発明の要旨
本発明は、式I:
式Iの化合物は、ボンベシン受容体サブタイプ−3リガンドとして有効であり、ボンベシン受容体サブタイプ−3の選択的リガンドとして特に有効である。従って、それらは、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害及び糖尿病関連障害のようなボンベシン受容体サブタイプ3の調節に応答する障害の治療及び/又は予防に有用である。
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療又は予防を必要とする哺乳動物における、ボンベシン受容体サブタイプ−3の調節に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防方法にも関する。
更に、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療又は予防を必要とする哺乳動物における、ボンベシン受容体サブタイプ−3の調節に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
発明の詳細な記載
本発明は、ボンベシン受容体モジュレータとして、特に、選択的ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストとして有用な置換イミダゾールに関する。本発明の化合物は、
式I:
[式中、Aは:
(1)アリール、及び
(2)ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR
6から選択される0〜4個の置換基で置換され;
Bは:
(1)−C
3−8シクロアルキル、
(2)−C
3−8シクロアルケニル、
(3)−C
2−8ヘテロシクロアルキル、
(4)−C
2−8ヘテロシクロアルケニル、
(5)−アリール、及び
(6)−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR
7から選択される0〜4個の置換基で置換され;
Xは、独立して:
(1)水素、
(2)−C
1−6アルキル、
(3)−C
2−8アルケニル、
(4)−C
2−8アルキニル、
(5)−(CH
2)
nC
3−7シクロアルキル、
(6)−(CH
2)
nC
2−7ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH
2)
nアリール、
(8)−(CH
2)
nヘテロアリール、
(9)−CF
3、
(10)ハロゲン、
(11)−OR
11、
(12)−OCF
3、
(13)−COR
9、
(14)−CO
2R
11、
(15)−CON(R
9)
2、
(16)−N(R
11)
2、
(17)−N(R
9)C(O)C
1−6アルキル、
(18)−N(R
9)CO
2R
11、
(19)−N(R
9)SO
2C
1−6アルキル、
(20)−N(R
9)SO
2N(R
9)
2、
(21)−SH、
(22)−S(O)
0−2C
1−6アルキル、及び
(23)−SO
2N(R
11)
2からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−(CH
2)
nは置換されていないか、又はR
8から選択される1〜5個の置換基で置換され、X及びR
4は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR
9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR
8から選択される1〜4個の置換基で置換され、但し、X、Y、R
4及びR
5の少なくとも1個は水素ではなく;
Yは、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)−OR
11、
(3)−OCF
3、
(4)−COR
9、
(5)−CO
2R
9、
(6)−CON(R
9)
2、
(7)−CN、
(8)−N(R
11)
2、
(9)−N(R
9)C(O)C
1−6アルキル、
(10)−N(R
9)CO
2R
11、
(11)−N(R
9)SO
2C
1−6アルキル、
(12)−N(R
9)SO
2N(R
9)
2、
(13)−SH、
(14)−S(O)
0−2C
1−6アルキル、及び
(15)−SO
0−2N(R
11)
2からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はR
8から選択される1〜5個の置換基で置換され、Y及びR
6又はY及びR
5は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR
9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR
8から選択される1〜4個の置換基で置換され;
R
1及びR
2は、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)−(CH
2)
nハロゲン、
(3)−(CH
2)
nOR
11、
(4)−(CH
2)
nCN、
(5)−(CH
2)
nCF
3、
(6)−(CH
2)
nCHF
2、
(7)−(CH
2)
nCH
2F、
(8)−(CH
2)
nCCl
3、
(9)−C
1−8アルキル、
(10)−(CH
2)
nC
2−8アルケニル、
(11)−(CH
2)
nC
2−8アルキニル、
(12)−(CH
2)
nC
3−10シクロアルキル、
(13)−(CH
2)
nC
3−10シクロアルケニル、
(14)−(CH
2)
nC
2−12ヘテロシクロアルキル、
(15)−SC
1−8アルキル、
(16)−SC
3−8シクロアルキル、
(17)−(CH
2)
nアリール、
(18)−(CH
2)
nヘテロアリール、
(19)−(CH
2)
nCO
2R
9、及び
(20)−(CH
2)
nCOC
1−8アルキルからなる群から選択され、但し、R
1及びR
2の両方が水素ではなく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(CH
2)
nは置換されていないか、又はR
10から選択される1〜5個の置換基で置換され、2個のR
10置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR
9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環は置換されていないか、又はR
10から選択される1〜4個の置換基で置換され;
R
3は:
(1)水素、
(2)−C
1−6アルキル、及び
(3)−COC
1−6アルキルからなる群から選択され;
R
4及びR
5は、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C
1−6アルキル、
(4)−(CH
2)
nC
3−8シクロアルキル、
(5)−(CH
2)
nC
2−8ヘテロシクロアルキル、
(6)−C
1−6アルコキシ、
(7)−OH、
(8)−CH
2F、
(9)−CHF
2、
(10)−CF
3、
(11)−CN、
(12)−SR
11、
(13)アリール、及び
(14)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(CH
2)
nは置換されていないか、又はR
8から選択される1〜5個の置換基で置換され;
R
6は:
(1)−C
1−6アルキル、
(2)−(CH
2)
nハロゲン、
(3)−(CH
2)
nOR
11、
(4)−(CH
2)
nCN、
(5)−(CH
2)
nCF
3、
(6)−(CH
2)
nCO
2R
9、
(7)−(CH
2)
nN(R
11)
2、
(8)−(CH
2)
nNO
2、
(9)−(CH
2)
nNR
9COC
1−6アルキル、
(10)−(CH
2)
nNR
9CO
2C
1−6アルキル、
(11)−(CH
2)
nNR
9SO
2C
1−6アルキル、及び
(12)−(CH
2)
nSO
0−2C
1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは1〜3個のハロゲンで置換され;
R
7は:
(1)−(CH
2)
nハロゲン、
(2)−C
1−6アルキル、
(3)−C
2−6アルケニル、
(4)−(CH
2)
nC
3−8シクロアルキル、
(5)−(CH
2)
nヘテロシクロアルキル、
(6)オキソ、
(7)−(CH
2)
nOR
11、
(8)−(CH
2)
nCN、
(9)−(CH
2)
nCOR
9、
(10)−(CH
2)
nCO
2R
11、
(11)−(CH
2)
nCONR
9N(R
9)
2、
(12)−(CH
2)
nO(CH
2)
nCO
2R
9、
(13)−(CH
2)
nNO
2、
(14)−(CH
2)
nCON(R
9)
2、
(15)−(CH
2)
nN(R
11)
2、
(16)−(CH
2)
nNR
9(CH
2)
nCO
2R
9、
(17)−(CH
2)
nNR
9COC
1−6アルキル、
(18)−(CH
2)
nSO
2N(R
9)
2、
(19)−(CH
2)
nNR
9SO
2C
1−6アルキル、
(20)−(CH
2)
nSO
0−2R
11、
(21)−(CH
2)
nOP(O)
2OH、
(22)−CH=N−OH、
(23)−(CH
2)
nアリール、
(24)−(CH
2)
nヘテロアリール、及び
(25)−(CH
2)
nO(CH
2)
nヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(CH
2)
nは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換され;
R
8は:
(1)オキソ、
(2)−OH、
(3)ハロゲン、
(4)−CN、
(5)−CF
3、
(6)−CHF
2、
(7)−CH
2F、
(8)−C
1−8アルキル、
(9)−C
1−8アルコキシ、
(10)−COC
1−8アルキル、
(11)−CO
2C
1−8アルキル、及び
(12)−CO
2Hからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシ炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲン置換基で置換され;
R
9は:
(1)水素、及び
(2)−C
1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン及び−OHから選択される1〜3個の置換基で置換され;
R
10は、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)−OH、
(3)オキソ、
(4)−CN、
(5)−CCl
3、
(6)−CF
3、
(7)−CHF
2、
(8)−CH
2F、
(9)−SO
2C
1−6アルキル、
(10)−COC
1−8アルキル、
(11)−CO
2C
1−8アルキル、
(12)−CO
2H、
(13)−C
1−8アルキル、及び
(14)−C
1−8アルコキシからなる群から選択され、ここで、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−C
1−6アルキル及びハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換され、−C
1−6アルキル基は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換され;
R
11は:
(1)水素、
(2)−C
1−6アルキル、
(3)−C
3−8シクロアルキル、
(4)−C
2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH
2)
mフェニル、及び
(6)−(CH
2)
mヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲン又は−OHで置換され、フェニル及びヘテロアリールは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換され;
各nは、独立して0、1、2、3又は4であり;そして
各mは、独立して1、2、3又は4である]により表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物の更なる実施態様においては、式II:
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の化合物の更なる実施態様においては、式III:
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施態様においては、Aは、フェニル、ピリジニル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、Aは置換されていないか、又はR6から選択される0〜4個の置換基で置換され、但しA及びBがフェニルである場合、Aはハロゲンで置換されていない。
本発明の他の実施態様においては、Aは、フェニル、ピリジニル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、Aは置換されていないか、又はR6から選択される0〜4個の置換基で置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、Aは、置換されていないか、又はR6から選択される0〜4個の置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Aは、置換されていないか、又はR6から選択される0〜4個の置換基で置換されているピリジニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Aは、置換されていないか、又はR6から選択される0〜4個の置換基で置換されているチエニルである。
本発明の他の実施態様においては、環A及び環Bは炭素−炭素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環A及び環Bは炭素−窒素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環A及び環Bは窒素−炭素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環A及び環Bは窒素−窒素結合により結合している。
本発明の他の実施態様においては、環Aと、Y及びR5で置換されているエチレンリンカー炭素は、炭素−炭素結合により結合している。本発明の他の実施態様においては、環Aと、Y及びR5で置換されているエチレンリンカー炭素は、窒素−炭素結合により結合している。
本発明の他の実施態様においては、環Aは、
この実施態様の1つのサブクラスにおいては、Aは、
この実施態様の1つのサブクラスにおいては、Aは、
本発明の他の実施態様においては、Bは、−C3−8シクロアルキル、−C3−8シクロアルケニル、−C2−8ヘテロシクロアルキル、−C2−8ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、Bは、−C3−8シクロアルキル、−C2−8ヘテロシクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、Bは、−C3−8シクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から選択される単環式又は二環式環であり、ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、Bは、シクロペンチル、オキサゾール、イソオキサゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、チアジアゾール及び(1,4,5,6)テトラヒドロ−7H−ピラゾロ−{3,4−b}−ピリジン−7イルからなる群から選択される環であり、ここで、Bは置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、Bはシクロペンチルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているピリジンである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているピラゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているトリアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているチアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているイソチアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているチオフェンである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されているチアジアゾールである。この実施態様の他のクラスにおいては、Bは、置換されていないか、又はR7から選択される0〜4個の置換基で置換されている(1,4,5,6)テトラヒドロ−7H−ピラゾロ−{3,4−b}−ピリジン−7イルである。
本発明の他の実施態様においては、環Bは、
この実施態様の1つのクラスにおいては、pは0である。
この実施態様の1つのクラスにおいては、環Bは、
このクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。
この実施態様の他のクラスにおいては、環Bは、
このクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。
この実施態様の他のクラスにおいては、環Bは、
このクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。
この実施態様の他のクラスにおいては、環Bは、
このクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。
この実施態様の他のクラスにおいては、環Bは、
このクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。
この実施態様の更に他のクラスにおいては、Bは、
このクラスの他のサブクラスにおいては、Bは
である。このサブクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。
このクラスの他のサブクラスにおいては、Bは
である。このサブクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。
本発明の他の実施態様においては、Xは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−CF3、ハロゲン、−OH、−OCF3、−OC1−6アルキル、−COR9、−CO2R9、−CON(R9)2、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、−N(R9)SO2N(R9)2、−SH及び−S(O)0−2C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、X及びR4は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換され、但し、X、Y、R4及びR5の少なくとも1個は水素ではない。
本発明の他の実施態様においては、Xは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−CF3、ハロゲン、−OH、−OCF3、−OC1−6アルキル、−COR9、−CO2R9、−CON(R9)2、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、−N(R9)SO2N(R9)2、−SH及び−S(O)0−2C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、X及びR4は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換され、但し、X、Y、R4及びR5の少なくとも1個は水素ではない。
本発明の他の実施態様においては、Xは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−CF3、ハロゲン、−OH、−OCF3、−OC1−6アルキル、−COR9、−CO2R9、−CON(R9)2、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、−N(R9)SO2N(R9)2、−SH及び−SC1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、X及びR4は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換され、但し、X、Y、R4及びR5の少なくとも1個は水素ではない。
本発明の他の実施態様においては、Xは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−CF3、ハロゲン、−OH、−OCF3、−OC1−6アルキル、−COR9、−CO2R9、−CON(R9)2、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、−N(R9)SO2N(R9)2、−SH及び−SC1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、但し、X、Y、R4及びR5の少なくとも1個は水素ではない。
本発明の他の実施態様においては、Xは、水素、ハロゲン及び−OHからなる群から独立して選択され、但し、X、Y、R4及びR5の少なくとも1個は水素ではない。この実施態様の1つのクラスにおいては、Xは水素であり、但し、X、Y、R4及びR5の少なくとも1個は水素ではない。この実施態様の他のクラスにおいては、Xはフッ素である。この実施態様の他のクラスにおいては、Xは−OHである。
本発明の他の実施態様においては、Yは、独立して、ハロゲン、−OH、−OCF3、−OC1−6アルキル、−COR9、−CO2R9、−CON(R9)2、−CN、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、−N(R9)SO2N(R9)2、−SH及び−S(O)0−2C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、Y及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、Yは、独立して、ハロゲン、−OH、−OCF3、−COR9、−CO2R9、−CON(R9)2、−CN、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、−N(R9)SO2N(R9)2、−SH及び−S(O)0−2C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、Y及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、Yは、独立して、ハロゲン、−OH、−OCF3、−OC1−6アルキル、−COR9、−CO2R9、−CON(R9)2、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、−N(R9)SO2N(R9)2、−SH及び−SC1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、Y及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、Yは、独立して、ハロゲン、−OH、−OC1−6アルキル、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−N(R9)CO2R11、−N(R9)SO2C1−6アルキル、SH及び−SC1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、Y及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換されている。本発明の他の実施態様においては、Yは、独立して、ハロゲン、−OH、−OC1−6アルキル、−CO2R9、−CON(R9)2、−N(R11)2、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−NHCO2CH3及び−N(R9)SO2C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、Y及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、Yは、独立して、フッ素、塩素、−OH、−OCH3、−CO2H、−CO2CH3、−CONH2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHCO2CH3及び−NHSO2CH3からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換され、Y及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル環は置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Y及びR5により形成される環は、ジチアン及びピロリジンから選択され、ここで、ジチアン及びピロリジンは置換されていないか、又はR8から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
他の実施態様においては、Yは−OHであり、R5は水素、CH3、CH2CH3、シクロプロピル、CF3及びCHF2からなる群から選択される。この実施態様の1つのクラスにおいては、Yは−OHであり、R5は水素である。この実施態様の他のクラスにおいては、Yは−OHであり、R5はCF3である。この実施態様の他のクラスにおいては、Yは−OHであり、R5はCH3である。他の実施態様においては、Yはフッ素であり、R5は、水素、CH3及びフッ素からなる群から選択される。他の実施態様においては、Y及びR5はピロリジン環及びジチアン環から選択される環を形成する。この実施態様の1つのクラスにおいては、Y及びR5はジチアン環を形成する。
本発明の他の実施態様においては、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、−(CH2)nハロゲン、−(CH2)nOR11、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−(CH2)nCCl3、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC2−8アルキニル、−(CH2)nC3−10シクロアルキル、−(CH2)nC3−10シクロアルケニル、−(CH2)nC2−12ヘテロシクロアルキル、−SC1−8アルキル、−SC3−8シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)nCO2R9及び−(CH2)nCOC1−8アルキルからなる群から選択され、但し、R1及びR2の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜5個の置換基で置換され、2個のR10置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環は置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、−(CH2)nハロゲン、−(CH2)nOH、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC2−8アルキニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−SC1−8アルキル、−SC1−8シクロアルキル、−(CH2)nC2−8ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nフェニル及び−(CH2)nヘテロアリールからなる群から選択され、但し、R1及びR2の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−(CH2)nOH、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC2−8アルキニル、−C1−6アルコキシ、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−N(R9)C(O)C1−6アルキル、−SC1−8アルキル、−SC1−8シクロアルキル、−(CH2)nヘテロシクロアルキル、−(CH2)nフェニル、−(CH2)nヘテロアリールからなる群から選択され、但し、R1及びR2の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
他の実施態様においては、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、−(CH2)nOH、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキルからなる群から選択され、但し、R1及びR2の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。他の実施態様においては、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、−(CH2)nOH、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、SC1−8シクロアルキル及び−(CH2)nフェニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、R1及びR2は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、−CH2C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2C(CF3)OH、−CH2C(CH3)2CH2CN、−CH2C(CH3)2CF3、−CH2C(CH3)2CHF2、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)C(CH3)2F、−CH3、−CH2CH3、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH3)2CH3、−CH2C(F)(CH2CH3)CH3、−CH2C(CH3)2CH2CH3、−(CH2)3CH3、−CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3、−CH=CH2、−CH2C(CH3)2CH=CH2、−CH2C(CF3)(CH3)CH=CH2、−CH2−シクロブチル−CF3、−CH2−シクロプロピル−CF3、−CH2−シクロプロピル−CH3、−CH2C(CH3)2シクロプロピル、−CH2シクロペンチル、−S−シクロペンチル及びフェニルからなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、R1は、水素、−(CH2)nハロゲン、−(CH2)nOR11、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−(CH2)nCCl3、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC2−8アルキニル、−(CH2)nC3−10シクロアルキル、−(CH2)nC3−10シクロアルケニル、−(CH2)nC2−12ヘテロシクロアルキル、−SC1−8アルキル、−SC3−8シクロアルキル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)nCO2R9及び−(CH2)nCOC1−8アルキルからなる群から選択され、但し、R1及びR2の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜5個の置換基で置換され、2個のR10置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びNR9から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、前記3〜6員環のシクロアルキル又はシクロアルケニル環は置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R1は、水素、−(CH2)nハロゲン、−(CH2)nOH、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC2−8アルキニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−SC1−8アルキル、−SC1−8シクロアルキル、−(CH2)nC2−8ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nフェニル及び−(CH2)nヘテロアリールからなる群から選択され、但し、R1及びR2の両方が水素ではなく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
他の実施態様においては、R1は、独立して、−(CH2)nOH、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル及び−(CH2)nC3−8シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換され、又は薬学的に許容されるその塩である。
本発明の他の実施態様においては、R1は、独立して、水素、−(CH2)nOH、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCHF2、−(CH2)nCH2F、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、R1は、独立して、水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2CH2CN、−CH2C(CH3)2CF3、−CH2C(CH3)2CHF2、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)C(CH3)2F、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH3)2CH3、−CH2C(F)(CH2CH3)CH3、−CH2C(CH3)2CH2CH3、−(CH2)3CH3、−CH=C(CH3)2、−CH2−シクロブチル−CF3、−CH2−シクロプロピル−CF3、−CH2−シクロプロピル−CH3、−CH2シクロペンチルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R2は、独立して、水素、ハロゲン、−(CH2)nOH、−C1−8アルキル、−(CH2)nC2−8アルケニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−SC1−8シクロアルキル及び−(CH2)nフェニルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR10から選択される1〜4個の置換基で置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、R2は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、−CH2C(CH3)2C(CF3)OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH3)2CH2CH3、−CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3、−CH=CH2、−CH2C(CH3)2CH=CH2、−CH2C(CF3)(CH3)CH=CH2、−CH2−シクロプロピル−CF3、−CH2C(CH3)2シクロプロピル、−S−シクロペンチル及びフェニルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、R2は水素である。
本発明の他の実施態様においては、R3は、水素、−C1−6アルキル及び−COC1−6アルキルからなる群から選択される。この実施態様の1つのクラスにおいては、R3は、水素、−CH3及び−COCH3からなる群から選択される。この実施態様の1つのクラスにおいては、R3は水素である。
本発明の他の実施態様においては、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−(CH2)nC2−8ヘテロシクロアルキル、−C1−6アルコキシ、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−SH、−SC1−6アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−(CH2)nC2−8ヘテロシクロアルキル、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−SH、−SC1−6アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(CH2)nは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−OH、−CHF2及び−CF3からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換されている。本発明の他の実施態様においては、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)3CH3、シクロプロピル、−OH、−CHF2及び−CF3からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換されている。
他の実施態様においては、R4は、独立して、水素、ハロゲン及び−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、R4は、独立して、水素、F、Cl、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)3CH3、−OH及び−CF3からなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、R5は、独立して、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−CHF2及び−CF3からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換されている。本発明のこの実施態様の1つのクラスにおいては、R5は、独立して、水素、−C1−6アルキル、−(CH2)C3−8シクロアルキル、−CHF2及び−CF3からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)nは置換されていないか、又はR8から選択される1〜5個の置換基で置換されている。このクラスの1つのサブクラスにおいては、R5は、独立して、水素、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)3CH3、シクロプロピル、−CHF2及び−CF3からなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル、−(CH2)nハロゲン、−(CH2)nOR11、−(CH2)nCN、−(CH2)nCF3、−(CH2)nCO2R9、−(CH2)nN(R11)2、−(CH2)nNO2、−(CH2)nNR9COC1−6アルキル、−(CH2)nNR9CO2C1−6アルキル、−(CH2)nNR9SO2C1−6アルキル及び−(CH2)nSO0−2C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは1〜3個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OR11、−CN、−CO2R9、−N(R11)2、−NHCOC1−6アルキル、−NHCO2C1−6アルキル、−NHSO2C1−6アルキル及び−SO0−2C1−6アルキルからなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OR11、−CN、−N(R11)2、−NHCO2C1−6アルキル及び−SO0−2C1−6アルキルからなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OC1−6アルキル、−CN、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−OH、−NH2、−NHCOC1−6アルキル、−NHCO2C1−6アルキル及び−SOC1−6アルキルからなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OC1−6アルキル、−CN、−OH、−NH2、−NHCOC1−6アルキル、−NHCO2C1−6アルキル及び−SOC1−6アルキルからなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OC1−6アルキル、−CN、−OH、−NH2、−NHCO2C1−6アルキル及び−SOC1−6アルキルからなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル、ハロゲン、−NHCO2C1−6アルキル及び−SOC1−6アルキルからなる群から選択される。この実施態様の1つのクラスにおいては、R6は、−CH3、F、Cl、−NHCO2t−ブチル及び−SOCH3からなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、R6は、−C1−6アルキル又はハロゲンから選択される。
本発明の他の実施態様においては、R7は、−(CH2)nハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−(CH2)nヘテロシクロアルキル、オキソ、−(CH2)nOR11、−(CH2)nCN、−(CH2)nCOR9、−(CH2)nCO2R11、−(CH2)nCONR9N(R9)2、−(CH2)nO(CH2)nCO2R9、−(CH2)nNO2、−(CH2)nCON(R9)2、−(CH2)nN(R11)2、−(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9、−(CH2)nNR9COC1−6アルキル、−(CH2)nSO2N(R9)2、−(CH2)nNR9SO2C1−6アルキル、−(CH2)nSO0−2R11、−(CH2)nOP(O)2OH、−CH=N−OH、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール及び−(CH2)nO(CH2)nヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−(CH2)nは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、R7は、−(CH2)nハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−(CH2)nC3−8シクロアルキル、−(CH2)nヘテロシクロアルキル、−(CH2)nOR11、−(CH2)nCN、−(CH2)nCOR9、−(CH2)nCO2R11、−(CH2)nCONR9N(R9)2、−(CH2)nO(CH2)nCO2R9、−(CH2)nNO2、−(CH2)nCON(R9)2、−(CH2)nN(R11)2、−(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9、−(CH2)nNR9COC1−6アルキル、−(CH2)nSO2N(R9)2、−(CH2)nNR9SO2C1−6アルキル、−(CH2)nSO0−2R11、−(CH2)nOP(O)2OH、−CH=N−OH、−(CH2)nアリール、−(CH2)nヘテロアリール及び−(CH2)nO(CH2)nヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−(CH2)nは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R7は、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−OH、オキソ、−COC1−6アルキル、−CO2R11、−CON(R9)2、−CO2N(R9)2、−N(R11)2、−NHCO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2R9及び−SO2N(R9)2からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、R7は、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−OH、−COC1−6アルキル、−CO2R11、−CON(R9)2、−CO2N(R9)2、−N(R11)2、−NHCO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2R9及び−SO2N(R9)2からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、R7は、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−OH、−COC1−6アルキル、−CO2R11、−CON(R9)2、−CO2N(R9)2、−N(R11)2、−NHCO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2R9及び−SO2N(R9)2からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R7は、ハロゲン、−C1−6アルキル、−CN、−OH、−CON(R9)2、−CO2N(R9)2、−N(R11)2、−NHCO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2R9及び−SO2N(R9)2からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R7は、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−OH、−COC1−6アルキル、−CO2R9、−CON(R9)2、−CO2N(R9)2、−NH2、−NHCO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2R9及び−SO2N(R9)2からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R7は、ハロゲン、−C1−6アルキル、−COC1−6アルキル、−CO2R9、−CON(R9)2、−NH2、−NHCO2C1−6アルキル及び−SOC1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。この実施態様の1つのクラスにおいては、R7は、F、Cl、Br、−CH3、−COCH3、−CO2H、−CO2CH3、−CONH2、−NH2、−NHCO2t−ブチル及び−SOCH3からなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、R7は、−C1−6アルキル及び−NH2からなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R8は、オキソ、−OH、ハロゲン、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F及び−C1−8アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲン置換基で置換されている。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ハロゲンはフッ素である。
本発明の他の実施態様においては、R10は、独立して、ハロゲン、−OH、オキソ、−CN、−CCl3、−CF3、−CHF2、−CH2F、−SO2C1−6アルキル、−COC1−8アルキル、−CO2C1−8アルキル、−CO2H、−C1−8アルキル及び−C1−8アルコキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ及び−(CH2)nは置換されていないか、又は−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換され、−C1−6アルキル置換基は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R10は、独立して、ハロゲン、−OH、オキソ、−CN、−CF3、−SO2C1−6アルキル、−CHF2及び−C1−6アルキルからなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、R10は、独立して、−OH、オキソ、SO2CH3及び−CF3からなる群から選択される。本発明の他の実施態様においては、R10は、独立して、−OH、オキソ及び−CF3からなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、R11は、水素、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−7ヘテロシクロアルキル、−(CH2)mフェニル及び−(CH2)mヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲン又は−OHで置換され、フェニル及びヘテロアリールは置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R11は、水素、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキル、−(CH2)mフェニル及び−(CH2)mヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキル炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換され、各フェニル及びヘテロアリール炭素は置換されていないか、又は1個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R11は、水素、−C1−6アルキル及び−(CH2)mフェニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換され、各フェニル炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
本発明の他の実施態様においては、R11は、水素、−CH3、−CH2CH3及び−CH2フェニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換され、各フェニル炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。本発明の他の実施態様においては、R11は、水素、−CH3及び−CH2CH3からなる群から選択され、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は1〜3個のハロゲンで置換されている。
実施態様の他のクラスにおいては、nは0、1、2、3又は4である。このクラスの1つのクラスにおいては、nは0、1、2又は3である。このクラスの他のサブクラスにおいては、nは0である。このクラスの他のサブクラスにおいては、nは1である。このクラスの他のサブクラスにおいては、nは2である。このクラスの他のサブクラスにおいては、nは3である。実施態様の他のクラスにおいては、mは0、1、2、3又は4である。このクラスの1つのサブクラスにおいては、mは1、2又は3である。このクラスの他のサブクラスにおいては、mは1である。このクラスの他のサブクラスにおいては、mは2である。このクラスの他のサブクラスにおいては、mは3である。実施態様の他のクラスにおいては、pは0、1、2、3又は4である。このクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0、1、2又は3である。このクラスの1つのサブクラスにおいては、pは0である。このクラスの他のサブクラスにおいては、pは1である。このクラスの他のサブクラスにおいては、pは2である。実施態様の他のクラスにおいては、qは0、1、2、3又は4である。このクラスの1つのサブクラスにおいては、qは0、1、2又は3である。このクラスの1つのサブクラスにおいては、qは0、1又は2である。このクラスの1つのサブクラスにおいては、qは0である。このクラスの他のサブクラスにおいては、qは1である。このクラスの他のサブクラスにおいては、qは2である。このクラスの他のサブクラスにおいては、qは3である。
具体的であるが非限定的である、ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストとして有用な本発明の化合物の例は、以下;
式I、II及びIIIの化合物は、ボンベシン受容体リガンドとして有効であり、ボンベシン−3受容体の選択的リガンドとして特に有効である。従って、それらは、肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害のようなボンベシン−3受容体の調節に応答する障害の治療及び/又は予防に有用である。特に、式I、II及びIIIの化合物は、肥満症、糖尿病のようなボンベシン−3受容体の活性化に応答する障害の治療、並びに胆石の治療に有用な選択的ボンベシン受容体サブタイプ−3(BRS−3)アゴニストである。
本発明の一態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、ボンベシン受容体サブタイプ−3の調節に応答する、障害、疾患又は病状の治療又は予防方法を提供する。
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストを投与することを含む、該患者における、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における肥満症の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における食物摂取の減少方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における満腹感の増加方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における食欲の減退方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における胃内容排出の減少方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における多食症の治療又は予防方法を提供する。
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における糖尿病の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、脂質異常症の治療又は予防方法を提供する。
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、食べ過ぎ、馬鹿食い、高血圧、血漿インシュリン濃度の上昇、インシュリン抵抗性、脂質異常症、子宮内膜、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎臓癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、心臓疾患、異常心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋骨咽頭腫、メタボリック・シンドローム、インシュリン抵抗性シンドローム、性及び生殖機能不全、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流、ピクウィックシンドローム、炎症、脈管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低い背痛(lower back pain)、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏症腸シンドローム、炎症性腸シンドローム、心臓肥大、左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における糖尿病の治療又は予防方法を提供する。
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における糖尿病関連障害の治療又は予防方法を提供する。
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、高血糖症、低グルコース耐性、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、過敏症腸シンドローム、クローン病及び潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸シンドローム、その他の炎症状態、膵炎、腹部肥満症、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、Xシンドローム及び卵巣アンドロゲン過剰(多嚢胞性卵巣シンドローム)からなる群から選択される糖尿病関連障害の治療又は予防方法を提供する。
本発明は、本発明のボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストを、肥満症の病状を治療又は予防するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満症の治療又は予防方法にも関する。本発明は、本発明のボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストを、糖尿病の病状を治療又は予防するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、糖尿病の治療又は予防方法にも関する。本発明はさらに、本発明のボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストを、肥満症関連障害の病状を治療又は予防するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満症関連障害の治療又は予防方法にも関する。
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、肥満症、糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満症関連障害の治療、抑制又は予防に有用な薬剤の製造のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はエステルと、治療的に有効な量のシンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Qnexa、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンからなる群から選択される少なくとも1種の薬剤、又はリモナバント、N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[(1S,2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、3−{1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル、1−{1−[1−(4−クロロフェニル)ペンチル]−アゼチジン−3−イル}−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)−ベンゾニトリル、3−((4−クロロフェニル){3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−(3−シアノフェニル)(4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル及び5−((4−クロロフェニル){3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)チオフェン−3−カルボニトリル、又は薬学的に許容されるその塩又はエステル又はプロドラッグから選択されるCB1アンタゴニスト/インバースアゴニストとの使用に関する。
本発明の他の態様は、式I、II及びIIIの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、ボンベシン受容体サブタイプ−3により媒介される疾患の治療又は予防又は抑制に有用な薬剤の製造のための、式I、II及びIIIの化合物の使用に関する。
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、ボンベシン−3受容体により媒介される疾患の治療又は予防又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−3アゴニストの使用であって、前記疾患が、肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害からなる群から選択される使用に関する。
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、胆石の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−3アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、脂質異常症の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−3アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、多食症の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−3アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、便秘の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−3アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、過敏性腸シンドロームの治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシン−3アゴニストの使用に関する。
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者における、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療、抑制又は予防に有用な薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式I、II又はIIIのボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、並びに治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドY1アンタゴニスト、神経ペプチドY2アゴニスト、神経ペプチドY5アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン4受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、PYY、PYY3−36及びNK−1アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療に有効な量の式I、II又はIIIのボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト及び治療的に有効な量の薬剤を一緒に又は別個に含む、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防のための薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式I、II又はIIIのボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩及びエステル、並びに治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドY1アンタゴニスト、神経ペプチドY2アゴニスト、神経ペプチドY5アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン4受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、PYY、PYY3−36及びNK−1アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害における、同時、別個又は逐次的使用のための併用製剤としての、治療的に有効な量の式I、II又はIIIのボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、並びに治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドY1アンタゴニスト、神経ペプチドY2アゴニスト、神経ペプチドY5アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン4受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、PYY、PYY3−36及びNK−1アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。
式I、II又はIIIの化合物は、キットで提供することができる。このようなキットは、通常、投与のための剤形中に活性化合物を含む。剤形には、1日以上の経過の間に、1日に1、2、3、4、5又は6回のような規則的間隔の間に患者に投与される場合に有利な効果を得ることができるような十分な量の活性化合物が含まれている。好ましくは、キットには、(例えば、肥満症を治療するための)体重低下のための剤形の使用及び特定の期間にわたって摂取すべき剤形の量を示す指示書が含まれている。
本出願を通して、下記の用語は、示した意味を有する。
「アルキル」なる用語、及びアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク」を有する他の基は、直鎖又は分枝鎖形状又はこれらの組合せであってよい指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3−エチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1−エチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、4−エチルペンチル、1−プロピルブチル、2−プロピルブチル、3−プロピルブチル、1,1−ジメチルペンチル、1,2−ジメチルペンチル、1,3−ジメチルペンチル、1,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、3,4−ジメチルペンチル、4,4−ジメチルペンチル、1−メチル−1−エチルブチル、1−メチル−2−エチルブチル、2−メチル−2−エチルブチル、1−エチル−2−メチルブチル、1−エチル−3−メチルブチル、1,1−ジエチルプロピル、n−オクチル、n−ノニル等が含まれる。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル等が含まれる。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−へプチニル等が含まれる。
「アルコキシ」なる用語は、少なくとも1個のエーテル結合を含む、直鎖若しくは分岐鎖又はこれらの組み合わせてあってもよい、指定された長さのアルキル鎖を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、1−ブトキシ、2−ブトキシ、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−1−プロポキシ、メチル−2−プロポキシ、エチル−2−メトキシ、エチル−1−メトキシ等が含まれる。
「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
「アリール」なる用語には、炭素原子のみを含む単環式芳香族環及び少なくとも1個の環が炭素原子のみを含む芳香環である二環式芳香環が含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソール及びベンゾシクロブテンが含まれる。
「ヘテロアリール」なる用語には、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環、及び窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む少なくとも1個の芳香環を含む二環式ヘテロ芳香族環システムが含まれる。これらの例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香族環には、ベンゾチアゾジアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び5,6,7,8−テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」なる用語には、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式非芳香族環が含まれる。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環を含むことを意図する。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、1−チア−4−アザ−シクロヘキサンが含まれるが、これらに限定されない。
前記に定義した用語の特定のものは、前記の式中に2回以上起こり得、このようなことが起こったとき、それぞれの用語は、他のものから独立して定義されることができ、従って、例えば、NR6R6は、NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等を表すことができる。
「患者」なる用語は哺乳動物を意味する。「哺乳動物」なる用語の一実施態様は「ヒト」であり、この「ヒト」は男性又は女性のいずれであってもよい。本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおける肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防にも有用である。従って、「哺乳動物」なる用語には、ネコ及びイヌのような愛がん動物が含まれる。「治療を必要とする哺乳動物」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって決定されるような治療又は予防を必要とする哺乳動物を意味する。
医薬組成物におけるような「組成物」なる用語は、活性成分及び担体となる不活性成分を含有する製品並びに任意の2種又はそれ以上の成分の組合せ、会合若しくは凝集から又は1種又はそれ以上の成分の解離から又は1種以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる任意の製品を包含するように意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
ボンベシンサブタイプ3(BRS−3)受容体「アゴニスト」は、ボンベシンサブタイプ3受容体と相互作用し、ボンベシンサブタイプ3の活性化の薬理学的又は生化学的応答特性を開始する内因性の物質又は化合物を意味する。本発明の化合物の「作動薬的」特性は、後述する機能アッセイで測定した。
「結合アフィニティ」は、化合物/薬物の、生物学的標的に結合するための能力、本発明の場合には、構造式I、II及びIIIの化合物の、ボンベシンサブタイプ3受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物についての結合アフィニティは、後述する結合アッセイで測定され、IC50として表される。
「効果」は、アゴニストが同じ数の受容体を占め、同じアフィニティを有する場合であっても、異なるアゴニストがなす相対的な強度を示す。効果は、薬物が示す応答の規模の特性である。化合物の特性は、二つのグループ、すなわち、これらを受容体と会合させるもの(結合アフィニティ)及び刺激を作るもの(効果)に分類することができる。「効果」なる用語は、アゴニストによって誘導される最大応答のレベルを特徴づけるために用いられる。受容体の全てのアゴニストが、同一レベルの最大応答を誘導するものではない。最大応答は、受容体との結合の、すなわち薬物の受容体への結合から所望の生物学的効果にいたる、事象のカスケードからの効率に依存する。
EC50として表される機能的活性及び本発明の化合物についての「作動薬的効果」は、後述する機能アッセイで測定した。式I、II又はIIIの化合物は、1個以上の不斉又はキラル中心を含み、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物のような種々の立体異性型として存在し得る。本発明の中間体及び化合物の全ての立体異性型、並びに、本明細書で議論した病状の治療に有用な特性を有するラセミ体及びジアステレオマー混合物を含むそれらの混合物、又はこのような特性を有する化合物の調製に有用な中間体は、本発明の一部を形成する。
置換パターンZを有する式Iの化合物は、鏡像異性体Za及びZbを含むラセミ体又はラセミ混合物に相当し、これらに限定されないが;これらの鏡像異性体はキラルクロマトグラフィーによって分離することができる:
構造式Iの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により、又は光学的に活性の固定相を用いるキラルクロマトグラフィーにより、これらの個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、要すれば公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬により誘導化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のX線結晶学によって決定することができる。
また、一般式I、II及びIIIの化合物の任意の立体異性体は、公知の絶対立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩の水和物、溶媒和物、多形、結晶、含水結晶及び非晶質形態を含むことが理解されるであろう。
一般に、鏡像異性体の1種は、他の鏡像異性体よりも生物学的により活性である。ラセミ混合物は、引き続き分割又はキラルクロマトグラフィーのような標準条件を用いて、各鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、光学的に活性な固定相を用いたキラルクロマトグラフィー及び/又は適切な溶媒からの分別結晶化のような、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬による、結晶性生成物又は必要な場合に誘導される結晶性中間体のX線結晶学によって決定することができる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムを用い、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はモシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤)を用いて、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば加水分解)することによって分離することができる。また、一般式I、II及びIIIの化合物の任意の立体異性体は、公知の絶対立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
本発明は、二重結合のE及びZ幾何異性体及びそれらの混合物を含む、式I、II及びIIIの化合物のこのような全ての異性形態を包含することを意味する。本発明の化合物及び中間体の多くは互変異性を示し、そのため、特定の条件下では種々の互変異性形態で存在し得る。「互変異性体」又は「互変異性型」なる用語は、低エネルギー障壁によって相互変換し得る異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の特定の具体例は、水素が環窒素の間で移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再組織化による相互変換を含む。このような全ての互変異性型(例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型)は本発明の範囲内である。本明細書における任意の構造式における、任意の特定の互変異性型の記載は、その形態についての限定を意味せず、全ての互変異性セットの代表を意味する。
本発明は、1個以上の原子が、天然に通常に見られる原子質量又は原子番号と異なる原子質量又は原子番号を有する原子によって置換されている事実を除き、式(I)の化合物又はその中間体と同一である同位体標識された化合物も含む。本発明の中間体又は化合物に組み入れることができる同位体の具体例には、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が含まれる。前記同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、3H)及び炭素−14(すなわち、14C)同位体は、調製及び検出能を容易にするために特に好ましい。更に、重水素(すなわち、2H)のような重い同位体を用いた置換は、優れた代謝安定性(例えば、生体内での半減期の増大又は必要量の減少)が得られる、特定の治療的利益を提供し、ある環境においては好ましい。15O、13N、11C及び18Fのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬に置換することにより、本明細書のスキーム及び/又は実施例に記載されたものと類似の手段により製造することができる。
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和物、及び水、エタノール、イソプロパノールのような溶媒との溶媒和物で存在し得、溶媒和物及び非溶媒和物のいずれもが本発明の範囲内に含まれる。本発明の方法の態様において用いられる溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒であるべきである。本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、含水結晶及び非晶質並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれることが理解されるであろう。
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、TEA、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような塩が含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。特に好ましくは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書で用いられる場合、式I、II及びIIIの化合物に対する言及は、また、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩を含むように意味されることが理解されるであろう。
式I、II及びIIIの化合物はボンベシン受容体リガンドであり、それ自体、1種以上のボンベシン受容体の調節に応答する疾患、障害又は病状の治療、抑制又は予防において有用である。特に、式I、II及びIIIの化合物は、ボンベシン−3受容体の活性化に応答する疾患、障害又は病状の治療、抑制又は予防に有用なボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストとして作用する。このような疾患、障害又は病状には、肥満症(食物摂取量を減少し、食欲を減退し、代謝速度を向上し、満腹感を増強し、炭水化物に対する欲望を現象し、胃内容排出を減少することにより)、糖尿病(耐糖能を増強し、インシュリン抵抗性を減少することにより)、多食症及び関連摂食障害、脂質異常症、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆石、胆石症、胆嚢炎、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、うつ病、不安、強迫、ノイローゼ、過敏症腸シンドローム、炎症性腸シンドローム、便秘、痛み、アルツハイマー病の治療を含む神経保護並びに認識及び記憶増強が含まれるが、これらに限定されない。このような疾患、病状及び障害には、ウェイトコントロール又は管理が肥満又は発症からの過体重状態を防止するか又は健康体重を維持するために望ましい、非肥満の過体重条件及び正常体重条件も含まれる。
本発明の化合物及び組成物は、肥満症及び肥満関連障害のような、過剰の食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書において、肥満症は、遺伝的又は環境的の任意の原因に起因し得る。
本明細書において、肥満症関連障害は、肥満症に関連する、肥満症によって起こされる又は肥満症からの結果である。肥満症関連障害の具体例には、食べ過ぎ、過食症及び多食症、高血圧、2型糖尿病、血漿インシュリン濃度の上昇、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース不耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆嚢炎、胆石症、痛風、胆嚢疾患、異常心リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリックシンドローム、精神障害(うつ病、摂食障害、変形した体重及び低い自己評価)、及び代謝活性の低下、脂肪を含まない全質量の割合としての安静時エネルギー消費の低下、例えば、急性リンパ性白血病を患っている子供、などの病理的症状が含まれる。肥満症関連障害の更なる具体例は、多嚢性卵巣疾患、不妊症、男性の生殖機能不全及び女性における多毛症のような性的及び生殖障害、肥満症関連胃食道逆流のような胃腸運動障害、肥満症関連低換気シンドローム(ピクウィックシンドローム)のような呼吸障害、心臓血管異常症、脈管系の全身性炎症のような炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低い背痛(lower back pain)、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌である。更に、本発明の化合物は、体重を減少又は食物摂取を減少することが望ましい任意の病状の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、アルツハイマー病のような、認知及び記憶を向上することが望ましい任意の病状の治療に有用である。本発明の組成物は、また、肥満症の二次結果の危険を減少させるために、例えば、左心室肥大の危険を減少するのに有用である。従って、本発明は、治療を必要とする動物に、式I、II又はIIIの化合物、特にその治療的又は予防的に有効な量を投与することを含む、動物におけるBRS−3受容体アゴニストによって調節される疾患、病状及び/又は障害の治療又は予防方法を提供する。
式I、II及びIIIに含まれるいくつかのアゴニストは、ニューロメジンB(BB1又はNMBR)受容体及びガストリン放出ペプチド(BB2又はGRPR)受容体と比較し、ボンベシン受容体サブタイプ−3(BRS−3)について高い選択的アフィニティーを示し、このことは、これらを肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害の予防及び治療において特に有用とする。
Xシンドロームとしても知られている「メタボリックシンドローム」なる用語は、Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP−III).E.S.Ford et al.,JAMA,vol.287(3),Jan.16,2002,pp 356−359に定義されている。すなわち、ヒトが、下記の症状、すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースの3種以上を有する場合、ヒトは、メタボリックシンドロームを有するとして定義される。これらについての基準はATP−IIIに定義されている。
本明細書で用いられる「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病(すなわち、IDDM、I型糖尿病としても知られている)及び非インシュリン依存性糖尿病(すなわち、NIDDM、II型糖尿病としても知られている)の両方が含まれる。I型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。II型糖尿病又は非インシュリン依存性糖尿病(即ち、非インシュリン依存性糖尿病)は、しばしば、インシュリンの正常レベルで又は上昇したレベルの側面で起こり、インシュリンに対して適切に応答するための組織の無力の結果であると思われる。II型糖尿病患者の大部分は肥満でもある。本発明の組成物は、I型糖尿病及びII型糖尿病の両方を治療するのに有用である。この組成物は、II型糖尿病を治療するのに特に有効である。本発明の化合物又は組成物は、妊娠性糖尿病を治療及び/又は予防するのにも有用である。
糖尿病は、126mg/dL以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病患者は、126mg/dL以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。糖尿病前症は、110mg/dL以上、126mg/dL未満の空腹時血漿グルコース(FPG)レベルの障害、又はグルコース耐性障害、又はインシュリン抵抗性により特徴づけられる。糖尿病前症患者は、空腹時グルコース障害(110mg/dL以上126mg/dL未満の空腹時血漿グルコース(FPG)レベル)、又はグルコース耐性障害(≧140mg/dL及び<200mg/dLの2時間血漿グルコースレベル)、又はインシュリン抵抗性を有し、糖尿病を発症する危険が結果として増大した患者である。
「糖尿病関連障害」は、2型糖尿病と関連する疾患、障害及び病状であり、従って、本発明の化合物によって以下が治療、抑制され、又はあるケースによっては予防される:(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インシュリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸シンドローム、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、(16)他の炎症状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満症、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎障害、(22)神経障害、(23)Xシンドローム、(24)卵巣高アンドロゲン症(多嚢胞性卵巣シンドローム)、及びインシュリン抵抗性が要素となる他の障害。メタボリックシンドロームとしても知られているXシンドロームにおいて、肥満症は、インシュリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険の増加を促進すると考えられる。従って、BRS−3アゴニストは、この病状に関連する高血圧症を治療するのに有用である。
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するための本発明の化合物又は組合せの投与を意味する。治療の一つの結果は、上昇したグルコースレベルを有する患者において、グルコースレベルを低下させることである。治療の他の結果は、血糖調節を改善することである。治療の他の結果は、上昇したインシュリンレベルを有する患者において、インシュリンレベルを低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、上昇した血漿グルコース濃度を低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、上昇したインシュリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、上昇した血中トリグリセリド濃度を低下させることである。糖尿病の治療の更に他の結果は、インシュリン感度を上昇させることである。糖尿病の治療の更に他の結果は、グルコース不耐性を有する患者において、グルコース耐性を増強することである。糖尿病の治療の更に他の結果は、インシュリン抵抗性を低下させることである。糖尿病の治療の他の結果は、血漿インシュリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療の更に他の結果は、特に2型糖尿病において血糖コントロールを改善することである。
糖尿病、特に肥満症に関連する糖尿病の予防は、治療又は予防を必要とする患者において、糖尿病の発症を予防又は治療するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。糖尿病の予防を必要とする患者は、前糖尿病の患者である。
「肥満症」は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の実際上の定義は、ボディ・マス指数(BMI)に基づいており、BMIは、体重/二乗したメートルでの身長(kg/m2)として計算される。「肥満症」は、他の点では健康な患者が30kg/m2以上のボディ・マス指数(BMI)を有する状態、又は少なくとも1種の共存疾患(co−morbidity)を有する患者が27kg/m2以上のBMIを有する状態を意味する。「肥満の患者」は、30kg/m2以上のボディ・マス指数(BMI)を有し、他の点では健康な患者、又は27kg/m2以上のBMIを有する少なくとも1種の共存疾患を有する患者である。「肥満の危険を有する患者」は、25kg/m2〜30kg/m2未満のBMIを有し、他の点では健康な患者、又は25kg/m2〜27kg/m2未満のBMIを有し、少なくとも1種の共存疾患を有する患者である。過体重の患者は肥満症の危険を有する患者である。
肥満に関連する危険の増加は、アジアにおいてはより低いボディ・マス指数(BMI)で起こる。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、体重減少を必要とし又は体重減少によって改善される、少なくとも1種の糖尿病誘導又は糖尿病関連共存疾患を有する患者が、25kg/m2以上のBMIを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国では、「肥満の患者」は、25kg/m2以上のBMIを有する、体重減少を必要とし又は体重減少によって改善される、少なくとも1種の肥満症誘導又は肥満症関連共存疾患を有する患者を意味する。アジア−太平洋においては、「肥満の危険を有する患者」は、23kg/m2を超え、25kg/m2未満のBMIを有する患者である。
本明細書で用いられる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の上記の定義の全てを包含するように意図される。
肥満症誘導又は肥満症関連共存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病−II(2)型、悪化したグルコース耐性、悪化した空腹時グルコース、インシュリン抵抗性シンドローム、脂質異常症、高血圧、高尿酸症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸シンドローム、ピクウィックシンドローム、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、共存疾患には、高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連症状が含まれる。
肥満症及び肥満関連障害の治療は、肥満した患者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は組合せの投与を意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は組合せの投与の直前の、患者の体重に比較して、この肥満した患者の体重を減少させることである。治療の他の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することである。治療の他の結果は、肥満関連疾患の発生及び/又は重症度を減少させることである。この治療は、適切に、全食物摂取の減少又は炭水化物若しくは脂肪のような食餌の特定の成分の摂取の減少のような食物又はカロリーの減少、及び/又は栄養吸収の阻害並びに治療を必要とする患者における体重減少になるであろう。この治療は、代謝速度の変更、例えば、代謝速度の減少の阻害ではなくて、若しくはこれに加えて代謝速度の増加及び/又は通常、体重低下の結果である代謝抵抗性の最小化の結果である。肥満症の治療には、過体重の患者の治療も含まれる。
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険がある患者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は薬物組合せの投与を意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物又は組合せの投与の直前の対象の体重に比較して、この肥満の危険がある患者の体重を減少させることである。予防の他の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することである。予防の他の結果は、肥満の危険がある患者において肥満の開始の前に治療が施された場合、肥満症が発生するのを予防することである。予防の他の結果は、肥満の危険がある患者において肥満の開始の前に治療が施された場合、肥満関連障害の発生及び/又は重症度を減少させることである。更に、既に肥満した患者において治療が開始された場合、このような治療は、肥満関連障害、例えば、これに限定されないが、動脈硬化症、II型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節症、高血圧、脂質異常症、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症の発生、進行又は重症度を防止するであろう。
化合物「の投与」及び/又は「を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする患者に与えることを意味するように理解すべきである。本発明の治療方法を実施するための、本発明の化合物の投与は、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療的に有効な量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与についての必要性は、公知の危険因子を用いて決定される。
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、患者、哺乳動物又はヒト内で生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味し、これには、治療される障害の症状の軽減が含まれる。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害のためである。本明細書で用いられる「予防的に有効な量」なる用語は、肥満症又は障害の危険として患者における障害の発症を予防するために、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、患者、哺乳動物又はヒト内で生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の、治療的に又は予防的に有効な量又は用量は、最終分析において、症状に応じて医師により決定されるが、治療すべき具体的疾患、患者が患っている疾患及び他の疾患又は病状の重症度、選択された投与経路、患者が付随的に必要とする他の薬物及び治療、並びに医師の判断による他の要因のような要因に依存する。
投与及び用量範囲
任意の適切な投与の経路を患者又は哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を与えるために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアゾール等が含まれる。好ましくは、式I、II及びIIIの化合物は、経口的又は局所的に投与される。
用いられる活性成分の有効量は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療する病状及び治療する病状の重症度に依存して変化し得る。このような用量は当業者によって容易に確認される。
糖尿病及び/又は高血糖症と関連させて、又は単独で、肥満を治療する場合、一般的に、十分な結果は、式I、II及びIIIの化合物が、動物の体重1キログラムあたり約0.001ミリグラム〜約50ミリグラムの1日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、1回用量で又は1日に2〜6回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。70kgの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約0.07ミリグラム〜約3500ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
糖尿病及び/又は高血糖症、並びに式I、II及びIIIの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、一般的に、十分な結果は、本発明の化合物が、動物の体重1キログラムあたり約0.001ミリグラム〜約50ミリグラムの1日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、1回用量で又は1日に2〜6回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。70kgの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約0.07ミリグラム〜約3500ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
脂質異常症、多食症及び胆石症を治療する場合、一般的に、十分な結果は、式I、II及びIIIの化合物が、動物の体重1キログラムあたり約0.001ミリグラム〜約50ミリグラムの1日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、1回用量で又は1日に2〜6回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。70kgの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約0.07ミリグラム〜約3500ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
経口組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、例えば、1日あたり式I、II及びIIIの化合物約0.01mg〜約1500mg、好ましくは1日あたり約0.1mg〜約600mgであり、更に好ましくは1日あたり約0.1mg〜約100mgである。経口投与のために、組成物は、治療される患者への用量の症状にあった調節のために、0.01〜1,000mg、好ましくは0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、600、750、1000、1250又は1500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
鼻腔内投与のための組成物が用いられる場合、許容される鼻腔内製剤中に式I、II及びIIIの化合物の0.001〜10重量%溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与のための鼻腔内組成物を用いることができる。
静脈内投与のための組成物が使用される場合、適切な用量範囲は、体重1kgあたり1日あたり、式I、II及びIIIの化合物の約0.001mg〜約50mg、好ましくは0.01mg〜約50mg、更に好ましくは0.1mg〜10mgである。この用量処方は、最適治療応答を与えるように調節することができる。ある場合には、これらの範囲外の用量を使用することが必要であり得る。
眼の疾患の治療のためには、許容される眼科用製剤中に式I、II及びIIIの化合物の0.001〜1重量%の溶液又は懸濁液を含む、眼に投与するための眼科用製剤を用いることができる
当然、本発明の化合物の予防又は治療的用量の規模は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療される病状及び治療される病状の重症度に依存して変化する。用量は、個々の患者の年齢、体重及び反応に依存しても変化するであろう。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
式I、II及びIIIの化合物は、式I、II及びIIIの化合物が有用である疾患又は病状の治療/予防/抑制又は改善において使用される他の薬物と併用して用いることができる。このような他の薬物は、これらの一般的に使用される経路及び用量により、式I、II又はIIIの化合物と同時又は逐次的に投与することができる。式I、II又はIIIの化合物を1種以上の他の薬物と同時に用いる場合、式Iの化合物に加え、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式I、II又はIIIの化合物に加え、1種以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
別個に又は同じ医薬組成物中で投与される、肥満症及び/又は糖尿病の治療又は予防のための、式I、II及びIIIの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の具体例には、
(a)抗糖尿病薬、例えば、(1)グリタゾン類(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン(MCC−555)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク、BRL49653、CLX−0921、5−BTZD)、及びGW−0207、LG−100641及びLY−300512のようなPPAR−γアゴニスト;(2)ブフォルミン、メトフォルミン及びフェンフォルミンのようなビグアニド類;(3)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;(4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド及びトルブタミドのようなスルホニルウレア類;(5)レパグリニド、ナテグリニドのようなメグリチニド類;(6)アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Q、サルボスタチン、CKD−711、MDL−25,637、MDL−73,945及びMOR14のようなα−グルコシダーゼ阻害剤;(7)テンダミスタット、トレスタチン及びAl−3688のようなα−アミラーゼ阻害剤;(8)リノグリリド、A−4166のようなインシュリン分泌促進物質;(9)クロモキシル及びエトモキシルのような脂肪酸酸化阻害剤;(10)ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサンのようなα−2アンタゴニスト;(11)ビオタ、LP−100、ノバラピド、インシュリンデテミール、インシュリンリスプロ、インシュリングラルジン、インシュリン亜鉛懸濁液(レンテ及びウルトラレンテ)、Lys−Proインシュリン、GLP−1(73−7)(インシュリントロピン)及びGLP−1(7−36)−NH2のようなインシュリン及びインシュリン模倣薬;(12)JT−501、ファルグリタザール(GW−2570/GI−262579)及びムラグリタザールのような非チアゾリジンジオン類;ムラグリタザール及び米国特許第6,414,002号に開示された化合物のようなPPARα/δアゴニスト;(13)MK−0767/KRP−297、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、L−796449、LR−90及びSB219994のようなPPAR−α/γ二重アゴニスト;(14)他のインシュリン増感剤;(15)VPAC2受容体アゴニスト;(16)グルコキナーゼ活性化剤;(17)シタグリプチン(Januvia(登録商標))、イソロイシンチアゾリジド(P32/98)、NVP−DPP−728、ビルダグリプチン(LAF237);P93/01;デナグリプチン(GSK823093)、SYR322、RO0730699、TA−6666及びサキサグリプチン(BMS477118)のようなDPP−4阻害剤;及び(18)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(b)脂質低下剤、例えば、(1)コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid(登録商標)、LoCholest(登録商標)及びQuestran(登録商標)のような胆汁酸吸収抑制剤;(2)アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びZD−4522のようなHMG−CoAレダクターゼ阻害剤;(3)HMG−CoA合成阻害剤;(4)スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド類及びエゼチミブのようなアゼチジノン類等のようなコレステロール吸収阻害剤;(5)アバシミブ、エフルシミブ、KY505、SMP797等のようなアシル補酵素A−コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;(6)JTT705、トルセトラピブ、CP532632、BAY63−2149、SC591及びSC795等のようなCETP阻害剤;(7)スクアレン合成阻害剤;(8)プロブコールのような抗酸化剤;(9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン、ゲムフィブロジル、並びにGW7647、BM170744、LY518674、Atromid(登録商標)、Lopid(登録商標)及びTricor(登録商標)のような他のフィブリン酸誘導体、並びにWO 97/36579に開示された化合物等のようなPPAR−αアゴニスト;(10)GW4064、SR103912等のようなFXR受容体モジュレータ;(11)GW3965、T9013137及びXTCO179628等のようなLXR受容体リガンド;(12)ナイアシンのようなリポタンパク質合成阻害剤;(13)レニン/アンジオテンシン系阻害剤;(14)PPAR−δ部分アゴニスト;(15)BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等のような胆汁酸再吸収阻害剤;(16)GW501516、GW590735、及びWO 97/28149に開示された化合物等のようなPPAR−δアゴニスト;(17)トリグリセリド合成阻害剤;(18)インプリタピド、LAB687及びCP346086のようなミクロソームトリグリセリド輸送(MTTP)阻害剤;(19)転写モジュレータ;(20)スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;(21)低比重リポタンパク質(LDL)受容体誘導剤;(22)血小板凝集阻害剤;(23)5−LO又はFLAP阻害剤;及び(24)ナイアシン受容体アゴニスト;及び
(c)抗高血圧薬、例えば、(1)クロルタリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド類のような利尿薬;ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドのようなループ利尿薬;アミロリド、トリアムテレンのようなカリウム保持性利尿薬;スピロノラクトン及びエピレノン等のようなアルドステロンアンタゴニスト;(2)アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等のようなβ−アドレナリン遮断薬;(3)アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等のようなカルシウムチャンネル遮断薬;(4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリル等のようなアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;(5)オマパトリラット、カドキサトリル、エカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、AVE7688、ER4030等のような中性エンドペプチダーゼ阻害剤;(6)ボセンタン、テゾセンタン、A308165及びYM62899等のようなエンドセリンアンタゴニスト;(7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコールのような血管拡張薬;(8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、EXP−3137、FI6828K及びRNH6270等のようなアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト;(9)ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールのようなα/βアドレナリン遮断薬;(10)テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164及びXEN010のようなα1遮断薬;(11)ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンツのようなα2アゴニスト;(12)アルドステロン阻害剤;及び
(d)抗肥満薬、例えば、(1)NN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429及びL−163,255、並びに米国特許第5,536,716号及び第6,358,951号、米国特許出願2002/049196及び2002/022637及びPCT出願WO 01/56592及びWO 02/32888に開示された化合物のような成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト/アンタゴニスト;(2)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;(3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、AMT−251及びSR−147778及びSR141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV−319(Solvay)、BAY65−2520(Bayer)、並びに米国特許第5,532,237号、第4,973,587号、第5,013,837号、第5,081,122号、第5,112,820号、第5,292,736号、第5,624,941号、第6,028,084号、PCT出願WO 96/33159、WO 98/33765、WO 98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、W0 02/076949、WO 03/007887、WO 04/048317及びWO 05/000809;及びEPO出願番号EP−658546、EP−656354、EP−576357に開示された化合物のようなカンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト等のカンナビノイド受容体リガンド;(4)フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンのような抗肥満セロトニン作動薬;(5)AD9677/TAK677(大日本/武田)、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、トレカドリン、ゼネカD7114、SR59119A、並びに米国特許出願5,705,515及び米国5,451,677、及びPCT特許出願公開WO 94/18161、WO 95/29159、WO 97/46556、WO 98/04526及びWO 98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897に開示された化合物のようなβ3−アドレナリン受容体アゴニスト;(6)オーリスタット(Xenical(登録商標))、Triton WR1339、RHC80267、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルリン酸塩、及びPCT出願WO01/77094に開示された化合物のような膵リパーゼ阻害剤;(7)BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A、並びに米国特許第6,001,836号及びPCT特許国際公開WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173及びWO01/89528に開示された化合物のような神経ペプチドY1アンタゴニスト;(8)GW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X、FR−226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A及びJCF−104、並びに全体として参考文献として本明細書に組み入れられる米国特許第6,057,335号;第6,043,246号;第6,140,354号;第6,166,038号;第6,180,653号;第6,191,160号;第6,313,298号;第6,335,345号;第6,337,332、第6,326,375号;第6,329,395号;第6,340,683号;第6,388,077号;第6,462,053号;第6,649,624号;及び6,723,847号;欧州特許出願第EP−01010691号及び第EP−01044970号;PCT国際特許公開公報WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/24768;WO 98/25907;WO 98/25908;WO 98/27063,WO 98/47505;WO 98/40356;WO 99/15516;WO 99/27965;WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376;WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152及びWO 02/49648;WO 02/094825;WO 03/014083;WO 03/10191;WO 03/092889;WO 04/002986;及びWO 04/031175に開示された化合物のような神経ペプチドY5アンタゴニスト;(9)WO 01/21577及びWO 01/21169に開示された化合物のようなメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;(10)T−226296(武田)、並びにPCT特許公開公報WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027及び日本特許出願番号JP13226269、JP2004−139909に開示された化合物のようなメラニン凝集ホルモン1受容体(MCH1R)アンタゴニスト;(11)メラニン凝集ホルモン2受容体(MCH2R)アゴニスト/アンタゴニスト;(12)SB−334867−A、並びにWO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232及びWO02/51838に開示された化合物のようなオレキシン−1受容体アンタゴニスト;(13)フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許第6,365,633号及びPCT特許公開公報WO 01/27060及びWO01/162341に開示された化合物のようなセロトニン再取り込み阻害剤;(14)Melanotan II、CHIR86036(Chiron)、ME−10142及びME−10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron);PT−141及びPT−14(Palatin)のようなメラノコルチンアゴニスト;(15)米国特許第6,410,548号;第6,294,534号;第6,350,760号;第6,458,790号;第6,472,398号;第6,376,509号;及び第6,818,658号;米国特許出願公開US2002/0137664;US2003/0236262;US2004/009751;US2004/0092501;及びPCT出願WO 99/64002;WO 00/74679;WO 01/70708;WO 01/70337;WO 01/74844;WO 01/91752;WO 01/991752;WO 02/15909;WO 02/059095;WO 02/059107;WO 02/059108;WO 02/059117;WO 02/067869;WO 02/068387;WO 02/068388;WO 02/067869;WO 02/11715;WO 02/12166;WO 02/12178;WO 03/007949;WO 03/009847;WO 04/024720;WO 04/078716;WO 04/078717;WO 04/087159;WO 04/089307;及びWO 05/009950に開示された化合物のような、他のMC4R(メラノコルチン4受容体)アゴニスト;(16)5HT−2アゴニスト;(17)BVT933、DPCA37215、WAY161503、R−1065、並びに米国特許第3,914,250号、PCT出願WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456及びWO 02/40457に開示された化合物のような5HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト;(18)ガラニンアンタゴニスト;(19)CCKアゴニスト;(20)AR−R 15849、GI 181771、JMV−180、A−71378、A−71623及びSR146131、並びに米国特許第5,739,106号に開示された化合物のようなCCK−1アゴニスト(コレシストキニン-A)アゴニスト;(21)GLP−1アゴニスト;(22)コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト;(23)ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレータ;(24)ヒオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)及びPCT出願WO 02/15905に開示された化合物及びO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]−カルバメート(Kiec−Kononowicz,K.et al.,Pharmazie,55:349−55(2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3−受容体アンタゴニスト(Lazewska,D.et al.,Pharmazie,56:927−32(2001)、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物(Sasse,A.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)334:45−52(2001))、置換N−フェニルカルバメート(Reidemeister,S.et al.,Pharmazie,55:83−6(2000))及びプロキシファン誘導体(Sasse,A.et al.,J.Med.Chem..43:3335−43(2000))のようなヒスタミン受容体−3(H3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト;(25)β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤(β−HSD−1);(26)テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストのようなPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤;(27)ホスホジエステラーゼ−3B(PED3B)阻害剤;(28)GW 320659、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンのようなNE(ノルエピネフリン)輸送阻害剤;(29)PCT出願WO 01/87335及びWO 02/08250に開示された化合物のようなグレリン受容体アンタゴニスト;(30)組換え型ヒトレプチン(PEG−OB,Hoffman La Roche)及び組換え型メチオニルヒトレプチン(Amgen)を含むレプチン;(31)米国特許第5,552,524号、第5,552,523号、第5,552,522号、第5,521,283及びPCT国際公開WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519及びWO 96/23520に開示された化合物のようなレプチン誘導体;(32)[D−Phe6,ベータ−Al
a11,Phe13,Nle14]Bn(6−14)及び[D−Phe6,Phe13]Bn(6−13)プロピルアミド及びPept.Sci.2002 Aug;8(8):461−75に開示された化合物のような、他のBRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト;(33)GI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD170,292及びPD 149164(Pfizer)のようなCNTF(毛様体神経栄養因子);(34)アキソキン(Regeneron)、並びにPCT出願WO 94/09134、WO 98/22128及びWO 99/43813に開示された化合物のようなCNTF誘導体;(35)米国特許第4,746,680号、第4,806,570号及び第5,436,272号、米国特許出願公開2002/0006964及びPCT出願WO 01/27068及びWO 01/62341に開示された化合物のようなモノアミン再取り込み阻害剤;(36)フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチン酸、及びPCT特許出願WO 99/00123に開示された化合物のようなUCP−1(脱共役タンパク質−1)、2又は3活性化因子;(37)KB−2611(KaroBioBMS)、並びにPCT出願WO 02/15845及び日本国特許出願公開JP 2000256190に開示された化合物のような甲状腺ホルモンベータアゴニスト;(38)セルレニン及びC75のようなFAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤;(39)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(40)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(41)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ2)阻害剤;(42)グルココルチコイドアンタゴニスト;(43)Mar−Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202−9(2001)に開示されたオレイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン;(44)イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC−2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274−444及びシタグリプチン;並びに本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第6,699,871号;及び国際特許出願WO 03/004498;WO 03/004496;EP 1 258 476;WO 02/083128;WO 02/062764;WO 03/000250;WO 03/002530;WO 03/002531;WO 03/002553;WO 03/002593;WO 03/000180;及び WO 03/000181に開示された化合物のようなジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;(46)ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤;(47)グルコーストランスポーター阻害剤;(48)ホスフェートトランスポーター阻害剤;(49)メトホルミン(Glucophage(登録商標));及び(50)トピラメート(Topimax(登録商標));及び(50)BIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak,D.A.et al.,Dig.Dis.Sci.44(3):643−48(1999))、並びに参考文献として組み入れられるUS 5,026,685、US 5,604,203、US 5,574,010、US 5,696,093、US 5,936,092、US 6,046,162、US 6,046,167、US,6,093,692、US 6,225,445、U.S. 5,604,203、US 4,002,531、US 4,179,337、US 5,122,614、US 5,349,052、US 5,552,520、US 6,127,355、WO 95/06058、WO 98/32466、WO 03/026591、WO 03/057235、WO 03/027637及びWO 2004/066966に開示された化合物のようなペプチドYY、PYY 3−36、ペプチドYY類似体、誘導体及び断片;(51)NPY3−36、Nアセチル[Leu(28,31)]NPY 24−36、TASP−V及びシクロ−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPYのような神経ペプチドY2(NPY2)受容体アゴニスト;(52) Batterham et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.88:3989−3992(2003)に開示された膵臓ペプチド(PP)のような神経ペプチドY4(NPY4)アゴニスト及び1229U91のような他のY4アゴニスト;(54)エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS347070、チラコキシブ又はJTE522、ABT963、CS502及びGW406381、並びに薬学的に許容されるそれらの塩のようなシクロ−オキシゲナーゼ−2阻害剤;(55)BIBP3226、J−115814、BIBO 3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A、並びに米国特許第6,001,836号;及びPCT出願WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173及びWO 01/89528に開示された化合物のような神経ペプチドY1(NPY1)アンタゴニスト;(56)ナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びPCT出願WO 00/21509に開示された化合物のようなオピオイドアンタゴニスト;(57)BVT 3498、BVT 2733、並びに全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092及び米国特許第6,730,690号及び米国出願公開US 2004−0133011に開示された化合物のような11ベータHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤;及び(58)アミノレックス;(59)アンフェクロラール;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレックス;(64)クロフォレックス;(65)クロミノレックス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デキストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラゼート;(72)フェニゾレックス;(73)フェンプロポレックス;(74)フルドレックス;(75)フルミノレックス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレックス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレックス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレックス;(87)フィトファーム57;(88)ゾニサミド、(89)ニューロメジンU及びその類似体又は誘導体、(90)オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体;(91)米国特許第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,496,833号及び第5,637,699号;に開示された化合物のようなニューロキニン−1受容体アンタゴニスト(NK−1アンタゴニスト);及び(92)クネクサ;及び
(e)禁煙薬、例えば、ニコチンアゴニスト、又はバレニクリン又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)のような部分的ニコチンアゴニスト、たばこの消費の中止の目的に効果が証明されている他の活性剤;例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ剤;ブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と併用して用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、クネクサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のCB1アンタゴニスト/インバースアゴニストには、N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、WO03/077847に開示された化合物;及び以下、3−{1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル、1−{1−[1−(4−クロロフェニル)ペンチル]アゼチジン−3−イル}−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((4−クロロフェニル){3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−(3−シアノフェニル)(4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル及び5−((4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)チオフェン−3−カルボニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、WO05/000809に開示されたもの;並びに3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−シアノフェニル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、5−{3−[(S)−{3−[(1S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}(4−クロロフェニル)メチル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、4−{(S)−{3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}−ベンゾニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
本発明の化合物と併用して用いられる特定のNPY5アンタゴニストには、3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、トランス−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3’−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
本発明の化合物と併用して用いられる特定のACC−1/2阻害剤には、1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチルピバレート;5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;及び1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
本発明の化合物と併用して用いられる特定のMCH1Rアンタゴニスト化合物には、1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−{4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン及び4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−(4−{[(2S)−1−エチルアゼチジン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリジン−2(1H)−オン、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
本発明の化合物と併用して用いられる特定のDP−IV阻害剤は、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジンから選択される。特に、式Iの化合物は、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と有利に併用される。
本発明の化合物と併用して用いられる特定のH3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/インバースアゴニストには、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[2,3−d]−ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−8−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、WO05/077905に開示されるものが含まれる。
本発明の化合物と併用して用いられる特定のCCK1Rアゴニストには、3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;及び3−(4−{[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
本発明の化合物と併用して用いられる特定のMC4Rアゴニストには、1)(5S)−1’−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];2)(5R)−1’−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];3)2−(1’−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル;4)1’−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];5)N−[(3R,4R)−3−({3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−1’H,5H−スピロ[フロ−[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−シクロペンチル]−N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;6)2−[3−クロロ−1’−({(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−シクロペンチル}−カルボニル)−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−イル]−2−メチル−プロパン−ニトリル:及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。更に、ニューロキニン−1(NK−1)受容体アンタゴニストを、本発明のBRS−3受容体アゴニストと一緒に有利に用いることができる。本発明において用いられるNK−1受容体アンタゴニストは先行技術に十分に開示されている。本発明において用いられる特定のニューロキニン−1受容体アンタゴニストには、(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;アペルピタント;CJ17493;GW597599;GW679769;R673;RO67319;R1124;R1204;SSR146977;SSR240600;T−2328;及びT2763.;又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。式I、II又はIIIの化合物と併用して用いることのできる他の抗肥満薬の具体例は、“Patent focus on new anti−obesity agents,”Exp.Opin.Ther.Patents,10:819−831(2000);“Novel anti−obesity drugs,”Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1317−1326(2000);及び“Recent advances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,Exp.Opin.Ther.Patents,11:1677−1692(2001)に開示されている。肥満症における神経ペプチドYの役割は、Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1327−1346(2000)に議論されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1553−1571(2000)に議論されている。
本発明は、第二の活性成分と組み合わせて、BRS−3リガンド又はアゴニストの両方を含む単一の薬学的投与製剤の投与、並びにそれぞれ別個の医薬製剤中の各活性剤の投与をも含む。別個の投与製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に投与することができ、又は離れた時間に互い違いに、すなわち組成物の他の成分の投与の前又は後に逐次的に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互の治療の全てのこのような投与方法を含むと理解され、「投与」及び「投与する」なる用語はしかるべく説明される。BRS−3リガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせの有利な薬学的効果が、実質的に同時に患者によって認識される限りは、これらの種々の方法での投与は、本発明の組成物に適している。各活性成分の標的とする血中濃度が実質的に同時に維持される場合、このような有益な効果が好ましく実現される。BRS−3リガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせを1日1回の投与スケジュールで同時に投与することが好ましいが、BRS−3リガンド又はアゴニストを1日1回、第二の活性成分を1日に1回、2回以上、又はBRS−3リガンド又はアゴニストを1日に3回、第二の活性成分を1日に1回、2回以上のような投与スケジュールの変更は、本明細書に包含される。BRS−3リガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分を含む、単一の経口投与製剤が好ましい。単一の投与製剤は、患者にとっての利便性をもたらし、複数の投薬を必要とする糖尿病又は肥満症の患者にとって考慮すべき重要なことである。
本発明の組み合わせにおける化合物は別個に投与してもよく、従って、本発明は、一体化された、キット形態における別個の医薬組成物にも関する。本発明のキットは2種の別個の医薬組成物を含み、第一の単一投与形態は、予防又は治療に有効な量のボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩又はエステル、及び第一の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、第二の単位投与形態は、予防又は治療に有効な量の第二の活性成分又は薬剤又は薬学的に許容されるそれらの塩又はエステル、及び第二の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。一実施態様においては、キットは更に容器を含む。このようなキットは、錠剤又はカプセル等の固体経口製剤の送達に特に適している。このようなキットは、好ましくは多数の単一投与形態を含む。このようなキットは、それらを使用するための投与指針を有するカードを含んでもよい。このようなキットの具体例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位投与形態の包装のために広く用いられている。所望であれば、例えば、数字、文字、又はカレンダー挿入部分を伴う他のマーキングの形態で、治療スケジュールにおける日又は時間を指定して用量を管理することのできる記憶補助材を提供してもよい。
本発明の他の態様は、活性成分として、式I、II又はIIIの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び他の治療成分を含んでもよい医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。
組成物には、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内及び静脈)、眼内(眼科用)、肺(鼻又は頬吸入)、又は経鼻投与用に適した組成物が含まれるが、任意のケースにおいて最も適した経路は、治療される病状の性質及び重症度、活性成分の性質に依存するだろう。それらは単一投与形態に都合よく存在し、薬学の分野における周知の任意の方法によって製造され得る。
実用的な使用においては、式I、II及びIIIの化合物は、活性成分として、通常の薬学の配合技術に従って、薬学的担体と均質に混合して併用される。担体は、経口又は非経口(静脈注射を含む)等の投与のために望ましい製造形態に依存する多種多様の形態を取り得る。経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の任意の薬学的媒体を用いることができる。懸濁液、エリキシル剤及び溶剤等の経口液剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色剤等を用いることができ、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤等の経口固形製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース等の担体、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等を用いることができ、液体製剤よりも固形経口製剤が好ましい。
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは通常の経口投与単位形態の代表であり、その場合、固形の薬学的担体が通常に用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は、変化し、単位の重量の約2%〜約60%である。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーにより経鼻的に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等のバインダー;リン酸二カルシウム等の賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及びショ糖、乳糖又はサッカリン等の甘味料を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、前記タイプの材料に加え、脂肪油等の液状担体を含んでもよい。又は種々の他の材料は、コーティングとして又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされてもよい。活性成分に加え、シロップ又はエリキシルは、甘味料としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、チェリー及びオレンジの香り等の着香料を含んでもよい。
式I、II又はIIIの化合物は非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロース等の界面活性剤と水中で適切に混合して製造することができる。分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で製造することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。
注射に使用するのに適した医薬形態には、無菌の注射用溶液又は分散液、及び無菌の注射液又は分散液を即時に調製するための無菌粉末が含まれる。全てのケースにおいて、形態は無菌であり、容易に注射針を通過する程度に流動性でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存的でなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール)、それらの安定な混合物及び植物性油脂を含む溶媒又は分散媒であってもよい。
本発明の式I、II及びIIIの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、以下の特定の実施例によって詳細に説明する。更に、本明細書に記載される手段を用いることにより、当業者は、本明細書に請求される本発明の更なる化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を形成するものとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の製造の詳細を更に説明する。当業者は、以下の製造方法の条件及び手順の公知の変形を、これらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書で前述したように、薬学的に許容されるそれらの塩の形態で分離される。分離される塩に対応するフリーのアミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の水溶液の適切な塩基を用いた中和、遊離したフリーのアミン塩基の有機溶媒への抽出、続いて蒸発によって精製することができる。このようにして分離したフリーのアミン塩基は、更に、有機溶媒への溶解、適切な酸の追加及びその後の蒸発、沈殿又は再結晶によって、他の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に示さない限り、すべての温度は摂氏である。質量スペクトル(MS)は、電子スプレーイオン質量スペクトル分析によって測定した。
「標準的ペプチドカップリング反応条件」なる用語は、HOBT等の触媒の存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、EDC、DCC及びBOP等の酸活性化試薬を用いる、カルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、所望でない反応を最小化するためのアミンとカルボン酸官能基についての保護基の使用は十分に立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Greene,T,and Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991等の標準テキストに開示されている。CBZ及びBOCは、有機合成において通常に用いられる保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。例えば、CBZは、メタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中、活性炭上のパラジウム等の貴金属又はその酸化物の存在下で接触水素化によって除去することができる。他の潜在的に反応性の官能性の存在のために、接触水素化が禁忌である場合、酢酸中の臭化水素の溶液による処理、又はTFA及びジメチルスルフィドの混合物による処理によって、CBZの除去を実現することもできる。BOC保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は塩化水素ガス等の強酸を用いて実施することができる。
反応スキーム1は、式I、II及びIIIの本発明の化合物の合成において用いられる方法を示す。全ての置換基は、特に示さない限り前述の定義の通りである。
スキーム1においては、−78℃で、適切に置換されたイミダゾール1をブチルリチウムと処理し、次いでケトン2と反応させ、トリチル基を除去した後、アルコール3を得る。本発明の化合物は、添付したスキーム、中間体及び実施例に説明する手段によって製造することができる。本発明を説明するため、以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を限定しない。それらは、本発明を実施に移すための方法を示すのみである。当業者は、それらを容易に明らかにする本発明を実施する他の方法を見出すことができる。しかし、その方法も本発明の範囲内であると考えられる。
LC/MS分析は、YMC ODS−A 4.6×50mmカラムを用いたAGILENT 1100シリーズHPLCを連結したMICROMASS ZMD質量分析計を用い、10〜95%のBの溶媒勾配を用い、2.5mL/分で4.5分間、次いで95%のBで0.5分間溶出して実施した:溶媒A=0.06%TFA水;溶媒B=0.05%TFA/アセトニトリル。1H−NMRスペクトルは、示したように、CDCl3又はCD3OD中、500MHz VARIANスペクトロメータにより得、化学シフトは基準として溶媒ピークを用いてδとして記録し、カップリング定数はヘルツ(Hz)で記録した。
以下のスキーム、中間体及び実施例で用いられる略語は以下の通りである。aqは水性であり、API−ESは大気圧イオン化エレクトロスプレー(質量スペクトル用語)であり、BOC(Boc)はt−ブチルオキシカルボニルであり、Bnはベンジルであり、Buはブチルであり、calc.又はcalc’dは計算されたであり、セライトはCelite(登録商標)珪藻土であり、CBZ(Cbz)はベンジルカルボニルであり;cat.は触媒的であり;DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DIEAはジイソプロピル−エチルアミンであり、DEADはジエチルアゾジカルボキシレートであり;DIBAL−Hは水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり;DMAPはジメチルアミノピリジンであり;DMFはジメチルホルムアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであり;EDCは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩であり;ES−MS及びESI−MSは電子スプレーイオン質量スペクトル分析であり、Etはエチルであり、EPAはエチレンポリアクリルアミド(プラスチック)であり;Et2Oはジエチルエーテルであり;EtOAcは酢酸エチルであり;gはグラムであり;hは時間であり;Hexはヘキサンであり;HOATは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールであり;HOBtは1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾールであり;HPLCは高圧液体クロマトグラフィーであり;HPLC/MSは高圧液体クロマトグラフィー/質量スペクトルであり;in vacuoは、回転式エバポレーションであり;IPACは酢酸イソプロピルであり;KHMDSはカリウムヘキサメチルジシラジドであり;Lはリットルであり;LAHは水素化アルミニウムリチウムであり;LCは液体クロマトグラフィーであり;LCMS又はLC−MASSは液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり;LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり、Mはモルであり;Meはメチルであり;MeOHはメタノールであり、MFは分子式であり、MWは分子量であり;minは分であり;mgはミリグラムであり;mLはミリリットルであり;MeOHはメタノールであり;minは分であり;mmolはミリモルであり;MS又はmsは質量スペクトルであり;MTBEはtert−ブチルメチルエーテルであり、NaHMDSはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、Nはノルマルであり;NaHMDSはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり;NMMはN−メチルモルホリンであり、NMOはN−メチルモルホリン−N−オキシドであり;NaOtBuはナトリウムtert−ブトキシドであり、NMRは核磁気共鳴であり;OTfはトリフルオロメタンスルホニルであり、PCCはピリジニウムクロロクロメートであり;PE/EAは石油エーテル/酢酸エチルであり;Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり;psiはポンド/平方インチであり;PyBOPは(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり;Rtは保持時間であり;rt又はRTは室温であり;TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオライドであり;TEA又はEt3Nはトリエチルアミンであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;Tf2Oはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり;THFはテトラヒドロフランであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;TMSはトリメチルシリルであり;TosMIC又はTOSMICはトシルメチルイソニトリルである。
中間体1
4−ヨード−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール
工程A:炭酸ナトリウム(25.8g,243.6ミリモル)、次いでヨウ素(46.4g,182.7ミリモル)を、2−メチル−1H−イミダゾール(5g,60.9ミリモル)の1,4−ジオキサン/水(1:1)(500mL)中の室温の溶液に加えた。暗所、室温で一晩撹拌した後、反応混合物を最初の用量の約半分まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮し、4,5−ジヨード−2−メチル−1H−イミダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:4,5−ジヨード−2−メチル−1H−イミダゾール(約20g,59.9ミリモル)及び亜硫酸ナトリウム(22.6g,179ミリモル)のエタノール(400mL)及び水(400mL)中の溶液を、100℃で一晩加熱した。反応混合物を最初の用量の半分まで濃縮し、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮し、4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:トリエチルアミン(13.4mL,96.2ミリモル)、次いで塩化トリチル(20.1g,72.1ミリモル)を、4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール(約10g,48.1ミリモル)の塩化メチレン(90mL)中の室温の溶液に加えた。室温で2日間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜15%アセトン/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体2
2−メチル−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1−トリチル−1H−イミダゾール
工程A:室温で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.17g,73.5ミリモル)を、1−トリフルオロメチルシクロプロパン−1−カルボン酸(10.3g,66.8ミリモル)、EDC(15.4g,80.2ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(12.28g,80.2ミリモル)及びN−メチルモルホリン(36.7mL,33.8ミリモル)の塩化メチレン(50mL)中の室温の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、2M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮してN−メトキシ−N−メチル−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中、3M溶液)(633mL,1.9モル)を、4−ヨード−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール(855g,1.9モル)の塩化メチレン(8L)中の5℃の溶液に1時間かけて加えた。5℃で30分間撹拌した後、反応混合物を約12℃に加温し、N−メトキシ−N−メチル−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(355g,1.8モル)の塩化メチレン(2L)中の溶液を1時間かけて加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下で濃縮した。残渣を最小容量のエーテルに溶解し、ヘキサンを用いて砕いた。ヘプタン(約3L)中で1時間撹拌し、固体をろ過により集め、ヘプタンで洗浄し、(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノンを得た。
工程C:
ヒドラジン水和物(30mL)を、(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノン(15.78g,34.2ミリモル)及び粉末の水酸化カリウム(9.6g,171ミリモル)のエチレングリコール(200mL)中の溶液に加えた。120℃で20分間撹拌した後、反応混合物を180℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体3
2−メチル−4−{[1−(トリフロロメチル)シクロブチル]メチル}−1−トリチル−1H−イミダゾール
中間体2において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体4
2−メチル−4−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
中間体2において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体5
2−メチル−4−[(1−メチルシクロブチル)メチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
中間体2において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体6
2−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
中間体2において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体7
4−(3,3−ジフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール
中間体2において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体8
4−(2,2−ジメチルブチル)−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール
工程A:ニトロソニウムテトラフルオロボレート45g(0.38モル)を、4,4−ジメチル−1−ヘキセン(43g,0.38モル)のアセトニトリル(100mL)中の0℃の溶液に3回に分けて加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮して4−(2,2−ジメチルブチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:トリエチルアミン(100mL,0.72モル)、次いでN,N−ジメチルスルファモイルクロライド(42mL,0.38モル)を、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−オールの塩化メチレン(100mL)中の0℃の溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、N−({[4−(2,2−ジメチルブチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]オキシ}スルホニル)−N−メチルメタンアミン(HPLCにより約50%の純度)を得、これを7:1メタノール/酢酸(400mL)に溶解し、10%パラジウム(10%活性炭担持)(6g)を加えた。40psiの水素下で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。5〜20%メタノール/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−メチル−1H−イミダゾールを得た。
工程C:トリエチルアミン(34mL,0.24モル)、次いで臭化トリチル(62g,0.19モル)(一部ずつ)を、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−メチル−1H−イミダゾール(26.4g,0.16モル)の塩化メチレン(300mL)中の0℃の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。10〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体9
4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール
工程A:4,4−ジメチル−1−ペンテン(59g,0.6モル)を、ニトロソニウムテトラフルオロボレート(66g,0.56ミリモル)のアセトニトリル(600mL)中の10℃の懸濁液に加えた。室温で30分間激しく撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを除去し、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:塩化チタン(III)(2N HCl中、30重量%溶液)(600mL、1.5モル)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−オール(約0.56ミリモル)のメタノール(1200mL)中の室温の溶液に加えた。室温で数日間撹拌した後、反応混合物を、黒色の溶液が白色になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。反応混合物をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。10〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾールを得た。
工程C:トリエチルアミン(70mL,0.5モル)、次いで塩化トリチル(90g,0.32モル)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール(49g,0.32ミリモル)の塩化メチレン(1L)中の室温の溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。10〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体10
4−(2−フルオロ−1,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール
工程A:トリエチルアミン(5.1mL,36.3ミリモル)、次いで塩化トリチル(7.6g,27.2ミリモル)を、2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(2g,18.2ミリモル)の塩化メチレン(20mL)中の室温の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。30〜70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒドを得た。
工程B:0℃で、tert−ブチルリチウム(ペンタン中、1.7M)(1.7mL,2.8ミリモル)を、2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒドのテトラヒドロフラン(10mL)中の室温の溶液にゆっくりと加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2,2−ジメチル−1−(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−1−オールを得た。
工程C:0℃で、2,2−ジメチル−1−(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−1−オール(200mg,0.49ミリモル)を、最小容量の塩化メチレン中、HF−ピリジン(2mL)に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物をTMS−エタノールに滴下し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。10〜70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体11
1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン
工程A:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.38g,1.2ミリモル)を、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(5g,28.4ミリモル)及び(4−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ボロン酸(5g,23.9ミリモル)及び炭酸カリウム(4.3g,31.1ミリモル)のトルエン/メタノール(9.5:1)(105mL)中の脱気した室温の溶液に加えた。90℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜80%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドを得た。
工程B:臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中、3M)(2.1mL,6.2ミリモル)を、4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(800mg,3.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中の−78℃の溶液に加えた。0℃で30分間撹拌した後、メタノール及び飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物の反応を停止した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体12
1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−オン
中間体11において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体13
シクロプロピル[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]メタノン
中間体11において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体14
1−[3−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン
工程A:N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(2.45g,25.1ミリモル)を、4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(5g,22.8ミリモル)、EDC(5.25g,27.4ミリモル)、HOBt(4.2g,27.4ミリモル)及びNMM(12.55mL,114.2ミリモル)の塩化メチレン(50mL)中の室温の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。40〜80%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドを得た。
工程B:塩化メチルマグネシウム(トルエン/テトラヒドロフラン中、3M)(2.54mL,7.6ミリモル)を、4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(500mg,1.9ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)中の0℃の溶液に加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.6mL,4.2ミリモル)を加えた。−78℃で2時間撹拌し、トリイソプロピルボレート(1.5mL,6.7ミリモル)を加え、反応物を3時間かけてゆっくりと室温まで加温した。1M塩酸(5mL)を加え、反応物を10分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、塩化ナトリウムで飽和し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を0.5N水酸化ナトリウム水溶液(6×5mL)で抽出した。一緒にした抽出物を酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで再抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮して(4−アセチル−2−フルオロフェニル)ボロン酸を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98mg,0.09ミリモル)を、2−ブロモピリジン(360mg,2.04m離モル)、炭酸カリウム(306mg,2.2ミリモル)及び(4−アセチル−2−フルオロフェニル)ボロン酸(310mg,1.7ミリモル)の脱気したトルエン/メタノール(10:1)(22mL)中の室温の溶液に加えた。90℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体15
1−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン
中間体14において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体16
1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルフェニル]エタノン
中間体14において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体17
1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルフェニル]エタノン
中間体14において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体18
1−[2,5−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン
工程A:Pd2dba3(2.2g,2.4ミリモル)を、4−クロロ−2,5−ジフルオロアセトフェノン(9.05g,48ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(19g,75ミリモル)及び酢酸カリウム(11.67g,119ミリモル)の1,4−ジオキサン(100mL)中の脱気した室温の溶液に加えた。100℃で18時間加熱した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、1−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノンを得た。
工程B:Pd(dppf)Cl2(579mg,0.7ミリモル)を、1−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン(2g,7.1ミリモル)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(2.5g,14ミリモル)及び炭酸ナトリウム(2.26g,21ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)及び水(10mL)中の脱気した室温の溶液に加えた。80℃で一晩加熱した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体19
1−(5−フルオロ−2,3’−ビピリジン−6’−イル)エタノン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(289mg,0.25ミリモル)を、2−ブロモピリジン(660mg,3.75ミリモル)、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−エタノン(500mg,2.5ミリモル)及びヘキサメチル二スズ(1.2g,3.75ミリモル)の脱気した室温の1,4−ジオキサン(8mL)中の溶液に加えた。110℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、KF/セライト(1:1)を加えた。1時間激しく撹拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体20
1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン
n−ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6M)(165mL,0.264ミリモル)を、1,4−ジブロモベンゼン(60.1g)の−78℃のジエチルエーテル(500mL)中の溶液に加えた。−78℃で2時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸エチル(40g)を滴下して加え、混合物を一晩室温まで加温した。反応混合物を−20℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体21
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]エタノン
4−ブロモ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(17.4g,68.8ミリモル)を、トルエン中、ピラゾール(4.45g,65.3ミリモル)、炭酸カリウム(19.96g,144ミリモル)、rac−トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.956g,13.75ミリモル)及びヨウ化銅(I)(17.19mL,3.44ミリモル)の撹拌した室温の混合物に加え、混合物を還流しながら一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧下に濃縮した。0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体22
1−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]エタノン
中間体21において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体23
2,2−ジフルオロ−1−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]エタノン
中間体21において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体24
1−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]エタノン
工程A:N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.03g,10.6ミリモル)を、6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(2g,10.6ミリモル)、EDC(2.4g,12.7ミリモル)、HOBt(1.94g,12.7ミリモル)及びNMM(5.2mL,47.6ミリモル)の室温の塩化メチレン(100mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、N−メトキシ−N−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを得た。
工程B:臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中、3M)(3.16mL,9.5ミリモル)を、N−メトキシ−N−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(2.0g,8.6ミリモル)の−78℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、食塩水で反応混合物の反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。
中間体25
1−[2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]エタノン
中間体24において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体26
1−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]エタノン
中間体24において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体27
1−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]エタノン
工程A:塩化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中、3M)(0.83mL,2.5ミリモル)を、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアルデヒド(473mg,2.5ミリモル)の−78℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に加えた。−78℃で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、1−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]エタノールを得た。
工程B:デス−マーチンペルヨージナン(2.1g,5.0ミリモル)を、1−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]エタノール(513mg,2.5ミリモル)の室温の塩化メチレン(20mL)中の溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(1:1)を加え、透明になるまで溶液を撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
中間体28
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン
工程A:Pd(dppf)Cl2(2.92g,4モル)を、4’−ブロモ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(20g,0.08モル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(21g,0.08モル)及び酢酸カリウム(19.6g,0.2モル)の脱気した室温のN,N−ジメチルホルムアミド(360mL)中の溶液に加えた。90℃で24時間加熱した後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレン(600mL)に溶解し、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノンを得た。
工程B:Pd(dppf)Cl2(2.5g,3.3ミリモル)を、2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン(20g,67ミリモル)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(11.6g,67ミリモル)及び炭酸ナトリウム(12.7g,134ミリモル)の脱気した室温のN,N−ジメチルホルムアミド(4400mL)及び水(90mL)中の溶液に加えた。90℃で一晩加熱した後、反応混合物を氷(400g)に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体29
2,2−ジフルオロ−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン
工程A:Pd(dppf)Cl2(0.73g,1モル)を、1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン(9.4g,0.04モル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(17.7g,0.05モル)及び酢酸カリウム(8.83g,0.09モル)の脱気した室温のN,N−ジメチルホルムアミド(190mL)中の懸濁液に加えた。90℃で48時間加熱した後、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解し、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2,2−ジフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノンを得た。
工程B:Pd(dppf)Cl2(3.06g,4.2ミリモル)を、2,2−ジフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン(30g,84ミリモル)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(15g,84ミリモル)及び炭酸ナトリウム(20g,189ミリモル)の脱気した室温のN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)及びH2O(100mL)中の溶液に加えた。90℃で一晩撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体30
2,2−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン
工程A:1300mLのアセトン中、1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゼン(100g,0.52モル)及びK2CO3(179.4g,1.3モル)に、硫酸ジメチル(98.38g,0.78モル)を加えた。一晩還流した後、反応混合物を冷却し、ろ過し、Na2SO4で乾燥し、ろ液を濃縮して1−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンゼンを褐色の油状物質として得た。
工程B:−78℃で、1300mLのEt2O中、1−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンゼン(123g,0.6モル)に、n−BuLi(276mL,2.5M)を滴下して加えた。−78℃で2時間撹拌した後、エチルジフルオロアセテート(82.6g,0.67モル)を−78℃で滴下して加えた。反応物を25℃で一晩撹拌し、−20℃で飽和塩化アンモニウム溶液、次いで1N HClを用いて反応を停止した(最終pH=4)。有機層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA 20:1)により精製し、2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノンを油状物質として得た。
工程C:−78℃で、400mLのCH2Cl2中、2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(45.0g,0.22モル)に、100mLのCH2Cl2中のBBr3(165.67g,0.66モル)を滴下して加えた。得られた溶液を25℃で一晩撹拌し、−30℃でCH3OH(900mL)を加えることにより反応を停止し、−30℃で2時間、25℃で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA 6:1)により精製し、2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノンを固体として得た。
工程D:0℃で、CH2Cl2中、2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(39.0g,0.2モル)及びEt3N(20.7g,0.2モル)に、Tf2O(58g,0.2モル)を、温度を0℃に維持しながら滴下して加えた。氷−塩浴を取り除き、温度が25℃に上昇した時に、飽和NaHCO3溶液を加えた。水層をCH2Cl2で抽出し、一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA 10:1)により精製し、4−(ジフルオロアセチル)−3−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを褐色の油状物質として得た。
工程E:4−(ジフルオロアセチル)−3−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(15.46g,48ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(14.63g,57.6ミリモル)、KOAc(9.42g,96ミリモル)及びDMF(200mL)の混合物を脱気し、窒素で満たした。Pd(dppf)Cl2(1.76g,2.4ミリモル)を加え、混合物を再度脱気し、窒素で満たした。90℃で一晩撹拌した後、混合物を冷却し、減圧下に揮発性成分を除去した。残渣をCH2Cl2で処理し、混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA 20:1)により精製し、2,2−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノンを得た。
工程F:2,2−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン(21g,70ミリモル)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(12.32g,70ミリモル)、Na2CO3(14.84g,140ミリモル)の混合物を、DMF(300mL)及びH2O(80mL)中で脱気し、窒素で満たした。次いで、Pd(dppf)Cl2(2.56g,3.5ミリモル)を加え、混合物を再度脱気し、窒素で満たした。90℃で一晩撹拌した後、反応混合物を氷(80g)に注ぎ入れ、Et2O(500mL×3)で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA 20:1)により精製し、標題の化合物を得た。
中間体31
1−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロエタノン
工程A:室温で、Pd(PPh3)4(3.85g,3.3ミリモル)を、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(12.9g,73ミリモル)及び2,3−ジフルオロ−4−ホルミルボロン酸(12.4g,66.7ミリモル)及び炭酸カリウム(10.1g,73.4ミリモル)の脱気したトルエン/メタノール(10:1)(350mL)中の溶液に加えた。90℃で2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドを灰色がかった白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:−78℃で、エチルブロモジフルオロメチルホスホネート(3.2g,12.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中、2M)(6.1mL,12.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に滴下して加えた。−78℃で5分間撹拌した後、2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.92g,8.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を滴下して加えた。−78℃で更に5分間撹拌した後、−78〜0℃で更に1時間、0℃〜室温で更に1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮し、わずかに黄色の油状物質を得た。0〜40%アセトン/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、ジエチル{2−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル}ホスホネートを灰色がかった白色の固体として得た。
工程C:室温で、デス−マーチン試薬(1.75g,4.1ミリモル)を、ジエチル{2−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル}ホスホネート(876mg,2.1ミリモル)の塩化メチレン(30mL)中の溶液に、溶液が暗く深紅色になるまで1時間かけて加えた。室温で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(1:1)(約20mL)を加え、透明になるまで溶液を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、ジエチル{2−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル}ホスホネートを灰色がかった白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた
工程D:室温で、1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL、1ミリモル)を、ジエチル{2−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル}ホスホネート(872mg,2ミリモル)のメタノール(8mL)中の溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、1N塩酸で反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。0〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。
中間体32
2,2−ジフルオロ−1−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]エタノン
中間体31において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体33
2,2−ジフルオロ−1−[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]エタノン
工程A:−78℃で、2,5−ジブロモピリジン(15.21g,64ミリモル)の無水トルエン(150mL)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中、2.5M,25mL,62ミリモル)を滴下して加えた。−78℃で撹拌を2時間続け、次いで、−78℃でエチルジフルオロアセテート(11g,80ミリモル)を滴下して加えた。温度を室温に上昇させながら、混合物を一晩撹拌した。混合物をEtOAc及び食塩水で分配し、水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより8.53gの1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノンを白色固体として得た。
工程B:1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノン(7.064g,30ミリモル)、ピラゾール(1.85g,27ミリモル)、CuI(0.273g,1.4ミリモル)、ラセミ体のトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.714g,5ミリモル)、K2CO3(7.894g,57ミリモル)の混合物を密封したチューブに加え、トルエン(12mL)に溶解した。混合物を110℃で一晩激しく撹拌した。混合物を冷却し、セライトでろ過し、EtOAcで洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。
中間体34
2−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M)(7.9mL,19.8ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール(5.2g,13.2ミリモル)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に30分間かけて加えた。−78℃で30分間撹拌した後、4−ブロモアセトフェノン(5g,19.8ミリモル)のテトラヒドロフラン(25mL)中の溶液を30分間かけて滴下して加えた。−78℃で1時間撹拌した後、反応混合物を1時間かけて室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。反応混合物をエーテル(2×10mL)で抽出した。一緒にした抽出物を水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮してわずかに黄色の油状物質を得た。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
中間体35
2−(4−ブロモフェニル)−1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン−2−オール
中間体34において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体36
2−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロプロパン−2−オール
中間体34において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体37
1−(4−ブロモフェニル)−2−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]エタノール
中間体34において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体38
4−(2,2−ジメチルプロピル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド
工程A:3,3−ジメチルブチルアルデヒド(32.7g,0.33モル)の冷却した(0℃)THF(500mL)中の溶液に、TosMIC(51.2g)、次いでt−BuOK(1.5g)を加え、反応物を室温まで加温し、更に2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、NH3/MeOH(500mL)に再溶解し、密封したチューブ中で100℃で16時間加熱した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をアセトンを溶出液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、5−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾールを暗色の油状物質として得、これを次の工程で直接用いた。
工程B:5−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール、ジメチルスルファモイルクロライド(25mL)、Et3N(45mL)のCH2Cl2(300mL)中の溶液にDMAP(0.8g)を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
中間体39
4−(2,2−ジメチルブチル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド
工程A:10℃で、2−メチル−2−ブタノール(480mL,4.4モル)及び塩化ビニリデン(508mL,5.2モル)を硫酸(2L)に加えた。メタノール(1750mL)をゆっくりと加え、反応混合物は発熱のため15分間で60℃に到達した。30分後、反応混合物を冷却し、エーテル及び氷水の撹拌混合物に注ぎ入れた。エーテル層を1N水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮してメチル3,3−ジメチルペンタノエートを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:−50℃で、DIBAL−H(塩化メチレン中、1M)(2.4lL,2.4モル)を、メチル3,3−ジメチルペンタノエート(172g,1.2モル)の塩化メチレン(1L)中の溶液に加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(3L)に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮して3,3−ジメチルペンタン−1−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:セライト(200g)、次いで、ピリジニウムクロロクロメート(500g,2.3モル)を、3,3−ジメチルペンタン−1−オール(約1.2モル)の塩化メチレン(1.2L)中の溶液に加えた。30℃で1時間撹拌した後、反応混合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルのプラグによりろ過した。ろ液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し減圧下に濃縮して3,3−ジメチルペンタナールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程D:TosMIC(154g,0.9モル)を、室温のアンモニア−メタノール(7L)の飽和溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、3,3−ジメチルペンタナール(約0.6モル)を20分間かけて加えた。還流しながら3時間撹拌した後、反応混合物を、冷却した1N塩酸に注ぎ入れ、ヘキサンで洗浄した。水層を10N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。5〜10%メタノール/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾールを得た。
工程E:N−メチルモルホリン(54mL,0.48モル)を、4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール(36g,0.24モル)のジメトキシエタン(360mL)中の溶液に加えた。40℃に加温した後、N,N−ジメチルスルファモイルクロライド(38mL,0.36モル)を15分間かけて加えた。40℃で2時間撹拌した後、N−メチルモルホリン(11mL)及びN,N−ジメチルスルファモイルクロライド(8mL)を加えた。更に2時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体40
4−(2,2−ジメチルブタ−3−エン−1−イル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
工程A:DIBAL−H(塩化メチレン中、1M)(1.6L,1.6モル)を、メチル−3,3−ジメチル−4−ペンテノエート(114g,0.8モル)−55℃の塩化メチレン(600mL)中の溶液に加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を1Lの氷冷した2N塩酸にゆっくりと注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮して3,3−ジメチルペンタ−4−エン−1−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:セライト(200g)、次いでピリジニウムクロロクロメート(346g,1.6モル)を、3,3−ジメチルペンタ−4−エン−1−オール(約0.8モル)の激しく撹拌した塩化メチレン(1L)中の0℃の溶液に(一部ずつ)加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルによりろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮して3,3−ジメチルペンタ−4−エナールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:30℃で、3,3−ジメチルペンタ−4−エナール(126g,0.34モル)を、室温のアンモニア−メタノール(2.7L)の飽和溶液に20分かけて加えた。40℃で30分間撹拌した後、TosMIC(67g,0.4モル)を加えた。還流しながら一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、2N水酸化アンモニウム(1500mL)に注ぎ入れ、撹拌した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮して4−(2,2−ジメチルブタ−3−エン−1−イル)−1H−イミダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程D:トリエチルアミン(1.5mL,53ミリモル)、次いで塩化トリチル(9g,32ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルブタ−3−エン−1−イル)−1H−イミダゾール(4g,27ミリモル)の0℃の塩化メチレン(40mL)中の溶液に加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。10〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体41
N,N−ジメチル−4−[2−メチル−2−(トリフルオロメチル)ブタ−3−エン−1−イル]−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド
工程A:1,1,1−トリフルオロアセトン(680mg,6.1ミリモル)を、ベンジル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.5g,6.1ミリモル)の室温の塩化メチレン(10mL)中の溶液に加えた。密封したチューブ中で72時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、ベンジル4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタ−2−エノエートを得た。
工程B:ジエチルエーテル(5mL)中、ベンジル4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタ−2−エノエート(1.87g,7.67ミリモル)を、LAH(291mg,1.67ミリモル)のジエチルエーテル(10mL)懸濁液に滴下して加えた。−78℃で10分間、0℃で更に30分間撹拌した後、反応混合物を綿によりろ過し、酒石酸ナトリウムカリウムで反応を停止し、層が分離するまで激しく撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタ−2−エン−1−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:オルトギ酸トリエチル(6.51mL,35.7ミリモル)を、4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタ−2−エン−1−オール(約500mg,3.57ミリモル)及びプロピオン酸(13μL,0.18ミリモル)の室温の混合物に加えた。密封したチューブ中で200℃で30分間加熱した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エチル3−メチル−3−(トリフルオロメチル)ペンタ−4−エノエートを得た。
工程D:ジエチルエーテル(20mL)中、エチル3−メチル−3−(トリフルオロメチル)ペンタ−4−エノエート(5g,23.8ミリモル)を、LAH(291mg,1.67ミリモル)のジエチルエーテル(80mL)懸濁液に滴下して加えた。−78℃で30分間、0℃で更に30分間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウムで反応混合物の反応を停止し、層が分離するまで激しく撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して3−メチル−3−(トリフルオロメチル)ペンタ−4−エン−1−オールを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程E:PCC(15.4g,71.4ミリモル)を、3−メチル−3−(トリフルオロメチル)ペンタ−4−エン−1−オール(4.0g,23.8ミリモル)の塩化メチレン(100mL)中の室温の溶液に加えた。室温で1.5時間撹拌した後、セライトを加え、反応物を10分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下に濃縮した。TosMIC(9.3g,47.6ミリモル)、次いでカリウムtert−ブトキシド(触媒量)を、粗残渣のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。アンモニア(メタノール中、7N)(50mL)を粗残渣に加えた。100℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を、10%水酸化ナトリウム水溶液及び塩化メチレンで分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%アセトン/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−[2−メチル−2−(トリフルオロメチル)ブタ−3−エン−1−イル]−1H−イミダゾールを得た。
工程F:トリエチルアミン(3mL,14.02ミリモル)、次いでジメチルスルファモイルクロライド(1.5mL,14.02ミリモル)を、4−[2−メチル−2−(トリフルオロメチル)ブタ−3−エン−1−イル]−1H−イミダゾール(1.43g,7.01ミリモル)の室温の塩化メチレン(20mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体42
4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M)(0.83mL,2.2ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(54mg,2.2ミリモル)の−78℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に加えた。−78℃で10分間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.17mL,2.2ミリモル)を加え、反応物を室温まで加温した。室温で更に5分間撹拌した後、水で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした水層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。0〜80%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
中間体43
4−(2,2−ジメチルブチル)−2−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド
中間体42において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体44
5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール
メチルトリフレート(0.17mL,1.52ミリモル)を、中間体9(500mg,1.27ミリモル)の塩化メチレン(5mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をTFA(0.5mL)に溶解した。60℃で2時間撹拌した後、揮発性成分を除去し、残渣を2N塩酸及びジエチルエーテルで分配した。水層を5N水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して標題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
中間体45
1−[5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−チエニル]エタノン
中間体19において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を製造した。
中間体46
5−(シクロペンチルチオ)−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール
塩化スズ(II)(5.80g,25.7ミリモル)の濃塩酸(最小容量)中の溶液を、1,2−ジメチルイミダゾール−5−スルホニルクロライド(1g,5.14ミリモル)の酢酸(30mL)中の溶液に加えた。70℃で45分間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を20%水酸化ナトリウム水溶液に塩基性になるまで溶解した。ヨウ化シクロペンチルを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮し、標題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例1
3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(590mg,0.72ミリモル)を、2−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(9.4g,14.4ミリモル)及びビス(ピナコラート)ジボロン(4.0g,15.9ミリモル)の脱気した室温のジメチルスルホキシド(75mL)溶液に加えた。90℃で90分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、少量の酢酸エチルを含むジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オールを得た。
工程B:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(458mg,0.56ミリモル)を、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール、炭酸ナトリウム(2.4g,22.5ミリモル)及び2−ブロモ−5−フルオロピリジン(3.0g,16.8ミリモル)の脱気した室温のN,N−ジメチルホルムアミド/水(4:1)(150mL)中の溶液に加えた。90℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オールを得た。
工程C:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(108mL,433ミリモル)を、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール(5.75g,8.7ミリモル)の室温のメタノール(30mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をジエチルエーテル及び1N塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、2.5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS:422(M+H).15%イソプロパノール/ヘプタンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー(Chiralcel AD−Hカラム)により、2種の個々の鏡像異性体(E1及びE2)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.87(d,J=7.3Hz,2H),7.67−7.65(m,3H),7.48−7.45(m,2H),6.56(s,1H),3.46(dd,J=15.1,51.1),2.33(s,2H),0.80(s,9H).
適切な出発物質及び試薬を用い、実施例1について前述したのと同様の手順に従い、表1中の化合物を調製した。
*E1は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより速く溶出する鏡像異性体であり、E2は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
実施例17
1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg,0.04ミリモル)を、2−(4−ブロモフェニル)−1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン−2−オール(500mg,0.84ミリモル)、炭酸カリウム(151mg,1.1ミリモル)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(193mg,0.9ミリモル)の脱気した室温のトルエン/メタノール(10:1)(4.4mL)中の溶液に加えた。90℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。20〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−2−[4−(1−メチル−1Hピラゾール−4−イル)フェニル]プロパン−2−オールを得た。
工程B:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(5.25mL,21ミリモル)を、1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]プロパン−2−オール(250mg,0.42ミリモル)の室温のメタノール(10mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をジエチルエーテル及び1N塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、2.5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。(M+H)実測値339。
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例17について前述したのと同様の手順に従い、表2中の化合物を調製した。
*E1は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより速く溶出する鏡像異性体であり、E2は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
実施例22
3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロ−2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:リチウムジイソプロピルアミド(シクロヘキサン中、1.5M)(9.7mL,14.6ミリモル)を、1−メチルピラゾール(1g,12.2ミリモル)の−78℃のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液に加えた。−78℃で15分間撹拌した後、クロロ−トリ−n−ブチルスタンナン(3.9mL,14.6ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温に一晩加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。0〜100の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、1−メチル−5−(トリブチルスタニル)−1H−ピラゾールを得た。
工程B:ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(49mg,0.07ミリモル)を、1−メチル−5−(トリブチルスタニル)−1H−ピラゾール(259mg,0.70ミリモル)及び2−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロプロパン−2−オール(483mg,0.77ミリモル)の脱気した室温のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液に加えた。75℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、フッ化セシウム(セライト上50%)を加えた。室温で1時間激しく撹拌した後、反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロ−2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]プロパン−2−オールを得た。
工程C:塩化水素(1,4−ジオキサン中4M)(1mL,0.25ミリモル)を、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロ−2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]プロパン−2−オール(30mg,0.05ミリモル)の室温のメタノール(1mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル及び1N塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、2.5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),6.51(s,1H),6.30(d,J=1.5Hz,1H),5.98(t,J=55.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.42-3.28(m,2H),2.31(s,2H),0.76(s,9H)。
実施例23
3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:ヨウ化銅(I)(1mg,0.01ミリモル)、2−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(50mg,0.08ミリモル)、1,2,3−トリアゾール(11mg,0.15ミリモル)及び炭酸カリウム(21mg,0.15ミリモル)の混合物を、N−メチルピロリジノン(1mL)中、マイクロ波反応器中、195℃で1時間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下に濃縮した。0.1%トリフルオロ酢酸を含む10〜100%アセトニトリル/水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー(KR100−5C18 100×21.2mmカラム)により、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]プロパン−2−オールを得た。
工程B:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(1mL,0.25ミリモル)を、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール(250mg,0.42ミリモル)の室温のメタノール(1mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル及び1N塩酸で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、2.5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。(M+H)実測値394。
実施例24
1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(4−イソチアゾール−5−イルフェニル)プロパン−2−オール
工程A:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(39mg,0.03ミリモル)を、5−ブロモイソチアゾール(55mg,0.34ミリモル)、2−(4−ブロモフェニル)−1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン−2−オール(200mg,0.34ミリモル)及びヘキサメチル二スズ(110mg,0.34ミリモル)の脱気した室温の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に加えた。90℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(4−イソチアゾール−5−イルフェニル)プロパン−2−オールを得た。
工程B:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(2mL,0.5ミリモル)を、1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(4−イソチアゾール−5−イルフェニル)プロパン−2−オール(103mg,0.17ミリモル)の室温のメタノール(4mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%アセトン/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LCMS:356(M+H)。個々の鏡像異性体(E1又はE2)は、キラルカラムによるHPLC分離により得た。
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例24について前述したのと同様の手順に従い、表3中の化合物を調製した。
*E1は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより速く溶出する鏡像異性体であり、E2は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
実施例30
1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール
BuLi(ヘキサン中、1.6M)(21.00mL,33.6ミリモル)を、中間体2(10g,22.40ミリモル)の撹拌しながら脱気した−78℃のテトラヒドロフラン(150mL)中の混合物に滴下して加え、混合物を−78℃で15分間撹拌した。混合物を、脱気したテトラヒドロフラン(100mL)中、中間体21(8.07g,33.6ミリモル)に40分間かけてカニューレにより滴下して加え、得られた反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下に濃縮して粗残渣を得た。HCl(101mL,403ミリモル)(ジオキサン中、4M)を、粗残渣の混合物の撹拌した室温のメタノール(100mL)中に加え、混合物を70℃で45分間撹拌した。揮発性成分を除去し、得られた残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物の20〜80%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.24(d,J=2.6Hz,1H),7.87(d,J=7.3Hz,2H),7.79(d,J=8.9Hz,2H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.20(s,1H),6.53(dd,J=2,2Hz,1H)3.73(d,J=2Hz,2H),3.0(d,J=16.3Hz,1H),2.92(d,J=16Hz,1H),0.93(m,2H),0.67(d,J=9.8Hz,1H),0.62(d,J=9.9Hz,1H)。
実施例31
(2S)−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール及び(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール
個々の鏡像異性体(E1及びE2)を、1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール(実施例30において製造)の、IPA/ヘプタンで溶出するキラルカラム(ChiralCel AD−H)によるHPLC分離により得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.24(d,J=2.5Hz,1H),7.79(d,J=8.9Hz,2H),7.73(s,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),6.53(s,1H),3.73(s,2H),3.00(d,J=16Hz,1H),2.92(d,J=16,1H),0.93(s,2H),0.69−0.61(m,2H)。(M+H)実測値445。
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例30について前述したのと同様の手順に従い、表4中の化合物を調製した。
*E1は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより速く溶出する鏡像異性体であり、E2は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
実施例155
2−(4−{2−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−フルオロ−1−メチルエチル}フェニル)−5−フルオロピリジン
1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール(250mg,0.68ミリモル)を、最小容量の塩化メチレン中、HF−ピリジン(0.5mL)に加えた。室温で1時間撹拌した後、0℃で、反応物をトリメチルシリルエタノールに滴下して加え、トルエンと共沸して減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル及び1M水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。20%イソプロパノール/ヘプタンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー(Chiralcel ADカラム)により、分離した鏡像異性体を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=2.7Hz,1H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.69(dd,J=4.3,8.7Hz,1h),7.48−7.42(m,3h),6.62(s,1H),3.39(d,J=25.4Hz,1H),2.39(s,2H),1.68(d,J=22.8,3H),0.86(s,9H)。
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例155について前述したのと同様の手順に従い、表5中の化合物を調製した。
*E1は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−Hカラムによるクロマトグラフィーによってより速く溶出する鏡像異性体であり、E2は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−Hカラムによるクロマトグラフィーによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
実施例161
2−(4−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−フルオロエチル}フェニル)ピリジン
工程A:ジエチルアミノサルファトリフルオライド(0.1mL,0.78ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−(4−ピリジン−2−イルフェニル)エタノール(385mg,0.65ミリモル)の0℃の塩化メチレン(10mL)中の溶液に加えた。0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで加温し、次いで−20℃に一晩静置し、トリエチルアミン(1mL)を加えた。更に5分間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−(4−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−フルオロエチル}フェニル)ピリジンを得た。
工程B:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(4mL,1ミリモル)を、2−(4−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−フルオロエチル}フェニル)ピリジン(240mg,0.4ミリモル)の室温のメタノール(20mL)中の溶液に加えた。室温で3時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣を1N塩酸及びジエチルエーテルで分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。15%エタノール/ヘキサンで溶出する高圧液体クロマトグラフィー(Chiralcel OJカラム)により、分離した鏡像異性体を得た。(M+H)実測値352。
実施例162
1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:室温で、エチルブロモ(ジフルオロ)アセテート(0.53mL,4.1ミリモル)及び1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン(800mg,3.7ミリモル)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液を、0.1M二ヨウ化サマリウムのテトラヒドロフラン中の溶液(82mL,8.2ミリモル)に加えた。室温で3分間撹拌した後、反応物を冷却し、1N塩酸水溶液で反応を停止した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル及び1N塩酸で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エチル2,2−ジフルオロ−3−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタノエートを得た。
工程B:0℃で、トリメチルアルミニウム(トルエン中、2M)(5.9mL,11.8ミリモル)を、塩化アンモニウム(631mg,11.8ミリモル)に滴下して加えた。更なるガスの発生がなくなるまで室温で1時間撹拌した後、エチル2,2−ジフルオロ−3−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタノエート(400mg,1.2ミリモル)のトルエン(2mL)中の溶液を加えた。80℃で更に20時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(1mL)で反応を停止した。室温で更に1時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、2,2−ジフルオロ−3−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタンイミドアミドを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:1−ブロモ−4,4−ジメチルペンタン−2−オン(500mg,2.6ミリモル)を、2,2−ジフルオロ−3−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタンイミドアミド(365mg,1.2ミリモル)及び酢酸ナトリウム(290mg,3.5ミリモル)の室温の1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液に加えた。還流下に1時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=3.0Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.67(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.45(dt,J=2.8,8.4,1H)6.69(s,1H),2.39(s,2H),1.77(s,3H),0.84(s,9H)。
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例162について前述したのと同様の手順に従い、表6中の化合物を調製した。
*E1は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより速く溶出する鏡像異性体であり、E2は、IPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより遅く溶出する鏡像異性体である。
実施例166
1−(4−tert−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:1−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン(3.6g,15.3ミリモル)及びエチルブロモアセテート(12.8g,76.5ミリモル)のテトラヒドロフラン(35mL)中の混合物を、亜鉛(Reike,活性型)(5g)のテトラヒドロフラン(100mL)中の還流懸濁液に滴下して加えた。還流下で更に15分間撹拌した後、反応物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。10〜50%酢酸エチル/ヘキサンで48フラクションに溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エチル3−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタノエートを得た。
工程B:0℃で、トリメチルアルミニウム(トルエン中、2M)(47mL,93.3ミリモル)を、塩化アンモニウム(5.5g,102.7ミリモル)のトルエン(45mL)懸濁液に滴下して加えた。室温で1時間、更なるガスの発生がなくなるまで(2時間)撹拌した後、エチル3−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタノエート(2.7g,8.2ミリモル)のトルエン(15mL)中の溶液を加えた。80℃で更に20時間撹拌した後、反応混合物をシリカ(35g)のクロロホルム(130mL)スラリーに慎重に注ぎ入れ、5分間撹拌した。シリカをろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に約5mLまで濃縮し、再度ろ過した。得られたろ液を減圧下に濃縮した。10〜100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸を含む水で溶出する高圧液体クロマトグラフィー(KR100−5C18 100×21.2mmカラム)により、(±)−3−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタンイミドアミドのジ(トリフルオロアセテート)塩を得た。
工程C:(±)−3−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタンイミドアミドのジ(トリフルオロアセテート)塩(50mg,0.10ミリモル)、炭酸水素カリウム(19mg,0.19ミリモル)及び1−ブロモ−3,3−ジメチルブタン−2−オン(52mg,0.29ミリモル)のテトラヒドロフラン(1mL)及び水(0.25mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をHPLC(Gilson;KR100−5C18 100×21.2mmカラム;10〜100%MeCN/H2O)により12分間かけて精製し、標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.51(d,J=2.8Hz,1H),7.90(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),7.76−7.58(m,4H),6.99(s,1H),3.45(AB,J=14.9Hz,2H),3.30(bs,1H),1.732(s,3H),1.23(s,9H)。
実施例167
2−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−1−[4−(2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン−2−オール
工程A:4−メチル−4−(メチルチオ)ペンタン−2−オン(1.19g,8.10ミリモル)を含む100mLの丸底フラスコに、酢酸(50mL)及び50重量%の過酸化水素水溶液(6.6mL,96ミリモル)を加えた。12時間後、亜硫酸水素ナトリウム溶液により反応混合物の反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。45%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−メチル−4−(メチルスルホニル)ペンタン−2−オンを白色固体として得た。
工程B:1−ブロモ−4−メチル−4−(メチルスルホニル)ペンタン−2−オンを、Powers,L.J.;Fogt,S.W.;Ariyan,Z.S.;Rippin,D.J.;Heilman,R.D.;Matthews,R.J.J.Med.Chem.1981,24,604−609に開示された手段に従って調製した。
工程C:石英チューブ中、1−ブロモ−4−メチル−4−(メチルスルホニル)ペンタン−2−オン(26mg,0.10ミリモル)、(±)−3−[2−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブタンイミドアミドのジ(トリフルオロ酢酸)塩(105mg,0.202ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(53mg,0.63ミリモル)を、テトラヒドロフラン(1.5mL)及び水(0.5mL)の混合物中で懸濁した。マイクロ波により照射した後(120℃、10分)、反応混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物のジ(トリフルオロ酢酸)塩を得た。(M+H)実測値370。
実施例168
2−(4−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メトキシエチル}フェニル)−5−フルオロピリジン
工程A:室温で、カリウムtert−ブトキシド(21mg,0.19ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノール(104mg,0.17ミリモル)及びヨウ化メチル(19μL,0.31ミリモル)のtert−ブタノール(17mL)中の溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−(4−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メトキシエチル}フェニル)−5−フルオロピリジンを灰色がかった白色固体として得た。
工程B:室温で、塩酸(2N,4mL)を、2−(4−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−メトキシエチル}フェニル)−5−フルオロピリジンのメタノール(4mL)中の溶液に加えた。溶液を70℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.66-8.60(m,1H),8.05-7.83(m,5H),7.45-7.37(m,2H),7.16(s,1H),4.72-4.68(m,1H),3.28(s,3H),2.51(s,2H),1.28-1.20(m,2H),0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.83(s,6H)。
実施例169
2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタンアミン
工程A:DEAD(72μL,0.46ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノール(140mg,0.23ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジド(0.1mL,0.46ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(150mg,0.57ミリモル)の室温のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。0〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−(4−{1−アジド−2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]エチル}フェニル)−5−フルオロピリジンを得た。
工程B:Pd(活性炭上10重量%)(10mg,触媒量)を、2−(4−{1−アジド−2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]エチル}フェニル)−5−フルオロピリジン(110mg,0.17ミリモル)の脱気したメタノール(6mL)中の溶液に加えた。水素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物をセライトによりろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタンアミンを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:塩化水素(ジオキサン中、4M)(2mL,0.5ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタンアミン(20mg,0.03ミリモル)のメタノール(6mL)中の溶液に加えた。60℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、10〜50%アセトニトリル/水で溶出する分取用HPLCにより精製し、凍結乾燥し、標題の化合物を得た。(M+H)実測値367。
実施例170
N−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミド
工程A:室温で、無水酢酸(16μL,0.17ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタンアミン(51mg,0.08ミリモル)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してN−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミドを得、これを更に精製することなく用いた。
工程B:室温で、ジオキサン中の塩化水素(4N,2mL)を、N−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}アセトアミドのメタノール(4mL)中の溶液に加えた。溶液を50℃で2時間撹拌した。溶液の濃縮により標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.95-8.92(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.33(dd,J=4.5,9.0Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.18(s,1H),5.49(t,J=8.0Hz,1H),3.56-3.48(m,3H),2.52(s,2H),1.96(s,3H),1.25(q,J=7.5,15.0Hz,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)。
実施例171
N−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−メタンスルホンアミド
工程A:室温で、塩化メタンスルホニル(12μL,0.16ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタンアミン(49mg,0.08ミリモル)及びトリエチルアミン(24μL,0.17ミリモル)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してN−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}メタンスルホンアミドを得、これを更に精製することなく用いた。
工程B:室温で、ジオキサン中の塩化水素(4N,2mL)を、N−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}メタンスルホンアミドのメタノール(4mL)中の溶液に加えた。溶液を50℃で2時間撹拌した。溶液の濃縮により、標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.51(d,J=2.5Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.91(dd,J=4.2,8.7Hz,1H),7.67(td,J=3.0,8.5Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.13(s,1H),4.95(t,J=8.1Hz,1H),3.59(dd,J=8.1,14.8Hz,1H),3.41(dd,J=8.1,14.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.48(dd,J=14.7,19.7Hz,2H),1.96(s,3H),1.20(q,J=7.2,14.7Hz,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.79(s,3H),0.79(s,3H)。
実施例172
メチル{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}カルバメート
工程A:室温で、メチルクロロホルメート(16μL,0.21ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタンアミン(64mg,0.11ミリモル)及びトリエチルアミン(31μL,0.22ミリモル)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してメチル{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}カルバメートを得、これを更に精製することなく用いた。
工程B:室温で、ジオキサン中の塩化水素(4N,2mL)を、メチル{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}カルバメートのメタノール(4mL)中の溶液に加えた。溶液を50℃で2時間撹拌した。溶液の濃縮により、標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.51(d,J=3.0Hz,1H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.88(dd,J=4.0,9.0Hz,1H),7.66(td,J=3.0,8.5Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.13(s,1H),5.15(t,J=7.7Hz,1H),3.59(s,3H),3.51(dd,J=8.5,15.0Hz,1H),3.41(dd,J=7.0,14.5Hz,1H),2.49(dd,J=14.7,18.7Hz,2H),1.20(q,J=7.5,15.2Hz,2H),0.84(t,J=7.5Hz,3H),0.80(s,3H),0.79(s,3H)。
実施例173
1,1−ジフルオロ−2−[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール
工程A:(+)−メンチルクロロホルメート(20μL,0.09ミリモル)を、ラセミ体の1,1−ジフルオロ−2−[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オールのピリジン(1mL)中の溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸及び1N塩酸で分配した。有機層を減圧下に濃縮した。HPLC(Gilson;Chiralcel ASカラム;2.5%エタノール/ヘキサン)による精製により、(1S,2R,5S)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル2−{3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]プロピル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロ−プロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−カルボキシレートの2種のジアステレオマーを白色固体として得た。
工程B:各ジアステレオマーを、メタノール(最小容量)中の1N水酸化ナトリウム(数滴)水溶液で別個に処理した。室温で5分間撹拌した後、食塩水及び酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。残渣を、10〜100%アセトニトリル/0.1%TFAを含む水で溶出する分取用HPLC(Gilson;KR100−5C18 100×21.2mmカラム)で12分間精製した。一緒にした画分を炭酸カリウムと共に塩基性になるまで撹拌し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して2種の鏡像異性体を白色固体として得た。LCMS:428(M+H)。
実施例174
3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
工程A:NMO(214mg,1.8ミリモル)、次いで四酸化オスミウム(n−ブタノール中、2.5重量%)(触媒量)を、3−[4−(2,2−ジメチルブタ−3−エン−1−イル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール(600mg,0.91ミリモル)のアセトン/水(2:1)(12mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3,3−ジメチルブタン−1,2−ジオールを得た。
工程B:0℃で、過ヨウ素酸ナトリウムを、4−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3,3−ジメチルブタン−1,2−ジオール(300mg,0.43ミリモル)のテトラヒドロフラン/水(2:1)(10mL)中の溶液に加えた。(LCMSにより)反応が完了するまで室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパナールを得た。
工程C:水素化ホウ素ナトリウム(8mg,0.2ミリモル)を、3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパナール(70mg,0.1ミリモル)のメタノール(3mL)中の溶液に加えた。(LCMSにより)反応が完了するまで室温で撹拌した後、水で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールを得、これを更に精製することなく用いた。
工程B:ジオキサン中の4M塩化水素(1mL,0.25ミリモル)を、3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(前記工程由来)のメタノール(1mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、0〜100%アセトン/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LCMS:420(M+H)実測値。
実施例175
4−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1H−イミダゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタン−2−オール
工程A:0℃で、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(33μL,0.2ミリモル)、次いで、TBAF(テトラヒドロフラン中、1M)(10μL,0.01ミリモル)を、3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパナール(70mg,0.1ミリモル)の溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、水で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタン−2−オール及び1,1−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−(4−{4,4,4−トリフルオロ−2,2−ジメチル−3−[(トリメチルシリル)オキシ]ブチル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オールの混合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:ジオキサン中の4M塩化水素(1mL,0.25ミリモル)を、4−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタン−2−オール及び1,1−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−3−(4−{4,4,4−トリフルオロ−2,2−ジメチル−3−[(トリメチルシリル)オキシ]ブチル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール(前の工程由来)のメタノール(2mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、0〜60%アセトン/塩化メチレンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LCMS:488(M+H)。
実施例176
3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
工程A:3−(2−{3,3−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシプロピル}−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパナール(32mg,0.049ミリモル)のジクロロメタン(0.3mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.0mg,0.12ミリモル)を加えた。次いで、ギ酸(2mL)を溶媒として加え、反応混合物を100℃で45分間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液に加えた。反応混合物をジクロロメタン/酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.97(d,J=5.2Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),6.99(s,1H),5.90(t,J=55.6Hz,1H),3.80(d,J=4.9Hz,1H),3.60(d,J=4.9Hz,1H),2.81(s,2H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)。
実施例177
2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノール
工程A:−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M)(0.53mL,1.32ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール(360mg,0.88ミリモル)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液に滴下して加えた。−78℃で40分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(5mL)中の4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(340mg,1.32ミリモル)を滴下して加えた。ゆっくりと室温まで加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止した。反応混合物を、水及び酢酸エチルで分配した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、未同定の副生成物が混入した2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノンを得た。この物質は、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:水素化ホウ素リチウム(22mg,1ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノン(200mg,0.33ミリモル)の−78℃のメタノール(20mL)中の溶液に加えた。室温で1.5時間撹拌した後、アセトン(1mL)で反応混合物の反応を停止し、減圧下に濃縮した。0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノールを得た。
工程C:塩化水素(ジオキサン中、4M)(1.5mL,0.67ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノール(200mg,0.33ミリモル)のメタノール(6mL)中の溶液に加えた。室温で3時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を1N塩酸及びジエチルエーテルで分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。HPLCにより精製した(Gilson;Chiralcel OJカラム;10mL/分;10%イソプロパノール/ヘプタン)。(M+H)実測値368。
実施例178
2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−N−メチルエタンアミン
工程A:メチルアミン(テトラヒドロフラン中、2M)(24mL,47.5ミリモル)を、p−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(3.5g,15.8ミリモル)の室温のテトラヒドロフラン(30mL)中の溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮してN−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これを更に精製することなく用いた。
工程B:DEAD(1.3mL,8.2ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタノール(2.5g,4.1ミリモル)、N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(1.8g,8.2ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(2.7g,10.2ミリモル)の室温のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。0〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、N−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
工程C:炭酸カリウム(1.1g,7.7ミリモル)を、N−{2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エチル}−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.5g,3.1ミリモル)及びベンゼンチオール(0.64mL,6.2ミリモル)の室温のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液に加えた。50℃で3時間、次いで、更に70℃で3時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。0〜100%酢酸エチル(メタノール中の5%の2Mアンモニアを含む)/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−N−メチルエタンアミンを得た。
工程D:塩化水素(ジオキサン中、4M)(2.6mL,10.5ミリモル)を、2−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−N−メチルエタンアミン(1.3g,2.1ミリモル)のメタノール(20mL)中の溶液に加えた。60℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を1N塩酸及びヘキサン/ジエチルエーテル(3:1)で分配した。水層をヘキサン/ジエチルエーテル(3:1)で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。HPLCによる精製(Gilson;Chiralcel ADカラム;50%イソプロパノール/ヘプタン)により純粋な鏡像異性体を得た。(M+H)実測値381。
実施例179
1,1−ジフルオロ−3−(5−メチル−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:室温で、N−ブロモスクシンイミド(95mg,0.53ミリモル)を、1,1−ジフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール(200mg,0.53ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、3−(5−ブロモ−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1,1−ジフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパン−2−オールをオレンジ色の固体として得た。
工程B:室温で、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(94mg,0.13ミリモル)を、3−(5−ブロモ−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1,1−ジフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパン−2−オール(202mg,0.45ミリモル)、テトラメチルスズ(319mg,1.78ミリモル)、塩化リチウム(151mg,3.57ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(47mg,0.18ミリモル)の脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に加えた。溶液を120℃で2時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液(10mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。ジエチルエーテル及び水を加え、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。10〜100%アセトニトリル/水で溶出するC−18シリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(d,J=2.5Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.62-7.51(m,3H),6.53(t,J=2.0Hz,1H),6.14(t,J=55.2Hz,1H),3.57-3.48(m,2H),2.90(dd,J=15.7,60.7Hz,2H),2.16(s,3H),0.86(dd,J=5.0,5.0Hz,2H),0.52(dd,J=9.5,33.0Hz,2H)。個々の鏡像異性体(E1又はE2)は、キラルカラムによるHPLC分離により得た。
適切な出発原料及び試薬を用い、実施例179について前述したのと同様の手順に従い、表7中の化合物を調製した。
*E1は、デス−メチル前駆体のIPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによってより速く溶出する鏡像異性体に由来し、E2は、デス−メチル前駆体のIPA/ヘプタンで溶出するキラルパックAD又はAD−HカラムによるHPLCによりより遅く溶出する鏡像異性体に由来する。
実施例192
3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール
Pd(活性炭上10重量%)(約1mg、触媒量)を、3−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−5−ビニル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール(3mg,0.007ミリモル)の脱気したメタノール(1mL)中の溶液に加えた。水素雰囲気下で1時間撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.53(d,J=3.0Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.90(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),7.72−7.60(m,4H),3.63(bs,2H),2.52(1,J=7.6Hz,2H),2.38(AB,J=14.9Hz,2H),1.10(t,J=7.6Hz,3H),0.76(s,9H)。
実施例193
3−[4−(シクロペンチルメチル)−5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1,1−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール
実施例192において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を調製した。LCMS:444(M+H)。
実施例194
(1S*,2S*)−3,3,3−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1−(4−{[1−(トリフルオロメチル)−シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール
工程A:(2R)−1,1,1−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−2−オールの酢酸(10mL)/無水酢酸(10mL)懸濁液を加熱還流した。反応混合物を、1M水酸化ナトリウム溶液に塩基性になるまで注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をメタノール及びアセトニトリルの混合液に溶解し、1M水酸化ナトリウムで満たした。一晩加熱還流し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、減圧下に濃縮して1−{4−[(Z)−1−(トリフルオロメチル)−2−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル]フェニル}−1H−ピラゾールを得、これを更に精製することなく用いた。
工程B:250mLの丸底フラスコ中で、1−{4−[(Z)−1−(トリフルオロメチル)−2−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル]フェニル}−1H−ピラゾール(5.05g,11.8ミリモル)及び60重量%の水素化ナトリウム(0.89g,22ミリモル)の混合物を、テトラヒドロフラン(80mL)と混合した。泡立ちが止まった後に、ジメチルスルファモイルクロライド(2.6mL,24.26ミリモル)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水で反応混合物の反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、減圧下に濃縮してオレンジ色の固体を得た。25〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、N,N−ジメチル−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−2−{(1Z)−3,3,3−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパ−1−エン−1−イル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを黄色の固体として得た。
工程C:N,N−ジメチル−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−2−{(1Z)−3,3,3−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパ−1−エン−1−イル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(493mg,0.924ミリモル)のジクロロメタン(10mL)溶液を含む100mLの丸底フラスコに、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(23.5mg,0.103ミリモル)の5M水酸化ナトリウム(1mL,5.00ミリモル)中の溶液を加えた。過マンガン酸カリウム(146mg,0.924ミリモル)の水溶液を、シリンジを通して2時間かけ、ゆっくりと反応混合物に加えた。反応物を室温で更に60時間撹拌した。酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、N,N−ジメチル−2−{(1S*,2S*)−3,3,3−トリフルオロ−1,2−ジヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロピル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを白色固体として得た。
工程D:石英チューブ中、N,N−ジメチル−2−{(1S*,2S*)−3,3,3−トリフルオロ−1,2−ジヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロピル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(132mg,0.233ミリモル)のメタノール(4.0mL)溶液を濃塩酸(0.8mL,8.0ミリモル)で満たした。反応混合物をマイクロ波で照射した(120℃,10分間)。逆相質量−ダイレクト高速液体クロマトグラフィー(reversed−phase mass−directed high−performance liquid chromatography)による反応混合物の精製により標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。精製した画分を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、減圧下に濃縮して標題の化合物を遊離の塩型で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=2.5Hz,1H),7.71(d,J=1.4Hz,1H),7.57(s,4H),6.51(s,1H),6.48(t,J=2.1Hz,1H),5.43(s,1H),2.76(d,J=15.3Hz,1H),2.67(d,J=15.4Hz,1H),0.68−0.76(m,2H),0.24−0.34(m,2H)。
実施例195
(±)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オン
工程A:−40℃で、塩化オキサリル(250μL,2.86ミリモル)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(400μL,5.63ミリモル)を加えた。2分後、N,N−ジメチル−2−{(1S*,2S*)−3,3,3−トリフルオロ−1,2−ジヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロピル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(147mg,0.259ミリモル)のジクロロメタン(5.0mL)溶液をゆっくりと加えた。5分後、トリエチルアミン(180μL,1.29ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、48時間撹拌した。水で反応混合物の反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗固体を得た。酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、N,N−ジメチル−2−{3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパノイル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)−シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを灰色がかった白色の固体として得た。
工程B:N,N−ジメチル−2−{3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパノイル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)−シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(11mg,0.019ミリモル)のメタノール(1.0mL)溶液に濃塩酸(0.5mL,6.0mL)を満たし、80℃で1時間加熱した。逆相質量−ダイレクト高速液体クロマトグラフィーによる反応混合物の精製により標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。(M+H)実測値459。
実施例196
(1R*,2S*)−3,3,3−トリフルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1,2−ジオール
工程A:N,N−ジメチル−2−{3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパノイル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)−シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(199mg,0.352ミリモル)のラセミ化合物を、順相分取用キラル高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak AD,75/25ヘプタン/イソプロパノール,18mL/分,5mg/注入以下)により鏡像異性体に分離した。速く溶出する鏡像異性体をE1として集め、遅く溶出する鏡像異性体をE2として集めた。
工程B:E2(56.5mg,0.100ミリモル)のエタノール(5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.8mg,0.10ミリモル)を加え、得られた反応混合物を約15分間撹拌した。水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮した。15〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、N,N−ジメチル−2−{(1S,2R)−3,3,3−トリフルオロ−1,2−ジヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロピル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを極性の低い生成物として得た。
工程C:N,N−ジメチル−2−{(1S,2R)−3,3,3−トリフルオロ−1,2−ジヒドロキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロピル}−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(20.2mg,0.036ミリモル)のメタノール(2.0mL)溶液を濃塩酸(0.5mL,6.0ミリモル)で満たし、70℃に加熱した。出発原料が全て消費された後、炭酸水素ナトリウムで反応混合物の反応を停止し、ジクロロメタン/酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。(M+H)実測値461。
実施例197
[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル][2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール
工程A:プロパンジチオール(0.72mL,7.1ミリモル)、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.7mL,7.1ミリモル)を、4−ピリジン−2−イルベンズアルデヒド(1g,5.5ミリモル)の0℃の溶液に加えた。室温で数分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩化メチレン及びジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−[4−(1,3−ジチアン−2−イル)フェニル]ピリジンを得た。
工程B:n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M)(0.14mL,0.17モル)を、2−[4−(1,3−ジチアン−2−イル)フェニル]ピリジン(50mg,0.18ミリモル)の−78℃のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液に加えた。0℃で10分間撹拌した後、反応混合物を−78℃に再冷却し、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(100mg,0.37ミリモル)のテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液を加えた。−78℃で5分間、次いで室温で更に10分間撹拌した後、水で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−{ヒドロキシ[2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを得た。LCMS:547(M+H)。
工程C:1.5N塩酸(1mL)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−{ヒドロキシ[2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドのテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液に加えた。密封したチューブ内で70℃で更なる反応がなくなるまで(LCMS)数分間加熱した後、反応混合物を0℃まで冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。10%メタノール/酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LCMS:440(M+H)。
実施例198
1−[4−(2,2−ジメチルブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)プロパン−1,2−ジオール
工程A:実施例196の工程Aにおいて概略を説明した手順を用いて、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−{ヒドロキシ[2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを調製した。LCMS:561(M+H)。
工程B:[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(184mg,0.48ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−{ヒドロキシ[2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(110mg,0.20ミリモル)の0℃のアセトニトリル/水(3:1)(4mL)中の溶液に加えた。更なる反応がなくなるまで(LCMS)0℃で撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1:1)で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して4−(2,2−ジメチルブチル)−2−[1−ヒドロキシ−2−オキソ−2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)エチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程C:臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中、3M)(28μL,0.09ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−[1−ヒドロキシ−2−オキソ−2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)エチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(20mg,0.04ミリモル)の0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に加えた。更なる反応がなくなるまで(LCMS)0℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより2−[1,2−ジヒドロキシ−2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)プロピル]−4−(2,2−ジメチルブチル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを得た。
工程D:1.5N塩酸(1mL)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−[1−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−2−イルフェニル)エチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(7mg,0.02ミリモル)のテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液に加えた。密封したチューブ中、70℃で2時間加熱した後、反応混合物を0℃に冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。10%メタノール/酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LCMS:380(M+H)。
実施例199
2−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−フルオロ−1−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−2−オール
工程A:リチウムヘキサメチルジシラジド(テトラヒドロフラン中、1M)(92mL,0.09ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルブチル)−2−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]アセチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(35mg,0.08ミリモル)の−78℃のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に加えた。−78℃で10分間撹拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(36mg,0.11ミリモル)のテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液を加えた。反応物を室温まで加温し、水で反応を停止し、塩化メチル及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−{フルオロ[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]アセチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを得た。
工程B:臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中、3M)(約15μL,0.04ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−{フルオロ[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]アセチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(10mg,0.02ミリモル)の0℃のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液に加えた。ゆっくりと室温まで加温した後、数滴の水で反応を停止し、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−{2−フルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを得た。
工程C:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(1mL,4ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−2−{2−フルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル}−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(約10mg,0.02ミリモル)の室温のメタノール(2mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣をメタノール/酢酸エチル及び10%水酸化ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%アセトン/塩化メチレンで、次いで0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LCMS:386(M+H)。
実施例200
1−[4−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]エタン−1,1−ジオール
工程A:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(3mL,18ミリモル)を、4−ブロモマンデル酸(5g,21.6ミリモル)の室温のメタノール(50mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮してメチル(4−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)アセテートを得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程B:デス−マーチンペルヨージナン(7.6g,17.96ミリモル)を、メチル(4−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)アセテート(4g,16.33ミリモル)の室温の塩化メチレン(100mL)中の溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1:1)で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによりメチル(4−ブロモフェニル)(オキソ)アセテートを得た。
工程C:0℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオライド(3.12g,19.33ミリモル)を、ニート状のメチル(4−ブロモフェニル)(オキソ)アセテート(3.82g,15.72ミリモル)に加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによりメチル(4−ブロモフェニル)(ジフルオロ)アセテートを得た。
工程D:水酸化リチウム(3.22g,31.4ミリモル)を、メチル(4−ブロモフェニル)(ジフルオロ)アセテート(4.13g,15.7ミリモル)の室温のテトラヒドロフラン/水(10:1)(20mL)中の溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を1.5N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。
炭酸水素ナトリウム(13.21g,15.7ミリモル)を、粗残渣、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.07g,31.4ミリモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.03g,31.4ミリモル)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.25g,31.4ミリモル)の室温の塩化メチレン(60mL)中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、水で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドを得た。
工程E:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(236mg,0.20ミリモル)を、2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(600mg,2.05ミリモル)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(360mg,2.05ミリモル)及びヘキサメチル二スズ(670mg,2.05ミリモル)の脱気した室温の1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液に加えた。一晩還流して撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2,2−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドを得た。
工程F:n−ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6M)(0.60mL,0.96ミリモル)を、4−(2,2−ジメチルプロピル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(234mg,0.96ミリモル)の−78℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に加えた。−78℃で10分間撹拌した後、2,2−ジフルオロ−2−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(296mg,0.96ミリモル)を加え、室温まで加温し、水で反応を停止し、塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、2−{ジフルオロ[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]アセチル}−4−(2,2−ジメチルプロピル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを得た。
工程G:塩化水素(1,4−ジオキサン中、4M)(1mL,4ミリモル)を、2−{ジフルオロ[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]アセチル}−4−(2,2−ジメチルプロピル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(20mg,0.04ミリモル)の室温のメタノール(2mL)中の溶液に加えた。70℃で1時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。残渣を、酢酸エチル及び10%水酸化ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LCMS:406(M+H)。
実施例201
1−[5−(シクロペンチルチオ)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]プロパン−2−オール
実施例30において概略を説明した手段を用いて標題の化合物を調製した。(M+H)実測値:383。
生物学的アッセイ
A.ボンベシン受容体サブタイプ3(BRS3)結合アッセイ
ヒトBRS−3を発現するヒト胚腎臓(HEK293)細胞を密集するまで培養し、培地を吸引することによって細胞を集め、Mg++及びCa++を含まない1×PBSで2回洗浄した。Cellstriper 溶液(Cellgrow #25−056−Cl,3mL)を、全ての細胞が解離するまで各T−175フラスコに加え、次いで、Mg++及びCa++を含まない1×PBSを更に15mLを各フラスコに加えた。解離した細胞を、1000rpmで10分間の遠心分離により集めた。細胞ペレットを、T175フラスコあたり約10mLの膜調製バッファー(10mM Tris pH7.4,0.01mM Pefabloc,10μM ホスホラミドン及び40μg/mL Bacitracin)に再懸濁し、Polytronホモジナイザー(40、20ストロークに設定)を用いて4℃で均質化した。4℃で、2200rpm(1000×g)、10分間遠心分離した後、上清をきれいな遠心管に移し、4℃で18,000rpm(38,742×g)で15分間回転させた。膜を前記膜調製バッファー(1mL/T−175フラスコ)中に再懸濁し、均質化し、一定量をとり、液体窒素中で急速に凍結させ−80℃に保存した。
[125I]−[D−Tyr6,β−Ala11,Phe13,Nle14]−ボンベシン(6−14)、「[125I]−dY−ペプチド」の放射性リガンドアッセイについて、ヒトBRS3に対する[125I]−dY−ペプチドの特異的結合を、96穴プレートフォーマットにおけるろ過分析により測定した。結合バッファー(50mM Tris pH7.4,5mM MgCl2,0.1% BSA及びプロテアーゼ阻害剤のカクテル)中の受容体膜(2μg/ウェル)を、DMSO中の化合物(最終濃度1%)及び30pMの[125I]−dY−ペプチドと混合した。室温で1〜2時間インキュベーションした後、1%PEI溶液中に予め浸しておいたGF/Cフィルターによりろ過することによって、膜に結合した[125I]−dY−ペプチドを、遊離の[125I]−dY−ペプチドから分離した。フィルターを、氷冷した洗浄バッファー(Mg++及びCa++を含まない1×PBS)で5回洗浄した。各プレートを室温で一晩又は50℃に1時間置くことで乾燥した後に、ウェルあたり30μLのマイクロシンチラントを加えることにより放射活性を測定した。
放射リガンド、[3H]−1−{4−[(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシカルボニルフェニル)フェニル]}−2−(4−シクロヘキシルメチル−1H−イミダゾール−2−イル)エタンを、他の種由来のBRS3を用いて生成される受容体膜に対する結合のために用い、ヒト受容体のためにも利用した。細胞膜(5〜20μg/ウェル)を、DMSO中の化合物(最終濃度1%)及び660pMの[3H]−ビフェニルを含む結合バッファー(25mM Tris pH7.4,10mM MgCl2,2mM EDTA及びプロテアーゼIカクテル)に加えた。室温で1〜2時間インキュベーションした後、1%PEI溶液中に予め浸しておいたGF/Cフィルターによりろ過することによって、膜に結合した[3H]−ビフェニルを遊離の放射リガンドから分離した。フィルターを、氷冷した洗浄バッファー(50mM Tris pH7.4,10mM MgCl2,2.5mM EDTA及び0.02% Triton X−100)で5回洗浄した。各プレートを、室温で一晩又は50℃に1時間置くことで乾燥した後に、ウェルあたり30μLのマイクロシンチラントを加えることにより放射活性を測定した。
フィルタープレートを読み取るためにPackard Top Countを用いた。結合の阻害の%におけるデータを、受容体リガンド(化合物)のモル濃度の対数に対してプロットした。IC50を、得られたS字型曲線の変曲点として記録した。試験した化合物の最も高い濃度において観察された最大阻害を、曲線を生成しなかった化合物について記録した。
ラット及びマウスボンベシン受容体サブタイプ3(BRS3)についての結合アッセイを同様の方法で実施した。
B.ヒト、ラット及びマウスBRS3発現細胞系の細胞培養
標準的な細胞生物学の技術を用いて、ヒトBRS3 cDNAを安定に発現するNFATCHO細胞系を生成し、ヒト「[125I]−dY−ペプチド結合アッセイのための受容体膜を調製するために用いた。細胞系を、T175フラスコ中、L−グルタミン及び25mM HEPESバッファー(Gibco #12440−046)を含み、10%FBS(cat番号SH30070.03,Hyclone,Logan,Utah),1×HT Supplement(0.1mMヒポキサンチンナトリウム及び16μMチミジンGibco #11067−030)、2mM L−グルタミン(Gibco #25030−081)、100単位/mLのペニシリン−G及び100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco #15140−122)及び1mg/mLのゲンチシン(Gibco #10131−027)を補充したイスコフ改変ダルベッコ培地中で培養した。
標準的な細胞生物学の技術を用いて、ヒト、ラット又はマウスのいずれかのBRS3 cDNAを安定に発現するHEK293/AEQ細胞系を生成し、全ての機能アッセイのために、及びラットBRS3結合アッセイのための膜を調製するために用いた。細胞系を、T75又はT175フラスコ中、10% FBS、25mM HEPESバッファー溶液(Gibco #15630−080)、0.5mg/mLのゲンチシン及び50μg/mLのヒグロマイシンB(Boehringer Mannheim #14937400)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(Gibco #11965−084)中で通常に培養した。
HEK293AEQ細胞系における、マウスBRS3 cDNA、並びに他の種由来のBRS3 cDNAの一過性のトランスフェクションは、推奨されるプロトコール(Invitrogen Lipofectamine 2000 #11668−027)に従いリポフェクタミントランスフェクション法を用いて実施した。トランスフェクトした細胞を、[3H]−ビフェニル結合アッセイのための膜の調製及び機能アッセイのために用いた。ヒト及びラットの安定なBRS3 HEK293AEQ細胞系について用いられたのと同じ条件下で細胞を維持した。
全ての細胞は、37℃、5%CO2でのインキュベーター中、適切な培地で、組織培養フラスコ中、約90%に密集するまで付着単層細胞として増殖した。細胞は、増殖速度に依存し週に2回1:3〜1:5に希釈した。
C.BRS3機能アッセイ
1)細胞内Ca++を測定するためのエクオリン生物発光アッセイ
密集したT75フラスコを、300mMグルタチオン及び0.1%FBSを含む12mLのHams F−12培地(Gibco #11765−054)で洗浄することにより、アポエクオリンを含みBRS3を発現するHEK293AEQ細胞系を、最初にセレンテラジン(Molecular Probes #C−14260)でチャージした。20μMのセレンテラジンを含む同じ培地(8mL)を細胞に加え、37℃で1時間インキュベートした。培地を吸引し、フラスコを6mLのECBバッファー(140mM NaCl、20mM KCl、20mM HEPES、5mMグルコース、1mM MgCl、1mM CaCl、0.1mg/mL BSA、pH7.4)で洗浄した。細胞を、先端にゴムをつけたスクレーパを用いて新鮮なECBバッファー6mL中に解離し、2500rpmで5分間遠心分離することにより集めた。細胞ペレットを、200,000細胞/MLの濃度になるようにECBバッファーに再懸濁し、すぐに用いるか、−80℃での6週間までの保存のために液体窒素中で急速に凍結した。
エクオリンアッセイ自体は、マイクロインジェクターモジュールを備えたWallac Microbetaルミノメータを用い、96ウェルフォーマット中で実施した。DMSO中の化合物(最終濃度0.5%)を、0.1mLのECBバッファーの容量中の2倍濃度でプレート中に滴定した。次いで、0.1mLのECBバッファー中に細胞(20,000/ウェル)を注入し、30秒間、生物発光を記録した。また、全ての生物発光を10分間測定した。生物発光の読み取りを、受容体リガンド(化合物)の対数モル濃度に対してプロットした。活性化についてのEC50を、得られたS字曲線の変曲点として記録した。
2)IP3蓄積を測定するためのイノシトールホスフェートSPAアッセイ(IP)
IP機能アッセイは、96ウェルフォーマット中で実施した。BRS3を発現するHEK293AEQ細胞をポリ−D−リジンプレート(約25,000細胞/0.15mL)に播種し、24時間培養した。各ウェル由来の培地を吸引し、細胞をMg++及びCa++を含まないPBSで洗浄した。ウェルあたり150μLの培地中の1μCiの3H−ミオ−イノシトールが存在するように、3H−ミオ−イノシトール(NEN #NET114A 1mCi/mL,25Ci/ミリモル)が加えられた、10% FBS、1倍HTサプリメント、2mMグルタミン、70mM HEPESバッファー溶液及び0.02% BSAを補充した、イノシトールを含まないDMEM培地(ICN #1642954)からなるイノシトール標識培地を加えた。標識の18時間後に、5μLの300mM LiClを各ウェルに加え、混合し、37℃で20分間インキュベートした。化合物(DMSO中、100倍の化合物の1.5μL)を加え、37℃で更に60分間インキュベートした。標識された培地を吸引し、60μLの10mMギ酸を加えて室温で60分間、細胞を溶解することにより反応を停止した。1mgビーズで10%グリセロール/70μLの溶液中に懸濁している70μLのRNA結合YSi SPA−ビーズ(Amersham RPNQ0013)を含む透明な底のオプティプレートに、溶解物の20μLの一定量を各ウェルより移した。混合した後、プレートを室温に2時間静置し、次いでWallac Microbetaルミノメータを用いて計測した。cpm(カウント/分)で表したデータを、受容体リガンド(化合物)の対数モル濃度に対してプロットした。活性化についてのEC50を、得られたS字曲線の変曲点として記録した。
D.C57肥満症のオスのマウスにおけるインビボでの一晩の食物摂取量及び体重
方法:オスのC57マウスを、Research Diets RD12492等の高脂肪食餌(脂肪から45〜60%キロカロリー)による維持により、6週齢から開始して肥満にした。約20〜52週齢であり約45〜62gの肥満のマウスを、試験の前に個々に飼育し、数日間環境に慣らした。試験の日に、媒体のみ(10%Tween−水)又はBRS−3アゴニスト(種々の投与量)のいずれかを経口投与した(n=6〜8/群)。公知のCB1Rインバースアゴニスト、AM251(3mg/kg)を、実験間及び実験内コントロールの陽性コントロールとして用いた。暗サイクル発生の約60分前にBRS−3アゴニストを投与した。一晩の食物摂取量及び体重を測定し解析した。全てのデータは、平均±SEMとして表した。統計的有意性は、2匹がp<0.05である場合に有意であると考えられる相違を有するスチューデントのt−検定を用いて計算した。
本発明において有用な化合物は、プラセボと比べ一晩に少なくとも10%の食物摂取量を減少し、及び/又は一晩に少なくとも1%の体重を減少する。
E.肥満のオスのC57マウスにおけるインビボでの習慣的な投与
方法:オスのC57マウスを、Research Diets RD12492のような高脂肪食餌(脂肪から45〜60%キロカロリー)における維持により、6週齢から開始して肥満にした。約20〜52週齢であり、約45〜62gの肥満のマウスを、試験の前に個々に飼育し、数日間環境に慣らした。試験の間、媒体のみ(10%Tween−水)又はBRS−3アゴニスト(種々の投与量)のいずれかをマウスに経口投与した(n=7〜9/群)。公知の食欲抑制剤、デクスフェンフルラミン(10〜15mg/kg)を、実験間及び実験内コントロールの陽性コントロールとして用いた。BRS−3アゴニストの2回投与(PO)を14日間、各日に投与した。第一の投与は、暗サイクル開始の約60分前に実施し、第二の投与は第一の投与の5時間後に実施した。デクスフェンフルラミンの単回投与は、暗サイクル開始の約60分前に実施し、媒体を第二投与として第一の投与の5時間後に実施した。毎日の食物摂取量及び体重を測定し、解析した。全てのデータは、平均±SEMとして表す。統計的有意性は、2匹がp<0.05である場合に有意であると考えられる相違を有するスチューデントのt−検定を用いて計算した。
本発明において有用な化合物は、プラセボと比べ14日目までに少なくとも10%の累計的な食物摂取量を減少し、及び/又は少なくとも2%の体重を減少する。
実施例1〜201のラセミ体及びキラルHPLCで分離した鏡像異性体を含む本発明のラセミ体及びキラルHPLCで分離された鏡像異性体を試験し、10μM未満のIC50値でボンベシンサブタイプ3受容体と結合し、10μM未満のEC50値でボンベシンサブタイプ3受容体に作動することがわかった。実施例1〜201のラセミ体及びキラルHPLCで分離した鏡像異性体を含む本発明の好ましいラセミ体及びキラルHPLCで分離された鏡像異性体を試験し、1μM未満のIC50値でボンベシンサブタイプ3受容体と結合し、1μM未満のEC50値でボンベシンサブタイプ3受容体に作動することがわかった。
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の特定の実施態様として、5mgの実施例1の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、全量580〜590mgを充填したサイズOの硬ゼラチンカプセルを得る。
本発明の化合物の経口組成物の他の特定の実施態様として、2.5mgの実施例1の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、全量580〜590mgを充填したサイズOの硬ゼラチンカプセルを得る。
本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記述及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の改変、修飾及び置換をなし得ることを理解するだろう。例えば、再吸収により起こる骨障害の重症度を治療する、又は前述した本発明の化合物についての他の適応症を治療する患者又はほ乳類の反応性における変化の結果として、本明細書で前述した好ましい投与量以外の効果的投与量を適用してもよい。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するかどうか、並びに用いられる製剤のタイプ及び投与方法に従い及び依存して変化してもよく、結果におけるこのような予想される改変又は相違は、本発明の実施態様に従って予期される。従って、本発明は、以下の請求の範囲にのみ限定され、このような請求の範囲が合理的である範囲で広く解釈されることが意図される。