．０３８６，実験値３１４．０３７０。
（０００１８５）工程２：２−{２−[３ー（アミノアセチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）は、実施例１０９に概説された手順を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エタノンから調製した。収率；４３％。

ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２＋Ｈの理論値：３４７．１５０３，実験値３４７．１５１８。

（実施例１３６）
（０００１８６）本実施例は、２−[２−（３−アセチル−５−クロロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００１８７）工程１：３−ブロモ−５−クロロアセトフェノン：１、３−ジブロモ−５−クロロベンゼン（８１１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（２０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液，１．１当量，１．９ｍＬ）を滴下した。２時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、そして溶液を室温まで暖めた。反応物は、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。水で洗い（２回）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、橙色油として１５０ｍｇ（２１％）の標題化合物を得た。

（０００１８８）工程２：２−[２−（３−アセチル−５−クロロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートは、実施例１０９に概説された手順を用いて、３−ブロモ−５−クロロアセトフェノンから調製した。収率２５％。

ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_２＋Ｈの理論値：３６６．１００４，実験値３６６．１００７。

（実施例１３７）
（０００１８９）本実施例は、２−[２−（３−アセチル−５−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。標題化合物は、実施例１３６に概説された手順により、１、３−ジブロモ−５−フルオロベンゼンから調製した。

ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２０Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_２＋Ｈの理論値：３５０．１２９９，実験値３５０．１２８５。

（実施例１３８）
（０００１９０）本実施例は、２−[２−（５−フェニルチエン−２−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。

（０００１９１）工程１：ヘキサン中の４、４、５、５−テトラメチル−２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１、３、２−ジオキサボロラン２．５ＭＢｕＬｉ（０．４５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ヨード−５−フェニルチオフェン（２８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のドライアイス／アセトン冷却溶液にゆっくり添加した。生じた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでイソプロピルピナコールボレート（０．２５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温までゆっくり暖め、そして当該緑色溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、青色の油として３００ｍｇの４、４、５、５−テトラメチル−２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１、３、２−ジオキサボロランを得た。質量理論値２８７．１２７７（Ｍ＋Ｈ^＋）；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実験値，ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（０００１９２）工程２：２−[２−（５−フェニルチエン−２−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンは、実施例２に記載の方法により調製した。ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（実施例１３９）
（０００１９３）本実施例は、エチル３’−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１、１’−ビフェニル−３−カルボキシレートの産生を例示する。

（０００１９４）工程１：８０℃一晩の標準Ｓｕｚｕｋｉカップリングおよび逆相ＨＰＬＣによる精製は、無色の油としてエチル３’−ブロモ−１、１’−ビフェニル−３−カルボキシレートを与えた。質量理論値３０５．０１７７（Ｍ＋Ｈ^＋）；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実験値，ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（０００１９５）工程２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル３’−ブロモ−１、１’−ビフェニル−３−カルボキシレート（３．２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ），ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ），ＫＯＡｃ（３．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ），およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１０時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物は、シリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフにより精製し、オフホワイトの固体として２．９ｇのエチル３’−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、１’−ビフェニル−３−カルボキシレートを得た。質量理論値３５３．１９２４（Ｍ＋Ｈ^＋）；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実験値，ｍ／ｅ３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（０００１９６）工程３：エチル３’−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１、１’−ビフェニル−３−カルボキシレートは、実施例２に記載の方法により調製した。ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（０００１９７）次の化合物類は、同様な仕方で調製した。カルボン酸類は、相当するエステル類の加水分解により調製した。

（実施例１４３）
（０００１９８）本実施例は、２−{２−[３’−（モルフォリン−４−イルカルボニル）−１、１’ビフェニル−３−イル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。

（０００１９９）ＤＭＦ中のカルボン酸（１当量），ＨＯＢＴ（１．２当量），ＥＤＣ（１．２当量），およびＤＩＥＡ（３当量）の０．２Ｍ混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでモルフォリン（１．０当量）を加えた。濁った混合物を室温で一晩撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製し、モルフォリンアミドを得たが、それは、分析用逆相ＨＰＬＣ，ＮＭＲ，およびＭＳにより特徴解明された。次の化合物がこの方法で調製された。

（実施例１４５）
（０００２００）本実施例は、５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−２ーフラルデヒドトリフルオロアセテートの産生を例示する。ジメトキシエタン（５５ｍＬ）中のフルフラルデヒド、ジエチルアセタール（４．８９ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下−２０℃に冷却した。２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（１３．８ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。−２０℃で２時間後、イソプロピルボレート（７．９５ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かけて２０℃まで温めた後、酢酸（２．１７ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）および水（２．６ｍＬ）を加えた。上記溶液に、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（３．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、エタノール（３７ｍＬ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）、および１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物、塩化メチレンとの１：１複合体（１．７５ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物に窒素をフラッシュし、６０℃で１１時間撹拌した。混合物を濾過し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−２−フラルデヒド（２．３６ｇ）を得た。

高分解能ＭＳＣ_１７Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３０８．１０３０，実験値３０８．１０３９。

（実施例１４６）
（０００２０１）本実施例は、２−{２−[５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。エタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−２−フラルデヒドトリフルオロアセテート（０．４２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、３回）を添加した。一晩撹拌後、混合物を濃縮し、そして残留物を水（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として２−{２−[５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（１４０ｍｇ）を得た。

高分解能ＭＳＣ_１７Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３１０．１１８６，実験値３１０．１１７４。

（実施例１４７）
（０００２０２）本実施例は、２−{２−[５−（ヒドロキシメチル）チエン−３−イル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。エタノール（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−チオフェンカルボックスアルデヒド（１１．４６ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル（７０ｍＬ）に溶解し、濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、そして濃縮して、（４−ブロモチエン−２−イル）メタノール（１１．０ｇ）を得た。その（４−ブロモチエン−２−イル）メタノールを、ピナコールジボラン／Ｐｄ（ｄｐｐｆ）反応を用いて、４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）チエン−２−イル]メタノールに変換した。このボランを、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンに結合して、黄色固体として２−{２−[５−（ヒドロキシメチル）チエン−３−イル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（０．２４３ｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_１７Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３２６．０９５８，実験値３２６．０９２８。

（実施例１４８）
（０００２０３）本実施例は、２−{２−[６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。
（０００２０４）工程１。（（６−ブロモ−２−ナフチル）メタノール）の調製）：メチル６−ブロモ−２−ナフソエート（２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（３７．６ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで０℃に冷却し、１０．０ｍＬＭｅＯＨを，次いで２０．０ｍＬ１ＮＨＣｌを添加し、室温まで温めた。次に、反応内容物を３００．０ｍＬの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固体として（６−ブロモ−２−ナフチル）メタノール（１．６ｇ，６．７ｍｍｏｌ，９０％）を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２１９。
（０００２０５）工程２。（[６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル]メタノール）の調製）：標題化合物を、実施例１０９に記載の方法に従い、（６−ブロモ−２−ナフチル）メタノール（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）から調製し、オフホワイトの固体（５７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，９６％）を得た。

（０００２０６）工程３。（２−{２−[６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）：標題化合物を、実施例２に記載の方法に従い、[６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル]メタノール（５７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（１３５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，２７％）を得た。

（実施例１４９）
（０００２０７）本実施例は、６−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２０８）工程１。（６−ブロモ−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製）。標題化合物を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９６９，１８３−１８８に従い、５−ブロモインダン−１−オンから調製した。

（０００２０９）工程２。（６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製）：標題化合物を、実施例１０９に記載の方法に従い、６−ブロモ−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）から調製し、オフホワイトの固体（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１２％）を得た。

（０００２１０）工程３。（６−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製）：標題化合物を、実施例２に記載の方法に従い、６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，２６％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３５９．１５０３，実験値３５９．１４７３。元素分析Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２・１．０ＴＦＡ・２．１Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５４．１４；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．９８：実験値C、５４．１０；Ｈ，４．３４；Ｎ，１０．８３。

（実施例１５０）
（０００２１１）本実施例は、２−（２−{３−[（メチルチオ）メチル]フェニル}ピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２１２）５．０ｍＬジメチルホルムアミド中の（２−{２−[３−（ブロモメチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１３０）（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、チオメトキシドナトリウム（２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃まで３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸で酸性化し、シリンジ濾過器を通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，７０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２０Ｈ_１９Ｎ_３ＯＳ（ＭＨ^＋）の理論値３５０．１３２２，実験値３５０．１３３２。元素分析Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３ＯＳ・１．３ＴＦＡ・１．７Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５１．３６；Ｈ，４．５１；Ｎ，７．９５：実験値C、５１．３７；Ｈ，４．５２；Ｎ，７．９５。

（実施例１５１）
（０００２１３）本実施例は、Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２１４）工程１。（２−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸の調製）：標題化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（１６）に従い、４−アミノサリチル酸（１．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）から調製し、黄褐色の固体（１．９ｇ，７．２ｍｍｏｌ，７３％）を得た。

（０００２１５）工程２。（Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミドの調製）：２０ｍＬの塩化メチレン中の２−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（１．０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ），ＥＤＣｌ，および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を、次いでシクロヘキシルアミン（０．５６ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１６時間撹拌した。水を添加し、そして反応物を塩化メチレンで３回抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。当該物質を、５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（７４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，５６％）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４６、を得た。

（０００２１６）工程３。（Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの調製）：標題化合物を、実施例１０９に記載の方法に従い、Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（７４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）から調製し、オフホワイトの固体（７５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，１００％）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４６を得た。

（０００２１７）工程４。（Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドトリフルオロアセテートの調製）：標題化合物を、実施例２に従い、Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（７３５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（３５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（１９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，２５％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３（ＭＨ^＋）の理論値４３１．２０７８，実験値４３１．２０６３。元素分析Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３・１．０ＴＦＡ・１．４Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５６．９１；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．８３：実験値C、５６．９４；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．６７。

（実施例１５２）
（０００２１８）本実施例は、２−[２−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２１９）工程１。（ピロールナトリウム塩の調製）。
（０００２２０）水素化ナトリウム（６０％分散剤，６３０ｍｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を、１０．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁し、０℃に冷却し、そして５．０ｍＬのテトラヒドロフラン中のピロール（１．０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物は、室温まで温め、３０分間撹拌し、次いで褐色の固体まで凝縮させ、そしてそのまま使用した。

（０００２２１）工程２。（２−[２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００２２２）８．０ｍＬのジメチルスルホキシド中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピロールのナトリウム塩（５５０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、５．０ｍＬのメタノールおよび１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、シリンジ濾過器（０．４５ｍμ）を通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄褐色の固体として標題化合物（１７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，４３％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値２７９．１２４０，実験値２７９．１２３０。元素分析Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２・１．０ＴＦＡ・０．３５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５２．１４；Ｈ，３．８１；Ｎ，１３．５１：実験値C、５２．２１；Ｈ，３．８７；Ｎ，１３．４６。

（実施例１５３）
（０００２２３）本実施例は、２−[２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。

（０００２２４）３−フェニルピラゾール（４６７ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中、鉱油中の６０％ＮａＨ（１９４ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に少量ずつ慎重に加えた。ガス発生が終わったとき、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、ガス発生させながら少しずつ加えた。生じた混合物を、１４０℃で一晩加熱し、次に等容量のＨ_２Ｏで希釈し、濾過し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として１９．５ｍｇの２−[２−（３−フェニルー１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンを得たが、それは、分析用逆相ＨＰＬＣ，Ｈ−ＮＭＲ，Ｆ−ＮＭＲ，およびＭＳにより特徴解明した。質量理論値３５５．１４３３；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実験値，ｍ／ｅ３５６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（実施例１５４）
（０００２２５）本実施例は、メチル６−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−２−ナフトエートトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２２６）工程１。（メチル６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエートの調製）。
（０００２２７）標題化合物を、実施例１０９に記載の方法に従い、メチル６−ブロモ−２−ナフトエート（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）から調製し、黄褐色固体（４０５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，６８％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１３．２。

（０００２２８）工程２。（メチル６−[４−（４−オキソー４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−２−ナフトエートトリフルオロアセテートの調製）。

（０００２２９）標題化合物を、実施例２に記載の方法に従い、メチル６−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエート（３７５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（１２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２４％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３（ＭＨ^＋）の理論値３９８．１４９９，実験値３９８．１４５６。元素分析Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３・１．０ＴＦＡ・３．０Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５５．２２；Ｈ，４．６３；Ｎ，７．４３：実験値C、５５．２１；Ｈ，４．２８；Ｎ，７．３１。

（実施例１５５）
（０００２３０）本実施例は、２−{２−[４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２３１）工程１。２−[４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノールの調製）。
（０００２３２）４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−ブロモフェネチルアルコール（２．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ，２９．７ｍＬ，１８．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。次に反応物は、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中のトリイソプロピルボレート（４．３ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温め、そして３０分間撹拌した。次いで５０ｍＬの２Ｍ塩酸溶液で１時間処理し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして油へ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント：５％メタノール／塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンまで）により精製し、透明無色油として標題化合物（９８０ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ，４７％）を得た。

（０００２３３）工程２。（２−{２−[４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００２３４）標題化合物を、実施例２に記載の方法に従い、２−[４ー（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノール（１５１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（１２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，４６％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３３４．１５５０，実験値３３４．１５３８。元素分析Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２・１．１ＴＦＡ・０．９Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．８４：実験値C、５６．２２；Ｈ，４．７６；Ｎ，８．４６。

（実施例１５６）
（０００２３５）本実施例は、Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２３６）工程１。（４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミドの調製）：１５ｍＬの塩化メチレン中の４−ブロモ−２−フルオロカルボン酸（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ），ＥＤＣｌ（４８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ），および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．２９ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌し、水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固体として標題化合物（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，６０％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３００。

（０００２３７）工程２。（Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの調製）。
（０００２３８）標題化合物を、実施例１０９に記載の方法に従い、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）から調製し、オフホワイトの固体（３６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，８０％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５９。

（０００２３９）工程３。（Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドトリフルオロアセテートの調製）。

（０００２４０）標題化合物を、実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（３５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（２４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，４４％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値４３３．２０３４，実験値４３３．２０４３。元素分析Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_２・１．０ＴＦＡ・１．５５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５６．４５；Ｈ，５．１０；Ｎ，９．７５：実験値C、５６．４８；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．６２。

（実施例１５７）
（０００２４１）本実施例は、Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２４２）工程１。（４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロベンズアミドの調製）。
（０００２４３）１５ｍＬの塩化メチレン中の４−ブロモ−３−フルオロカルボン酸（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ），ＥＤＣｌ（４８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ），および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．２９ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌し、水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固体として標題化合物（６８０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，９７％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３００。

（０００２４４）工程２。（Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドトリフルオロアセテートの調製）。

（０００２４５）６．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロベンズアミド（３７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ），ビス（ピナコラート）ジボロン（３４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（３６２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）およびジクロロ[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁物を、８０℃に２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および１．０ｍＬの２．０Ｍ炭酸セシウムで処理し、８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、シリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（２１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，５０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値４３３．２０３４，実験値４３３．２０５２。元素分析Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_２・１．１ＴＦＡ・１．６５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５５．５９；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．５３：実験値C、５５．５９；Ｈ，４．９６；Ｎ，９．６８。

（実施例１５８）
（０００２４６）本実施例は、２−（２−{４−[（シクロヘキシルアミノ）メチル] フェニル}ピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２４７）工程１。（Ｎ−（４−ブロモベンジル）シクロヘキサンアミンの調製）。
（０００２４８）１０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、４−ブロモベンジルブロミド（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロヘキシルアミン（０．５９ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして摂氏８５度に５６時間加熱した。反応内容物を、室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント：１００％塩化メチレンから２５％メタノール／塩化メチレンまで）による精製で、透明無色油として標題化合物（９２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ，４７％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６９／２７１。

（０００２４９）工程２。（４−[（シクロヘキシルアミノ）メチル] フェニルボロン酸の調製）。
（０００２５０）標題化合物を、実施例１５５、工程１に記載の手順に従って、Ｎ−（４−ブロモベンジル）シクロヘキサンアミン（９２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）から調製し、オフホワイトの固体（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，６３％）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２３４、を得た。

（０００２５１）工程３。（２−（２−{４−[（シクロヘキシルアミノ）メチル] フェニル}ピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００２５２）標題化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−[（シクロヘキシルアミノ）メチル] フェニルボロン酸（２８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を用いて調製し、黄色固体（１３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，３０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値４０１．２３３６，実験値４０１．２３４０。元素分析Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ・２．０ＴＦＡ・０．１Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５５．２５；Ｈ，４．８２；Ｎ，８．８８：実験値Ｃ、５５．２８；Ｈ，４．７９；Ｎ，８．８０。

（実施例１５９）
（０００２５３）本実施例は、２−{２−[３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２５４）工程１。（３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オールの調製）。
（０００２５５）６５ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸（５．０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、摂氏零度に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素テトラヒドロフラン複合体１．０Ｍの溶液（２４．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、室温まで温めさせ、加熱して１６時間還流し、室温まで冷却し、そして水の添加により、次いで１００ｍＬの１Ｎ塩酸により、クエンチした。次に、当該水溶液を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油として標題化合物（４．７ｇ，２１．８ｍｍｏｌ，１００％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２１５／２１７。

（０００２５６）工程２。（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルボロン酸の調製）：標題化合物を、実施例１５５、工程１に記載の手順に従って、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２．５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）から調製し、泡状物（９２０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ，４４％）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１８１を得た。

（０００２５７）工程３。（２−{２−[３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００２５８）標題化合物を、実施例２に記載の方法に従って、（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルボロン酸（１６４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４ーイル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（１２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，５０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３４８．１７０７，実験値３４８．１７０８。元素分析Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２・１．２ＴＦＡ・１．７Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５４．５８；Ｈ，５．０１；Ｎ，８．１６：実験値Ｃ、５４．５８；Ｈ，５．０２；Ｎ，８．１６。

（実施例１６０）
（０００２５９）本実施例は、２−[２−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２６０）工程１。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−６、７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−１、５（４Ｈ）−ジカルボキシレートの調製。

（０００２６１）ＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの１．０Ｍ溶液（３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１）（３．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３０５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２．５時間後、反応物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとに分配した。有機層を、飽和塩化リチウム、水、およびブラインで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、オフホワイトの固体を得た。当該固体を、酢酸エチルから再結晶化して、白色結晶としてジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−６、７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−１、５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（４．２２ｇ，９．４２ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_５（ＭＨ^＋）の理論値４４８．１６３４，実験値４４８．１６３２。
（０００２６２）工程２。２−[２−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製。

（０００２６３）テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２、６−ジフルオロブロモベンゼン（１８１ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ，０．６８０ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、そして生じた溶液を２０分間撹拌した。塩化亜鉛の溶液（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ，２．２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。当該溶液は、３０分間にわたって室温まで温めさせた。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−６、７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−１、５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（３５０ｍｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ，０．０３９１ｍｍｏｌ）を、室温で前記反応溶液に加えた。反応物を加熱して、４時間還流した。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色泡状物としてジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−[２−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４ーイル]−４−オキソ−６、７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−１、５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１１８ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，収率２９％）を得た。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−[２−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−４−オキソ−６、７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−１、５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１１８ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応物は、窒素気流下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製して、凍結乾燥された淡黄色固体として、２−[２−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（７２ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値３２６．１０９９，実験値３２６．１１０２。

（実施例１６１）
（０００２６４）本実施例は、２−[２−（ペンタフルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。標題化合物は、２−[２−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートについてと同様な仕方で、ブロモペンタフルオロベンゼンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−６、７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−１、５（４Ｈ）−ジカルボキシレートから調製した。

ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１１Ｆ_５Ｎ_３Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値３８０．０８１７，実験値３８０．０７９８。

（実施例１６２）
（０００２６５）本実施例は、Ｎ−エチル−５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの産生を例示する。

（０００２６６）工程１。５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを、実施例１０９に記載の手順により、エチル５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートへ変換した。２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１）（１．００ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、エチル５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．９１ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（６．１ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）の混合物を、８０℃窒素下４０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、そしてｐＨを３ＮＨＣｌで７に調整した。その混合物は、さらに水で希釈し、そして濾過した。沈殿を、メタノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして１ＮＬｉＯＨ（８ｍＬ）および水（６ｍＬ）で処理した。混合物は、５０℃で一晩撹拌した。反応物を、水で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。水層を酢酸エチルおよび塩化メチレンで洗った。当該水層のｐＨを、３ＮＨＣｌでｐＨ５に調整した。生じた沈殿を、濾過し、そして水、エタノール、およびエーテルで洗い、緑色固体として５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．０８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，収率７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝３７３。

（０００２６７）工程２。Ｎ−エチル−５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製。５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびエチルアミンを、Ｎ−ブチル−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドトリフルオロアセテートに記載の方法により、Ｎ−エチル−５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに変換した。

ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値４００．１７６８，実験値４００．１８００。
（０００２６８）次の実施例は、同じ方法により調製した：

（実施例１６６）
（０００２６９）本実施例は、２−[２−（６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アニュレン−８−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２７０）工程１。（８−ブロモ−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの調製）。
（０００２７１）本化合物は、文献（Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｄａｈｎｋｅ，Ｋ．，Ｄｏｙｏｎ，Ｊ．，Ｈｅ，Ｗ．，Ｗｙａｎｔ，Ｋ．，Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ，Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，６１９９−６２０５）に報告された方法に準じて合成した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１７−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．００−２．８９（ｍ，２Ｈ）。

（０００２７２）工程２。（６、７ジヒドロ−８−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの調製）。
（０００２７３）ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）中の、工程１で得られた８−ブロモ−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（１．０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロンおよびＫＯＡｃ（１．３２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相を追加量のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合一した有機相を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、所望のピナコールボロネート（１．２２ｇ，定量的）を与えた。

（０００２７４）工程３。（２−[２−（６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アニュレン−８−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００２７５）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程２からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより２７％の収率で合成した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ）による粗生成物の精製は、遊離塩基として標題化合物を与えたが、それを、相当するトリフルオロ酢酸塩に変換し、黄色固体を得た：融点１６４−１６９℃；

ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３５６[Ｍ＋Ｈ]^＋

（実施例１６７）
（０００２７６）本実施例は、２−[２−（１Ｈ−インデン−２−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２７７）工程１。（１Ｈ−インデン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製）。
（０００２７８）本化合物は、２−インダノンを用いるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３８７５−３８７７に掲載の手順に準じて、２−インダノンから合成した。粗生成物を、精製せずに次の工程で使用した。

（０００２７９）工程２。（２−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−インデンの調製）。
（０００２８０）本化合物は、上の工程１で得た１Ｈ−インデン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを用いて、実施例１６６の合成の工程２に記載のものと同様な手順に準じて合成した。粗生成物を、精製せずに次の工程で使用した。

（０００２８１）工程３。（２−[２−（１Ｈ−インデン−２−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００２８２）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程２からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより１２％収率で合成した：融点２０８−２１３℃；

ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３２８[Ｍ＋Ｈ]^＋。
（０００２８３）次の化合物は、同じ仕方で作った：

（実施例１７０）
（０００２８４）本実施例は、２−[２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２８５）工程１。（３−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−クロメンの調製）。
（０００２８６）９７：３ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（８．９ｍＬ）中の酢酸リチウム二水和物（８５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（０．８８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を、次にＮＢＳ（０．７８ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた懸濁物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン、次いで９５：５ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ）による精製は、白色固体として３−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−クロメン（０．３９ｇ，３８％）を与えた：

（０００２８７）工程２。（６−クロロ−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの調製）。
（０００２８８）ピナコールジボラン（０．４３ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４５ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、および工程１からの３−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−クロメン（０．３８ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（１５．２ｍＬ）を添加した。当該溶液を、脱ガス（真空／アルゴン、３回）し、そしてそれにＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（７６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再度脱ガス（真空／アルゴン、３回）し、そして８０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ、３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、そして濃縮して、粗ビニルボロネートエステルを得て、それを、さらに精製せずに、次工程に使用した。

（０００２８９）工程３。（２−[２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００２９０）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程２からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより１１％収率で合成した：融点１９７−２０１℃；

ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３７８[Ｍ＋Ｈ]^＋。

（実施例１７１）
（０００２９１）本実施例は、２−[２−（２Ｈ−クロメン−３−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００２９２）工程１。（２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルエステルの調製）。
（０００２９３）ＴＨＦ（３４．３ｍＬ）中のＮａＨ（０．４９ｇ，１２．４ｍｍｏｌ，油中の６０％分散剤）の氷冷懸濁物に、サルチルアルデヒド（１．１ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加えた。撹拌を容易にするために、追加容量のＴＨＦ（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。０℃で２時間後、トリメチル−２−ホスホノアクリレート（１．６ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって強く揺すりながら、それに添加した。氷浴を除き、そして反応混合物を室温で２時間、それから７０℃で２．５時間撹拌した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、そして生成物をＥｔ_２Ｏ（７５ｍＬ、３回）中へ抽出した。Ｅｔ_２Ｏ抽出物を、水（１００ｍＬ）およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン、次いで９９：１から９３：７までのヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ）による精製は、白色固体として２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０７ｇ，５５％）を与えた。

（０００２９４）工程２。（２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の調製）。
（０００２９５）２：１：１ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）中の、上の工程１からのエステル（１．０７ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム二水和物（０．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、そして反応混合物を還流下３５分間加熱した。冷却した反応混合物を、減圧下に濃縮し、濃ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化した。生成した白色沈殿を濾過し、水およびＥｔ_２Ｏで洗い、そして乾燥して、２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（０．８４ｇ，８５％）を得、それを、さらに精製せずに、工程３で使用した。

（０００２９６）工程３。（３−ブロモ−２Ｈ−クロメンの調製）。
（０００２９７）本化合物は、実施例１７０の合成の工程１に記載のものと同様な手順により、上の工程２で得られた２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸から調製した：

（０００２９８）工程４。（３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの調製）。
（０００２９９）本化合物は、実施例１７０の合成の工程２に記載のものと同様な手順により、上の工程３で得られた３−ブロモ−２Ｈ−クロメンから調製した。

（０００３００）工程５。（２−[２−（２Ｈ−クロメン−３−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００３０１）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程４からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより１４％収率で合成した：融点１７２−１７５℃；

ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

（実施例１７２）
（０００３０２）本実施例は、メチル３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３０３）工程１（メチル３−ブロモ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシレートの調製）。
（０００３０４）Ｅｔ_２Ｏ（２４ｍＬ）中の３−ブロモキノリン（３．３ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２５．９ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ，トルエン中の１．０Ｍ溶液）を５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、そしてそれにメチルクロロホルメート（６．０ｍＬ，７８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。氷浴を除き、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、強く撹拌しながら氷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）を混合物に加え、次にそれをＮ_２下１．５時間撹拌した。その混合物を、６ＮＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、そして有機層を分離した。水層は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ、３回）で再抽出し、そして合一した有機抽出物を、ブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４およびＮａ_２ＣＯ_３）し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液９５：５から８０：２０までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、黄色固体としてメチル３−ブロモ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシレート（３．９７ｇ，６２％）を与えた：

（０００３０５）工程２。（メチル３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシレートの調製）。
（０００３０６）本化合物は、上の工程１で得られたメチル３−ブロモ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１７０の合成の工程２に記載のものと同様な手順により調製した。単離された物質は、次の工程で、精製せずに使用した。

（０００３０７）工程３。（メチル３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートトリフルオロアセテートの調製）。

（０００３０８）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程２からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより５％収率で調製した：融点１６７−１７１℃；

ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４０１[Ｍ＋Ｈ]^＋。

（実施例１７３）
（０００３０９）本実施例は、２−[２−（１−グリコロイル−１、２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３１０）工程１。（１−（２−アセチルオキシアセチル）−３−ブロモ−１、２−ジヒドロキノリンの調製）。
（０００３１１）ＴＨＦ（１４４ｍＬ）中の３−ブロモキノリン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でボラン−ＴＨＦ複合体（７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そしてそれにＴＨＦ（１６ｍＬ）中のＲｅｄ−Ａｌ（４．５ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ，トルエン中６５％）の溶液を添加した。さらに３０分間後、塩化アセトキシアセチル（９．３ｍＬ，８６．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして冷却浴を外した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで氷浴中で冷やし、そして水（１５ｍＬ）でクエンチした。生じた沈殿を濾過により除き、そして生成物を水（７５ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗い、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液９０：１０から７０：３０までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、透明な油として１．５６ｇの１−（２−アセチルオキシアセチル）−３−ブロモ−１、２−ジヒドロキノリンを与えた。

（０００３１２）工程２。（１−（２−アセチルオキシアセチル）−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、２−ジヒドロキノリンの調製）。

（０００３１３）本化合物は、上の工程１で得られた１−（２−アセチルオキシアセチル）−３−ブロモ−１、２−ジヒドロキノリンを用いて、２−[２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの合成の工程２に記載のものと同様な手順により調製した。単離された物質は、精製せずに次の工程で使用した。

（０００３１４）工程３。（２−[２−（１−グリコロイル−１、２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００３１５）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程２からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４ーイル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより５％収率で調製した：融点１４４−１４８℃；

ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４０１[Ｍ＋Ｈ]^＋。

（実施例１７４）
（０００３１６）本実施例は、２−{２−[１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−１、２−ジヒドロキノリン−３−イル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３１７）工程１。（１−（２−アセトキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ブロモ−１、２−ジヒドロキノリンの調製）。
（０００３１８）０℃におけるＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の３−ブロモキノリン（２．０６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，ヘキサン中の１Ｍ）の溶液を添加した。生じた混合物を０℃で４時間撹拌してから、（１−クロロカルボニル−１−メチル）エチルアセテート（４．３ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして６ＮＨＣｌ溶液でｐＨ２にまで酸性化した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ、３回）で抽出した。合一した有機相を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液１：１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（４．２５ｇ，９７％）を得た。

（０００３１９）工程２。（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、２−ジヒドロキノリンの調製）。

（０００３２０）ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中の、工程１で得た物質（１．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１．１２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．２９ｇ，１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（０．２８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで２時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相を追加のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ、３回）で抽出した。合一した有機相を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして減圧下に濃縮した。残留物を、精製せずに次の工程で使用した。

（０００３２１）工程３。（２−{２−[１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−１、２−ジヒドロキノリン−３−イル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００３２２）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程２からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４ーイル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより２２％収率で調製された：融点２１２−２１７℃；

（実施例１７５）
（０００３２３）本実施例は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３２４）工程１。（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ブロモ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキサミドの調製）。
（０００３２５）本化合物は、３−ブロモキノリンおよびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを用い、実施例１７２の合成の工程１に記載のものと同様な手順に準じて、８５％収率で調製した。

（０００３２６）工程２。（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−キノリン−１−カルボキサミドの調製）。

（０００３２７）本化合物は、上の工程１で得たＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ブロモ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキサミドを用い、実施例１７０の合成の工程２に記載のものと同様な手順により調製した。単離された物質は、精製せずに次の工程で使用した。

（０００３２８）工程３。（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製）。

（０００３２９）本化合物は、実施例２に記載の一般的手順に準じて、工程２からのビニルボロネート中間体および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより１７％収率で調製した：融点１９８−２０３℃；

ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４４２[Ｍ＋Ｈ]^＋。

（実施例１７６）
（０００３３０）本実施例は、２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−３−ニトロ−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３３１）硫酸（１００ｍＬ）中の２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（４．５５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を−７℃に冷却し、そして発煙硝酸（０．７５ｍＬ）を一滴ずつ加えた。１０分間撹拌後、混合物を氷水（１．５Ｌ）中に注ぎ入れ、そして５０％水酸化ナトリウム水溶液（約３５０ｍＬ）でｐＨ２に調整した。混合物を濾過し、固形物を熱水（４０ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）中で撹拌し、そして濾過して、２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−３−ニトロ−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２．０ｇ）を得た。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製し、２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−３−ニトロ−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（３５ｍｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_１８Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３Ｆ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３５３．１０４４，実験値３５３．１０５４。

（実施例１７７）
（０００３３２）本例は、３−アミノ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。濃塩酸（１２ｍｌ）中の２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−３−ニトロ−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１７６）（純度７５％、１．１５ｇ）の溶液を−５℃に冷却し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．７ｇ）を少量ずつ１５分間にわたって添加した。水（１５ｍＬ）を冷やしながらゆっくり加え、そして当該混合物を濾過した。固形物を、６ＮＨＣｌで、次いでアセトニトリルで洗った。逆相クロマトグラフィーによる精製は、黄橙色固体として３−アミノ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（０．３０ｇ）を与えた。高分解能ＭＳＣ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_１Ｆ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３２３．１３０３，実験値３２３．１３２５。

（実施例１７８）
（０００３３３）本実施例は、２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−３−ジアゾニウムトリフルオロアセテートの産生を例示する。水（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中の３−アミノ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（実施例１７７）（０．２２ｇ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５５ｍｇ）の溶液を添加した。５分間後、当該溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製して、橙色固体（０．１０２ｇ）として１０６ｍｇの２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−３−ジアゾニウムトリフルオロアセテートを得た。高分解能ＭＳＣ_１８Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_１Ｆ_１（Ｍ＋）の理論値＝３３４．１０９９，実験値３３４．１１２５。

（実施例１７９）
（０００３３４）本実施例は、３−フルオロ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。３−アミノ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１７７）（１．０２８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、５０％テトラフルオロホウ酸水溶液（２１ｍＬ）中で撹拌し、そして水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．３０１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながらゆっくり添加した。混合物をペトリ皿に注ぎ入れ、そして４５０ワット紫外線ランプで４時間照射した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として３−フルオロ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（６１ｍｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_１８Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_１Ｆ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３２６．１０９９，実験値３２６．０６９。

（実施例１８０）
（０００３３５）本実施例は、３−ニトロ−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。濃硫酸（５０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で発煙硝酸を（一滴ずつ）加えた。２０分間後、混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。０．５時間撹拌後、混合物を濾過し、黄色固体として２−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ニトロ−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンを得た。高分解能ＭＳＣ_１２Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_３Ｃｌ_１（Ｍ＋Ｈ）の理論値＝２９３．０４３６，実験値２９４．０４１０。

（０００３３６）３−キニリンボロン酸（０．４４ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ニトロ−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（０．５０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．８ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ）の混合物を、窒素でフラッシュし、そして８０℃まで５時間半撹拌しながら加熱した。混合物を熱いうちに濾過し、そして酸性化し（トリフルオロ酢酸）し、水／アセトニトリルに溶解し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトニトリル／水からの結晶化により、黄色固体として３−ニトロ−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（０．２０ｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_２１Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３８６．１２４８，実験値３８６．１２６７。

（実施例１８１）
（０００３３７）本実施例は、３−ブロモ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する：濃硫酸（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２．０ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（氷浴）、発煙硝酸（０．２５ｍＬ）を一滴ずつ加えた。２時間後、混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、濾過して固体を得た。逆相クロマトグラフィーによる精製は、橙色固体として３−ブロモ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートを与えた。高分解能ＭＳＣ_１８Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_１Ｂｒ_１Ｆ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３８４．０１４２，３８６．０１２４，実験値３８４．０１８７，３８６．０１５０。

（実施例１８２）
（０００３３８）本実施例は、３−ブロモ−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３３９）５．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（実施例６５）（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物は、均質になり、２時間撹拌し、水に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物はジメチルホルムアミド中に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製し、黄色固体として標題化合物（２１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，５８％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１３ＢｒＦＮ_３Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値３８６．０２２９，３８８．０２８０，実験値３８６．０３１３，３８８．０２７７。元素分析Ｃ_１８Ｈ_１３ＢｒＦＮ_３Ｏ・１．０ＴＦＡ・０．２５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，４７．５９；Ｈ，２．８９；Ｎ，８．３２：実験値C、４７．６３；Ｈ，２．９９；Ｎ，８．４３。

（０００３４０）次の実施例は同様に調製した：

（実施例１８８）
（０００３４１）本実施例は、３−ブロモ−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３４２）１０．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。反応物は室温に温め、次いでトリフルオロ酢酸の添加により酸性化し、そしてシリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過した。逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥は、黄色固体として標題化合物（３４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，４４％）を与えた。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１５ＢｒＮ_４Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値４１９．０５０２，４２１．０４８４，実験値４１９．０５０１，４２１．０５１８。元素分析Ｃ_２１Ｈ_１５ＢｒＮ_４Ｏ・１．３ＴＦＡ・１．０Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，４８．４１；Ｈ，３．１５；Ｎ，９．５６：実験値Ｃ、４８．３７；Ｈ，３．１６；Ｎ，９．５５。

（０００３４３）次の実施例は同様に調製した：

（実施例１９１）
（０００３４４）本実施例は、３−メチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３４５）０．９６ｍＬの２．０Ｍリン酸カリウムおよび５．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、３−ヨード−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（実施例１９０）（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．３５ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）、および二塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン（４０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に１８時間加熱した。反応液は室温まで冷やし、シリンジ濾過器（０．２０μｍ）を通して濾過し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，２４％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値３５５．１５５３，実験値３５５．１５９３。元素分析Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ・１．５ＴＦＡ・０．３５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５６．４６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１０．５３：実験値Ｃ、５６．４４；Ｈ，３．９９；Ｎ，１０．５５。

（実施例１９２）
（０００３４６）本実施例は、３−フェニル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００３４７）１．９ｍＬの２．０Ｍ炭酸セシウムおよび５．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、３−ヨード−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（実施例１９０）（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に３時間加熱し、次いで室温に１６時間置いた。反応液は、シリンジ濾過器（０．２０μｍ）を通して濾過し、そしてトリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，３０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値４１７．１７１０，実験値４１７．１７４９。元素分析Ｃ_２７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ・１．２５ＴＦＡ・０．２５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，６２．８７；Ｈ，３．８９；Ｎ，９．９４：実験値Ｃ、６２．９４；Ｈ，３．９０；Ｎ，９．８５。

（０００３４８）次の実施例は同様に調製した：

（実施例１９４）
（０００３４９）本実施例は、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。アゼパン−２，４−ジオン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９（３）５２９−５３４（１９７１））（２．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンヒドロブロミド（４．９６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．８ｇ）を、エタノール（７５ｍＬ）中で１．３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。乳白色の水層をデカンテーションした。２時間静置後、水層を濾過し、黄色固体を得た。当該固体を、水で洗い、乾燥し、エーテルで洗い、そして乾燥して、黄色固体として２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オン（０．５４ｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_１３Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_１Ｃｌ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝２６２．０７２５，実験値２６２．０７４２

（０００３５０）３−キニリンボロン酸（０．３９ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オン（０．３９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（２．２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２５ｇ）の混合物を、窒素でフラッシュし、８０℃に８時間撹拌しながら加熱した。混合物を、熱いうちに濾過し、水およびアセトニトリルで希釈し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート（０．５１ｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_２２Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３５５．１５５３，実験値３５５．１５６９。

（実施例１９５）
（０００３５１）本実施例は、３−ブロモ−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート（実施例１９４）（０．２７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモシクシンイミド（０．１２６ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、２時間撹拌した。混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。当該固体を逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として３−ブロモ−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート（０．２７９ｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_１Ｂｒ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝４３３．０６５８，実験値４３３．０６８０

（実施例１９６）
（０００３５２）本実施例は、２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテートの産生を例示する：３−フルオロフェニルボロン酸（０．３８７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オン（０．４７１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（２．２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ）の混合液を、窒素でフラッシュし、８０℃に８時間撹拌しながら加熱した。混合液を、水（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、そして熱いうちに濾過し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（０．５８１ｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_１Ｆ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝３２２．１３５０，実験値３２２．１３４６。

（実施例１９７）
（０００３５３）本実施例は、３−ブロモ−２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテートの産生を例示する：２−[２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−５、６、７、８−テトラヒドロピロロ[３、２−ｃ]アゼピン−４（１Ｈ）−オントリフルオロアセテート（実施例１９６）（０．２５５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、２時間撹拌した。混合液を水（６０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、そして濾過した。溶液は、逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（０．０８１ｇ）を得た。高分解能ＭＳＣ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_１Ｂｒ_１Ｆ_１（Ｍ＋Ｈ^＋）の理論値＝４００．０４９３，４０２．０４３７，実験値４００．０４９３，４０２．０４１６。

（実施例１９８）
（０００３５４）本例は、２−[２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−４−イル]−７−フェニル−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの合成の手順を例示する。

（０００３５５）工程１：エチル３−アミノ−２−フェニルプロパノエートの調製。
（０００３５６）エチルシアノ（フェニル）アセテート（５ｇｍ，２６．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素発生瓶に入れ、そして数滴の濃ＨＣｌを加えた。溶液は、脱ガスし、窒素で３回パージし、活性炭上の１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇｍ）を加えた。当該溶液を、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、エタノールで洗い、そして濃縮して、白色固体を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１９４。
（０００３５７）工程２：乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．５３ｇｍ，４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．９２ｇｍ，４．８ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（０．７０ｇｍ，５．２ｍｍｏｌ），工程１からのアミン（０．７７２ｇｍ，４ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（２．７ｇｍ，２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を一晩撹拌し、ブラインでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、１．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗い、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、黄色油（０．９２ｇｍ，７５％）を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８。
（０００３５８）工程３。５−フェニルピペリジン−２、４−ジオン。
（０００３５９）トルエン（１００ｍｌ）中の工程２からのアミド（６ｇｍ，０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２当量，ＭｅＯＨ中の２５％溶液）を一滴ずつ３０分間にわたって加えた。溶液を、加熱して一晩還流し、水でクエンチし、有機層を分離し、１ＭＮａＯＨで２回洗浄した。水層を合一し、そして１．５ＮＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、それ以上の精製をせずに使用した固体を得た、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２４８。当該固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１．５ＮＨＣｌで洗い、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮して、白色固体（中性化合物）を得た。当該固体を、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に溶解し、加熱して２時間還流し、溶媒を濃縮し、エーテルを加え、そして３回濃縮して、直ちに使用した白色固体を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１９０。
（０００３６０）工程４：２−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−フェニル−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン。

（０００３６１）２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（１．２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（３０ｍｌ）中で酢酸アンモニウム（６ｍｍｏｌ）および工程３からの５−フェニルピペリジン−２、４−ジオン（１ｍｍｏｌ）と合一した。２時間後、混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、褐色固体を得、濾過し、水、次いでエチルエーテルで洗い、そして真空下で乾燥して、褐色固体として所望の化合物を得た。

ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の理論値＝３２４．０８９８，実験値３２４．０８６２。
（０００３６２）工程５：２−[２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−４−イル]−７−フェニル−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート：ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−フェニル−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液を、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１ｍｍｏｌ，２当量）および２．０Ｍ炭酸セシウム（６５２ｍｇ，１ｍＬ水中，４当量）で処理した。反応液を、窒素（ガス）でパージし、そして真空で３回脱ガスし、そして次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を添加した。反応液を次に１００℃まで一晩加熱し、溶媒を濃縮し、残留物を水およびアセトニトリル中に溶解し、ＴＦＡで酸性化し、そしてシリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過し、調製用逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物を得た。

ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の理論値４０５．１７１０，実験値４０５．１７４９。
（０００３６３）次の実施例は、実施例１９８と同様に調製した。

（実施例２１２）
（０００３６４）本実施例は、７−メチル−２−{２−[４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート：乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−[４−（７−メチル−４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]安息香酸トリフルオロアセテート（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。ピペリジン（０．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、そして溶液を一晩撹拌し、溶媒を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体を得た。

ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）の理論値４１５．２１２９，実験値４１５．２１３６。
（０００３６５）次の実施例は、実施例２１２に記載の方法により調製した：

（実施例２２１）
（０００３６６）本実施例は、７−メチル−２−（６’−モルフォリン−４−イル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。モルフォリン（５ｍｌ）中の２−（６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−７−メチル−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）を加え、そして溶液を、加熱して一晩還流した。溶媒を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして画分を凍結乾燥して、黄色固体を得た。

ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）の理論値３９０．１９２５，実験値３９０．１９５０。
（０００３６７）次の実施例は、実施例２２１に記載の方法により調製した：

（実施例２３９）
（０００３６８）本実施例は、６−[３−（ベンジルオキシ）プロピル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００３６９）工程１。（４−（ベンジルオキシ）ブタナールの調製）４−（ベンジルオキシ）ブタナールは、商業的に入手可能な４−（ベンジルオキシ）ブタン−１−オールから、文献法（Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（４）：１４２０（２００１））により調製した。

（０００３７０）工程２。（エチル（２Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）ヘクス−２−エノエートの調製）ジクロロメタン中の４−（ベンジルオキシ）ブタナール（６．４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）に、（４−エトキシカルボニル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１８ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．９ｍｌ，７８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を一晩撹拌した。反応混合液を水１００ｍｌで処理し、当該層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色油としてエチル（２Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）ヘクス−２−エノエート（６．４ｇ，７２％）を得た。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２４９
（０００３７１）工程３−６。（６−[３−（ベンジルオキシ）プロピル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。標題化合物は、６−[（ベンジルオキシ）メチル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンについてと同様な仕方で、エチル（２Ｅ）−６−（ベンジルオキシ）ヘクス−２−エノエートから調製した。

ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値＝４５６．２０８２，実験値３４２．１３４４。元素分析Ｃ_２８Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・１．０ＴＦＡ・０．５０Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，６２．２８；Ｈ，４．８８；Ｎ，７．２６：実験値Ｃ、６２．２６；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．４０。

（実施例２４０）
（０００３７２）本実施例は、２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００３７３）標題化合物は、２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−６−（ヒドロキシメチル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートについてと同様な仕方で、６−[３−（ベンジルオキシ）プロピル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンから調製した。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３６６．１６１２，実験値３６６．１６２４。元素分析Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_２・１．１ＴＦＡ・０．１０Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５６．５６；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．５３：実験値Ｃ、５６．５２；Ｈ，４．３０；Ｎ，８．５２。

（実施例２４１）
（０００３７４）本実施例は、６−[（ベンジルオキシ）メチル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製を例示する。

（０００３７５）工程１。エチル３−（アリルアミノ）−４−（ベンジルオキシ）ブタノエートの調製。イッテルビウムトリフレート（１．０ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルオキシ）ブト−２−エノエート（Ｓｏｌｌａｄｉｅら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８７，２８，６１−６４）（５．６５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（５．８ｍＬ，７７．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合液を、室温まで一晩温めた。１６時間後、混合液をエーテルで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄金色の油としてエチル３−（アリルアミノ）−４−（ベンジルオキシ）ブタノエート（５．４１ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２７８。

（０００３７６）工程２。エチル４−（ベンジルオキシ）−３−[（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ]ブタノエートの調製。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、エチル３−（アリルアミノ）−４−（ベンジルオキシ）ブタノエート（７．７２ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸（１３．０ｇ，８３．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で２時間撹拌した。反応混合液を、スラリーまで濃縮し、そしてジエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。エーテル層を炭酸ナトリウムで洗浄した。水層はジエチルエーテルで再抽出した。エーテル層を合一し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して、赤色油として粗エチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ブタノエート（６．３９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２３８。

（０００３７７）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．６７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の、粗エチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ブタノエート（６．３９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）、エチル水素マロネート（３．９１ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．００ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．１３ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。１時間後、反応液を、室温まで一晩温めた。反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、そして１ＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄金色の油としてエチル４−（ベンジルオキシ）−３−[（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ]ブタノエート（４．６ｇ，１３．１ｍｍｏｌ，４７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝３５２。

（０００３７８）工程３。６−[（ベンジルオキシ）メチル]ピペリジン−２、４−ジオンの調製。メトキシドナトリウム（メタノール中２５％、９．０ｍＬ，３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中のエチル４−（ベンジルオキシ）−３−[（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ]ブタノエート（４．６０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応液を、３時間還流し、室温まで冷却し、そして濃縮して、泡状物として６−[（ベンジルオキシ）メチル]−３−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２、５、６−テトラヒドロピリジンナトリウム塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ^＋＝２９２。当該泡状物を、４：１アセトニトリル／水（２５ｍＬ）に懸濁した。濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を、次いでクエン酸（２５２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。３ＮＨＣｌでｐＨを４に調整した。懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、そして残る水をエタノールと共沸させ、油性固体として粗６−[（ベンジルオキシ）メチル]ピペリジン−２、４−ジオンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２３４。

（０００３７９）工程４。２−ブロモ−１−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]エタノンヒドロブロミドの調製。２：１エチレングリコールジメチルエーテル／エタノール（９０ｍＬ）中の、２−フルオロフェニルボロン酸（４．６ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−シアノピリジン（３．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３２．６ｍＬ，６５．１ｍｍｏｌ）の混合液を、９０分間還流した。反応液を冷却し、そして当該反応混合液に空気を通気した。混合液が茶色になった後、それを酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２−（２−フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（３．８６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，９０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝１９９。

（０００３８０）ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の２−（２−フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（５００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，０．９２５ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。２４時間後、混合液を、氷（２００ｇ）および３ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合液中へ、慎重に注ぎ入れた。溶液を１０％水酸化ナトリウムでやや塩基性にした。その溶液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、透明な油として１−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]エタノン（３７０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，６８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２１６。

（０００３８１）氷酢酸（７ｍＬ）中の１−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]エタノン（３６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．０９０ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）および酢酸中の３０％ＨＢｒ（０．３３３ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。９０分間後、沈殿を濾過し、そしてエーテルで洗い、オフホワイトの固体として２−ブロモ−１−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]エタノンヒドロブロミド（５０２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，定量）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２９４、２９６。

（０００３８２）工程５。６−[（ベンジルオキシ）メチル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製。

（０００３８３）粗６−[（ベンジルオキシ）メチル]ピペリジン−２、４−ジオン（工程３）を、２−ブロモ−１−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]エタノンヒドロブロミド（工程４、４．２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４．０ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２５ｍＬ）で処理した。混合液を室温で４時間撹拌した。当該混合液を濃縮し、そして生じた残留物を、水および酢酸エチルで希釈した。溶液がやや塩基性になるまで、濃水酸化アンモニウムを添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を、ブラインで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０→９５％酢酸エチル／ヘキサン／０．１％メタノール）により精製して、黄色固体として６−[（ベンジルオキシ）メチル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１．２７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，エチル４−（ベンジルオキシ）−３−[（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ]ブタノエート、工程２から、２３％収率）。

ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２３ＦＮ_３Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値４２８．１７６９，実験値４２８．１７８１。

（実施例２４２）
（０００３８４）本実施例は、２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−６−（ヒドロキシメチル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００３８５）ヨウ化トリメチルシリル（０．３３３ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（４．０ｍＬ）中の６−[（ベンジルオキシ）メチル]−２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例２４１、２５０ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素下ゆっくりと加えた。４０時間後、ヨウ化トリメチルシリルのもう１つの部分（０．６６６ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、反応液を、メタノールでクエンチし、飽和チオ亜硫酸ナトリウム（２ｍＬ）で処理し、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製し、黄色固体として２−[２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル]−６−（ヒドロキシメチル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（１３８ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，５２％収率）を得た。

ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１７ＦＮ_３Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３３８．１２９９，実験値３３８．１３２１。

（実施例２４４）
（０００３８６）本実施例は、７、７−ジメチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００３８７）工程１。エチル３−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−メチルプロパノエート
（０００３８８）アセトニトリル（２００ｍｌ）中のエチル３−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１４．７ｇ，８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．２ｇ，８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．８ｇ，１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。固形物を濾過して除いた。濾液を濃縮し、そしてエーテル（５００ｍｌ）に入れた。そのエーテル溶液を、水（２５０ｍｌ、２回）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗った。濃縮し、そして真空下に乾燥して、１６．８ｇの油（８３％）を得た。ＨＲＭＳＣ_１１Ｈ_２１Ｎ_１Ｏ_４（ＭＨ^＋）の理論値２３２．１５４３，実験値２３２．１５７９。

（０００３８９）工程２。エチル３−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２、２−ジメチルプロパノエート
（０００３９０）無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエチル３−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−メチルプロパノエート（６ｇ，２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．１ｇ，７８ｍｍｏｌ）の溶液に、５２ｍｌのＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応液は、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そして室温で３０分間撹拌した。当該溶液をエーテルで抽出した。合一したエーテル溶液を濃縮した。濃縮された残留物を、短いシリカゲルベッドを通して通過させ、１００％ヘキサンからヘキサン中５％酢酸エチルで溶離して、５．９ｇ（９２％）の油を得た。ＨＲＭＳＣ_１２Ｈ_２３Ｎ_１Ｏ_４（ＭＨ^＋）の理論値２４６．１７００，実験値２４６．１７１２。

（０００３９１）工程３。エチル３−アミノ−２、２−ジメチルプロパノエート塩酸塩
（０００３９２）エチル３−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２、２−ジメチルプロパノエート（５．３ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理した。反応混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液を濃縮した。濃縮残留物を、エーテル中に懸濁し、そして３０分間撹拌した。エーテルを除き、３．６ｇの白色固体（９２％）を得た。ＨＲＭＳＣ_７Ｈ_１５Ｎ_１Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値１４６．１１７６，実験値１４６．１１６４。

（０００３９３）工程４。
（０００３９４）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のエチル３−アミノ−２、２−ジメチルプロパノエート塩酸塩（３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のエチル水素マロネート（２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に、続いてジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＤＣＣ（４．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。氷浴を３０分間後に取り除き、そして反応液を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過して除き、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗った。濾過液は、水、ブラインで洗い、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濃縮および乾燥して、５．５ｇの所望の生成物を得た。当該物質は、さらに精製せずに次の反応に使用した。

（０００３９５）工程５。
（０００３９６）トルエン（１５０ｍｌ）中の、工程４からの生成物の溶液に、５．７ｍｌのメトキシドナトリウム（メタノール中２５％）を添加した。反応混合液を、５時間還流した。反応液を室温まで冷やした。当該反応液に水（１５０ｍｌ）を加えた。トルエン層を分離し、そして水（２００ｍｌ、２回）で抽出した。合一した水溶液を、濃ＨＣｌで酸性化した。酸性化した水溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ、３回）で抽出した。合一有機層を、濃縮し、そして乾燥して、２．８ｇの所望生成物を得た。当該粗物質は、さらに精製せずに次の反応に使用した。

（０００３９７）工程６。５，５−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン。
（０００３９８）工程５からの生成物（１．８ｇ）を、アセトニトリル（１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解した。反応混合液を４時間還流した。室温まで冷却。濃縮および乾燥して、１．４ｇの橙色固体を得た。ＨＲＭＳＣ_７Ｈ_１１Ｎ_１Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値１４２．０８６３，実験値１４２．０８４１。

（０００３９９）工程７。２−（２−クロロピリジン−４−イル）−７、７−ジメチル−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン。
（０００４００）ＨＲＭＳＣ_１４Ｈ_１４Ｃｌ_１Ｎ_３Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値１４２．０８６３，実験値１４２．０８４１。

（０００４０１）工程８。７、７−ジメチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート。標題化合物を、実施例２に記載の方法により調製した。

（０００４０２）ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４（ＭＨ^＋）の理論値３６９．１７１０，実験値３６９．１７２３。
（０００４０３）次の実施例は、実施例２４３と同様な方法により調製した。

（実施例２７１）
（０００４０４）本実施例は、不可逆阻害剤類Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）フェニル]アクリルアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を、次いでＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化アクリロイル（２６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で３０分間撹拌し、水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥して、黄色固体を得た。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）の理論値３５９．１５０３，実験値３５９．１５２９。
（０００４０５）次の実施例は、実施例２７１と同じ仕方で調製した。

（実施例２９３）
（０００４０６）本実施例は、{５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]チエン−２−イル}メチルチオシアネートトリフルオロアセテートの産生を例示する。（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８０，１９，３９４およびＴＬ４２（２００１）８４７９−８４８１）。

（０００４０７）（２−{２−[５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン）（実施例３９）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２ｍｌ）を撹拌しながら加え、そして１時間撹拌後、Ｎ_２を通気して乾固した。残留物を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のトリメチルシリルチオイソシアネート（５ｍｌ）と混合した。生じた混合液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、５ｍｌ）を加え、そして常温で一晩撹拌を続けた。次に、少々濃縮し、アセトニトリルおよび水で希釈し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。（１４３ｍｇ、黄色固体）。

ｍ／ｚ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
（０００４０８）下表の実施例は、実施例２９３に記載されたような一般的手順を用いて調製した。

（０００４０９）

（実施例２９６）
（０００４１０）工程１。（ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジルカルバメートの調製）。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−ブロモベンジルアミン塩酸塩（５．２５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の混合液を０℃で、テトラヒドロフラン（２４．８ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの１Ｍ溶液で処理し、そして一晩撹拌した。生じた混合液を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で処理し、そして１ＭＨＣｌ（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジルカルバメート（５．３ｇ，７９％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８６
（０００４１１）工程２。（ｔｅｒｔ−ブチル３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジルカルバメートの調製）。

（０００４１２）実施例１０９に記載の手順により、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメートに変換した。２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１）（２．７７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメート（５．５８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（１６．８ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）の混合液を、８０℃で窒素下一晩撹拌した。反応混合液を、２００ｍｌの水に注ぎ込み、そして酢酸エチル（１００ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を５０ｍｌのメタノールで処理し、そして沈殿を真空濾過により集め、黄色固体として２．１８ｇの標題化合物を得た。濾過液を濃縮し、そして１００ｍｌの酢酸エチルを加え、灰色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジルカルバメートの第２収穫物を得た（１．８ｇ，８５％収率）。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１９
（０００４１３）工程３。（２−{２−[３−（アミノメチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製）。

（０００４１４）ｔｅｒｔ−ブチル３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジルカルバメート（２．１８ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合液を一晩撹拌した。溶液を真空で濃縮して、黄色固体として（２−{２−[３−（アミノメチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン塩酸塩（２．１７ｇ，定量）を得た。一部（０．２５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を逆相ＨＰＬＣ（５−３０％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製し、黄色固体として２−{２−[３−（アミノメチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（０．０７３ｇ，２４％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値３１９．１５５３，実験値３１９．１５７０。元素分析Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ・１．９５ＴＦＡ・１．２５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，４８．８３；Ｈ，４．０２；Ｎ，９．９５：実験値Ｃ、４８．８０；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．０４。

（実施例２９７）
（０００４１５）本実施例は、２−クロロ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４１６）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−{２−[３−（アミノメチル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン塩酸塩（０．３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（０．２８ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、塩化クロロアセチル（０．０７１ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合液を一晩撹拌した。混合液をトリフルオロ酢酸により酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣ（５−３０％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製し、黄色固体として２−クロロ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}アセトアミドトリフルオロアセテート（０．１２２ｇ，２８％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３９５．１２６９，実験値３９５．１２５３。元素分析Ｃ_２１Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_２・１．１０ＴＦＡ・１．０５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５１．６８；Ｈ，４．１５；Ｎ，１０．３９：実験値Ｃ、５１．６９；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．４４。

（実施例２９８）
（０００４１７）本実施例は、Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}アクリルアミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４１８）標題化合物は、実施例２９７と同じような仕方で、塩化アクリロイルから調製した。

ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３７３．１６５９，実験値３７３．１６５６。元素分析Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２・１．１５ＴＦＡ・０．９５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５６．０６；Ｈ，４．４６；Ｎ，１０．７６：実験値Ｃ、５６．００；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．７９。

（実施例２９９）
（０００４１９）本実施例は、Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−イナミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４２０）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−ブチノイン酸（０．０８５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（０．２８ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、ＴＢＴＵ（０．３２６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および２−{２−[３−（アミノメチル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン塩酸塩（０．３０ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を３０分間撹拌した。溶液をトリフルオロ酢酸により酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣ（５−２５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製し、黄色固体としてＮ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−イナミドトリフルオロアセテート（９７ｍｇ，３０％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３８５．１６５９，実験値３８５．１６５４。元素分析Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２・１．１０ＴＦＡ・０．２５Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５８．８４；Ｈ，４．２３；Ｎ，１０．８９：実験値Ｃ、５８．８０；Ｈ，４．１３；Ｎ，１１．００。

（実施例３００）
（０００４２１）本実施例は、（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４２２）標題化合物は、実施例２９９と同じような仕方で、４−ブロモクロトノン酸（Ｔｓｏｕ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２７１９（２００１））から調製した。

ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値４６５．０９２１，実験値４６５．０９３４。元素分析Ｃ_２３Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_２・０．５５ＴＦＡの理論値、Ｃ，５４．８２；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０．６１：実験値Ｃ、５４．８５；Ｈ，４．２９；Ｎ，１０．３３。

（実施例３０１）
（０００４２３）本実施例は、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４２４）工程１。（（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−エナミドの調製）。標題化合物は、実施例２９７と同じような仕方で、（２Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロリド（Ｔｓｏｕ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２７１９（２００１））から調製した。当該粗物質は、精製せずに続けた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６５
（０００４２５）工程２。（（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテートの調製）。テトラヒドロフラン（２Ｍ，３４ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの溶液に、（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−エナミド（１．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合液を、合計６時間撹拌し、次いで−２０℃で一晩貯蔵した。当該混合液に、１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチルを加えた。層を分離し、そして水層を濃縮した。生じた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（１５−３０％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製し、黄色固体として（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンジル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテート（０．４６ｇ，３９％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値４３０．２２３８，実験値４３０．２２２４。元素分析Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２・２．１０ＴＦＡ・１．２０Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５０．７９；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．１４：実験値Ｃ、５０．８０；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．０２。

（実施例３０２）
（０００４２６）本実施例は、（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４２７）工程１。トリメチルシリル（２Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノエートは、文献法（Ｍ．Ｂｅｌｌａｓｓｏｕｅｄ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３；７４５−７４６）により調製した。

（０００４２８）工程２。（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテートは、文献法（Ａ．Ｗｉｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，４９−６３）により調製した。

（０００４２９）１ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．４５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のトリメチルシリル４−ブロモ−２−ブテノエートに、１ｍｌの２Ｍの塩化オキサリル（２ｍｍｏｌ）を、続いて１滴のＤＭＦを添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。本反応混合液に、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記反応液からの酸塩化物を添加した。１時間後に氷浴を外し、そして反応混合液を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、そして調製用逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体（８０ｍｇ，１０％）を得た。本化合物は、臭素誘導体および塩素誘導体の混合物であった。（Ｍ＋Ｈ）４０７．１４および４５１．１１。

（実施例３０３）
（０００４３０）本実施例は、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ブト−２−エナミドビス（トリフルオロアセテート）の産生を例示する。

（０００４３１）（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテート（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の０．３３ｍｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中で混合した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。追加のジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の０．５ｍｌ）を、反応混合液に加え、そして一晩撹拌した。反応液を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体（１０ｍｇ，８％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値４１６．２０８１，実験値４１６．２０９１。

（実施例３０４）
（０００４３２）本実施例は、Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アクリルアミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４３３）ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３５９．１５０３，実験値３５９．１５０５。

（実施例３０５）
（０００４３４）本実施例は、２−メチル−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アクリルアミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４３５）ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３７３．１６５９，実験値３７３．１６５０。

（実施例３０６）
（０００４３６）本実施例は、３−メチル−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４３７）ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ^＋）の理論値３８７．１８１６，実験値３８７．１８３８。

（実施例３０７）
（０００４３８）本実施例は、（２Ｅ）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ブト−２−エナミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４３９）ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３７３．１６９５，実験値３７３．１６８１。

（実施例３０８）
（０００４４０）本実施例は、Ｎ−{３−[４−（５−メタクリロイル−４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}−２−メチルアクリルアミドトリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４４１）ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３（ＭＨ^＋）の理論値４４１．１９２１，実験値４４１．１９０３。

（実施例３０９）
（０００４４２）本実施例は、２−{２−[４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの産生を例示する。（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，１３４８−１３６２）。

（０００４４３）アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、２−[２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例７４）（１．４４ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ブロモメチルーオキシラン（１．９４ｍｌ，２３．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の混合液を、加熱して還流し、一晩続けた。反応混合液を濾過し、固形物をアセトニトリルで洗った。濾液を濃縮乾固し、次いでいくらかのアセトニトリルとともに粉砕し、そして黄色固体を集めた。（９３０ｍｇ）

ｍ／ｚ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３１０）
（０００４４４）本実施例は、２−（２−{４−[３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ]フェニル}ピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの産生を例示する。

（０００４４５）無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の、２−{２−[４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例３０９）（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌し、次いで調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色油として標題化合物（２４ｍｇ）を得た。

ｍ／ｚ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
（０００４４６）下の表中の化合物は、実施例１０に記載の一般的手順を用いて、調製した。

（実施例３１６）
（０００４４７）本実施例は、２−メチル−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}プロパンアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４４８）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（０．１２ｍＬ，１．０８ｍＭｏｌ）を添加した。添加後、透明な溶液が生じた。生じたこの混合液に、塩化イソブチリル（５９ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合液を、アセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した。生じた固体を、フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）へ、１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）へ、そして２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）までのグラジエントで溶出した。所望の画分を合一し、そして濃縮し、そして水／アセトニトリルの混合物に再溶解し、そして凍結乾燥して、黄色っぽい固体（１００ｍｇ）を得た。

Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３７５．１８１６；実験値：３７５．１８０１。

（実施例３１７）
（０００４４９）本実施例は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４５０）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０８．９ｍｇ，１．０８ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１１７．４ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を、０℃でさらに５分間撹拌後、室温まで温め、そしてその温度で一晩撹拌した。その後、反応混合液を、ＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１４０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４０１．１２２０；実験値：４０１．１２４４。

（実施例３１８）
（０００４５１）本実施例は、Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}−２−フェニルアセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４５２）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のフェニル酢酸（１１０ｍｇ，０．８１ｍＭｏｌ）の溶液に、窒素下室温でカルボニルジイミダゾール（１３１．３ｍｇ，０．８１ｍＭｏｌ）を添加した。３０分間後、２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）を、当該混合液に、次いでＮ−メチルモルフォリン（５２．２ｍｇ，０．５２ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を、室温で一晩撹拌した。ＴＦＡによりｐＨ＝１．０に酸性化後、混合物を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１３０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４２３．１８１６；実験値：４２３．１８１５。

（実施例３１９）
（０００４５３）本実施例は、Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４５４）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（０．１２ｍＬ，１．０８ｍＭｏｌ）を添加した。添加後、透明な溶液が生じた。この生じた混合液に、塩化シクロヘキサンカルボニル（７５．６ｍｇ，０．５２ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合液をアセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４１５．２１２９；実験値：４１５．２１３９。

（実施例３２０）
（０００４５５）本実施例は、Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}−３−フェニルプロパンアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４５６）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．４７８ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（０．１３ｍＬ，１．１９６ｍＭｏｌ）を添加した。添加後、透明な溶液が生じた。生じたこの混合液に、３−フェニルプロパノイルクロリド（１０４．８ｍｇ，０．６２ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合液をアセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（９４．４ｍｇ）を得た。

Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４３７．１９７２；実験値：４３７．１９８７。

（実施例３２１）
（０００４５７）本実施例は、２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４５８）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（４−イソプロピルフェニル）酢酸（１３０ｍｇ，０．７３ｍＭｏｌ）の溶液に、窒素下室温でカルボニルジイミダゾール（１７７．４ｍｇ，１．０９ｍＭｏｌ）を添加した。３０分間後、２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２５４ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）を、当該混合液に、次いでＮ−メチルモルフォリン（５２．５ｍｇ，０．６１ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡによりｐＨ＝１．０に酸性化後、混合物を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（６０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４６５．２２８５；実験値：４６５．２２７６。

（実施例３２２）
（０００４５９）本実施例は、２−クロロ−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４６０）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（０．１２ｍＬ，１．０８ｍＭｏｌ）を、次いでａ−クロロアセチルクロリド（７２．８ｍｇ，０．６４５ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合液をアセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（９０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３８１．１１１３；実験値：３８１．１１３５。

（実施例３２３）
（０００４６１）本実施例は、２−ブロモ−Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４６２）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１３０ｍｇ，０．３１ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（７８．６ｍｇ，１．０８ｍＭｏｌ）を、次いでａ−クロロアセチルクロリド（７２．８ｍｇ，０．６４５ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合液をアセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（９０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１８ＢｒＮ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４２５．０６０８；実験値：４２５．０６４７。

（実施例３２４）
（０００４６３）本実施例は、イソブチル４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニルカルバメートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４６４）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（１０８．９ｍｇ，１．０８ｍＭｏｌ）を、次いでイソーブチルクロロホルメート（７６．３ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合液をアセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１２０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４０５．１９２１；実験値：４０５．１９１２。

（実施例３２５）
（０００４６５）本実施例は、メチル４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニルカルバメートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４６６）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．４８ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（７２．６ｍｇ，０．７２ｍＭｏｌ）を、次いでメチルクロロホルメート（７６．３ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合液をアセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（５０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３６３．１４５２；実験値：３６３．１４５２。

（実施例３２６）
（０００４６７）本実施例は、ベンジル４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニルカルバメートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４６８）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１６０ｍｇ，０．３８ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（５８ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）を、次いでベンジルクロロホルメート（７７．８ｍｇ，０．４６ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合液をアセトニトリルおよび水で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（７５ｍｇ）を得た。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４３９．１７６５；実験値：４３９．１７４８。

（実施例３２７）
（０００４６９）本実施例は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ウレアトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４７０）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（６５．２ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（９０．６４ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、２−アミノエタノール（３９ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）を加え、そして生じた混合物をさらに６時間撹拌した。次いでそれをアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１３６．３ｍｇ）を得た。

Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３９２．１７１７；実験値：３９２．１７０３。

（実施例３２８）
（０００４７１）本実施例は、Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ピロリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４７２）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（５２．２ｍｇ，０．５２ｍＭｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（９０．８ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、ピロリジン（４５．９ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）を加え、そして生じた混合液をさらに４時間撹拌した。次いでそれをアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（９０．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４０２．１９２５；実験値：４０２．１９３９。

（実施例３２９）
（０００４７３）本実施例は、Ｎ−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−Ｎ’−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ウレアビス（トリフルオロアセテート）の調製を例示する。

（０００４７４）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（６５．２ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、２−モルフォリン−４−イルエタンアミン（８４ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）を加え、そして生じた混合液を一晩撹拌した。次いでそれをアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（６０．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４６１．２２９６；実験値：４６１．２２９３。

（実施例３３０）
（０００４７５）本実施例は、Ｎ−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}モルフォリン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４７６）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２１０ｍｇ，０．５０ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（７５．９ｍｇ，０．７５ｍＭｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１０５．９ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、モルフォリン（６５．３ｍｇ，０．７５ｍＭｏｌ）を加え、そして生じた混合液を一晩撹拌した。次いでそれをアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（８３．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４１８．１８７４；実験値：４１８．１８６０。

（実施例３３１）
（０００４７７）本実施例は、２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４７８）ＤＭＦ（３１ｍＬ）中の３−アミノフェニルボロン酸一水和物（１．５１ｇ，９．７６ｍＭｏｌ）、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２．０１ｇ，８．１４ｍＭｏｌ）、３６．０ｍＬ炭酸セシウム（２．０Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４１７ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）の混合液を、脱ガスし、そして窒素で３回フラッシュした。次にそれを１００℃に窒素下一晩加熱した。その後で、混合液を室温まで冷却し、そして濾過した。母液をＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。母液を、濁るまでアセトンで薄め、次いで２時間静置した。濾過後、濾過液を真空で乾燥し、緑っぽい固体として所望の生成物（１．３７ｇ）を得た。

Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_４Ｏについての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３０５．１３９７；実験値：３０５．１４１７。

（実施例３３２）
（０００４７９）本実施例は、イソブチル３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニルカルバメートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４８０）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２１０ｍｇ，０．５０ｍＭｏｌ）の懸濁液に、窒素下室温でＮ−メチルモルフォリン（１２７ｍｇ，１．２５ｍＭｏｌ）を、次いでイソ−ブチルクロロホルメート（８８．８ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、当該混合液を、アセトニトリルおよび水の混合液で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。濾過後、母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１７８．２ｍｇ）を得た。

Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４０５．１９２１；実験値：４０５．１９３２。

（実施例３３３）
（０００４８１）本実施例は、２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４８２）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２２０ｍｇ，０．５２６ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１３３ｍｇ，１．３１ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１６５．７ｍｇ，０．７９ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を０℃でさらに５分間撹拌後、室温まで温め、そしてその温度で１時間撹拌した。その後で、反応混合液をＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（９４．４ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４０１．１２２０；実験値：４０１．１２４９。

（実施例３３４）
（０００４８３）本実施例は、２−クロロ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４８４）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１０８．９ｍｇ，１．０８ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温でａ−クロロアセチルクロリド（７２．８ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で２時間撹拌した。その後で、反応混合液を、ＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１６２．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３８１．１１１３；実験値：３８１．１１０６。

（実施例３３５）
（０００４８５）本実施例は、３−クロロ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}プロパンアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４８６）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１３０ｍｇ，０．３１ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（７８．６ｍｇ，０．７８ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温で３−クロロプロパノイルクロリド（５０．８ｍｇ，０．４０ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で１時間撹拌した。その後で、反応混合液を、ＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１１２．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３９５．１２６９；実験値：３９５．１２６７。

（実施例３３６）
（０００４８７）本実施例は、２−ブロモ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４８８）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１００ｍｇ，０．２４ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（６０．５ｍｇ，０．６０ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温でａ−ブロモアセチルブロミド（５７．９ｍｇ，０．２９ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で１時間撹拌した。その後で、反応混合液を、ＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１８ＢｒＮ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４２５．０６０８；実験値：４２５．０６２５。

（実施例３３７）
（０００４８９）本実施例は、（２Ｚ）−４−オキソ−４−（{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アミノ）ブト−２−エノン酸トリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４９０）ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（６３０ｍｇ，１．５１ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（３８１ｍｇ，３．７７ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温で無水マレイン酸（２２２ｍｇ，２．２６ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で３時間撹拌した。その後で、反応混合液を、アセトニトリルおよび水の混合液で希釈し、次いでＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。沈殿が生成し、そして濾過した。濾過液を水およびアセトニトリルで洗い、そして真空ラインで乾燥して、黄色っぽい固体として所望の生成物４８０ｍｇを得た。母液を、さらに逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、そのＴＦＡ塩での黄色っぽい固体として所望の生成物（８５ｍｇ）を得た。

Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_４についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４０３．１４０１；実験値：４０３．１３９６。

（実施例３３８）
（０００４９１）本実施例は、メチル（２Ｚ）−４−オキソ−４−（{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アミノ）ブト−２−エノエートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４９２）（２Ｚ）−４−オキソ−４−（{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アミノ）ブト−２−エノン酸（ＴＦＡ塩）（２１０ｍｇ）を、無水メタノール（２．０ｍＬ）および４ＮＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）と、室温で３時間処理した。濃縮後、残留物を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１２１．９ｍｇ）を得た。

Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_４についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４１７．１５５７；実験値：４１７．１５３４。

（実施例３３９）
（０００４９３）本実施例は、２−オキソ−２−（{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アミノ）エチルアセテートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４９４）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２４０ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１４５．２ｍｇ，１．４３ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温でアセトキシアセチルクロリド（１０１．９ｍｇ，０．７５ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で２時間撹拌した。その後で、反応混合液をＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（２１７．８ｍｇ）を得た。

Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_４についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４０５．１５５７；実験値：４０５．１５５０。

（実施例３４０）
（０００４９５）本実施例は、２−ヒドロキシ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４９６）ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１．５５ｇ，３．７１ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（９３７．７ｍｇ，９．２７ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温でアセトキシアセチルクロリド（６５８．５ｍｇ，４．８２ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で１時間撹拌し、次いで水酸化リチウム一水和物（４６７．５ｍｇ）および水（１０．０ｍＬ）とエタノール（５．０ｍＬ）の混合液で処理した。反応は１時間後に終了した。その後で、混合液を濾過し、そして母液をＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（３７６．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３６３．１４５２；実験値：３６３．１４１４。

（実施例３４１）
（０００４９７）本実施例は、２−オキソ−２−（{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アミノ）エチルアクリレートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００４９８）２−ヒドロキシ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミド（１００ｍｇ，０．２１ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に窒素下常温で溶解した。この溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（６３．６ｍｇ，０．６２ｍＭｏｌ）を、次いで塩化アクリロイル（１９．０ｍｇ，０．３２ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で６０時間撹拌した後、ＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合一し、そして凍結乾燥して、黄色っぽい固体として所望の生成物を得た。

Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_４についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４１７．１５５７；実験値：４１７．１５３５。

（実施例３４２）
（０００４９９）本実施例は、２−オキソ−２−（{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アミノ）エチル４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５００）２−ヒドロキシ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミド（１４０ｍｇ，０．２９ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に窒素下常温で溶解した。この溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（８９．０ｍｇ，０．８７ｍＭｏｌ）を、次いで塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（９０．７ｍｇ，０．４４ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で一晩撹拌した後、ＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合一し、そして凍結乾燥して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。

Ｃ_２８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：５３５．１５８８；実験値：５３５．１６０９。

（実施例３４３）
（０００５０１）本実施例は、４−フルオロ−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}ベンズアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５０２）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２４０ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１７４．２ｍｇ，１．７１ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温で塩化４−フルオロベンゾイル（１１７．５ｍｇ，０．７４ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で６０時間撹拌した。次いでそれを、アセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１２０．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２０ＦＮ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４２７．１５６５；実験値：４２７．１５６６。

（実施例３４４）
（０００５０３）本実施例は、Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}−２−フラミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５０４）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２８０ｍｇ，０．６７ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（２０３．３ｍｇ，２．０１ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温で塩化２−フロイル（１１３．７ｍｇ，０．８７ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で６０時間撹拌した。次いでそれを、アセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１５６．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３９９．１４５２；実験値：３９９．１４４３。

（実施例３４５）
（０００５０５）本実施例は、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５０６）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２２０ｍｇ，０．５３ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１５９．７ｍｇ，１．５８ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温で塩化（４−フルオロフェニル）アセチル（１３６．２ｍｇ，０．７９ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で６０時間撹拌した。次いでそれを、アセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１５６．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２６Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４４１．１７２１；実験値：４４１．１６９８。

（実施例３４６）
（０００５０７）本実施例は、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５０８）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２４０ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１７４ｍｇ，１．７２ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温で塩化（４−メトキシフェニル）アセチル（１５７．８ｍｇ，０．８５ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で２時間撹拌した。次いでそれを、アセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１２０．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４５３．１９２１；実験値：４５３．１８９５。

（実施例３４７）
（０００５０９）本実施例は、２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５１０）ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−[２−（３−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（２４０ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１７４ｍｇ，１．７２ｍＭｏｌ）の混合液に、窒素下常温で塩化（３−メトキシフェニル）アセチル（１５７．８ｍｇ，０．８５ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を室温で２時間撹拌した。次いでそれを、アセトニトリルおよび水で希釈し、そしてＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化し、濾過し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（１５０．０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４５３．１９２１；実験値：４５３．１９３１。

（実施例３４８）
（０００５１１）本実施例は、メチル２−（メチルアミノ）−５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンゾエートトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５１２）工程１：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸（５．３１ｇ，２０．１９ｍＭｏｌ）の溶液に、窒素下室温で炭酸カリウム（８．３６ｇ，６０．５７ｍＭｏｌ）を、次いでヨードメタン（８．５９ｇ，６０．５７ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液を常温で一晩撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、引き続き水（５０ｍＬ、３回）で、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた残留物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン（２００ｍＬ）から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）までのグラジエントで溶出した。所望の画分を合一し、そして濃縮して、メチル５−ヨード−２−（メチルアミノ）ベンゾエート（２．７８ｇ）の淡黄色の油を得た。

（０００５１３）

ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２．２。
（０００５１４）工程２：ＤＭＳＯ（３６．０ｍＬ）中の、メチル５−ヨード−２−（メチルアミノ）ベンゾエート（２．７８ｇ，９．５５ｍＭｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６７ｇ，１０．５１ｍＭｏｌ）、酢酸カリウム（２．８１ｇ，２８．６５ｍＭｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０９．６ｍｇ，０．２９ｍＭｏｌ）の混合液を、脱ガスし、そして窒素で３回フラッシュした。次いでそれを、窒素下８０℃まで加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによりモニターした。約３時間後、反応は完結した。室温まで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で希釈し、そして水（６０ｍＬ、３回）で、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた残留物を、次いでシリカゲルのパッドを通して濾過し、そして３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３００ｍＬ）で溶出した。真空ライン上で濃縮および乾燥後、黄色っぽい固体としてメチル２−（メチルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．６２ｇ，９．０ｍＭｏｌ）を得た。次いでそれを、ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（１．８５ｇ，７．５ｍＭｏｌ）と混合した。この混合液に、１１．２ｍＬの２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３８４ｍｇ，０．５２５ｍＭｏｌ）を添加した。当該混合液を脱ガスし、そして窒素でフラッシュした後、それを９０℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、反応物を、水およびアセトニトリルで希釈し、次いで濾過した。母液はＴＦＡでｐＨ＝１．０に酸性化した。アセトニトリルの一部を、ロータリーエバポレーターにより除去した。次いで当該混合液を、約１時間作業台の上に静置した。沈殿が生成し、そして濾過した。ＭＳ（ＥＳ＋）は、その固体が当該生成物であることを確認した。母液を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物を得た。全量：１．６ｇ。

Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３７７．１６０８；実験値：３７７．１６０７。

（実施例３４９）
（０００５１５）本実施例は、２−{２−[３−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルアミノ）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５１６）ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中のメチル２−（メチルアミノ）−５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンゾエート（１４０ｍｇ，０．２８ｍＭｏｌ）の懸濁液を、窒素下０℃に冷却した。この冷懸濁液に、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍエーテル溶液（０．５６ｍＬ，０．５６ｍＭｏｌ）を添加した。生じた混合液をゆっくりと室温まで温め、そしてその温度で一晩撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌ水溶液でゆっくりクエンチし、そして１０分間撹拌した。次いでそれを、逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色っぽい固体として所望の生成物（４０ｍｇ）を得た。

Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２についての高分解能ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３４９．１６５９；実験値：３４９．１６３９。

（実施例３５０）
（０００５１７）本実施例は、２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。２−[２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（実施例７８）（２００．８ｍｇ，０．６６ｍＭｏｌ）を、バイアルに詰め、そして２ｍｌＤＭＳＯに溶解した。その溶液に、ＤＭＳＯ中の１．０Ｍ溶液としてＮ−ブロモスクシンイミド（６６０μｌ）を添加した。溶液を常温で５時間維持した。精製は、逆相ＨＰＬＣにより実施し、６６．８ｍｇの黄色固体を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８４．２０。

（実施例３５１）
（０００５１８）本実施例は、{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェノキシ}酢酸塩酸塩の調製を例示する：標題化合物は、エチル（３−ブロモフェノキシ）アセテートをそれに相当するボロン酸エステルに変換し（上の実施例１０９を参照）、そして２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンに結合させる（実施例１）（上の実施例２を参照）ことにより、調製した。当該エステルの加水分解は、クロスカップリング反応中に生じた。収率：６１％。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３６４。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ−Ｈ）の理論値：３６２．１１４１；実験値：３６２．１１４７。

（実施例３５２）
（０００５１９）本実施例は、４−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェノキシ}ブタン酸塩酸塩の調製を例示する。

（０００５２０）工程１：エチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート。
（０００５２１）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１ｍｍｏｌ，１２０μＬ）の溶液を、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびエチル４−ブロモブタノエート（１７２μＬ，１．２ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理し、そして７５℃に４時間加熱した。室温まで冷やし、そしてエーテルで希釈した。水（６回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて、油として標題化合物（２２０ｍｇ，７６％）を得た。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２８７。
（０００５２２）工程２：エチル４−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェノキシ}ブタノエート。

（０００５２３）標題化合物は、エチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエートをそれに相当するボロン酸エステルに変換し（上の実施例１０９を参照）、そして２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンに結合させる（実施例１）（上の実施例２を参照）ことにより、調製した。収率：５６％。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）４２０。Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）の理論値：４２０．１９１８；実験値：４２０．１９０２。
（０００５２４）工程３：メタノール（２０ｍＬ）中の、エチル４−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェノキシ}ブタノエート（０．９５ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、６ｍＬ水酸化ナトリウム（２．５Ｍ）および水（２５ｍＬ）の溶液を、９０℃に２時間加熱した。溶液を冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ、２回）で抽出した。濃塩化水素水溶液でｐＨを３に調整した。標題化合物を、明るい黄色固体（８８３ｍｇ，１００％）として集めた。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３９２。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３９０．１４５４；実験値：３９０．１４５０。

（実施例３５３）
（０００５２５）本実施例は、４−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェノキシ}ブタン酸トリフルオロアセテートの調製を例示する：標題化合物を、３−ブロモフェノールの代わりに４−ブロモフェノールを用いて、実施例３５２に記載の方法により調製した。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３９２．１６０５；実験値：３９２．１６３８。

（実施例３５４）
（０００５２６）本実施例は、エチル（２Ｅ）−３−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アクリレートの調製を例示する。標題化合物は、エチル（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）アクリレート（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，２２２９）をそれに相当するボロン酸エステルに変換し（上の実施例１０９を参照）、そして２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンに結合させる（実施例１）（上の実施例２を参照）ことにより、調製した。収率：１３％。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３８８。Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３８８．１６５６；実験値：３８８．１６６７。

（実施例３５５）
（０００５２７）本実施例は、（２Ｅ）−３−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アクリル酸塩酸塩の調製を例示する。標題化合物は、実施例３５２、工程３に記載の手順のより、エチル（２Ｅ）−３−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アクリレート（実施例３５４）から調製した。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３６０。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３６０．１３４３；実験値：３６０．１３４４。

（実施例３５６）
（０００５２８）本実施例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェノキシ}アセトアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェノキシ}酢酸塩酸塩（実施例３５１）（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，３当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，１．２当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ，１．３５当量）およびＮ−メチルモルフォリン（１８４μＬ，６当量）を、ジメチルホルムアマイド（５ｍＬ）中に合一し、そして４０℃に１時間加熱した。生成物を逆相クロマトグラフィーにより単離した。標題化合物は、黄色固体（３２ｍｇ，２２）として単離された。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３９１。Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）の理論値：３９１．１７６５；実験値：３９１．１７６４。
（０００５２）次の実施例は、実施例３５６と同様に調製された：

（実施例３７９）
（０００５３０）本実施例は、（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アクリルアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５３１）５．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、（２Ｅ）−３−{４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}プロプ−２−エノン酸トリフルオロアセテート（実施例９２）（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中のジメチルアミン２．０Ｍ溶液（０．２９ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８時間撹拌した。反応液は、次いでシリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（１５５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，５８％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３８７．１８１６，実験値３８７．１８５２。元素分析Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２・１．１ＴＦＡ・２．７Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５４．００；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．０３：実験値Ｃ、５４．００；Ｈ，５．０８；Ｎ，１０．０３。
（０００５３２）次の実施例は、同じ方法で調製された。

（実施例３８４）
（０００５３３）本実施例は、２−{２−[４−（５、６−ジヒドロ−１、４−オキザチイン−２−イル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５３４）工程１：２−[（２−ヒドロキシエチル）チオ]−１−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノンを、２−メルカプトエタノールおよび２−４’−ジブロモアセトフェノンから実施例１０９に記載の一般的方法を用いて調製した。

（０００５３５）工程２：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（３５９．３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、２−[（２−ヒドロキシエチル）チオ]−１−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]エタノン（５１４．０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．０Ｍ溶液（２．２ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を、窒素で２０分間パージした。本混合液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合液を８０℃に一晩加熱した。混合液を常温まで冷やし、そしてセライトのケーキを通して濾過した。精製は逆相ＨＰＬＣにより行い、２８．８ｍｇの橙色固体を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９０．２３。

（実施例３８５）
（０００５３６）本実施例は、Ｎ−ブチル−４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル] ベンズアミドトリフルオロアセテートの調製を例示する。

（０００５３７）５．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、４−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル] 安息香酸トリフルオロアセテート（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１６４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１１５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）で、次いでｎ−ブチルアミン（０．９０ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、そして２４時間撹拌した。反応内容物を、シリンジ濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，２２％）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３８９．１９７２，実験値３８９．１９４８。元素分析Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２・１．０ＴＦＡ・１．２Ｈ_２Ｏの理論値、Ｃ，５７．２９；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０．６８：実験値Ｃ、５７．１７；Ｈ，５．１３；Ｎ，１０．７５。

（０００５３８）次の実施例は、同じようにして調製した。

（実施例３９３）
（０００５３９）本実施例は、２−{２−[４−（アミノアセチル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）の調製を例示する。

（０００５４０）２−{２−[４−（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノアセチル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（実施例１３３、４８９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。常温で１時間撹拌後、窒素の気流下で溶媒を蒸発させ、そして生じた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製して、黄色固体として２−{２−[４−（アミノアセチル）フェニル] ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）（３９５ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ，６３％収率）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２０Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）の理論値３４７．１５０３，実験値３４７．１４８９。

（実施例３９４）
（０００５４１）本実施例は、１−メチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製を例示する。

（０００５４２）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（１５０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散剤、１７．６ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合液を、４５分間かけて室温まで温めた。ヨウ化メチル（０．０２７ｍＬ，０．４４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、そして濾過した。沈殿を、ＤＭＦ中に溶解し、水（ｐＨ１０）および酢酸エチルとで分配した。濾過液を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合一した抽出液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０→２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、白色固体として１−メチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン（８０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，５１％収率）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値３５５．１５５３，実験値３５５．１５８０。

（実施例３９５）
（０００５４３）本実施例は、２−{２−[３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）および酢酸（２．５ｍＬ）中の、ピペリジン（１２０ｍＬ，１．２当量）、３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアルデヒド（上の実施例３０を参照）（３１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６３０ｍｇ，３．０当量）で処理し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＭＳＯに溶解した。生成物は、逆相クロマトグラフィーにより単離した（８１ｍｇ，１３％）。

ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３８８。Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）の理論値３８７．２１７９，実験値３８７．２１４０。
（０００５４４）次の実施例は、実施例３９５と同様な仕方で調製した。

（実施例４１４）
（０００５４５）本実施例は、２−（２−{４−[（１Ｚ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタンイミドイル]フェニル}ピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。水：エタノールの１：４混合液中の２−[２−（４−アセチルフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（実施例３２）（２００．０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１３．０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７９．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の混合液を、９５℃に一晩加熱した。粗反応混合液を、常温まで冷却し、そして濾過した。濾過液を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、４６．４ｍｇの黄色固体を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４０３．２。
（０００５４６）次の実施例は、実施例４１４に記載の同じ方法により調製した。

（実施例４３０）
（０００５４７）本実施例は、２−[２−（３−ブチルフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．２ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）およびトリブチルボラン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、５．１ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液を、リン酸カリウム水溶液（２Ｍ，６．３ｍＬ，３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）（６９ｍｇ，２ｍｏｌ％）で処理し、そして６５℃に１８時間加熱した。冷却後、層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合一した有機層を濃縮し、そして３−ブチルブロモベンゼンをシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。当該臭化物を、実施例１０９に記載の方法により、標題化合物へ変換した。

ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ：の理論値３４６．１９１４，実験値３４６．１８７７。

（実施例４３１）
（０００５４８）本実施例は、２−[２−（３−エチルフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。標題化合物を、実施例４３０に記載のように、トリエチルボランから調製した。

ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ＋Ｈ：の理論値３１８．１６０１，実験値３１８．１５７３。

（実施例４３２）
（０００５４９）本実施例は、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジブロモピリジンを、そしてトリブチルボランの代わりにトリメチルボロキシンを用いて、実施例４３０に記載のように調製した２−（５’−メチル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３０５．１３９７，実験値３０５．１３７１。

（実施例４３３）
（０００５５０）本実施例は、２−（６’−エチル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。標題化合物を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンおよびトリブチルボランの代わりに２，５−ジブロモピリジンおよびトリエチルボランを用いて、実施例４３０に記載の方法により調製した：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３１９．１５５３，実験値３１９．１５４３。

（実施例４３４）
（０００５５１）本実施例は、２−（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。標題化合物を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを、そしてトリブチルボランの代わりにおよびトリメチルボロキシンを用いて、実施例４３０に記載の方法により調製した：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３０５．１３９７，実験値３０５．１４１７。

（実施例４３５）
（０００５５２）本実施例は、２−（６’−ブチル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。標題化合物を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを用いて、実施例４３０に記載の方法により調製した：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３４７．１８６６，実験値３４７．１８４４。

（実施例４３６）
（０００５５３）本実施例は、２−（５’−ブチル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。標題化合物を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジブロモピリジンを用いて、実施例４３０に記載の方法により調製した：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３４７．１８６６，実験値３４７．１８７０。

（実施例４３７）
（０００５５４）本実施例は、２−（５’−エチル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。標題化合物を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジブロモピリジンを、そしてトリブチルボランの代わりにトリエチルボランを用いて、実施例４３０に記載の方法により調製した：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３１９．１５５３，実験値３１９．１５８３。

（実施例４３８）
（０００５５５）本実施例は、２−{２−[３−（４−メチルペンチル）フェニル]ピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する：９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液，１１ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液に、４−メチル−１−ペンテン（６４４μＬ，５．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合液を室温で１８時間撹拌してから、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．２ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム水溶液（２Ｍ，６．３ｍＬ，３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６９ｍｇ，２ｍｏｌ％）を加え、そして６５℃に１８時間加熱した。冷却後、層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合一した有機層を濃縮し、そして３−ブチルブロモベンゼンをシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。当該臭化物を、実施例１０９に記載の方法により標題化合物へ変換した。

ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ＋Ｈ：の理論値３７４．２２２７，実験値３７４．２２３７。

（実施例４３９）
（０００５５６）本実施例は、４−メチル−１−ペンテンの代わりに２−メチルプロペンを用いて、実施例４３８に記載の方法により調製した２−[２−（３−イソブチルフェニル）ピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ：の理論値３４６．１９１４，実験値３４６．１９１５。

（実施例４４０）
（０００５５７）本実施例は、４−メチル−１−ペンテンの代わりに２−メチルプロペンを、そして１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジブロモピリジンを用いて、実施例４３８に記載の方法により調製した２−（５’−イソブチル−２，３’−ビピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）の調製を例示する。Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３４７．１８６６，実験値３４７．１８３１。

（実施例４４１）
（０００５５８）本実施例は、２−[５’−（２−シクロペンチルエチル）−２，３’−ビピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する：標題化合物を、４−メチル−１−ペンテンの代わりにシクロペンチルエチレンを、そして１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジブロモピリジンを用いて、実施例４３８に記載の方法により調製した。Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３８７．２１７９，実験値３８７．２２２１。

（実施例４４２）
（０００５５９）本実施例は、２−[５’−（４−メチルペンチル）−２，３’−ビピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する：標題化合物を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジブロモピリジンを用いて、実施例４３８に記載の方法により調製した。Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ＋Ｈ：の理論値３７５．２１７９，実験値３７５．２１７６。

（０００５６０）次の実施例は、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジブロモピリジンおよび適切なアルケンを用いて、実施例４３８に記載の方法により調製した。

（実施例４５３）
（０００５６１）本実施例は、３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル]プロパン酸トリフルオロアセテートの調製を例示する。メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル]プロパノエートトリフルオロアセテート（実施例４４３）（３００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、そして１８時間撹拌した。溶液を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）で中和し、そしてメタノールを蒸発により除去した。生成物を逆相クロマトグラフィーにより単離した。

ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３＋Ｈ：の理論値３６３．１４５２，実験値３６３．１４５４。

（実施例４５４）
（０００５６２）本実施例は、５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル]ペンタン酸の調製を例示する：標題化合物は、エチル５−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル]ペンタノエートトリフルオロアセテート（実施例４５３）から、実施例４５３に記載の同じ方法により調製した。Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３＋Ｈ：の理論値３９１．１７６５，実験値３９１．１７７９。

（実施例４５５）
（０００５６３）本実施例は、２−{６’−[３−（シクロブチルアミノ）プロピル]−２，３’−ビピリジン−４−イル}−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの調製を例示する。酢酸（０．７５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）中の２−[６’−（３−アミノプロピル）−２，３’−ビピリジン−４−イル]−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（実施例４４８）（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロブタノン（３２μＬ，１．５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ，３．０当量）で処理し、そして３５℃で１８時間撹拌した。混合液をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、そして生成物を逆相クロマトグラフィーにより単離した。

ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ＋Ｈ：の理論値４０２．２２８８，実験値４０２．２２７２。
（０００５６４）次の実施例は、実施例４５５に記載の方法により調製した。

（実施例４６３）
（０００５６５）本実施例は、２−キノリン−３−イル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド[３’，４’：４，５]ピロロ[２，３−ｆ]イソキノリン−７−オンの調製を例示する。

（０００５６６）工程１。（３−（５−ニトロイソキノリン−３−イル）キノリンの調製）。
（０００５６７）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−ニトロイソキノリン（Ｓｅｒｂａｎ，Ａ．米国特許第３，９３０，８３７号１／１９７６）（５．００ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、キノリン−３−ボロン酸（４．６０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）、トルエン（１００ｍＬ）、およびエタノール（１００ｍＬ）の混合液を、窒素下９０分間還流した。反応混合液を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。沈殿が生成した。沈殿を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄して、黄色針状結晶として標題化合物（２．５０ｇ）を得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合一し、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して固形物を得た。固形物をアセトニトリル／エタノールから再結晶して黄色針状結晶として標題化合物（２．８２ｇ）を得た。標題化合物の総収量は（５．３２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，７４％）であった：

ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）
（０００５６８）工程２。（３−キノリン−３−イル−イソキノリン−５−アミンの調製）。

（０００５６９）上記のように調製された３−（５−ニトロイソキノリン−３−イル）キノリン（２．３４ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓｓａ，９００ｍｇ）、濃塩酸（４ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）の混合液を、ＰａｒｒＳｈａｋｅｒ装置上、３０ｐｓｉ水素ガス下に２．５時間置いた。混合液は、セライトを通して濾過した。セライトケーキは、繰り返してメタノール（全量８００ｍＬ）で洗浄した。濾過液を濃縮して、赤色固体を得た。その赤色固体をメタノール（２００ｍＬ）中で煮沸した。室温まで冷却後、生じた固体を濾過し、そして冷メタノールおよびエーテルで洗浄して、橙色固体として標題化合物（１．３３ｇ，４．９０ｍｍｏｌ，６３％収率、純度９０％以上）を得たが、それをさらに精製せずに使用した：

ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
（０００５７０）工程３。（２−キノリン−３−イル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド[３’，４’：４，５]ピロロ[２，３−ｆ]イソキノリン−７−オンの調製）。

（０００５７１）塩氷浴中、濃塩酸（４ｍＬ）中の３−キノリン−３−イル−イソキノリン−５−アミン（３８５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ加えた。１０分間後、その暗色溶液を、塩氷浴中、濃塩酸（４ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９６０ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１５分間かけて室温まで温め、次いで氷水（１００ｍＬ）中へ注いだ。その暗色溶液を、塩基性（ｐＨ＝９）になるまで、濃水酸化アンモニウムで処理した。生じたヒドラジン沈殿物を濾過し、そして水で洗った。ヒドラジン沈殿物および２，４−ジオキソピペリジン（１６１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中４時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、そして濾過した。沈殿をエタノールで洗い、黄色固体としてヒドラゾンを得た。ヒドラゾンを氷酢酸（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして濃硫酸（２ｍＬ）で処理した。懸濁液を、４５分間還流し、冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。固形物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで抽出し、そして逆相高圧クロマトグラフィー（５から７０％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（２９ｍｇ，０．０４８９ｍｍｏｌ，３．４％収率）を得た。

ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）の理論値３６５．１３９７，実験値３６５．１４２１。

（実施例４６４）
（０００５７２）本実施例は、（２Ｅ）−３−{３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]フェニル}アクリロニトリルの調製を例示する。３．２ｍｌのエタノール中の、３−[４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアルデヒド（実施例３０）（３０３．４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９６．０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、シエチルシアノメチルホスフォネート（１８９μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃に５時間加熱した。混合液を常温に冷やし、そして固形物を濾過した。当該固形物を、水およびメタノールで洗い、１５１．７ｍｇの黄褐色の固体を得た。

ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４１．２３。

（実施例４６５）
（０００５７３）本実施例は、（２−（２、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製を例示する。次の手順は、標題化合物を調製するための一般的方法を例示する。

（０００５７４）工程１：１−[２、５−ジクロロピリジン−４−イル]エタノンの調製。
（０００５７５）ヘキサン中の２．５ＭＢｕＬｉ溶液（１０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミンの溶液を−７５℃で添加し、そして反応混合液をその温度で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した２，５−ジクロロピリジン（２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に一滴ずつ加え、そしてその温度でＮ_２雰囲気下１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．５０ｇ，１４．５４ｍｍｏｌ）を−７５℃で添加し、そして反応混合液を３０分間撹拌した。反応混合液を冷ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてエーテル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。合一した有機層を水、飽和ブライン溶液で洗い、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０−５％）を用いＳｉＯ_２ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の結晶性固体として１−[２、５−ジクロロピリジン−４−イル]エタノン（１．２２８ｇ，４８％）を溶出させた。

ＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ１８９（^３５ＣｌＭ^＋），１９１（^３７ＣｌＭ^＋）。Ｃ_７Ｈ_６Ｃｌ_２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝１８９．９８２１；実験値：１８９．９８４９。

（０００５７６）工程２：２−ブロモ−１−[２、５−ジクロロピリジン−４−イル]エタノンの調製。
（０００５７７）２−ブロモ−１−[２、５−ジクロロピリジン−４−イル]エタノンは、４−アセチル−２−クロロピリジンの臭素化に使われる一般的手順により調製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２６８，２７０，２７２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（０００５７８）工程３：２−（２、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製。

（０００５７９）当該化合物は、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製に使われる一般的手順を用いて調製し、そしてクリーム色の固体として単離した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２８２（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２８４（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。Ｃ_１２Ｈ_１０Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝２８２．０１９５；実験値：２８２．０１９６。

（０００５８０）（２−（２、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートは、数滴のＣＦ_３ＣＯＯＨを含むＤＭＦ／水（１：１）の混合液に（２−（２、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンを溶解させることにより調製した。粗残留物を、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリルグラジエントで逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製した。ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２８２（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２８４（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。

（０００５８１）工程４：（２−（２−アリール−５−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン類の調製
（０００５８２）次の化合物は、商業的に入手可能なボロン酸類を、（２−（２、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンにクロスカップリングさせる一般的手順を用いて、調製した。精製された生成物は、分析用逆相ＨＰＬＣ，ＬＣ−ＭＳ，^１ＨＮＭＲ，^１３ＣＮＭＲ，
^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳにより特徴を調べた。

（実施例４７０）
（０００５８３）本実施例は、２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製を例示する：次の手順は、標題化合物を調製するための一般的方法を例示する。

（０００５８４）工程１：１−[２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル]エタノンの調製
（０００５８５）ヘキサン中の２．５ＭＢｕＬｉの溶液（１０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミンの溶液に−７５℃で添加し、そして反応混合液をその温度で４０分間撹拌した。２−クロロ−５−フルオロピリジン（３．２５ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に一滴ずつ加え、そして１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．６５ｍＬ，２４．９ｍｍｏｌ）を−７５℃で添加し、そして混合液を４５分間撹拌した。反応混合液を冷ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ、３回）で抽出した。合一した有機層を水、飽和ブライン溶液で洗い、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０−５％）を用いＳｉＯ_２ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の液体として１−[２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル]エタノン（１．４７４ｇ，４８％）を溶出させた。

ＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ１７３（^３５ＣｌＭ^＋），１７５（^３７ＣｌＭ^＋）。Ｃ_７Ｈ_６ＣｌＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝１７４．０１１６；実験値：１７４．０１９０。

（０００５８６）工程２：２−ブロモ−１−[２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル]エタノンの調製
（０００５８７）２−ブロモ−１−[２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル]エタノンは、４−アセチル−２−クロロピリジンの臭素化に使われる一般的手順により調製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２５２，２５４，２５６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（０００５８８）工程３：（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製。

（０００５８９）当該化合物は、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製に使われる一般的手順を用いて調製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２６６（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２６８（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。Ｃ_１２Ｈ_１０ＣｌＦＮ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝２６６．０４９１；実験値：２６６．０５２８。

（０００５９０）（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートは、数滴のＣＦ_３ＣＯＯＨを含むＤＭＦ／水（１：１）の混合液に２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンを溶解させることにより調製した。粗残留物を、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリルグラジエントで逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２６６（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２６８（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。
（０００５９１）工程４：２−（２−アリール−５−フルオロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン類の調製
（０００５９２）次の化合物は、商業的に入手可能なボロン酸類を、２−（２、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンにクロスカップリングさせる一般的手順を用いて、調製した。精製された生成物は、分析用逆相ＨＰＬＣ，ＬＣ−ＭＳ，^１ＨＮＭＲ，^１３ＣＮＭＲ，
^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳにより特徴を調べた。

（実施例４８５）
（０００５９３）本実施例は、２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−[５−フルオロ−４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミドの調製を例示する。

（０００５９４）２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−（４−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル]安息香酸（実施例４８４）（０．０４０７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０９１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下オーブンドライのバイアルに入れ、そして無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。０．１ｍＬ（０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、そして反応混合液を室温で６０分間撹拌した。３−フルオロベンジルアミン（０．０３ｍＬ，０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応は、分析用ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、完全であった。粗残留物を、水／アセトニトリルグラジエントで逆相Ｃ^１８クロマトグラフィーにより精製し、そして凍結乾燥して、無色の固体として標題化合物（４３ｍｇ）を得た。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ^＋）。Ｃ_２６Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝４７７．１５３３；実験値：４７７．１４９６。

（０００５９５）次の化合物は、上記の一般的手順を用いて調製した。精製された生成物は、分析用逆相ＨＰＬＣ，ＬＣ−ＭＳ，^１ＨＮＭＲ，^１３ＣＮＭＲ，^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳにより特徴を調べた。

（実施例４９１）
（０００５９６）本実施例は、２−（２、６−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製を例示する。次の手順は、標題化合物を調製するための一般的方法を例示する。

（０００５９７）工程１：１−[２、６−ジクロロピリジン−４−イル]エタノンの調製。
（０００５９８）ＴＨＦ中の３ＭＭｅＭｇＣｌ溶液（５０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を、−４５℃でＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロニコチン酸（９．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に２５分間にわたって一滴ずつ加え、そして反応混合液を、その温度でさらに１５分間撹拌した。反応混合液を０℃まで温め、そしてその温度でさらに１時間撹拌した。反応混合液を−４５℃に再冷却し、そしてギ酸メチル（６．２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を上記溶液に一滴ずつ加えた。その温度で１５分間後、１００ｍＬの２ＮＨＣｌ溶液を添加し、そして反応混合液を室温まで温めた。相を分離し、そして下の水層をＴＨＦ（２０ｍｌ、２回）で抽出した。合一した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液の混合液で、そして最後にＮａＣｌの飽和溶液で、洗った。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空で蒸発させて、クリーム色の結晶性固体（７．８５ｇ，８３％）を得た。

ＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ１８９（^３５ＣｌＭ^＋），１９１（^３７ＣｌＭ^＋）。
（０００５９９）工程２：２−ブロモ−１−[２、６−ジクロロピリジン−４−イル]エタノンの調製
（０００６００）２−ブロモ−１−[２、６−ジクロロピリジン−４−イル]エタノンは、４−アセチル−２−クロロピリジンの臭素化に使われる一般的手順により調製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２６８，２７０，２７２（Ｍ＋Ｈ^＋）およびｍ／ｚ２８６，２８８，２９０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ^＋）。
（０００６０１）工程３：（２−（２、６−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製。

（０００６０２）当該化合物は、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製に使われる一般的手順を用いて調製し、そしてクリーム色の固体として単離した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２８２（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２８４（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。Ｃ_１２Ｈ_１０Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝２８２．０１９５；実験値：２８２．０１４７。

（０００６０３）（２−（２、６−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートは、数滴のＣＦ_３ＣＯＯＨを含むＤＭＦ／水（１：１）の混合液に（２−（２、６−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンを溶解させることにより調製した。粗残留物を、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリルグラジエントで逆相Ｃ^１８クロマトグラフィーにより精製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２８２（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２８４（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。
（０００６０４）工程４：（２−（２−アリール−６−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン類の調製
（０００６０５）次の化合物は、商業的に入手可能なボロン酸類を、（２−（２、６−ジクロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンにクロスカップリングさせる一般的手順を用いて、調製した。精製された生成物は、分析用逆相ＨＰＬＣ，ＬＣ−ＭＳ，^１ＨＮＭＲ，^１３ＣＮＭＲ，^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳにより特徴を調べた。

（実施例４９４）
（０００６０６）本実施例は、２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製を例示する。次の手順は、標題化合物を調製するための一般的方法を例示する。

（０００６０７）工程１：２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの調製
（０００６０８）１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン（６．６１ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５０．０ｍＬ，８９６ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシランの混合液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合液は、１００ｍＬの１ＮＮａＯＨの添加により中和し、そして１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液（１００ｍＬ、４回）で抽出した。合一した有機抽出液は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空で蒸発させて、無色の結晶性固体（８．４５ｇ，１００％）を得た。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３４（^３５ＣｌＭ^＋），２３６（^３７ＣｌＭ^＋）。
（０００６０９）工程２：２−クロロ−６−ヒドラジノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの調製。

（０００６１０）ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンのの溶液に、ヒドラジン水和物（０．６６ｍＬ，１３．６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして反応混合液を４５℃で３７時間加熱した。反応混合液を５０ｍＬの水に注ぎ入れ、そして固形物を濾過し、水で洗い、そして真空で乾燥して、無色の結晶性固体（０．９１３ｇ）を得た。当該生成物の分析用ＨＰＬＣおよび^１ＨＮＭＲは、所望生成物の８４％純度を示した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３０（^３５ＣｌＭ^＋），２３２（^３７ＣｌＭ^＋）。
（０００６１１）工程３：２−クロロ−６−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの調製。

（０００６１２）１−ブタノール（７ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドラジノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（０．９１１ｇ，４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１５０ｍｇ）の混合液を９０℃で加熱した。ヒドラジン水和物（０．３９ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）をその温度で一滴ずつ加え、そして反応混合液を２０分間加熱し、室温まで冷やし、濾過し、そして真空で蒸発させて、無色の結晶性固体を得た。粗残留物を、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリルグラジエントで逆相Ｃ^１８クロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶性固体（０．６６７ｇ）を得た。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２１５（^３５ＣｌＭ^＋），２１７（^３７ＣｌＭ^＋）。Ｃ_９Ｈ_１２ＣｌＮ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝２１５．０５８２；実験値：２１５．０５６８。

（０００６１３）工程４：１−[２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル]エタノンの調製。
（０００６１４）３ＮＨＣｌ中の２−クロロ−６−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（０．７３０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、黄色固体を得、ＣＨ_３ＣＮとともに粉砕し、そして濾過して、黄色の結晶性固体（０．５３７ｇ）を得た。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ１７１（^３５ＣｌＭ^＋），１７３（^３７ＣｌＭ^＋）。Ｃ_７Ｈ_８ＣｌＮ_２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝１７１．０３２０；実験値：１７１．０３４７。

（０００６１５）工程５：１−[２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル]−２−ブロモエタノンの調製。
（０００６１６）１−[２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル]−２−ブロモエタノンは、４−アセチル−２−クロロピリジンの臭素化に使われる一般的手順により調製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２４９，２５１，２５３（Ｍ＋Ｈ^＋）およびｍ／ｚ２６７，２６９，２７１（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ^＋）。
（０００６１７）工程６：２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製
（０００６１８）当該化合物は、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンの調製に使われる一般的手順を用いて調製し、そしてクリーム色の固体として単離した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２６３（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２６５（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＮ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての高分解能ＭＳの理論値＝２６３．０６９４；実験値：２６３．０６９３。

（０００６１９）２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オントリフルオロアセテートは、数滴のＣＦ_３ＣＯＯＨを含むＤＭＦ／水（１：１）の混合液に２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンを溶解させることにより調製した。粗残留物を、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリルグラジエントで逆相Ｃ^１８クロマトグラフィーにより精製した。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ２６３（^３５ＣｌＭ＋Ｈ^＋），２６５（^３７ＣｌＭ＋Ｈ^＋）。
（０００６２０）工程７：（２−（２−アリール−６−アミノピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オン類の調製
（０００６２１）下記の化合物は、商業的に入手可能なボロン酸類を、（２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３、２−ｃ]ピリジン−４−オンにクロスカップリングさせることによる一般的手順を用いて、調製した。精製された生成物は、分析用逆相ＨＰＬＣ，ＬＣ−ＭＳ，^１ＨＮＭＲ，^１３ＣＮＭＲ，^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳにより特徴を調べた。

実施例４９８
［０００６２２］この実施例は、２−［２−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００６２３］工程１：２−（２−クロロフルオロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造。
［０００６２４］スルホラン中の２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンおよび無水フッ化カリウムの混合物を、Ｎ_２雰囲気下において２００℃で一晩加熱した。粗製残留物のＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、所望の生成物、更には、副生成物：２−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの存在を示した。その粗製反応混合物を、逆相Ｃ^１８ＨＰＬＣにより、０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配で精製した。それら精製された生成物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳで特性決定した。２−（２−クロロ−６−フルオロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１２Ｈ_１０ＣｌＦＮ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６．０４９１。実測値２６６．０４７３。２−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝２５０．０７８６。実測値２５０．０８０８。

［０００６２５］工程２：２−［２−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造。

［０００６２６］その化合物を、一般的な手順を用いて、２−フルオロフェニルボロン酸と、２−（２−クロロ−６−フルオロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンとをクロスカップリングさせることによって製造した。精製された生成物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳで特性決定した。高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．１０９９。実測値３２６．１１１。

実施例４９９
［０００６２７］この実施例は、７−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の製造を詳しく説明する。

［０００６２８］工程１：（７−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの製造）。標題化合物を、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（J.Chem.Soc., Perkin Transactions 1,10:1443-1447(1997) に記載のように製造される）から、次のように製造した。

［０００６２９］６０ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトニトリル浴を用いて−４０℃に冷却した。ＬｉＯ_ｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を、その温度で１時間撹拌した。そのＮ−Ｂｏｃ−アミノエチルブロミド（２．６９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中に入れ、ＮａＩ（１．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を、上の陰イオン溶液に−４０℃で滴加し、１時間撹拌し続けた。次に、その反応を室温に加温し、一晩撹拌し続けた。その反応混合物を水に加えた。沈殿した生成物を、濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた（１．７４ｇ，５０．１％）。

［０００６３０］上の固体（１．７４ｇ，５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解させた後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌後、Ｎ_２でブロー乾燥させた。残留物をエタノール中に溶解させ、ＮＨ_４ＯＨを加えた。その混合物を、室温で１５分間撹拌した。沈殿が生じた。その固体を、濾過によって集め、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ヘキサンですすぎ洗浄し、そして自然乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（６５０ｍｇ，６０．３％）として生じた。

［０００６３１］工程２：（２−（３−フルオロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの製造）。
［０００６３２］ＴＨＦ（３８ｍｌ）中の４−ブロモピリジン塩酸塩（２．２１ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）のスラリーに、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド［マグネシウム削り屑（１．２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−フルオロ−１−ブロモベンゼン（５．６ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）］（２５ｍｌ，２５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。その混合物を、−７８℃で２０分間維持した後、フェニルクロロホルメート（１．４２ｍｌ，１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを、−７８℃で更に２０分間維持した後、周囲温度に加温した。その混合物を、１０％塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で急冷した。層を分離し、水性層をエーテル（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機洗液を一緒にし、水（１Ｘ２０ｍｌ）、１．０ＮＨＣｌ（１Ｘ６０ｍｌ）、ブライン（１Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濃縮は、黄色油状物を生じた。その油状物をトルエン（５７ｍｌ）中に懸濁させた。この溶液に、氷酢酸（２８ｍｌ）中に溶解させたｏ−クロラニル（２．７９ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その二相混合物を、周囲温度で１時間維持した。層を分離した。水性層を、５０％ＮａＯＨで塩基性にした（約１１のｐＨ）。層を再度一緒にし、充分に撹拌した。層を再度分離した。有機層を、水（１Ｘ５０ｍｌ）および２．０ＮＨＣｌ（３Ｘ６５ｍｌ）で洗浄した。酸性層を一緒にし、５０％ＮａＯＨで塩基性にして、約１１のｐＨとした。得られた塩基性溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ６５ｍｌ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２洗液を一緒にし、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濃縮は、７１８．４ｇの黄色油状物を生じた。

［０００６３３］ホウ酸トリイソプロピル（５５２μｌ，２．３９ｍｍｏｌ）および上の化合物（５０２．２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３．２ｍｌ）およびＴＨＦ（０．８ｍｌ）中に−７８℃で懸濁させた。この溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．９５ｍｌ）を滴加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間維持した後、−２０℃に加温した。−２０℃において、その混合物を２．０ＮＨＣｌ（２ｍｌ）で急冷した。二相混合物を周囲温度に加温し、層を分離した。水性層を、２．５ＮＮａＯＨを用いてｐＨ７に中和した。得られた溶液を、ＴＨＦ（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。ＴＨＦ抽出物を一緒にし、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。その油状物は、未反応の臭化物および所望のボロン酸の混合物を含有していた。その油状混合物（３９６．５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、ピナコール（２３８．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）が入ったフラスコに、Dean-Stark トラップを装着し、１５０〜１６０℃に４時間加熱した。その混合物を濃縮し、そしてＳｉＯ_２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１：１９のメタノール：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離して精製して、２６８．９ｍｇの標題化合物および未反応のピナコールを生じた。

［０００６３４］工程３：（７−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の製造）。

［０００６３５］工程２より得られる化合物（２６８．９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、工程１より得られる化合物（１７６．０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸セシウム溶液（４１０μｌ）およびＤＭＦ（９ｍｌ）のスラリーに、窒素を２０分間パージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７６ｍｇ）を加えた。そのスラリーに、窒素を更に２〜３分間パージした後、８０〜９０℃に一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで、過剰の溶媒を除去した。そのスラリーを、水およびＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出し、有機洗液を一緒にし、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。精製は、ＳｉＯ_２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１：１９のメタノール：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離して行って、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含む所望の生成物を生じた。第二カラムに、１：４９のメタノール：ＣＨ_２Ｃｌ_２での溶離を行った。残留物をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解させ、４．０ＮＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過によって集めて、４９．３ｍｇの標題化合物を生じた。

実施例５００
［０００６３６］この実施例は、７−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩の製造を詳しく説明する。

［０００６３７］標題化合物を、７−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩のための実施例４９９について記載された手順にしたがって、工程２において４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを用いることによって製造した。

実施例５０１
［０００６３８］この実施例は、７−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの製造を詳しく説明する。

［０００６３９］工程１：（７−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの製造）。標題化合物を、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（J.Chem.Soc., Perkin Transactions 1,10:1443-1447(1997)）から、実施例４９９について記載のように製造した。

［０００６４０］工程２：（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの製造）。（ＴＬ，58(2002),4369-4373）。

［０００６４１］ −１０℃に冷却された無水ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．３２ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）のスラリーに、２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉを滴加した。その混合物を、−１０℃で２０分間反応させた後、−６０℃に冷却した。エーテル（５０ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（４．７９ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した後、−６０℃で維持しながら３０分間反応させた。−７０℃に冷却後、エーテル（５０ｍｌ）中のホウ酸トリイソプロピル（５．６５ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分で加え、３０分間反応させた後、１０℃に（２時間）加温した。エーテル（５０ｍｌ）中の無水ピナコール（３．１４ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして１０分後、エーテル（５０ｍｌ）中の酢酸（１．２ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、４時間反応させた後、セライトを介して濾過し、４％ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で抽出した。水性層を一緒にし、そして＜５℃の内部温度を保持しながら、３ＮＨＣｌ（約９０ｍｌ）の滴加によって酸性にしてｐＨ６とした後、エーテルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得、それを真空中での乾燥で凝固させ（１．４８ｇ，ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）ＧＣ−ＭＳ）、そして次の工程に用いた。

［０００６４２］工程３：（７−（２−クロロピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンの製造）。標題化合物を、工程１および工程２の生成物から、標準的な Suzuki カップリング条件によって製造し（ｍ／ｚ：２４８，（Ｍ＋Ｈ），ＬＣ−ＭＳ）、それを次の工程に用いた。

［０００６４３］工程４：（７−（２−クロロピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンの製造）。標題化合物を、工程３の生成物および商業的に入手可能な trans−２−フェニルビニルボロン酸から、標準的な Suzuki カップリング条件によって製造した。

実施例５０２
［０００６４４］この実施例は、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００６４５］工程１：３−［（ジメチルアミノ）メチレン］ピペリジン−２，４−ジオンの合成。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中のピペルジエン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）（５．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間還流させた。その反応混合物を濃縮乾固させた。橙色固体を酢酸エチル中に懸濁させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、３−［（ジメチルアミノ）メチレン］ピペリジン−２，４−ジオンを橙色固体（５．８６ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，７９％収率）として生じた。

［０００６４６］工程２：２，５−ジアセチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンの合成。３−［（ジメチルアミノ）メチレン］ピペリジン−２，４−ジオン（２．７０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）、グリシン（１．２７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．３９ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、１時間還流させた。その反応を室温に冷却し、濾過した。吸湿性（hydroscopic）沈殿をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−［（２，４−ジオキソピペリジン−３−イリデン）メチル］グリシン酸ナトリウムをオフホワイト固体（２．８４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，８０％収率）として生じた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝１９９。

［０００６４７］無水酢酸（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）中のＮ−［（２，４−ジオキソピペリジン−３−イリデン）メチル］グリシン酸ナトリウム（２．８４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間還流させた。その反応を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２，５−ジアセチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンを白色固体（１．０５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ，３７％収率）として生じた。

［０００６４８］工程３：２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンの合成。メタノール中の２，５−ジアセチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．０５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（１９．１ｍＬ，９．５４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮して、油状物を生じ、それをテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして１０ｍＬのジエチルエーテル中１ＮＨＣｌで処理した。塩化ナトリウム塩を濾去し、濾液を濃縮して、２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンを黄橙色固体（６０４ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ，９３％収率）として生じた。

［０００６４９］工程４：２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンの合成。２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（５３７ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（９４４ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．７６ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）、trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、窒素下において７８時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、５０ｇのシリカゲルカラム上に注いだ。溶媒を窒素流下で蒸発させた。生成物を、７０→１００％酢酸エチル／ヘキサンで、次に０→１０％メタノール／酢酸エチルで溶離して、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンをオフホワイト固体（３１７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，３２％収率）として生じた。

［０００６５０］工程５：２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート。

［０００６５１］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンの逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）による精製は、そのトリフルオロ酢酸塩を生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_３ＯＣｌ（ＭＨ^＋）理論値２４８．０５８５，実測値２４８．０５７９。

実施例５０３
［０００６５２］この実施例は、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンビス（トリフルオロアセテート）の製造を詳しく説明する。

［０００６５３］標題化合物を、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンおよび３−キノリニルボロン酸から、実施例２について記載の手順によって製造した。

ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３４１．１３９７，実測値３４１．１３８６。

実施例５０４
［０００６５４］この実施例は、２−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００６５５］標題化合物を、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オンおよび２−フルオロフェニルボロン酸から、実施例２について記載の手順によって製造した。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５ＦＮ_３Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３０８．１１９４，実測値３０８．１２０５。

実施例５０５
［０００６５６］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの製造を詳しく説明する。

［０００６５７］工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ブロモアセチルピリジン（１．９８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジオキソピペリジン（０．８０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．７３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で、次にブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＣ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを淡褐色固体として与えた。

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１２Ｈ_１１ＣｌＮ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝２４８．０５８５。実測値２４８．０６１１。
［０００６５８］工程２：標題化合物を、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンから、実施例２について記載の方法によって製造した。

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝３１６．１４４４。実測値３１６．４４７。
［０００６５９］次の実施例を、実施例５０５について記載されたのと同様の方法によって製造した。

実施例５０６
［０００６６０］この実施例は、２−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの製造を詳しく説明する。

［０００６６１］

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１８Ｈ_１５ＦＮ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８．１１９４。実測値３０８．１２１１。

実施例５０７
［０００６６２］この実施例は、２−（２−フェニルピリジン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの製造を詳しく説明する。

［０００６６３］

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝２９０．１２８８。実測値２９０．１３１８。

実施例５０８〜５１１
［０００６６４］保留中。

実施例５１２
［０００６６５］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００６６６］工程１：１０℃の内部反応温度を維持しながら、イソプロピルニトリル（５．９０ｇ，６６ｍｍｏｌ）を、１Ｍエタノール性ＨＣｌ（１３ｍＬ）中の２，４−ジオキソピペリジンの氷水冷却された溶液に、１時間にわたって滴加した。周囲温度で更に３０分撹拌後、その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過によって集めた。この固体を、水およびエーテルで数回洗浄し、真空下で乾燥させて、（３Ｚ）−ピペリジン−２，３，４−トリオン３−オキシム塩酸塩をオフホワイト固体（４．３７ｇ，７０％）として生じた。

［０００６６７］工程２：イソプロパノール中０．５Ｍアンモニア（９０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（５．００ｇ，０．０３６ｍｏｌ）を、水中の活性クロミニウム促進コバルト触媒（Davison Chemical 製の Raney ２７２４，０．５ｇ）上において、７０ｐｓｉ、周囲温度で３日間水素化した。得られた反応混合物を濾過して、触媒を除去した後、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、そしてＨ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡで数回抽出した。水性抽出物を一緒にし、蒸発させて、２．５０ｇの２−クロロ−４−アミノメチルピリジンのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固体として生じた。

［０００６６８］工程３：ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の（３Ｚ）−ピペリジン−２，３，４−トリオン３−オキシム塩酸塩（２．１４ｇ，１５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−アミノメチルピリジンのトリフルオロ酢酸塩（２．３５ｇ，１６．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮後、水中０．１％ＴＦＡ中に再溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回洗浄した。水性層を減圧下で濃縮し、そしてＣ−１８逆ＨＰＬＣによって精製して、１．２０ｇの２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンを淡黄色固体として与えた。

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１１Ｈ_９ＣｌＮ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝２４８．６６８２。実測値２４８．６６８５。
［０００６６９］工程４：標題化合物を、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンから、実施例２について記載の方法によって製造した。

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７．１３９７。実測値３１７．１３９９。
［０００６７０］次の実施例を、実施例５１２について記載されたのと同様の方法によって製造した。

実施例５１３
［０００６７１］この実施例は、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００６７２］

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．１３４９。実測値３４２．１３６７。

実施例５１４
［０００６７３］この実施例は、２−（２−ピリジン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００６７４］

高分解能ＭＳ理論値Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＝２９２．１１９３。実測値２９２．１１７４。

実施例５１５
［０００６７５］この実施例は、７−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００６７６］工程１：５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−スルホン酸の合成。濃硫酸を、２−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン（５．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら加えた。その反応は、温度が５５℃に上昇するように発熱した。３０分後、その暗色シロップ状物を、２５０ｍＬの氷水中に撹拌しながら注いだ。沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−スルホン酸を橙色固体（４．９１ｇ，１９．０ｍｍｏｌ，６８％収率）として生じた。そのスルホン酸の位置は、^１ＨＮＭＲＮＯＥ実験で確認した。

［０００６７７］工程２：Ｎ−｛［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］スルホニル｝−β−アラニン酸エチルの合成。メタノール（６５ｍｌ）中の５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−スルホン酸（４．１３ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０．５Ｍナトリウムメトキシド（３２ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）で処理して、５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−スルホン酸ナトリウム（４．６ｇ）を生じた。

［０００６７８］０℃のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−スルホン酸ナトリウム（１．０ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（０．７８０ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。０℃で２時間後、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２．７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加えた後、トリエチルアミン（５．０ｍＬ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌後、その反応を徐々に室温に一晩暖めた。反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、０．５ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体（６５０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，５１％収率）として生じた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝３５８。

［０００６７９］工程３：Ｎ−（｛５−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝スルホニル）−β−アラニントリフルオロアセテートの合成。Ｎ−｛［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］スルホニル｝−β−アラニン酸エチル（６１０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３６０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸セシウム溶液（２．６ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、水性ＨＣｌおよびＴＦＡで酸性にし、シリンジフィルターを介して濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体（４８７ｍｇ，０．９６８ｍｍｏｌ，５７％収率）として生じた。

［０００６８０］工程４：７−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドトリフルオロアセテートの合成。

［０００６８１］ポリリン酸中のＮ−（｛５−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝スルホニル）−β−アラニントリフルオロアセテート（４２５ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で機械的に３．５時間撹拌した。そのシロップ状物を２００ｍＬの水中に注いだ。その懸濁液を、水性水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、７−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−５（６Ｈ）−オン１，１−ジオキシドを粗製固体（１５９ｍｇ）として生じた。その固体を、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中に溶解させ、そして室温においてトリエチルシラン（０．５０ｍＬ，３．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で４日間撹拌した。その溶液を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物を黄色固体（５８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，１５％収率）として生じた。レギオ化学は、^１ＨＮＭＲＮＯＥ実験で確認した。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ（ＭＨ^＋）理論値３５８．１０２０，実測値３５８．１０５８。

実施例５１６
［０００６８２］この実施例は、２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００６８３］工程１．（３−［（ジメチルアミノ）メチレン］ペンタン−２，４−ジオンの製造）。
［０００６８４］２０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の２，４−ペンタンジオン（１．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して１８時間還流させ、室温に冷却し、濃縮して、標題化合物（１．５７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，９８％）を生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１５６。

［０００６８５］工程２．（１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンの製造）。
［０００６８６］１５ｍＬのメタノール中の３−［（ジメチルアミノ）メチレン］ペンタン−２，４−ジオン（８００ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ，６０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５．０ｍＬの２．０Ｍ水酸化カリウム溶液で処理し、６５℃に１８時間加熱した。その反応を室温に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を橙色固体（８００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，６０％）として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２１９。

［０００６８７］工程３．（２−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンの製造）。
［０００６８８］１５ｍＬの酢酸中の１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（８００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、臭素（０．２２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）および０．８７ｍＬの酢酸溶液中３３％臭化水素酸で処理し、３時間撹拌し、濃縮した。水および飽和重炭酸ナトリウムを加え、その溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を橙色ロウ質固体（７００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，６５％）として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９７／２９９。

［０００６８９］工程４．（２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００６９０］１０ｍＬのＤＭＥ中の２−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（６５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジオキソピペリジン（２９５ｍｇ，２．６ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却し、そして４．６ｍＬのtert−ブタノール溶液中１．０Ｍカリウム tert−ブトキシドで処理し、室温に暖め、濃縮乾固させた。その残留物を、１０ｍＬのエチルアルコール中に溶解させ、酢酸アンモニウム（８５０ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して６時間還流させ、室温に冷却し、濃縮した。その残留物に、４ｍＬの５０％アセトニトリル／水を、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸と一緒に加え、シリンジフィルター（０．４５μｍ）を介して濾過し、ｒｐＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１１％）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３１１．１３０３，実測値３１１．１２９９。Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏ・１．０ＴＦＡ・０．１Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，５３．５５；Ｈ，３．８３；Ｎ，１３．１４。実測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，３．８２；Ｎ，１３．１６。

実施例５１７
［０００６９１］この実施例は、２−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００６９２］工程１．（４−ブロモベンゼンカルボキシイミダミド）。
［０００６９３］３３ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモベンゾニトリル（５．０２ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３３．１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌した。その溶液を氷浴上で冷却し、そして２７．６ｍｌの３ＭＨＣｌ（水性）の滴加によって反応を急冷した。混合物を室温で３０分間撹拌し、有機層を捨てた。水性層を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で処理し、２．５ＮＮａＯＨの添加によって塩基性にした。層を分離し、水性層を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、４−ブロモベンゼンカルボキシイミダミド（３．８４ｇ，７０％）を白色固体として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１９９。

［０００６９４］工程２．（（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシペンタ−１−エン−３−オンの製造）
［０００６９５］（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシペンタ−１−エン−３−オンを、参考文献方法（Lipinski, C.A., et al., J.Heterocyclic Chem., 22:1723(1985)）によって、Sigma-Aldrich Corporation より購入した３，３−ジメトキシブタン−２−オンおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタールから製造した。

［０００６９６］工程３．（２−（４−ブロモフェニル−４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジンの製造）。
［０００６９７］１０ｍｌのエタノール中の４−ブロモベンゼンカルボキシイミダミド（１．０９ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）および（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシペンタ−１−エン−３−オン（１．０２ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間還流させた。その溶液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（４−ブロモフェニル−４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジン（１．４４ｇ，８１％）を白色固体として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２３。

［０００６９８］工程４．（１−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノントリフルオロアセテートの製造）。
［０００６９９］２０ｍｌのクロロホルム中の２−（４−ブロモフェニル−４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジン（１．４４ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍｌの水中のトリフルオロ酢酸の５０：５０混合物（ｖ／ｖ）を加えた。得られた混合物を、激しく２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。トルエンをその油状物に加え、混合物を真空中で濃縮して、水を共沸除去（２回反復）して、１−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノントリフルオロアセテート（１．１８ｇ，９５％）を白色固体として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７７。

［０００７００］工程５．（２−ブロモ−１−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノンの製造）。
［０００７０１］テトラヒドロフラン（６４ｍｌ）中の１−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノントリフルオロアセテート（１．１７ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（２．０３ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−１−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノン（１．４２ｇ，９５％）を白色固体として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５５。

［０００７０２］工程６．（２−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００７０３］２−ブロモ−１−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノン（０．８２ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２３ｍＬ）中において酢酸アンモニウム（０．７１ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）および２，４ジオキソピペルジン（０．２６ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）と一緒にし、一晩撹拌した。得られた沈殿を、真空濾過によって集めた。その固体を、逆相ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製して、２−［２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（０．２７ｇ，３２％）を黄色固体として生じた。

［０００７０４］

ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＮ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３６９．０３４５，実測値３６９．０３２６。Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＮ_４Ｏ・０．６５ＴＦＡ・１．５５Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，４６．６４；Ｈ，３．５８；Ｎ，１１．８９。実測値：Ｃ，４６．６３；Ｈ，３．６３；Ｎ，１１．８４。

実施例５１８
［０００７０５］この実施例は、２−［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７０６］標題化合物を、２−フルオロベンゾニトリルから、実施例５１７の場合と同様に製造した。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３０９．１１４６，実測値３０９．１１８５。Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_４Ｏ・０．１ＴＦＡの元素分析理論値Ｃ，６６．９４；Ｈ，４．２５；Ｎ，１８．１７。実測値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，４．２９；Ｎ，１８．２６。

実施例５１９
［０００７０７］この実施例は、２−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７０８］標題化合物を、３−フルオロベンゾニトリルから、実施例５１７の場合と同様に製造した。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３０９．１１４６，実測値３０９．１１１７。Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_４Ｏ・０．５ＴＦＡ・０．８５Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，５６．８０；Ｈ，４．０２；Ｎ，１４．７２。実測値：Ｃ，５６．６７；Ｈ，３．７２；Ｎ，１５．０４。

実施例５２０
［０００７０９］この実施例は、２−（２−キノリン−３−イルピリミジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７１０］標題化合物を、キノリン−３−カルボニトリルから、実施例５１７の場合と同様に製造した。

ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３４２．１３４９，実測値３４２．１３４４。Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ・２．９０ＴＦＡ・０．２０Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，４５．８７；Ｈ，２．７３；Ｎ，１０．３７。実測値：Ｃ，４５．８８；Ｈ，２．７１；Ｎ，１０．３７。

実施例５２１
［０００７１１］この実施例は、２−ピリジン−３−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７１２］酢酸アンモニウムを、エタノールとの水の共沸除去によって乾燥させた。２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノン臭化水素酸塩（Aust.J.Chem. 42:1735(1989)）（６．０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、ピペルジエン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）（２．７ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸アンモニウム（６．６ｇ，８５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（６０ｍＬ）中に０℃で懸濁させた。その反応混合物を室温に一晩暖めた。混合物を濃縮し、メタノール／水中に溶解させ、４℃に一晩冷却した。沈殿を濾過し、そして冷１０％メタノール／水、水およびエーテルで洗浄して、粗製２−ピリジン−３−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを黄色固体（１．１８ｇ）として生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製して、２−ピリジン−３−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートをオフホワイト固体（６０５ｍｇ）として生じた。その母液を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）およびメタノール／ジエチルエーテルでの研和によって更に精製して、２−ピリジン−３−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートを黄色固体（６８８ｍｇ）として生じた。精製された２−ピリジン−３−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの混合収率は、１．２９ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１８％であった。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ（ＭＨ^＋）理論値２１４．０９７５，実測値２１４．０９５４。

実施例５２２
［０００７１３］この実施例は、２−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の製造を詳しく説明する。

［０００７１４］工程１．１−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノンの合成。４−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピリミジン（Bassani and Lehn, Bull.Soc.Chim.Fr. 1997,134,897-906）（１．３３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．５１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１６ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム（１０．８ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）の混合物を、４時間還流させた。その反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−（１−エトキシビニル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを白色固体（７６２ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，４３％収率）として生じた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２４５。

［０００７１５］４−（１−エトキシビニル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（７６２ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中に溶解させ、２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。その溶液を室温で一晩撹拌した。反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、１−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノンをオフホワイト固体（６５７ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ，９７％）として生じた。

［０００７１６］工程２．２−ブロモ−１−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノン臭化水素酸塩の合成。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノン（５８０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトリブロミド（８５８ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸中３３％臭化水素（０．４９０ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体（３７１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，３７％収率）として生じた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ^＋＝２９５，２９７。

［０００７１７］工程３．２−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の合成。

［０００７１８］エタノール（４ｍＬ）を、２−ブロモ−１−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］エタノン臭化水素酸塩（３６２ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）、ピペルジエン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）（１２０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３００ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その反応を室温で撹拌した。まもなく沈殿が形成された。２時間後、沈殿を濾過し、水およびエーテルで洗浄して、黄色固体（２１６ｍｇ）を生じた。その固体を、メタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ジエチルエーテル中２ＭＨＣｌ（０．５０ｍＬ）で処理した。その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩を黄色固体（２２５ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ，６８％収率）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１４ＦＮ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３０９．１１４６，実測値３０９．１１２０。

実施例５２３
［０００７１９］この実施例は、２−［（１Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７２０］工程１．（１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）
［０００７２１］２００ｍｌの乾燥ベンゼン中の２，４−ジオキソピペリジン（１０ｇ，０．０８８ｍｏｌ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０．５ｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物に、０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、その混合物を還流しながら、水の共沸除去を伴って６時間加熱した。次に、その反応混合物を蒸発させて、白色固体を生じた。１２５ｍｌのトリフルオロ酢酸中の上の固体の溶液を、室温で４時間撹拌後、減圧下で蒸発乾固させた。油状残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、蒸発させた。その溶解および蒸発の配列を数回繰り返して、トリフルオロ酢酸の完全な除去を確実にした。残留物を、４００ｍｌのエーテルと一緒に撹拌し、その結果として、帯黄色沈殿を生じた。その混合物を濾過し、そして沈殿を、更に５００ｍｌのエーテルで洗浄した。合わせたエーテル濾液を蒸発させて、黄色固体を生じ、それを２００ｍｌのヘキサン中で撹拌後、濾過によって集め、自然乾燥させた。収量７．７５ｇ（７６％）。

［０００７２２］工程２．（２−ホルミル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。
［０００７２３］ −２０℃で冷却された２００ｍｌのジクロロメタン＋ニトロメタン（４：１）中の、上の工程１より得られる１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６．８ｇ，０．０５ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＡｌＣｌ３（１３．３ｇ，０．１ｍｏｌ）を少量ずつ数回で加え、得られた溶液を−２０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメチルメチルエーテル（１１．５ｇ，０．１ｍｏｌ）を１回で加え、その混合物を０℃で一晩貯蔵した。その反応混合物を、５０ｍｌの氷水中に注ぐことによって急冷し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）で更に抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、３．８ｇ（４６％）の褐色粉末を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。

［０００７２４］工程３．（２−［（１Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）
［０００７２５］１００ｍｌのエタノール中の２−ホルミル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．６４ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびｍ−フルオロアセトフェノン（２．７６ｇ，０．０２ｍｏｌ）の溶液に、２ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液を加え、その混合物を還流しながら１０時間加熱した。室温に冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残留物を２００ｍｌのエーテルと一緒に撹拌した。得られた橙色沈殿を、濾過によって集め、エーテルで洗浄し、自然乾燥させた。シリカゲル上において９：１のジクロロメタン＋メタノール溶離剤を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は、１．２６ｇ（４４％）の黄橙色結晶性固体を生じた。

実施例５２４
［０００７２６］この実施例は、２−［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７２７］２０ｍｌのエタノール中の２−［（１Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例５２３）（０．５７ｇ，２ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．１１５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３０分間加温した。室温に冷却後、混合物を蒸発させ、そして残留物を、１００ｍｌのエーテルと一緒に撹拌した。得られた黄橙色沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、自然乾燥させた。粗生成物のエタノールからの再結晶は、０．４２ｇ（６７％）の黄色結晶性固体を生じた。

実施例５２５
［０００７２８］この実施例は、（４Ｅ）−４−［（３−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン酸の製造を詳しく説明する。

［０００７２９］工程１．（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルの製造）。
［０００７３０］ −２０℃で冷却された１００ｍｌのジクロロメタン＋ニトロメタン（４：１）中の１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．７２ｇ，０．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＡｌＣｌ３（１０．６ｇ，０．０８ｍｏｌ）を少量ずつ数回で加え、得られた溶液を−２０℃で１０分間撹拌した。エチルスクシノイルクロリド（６．５６ｇ，０．０４ｍｏｌ）を１回で加え、その混合物を０℃で一晩貯蔵した。その反応混合物を、徐々に室温に加温した後、更に１時間撹拌し、そして１００ｍｌの氷水中に注ぐことによって急冷した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で更に抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物のエタノールからの再結晶は、２．２４ｇ（４２％）の淡橙色粉末を生じた。

［０００７３１］工程２．（（４Ｅ）−４−［（３−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルの製造）。

［０００７３２］５０ｍｌのエタノール中の、上の工程１より得られる中間体（２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ｍ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．３ｇ，８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら一晩加熱した。室温に冷却後、その溶液を蒸発させ、そして残留物を、５０ｍｌの水と一緒に撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、エタノールから再結晶させて、１．８５ｇ（６６％）の淡橙色固体を生じた。

［０００７３３］工程３．（（４Ｅ）−４−［（３−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン酸の製造）。

［０００７３４］１００ｍｌのエタノール中の、上の工程２より得られる中間体（１．５ｇ，４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ＮａＯＨ（２．５ｍｌ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、その溶液を蒸発させ、残留物を、２５ｍｌの水中に入れ、そして希ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝１とした。得られた橙色沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、自然乾燥させた。収量１．２ｇ（８７％）。

実施例５２６
［０００７３５］この実施例は、２−［１−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７３６］５ｍｌの酢酸中の（４Ｅ）−４−［（３−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン酸（実施例５２５）（０．６ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流しながら１時間加熱した。室温に冷却後、その溶液を蒸発乾固させ、そして残留物を、２５ｍｌの水と一緒に撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、自然乾燥させた。上の固体のエタノールからの再結晶は、０．３９ｇ（６８．５％）の灰色固体を生じた。

実施例５２７
［０００７３７］この実施例は、２−［１−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７３８］工程１．（３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルの製造）。
［０００７３９］ −２０℃で冷却された１００ｍｌのジクロロメタン＋ニトロメタン（４：１）中の１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．０４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＡｌＣｌ３（８ｇ，０．０６ｍｏｌ）を少量ずつ数回で加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。エチルマロニルクロリド（４．５ｇ，０．０３ｍｏｌ）を１回で加え、その反応混合物を徐々に室温に１時間にわたって加温した。混合物を更に５時間撹拌し、そして５０ｍｌの氷水中に注ぐことによって急冷した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で更に抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物のエタノールからの再結晶は、２．３８ｇ（６３％）のオフホワイト固体を生じた。

［０００７４０］工程２．（２−［１−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）。

［０００７４１］５ｍｌの酢酸中の、上の工程１より得られる中間体（２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびｍ−フルオロフェニルヒドラジン（０．６３ｇ，５ｍｍｏｌ，ｍ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩およびナトリウムメトキシドから新たに製造される）の混合物を、還流しながら６時間加熱した。室温に冷却後、その溶液を蒸発させ、そして残留物を、１０ｍｌの水と一緒に撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、エタノール／水から再結晶させて、０．５５ｇ（４４％）の淡褐色固体を生じた。

実施例５２８
［０００７４２］この実施例は、２−（４−ヒドロキシ−３−キノリン−３−イルフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の製造を詳しく説明する。

［０００７４３］工程１．（２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。
［０００７４４］０℃での８０ｍｌの乾燥エタノール中の２，３’−ジブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（３．３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，Australian J.Chem. 1976,26,1327-31 に記載のように製造される）、２，４−ジオキソピペリジン（１．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．３ｇ，４２．８ｍｏｌ）の混合物に、５０ｍｌのメタノール中２Ｍアンモニアを加えた。その混合物を、徐々に室温に１時間にわたって加温した後、１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、自然乾燥させて、８５０ｍｇ（２５％）の淡橙色固体を生じた。

［０００７４５］工程２．（２−（４−メトキシ−３−キノリン−３−イルフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。

［０００７４６］５ｍｌのＤＭＦ中の、上の工程１より得られる中間体（２８９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、キノリン−３−ボロン酸（２０７．６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７．８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）および０．６ｍｌの２Ｍ炭酸セシウムの混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物の逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）による精製は、２５７ｍｇ（７７％）の標題化合物を黄色固体として生じた。

［０００７４７］工程３．（２−（４−ヒドロキシ−３−キノリン−３−イルフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の製造）。

［０００７４８］１０ｍｌのジクロロメタン中の、上の工程２より得られる中間体（１４７．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ホウ素（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で撹拌した。２時間後、２５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加により、反応を急冷した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、橙色固体を生じた。３ｍｌのメタノール中の上の固体の溶液に、１ｍｌのエーテル中２ＭＨＣｌを加え、３０分間撹拌した。エーテル（２０ｍｌ）を、その反応混合物に加え、得られた沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１０３ｍｇ（６６％）の標題化合物を橙色固体として生じた。

実施例５２９
［０００７４９］工程１：ペンタン中の１Ｍトリメチルシリルメチルリチウム溶液（５３５．００ｍＬ，５３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６５０．００ｍＬ）中のピナコールホウ酸イソプロピル（９８．９０ｇ，５３５ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却された溶液に、その内部反応温度を−６０℃未満に維持するような速度で滴加した。得られた無色溶液を、−７８℃で一晩維持した後、０℃に加温し、そして５０ｍＬの濃ＨＣｌと一緒に砕氷中に注いだ。氷が融解後、その溶液を、ヘキサンと水とに分配した。ヘキサン相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、少量に濃縮後、真空下で蒸留して、７４．３４ｇの純粋なピナコールトリメチルシリルメタンボロネートを無色油状物（２５トルでｂｐ８７〜９３℃）として与えた。

［０００７５０］工程２：ヘキサン中の２．５ＭＢｕＬｉ溶液（４．００ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．４１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．１６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の氷水冷却された溶液に滴加した。５分後、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のピナコールトリメチルシリルメタンボロネート（２．１４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、そして０℃で３０分反応後、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のアルデヒドまたはケトン（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。これを、徐々に周囲温度に加温し、一晩反応させた後、ＧＣＭＳまたはＬＣＭＳによって分析して、所望のビニルボロネートの形成を確かめた。反応混合物をＥｔＯＡｃと希水性ＨＣｌとに分配後、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにおいてヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離して精製した。精製された化合物を、ＮＭＲおよびＧＣＭＳによって特性決定した。次の化合物を、この方法で製造した。

実施例５５１
［０００７５１］脱気した水（１．００ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（０．６５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中のＥ／Ｚ−ビニルボロネート（１．０ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．１２４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３）_４（３０ｍｇ，２６μｍｏｌ）の混合物に加え、乾燥窒素雰囲気下において８０℃で一晩加熱した。得られた反応混合物を、ＬＣＭＳによって分析して、所望のクロスカップリング生成物の形成を確かめた後、逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって水／アセトニトリル勾配で精製して、Ｅ−およびＺ−異性体を分離した。精製された化合物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって検定した。次の化合物をこの一般的な方法で製造した。

実施例６５０
［０００７５２］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４，５−ジメチル−２−フリル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７５３］

実施例６５１
［０００７５４］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−（４，５−ジメチル−２−フリル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７５５］

実施例６５２
［０００７５６］この実施例は、２−［２−（（Ｚ）−２−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７５７］

実施例６５３
［０００７５８］この実施例は、２−［２−（（Ｚ）−２−｛５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７５９］

実施例６５４
［０００７６０］この実施例は、２−［２−（（Ｅ）−２−｛５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７６１］

実施例６５５
［０００７６２］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７６３］

実施例６５６
［０００７６４］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７６５］

実施例６５７
［０００７６６］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７６７］

実施例６５８
［０００７６８］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７６９］

実施例６５９
［０００７７０］この実施例は、２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ベンゾニトリルトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７７１］

実施例６６０
［０００７７２］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，５−ジメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７７３］

実施例６６１
［０００７７４］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７７５］

実施例６６２
［０００７７６］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（メチルチオ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７７７］

実施例６６３
［０００７７８］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７７９］

実施例６６４
［０００７８０］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−ピリミジン−５−イルビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００７８１］

実施例６６５
［０００７８２］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，３−ジメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７８３］

実施例６６６
［０００７８４］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７８５］

実施例６６７
［０００７８６］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７８７］

実施例６６８
［０００７８８］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７８９］

実施例６６９
［０００７９０］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７９１］

実施例６７０
［０００７９２］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７９３］

実施例６７１
［０００７９４］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（１，１’−ビフェニル−２−イル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７９５］

実施例６７２
［０００７９６］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７９７］

実施例６７３
［０００７９８］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００７９９］

実施例６７４
［０００８００］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８０１］

実施例６７５
［０００８０２］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８０３］

実施例６７６
［０００８０４］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００８０５］

実施例６７７
［０００８０６］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８０７］

［０００８０８］この製造例は、次の二つの副生成物も生じた。

実施例６７８
［０００８０９］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８１０］

実施例６７９
［０００８１１］この実施例は、２−｛２−［２−（２，６−ジメチルフェニル）エチル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８１２］

実施例６８０
［０００８１３］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ブロモフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８１４］

実施例６８１
［０００８１５］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８１６］

実施例６８２
［０００８１７］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００８１８］

実施例６８３
［０００８１９］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８２０］

実施例６８４
［０００８２１］この実施例は、２−｛２−［（Ｚ）−２−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００８２２］

実施例６８５
［０００８２３］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フェノキシフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８２４］

実施例６８６
［０００８２５］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（ジプロピルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８２６］

実施例６８７
［０００８２７］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８２８］

実施例６８８
［０００８２９］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（フェニルチオ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８３０］

実施例６８９
［０００８３１］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ピロリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８３２］

実施例６９０
［０００８３３］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８３４］

実施例６９１
［０００８３５］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８３６］

実施例６９２
［０００８３７］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８３８］

実施例６９３
［０００８３９］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２，４−ビス（ジメチルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８４０］

実施例６９４
［０００８４１］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８４２］

実施例６９５
［０００８４３］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８４４］

実施例６９６
［０００８４５］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８４６］

実施例６９７
［０００８４７］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８４８］

実施例６９８
［０００８４９］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８５０］

Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_２・１．１２５ＣＦ_３ＣＯ_２ＯＨ・Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，５５．６９；Ｈ，４．５９；Ｎ，９．９２。実測値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，４．６６；Ｎ，９．９２。

実施例６９９
［０００８５１］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８５２］

実施例７００
［０００８５３］この実施例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ベンズアミドトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８５４］

実施例７０１
［０００８５５］保留中。

実施例７０２
［０００８５６］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

実施例７０３
［０００８５７］この実施例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ベンズアミドトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８５８］

実施例７０４
［０００８５９］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００８６０］工程１：（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの製造）。
［０００８６１］１０℃での酢酸（１５０ｍＬ）中の１−メチルインドール（３．９ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（７．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間にわたって加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌後、６０℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物を、１０００ｍＬの水中に１５０ｇのＮａ_２ＣＯ_３の溶液中に注ぎ、その生成物を、Ｅｔ_２Ｏ（６ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に溶解させ、再乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ＭｇＳＯ_４のプラグ、次にシリカゲルのプラグを介して濾過し、そして減圧下で濃縮して、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．３３ｇ，８２％）を黄色油状物として生じ、それを、更に精製することなく、工程２に用いた。

［０００８６２］工程２：（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒドの製造）。
［０００８６３］氷冷ＤＭＦ（７．６ｍＬ）に、ＰＯＣｌ_３（１．１ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、その混合物に滴加した。２０分後、氷浴を除去し、そして反応混合物を、室温で１時間、次に８０℃で２０分間撹拌した。冷却した反応混合物を、水（２０ｍＬ，滴加する）で急冷し、そして生成物をＥｔ_２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。Ｅｔ_２Ｏ抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜７５：２５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（１．３９ｇ，７６％）を生じた。

［０００８６４］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００８６５］化合物を、実施例５２９に記載されたのに類似した手順により、２２％収率で製造した。

［０００８６６］工程４：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。

［０００８６７］上の化合物を、実施例５５１に記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１６％収率で製造した。ｍｐ２８９℃（分解）。

実施例７０５
［０００８６８］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８６９］工程１：（２−チアゾール−２−イルベンズアルデヒドの製造）。
［０００８７０］２−ブロモチオゾール（１．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（１．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）および水性２ＭＮａ_２ＣＯ_３（８ｍＬ）の混合物を、脱気した（２ｘ，真空／アルゴン）。この混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３ｘ，真空／アルゴン）、そして次に、加熱して４時間還流させた。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、２−チアゾール−２−イルベンズアルデヒドを油状物（４５０ｍｇ，２４％）として生じた。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

［０００８７１］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
化合物を、実施例５２９の合成について記載されたのに類似した手順により、２３％収率で製造した。

［０００８７２］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００８７３］上の化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１９％収率で製造した。

実施例７０６
［０００８７４］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（３−フリル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８７５］工程１：（２−フラン−３−イル−ベンズアルデヒドの製造）。
［０００８７６］トルエン（１２０ｍＬ）中の２−ブロモベンズアルデヒド（２．７７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、３−フランボロン酸（１．８５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、２ＮＮａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）およびＰｄＣｌ_２ｄｄｆＣＨ_２Ｃｌ_２（６５３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し（３ｘ，真空／アルゴン）、加熱して１２時間還流させた。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン溶離剤）による精製は、２−フラン−３−イルベンズアルデヒド（１．２ｇ，６９％）を油状物として生じた。

［０００８７７］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００８７８］上の化合物を、実施例５２９の合成について記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−フラン−３−イルベンズアルデヒドを用いて、５２％収率で製造した。

［０００８７９］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（３−フリル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００８８０］上の化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、２％収率で製造した。

実施例７０７
［０００８８１］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８８２］工程１：（４−モルホリン−４−イルベンジルアルデヒドの製造）。
［０００８８３］ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３．６８ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．８４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．５０ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−モルホリン−４−イルベンジルアルデヒド（５．１ｇ，９０％）を黄色固体として生じた。

［０００８８４］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００８８５］無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．７０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．０９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．４０ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を滴加した。その黄色溶液を１５分間撹拌後、化合物１（２．３５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間撹拌後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−モルホリン−４−イルベンジルアルデヒド（１．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。得られた溶液を、氷浴中で冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。その二相混合物を３０分間撹拌し、そして１ＮＮａＯＨで注意深く中和した。追加量のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を、抽出用に加えた。有機相を単離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、スチレニルピナコールボラネート（ＥおよびＺ異性体の混合物，１．０８ｇ，３６％）を黄色油状物として生じた。

［０００８８６］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００８８７］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、７％収率で製造した。

実施例７０８
［０００８８８］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８８９］この化合物を、実施例７０７に記載のプロトコルにしたがい、工程１においてモルホリンをチオモルホリンで置き換えることによって製造した。

実施例７０９
［０００８９０］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８９１］工程１：（２−クロロ−６−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドの製造）。
［０００８９２］この化合物を、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドを用いて、７９％収率で製造した。

［０００８９３］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００８９４］上の化合物を、工程１より得られる２−クロロ−６−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドから、実施例７０７の工程２に記載の一般的な手順を用いて製造した。

［０００８９５］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００８９６］この化合物を、実施例５５１に記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、３％収率で製造した。

実施例７１０
［０００８９７］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（ジプロピルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００８９８］工程１：（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノベンジルアルデヒドの製造）。
［０００８９９］ＤＭＦ（４７ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（５．８５ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（５．４８ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７．４９ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５２℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、水（９０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノベンジルアルデヒド（２．７３ｇ，２８％）を黄色固体として生じた。

［０００９００］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９０１］上の化合物を、工程１より得られる２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノベンジルアルデヒドから、実施例７０７の工程２に記載の一般的な手順を用いて、２１％収率で製造した。

［０００９０２］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（ジプロピルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９０３］この化合物を、実施例５５１に記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、９％収率で製造した。

実施例７１１
［０００９０４］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（ジエチルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９０５］工程１：（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジルアルデヒドの製造）。
［０００９０６］２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジルアルデヒドを、実施例７１０の合成における工程１に記載されたのに類似した手順により、２−フルオロベンズアルデヒドおよびジエチルアミンを用いて、８８％収率で製造した。

［０００９０７］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９０８］上の化合物を、工程１より得られる２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジルアルデヒドから、実施例７０７の工程２に記載の一般的な手順を用いて、７％収率で製造した。

［０００９０９］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（ジエチルアミノ）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９１０］この化合物を、実施例５５１に記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、４％収率で製造した。

実施例７１２
［０００９１１］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９１２］工程１：（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９１３］無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（２．４６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ（５．７５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．０４ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌後、ピロリジンを加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した。水性層を、追加量のＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２ｘ５０ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３ｘ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）による精製は、所望のアミド（１．９１ｇ，６３％）を固体として生じた。

［０００９１４］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９１５］上の化合物を、工程１より得られる４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒドから、実施例７０７の工程２に記載の一般的な手順を用いて、６２％収率で製造した。

工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９１６］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１６％収率で製造した。

実施例７１３
［０００９１７］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９１８］工程１：（４−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒドの製造）。
［０００９１９］ＤＭＦ（２０ｍｍｏｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３．６８ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．３１ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．５０ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１４時間加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、４−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒドを黄色固体（４．３ｇ，８３％）として生じた。

［０００９２０］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９２１］上の化合物を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた４−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒドを用いて、５４％収率で製造した。

［０００９２２］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９２３］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、７％収率で製造した。

実施例７１４
［０００９２４］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジモルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９２５］工程１：（２，４−ジモルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９２６］ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１１．３ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５．６ｍＬ，６３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３（８．８１ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５２℃で一晩加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、より少ない容量とし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。水性相を追加量のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜８．５：０．５：１〜３：１：１〜４：０．５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、４−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド（１１．２６ｇ，７５％）を生じた。

追加の溶離は、２，４−ジモルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド（２．８ｇ，１８％）を生じた。

［０００９２７］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９２８］上の化合物を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２，４−ジモルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いて、４２％収率で製造した。

［０００９２９］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジモルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９３０］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、２６％収率で製造した。

実施例７１５
［０００９３１］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−６−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９３２］工程１：（２−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９３３］２−フルオロ−６−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、６６％収率で製造した。

［０００９３４］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９３５］上の化合物を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いて、４８％収率で製造した。

［０００９３６］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−６−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９３７］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、５％収率で製造した。

実施例７１６
［０００９３８］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−チオモルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９３９］工程１：（２−チオモルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドの製造）。
２−チオモルホリン−４−イルベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、チオモルホリンおよび２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、６６％収率で製造した。

［０００９４０］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
上の化合物を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−チオモルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いて、６８％収率で製造した。

［０００９４１］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−チオモルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９４２］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、５％収率で製造した。

実施例７１７
［０００９４３］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９４４］ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の、実施例７１６で製造された化合物（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール（６４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。上の溶液に、２ＮＮａＯＨ（０．１２４ｍＬ）を加え、そしてＨ_２Ｏ_２（０．０１３ｍＬ，Ｈ_２Ｏ中３２％）を−２０℃で加えた。得られた反応混合物を、−２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離用カラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物（１当量のＴＦＡを含有する塩，１５８ｍｇ，８１％）を黄色固体として生じた。

実施例７１８
［０００９４５］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９４６］ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の、実施例７１６で製造された化合物（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール（１１１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。上の溶液に、２ＮＮａＯＨ（０．２４８ｍＬ）を加え、そしてＨ_２Ｏ_２（０．１１３ｍＬ，Ｈ_２Ｏ中３２％）を−５℃で加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離用カラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物（１当量のＴＦＡを含有する塩，６４ｍｇ，４６％）を黄色固体として生じた。

実施例７１９
［０００９４７］この実施例は、２−［２−（（Ｅ）−２−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９４８］工程１：（２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９４９］２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］ベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、２−フルオロベンズアルデヒドおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いて、定量的収率で製造した。

［０００９５０］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９５１］上の化合物を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順にしたがい、２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］−ベンズアルデヒドを用いて製造した。その粗生成物を、更に精製することなく、工程３に用いた。

［０００９５２］工程３：（２−［２−（（Ｅ）−２−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９５３］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、８％収率で製造した。

実施例７２０
［０００９５４］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９５５］工程１：（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドの製造）。
［０００９５６］ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の４−カルボキシ−２−モルホリン−４−イルベンズアルデヒド（０．８５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．５ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．３８ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５７，４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈した。水性相を更にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、９８：２〜９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）による精製は、所望の生成物（１．１６ｇ，９７％）を生じた。

［０００９５７］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９５８］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドを用いて、７９％収率で製造した。

［０００９５９］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９６０］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、５％収率で製造した。

実施例７２１
［０００９６１］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９６２］工程１：（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸の製造）。
［０００９６３］ −７８℃でのＴＨＦ（２９０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ安息香酸（１０ｇ，６３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（９３ｍＬ，１５８．１ｍｍｏｌ，ペンタン中１．７Ｍ）を滴加した。その混合物を３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１２．３ｍＬ，１５８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間、０℃で１時間、次に室温で３０分間撹拌した。その反応を、濃ＨＣｌを約１のｐＨまで加えることによって急冷後、その溶液を減圧下で濃縮して、より少ない容量とし、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した。水性層を、追加量のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄した。合わせた有機相を、約１のｐＨまで酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン、酢酸エチルおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物で研和して、３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸（２．０１ｇ，１７％）を黄褐色固体として生じた。

［０００９６４］工程２：（２，６−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９６５］上の中間体を、実施例７２０の合成の工程１に用いられたのに類似した手順にしたがい、モルホリンおよび工程１で得られた中間体を用いて、９０％収率で製造した。水性処理後に得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２〜９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ溶離剤）によって精製して、標題化合物（２．４ｇ，９０％）を生じた。

［０００９６６］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９６７］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程２で得られた２，６−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンズアルデヒドを用いて、７３％収率で製造した。

［０００９６８］工程４：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９６９］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１％収率で製造した。

実施例７２２
［０００９７０］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００９７１］工程１：（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−ベンジルアルデヒドの製造）。
［０００９７２］ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５．６８ｇ，４０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．４８ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６．０７ｇ，４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルベンズアルデヒド（２．５ｇ，３０％）を黄色固体として生じた。

連続した溶離は、２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド（３．８ｇ，４５％）を黄色固体として生じた。

［０００９７３］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９７４］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いて、４３％収率で製造した。

［０００９７５］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。

［０００９７６］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、２４％収率で製造した。

Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_２・１．１２５ＣＦ_３ＣＯ_２の元素分析理論値Ｃ，５７．６７；Ｈ，４．４５；Ｎ，１０．２４。実測値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，４．５７；Ｎ，１０．１８。

実施例７２３
［０００９７７］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９７８］工程１：（２−［４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９７９］上の化合物を、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、２−フルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて製造した。

［０００９８０］工程２：（２−［４−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９８１］ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、工程より得られる２−［４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒド（３．６８ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６６ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２．９７ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０〜８０：２０のヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ溶離剤）による精製は、２−［４−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒド（３．１９ｇ，５６％）を生じた。

［０００９８２］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９８３］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程２で得られた２−［４−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒドを用いて、５５％収率で製造した。

［０００９８４］工程４：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９８５］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、５％収率で製造した。

実施例７２４
［０００９８６］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９８７］工程１：（４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００９８８］４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて、９９％収率で製造した。

［０００９８９］工程２：（ビニルボロネートの製造）。
［０００９９０］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて、２３％収率で製造した。

［０００９９１］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００９９２］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、６％収率で製造した。

実施例７２５
［０００９９３］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００９９４］工程１：（４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒドの製造）。
［０００９９５］ −７８℃での無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロトルエン（７．８５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（４７ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を滴加した。その暗褐色溶液を、−７８℃で１時間および−５０℃で更に１時間撹拌した。上の溶液に、無水ＤＭＦ（１２．３３ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、室温まで加温し、一晩撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈した。有機層を単離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／エーテル溶離剤）による精製は、４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（５．４０ｇ，９７％）を液体として生じた。

［０００９９６］工程２：（２−メチル−４−（モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド）の製造）：
［０００９９７］この化合物を、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび工程１で得られた４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒドを用いて、９９％収率で製造した。

［０００９９８］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００９９９］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いて、４８％収率で製造した。

［０００１０００］工程４：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１６％収率で製造した。

実施例７２６
［０００１００１］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１００２］工程１：（２−（モルホリン−４−イル）４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１００３］上の中間体を、実施例７２０の合成の工程１に記載されたのに類似した手順にしたがい、モルホリンおよび４−カルボキシ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを用いて、９０％収率で得た。

［０００１００４］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１００５］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、上の工程１で得られた生成物を用いて、４６％収率で製造した。

［０００１００６］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１００７］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１０％収率で製造した。

実施例７２７
［０００１００８］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１００９］工程１：（２−［モルホリン−４−イル］−４−［ピロリジン−１−イルカルボニル］ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０１０］上の中間体を、実施例７２０の合成の工程１に記載されたのに類似した手順にしたがい、ピロリジンおよび４−カルボキシ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを用いて、９０％収率で得た。

［０００１０１１］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０１２］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、上の工程１で得られた生成物を用いて、４２％収率で製造した。

［０００１０１３］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０１４］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１９％収率で製造した。

実施例７２８
［０００１０１５］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０１６］工程１：（３−［モルホリン−４−イル］−ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０１７］トルエン中のＰｄ_２（ｄｂａ）_３［トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）］（１１４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７４ｍｇ，０２５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（７．４２ｇ，３５ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気した（４ｘ，真空／アルゴン）。その混合物に、３−ブロモベンズアルデヒド（４．６２ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．６１ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（４ｘ，真空／アルゴン）、１００℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を、追加量のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、３−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドを油状物（０．９５ｇ，２０％）として生じた。

［０００１０１８］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０１９］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた３−［モルホリン−４−イル］−ベンズアルデヒドを用いて、４３％収率で製造した。

［０００１０２０］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０２１］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、５％収率で製造した。

実施例７２９
［０００１０２２］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０２３］工程１：（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジフルオロアニリンの製造）。
［０００１０２４］３，５−ジフルオロアニリン（５．０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）およびリン酸トリメチル（３．０ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２時間加熱した。その反応混合物を５０℃に冷却し、そして水（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．２ｇ）の溶液をそれに加えた。反応混合物を１００℃に１時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を、塩基性アルミナのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジフルオロアニリン（５．２ｇ，８５％）を赤色油状物として生じ、それを、更に精製することなく、工程２に用いた。

［０００１０２５］工程２：（４−ジメチルアミノ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０２６］ −７８℃でのＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジフルオロアニリン（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ，１４ｍｍｏｌ，ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を滴加した。３０分後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を、その反応混合物に加えた後、それを徐々に室温に加温した。反応混合物を氷上に注ぎ、生成物をＥｔ_２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０〜６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−ジメチルアミノ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５１ｇ，６４％）をオフホワイト固体として生じた。

［０００１０２７］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０２８］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程２で得られた４−ジメチルアミノ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、６３％収率で製造した。

［０００１０２９］工程４：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）：
［０００１０３０］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、２％収率で製造した。

実施例７３０
［０００１０３１］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０３２］工程１：（２−（４−モルホリノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０３３］上の化合物を、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびモルホリンを用いて、８１％収率で製造した。

［０００１０３４］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０３５］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−（４−モルホリノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて、１６％収率で製造した。

［０００１０３６］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）：
［０００１０３７］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、６３％収率で製造した。

実施例７３１
［０００１０３８］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０３９］工程１：（２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０４０］上の中間体を、実施例７２０の合成の工程１に記載されたのに類似した手順にしたがい、モルホリンおよび２−カルボキシベンズアルデヒドを用いて、９０％収率で得た。

［０００１０４１］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０４２］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンズアルデヒドを用いて、４５％収率で製造した。

［０００１０４３］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０４４］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１％収率で製造した。

実施例７３２
［０００１０４５］この実施例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ベンズアミドトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０４６］工程１：（２−［４−ブロモ−２−（４−モルホリノ）フェニル］−１，３−ジオキソランの製造）。
［０００１０４７］ベンゼン（３００ｍＬ）中の、実施例７１４の合成の工程１で得られた４−ブロモ−２−（４−モルホリノ）ベンズアルデヒド（１５．０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（５．２８ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１５．５ｍＬ，２７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を加熱して３０分間還流させ、同時に、Dean-Stark 装置を介して水を除去した。その溶液を濃縮して、より少ない容量とし、ＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で約９のｐＨまで塩基性にした。水性相を追加量のＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物で再結晶させることにより、所望のアセタール（１０．３ｇ，５９％）を黄褐色固体として得た。

［０００１０４８］工程２：（４−ホルミル−３−（４−モルホリノ）安息香酸の製造）。
［０００１０４９］ −７８℃でのＴＨＦ（１４６ｍＬ）中の、工程１で得られたアセタール（１０．０ｇ，３１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（３７．４ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ，ペンタン中の１．７Ｍ）を滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、そして乾燥ＣＯ_２ガスを、その反応混合物中に５０分間吹き込んだ。反応混合物を０℃に加温し、ＣＯ_２雰囲気下において更に４０分間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性にし、追加量のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮乾固させ、残留物をＭｅＯＨで研和して、所望の生成物の第一収量（４．６４ｇ，６２％）を橙色固体として与えた。水性相の追加の抽出は、第二収量（１．１ｇ，１５％）を生じた。

［０００１０５０］工程３：（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−（４−モルホリノ）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０５１］ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の、工程２で得られた４−ホルミル−３−（４−モルホリノ）安息香酸（０．８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３．４ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、密閉管中において一晩撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。その水性相を、追加量のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９８：２〜９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ溶離剤）による精製は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−（４−モルホリノ）ベンズアルデヒド（０．８５ｇ，９６％）を生じた。

［０００１０５２］工程４：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０５３］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程３で得られた４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−（４−モルホリノ）ベンズアルデヒドを用いて、７０％収率で製造した。

［０００１０５４］工程５：（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−４−｛（Ｅ）−２−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ベンズアミドトリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０５５］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程４より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、４％収率で製造した。

実施例７３３
［０００１０５６］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０５７］工程１：（４−（２−ブロモフェニルメチル）モルホリンの製造）。
［０００１０５８］ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のモルホリン（１．９２ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、６０％ＮａＨ（２．６６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４５分間撹拌後、ＮａＩ（１．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた溶液を、室温に加温しながら１．５時間撹拌した。次、その反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を滴加した。水性層を追加量のＥｔ_２Ｏ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）、ブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（２−ブロモフェニルメチル）モルホリンを生じた。

［０００１０５９］工程２：（２−（４−モルホリノメチル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０６０］ −７８℃でのＴＨＦ（９２ｍＬ）中の、工程１で得られた４−（２−ブロモ−ベンジル）−モルホリン（約２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（２３．５ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間撹拌した。その混合物に、ＤＭＦ（３．１１ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加え、このようにして得られた溶液を、室温に加温しながら１時間撹拌した。その反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１８ｍＬ）を加えることによって急冷し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１：１〜１：１：２〜１．５：０．５：２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、所望の２−（４−モルホリノメチル）ベンズアルデヒド（２段階で３．８１ｇ，９３％）を生じた。

［０００１０６１］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０６２］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程２で得られた２−（４−モルホリノメチル）ベンズアルデヒドを用いて、４６％収率で製造した。

［０００１０６３］工程４：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０６４］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、３９％収率で製造した。

実施例７３４
［０００１０６５］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０６６］工程１：（４−（２−ブロモフェニルアセチル）モルホリンの製造）。
［０００１０６７］上の中間体を、実施例７２０の合成の工程１に記載されたのに類似した手順にしたがい、モルホリンおよび２−ブロモフェニル酢酸を用いて、定量的収率で製造した。

［０００１０６８］工程２：（４−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］モルホリンの製造）。
［０００１０６９］ＴＨＦ（５３ｍＬ）中の、工程１で得られた４−（２−ブロモフェニルアセチル）モルホリンの溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ溶液（５３ｍＬ，５３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、その反応を加熱して１．５時間還流させた。冷却した反応混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、２ＮＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を加熱して３時間還流させ、減圧下で濃縮してより少ない容量とした後、２ＮＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）で希釈した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物を生じた。

［０００１０７０］工程３：（２−［２−（４−モルホリノ）エチル］ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０７１］工程２反応で得られた中間体のホルミル化は、実施例７３３の合成の工程２で用いられたのに類似した手順にしたがい、定量的収率で行った。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ溶離剤）による精製は、上のアルデヒドを生じた。

［０００１０７２］工程４：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０７３］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程３で得られた２−（４−モルホリノエチル）ベンズアルデヒドを用いて、４０％収率で製造した。

［０００１０７４］工程５：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０７５］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程４より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、３２％収率で製造した。

実施例７３５
［０００１０７６］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０７７］工程１：（４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０７８］４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒドを、実施例７１２の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび３−カルボキシベンズアルデヒドを用いて、７０％収率で製造した。

［０００１０７９］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０８０］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−（４−モルホリノエチル）ベンズアルデヒドを用いて、２８％収率で製造した。

［０００１０８１］工程３：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０８２］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、８％収率で製造した。

実施例７３６
［０００１０８３］この実施例は、２−［２−（（Ｅ）−２−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０８４］工程１：（４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０８５］４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、２，６−ジメチルモルホリンおよび４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、６６％収率で製造した。

［０００１０８６］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０８７］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ベンズアルデヒドを用いて、７８％収率で製造した。

［０００１０８８］工程３：（２−［２−（（Ｅ）−２−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０８９］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、２１％収率で製造した。

実施例７３７
［０００１０９０］この実施例は、２−［２−（（Ｅ）−２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０９１］工程１：（２−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０９２］２−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、２−フルオロベンズアルデヒドおよび cis−２，６−ジメチルモルホリンを用いて、８４％収率で製造した。

［０００１０９３］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１０９４］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを用いて、３８％収率で製造した。

［０００１０９５］工程３：（２−［２−（（Ｅ）−２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル｝ビニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１０９６］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１０％収率で製造した。

実施例７３８
［０００１０９７］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１０９８］工程１：（４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１０９９］ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（８．２７ｇ，６６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１７．２ｇ，１９９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８．２０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５３℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。その粗製混合物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

［０００１１００］工程２：（４−（４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造）。
［０００１１０１］ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中の、工程１で得られた４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（３．８０ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．３５ｇ，２９．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、更にＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−（４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２段階で４．９６ｇ，６１％）をオフホワイト固体として生じた。

［０００１１０２］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１０３］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程２で得られた４−（４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを用いて、８５％収率で製造した。

［０００１１０４］工程４：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１０５］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、２％収率で製造した。

実施例７３９
［０００１１０６］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１０７］工程１：（４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンの製造）。
［０００１１０８］Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−tert−ブチル−ホスフィノ）ビフェニル（７７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（７．７ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥された丸底フラスコ中に入れた。そのフラスコを脱気し（３ｘ，真空／アルゴン）、そしてトルエン（５２ｍＬ）をそれに加えた。その反応混合物を、再度脱気し（３ｘ，真空／アルゴン）、そして１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（３ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．７ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。追加量の触媒（６０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびリガンド（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）双方を、その反応混合物に加えた後、それを１００℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０〜７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン（１．８８ｇ，３６％）を黄色針状結晶として生じた。

［０００１１０９］工程２：（２，６−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１１０］ −７８℃でのＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン（１．０３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．３ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ）を、次にｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ，ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を滴加した。３０分後、ＤＭＦ（０．８ｍＬ，１０．ｍｍｏｌ）を、その反応混合物に加え、それを室温に一晩加温した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして生成物をＥｔ_２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５〜７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、２，６−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８１ｇ，６６％）をオフホワイト固体として生じた。

［０００１１１１］工程３：（４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジブロモエテニル）フェニル］モルホリンの製造）。
［０００１１１２］２，６−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ_４（２．１４ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８．５ｍＬ）を加え、得られた淡黄色溶液を氷浴中で冷却した。トリフェニルホスフィン（３．４０ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）を、その混合物に４回で加え、氷浴を除去した。室温で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５〜６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジブロモエテニル）フェニル］モルホリン（１．０８ｇ，４５％）を淡黄色結晶として生じた。

［０００１１１３］工程４：（４−［３，５−ジフルオロ−４−エチニルフェニル］モルホリンの製造）。
［０００１１１４］ −７８℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ，ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、上の工程３より得られる４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジブロモエテニル）フェニル］モルホリン（１．０８ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−７８℃で１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（７ｍＬ）を、その反応混合物に加えた後、それを室温に加温した。反応混合物を水（７５ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５〜６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−［３，５−ジフルオロ−４−エチニルフェニル］モルホリン（０．５１ｇ，８１％）を白色固体として生じた。

［０００１１１５］工程５：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１１６］ＴＨＦ（６ｍＬ）中のアセチレン（０．５１ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、カテコールボラン（０．６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして更に精製することなく、工程６に用いた。

［０００１１１７］工程６：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１１８］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程５より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、４％収率で製造した。

実施例７４０
［０００１１１９］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１２０］工程１：（３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１２１］この化合物を、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、７５％収率で製造した。

［０００１１２２］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１２３］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを用いて、３７％収率で製造した。

［０００１１２４］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１２５］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、７％収率で製造した。

実施例７４１
［０００１１２６］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１２７］工程１：（４−（４−ブロモフェニルアセチル）モルホリンの製造）。
［０００１１２８］上の中間体を、実施例７２０に記載の化合物合成の工程１に記載されたのに類似した手順にしたがい、４−ブロモフェニル酢酸およびモルホリンを用いて製造した。その粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

［０００１１２９］工程２：（４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］モルホリンの製造）。
［０００１１３０］上の化合物を、実施例７３４の合成の工程２に記載されたのに類似した手順にしたがい、工程１で得られた中間体を用いて製造した。その反応粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

［０００１１３１］工程３：（４−［２−（４−モルホリノ）エチル］ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１３２］上の中間体を、実施例７３３の化合物合成の工程２で用いられたのに類似した手順にしたがって製造した。その粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

［０００１１３３］工程４：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１３４］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程３で得られた４−［２−（４−モルホリノ）エチル］ベンズアルデヒドを用いて、５５％収率で製造した。

［０００１１３５］工程５：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１３６］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程４より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１８％収率で製造した。

実施例７４２
［０００１１３７］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

工程１：（２−［２−（モルホリン−４−イル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］１，３−ジオキソランの製造）。
［０００１１３８］上の中間体を、実施例７３２の化合物合成の工程１に記載されたのに類似した手順にしたがい、実施例７２６の化合物合成の工程１で得られる生成物およびエチレングリコールから出発して製造した。その粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

［０００１１３９］工程２：（２−［２−（モルホリン−４−イル）−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］１，３−ジオキソランの製造）。
［０００１１４０］上の化合物を、実施例７３４の合成の工程２に記載されたのに類似した手順にしたがい、工程１で得られた中間体を用いて製造した。その反応粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

［０００１１４１］工程３：（２−（モルホリン−４−イル）−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１４２］ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の、工程２で得られた中間体（約１１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして２ＮＮａＯＨ溶液で約９のｐＨまで塩基性にした。このようにして得られた溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ溶離剤）による精製は、上のアルデヒド（３段階で２．２８ｇ，６６％）を生じた。

［０００１１４３］工程４：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１４４］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程３で得られた２−（モルホリン−４−イル）−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアルデヒドを用いて、４０％収率で製造した。

［０００１１４５］工程５：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−モルホリン−４−イル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１４６］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程４より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、２３％収率で製造した。

実施例７４３
［０００１１４７］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１４８］工程１：（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１４９］３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを、実施例７０７の化合物合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、８９％収率で製造した。

［０００１１５０］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１５１］上の中間体を、実施例７０７の化合物合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程３で得られた３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いて、３８％収率で製造した。

［０００１１５２］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１５３］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、７８％収率で製造した。

実施例７４４
［０００１１５４］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１５５］工程１：（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１５６］３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、モルホリンおよび３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを用いて、６６％収率で製造した。

［０００１１５７］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１５８］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いて、５１％収率で製造した。

［０００１１５９］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１６０］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、５％収率で製造した。

実施例７４５
［０００１１６１］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−アミノフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１６２］工程１：（２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１６３］上の化合物を、実施例６８３の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、２−フルオロベンズアルデヒドおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用いて、９６％収率で製造した。

［０００１１６４］工程２：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１６５］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、工程１で得られた２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアルデヒドを用いて、６４％収率で製造した。

［０００１１６６］工程３：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１６７］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程２より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１７％収率で製造した。

［０００１１６８］工程４：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−アミノフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１６９］３：３：２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中の、上の工程３より得られるケタール（０．１７ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で５時間加熱した。冷却した反応混合物を、２ＮＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ９〜１０）、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、１０ｍＬの容量とした後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）と一緒に１時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物の分離用ＨＰＬＣによる精製は、実施例７４５（１．７５当量のＴＦＡを含有する塩，４７ｍｇ，２３％）を黄色固体として生じた。

実施例７４６
［０００１１７０］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１７１］８０％水性ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の、実施例７４５の合成の工程３より得られるケタール中間体（８５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物の分離用ＨＰＬＣによる精製は、橙色固体（６２％収率）を生じた。

実施例７４７
［０００１１７２］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１７３］工程１：（２−ピペラジン−１−イル−ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１７４］２−ピペラジン−１−イル−ベンズアルデヒドを、実施例７０７の合成の工程１に記載されたのに類似した手順により、２−フルオロベンズアルデヒドおよびピペラジンを用いて、７６％収率で製造した。

［０００１１７５］工程２：（４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−イルカルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造）。
［０００１１７６］ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中のジ−tert−ブチル−ジカルボネート（４．２２ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、工程１で得られた２−ピペラジン−１−イル−ベンズアルデヒド（２．４５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９３：７のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜４：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、上の化合物を黄色油状物（２．６７ｇ，７１％）として生じた。

［０００１１７７］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１７８］上の中間体を、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順により、上の工程２で得られた中間体を用いて、２２％収率で製造した。

［０００１１７９］工程４：（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１８０］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３５１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、工程３で得られたビニルボロネート（４７０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、２ＭＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（２．９ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を、脱気した（３ｘ，真空／アルゴン）。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３ｘ，真空／アルゴン）、そして次に、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、水（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液中に入れ、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、分離用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体を生じた。収率７％。

実施例７４８
［０００１１８１］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１８２］工程１：（４−（３−ブロモベンジル）モルホリンの製造）。
［０００１１８３］ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のモルホリン（１．９２ｇ，２２ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（１．６ｇ，４０ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％懸濁）を加え、その懸濁液を３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ_４ＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、４−（３−ブロモベンジル）モルホリン（４．３ｇ，８４％）を透明油状物として生じた。

［０００１１８４］工程２：（３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１８５］ −７８℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、工程１で得られた４−（３−ブロモベンジル）モルホリン（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１３ｍＬ，２２ｍｍｏｌ，ペンタン中の１．７Ｍ溶液）を加えた。２時間後、ＤＭＦ（１．７ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を、その反応混合物に加えた後、それを室温まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアルデヒド（１．１９ｇ，５８％）を黄色油状物として生じた。

［０００１１８６］工程３：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１８７］上の化合物を、上の工程２で得られた３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアルデヒドから、実施例７０７の化合物合成の工程２に記載されたのに類似した手順を用いて、９％収率で製造した。

［０００１１８８］工程４：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１１８９］この化合物を、実施例５５１について記載の一般的な手順にしたがって、上の工程３より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、９％収率で製造した。

実施例７４９
［０００１１９０］この実施例は、２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１１９１］工程１：（４−（３−ブロモフェニルアセチル）モルホリンの製造）。
［０００１１９２］ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾ酢酸（５．００ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、逐次的に、ＥＤＣｌ（８．９３ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．７２ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．５３ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ溶離剤）による精製は、上の化合物を油状物（４．５０ｇ，６８％）として生じた。

［０００１１９３］工程２：（４−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］モルホリンの製造）。
［０００１１９４］ＴＨＦ（４７ｍＬ）中の、工程１で得られた物質（４．５０ｇ，１５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＭＢＨ_３（４７．７ｍＬ，４７．７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。その溶液を還流しながら３時間撹拌し、その後、溶液を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で急冷した。次に、反応混合物を濃縮し、１：１のＭｅＯＨ／２ＮＨＣｌ（水性）中に懸濁させ、還流しながら３時間撹拌した。次に、反応混合物を、２ＮＮａＯＨ（水性，７０ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：４．５：０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ溶離剤）による精製は、上の化合物を油状物（２．９９ｇ，７０％）として生じた。

［０００１１９５］工程３：（３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアルデヒドの製造）。
［０００１１９６］ −７８℃でのＴＨＦ（５１ｍＬ）中の、工程２で得られた物質（２．９９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブチルリチウム（１３．１ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．７Ｍ）を加えた。１時間の撹拌で、その溶液を室温にさせ、その後、ＤＭＦ（１．６２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製は、上の化合物を油状物（１．５７ｇ，６５％）として生じた。

［０００１１９７］工程４：（ビニルボロネート中間体の製造）。
［０００１１９８］上の化合物を、上の工程３で得られた３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアルデヒドから、実施例７０７の合成の工程２に記載されたのに類似した手順を用いて、６４％収率で製造した。

［０００１１９９］工程５：（２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１２００］この化合物を、実施例５５１に記載の一般的な手順にしたがって、上の工程４より得られるビニルボロネートおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンのクロスカップリングにより、１５％収率で製造した。

実施例７５０
［０００１２０１］１：５のＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．００ｍＬ）中のＢＯＣまたはトリチルで保護されたアミン（１００〜１５０ｍｇ）の混合物を、周囲温度で撹拌した。ＢＯＣ脱保護を、逆相ＨＰＬＣによって完了まで数時間にわたって監視した後、その混合物を濃縮し、そして逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって水／アセトニトリル勾配で精製した。精製された化合物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって検定した。次の化合物を、この一般的な方法で製造した。

実施例７５５
［０００１２０２］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１２０３］ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１ＭＢＢｒ_３溶液（２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．００ｍＬ）中の２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の−２０℃に冷却された混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度に加温し、そしてＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって完了まで監視した後、冷却し、そして過剰のメタノールの後に過剰の３０％水酸化アンモニウム（１．００ｍＬ）の注意深い添加によって急冷した。少量に濃縮後、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥させて、７３ｍｇの実施例７５５を与え、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。正確な理論質量３３２．１３９９（Ｍ＋Ｈ^＋）；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７５６
［０００１２０４］工程１：１−フルオロ−２−アリールビニルブロミド（Ｅ／Ｚ混合物）の製造。

［０００１２０５］１−フルオロ−２−アリールビニルブロミドを、参考文献方法（J.Xu and D.J.Burton, Tetrahedron Lett., 43,2877(2002)）により、トリフェニルホスフィンの存在下におけるアリールアルデヒドとフルオロトリブロモメタンとの縮合によってＥ／Ｚ異性体の混合物として製造した。それら生成物（Ｅ／Ｚ混合物）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＧＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって特性決定した。

［０００１２０６］工程２：１−フルオロビニルジオキソボロランの製造。
［０００１２０７］１−フルオロビニルジオキソボロランを、参考文献方法（T.Ishiyama, M.Murata, and N.Miyaura, J.Org.Chem., 60,7508(1995)）により、ビス（ピナコラト）二ホウ素と１−フルオロ−２−アリールビニルブロミドとのパラジウムに触媒されたクロスカップリングによって製造した。それら生成物を、ＧＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲおよび^１９ＦＮＭＲによって特性決定し、そのまま用いた。

［０００１２０８］工程３：１−フルオロスチレニル化合物の製造。
［０００１２０９］次の１−フルオロスチレニル化合物を、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中における１−フルオロビニルジオキソボロランと２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンとの一般的なクロスカップリング法によって製造した。粗製反応混合物を、逆相Ｃ１８ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配で精製して、Ｅ−およびＺ−異性体を単離した。精製された生成物（ＥおよびＺ異性体）を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって特性決定した。

実施例７６６
［０００１２１０］この実施例は、２−フルオロスチレニル類似体の製造を詳しく説明する。

［０００１２１１］工程１：２−ブロモ−１−フルオロ−ビニル）−ベンゼンの製造。
［０００１２１２］スルホラン（３０ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジニウムＨＦ錯体を加えた。得られた混合物を氷浴上で冷却後、スルホラン中のフェニルアセチレンの溶液（１０ｍｌ）を１０分間にわたって加えた。添加後、その反応混合物を、０℃で１０分間、そして室温で２０分間撹拌後、氷水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。エーテルの蒸発は、生成物を黄色液体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。

［０００１２１３］工程２：２−（２−フルオロ−２−フェニル−ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを、実施例１０９について記載の一般的な方法を用いて、２−ブロモ−１−フルオロ−ビニル）−ベンゼンおよびジピナコラート二ホウ素から製造した。

［０００１２１４］工程３：上の工程２より得られるボロン酸エステルおよび２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを、実施例５５１について記載の一般的な手順によってカップリングさせて、次の化合物を生じた。

実施例７６９
［０００１２１５］この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−１，２−ジフルオロ−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２１６］工程１：１，２−ジフルオロ−２−フェニルエテン（Ｅ／Ｚ混合物）を、参考文献方法（Keith D.Bames and Y.Hu, ＵＳ６，２０７，８４６号）によって製造した。

［０００１２１７］工程２：トリブチル［（Ｚ）］−１，２−ジフルオロ−２−フェニルビニル］スタンナンの製造。
［０００１２１８］化合物を、参考文献方法（L.Xue, L.Lu; S.D.Pedersen,. Q.Liu; R.M.Narske; D.J.Burton, J.Org.Chem. 62,1064(1997)）によって製造した。

［０００１２１９］工程３：２−｛２−［（Ｅ）−１，２−ジフルオロ−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造。

［０００１２２０］ＤＭＦ中のトリブチル［（Ｚ）］−１，２−ジフルオロ−２−フェニルビニル］スタンナン、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４およびヨウ化Ｃｕ（Ｉ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下において８０℃で一晩加熱した。粗製反応混合物を、逆相Ｃ１８ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配で精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として与えた。精製された生成物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって特性決定した。正確な理論質量３５２．１２５６（ｍ＋Ｈ）；実測値３５２．１２５５（ｍ＋Ｈ）。

実施例７７０
［０００１２２１］この実施例は、４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２２２］３．０ｍＬのメタノール、３．０ｍＬのジメチルホルムアミドおよび０．３ｍＬのトリエチルアミン中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノフェロセン（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。次に、一酸化炭素ガスを、その懸濁液中に５〜１０分間吹き込んだ後、６５℃で２時間加熱した。反応内容物を、シリンジフィルター（０．４５ｍ）を介して濾過し、ｒｐＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色固体（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１２％）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３（ＭＨ^＋）理論値２７２．１０３０，実測値２７２．１０１６。Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３・０．７ＴＦＡ・２．０Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，４７．７８；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．８５。実測値：Ｃ，４７．８７；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．８９。

実施例７７１
［０００１２２３］この実施例は、４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２２４］３．０ｍＬのメタノールおよび２．０ｍＬの水中の、実施例７７０によって製造された化合物（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、０．９８ｍＬの２ＭＫＯＨで処理し、２時間撹拌した。１／３容量に濃縮し、アセトニトリルを加えて固体を沈殿させた。固体をアセトニトリルで洗浄しながら濾過した。固体を水中に溶解させ、ＴＦＡを加え、得られた沈殿を濾過して、標題化合物を褐色固体（１４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，５９％）として生じた。

Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３・１．８Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，５３．９０；Ｈ，５．０８；Ｎ，１４．５０。実測値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，４．７９；Ｎ，１４．３８。

実施例７７２
［０００１２２５］この実施例は、４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２２６］４．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、実施例７７１で製造された化合物の懸濁液を、２．５ｍＬの塩化チオニルで処理し、６５℃に３時間加熱し、濃縮乾固させた。残留物を、４．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、そしてアニリン（０．０４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）および０．０８ｍＬのトリエチルアミンで処理し、１８時間撹拌した。その反応を、トリフルオロ酢酸を加えることによって酸性にし、シリンジフィルター（０．４５μｍ）を介して濾過し、ｒｐＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色固体（５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，４０％）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）理論値３３３．１３４６，実測値３３３．１３４５。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２・１．０ＴＦＡ・０．６Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，５５．１６；Ｈ，４．０１；Ｎ，１２．２５。実測値：Ｃ，５５．５３；Ｈ，４．４１；Ｎ，１２．４２。

実施例７７３
［０００１２２７］この実施例は、Ｎ−ベンジル−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２２８］４．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、実施例７７１によって合成された化合物（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンジトリアゾール（hydroxybenzitriazole）（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）で、次にベンジルアミン（０．０７ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌後、６０℃に２時間加熱した。その反応を、０．７５ｍＬのＴＦＡで冷却し且つ酸性にし、シリンジフィルターを介して濾過し、ｒｐＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色固体（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１９％）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２（ＭＨ^＋）理論値３４７．１５０３，実測値３４７．１５０５。Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２・０．５５ＴＦＡ・０．６０Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，６０．３５；Ｈ，４．７４；Ｎ，１３．３４。実測値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，４．６９；Ｎ，１３．３５。

［０００１２２９］次の実施例を、この方法によって製造した。

実施例７７６
［０００１２３０］この実施例は、４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸フェニルトリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２３１］４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０５３ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）およびフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（０．０６０ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下においてオーブン乾燥されたバイアル中に入れ、２．０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中に溶解させた。０．１１０ｍＬ（０．６３１４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、固体を全て溶解させた。室温で３０分間撹拌後、粉末のナトリウムフェノキシドを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応は、分析用ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより完了した。粗製残留物を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって、０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配で精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を橙色固体（０．０３３７ｇ）として与えた。正確な理論質量３３４．１１８６；実測値３３４．１２２４。

［０００１２３２］次の化合物を、上の手順を用いて製造した。精製された生成物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって特性決定した。

実施例７８０
［０００１２３３］この実施例は、２−ケトピリジン類似体化合物の製造を詳しく説明する。

［０００１２３４］ＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテートの溶液に、−７８℃でのエーテルまたはシクロヘキサン中のフェニルリチウムまたはブチルリチウムまたはメチルマグネシウムブロミドまたはベンジルマグネシウムブロミドの溶液を加え、その反応をその温度で２時間撹拌した。反応混合物を、−７８℃において飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷した。粗製残留物を、逆相Ｃ１８分離用クロマトグラフィーによって、０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配で精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物を与えた。

［０００１２３５］次の化合物を、上の一般的な手順を用いて製造した。精製された生成物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって特性決定した。

実施例７８６
［０００１２３６］この実施例は、２−ケトピリジン類似体化合物のオキシムおよびヒドラゾンの製造を詳しく説明する。

［０００１２３７］メタノール中のケトンの溶液に、メタノール中の２〜３当量のヒドロキシルアミン・ＨＣｌまたはヒドラジンまたはフェニルヒドラジンを加え、その反応混合物を、室温で撹拌、またはヒドロキシルアミンの場合、還流下で一晩加熱した。その反応を、分析用ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳで完了まで監視した。粗製残留物を、逆相Ｃ１８分離用クロマトグラフィーによって、０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配で精製して、Ｅ−およびＺ−異性体を分離し、凍結乾燥させて、所望の化合物を与えた。

［０００１２３８］次の化合物を、上の一般的な手順を用いて製造した。精製された生成物（ＥおよびＺ異性体）を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって特性決定した。

実施例７９２
［０００１２３９］この実施例は、２−（ＲＲ’Ｃ＝Ｎ−ＮＨ）−ピリジン類似体化合物の製造を詳しく説明する。

［０００１２４０］工程１：２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．００ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（２０．００ｍＬ，６４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において１１０℃で４時間加熱した。その反応は、ＬＣＭＳによって完了したが、それを、加熱することなく真空下で濃縮して、黄褐色固体を与えた。この物質をＭｅＯＨで希釈し、少量の濃ＨＣｌで酸性にした後、得られた固体を真空濾過によって集めた。このきわめて純粋な２生成物混合物は、少量のＨ_２Ｏ中に容易に溶解し得ないことがありうるが、それを多量のＨ_２Ｏ中に溶解させ、真空下で濃縮して、生成物のきわめて僅かな結晶化を伴って、＜２０ｍＬとしうる。この過飽和溶液を、分離用逆相クロマトグラフィーによって水で溶離して精製して、２−（２−ヒドラジノピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンおよび２−（２−アミノエチル）−５−（２−ヒドラジノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボヒドラジドを与えた。精製された化合物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって検定した。

［０００１２４１］化合物２−（２−ヒドラジノピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンについて：
正確な理論質量２４３．１１２０；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

［０００１２４２］化合物２−（２−アミノエチル）−５−（２−ヒドラジノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボヒドラジドについて：
正確な理論質量２７５．１４９５；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２７６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

［０００１２４３］工程２：ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中の２−（２−ヒドラジノピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの０．２５Ｍスラリーに、３〜５当量のアルデヒドまたはケトンを加えた。その反応を室温で撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって完了まで監視した。精製は、エーテルまたはアセトニトリルでの研和によって、または逆相クロマトグラフィーによって行った。次の化合物を、この方法で製造した。

実施例８０１
［０００１２４４］この実施例は、２−［２−（１−メチルヒドラジノ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１２４５］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．００ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（２０．００ｍＬ，３７６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、７時間後にＬＣＭＳによって完了するまで還流させた。その反応を、４０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そして結晶化が始まるまで室温で放置した後、冷蔵庫中に一晩入れた。固体を濾過によって集め、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、２．１５ｇの２−［２−（１−メチルヒドラジノ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを黄褐色固体として生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。正確な理論質量２５７．１２７７；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２５８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８０２
［０００１２４６］この実施例は、２−（Ｎ−メチルヒドラゾノ）ピリジン類似体化合物の製造を詳しく説明する。

［０００１２４７］ＤＭＦ中の２−［２−（１−メチルヒドラジノ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの０．２５〜１．０Ｍスラリーに、１．１〜５．０当量のアルデヒドまたはケトンを加えた。その反応を室温で撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって完了まで監視した。精製は、エーテルまたはアセトニトリルでの研和によって、または逆相クロマトグラフィーによって行った。次の化合物を、この方法で製造した。

実施例８１７
［０００１２４８］この実施例は、２−ヘテロ置換ピリジン類似体化合物の製造を詳しく説明する。

［０００１２４９］工程１：ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．２５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１５．００ｍＬ，１７３ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素下において７０℃で加熱し、完了まで２日間にわたってＨＰＬＣによって追跡した。得られた鮮黄色スラリーを濾過し、真空乾燥させて、３．４７ｇの１−アリル−２−クロロ−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジニウムブロミドを黄色固体として生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。正確な理論質量２８８．０９０４（カチオンについて）；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２８８．０（Ｍ^＋）。

［０００１２５０］工程２：ＤＭＦ中の、工程１より得られる生成物（１．０当量）の０．５Ｍ混合物に、１．５当量の、フェノールまたはフタルイミドのナトリウム塩またはカリウム塩かまたは、オキシムのＤＩＥＡ塩を加えた。その反応を、完了までＨＰＬＣによって監視した後、ＤＭＦ中の１：１のＤＩＥＡ／ＨＣＯ_２Ｈ（５．０当量）の４Ｍ溶液を加え、直後に、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を加えた。脱アリルが、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって完了した時点で、その反応を、１：１のＤＭＦ／Ｈ_２Ｏで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製した。得られた２−ヘテロ置換ピリジン誘導体を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。次の化合物を、この方法で製造した。

実施例８２２
［０００１２５１］この実施例は、２−［２−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２５２］工程１：ＭｅＯＳＯ_２ＣＦ_３（２．３０ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５．００ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、発熱を伴うことなく加えた。その反応は、室温で一晩撹拌後、ＨＰＬＣによって完了した。次に、少量のメタノールを、得られた鮮黄色スラリーに加え、固体を濾過によって集め、真空乾燥させて、５．３８ｇの１−メチル−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（フェニルチオ）ピリジニウムトリフルオロメタンスルホネートを黄色固体として生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、Ｈ−ＮＭＲ、Ｆ−ＮＭＲおよびＭＳによって分析した。正確な理論質量２６２．０７４７（カチオンについて）；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２６２．０（Ｍ^＋）。

［０００１２５３］工程２：ナトリウムチオフェノキシド（４８２ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の、工程１より得られる生成物（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。数分で形成された溶液を、１００℃に加熱し、そして完全な脱メチルについて４時間にわたってＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、１１４ｍｇの２−［２−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートを淡緑色固体として生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。正確な理論質量３２１．０９３６；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ３２２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８２３
［０００１２５４］この実施例は、２−アシルアミノピリジン類似体化合物の製造を詳しく説明する。

［０００１２５５］工程１：臭素（１．６ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５１ｍＬ）中の２−アミノ−４−アセチルピリジン塩酸塩（1983 J Het Chem 533，５．２ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ中３０％ＨＢｒ（６．５ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分以内に、粘稠なクリーム状黄色スラリーが形成し、それを、追加のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。室温で３時間撹拌後、固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄した。真空乾燥は、８．０ｇの１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン臭化水素酸塩を生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。正確な理論質量２１３．９７４２；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２１５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

［０００１２５６］工程２：エタノール（８８ｍＬ）中の、工程１より得られる生成物（８．７５ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジケトピペリジン（３．５ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（９．９２ｇ，１２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。真空下での溶媒の除去後、生成物をＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中でスラリーにし、濾過によって集め、真空乾燥させて、１４．４７ｇの２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンおよびＮＨ_４ＯＡｃの混合物を生じた。１．０ｇのこの物質を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．３ｇの２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの遊離塩基を生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣおよびＮＭＲによって特性決定した。

［０００１２５７］工程３：ＥＤＣ（１当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のカルボン酸（２当量）の氷水冷却された０．２Ｍ溶液に加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌後、逐次的に、冷１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、次にブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、対称性無水物を生じた。次の化合物を、この方法で製造した。

［０００１２５８］工程４：ＤＭＦ中の、実施例８２３による２−アシルアミノピリジン類似体化合物の製造における工程２の生成物（１当量）、対称性無水物（１．１当量）および４−ＤＭＡＰ（０．８当量）の０．６７Ｍ混合物を、８０℃に３時間加熱した。得られた混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−アミドピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを固体として生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。次の化合物を、この方法で製造した。

実施例８３８
［０００１２５９］この実施例は、２−オキソ−Ｎ−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルアセトアミドトリフルオロアセテートおよびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］イミドホルムアミドの製造を詳しく説明する。

［０００１２６０］工程１：純塩化チオニル（１．８２ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）中のベンゾイルギ酸（０．７５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃に３時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去して、淡黄色油状物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。

［０００１２６１］工程２：工程１で製造されたベンゾイルホルミルクロリド（７４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例８２３によって合成される２−アシルアミノピリジン類似体化合物の製造における工程２の生成物（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７６μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）のドライアイス／アセトニトリル冷却された溶液に加えた。その淡黄色溶液は、直ちに暗褐色に変わったが、それを室温に加温し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、そして生成物を、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。２−オキソ−Ｎ−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルアセトアミドトリフルオロアセテート（３ｍｇ）：正確な理論質量３６０．１２２２；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ^＋）。Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］イミドホルムアミド（１ｍｇ）：正確な理論質量２８３．１４３３；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８４０
［０００１２６２］この実施例は、２−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１２６３］ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［２−（１−メチルヒドラジノ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のスラリーを、１０％Ｐｄ／Ｃ上において６０ｐｓｉＨ_２で水素化し、完了までＬＣＭＳによって監視した。生成物を触媒から分離するために、溶媒を真空下で除去した後、生成物をＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、真空下で濃縮して、２．２ｇの生成物を白色固体として生じ、それを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。正確な理論質量２４２．１１６８；ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ実測値，ｍ／ｅ２４３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８４１
［０００１２６４］この実施例は、２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２６５］１０．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（２２８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウム tert−ブトキシド（３４５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に１８時間加熱した。その反応を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性にし、シリンジフィルター（０．４５μｍ）を介して濾過し、ｒｐＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色固体（１１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１８％）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３０６．１３４９，実測値３０６．１３２９。Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ・１．４ＴＦＡ・１．４Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，４８．４２；Ｈ，３．９６；Ｎ，１４．２６。実測値：Ｃ，４８．４５；Ｈ，４．０５；Ｎ，１４．２２。

［０００１２６６］次の実施例を、同様に製造した。

実施例８４３
［０００１２６７］この実施例は、２−（２−アニリノピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２６８］アニリン（２．０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を１８０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，３５％）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３０５．１３９７，実測値３０５．１４００。

実施例８４４
［０００１２６９］この実施例は、２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２７０］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および２−アミノベンズイミダゾール（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を２３０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３４５．１４５８，実測値３４５．１４５８。

実施例８４５
［０００１２７１］この実施例は、２−｛２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１２７２］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および４−モルホリノアニリン（１．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を１８０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として生じた。ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２（ＭＨ^＋）理論値３９０．１９２５，実測値３９０．１９３４。

実施例８４６
［０００１２７３］この実施例は、２−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１２７４］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−フェニルピラゾール（１．０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を１８０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として生じた。ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３７１．１６１５，実測値３７１．１６１６。

実施例８４７
［０００１２７５］この実施例は、２−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２７６］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（１．０ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を１８０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３２３．１３０３，実測値３２３．１２８３。

実施例８４８
［０００１２７７］この実施例は、２−｛２−［（５−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１２７８］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（２−チエニル）ピラゾール（１．０ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を１８０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_６ＯＳ（ＭＨ^＋）理論値３７７．１１７９，実測値３７７．１１８７。

実施例８４９
［０００１２７９］この実施例は、Ｎ−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミドの製造を詳しく説明する。

［０００１２８０］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびベンズアミド（１．０ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を１８０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として生じた。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ３３３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８５０
［０００１２８１］この実施例は、Ｎ−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−フェニル尿素の製造を詳しく説明する。

［０００１２８２］２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびフェニル尿素（１．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（ｇ）で３回パージした。次に、その反応を１８０℃に４時間加熱後、室温に冷却した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、その反応混合物に加えた。粗製混合物を、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として生じた。ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８５１
［０００１２８３］この実施例は、２−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１２８４］メタノール（３０ｍＬ）中の４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素（ｇ）で３回パージした。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その溶液を２分の１容量に濃縮し、そして１Ｎ塩酸でｐＨを５に調整した。溶液を凝縮し、逆相高圧クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体（０．２７ｇ，６０．０％収率）として生じた。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８５２
［０００１２８５］この実施例は、４−（２−ヒドラジノフェニル）モルホリンの製造を詳しく説明する。

［０００１２８６］ −１０℃での濃塩酸（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）混合物中の２−（４−モルホリノ）アニリン（３６８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（４．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１３９．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。氷浴上で２時間撹拌後、過剰の亜硝酸塩を、尿素（２．０ｍｍｏｌ）の添加によって破壊した。次に、反応混合物を塩化スズ（１．３４ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）で処理し、濃塩酸（１．５ｍＬ）および水（２２．０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。その反応混合物を、氷浴上で更に２時間撹拌した。飽和硫化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、その溶液に加えた。得られた黄色溶液を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を生じた。ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ１９４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８５３
［０００１２８７］この実施例は、４−（１−メチルヒドラジノ）安息香酸メチルの製造を詳しく説明する。

［０００１２８８］工程１：４−［メチル（ニトロソ）アミノ］安息香酸メチルの製造。
［０００１２８９］ −１０℃での濃塩酸（３３ｍＬ）および水（１６ｍＬ）混合物中の４−メチルアミノ安息香酸メチル（３．３ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（３６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．８ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。氷浴上で２時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物を生じた。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ１９５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
［０００１２９０］工程２：４−（１−メチルヒドラジノ）安息香酸メチルの製造。
［０００１２９１］ −１０℃での氷酢酸（３０ｍＬ）中の工程１の生成物（３．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１５ｍＬ）中の活性亜鉛微粉（３．０ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴上で２時間撹拌後、その懸濁液を、セライトを介して濾過した。セライトケーキをメタノールで繰り返し洗浄した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物（３００ｍｇ，１５％収率）を生じた。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ１８１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８５４
［０００１２９２］この実施例は、２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１２９３］工程１：２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを、参考文献方法［Mike Butters et al, Organic Process Research & Development, 5(1),28-36,2001］によって、５−フルオロウラシルから製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｄ，１Ｈ）。ポジティブエレクトロスプレーＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋）：１６７。

［０００１２９４］工程２：２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−５−フルオロピリミジンの製造。
［０００１２９５］トルエン（８ｍｌ）中の、工程１より得られる生成物（８１５ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．６５ｍｌ，４．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱酸素し、８０℃に一晩加熱後、室温に冷却した。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．８５ｇの無色油状物を生じた。

ポジティブエレクトロスプレーＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋）：２０２。
［０００１２９６］工程３：１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノンの製造。

［０００１２９７］水中の濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の、工程２より得られる生成物（８００ｍｇ）の溶液中に滴加した。その混合物を室温で１時間撹拌後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水で３回、そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、０．４５ｇの淡黄色油状物を生じた。ポジティブエレクトロスプレーＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋）：１７４。

［０００１２９８］工程４：２−ブロモ−１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノンの製造。
［０００１２９９］工程３の生成物（４４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２．２ｍｌ）中に溶解させ、臭素（０．１３ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）で、次にＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３０％ｗ／ｖ，０．５６ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌後、褐色溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、０．６４ｇの淡黄色油状物を生じた。ポジティブエレクトロスプレーＧＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋）：２５２。

［０００１３００］工程５：２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造。

［０００１３０１］工程４の生成物（６４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍｌ）中において、酢酸アンモニウム（８５４ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）および２，４−ジオキソピペリジン（dixoxpiperidine）（３００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）と一緒にした。１時間後、溶媒を除去した。褐色油状残留物を、水で洗浄後、ＤＭＦ／水中に溶解させ、分離用ＨＰＬＣによって精製して、８０ｍｇの純粋な生成物をオフホワイト固体として生じた。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：２６７。
［０００１３０２］工程６：２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造。

［０００１３０３］標準的な Suzuki カップリング条件を用いて、脱気した混合物を、８０℃に一晩加熱した。分離用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体としての標題化合物［ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：３２７］に加えて、２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシドピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン［ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：３４３］および２−［２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン［ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：２７６］の副生成物を生じた。

実施例８５５
［０００１３０４］この実施例は、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１３０５］２．５２ｍＬ（０．０４９２ｍｏｌｅ）の臭素を、２００ｍＬの酢酸中の９．６８ｇ（０．０４４６ｍｏｌｅ）の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（Aldrich）の溶液に室温で撹拌しながら滴加した。次に、８．８ｍＬ（０．０４４６ｍｏｌｅ）のＨＢｒ／酢酸（３０％ｗ／ｖ）（Aldrich）を１回で加え、その反応を室温で４時間撹拌した。溶媒を、窒素流下において室温で一晩蒸発させた。残留物をヘキサン中でスラリーにし、沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、３．５ｇの生成物をオフホワイト固体として生じた。母液から溶媒を蒸発除去し、残留物をヘキサン／エーテルで処理した。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、２．１３ｇの第二収量を白色固体として生じた。２−ブロモ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノンの全収量は、５．６３ｇであった。

［０００１３０６］次に、３．２ｇ（０．０４１ｍｏｌｅ）の酢酸アンモニウムを、３２ｍＬの無水エタノール中の３．０５ｇ（０．０１０３ｍｏｌｅ）の２−ブロモ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノンの溶液に室温で加えた後、１．３ｇ（０．０１１ｍｏｌｅ）の２，４−ジオキソピペリジン（前に記載の製造）を加えた。その反応を室温で３日間、次に５０℃で２日間撹拌した。溶媒を、窒素流下において蒸発させた。水を残留物に加え、これを室温で一晩スラリーにした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２．５ｇの粗製２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンをオフホワイト固体として生じた。２００ｍｇのこの粗生成物を、６０％エタノール／水から再結晶させて、５０ｍｇの純粋な２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを生じた。

ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ理論値Ｃ_１３Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ：３０９．００３３。実測値：３０９．００１９。

実施例８５６
［０００１３０７］この実施例は、２−（３’，６−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造を詳しく説明する。

［０００１３０８］２５０ｍｇ（０．００１８ｍｏｌｅ）の３−フルオロフェニルボロン酸（Aldrich）を、６ｍＬの無水ＤＭＦ中の３７０ｍｇ（０．００１２ｍｏｌｅ）の２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンに加えた後、１．８ｍＬの２Ｍ炭酸セシウムを加えた。その反応混合物を窒素で３回パージした。次に、１００ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌｅ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＴＦＡで酸性にし、生成物を逆相分離用ＨＰＬＣによって精製して、（凍結乾燥後）１７０ｍｇの２−（３’，６−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを白色固体として生じた。

［０００１３０９］

ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ理論値Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ：３２５．１１４７。実測値：３２５．１１６５。

実施例８５７
［０００１３１０］この実施例は、５−メチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造を詳しく説明する。

［０００１３１１］工程１．（２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。

［０００１３１２］４５ｍＬのジメチルホルムアミドおよび１７．３ｍＬの２．０Ｍ炭酸セシウム中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４．３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、３−キノリンボロン酸（４．５ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８３℃に１８時間加熱した。その反応を室温に冷却し、４００ｍＬの水中に注いだ。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を灰色固体（６．３ｇ，定量的）として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４１。

［０００１３１３］工程２．（２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。

［０００１３１４］２０ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．１５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中１．０Ｍのリチウム tert−ブトキシド溶液（３．７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（０．６５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、室温に暖め、ブライン中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。その固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物をオフホワイト固体（１．１５ｇ，２．４ｍｍｏｌ，７０％）として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７１。

［０００１３１５］工程３．（５−メチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造）。

［０００１３１６］１０．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中１．０Ｍのリチウム tert−ブトキシド溶液（１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に暖め、１５０ｍＬの水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％酢酸エチル〜１５％メタノール／酢酸エチル）による精製は、標題化合物をオフホワイト固体（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，８０％）として生じた。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８４。

［０００１３１７］工程４．（５−メチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの製造）。

［０００１３１８］４．０ｍＬのエチルアルコール中の５−メチル−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３．０ｍＬの３Ｍ塩酸溶液で処理し、９０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、トリフルオロ酢酸を加え、シリンジフィルター（０．４５μｍ）を介して濾過し、ｒｐＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色固体（１５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，８３％）として生じた。

ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ（ＭＨ^＋）理論値３５５．１５５３，実測値３５５．１５４８。Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ・１．５ＴＦＡ・１．２Ｈ_２Ｏの元素分析理論値Ｃ，５４．８８；Ｈ，４．０３；Ｎ，１０．２４。実測値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，４．００；Ｎ，１０．３９。

［０００１３１９］２−（ＡｒＮ（Ｒ）Ｎ＝ＣＲ’）−ピリジン類似体
［０００１３２０］工程１：４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボアルデヒドの製造。

［０００１３２１］メタノール（３ｍＬ）中の２−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（１３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、活性二酸化マンガン（１４４ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と一緒にＡｒ下において室温で一晩撹拌した。その懸濁液を、セライトを介して濾過した。セライトケーキをメタノールで繰り返し洗浄した。濾液を濃縮して、白色固体（１１０ｇ，９０％収率，＞９０％純度）を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。

ポジティブエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
［０００１３２２］工程２：ヒドラゾンおよびオキシムの合成。
［０００１３２３］ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の、工程１より得られる生成物または実施例７８２によって合成された化合物（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例８５６、実施例８５７のいずれかによって合成された化合物および商業的に入手可能な化合物より選択されるアリールヒドラジンまたはＯ−アリールヒドロキシルアミン（０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。それら反応混合物を、Ａｒ下において室温で１時間撹拌後、シリンジフィルター（０．４５μｍ）を介して濾過し、分離用ｒｐＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、生成物を生じ、それらを、分析用逆相ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによって特性決定した。次の化合物を、この方法で製造した。

実施例８７５
［０００１３２４］この実施例は、Ｎ−｛４−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルアセトアミドビス（トリフルオロアセテート）の製造を詳しく説明する。

［０００１３２５］窒素下において室温でのＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のピリジン−４−イル酢酸塩酸塩（１４０ｍｇ，０．８１ｍＭｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１５８ｍｇ，０．９７２ｍＭｏｌ）を加えた。３０分後、２−［２−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．４７８ｍＭｏｌ）を、その混合物中に加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（５８ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡによってｐＨ＝１に酸性化後、混合物を逆相分離用ＨＰＬＣによって精製した。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、そして１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の勾配および１００％ＭｅＯＨで溶離した。所望の画分を一緒にし、濃縮し、そしてアセトニトリル／水の混合物中に再溶解させ、凍結乾燥させて、帯黄色固体を生じた。

高分解能Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）理論値Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２：４２４．１７６８；実測値：４２４．１７７９。

実施例８７６
［０００１３２６］この実施例は、ＭＫ２ノックアウトマウス（ＭＫ２（−／−））が、Ｋ／ＢＮ血清に誘発される関節炎の形成に耐性であるということ、およびＭＫ−２を阻害する化合物が、ＴＮＦαに媒介される疾患または障害の予防および処置に有効であるはずであるということを詳しく説明する。

［０００１３２７］ある系統のマウスは、ヒト関節リウマチに似た症状を発症するということが報告された。そのマウスを、Ｋ／ＢｘＮマウスと表示した。Wipke,B.T. and P.M.Allen, J.of Immunology, 167:1601-1608(2001) を参照されたい。そのマウスからの血清を、宿主動物中に注射して、典型的なＲＡ応答を引き起こすことができる。マウスにおけるＲＡ症状の進行は、足の肥厚を時間の関数として測定することによって測定する。

［０００１３２８］本実施例では、正常なＭＫ−２生産を有する宿主マウス（ＭＫ２（＋／＋））を、ＭＫ−２をコードしている遺伝子を無能力にすることによって遺伝的に変化させて、活性なＭＫ−２の内因性合成の能力を有していないマウス（ＭＫ２（−／−））を生じた。正常宿主マウス（ＭＫ２（＋／＋））およびＭＫ−２ノックアウトマウス（ＭＫ２（−／−））を、雄および雌双方のマウスが各々入っている４群に隔離した。対照群とされたＭＫ２（＋／＋）マウスを含んで成る一つの群（正常）には、Ｋ／ＢｘＮマウスからの血清を注射しなかったが、他の三群のマウスには、０日目にＫ／ＢｘＮ血清を注射したことを除いて、同様に、全マウス群を処置した。それら他の三群のマウスは、ＭＫ２（＋／＋）、ＭＫ２（−／−）および抗ＴＮＦであった。抗ＴＮＦ群は、日目に抗ＴＮＦ抗体も一緒に注射されたＭＫ２（＋／＋）マウスを含んで成った。全マウスの足の肥厚を、０日目の注射直後、そしてその後、連続して毎日７日間測定した。

［０００１３２９］図１は、血清注射を与えられたＭＫ２（＋／＋）およびＭＫ２（−／−）マウスについて、足の肥厚を、０日目〜７日目の時間の関数として示すグラフである。足の肥厚は、ＭＫ２（＋／＋）マウスについて有意に増加したが、ＭＫ２ノックアウトマウスについての足の肥厚は、実質的に増加しなかったということを理解することができる。これは、血清チャレンジによって引き起こされる炎症応答への機能性ＭＫ２調節系の必要性を示した。抗ＴＮＦ抗体を、ＭＫ２（＋／＋）マウスに、血清注射と一緒に投与した場合、腫脹応答は、有意に減少した。これは、正常マウス；血清を与えられたＭＫ２（＋／＋）マウス；血清を与えられたＭＫ２（−／−）マウス；および血清および抗ＴＮＦ抗体を与えられたＭＫ２（＋／＋）マウスについて、注射後７日の時点での足の肥厚を示している棒チャートである図２で、理解することができる。

［０００１３３０］このデータは、ＭＫ２ノックアウトマウスが、血清チャレンジへの関節炎応答を示さないが、ＭＫ２（＋／＋）マウスは正常応答を示すということを示している。抗ＴＮＦ抗体と一緒に血清チャレンジを受けるＭＫ２（＋／＋）マウスの処置は、その応答を、正常に近いレベルに戻して減少させる。これは、ＴＮＦ生産のモジュレーションに可能性のある制御点としてのＭＫ２調節系の有用性を示し、そしてこのような調節が、炎症、例えば、関節炎によって引き起こされるような炎症の処置として役立ちうるということを示している。更に、それは、ＭＫ２阻害が、炎症への有益な作用を有することがありうるということを示し、そしてＭＫ２阻害剤の投与は、ＴＮＦでモジュレーションされる疾患または障害を予防するまたは処置する有効な方法でありうるということを示している。

実施例８７７
［０００１３３１］これは、ラットのＳＣＷ関節炎の予防および処置のための２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエチル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンおよび２−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテートの効力を詳しく説明し、そして更に、それら化合物が、典型的な用量−応答関係を示すということを示す。

［０００１３３２］可能性のある治療的化合物を試験するためのモデルとしての、連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）に誘発される慢性関節炎を有する Lewis ラットの使用は、特に、Richards,P.J., et al., Rhermatology (Oxford), 40(9):978-987(2001), および Melay,L.M. et al, Bioorg.Med.Chem., 9(2):537-554(2001) によって記載された。本試験では、雌 Lewis ラットを８群に分けた。一つの群を、「正常」対照とし、関節炎誘発物質を与えなかった。残りの七群において、連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）に誘発される慢性関節炎を誘発させた。関節炎が誘発されたそれら七群の内の一つを、「ビヒクル」対照とし、ビヒクルだけの用量を、試験化合物を与えられるラットと同じ間隔で与えた。追加の三群のラットに、ビヒクル＋２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエチル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物「Ａ」）を１日用量で与えた。全ラットで、０日目に試験を開始した。１０日目（１０）に、試験化合物の投与を開始し、一つの群に、化合物Ａを２００ｍｐｋ／日（ミリグラム／キログラム／日）の用量レベルで与え、もう一つの群に、その化合物を６０ｍｐｋ／日で与え、そして第三群に、試験化合物を２０ｍｐｋ／日で与えた。追加の三群を、同様に処置したが、１日用量の２−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（化合物「Ｂ」）を、それぞれ、２４０ｍｐｋ／日、１２０ｍｐｋ／日および６０ｍｐｋ／日のレベルで与えた。

［０００１３３３］ＳＣＷに誘発される関節炎の処置についてのそれら化合物の有効性を測定するために、ラット足体積を、試験化合物の投与開始から１１日目（１１）に測定した。データを図３に示すが、それは、処置方式の関数としての平均足容積のプロットである。そのデータは、正常群についての無視しうる足容積の増加、およびビヒクルだけを与えられたＳＣＷ誘発群についての有意の期待増加を示している。試験化合物ＡおよびＢ双方を与えられたラットは、「ビヒクル」対照より有意に少ない足容積増加を示し、双方の化合物が、用量の増加で増加した効力を示した。図４は、それら二つの試験化合物各々の投与量のレートの関数としての足腫脹の阻害パーセントの片対数プロットを示す。そのデータは、二つの化合物各々の典型的な用量−応答関係を示している。化合物は両方とも、ＳＣＷに誘発されたラット（rates）の関節炎の処置に有効であることが分かっている。

［０００１３３４］全ての論文、公報、特許、特許出願、提示、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、書物、インターネット掲示、雑誌記事、定期刊行物等に制限されるわけではないがこれを含めた、本明細書中に引用された参考文献は全て、本明細書中にそのまま援用される。本明細書中の参考文献の考察は、それらの著者によってなされる主張を単に要約するものであり、いずれかの参考文献が先行技術を構成していると認めるものではない。出願人は、引用された参考文献の正確さおよび妥当性を要求する権利を保留する。

［０００１３３５］上のことを考慮して、本発明のいくつかの利点が達せられ且つ他の好都合な結果が得られるということは理解されるであろう。
［０００１３３６］上の方法および組成物には、本発明の範囲から逸脱することなく、いろいろな変更を行いうるので、上の説明中に含まれる事柄は全て、例示するものとして解釈されるべきであり、制限する意味ではないということである。

[00023]図１は、血清の注射を行ったＭＫ２（＋/＋）マウスおよびＭＫ２（−/−）マウスについて、足の肥厚を第０日から第７日の時間の関数として示すグラフである。 [00024]図２は、正常なマウス、血清を与えたＭＫ２（＋/＋）マウス、血清を与えたＭＫ２（−/−）マウス、ならびに血清および抗ＴＮＦ抗体を与えたＭＫ２（＋/＋）マウスについて、注射後７日での脚の肥厚を示すバーチャートである。 [00025]図３は、連鎖球菌細胞壁(streptococcus cell wall)による誘発（ＳＣＷ誘発性関節炎を誘発する）なしおよび治療なし（正常）；ＳＣＷ誘発およびビヒクルのみを含む治療（ビヒクル）；ＳＣＷ誘発、およびビヒクルに加えて２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物“Ａ”）を２００ｍｐｋ/日（ミリグラム/キログラム/日）（Ａ２００ｍｐｋ/日にて）、６０ｍｐｋ/日（Ａ６０ｍｐｋ/日にて）、もしくは２０ｍｐｋ/日（Ａ２０ｍｐｋ/日にて）の投与量レベルで；または２−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート（化合物“Ｂ”）を２４０ｍｐｋ/日（Ｂ２４０ｍｐｋ/日にて）、１２０ｍｐｋ/日（Ｂ１２０ｍｐｋ/日にて）、もしくは６０ｍｐｋ/日（Ｂ６０ｍｐｋ/日にて）のレベルで、のラット群についての、平均足容積のプロットである；そして [00026]図４は、２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物“Ａ”）および２−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセタート（化合物“Ｂ”）についての、投与量のレートの関数としての足の腫脹における阻害パーセントの片対数プロットであり、２種の各検査化合物について典型的な用量−応答性の挙動を示している。

Claims

ＭＫ−２を阻害する化合物であって、構造：

式中：
Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は、独立して、炭素及び窒素から選択され；
Ｚ^２およびＺ^５は、独立して、炭素、窒素、イオウ、および酸素から選択され、そして
Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４と共につながって、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、およびイミダゾールから選択される環を形成し；
Ｚ^２またはＺ^５のいずれかが、酸素またはイオウである場合は、それは置換基を有せず；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がイミダゾール環を形成する場合は、Ｚ^１は炭素であり、そしてＺ^２およびＺ^５が窒素であるならばその一つは非置換でありそしてＺ^３およびＺ^４は炭素であり、そしてＺ^３およびＺ^５が窒素であるならばＺ^５は非置換でありそしてＺ^２およびＺ^４は炭素であり、そしてＺ^２およびＺ^４が窒素であるならばＺ^２は非置換でありそしてＺ^３およびＺ^５は炭素であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がオキサゾールまたはチアゾール環を形成する場合は、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は炭素でありそしてＺ^２およびＺ^５の１つは置換されていない窒素であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５がトリアゾール環を形成する場合は、Ｚ^２およびＺ^５は置換されていない窒素であり；
Ｔは、ＣおよびＮから選択され；
ｐは、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｘは、ＣおよびＳから選択され；
Ｒ^ａは：

および

から選択され、ここで破線は所望による単結合または二重結合を示し；
環Ｍが芳香族である場合は、Ｍ^５は炭素でありそしてＭ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６のそれぞれは独立して、ＣＲ^ｂおよびＮから選択され；
環Ｍが部分飽和である場合は、Ｍ^５は炭素でありそしてＭ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４およびＭ^６のそれぞれは独立して、ＣＲ^ｂ、Ｎ、Ｃ（Ｒ^ｂ）_２、ＮＲ^ｂ、酸素およびイオウから選択され；
環Ｑが複素環式芳香族である場合は、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、およびＱ^５の少なくとも１つは炭素以外であり、Ｑ^４は所望によりＣまたはＮであり、そしてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、およびＱ^５はそれぞれ独立してＣＲ^ｂ、ＮＲ^ｂ、およびＮから選択され；所望により、Ｑ^４はＣであり、Ｑ^１はＣＲ^ｂであり、そしてＱ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の１つは所望により酸素、ＮＲ^ｂまたはイオウであり、そしてＱ^２、Ｑ^３、およびＱ^５の残りは独立してＣＲ^ｂおよびＮから選択され；
環Ｑが部分飽和である場合は、Ｑ^１は所望によりＣＲ^ｂ、ＮＲ^ｂ、またはＮであり、そしてＱ^４は所望によりＣまたはＮであり；Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^５の１つは所望により酸素またはイオウであり、そしてＱ^２、Ｑ^３およびＱ^５の残りは独立してＣＲ^ｂ、Ｎ、Ｃ（Ｒ^ｂ）_２、およびＮＲ^ｂから選択され；
Ｒ^ｂは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（Ｒ^１１）_２、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−（Ｒ^１１）_２、ＣＳＲ^１１、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^１１）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＣ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^１１）_３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^１２で定義される基で置換され；
Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、ＳＲ^１５、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびにＣ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^１８で定義される基で置換され；
Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＣＳＲ^１１、ＣＯ^２Ｒ^１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、ＣＯＲ^１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、ＳＯＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^１８で定義される基で置換され；
Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｎ＝ＮＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｏ−Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１５、ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^１５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１７、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^１８で定義される基で置換され；
Ｒ^１２は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^１１）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^１１）_２、ＣＳＲ^１１、アミノ、ＮＨＲ^７、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^１１）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^７）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^１０、ＣＯＲ^１１、ＳＲ^１０、ＳＳＲ^１０、ＳＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^１１）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^１８で定義される基で置換され；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯＲ^２１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２３、Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、ＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^２４で定義される基で置換され；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２３、ＣＯＮＨＲ^２２、ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは所望により１またはそれより多くのＲ^２４で定義される基で置換され；
Ｒ^１７は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^１９、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２１、ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^２４で定義される基で置換され；
Ｒ^１８は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^２３、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^２３、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^２３）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^２３）_２、ＣＳＲ^２３、アミノ、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^２０Ｒ^２０、Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、Ｃ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^１９）、Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２０）、Ｃ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^２１）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^２３）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^１９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^２０Ｒ^２０、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２０）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^１９）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２０）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^２１、ＣＯＲ^２３、ＳＲ^２１、ＳＳＲ^２１、ＳＯＲ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^２１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^２３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２３、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^２３）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^２４で定義される基で置換され；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２９、Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、ＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３０で定義される基で置換され；
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^２８、ＣＯＲ^２９、ＣＯＮＨＲ^２８、ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３０で定義される基で置換され；
Ｒ^２３は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２５、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^２７、ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^２８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^２８）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３０で定義される基で置換され；
Ｒ^２４は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^２９、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^２９、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^２９）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^２９）_２、ＣＳＲ^２９、アミノ、ＮＨＲ^２５、ＮＲ^２６Ｒ^２６、Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^２５）、Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２６）、Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^２７）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^２９）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^２５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^２６Ｒ^２６、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^２６）（Ｒ^２６）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^２５）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２６）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^２７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^２７、ＣＯＲ^２９、ＳＲ^２７、ＳＳＲ^２７、ＳＯＲ^２９、ＳＯ_２Ｒ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^２７、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^２９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯ_２Ｒ^２９、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^２９）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３０で定義される基で置換され；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５、Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、ＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３６で定義される基で置換され；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＣＳＲ^１１、ＣＯ_２Ｒ^３４、ＣＯＲ^３５、ＣＯＮＨＲ^３４、ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３６で定義される基で置換され；
Ｒ^２９は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｒ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^３１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＲ^３３、ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３６で定義される基で置換され；
Ｒ^３０は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｒ^３５、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−Ｒ^３５、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル−Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−（Ｒ^３５）_２、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル−（Ｒ^３５）_２、ＣＳＲ^３５、アミノ、ＮＨＲ^３１、ＮＲ^３２Ｒ^３２、Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、Ｃ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ^３１）、Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^３２）、Ｃ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ^３３）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ^３５）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＨＲ^３１、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ^３２Ｒ^３２、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルＣ（Ｒ^３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^３２）（Ｒ^３２）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ^３１）、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ^３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^３２）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＳＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ^３３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ^３３、ＣＯＲ^３５、ＳＲ^３３、ＳＳＲ^３３、ＳＯＲ^３５、ＳＯ_２Ｒ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＣＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＲ^３３、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＳＯＲ^３５、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_２Ｒ^３５、ハロ、Ｓｉ（Ｒ^３５）_３、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３６で定義される基で置換され；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、それぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３６で定義される基で置換され；
Ｒ^３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_１０単環式および二環式シクロアルキルは、所望により１またはそれより多くのＲ^３６で定義される基で置換され；
Ｒ^３６は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、およびＲ^５６は、それぞれ独立して、存在しないか、またはＲ^ｂ構成要素から選択され；そして
Ｒ^５４およびＲ^５５は、それぞれ独立して、オキソ、または存在せず；あるいは
Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５およびＲ^５６は、所望により一緒になって５、６、７、または８原子の環を形成し、ここで、環内の原子は、独立して、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、Ｍ^６、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、ＣＲ^３８、Ｃ（Ｒ^３８）_２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳＯ_２から選択される；
を有する、前記ＭＫ−２を阻害する化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ｐは１；
ＴはＮ；
ＸはＣ；
Ｒ^５４はオキソ；そして
Ｒ^５５は存在しない；
前記化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロールまたはイミダゾール環を形成する；
前記化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ｐは１；
ＴはＮ；
ＸはＣ；
Ｒ^５４はオキソ；
Ｒ^５５は存在せず；そして
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロールまたはイミダゾール環を形成する；
前記化合物。
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロール環を形成する、請求項４に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ｐは１；
ＴはＮ；
ＸはＣ；
Ｒ^５４はオキソ；
Ｒ^５５は存在せず；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロール環を形成し；そして、
Ｒ^ａが、

である；
前記化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ｐは１；
ＴはＮ；
ＸはＣ；
Ｒ^５４はオキソ；
Ｒ^５５は存在せず；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロール環を形成し；そして、
Ｒ^ａは、

である；
前記化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ｐは１；
ＴはＮ；
ＸはＣ；
Ｒ^５４はオキソ；
Ｒ^５５は存在せず；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロール環を形成し；そして、
Ｒ^ａは、

であり、ここでＭ環はピリジンおよびピリミジンから選択される；
前記化合物。
Ｍ環がピリジンである、請求項８に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ｐは１；
ＴはＮ；
ＸはＣ；
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、炭素であり；
Ｚ^２は窒素であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロール環を形成し；
Ｒ^ａは、

であり、
環Ｍが芳香族である場合は、Ｍ^２はＮ、Ｍ^５は炭素、Ｍ^１はＣＲ^ｂ、Ｍ^３はＣＲ^５８、Ｍ^４はＣＲ^５９、およびＭ^６はＮ、またはＣＲ^６０であり；
環Ｍが部分飽和である場合は、Ｍ^２はＮ、Ｍ^５は炭素、Ｍ^１はＣＲ^ｂまたはＣ（Ｒ^ｂ）_２、Ｍ^３はＣＲ^５８またはＣ（Ｒ^５８）_２、Ｍ^４はＣＲ^５９またはＣ（Ｒ^５９）_２、およびＭ^６は独立してＣＲ^６０、Ｎ、およびＣ（Ｒ^６０）_２から選択され；
Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、およびＭ^６は、一緒になってピリジン又はピリミジン環を形成し；
Ｒ^２は、Ｈ、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され、または所望により存在せず；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ジアゾ、ニトロ、およびアリールから選択され；
Ｒ^５０およびＲ^５１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、およびアリールから選択され、またはＲ^５０およびＲ^５１の１つは存在せず；
Ｒ^５２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ^５３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニルカルボキシル、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ^５４はオキソであり；
Ｒ^５５は存在せず；
Ｒ^５６は存在せず、またはＲ^５２の基から選択され；
Ｒ^５８は、Ｈ、ハロ、アミノ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−シクロアルキル、およびハロアルキルから選択され；
Ｒ^５９は、Ｈおよびハロから選択され、または所望により存在せず、あるいは、Ｒ^５７およびＲ^５９は所望により一緒になって６員のフェニル環を形成し；そして、
Ｒ^６０はＨである；
前記化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ｐは１；
ＴはＮ；
ＸはＣ；
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、炭素であり；
Ｚ^２は窒素であり、
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ピロール環を形成し；
Ｒ^ａは、

であり、
環Ｍが芳香族である場合は、Ｍ^２はＮ、Ｍ^５は炭素、Ｍ^１はＣＲ^ｂ、Ｍ^３はＣＲ^５８、Ｍ^４はＣＲ^５９、およびＭ^６はＣＲ^６０であり；
環Ｍが部分飽和である場合は、Ｍ^２はＮ、Ｍ^５は炭素、Ｍ^１はＣＲ^ｂまたはＣ（Ｒ^ｂ）_２、Ｍ^３はＣＲ^５８またはＣ（Ｒ^５８）_２、Ｍ^４はＣＲ^５９またはＣ（Ｒ^５９）_２、およびＭ^６は独立してＣＲ^６０、およびＣ（Ｒ^６０）_２から選択され；
Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^４、Ｍ^５、およびＭ^６は、一緒になってピリジン環を形成し；
Ｒ^２は、Ｈ、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され、または所望により存在せず；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ジアゾ、ニトロ、およびアリールから選択され；
Ｒ^５０およびＲ^５１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、およびアリールから選択され、またはＲ^５０およびＲ^５１の１つは存在せず；
Ｒ^５２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ^５３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニルカルボニル、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ^５４はオキソであり；
Ｒ^５５は存在せず；
Ｒ^５６は存在せず、またはＲ^５２の基から選択され；
Ｒ^５８は、Ｈ、ハロ、アミノ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−シクロアルキル、およびハロアルキルから選択され；
Ｒ^５９は、Ｈおよびハロから選択され、または所望により存在せず、あるいは、Ｒ^５７およびＲ^５９は所望により一緒になって６員のフェニル環を形成し；そして、
Ｒ^６０はＨである；
前記化合物。
化合物がＭＫ−２の不可逆的阻害剤を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
化合物が、Ｎ−［３−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝アクリルアミドを含んでなる、請求項１２に記載の化合物。
表Ｉまたは表ＩＩに列挙されるＭＫ−２を阻害する化合物から選択される、ＭＫ−２を阻害する化合物。
化合物が、２−［（１Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、または（４Ｅ）−４−［（３−フルオロフェニル）ヒドロゾノ］−４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン酸である、請求項１４に記載の化合物。
化合物が：
４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒドメチル［４−（モルホリン−１−イルカルボニル）フェニル］ヒドラゾントリフルオロアセテート、
４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ヒドラゾン、
２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミドトリフルオロアセテート、
２−（５−フルオロ−２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
４−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアルデヒド［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ヒドラゾンビス（トリフルオロアセテート、
２−（２−キノリン−３−イルピリミジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−シクロペンチル−４−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−ベンジル−４−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミドトリフルオロアセテート、
２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
Ｎ−｛４−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルアセトアミドビス（トリフルオロアセテート）、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−シクロペンチル−３−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミドトリフルオロアセテート、
２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ヒドラゾン、
４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド［４−（メチルスルホニル）フェニル］ヒドラゾン、
２−［２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
２−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビニル｝ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート、
ベンズアルデヒド［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ヒドラゾン、
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミドトリフルオロアセテート、および
（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブト−２−エナミドトリフルオロアセテート、
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
ＭＫ−２を阻害する方法であって、ＭＫ−２を請求項１に記載の構造を有する化合物の少なくとも１つと接触させることを含んでなる、前記方法。
ＭＫ−２を阻害する方法であって、ＭＫ−２を請求項１４に記載の化合物から選択される化合物の少なくとも１つと接触させることを含んでなる、前記方法。
ＭＫ−２阻害化合物が、ＭＫ−２の不可逆的阻害剤である、請求項１７に記載の方法。
不可逆的阻害剤が、Ｎ−［３−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝アクリルアミドを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
被験者においてＴＮＦαを介した疾患または障害を予防または治療する方法であって、被験者に請求項１に記載の構造を有するＭＫ−２を阻害する化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
被験者が、そのような予防または治療を必要としている被験者である、請求項２１に記載の方法。
被験者が哺乳動物である、請求項２１に記載の方法。
被験者がヒトである、請求項２１に記載の方法。
ＴＮＦαを介した疾患または障害が、結合組織及び関節の障害、新形成性障害、心血管障害、耳の障害、眼の障害、呼吸器障害、胃腸管系の障害、血管形成に関連する障害、免疫性障害、アレルギー性障害、栄養性障害、感染性の疾患及び障害、内分泌障害、代謝障害、神経性および神経変性障害、精神医学的障害、肝臓および胆嚢の障害、筋骨格障害、尿生殖器障害、婦人科および産科の障害、傷害および外傷障害、外科的障害、歯および口の障害、性機能不全障害、皮膚科的障害、血液学的障害、および中毒による障害、からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
ＴＮＦαを介した疾患または障害が：
関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、通風関節症、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液包炎、結合組織傷害または障害、皮膚に関連した状態、感染、湿疹、火傷、皮膚炎、胃腸管の状態、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、癌、結腸直腸癌、単純ヘルペス感染、ＨＩＶ、肺浮腫、腎結石、小傷害、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰椎症（lumbar spondylanhrosis）、腰部関節症（lumbar spondylarthrosis）、血管の疾患、偏頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、歯痛、動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬化種（sclerodoma）、リウマチ性熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に起こる腫脹、心筋虚血、眼の疾患、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織への急性傷害、肺の炎症、ウイルス感染、嚢胞性線維症、中枢神経系障害、皮質性認知症、およびアルツハイマー病、
からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
被験者におけるＴＮＦαを介した疾患または障害を予防または治療する方法であって、請求項１４に記載の化合物からなる群から選択される少なくとも１つのＭＫ−２を阻害する化合物を被験者に投与することを含んでなる、前記方法。
請求項１に記載の構造を有する化合物を含んでなる、療法的組成物。
請求項１４に記載のＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを含んでなる、療法的組成物。
薬学的に受容可能な担体および請求項１に記載の構造を有するＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを含んでなる、医薬組成物。
ＭＫ−２阻害化合物が、０．１ｍＭを超えないＭＫ−２についてのＩＣ_５０を有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
化合物が、ＭＫ−２の不可逆的阻害剤である、請求項２８に記載の医薬組成物。
ＭＫ−２阻害化合物が、Ｎ−［３−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アクリルアミドを含んでなる、請求項２８に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの請求項１に記載の構造を有するＭＫ−２阻害化合物の療法的有効量を含む剤形を含んでなるキット。