CN101528730A - 作为韩蛙皮素受体亚型-3调节剂的取代的咪唑 - Google Patents

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Abstract

某些新的取代的咪唑是人类韩蛙皮素受体的配体，并且尤其是人类韩蛙皮素受体亚型－3(BRS－3)的选择性配体。因此它们可用于治疗、控制或预防对调节BRS－3敏感的疾病和病症，例如肥胖症和糖尿病。

Description

作为韩蛙皮素受体亚型-3调节剂的取代的咪唑
发明背景
在西方社会，肥胖症是主要的健康关切。据估计，在美国有大约1.46亿人是超重或肥胖的。流行病学研究表明，日益增加的超重和肥胖度是预期寿命降低的重要预示。肥胖症导致或加重许多健康问题，两者都独立地与其它疾病相关联。与肥胖症有关的医学问题(其可以是严重的和危胁生命的)包括高血压；II型糖尿病；血浆胰岛素浓度升高；胰岛素耐受性；高胰岛素血症；葡萄糖耐受不良；血脂异常；高脂质血症；子宫内膜癌、乳房癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；呼吸性并发症，例如梗阻性的睡眠呼吸暂停；胆囊炎；胆石病；痛风；胆结石；胆囊疾病；呼吸性问题；心理病症(例如忧郁症、进食障碍、体像扭曲和自尊降低)；动脉硬化；心脏病；异常心脏节律；心绞痛；和心脏心率失调(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖症进一步与早亡有关，并且与致死率显著增加和中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和猝死的发病率显著增加有关。最近的研究发现，肥胖症和其有关健康风险还影响儿童和青少年。
现在公认肥胖是需要治疗的慢性病，从而降低与其有关的健康风险。治疗肥胖症的重要结果包括体重减轻和重量控制，从而改善心血管和代谢健康，并且降低与肥胖症相关的发病率和致死率。已经表明，5-10％的体重减轻可以基本上提高代谢值，例如血糖、血压和脂质浓度。因此，人们相信，有目的地减少5-10％的体重可以降低发病率和致死率。
啮齿类动物的遗传学和药理学涉及在肥胖症和糖尿病的发展过程中的BRS-3(Ohki等人Nature 390：165-69(1997))。韩蛙皮素受体亚型3是主要在中枢神经系统中表达，特别是在下丘脑中表达的G蛋白偶合受体，下丘脑是中枢神经系统中的主要区域，用于调节食物摄入、代谢率和体重(Liu等人Biochem 41：8154-8160(2002))。韩蛙皮素、韩蛙皮素类肽和相关受体参与不同系列的生理学过程。尽管还没有鉴定BRS-3受体的天然配体，但韩蛙皮素类肽广泛地分布在中枢神经系统和胃肠道中，在其中，它们与韩蛙皮素受体亚型3(BRS-3)、神经介肽B和释放促胃液素的肽(GRP-R)受体结合，并且调节平滑肌收缩、外分泌和内分泌过程、代谢和行为。BRS-3涉及神经内分泌功能和能量代谢的调节(Ohki等人Nature 390：165-69(1997))。一个研究表明，缺乏韩蛙皮素亚型-3(BRS-3)受体的小鼠可发展代谢缺陷症和肥胖症(Ohki等人Nature390：165-69(1997))。具体地说，缺乏功能性BRS-3的小鼠食欲过盛并且代谢率降低、内部温度降低，当它们年老时，导致形成肥胖症、胰岛素耐受性、糖尿病和高血压症。另外，韩蛙皮素类肽可以有助于一些人癌症的发病(综述参见Lebacq-Verheyden等人Handbook of Experime′talPharmacology，Sporn，M.N.和Roberts，A.B.，eds.，Vol.95，pp.71-124，Springer-Nierlag，Berlin)。还有证据表明了BRS-3在细胞生长和伤口恢复中的作用(Tan等人Peptides 27：1852-58(2006))和其在大鼠胃肠道中的分布，显示了在调节肠能动性中的作用(Porcher等人，Cell Tissue Res320：21-31(2005)。
治疗肥胖症/糖尿病的BRS-3激动剂被公开在WO 2005/080390、WO2005/056532和WO 2003/104196中。可用于治疗肥胖和/或糖尿病的咪唑化合物被公开在WO 04/058176、WO 04/071447、WO 04/048351、WO04/046091、WO 05/035551、US 2005/0187277和US 2005/0272778中。其它咪唑被公开在US 4,962,117、US 2002/009116、US 2005/0130973、WO 93/17681、WO 98/28269、WO 99/32454、WO 04/007464、WO04/046091、WO 04/048351、JP 2003-321455和JP 7-243068中。
目前在单疗法中用于治疗肥胖症的减重药物具有有限的效果和显著的副作用。由于用于治疗肥胖症和糖尿病的各种药理学药剂的尚未解决的缺陷，对于具有提高的效果和较少的不合需要的副作用的减重治疗存在持续的需求。通过提供可用于治疗和预防肥胖症、糖尿病、肥胖症相关病症和糖尿病相关病症的韩蛙皮素受体激动剂，尤其是韩蛙皮素受体亚型-3(BRS-3)的选择性激动剂，本发明解决了该问题。
本发明概述
本发明涉及式I的新的取代的咪唑：
Figure A20078003873100181
式I的化合物可有效地作为韩蛙皮素受体亚型-3配体，尤其是可有效地作为韩蛙皮素受体亚型-3的选择性配体。因此它们可用于治疗和/或预防对调节韩蛙皮素受体亚型3敏感的病症，例如肥胖症、糖尿病、与肥胖症相关的病症和与糖尿病相关的病症。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及在需要治疗或预防对调节韩蛙皮素受体亚型-3敏感的病症、疾病或症状的哺乳动物中治疗或预防对调节韩蛙皮素受体亚型-3敏感的病症、疾病或症状的方法，该方法包括给予本发明的化合物和药物组合物。
本发明进一步涉及本发明化合物在制备药物中的用途，通过给予本发明的化合物和药物组合物，该药物可用于在需要治疗或预防对调节韩蛙皮素受体亚型-3敏感的病症、疾病或症状的哺乳动物中治疗或预防对调节韩蛙皮素受体亚型-3敏感的病症、疾病或症状。
本发明的详细说明
本发明涉及取代的咪唑，其可用作韩蛙皮素受体调节剂，尤其作为选择性的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂。本发明的化合物由式I描述：
Figure A20078003873100182
或其药学上可接受的盐；其中
A是选自下列的环：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基是未取代的或被0至4个选自R6的取代基取代；
B是选自下列的单环或双环：
(1)-C3-8环烷基，
(2)-C3-8环烯基，
(3)-C2-8杂环烷基，
(4)-C2-8杂环烯基，
(5)-芳基，和
(6)-杂芳基，
其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代；
X独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-8烯基，
(4)-C2-8炔基，
(5)-(CH2)nC3-7环烷基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)n芳基，
(8)-(CH2)n杂芳基，
(9)-CF3，
(10)卤素，
(11)-OR11，
(12)-OCF3，
(13)-COR9，
(14)-CO2R11，
(15)-CON(R9)2，
(16)-N(R11)2，
(17)-N(R9)C(O)C1-6烷基，
(18)-N(R9)CO2R11，
(19)-N(R9)SO2C1-6烷基，
(20)-N(R9)SO2N(R9)2，
(21)-SH，
(22)-S(O)0-2C1-6烷基，和
(23)-SO2N(R11)2，
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，并且其中X和R4与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢；
Y独立地选自：
(1)卤素，
(2)-OR11，
(3)-OCF3，
(4)-COR9，
(5)-CO2R9，
(6)-CON(R9)2，
(7)-CN，
(8)-N(R11)2，
(9)-N(R9)C(O)C1-6烷基，
(10)-N(R9)CO2R11，
(11)-N(R9)SO2C1-6烷基，
(12)-N(R9)SO2N(R9)2，
(13)-SH，
(14)-S(O)0-2C1-6烷基，和
(15)-SO0-2N(R11)2，
其中烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中Y和R6或Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代；
R1和R2各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n卤素，
(3)-(CH2)nOR11，
(4)-(CH2)nCN，
(5)-(CH2)nCF3，
(6)-(CH2)nCHF2，
(7)-(CH2)nCH2F，
(8)-(CH2)nCCl3，
(9)-C1-8烷基，
(10)-(CH2)nC2-8烯基，
(11)-(CH2)nC2-8炔基，
(12)-(CH2)nC3-10环烷基，
(13)-(CH2)nC3-10环烯基，
(14)-(CH2)nC2-12杂环烷基，
(15)-SC1-8烷基，
(16)-SC3-8环烷基，
(17)-(CH2)n芳基，
(18)-(CH2)n杂芳基，
(19)-(CH2)nCO2R9，和
(20)-(CH2)nCOC1-8烷基，
条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R10的取代基取代，并且其中两个R10取代基与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基或环烯基环，其中所述的3-6元环烷基或环烯基环是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代；
R3选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-COC1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-(CH2)nC3-8环烷基，
(5)-(CH2)nC2-8杂环烷基，
(6)-C1-6烷氧基，
(7)-OH，
(8)-CH2F，
(9)-CHF2，
(10)-CF3，
(11)-CN，
(12)-SR11，
(13)芳基，和
(14)杂芳基，
其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代；
R6选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-(CH2)n卤素，
(3)-(CH2)nOR11，
(4)-(CH2)nCN，
(5)-(CH2)nCF3，
(6)-(CH2)nCO2R9，
(7)-(CH2)nN(R11)2，
(8)-(CH2)nNO2，
(9)-(CH2)nNR9COC1-6烷基，
(10)-(CH2)nNR9CO2C1-6烷基，
(11)-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基，和
(12)-(CH2)nSO0-2C1-6烷基，
其中烷基被1至3个卤素取代；
R7选自：
(1)-(CH2)n卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-(CH2)nC3-8环烷基，
(5)-(CH2)n杂环烷基，
(6)氧代，
(7)-(CH2)nOR11，
(8)-(CH2)nCN，
(9)-(CH2)nCOR9，
(10)-(CH2)nCO2R11，
(11)-(CH2)nCONR9N(R9)2，
(12)-(CH2)nO(CH2)nCO2R9，
(13)-(CH2)nNO2，
(14)-(CH2)nCON(R9)2，
(15)-(CH2)nN(R11)2，
(16)-(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9，
(17)-(CH2)nNR9COC1-6烷基，
(18)-(CH2)nSO2N(R9)2，
(19)-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基，
(20)-(CH2)nSO0-2R11，
(21)-(CH2)nOP(O)2OH，
(22)-CH＝N-OH，
(23)-(CH2)n芳基，
(24)-(CH2)n杂芳基，和
(25)-(CH2)nO(CH2)n杂芳基，
其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至3个卤素取代；
R8选自：
(1)氧代，
(2)-OH，
(3)卤素，
(4)-CN，
(5)-CF3，
(6)-CHF2，
(7)-CH2F，
(8)-C1-8烷基，
(9)-C1-8烷氧基，
(10)-COC1-8烷基，
(11)-CO2C1-8烷基，和
(12)-CO2H，
其中每个烷基和烷氧基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代基取代；
R9选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中每个烷基是未取代的或被1至3个选自卤素和OH的取代基取代；
R10独立地选自：
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)氧代，
(4)-CN，
(5)-CCl3，
(6)-CF3，
(7)-CHF2，
(8)-CH2F，
(9)-SO2C1-6烷基，
(10)-COC1-8烷基，
(11)-CO2C1-8烷基，
(12)-CO2H，
(13)-C1-8烷基，和
(14)-C1-8烷氧基，
其中烷基和烷氧基是未取代的或被1至4个选自-C1-6烷基和卤素的取代基取代，其中-C1-6烷基取代基是未取代的或被1至3个卤素取代；
R11选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-8环烷基，
(4)-C2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)m苯基，和
(6)-(CH2)m杂芳基，
其中烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被1至3个卤素或-OH取代，其中苯基和杂芳基是未取代的或被1-3个卤素取代；
每个n独立地是0、1、2、3或4；和
每个m独立地是1、2、3或4。
在本发明化合物的进一步实施方案中，提供了式II的化合物：
Figure A20078003873100251
或其药学上可接受的盐。
在本发明化合物的进一步实施方案中，提供了式III的化合物：
Figure A20078003873100252
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，A是选自下列的单环或双环：苯基、吡啶基、噻吩基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基和噻二唑基，其中A是未取代的或被0至4个选自R6的取代基取代，条件是：当A和B是苯基时，那么A不被卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，A是选自下列的单环或双环：苯基、吡啶基、噻吩基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基和噻二唑基，其中A是未取代的或被0至4个选自R6的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，A是未取代的苯基或被0至4个选自R6的取代基取代的苯基。
在该实施方案的另一个类别中，A是未取代的吡啶基或被0至4个选自R6的取代基取代的吡啶基。在该实施方案的又一个类别中，A是未取代的噻吩基或被0至4个选自R6的取代基取代的噻吩基。
在本发明的另一个实施方案中，环A和环B通过碳-碳键连接。在本发明的另一个实施方案中，环A和环B通过碳-氮键连接。在本发明的另一个实施方案中，环A和环B通过氮-碳键连接，在本发明的另一个实施方案中，环A和环B通过氮-氮键连接。
在本发明的另一个实施方案中，环A和被Y和R5取代的亚乙基连接基的碳通过碳-碳键连接，在本发明的另一个实施方案中，环A和被Y和R5取代的亚乙基连接基的碳通过氮-碳键连接。
在本发明的另一个实施方案中，环A选自：
Figure A20078003873100261
在该实施方案的一个亚类中，A选自：
Figure A20078003873100262
在该实施方案的一个亚类中，A选自：
在本发明的另一个实施方案中，B是选自下列的单环或双环：-C3-8环烷基、-C3-8环烯基、-C2-8杂环烷基、-C2-8杂环烯基、-芳基和-杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，B是选自下列的单环或双环：-C3-8环烷基、-C2-8杂环烷基、-芳基和-杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，B是选自下列的单环或双环：-C3-8环烷基、-芳基和-杂芳基，其中环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，B是选自下列的环：环戊基、噁唑、异噁唑、苯基、吡啶、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、噻吩、噻二唑和(1，4，5，6)四氢-7H-吡唑并-{3，4-b}-吡啶-7-基，其中B是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，B是环戊基。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的苯基或被0至4个选自R7的取代基取代的苯基。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的吡啶或被0至4个选自R7的取代基取代的吡啶。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的吡唑或被0至4个选自R7的取代基取代的吡唑。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的三唑或被0至4个选自R7的取代基取代的三唑。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的噻唑或被0至4个选自R7的取代基取代的噻唑。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的异噻唑或被0至4个选自R7的取代基取代的异噻唑。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的噻吩或被0至4个选自R7的取代基取代的噻吩。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的噻二唑或被0至4个选自R7的取代基取代的噻二唑。在该实施方案的另一个类别中，B是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代的(1，4，5，6)四氢-7H-吡唑并-{3，4-b}-吡啶-7-基。
在本发明的另一个实施方案中，环B选自：
Figure A20078003873100281
在该实施方案的一个类别中，p是0。
在该实施方案的一个类别中，环B选自：
Figure A20078003873100282
Figure A20078003873100291
在该类别的一个亚类中，p是0。
在该实施方案的另一个类别中，环B选自：
Figure A20078003873100292
在该类别的一个亚类中，p是0。
在该实施方案的另一个类别中，环B选自：
Figure A20078003873100301
在该类别的一个亚类中，p是0。
在该实施方案的另一个类别中，环B选自：
Figure A20078003873100302
在该类别的一个亚类中，p是0。
在该实施方案的另一个类别中，环B选自：
Figure A20078003873100303
在该类别的一个亚类中，p是0。
在该实施方案的又一个类别中，环B选自：
Figure A20078003873100311
在该类别的另一个亚类中，B是
Figure A20078003873100312
在该亚类的一个亚类中，p是0。
在该类别的另一个亚类中，B是
Figure A20078003873100313
在该亚类的一个亚类中，p是0。
在本发明的另一个实施方案中，X独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-7杂环烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-CF3、卤素、-OH、-OCF3、-OC1-6烷基、-COR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、-SH和-S(O)0-2C1-6烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中X和R4与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢。
在本发明的另一个实施方案中，X独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-7杂环烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-CF3、卤素、-OH、-OCF3、-OC1-6烷基、-COR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、-SH和-S(O)0-2C1-6烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中X和R4与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢。
在本发明的另一个实施方案中，X独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-7杂环烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-CF3、卤素、-OH、-OCF3、-OC1-6烷基、-COR9-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、-SH和-S(O)0-2C1-6烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中X和R4与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢。
在本发明的另一个实施方案中，X独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-7杂环烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-CF3、卤素、-OH、-OCF3、-OC1-6烷基、-COR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、-SH和-SC1-6烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中X和R4与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢。
在本发明的另一个实施方案中，X独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC2-7杂环烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-CF3、卤素、-OH、-OCF3、-OC1-6烷基、-COR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、SH和-SC1-6烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢。
在本发明的另一个实施方案中，X独立地选自：氢、卤素和-OH，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢。在该实施方案的一个类别中，X是氢，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢。在该实施方案的另一个类别中，X是氟。在该实施方案的另一个类别中，X是-OH。
在本发明的另一个实施方案中，Y独立地选自：卤素、-OH、-OCF3、-OC1-6烷基、-COR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-CN-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、-SH和-S(O)0-2C1-6烷基，其中烷基和环烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Y独立地选自：卤素、-OH、-OCF3、-COR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-CN-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、-SH和-S(O)0-2C1-6烷基，其中烷基和环烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Y独立地选自：卤素、-OH、-OCF3、-OC1-6烷基、-COR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、-N(R9)SO2N(R9)2、-SH和-SC1-6烷基，其中烷基和环烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Y独立地选自：卤素、-OH、-OC1-6烷基、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基、SH和-SC1-6烷基，其中烷基和环烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Y独立地选自：卤素、-OH、-OC1-6烷基、-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-NHCO2CH3和-N(R9)SO2C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，Y独立地选自：氟、氯、-OH、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHCO2CH3和-NHSO2CH3，其中烷基和环烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，由Y和R5形成的环选自二噻烷和吡咯烷，其中二噻烷和吡咯烷是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代。
在另一个实施方案中，Y是-OH，并且R5选自：氢、CH3、CH2CH3、环丙基、CF3和CHF2。在该实施方案的一个类别中，Y是-OH，并且R5是氢。在该实施方案的另一个类别中，Y是-OH，并且R5是CF3。在该实施方案的另一个类别中，Y是-OH，并且R5是CH3。在另一个实施方案中，Y是氟，并且R5选自：氢、CH3和氟。在另一个实施方案中，Y和R5形成选自吡咯烷环和二噻烷环的环。在该实施方案的一个类别中，Y和R5形成二噻烷环。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、-(CH2)n卤素、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-(CH2)nCCl3、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC2-8炔基、-(CH2)nC3-10环烷基、-(CH2)nC3-10环烯基、-(CH2)nC2-12杂环烷基、-SC1-8烷基、-SC3-8环烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)nCO2R9和-(CH2)nCOC1-8烷基，条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R10的取代基取代，其中两个R10取代基与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基或环烯基环，其中所述的3-6元环烷基或环烯基环是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、-(CH2)n卤素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC2-8炔基、-(CH2)nC3-8环烷基、-SC1-8烷基、-SC1-8环烷基、-(CH2)nC2-8杂环烷基、-(CH2)n苯基和-(CH2)n杂芳基，条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC2-8炔基、-C1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8环烷基、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-SC1-8烷基、-SC1-8环烷基、-(CH2)n杂环烷基、-(CH2)n苯基、-(CH2)n杂芳基，条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC3-8环烷基，条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。在另一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自：卤素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC3-8环烷基、-SC1-8环烷基和-(CH2)n苯基，其中烷基、烯基、环烷基、苯基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，R1和R2各自独立地选自：F、Cl、Br、I、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2C(CF3)OH、-CH2C(CH3)2CH2CN、-CH2C(CH3)2CF3、-CH2C(CH3)2CHF2、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)C(CH3)2F、-CH3、-CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(F)(CH2CH3)CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2C(CH3)2CH＝CH2、-CH2C(CF3)(CH3)CH＝CH2、-CH2-环丁基-CF3、-CH2-环丙基-CF3、-CH2-环丙基-CH3、-CH2C(CH3)2环丙基、-CH2环戊基、-S-环戊基和苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：氢、-(CH2)n卤素、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-(CH2)nCCl3、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC2-8炔基、-(CH2)nC3-10环烷基、-(CH2)nC3-10环烯基、-(CH2)nC2-12杂环烷基、-SC1-8烷基、-SC3-8环烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)nCO2R9和-(CH2)nCOC1-8烷基，条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R10的取代基取代，其中两个R10取代基与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基或环烯基环，其中所述的3-6元环烷基或环烯基环是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：氢、-(CH2)n卤素、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC2-8炔基、-(CH2)nC3-8环烷基、-SC1-8烷基、-SC1-8环烷基、-(CH2)nC2-8杂环烷基、-(CH2)n苯基和-(CH2)n杂芳基，条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。
在另一个实施方案中，其中R1独立地选自：-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基和-(CH2)nC3-8环烷基，其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，R1独立地选自：氢、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC3-8环烷基，其中烷基、烯基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，R1独立地选自：氢、-CH2C(CHO2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH2CN、-CH2C(CH3)2CF3、-CH2C(CH3)2CHF2、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)C(CH3)2F、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(F)(CH2CH3)CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-(CH2)3CH3、-CH＝C(CH3)2、-CH2-环丁基-CF3、-CH2-环丙基-CF3、-CH2-环丙基-CH3、-CH2环戊基，其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2独立地选自：氢、卤素、-(CH2)nOH、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC3-8环烷基、-SC1-8环烷基和-(CH2)n苯基，其中烷基、烯基、环烷基、苯基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，R2独立地选自：氢、F、Cl、Br、I、-CH2C(CH3)2C(CF3)OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2C(CH3)2CH＝CH2、-CH2C(CF3)(CH3)CH＝CH2、-CH2-环丙基-CF3、-CH2C(CH3)2环丙基、-S-环戊基和苯基。在该实施方案的另一个类别中，R2是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自：氢、-C1-6烷基和-COC1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，R3选自：氢、-CH3和-COCH3。在该实施方案的另一个类别中，R3是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC2-8杂环烷基、-C1-6烷氧基、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-SH、-SC1-6烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC2-8杂环烷基、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-SH、-SC1-6烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-(CH2)nC3-8环烷基、-OH、-CHF2和-CF3，其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自：氢、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、环丙基、-OH、-CHF2和-CF3，其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4独立地选自：氢、卤素和-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，R4独立地选自：氢、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、-OH和-CF3。
在本发明的另一个实施方案中，R5独立地选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-(CH2)C3-8环烷基、-CHF2和-CF3，其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代。在本发明的该实施方案的一个类别中，R5独立地选自：氢、-C1-6烷基、-(CH2)C3-8环烷基、-CHF2和-CF3，其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代。在该类别的一个亚类中，R5独立地选自：氢、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、环丙基、-CHF2和-CF3。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自：
-C1-6烷基、-(CH2)n卤素、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nN(R11)2、-(CH2)nNO2、-(CH2)nNR9COC1-6烷基、-(CH2)nNR9CO2C1-6烷基、-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基和-(CH2)nSO0-2C1-6烷基，其中烷基被1至3个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，R6选自：-C1-6烷基、卤素、-OR11、-CN、-CO2R9、-N(R11)2、-NHCOC1-6烷基、-NHCO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基和-SO0-2C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R6选自：-C1-6烷基、卤素、-OR11、-CN、-N(R11)2、-NHCO2C1-6烷基和-SO0-2C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自：-C1-6烷基、卤素、-OC1-6烷基、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-OH、-NH2、-NHCOC1-6烷基、-NHCO2C1-6烷基和-SOC1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R6选自：-C1-6烷基、卤素、-OC1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NHCOC1-6烷基、-NHCO2C1-6烷基和-SOC1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自：-C1-6烷基、卤素、-OC1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NHCO2C1-6烷基和-SOC1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R6选自：-C1-6烷基、卤素、-NHCO2C1-6烷基和-SOC1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，R6选自：-CH3F、Cl、-NHCO2叔丁基和-SOCH3。在本发明的另一个实施方案中，R6选自-C1-6烷基或卤素。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自：-(CH2)n卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)n杂环烷基、氧代、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCOR9、-(CH2)nCO2R11、-(CH2)nCONR9N(R9)2、-(CH2)nO(CH2)nCO2R9、-(CH2)nNO2、-(CH2)nCON(R9)2、-(CH2)nN(R11)2、-(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9、-(CH2)nNR9COC1-6烷基、-(CH2)nSO2N(R9)2、-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基、-(CH2)nSO0-2R11、-(CH2)nOP(O)2OH、-CH＝N-OH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基和-(CH2)nO(CH2)n杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至3个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，R7选自：-(CH2)n卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)n杂环烷基、-(CH2)nOR11、-(CH2)nCN、-(CH2)nCOR9、-(CH2)nCO2R11、-(CH2)nCONR9N(R9)2、-(CH2)nO(CH2)nCO2R9、-(CH2)nNO2、-(CH2)nCON(R9)2、-(CH2)nN(R11)2、-(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9、-(CH2)nNR9COC1-6烷基、-(CH2)nSO2N(R9)2、-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基、-(CH2)nSO0-2R11、-(CH2)nOP(O)2OH、-CH＝N-OH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基和-(CH2)nO(CH2)n杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-OH、氧代、-COC1-6烷基、-CO2R11、-CON(R9)2、-CO2N(R9)2、-N(R11)2、-NHCO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2R9和-SO2N(R9)2，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，R7选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-OH、-COC1-6烷基、-CO2R11、-CON(R9)2、-CO2N(R9)2、-N(R11)2、-NHCO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2R9和-SO2N(R9)2，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，R7选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-OH、-COC1-6烷基、-CO2R11、-CON(R9)2、-CO2N(R9)2、-N(R11)2、-NHCO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2R9和-SO2N(R9)2，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自：卤素、-C1-6烷基、-CN、-OH、-CON(R9)2、-CO2N(R9)2、-N(R11)2、-NHCO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2R9和-SO2N(R9)2，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自：卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-OH、-COC1-6烷基、-CO2R9、-CON(R9)2、-CO2N(R9)2、-NH2、-NHCO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2R9和-SO2N(R9)2，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自：卤素、-C1-6烷基、-COC1-6烷基、-CO2R9、-CON(R9)2、-NH2、-NHCO2C1-6烷基和-SOC1-6烷基；其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代。在该实施方案的一个类别中，R7选自：F、Cl、Br、-CH3、-COCH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-NHCO2叔丁基和-SOCH3。在本发明的另一个实施方案中，R7选自：-C1-6烷基和-NH2，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R8选自：氧代、-OH、卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F和-C1-8烷基，其中每个烷基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代基取代。在该类别的另一个亚类中，卤素是氟。
在本发明的另一个实施方案中，R10独立地选自：卤素、-OH、氧代、-CN、-CCl3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-SO2C1-6烷基、-COC1-8烷基、-CO2C1-8烷基、-CO2H、-C1-8烷基和-C1-8烷氧基，其中烷基、烷氧基和-(CH2)n是未取代的或被1至4个选自-C1-6烷基和卤素的取代基取代，其中-C1-6烷基取代基是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R10独立地选自：卤素、-OH、氧代、-CN、-CF3、-SO2C1-6烷基、-CHF2和-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R10独立地选自：-OH、氧代、SO2CH3和-CF3。在本发明的另一个实施方案中，R10独立地选自：-OH、氧代和-CF3。
在本发明的另一个实施方案中，R11选自：氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-7杂环烷基、-(CH2)m苯基和-(CH2)m杂芳基，其中烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被1至3个卤素或-OH取代，其中苯基和杂芳基是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R11选自：氢、-C3-8环烷基、-C1-6烷基、-(CH2)m苯基和-(CH2)m杂芳基，其中每个烷基和环烷基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代，并且每个苯基和杂芳基的碳是未取代的或被一个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R11选自：氢、-C1-6烷基和-(CH2)m苯基，其中每个烷基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代，并且每个苯基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R11选自：氢、-CH3、-CH2CH3和-CH2苯基，其中每个烷基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代，并且每个苯基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，R11选自：氢、-CH3和-CH2CH3，其中每个烷基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代。
在该实施方案的另一个类别中，n是0、1、2、3或4。在该类别的另一个亚类中，n是0、1、2或3。在该类别的另一个亚类中，n是0。在该类别的另一个亚类中，n是1。在该类别的另一个亚类中，n是2。在该类别的另一个亚类中，n是3。在该实施方案的另一个类别中，m是1、2、3或4。在该类别的一个亚类中，m是1、2或3。在该类别的另一个亚类中，m是1。在该类别的另一个亚类中，m是2。在该类别的另一个亚类中，m是3。在该实施方案的另一个类别中，p是0、1、2、3或4。在该类别的一个亚类中，p是0、1、2或3。在该类别的一个亚类中，p是0。在该类别的另一个亚类中，p是1。在该类别的另一个亚类中，p是2。在该实施方案的另一个类别中，q是0、1、2、3或4。在该类别的一个亚类中，q是0、1、2或3。在该类别的一个亚类中，q是0、1或2。在该类别的一个亚类中，q是0。在该类别的另一个亚类中，q是1。在该类别的另一个亚类中，q是2。在该类别的另一个亚类中，q是3。
用作韩蛙皮素受体亚型-3激动剂的本发明化合物的举例说明性的但非限制性例子是下列：
Figure A20078003873100411
或其药学上可接受的盐。
式I、II和III的化合物可有效地作为韩蛙皮素受体配体，尤其可有效地作为韩蛙皮素-3受体的选择性配体。因此它们可用于治疗和/或预防对调节韩蛙皮素-3受体敏感的病症，例如肥胖症、糖尿病、肥胖症相关病症。更尤其是，式I、II和III的化合物是可用于治疗对韩蛙皮素-3受体的活化敏感的病症，例如肥胖症、糖尿病以及治疗胆结石的选择性的韩蛙皮素受体亚型-3(BRS-3)激动剂。
本发明的一个方面提供了在需要治疗或预防对调节韩蛙皮素受体亚型-3敏感的病症、疾病或症状的患者中治疗或预防对调节韩蛙皮素受体亚型-3敏感的病症、疾病或症状的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了在需要治疗或预防肥胖症、糖尿病或肥胖症相关病症的患者中治疗或预防肥胖症、糖尿病或肥胖症相关病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗或预防有效量的本发明的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂。本发明的另一个方面提供了在需要治疗或预防肥胖症的患者中治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了在需要减少食物摄入的患者中减少食物摄入的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了在需要增加饱胀感的患者中增加饱胀感的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了在需要降低食欲的患者中降低食欲的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了在需要减少胃排空的患者中减少胃排空的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了在需要治疗或预防暴食症的患者中治疗或预防暴食症的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了在需要治疗或预防糖尿病的患者中治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供了在需要治疗或预防血脂异常的患者中治疗或预防血脂异常的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了在需要治疗或预防肥胖症相关病症的患者中治疗或预防肥胖症相关病症的方法，所述的肥胖症相关病症选自吃过量、狂食、高血压症、血浆胰岛素浓度升高、胰岛素耐受性、高脂质血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌症、结肠癌、肾癌、骨关节炎、梗阻性的睡眠呼吸暂停、心脏病、异常心脏节律和心率失调、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤、代谢综合症、胰岛素耐受性综合症、性和生殖功能紊乱、不孕、性腺机能减退、多毛症、肥胖症相关的胃食管的回流、匹克威克综合征、炎症、血管系统的系统性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背疼痛、胆囊疾病、痛风、便秘、过敏性肠综合症、炎性的肠综合症、心脏肥大、左心室肥厚，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了在需要的患者中治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了在需要的患者中治疗或预防与糖尿病相关的病症的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了在需要治疗或预防糖尿病相关的病症的患者中治疗或预防糖尿病相关的病症的方法，所述的与糖尿病相关的病症选自高血糖症、葡糖耐量降低、胰岛素耐受性、肥胖症、脂质病症、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化和它的后遗症、血管再狭窄、过敏性肠综合症、炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、其它炎性症状、胰腺炎、腹位肥胖症、神经变性的疾病、视网膜病、肾病、神经病、综合症X和卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)，该方法包括给予所述患者治疗或预防有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防肥胖症的方法，该方法给予本发明的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂与治疗或预防有效量的、已知可用于治疗或预防该症状的另一种药剂的组合。本发明还涉及通过给予本发明的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂与治疗或预防有效量的、已知可用于治疗或预防该症状的另一种药剂的组合来治疗或预防糖尿病的方法。本发明还涉及通过给予本发明的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂与治疗或预防有效量的、已知可用于治疗或预防该症状的另一种药剂的组合来治疗或预防肥胖症相关病症的方法。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯和治疗有效量的至少一种选自下列的药剂或其药学上可接受的盐或酯或前体药物在制备可用于在需要的患者中治疗、控制或预防肥胖症、糖尿病、与糖尿病相关病症或与肥胖症相关病症的患者中治疗、控制或预防肥胖症、糖尿病、与糖尿病相关病症或与肥胖症相关病症的药物中的用途：西伐他汀、美伐他汀、依泽替米贝、阿托伐他汀、西他列汀(sitagliptin)、二甲双胍、西布曲明、奥利司他、Qnexa、托吡酯、苯丁胺、氯沙坦、含有双氢氯噻嗪的氯沙坦或选自下列的CB1拮抗剂/反向激动剂：利莫那班、N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[(1S，2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、3-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]-氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烷-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)-苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈和5-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-腈。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I、II和III的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的又一个方面涉及式I、II和III的化合物用于制备药物的用途，该药物可在需要其的患者中用于治疗或预防或抑制韩蛙皮素受体亚型-3所介导的疾病。
本发明的又一个方面涉及本发明的韩蛙皮素-3激动剂用于制备药物的用途，该药物可用于在需要治疗或预防或抑制韩蛙皮素-3受体所介导的疾病的患者中治疗或预防或抑制韩蛙皮素-3受体所介导的疾病，其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病和与肥胖症相关的病症。
本发明的又一个方面涉及本发明的韩蛙皮素-3激动剂用于制备药物的用途，该药物可用于在需要治疗或预防胆结石的患者中治疗或预防胆结石。本发明的又一个方面涉及本发明的韩蛙皮素-3激动剂用于制备药物的用途，该药物可用于在需要治疗或预防血脂异常的患者中治疗或预防血脂异常。本发明的又一个方面涉及本发明的韩蛙皮素-3激动剂用于制备药物的用途，该药物可用于在需要治疗或预防暴食症的患者中治疗或预防暴食症。本发明的又一个方面涉及本发明的韩蛙皮素-3激动剂用于制备药物的用途，该药物可在用于需要治疗或预防便秘的患者中治疗或预防便秘。
本发明的又一个方面涉及本发明的韩蛙皮素-3激动剂用于制备药物的用途，该药物可用于在需要治疗或预防过敏性肠综合症的患者中治疗或预防过敏性肠综合症。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式I、II或III的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂或其药学上可接受的盐与治疗有效量的选自下列可用于在需要治疗、控制或预防肥胖症的患者中治疗、控制或预防肥胖症的药剂用于制备药物的用途、糖尿病或肥胖症相关病症：胰岛素敏化剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素例如肽1(GLP-1)激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、浓缩黑色素的激素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、韩蛙皮素受体亚型3激动剂、生长素释放肽受体拮抗剂、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗剂或其药学上可接受的盐。本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式I、II或III的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂或其药学上可接受的盐和酯与治疗有效量的选自下列的药剂用于制备可用于治疗、控制或预防肥胖症、糖尿病或肥胖症相关病症的药物的用途，该药物包含有效量的式I、II或III的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂和有效量的下列药剂(一起或单独地)：胰岛素敏化剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、浓缩黑色素的激素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、韩蛙皮素受体亚型3激动剂、生长素释放肽受体拮抗剂、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗剂或其药学上可接受的盐。本发明的又一个方面涉及一种产品，其含有治疗有效量的式I、II或III的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂或其药学上可接受的盐与治疗有效量的选自下列的药剂，作为组合制剂，在肥胖症、糖尿病或与肥胖症相关的病症中同时、分开或顺序使用：胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑皮质素4受体拮抗剂、浓缩黑色素的激素受体拮抗剂、韩蛙皮素受体亚型3激动剂、生长素释放肽受体拮抗剂、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
式I、II和III的化合物可以被提供于试剂盒中。这种试剂盒典型地以用于给药的剂型含有活性化合物。剂型含有足够数量的活性化合物，使得当定期给予患者时，例如在1天或更多天期间一天给予1、2、3、4、5或6次，可以获得有益效果。优选地，试剂盒含有指示用于减重(例如治疗肥胖症)的剂型使用、在给定时间周期摄取的剂型数量的说明书。
贯穿本申请，下列术语具有指明的含义：
术语“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基，是指指定长度的碳链，其可以是呈直链或支链构型或其组合。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基、等等。
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链的或支链的或其组合。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链的或支链的或其组合。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。
术语“烷氧基”是指含有至少一个醚键的指定长度的烷基链，其可以是直链的或支链的或其组合。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、甲基甲氧基、甲基乙氧基、甲基-1-丙氧基、甲基-2-丙氧基、乙基-2-甲氧基、乙基-1-甲氧基等等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”包括仅仅含有碳原子的单环的芳香环和双环芳香环系统，其中至少一个环是仅仅含有碳原子的芳香环。芳基的例子包括苯基、萘基、苯并间二氧杂环戊烯和苯并环丁烯。
术语“杂芳基”包括含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环芳香环和含有至少一个芳香环(其含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子)的双环杂芳环环系。其例子包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，等等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。双环杂芳环包括但不局限于：苯并噻二唑、吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并噁唑、异喹啉、嘌呤、氟吡啶、噻吩并吡啶、苯并异二唑、三唑并嘧啶和5，6，7，8-四氢喹啉。
术语“环烷基”包括仅仅含有碳原子的单环或双环非芳香环。环烷基的例子包括但不局限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
术语“杂环烷基”意指包括含有一个至四个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族杂环。杂环烷基的例子包括但不局限于：氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪、1-硫杂-4-氮杂-环己烷。
在上述式中，某些上述所定义的术语可以出现不止一次，一旦出现这种现象，每个术语应该独立于其它术语来定义；例如NR6R6可以表示NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等等。
术语“患者”是指哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个实施方案是“人”，所述人可以是男性或女性。本发明的化合物还可用于在猫和狗中治疗或预防肥胖症和与肥胖症相关的病症。因此，术语“哺乳动物”包括陪伴动物，例如猫和狗。术语“在需要其的哺乳动物中”是指需要治疗或预防的哺乳动物，这由研究人员、兽医、医生或其它临床医师来确定。
在药物组合物中的术语“组合物”包括一种产品，该产品包含活性组分和构成载体的惰性成份，以及可直接或间接地从任何两种或多种组分的组合、络合或聚集中得到的、或从一或多种组分的分解中得到的、或从一或多种组分的其它类型反应或相互作用中得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和药学上可接受的载体混合来制备的任何组合物。
韩蛙皮素亚型3(BRS-3)受体“激动剂”是指可以与韩蛙皮素亚型3受体相互作用、并且可以引发韩蛙皮素亚型3受体活化的药理学或生化反应特征的内原性的或药物物质或化合物。本发明化合物的“激动”性能是在如下所述的功能试验中测定的。
“结合亲合性”是指化合物/药物与其生物学靶相结合的能力，在本文情况下，是指式I、II和III化合物与韩蛙皮素亚型3受体结合的能力。本发明化合物的结合亲合性是在如下所述的结合试验中测定的，并且以IC50值表示。
“效力”描述了不同激动剂在占据相同数目受体并且具有相同亲合性时的响应的相对强度。效力是描述响应幅度的性能。可以将化合物的性能分为两个组：导致化合物与受体结合的那些(结合亲合性)和产生刺激(效力)的那些。术语“效力”用于表征由激动剂引起的最大应答的水平。不是所有的受体激动剂都能够引起相同的最大应答水平。最大响应取决于受体偶合的效力，受体偶合来自于事件的级联反应，事件的级联反应来自于药物与受体的结合，导致所需要的生物学效应。
以EC50值表示的功能活性和本发明化合物的“激动剂效力”是在如下所述的功能试验中测定的。式I、II或III的化合物可以含有一个或多个非对称中心或手性中心，并且可以以不同的立体异构形式，例如消旋体和外消旋混合物、单一对映体、对映体混合物、单一非对映体和非对映体的混合物存在。本发明的中间体和化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋和非对映体的混合物，如果其具有可治疗本文所讨论症状的性能，或是用于制备具有这种性能的化合物的中间体，其形成本发明的一部分。
具有取代型式Z的式I化合物对应于外消旋体或外消旋混合物，其包括但不局限于对映体Za和Zb；可以利用手性色谱来分离这些对映体：
通过例如分级结晶(用合适溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)，或通过手性色谱(使用旋光活性的固定相)，可以将结构式I的化合物分离成它们的单一对映体和非对映异构体。绝对立体化学可以由晶体产品或晶体中间体的X-射线晶体衍射来确定，如果需要的话，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生化。
或者，可以使用已知绝对构型的光学纯的起始原料或试剂，由立体有择合成来获得通式I、II和III化合物的任何立体异构体。
可以理解，本发明的化合物包括本发明化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物、晶体、水合晶体和非晶态及其药学上可接受的盐。
一般，对映体之一比其它对映体更具生物学活性。随后，可以使用标准条件，例如拆分或手性色谱，将外消旋混合物分离成为各个对映体。基于物理化学差别，利用本领域技术人员熟知的方法，例如使用旋光活性的固定相的手性色谱，和/或从合适溶剂中分级结晶，可以将非对映体的混合物分离成它们的单一非对映异构体。纯的立体化学可以由晶体产品或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，如果需要的话，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生化。对映体可以如下分离：使用手性HPLC柱，通过与合适的旋光活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher′s酰基氯)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映体。或者，可以使用已知绝对构型的光学纯的起始原料或试剂，由立体有择合成来获得通式I、II和III化合物的任何立体异构体。
本发明意指包括式I、II和III化合物的所有这种异构形式，包括双键的E和Z几何异构体和其混合物。因此，许多本发明的化合物和中间体显示出互变异构现象，并因此可以在一定条件下以不同的互变异构形式存在。术语“互变异构体”或互变异构形式”是指可通过低能屏障互相转换的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称质子异变的互变异构体)包括通过质子的迁移而进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体例子是咪唑部分，其中氢可以在环氮之间迁移。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重构而进行的相互转化。所有的这种互变异构形式(例如所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)在本发明的范围内。在本文中的任一项结构式中，有关任何具体互变异构形式的描述其目的不是相对于该形式进行限制，只是全部互变异构形式的代表。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)化合物或其中间体相同，但事实是，在性质上，一个或多个原子被具有不同于通常认定的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。可以掺进本发明中间体或化合物中的同位素的例子包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。本发明的化合物、其前体药物和所述化合物和含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述前体药物的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，都在本发明的范围之内。某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H和14C标记的)可有效用于化合物和/或底物的组织分布试验中。氚化的(即3H)和碳14(即14C)同位素是尤其优选的，因为它们的制备和检测限的容易性。进一步地，带有重同位素例如氘(即2H)的取代基可以提供某些治疗优势，产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此在一些情况下是优选的。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F可有效用于正电子发射层析成象(PET)研究，以检验底物受体的占有率。同位素标记的本发明化合物一般可以如下制备：按照与方案和/或本文实施例中所公开方法的类似方法，用同位素标记的试剂替代无同位素标记的试剂。
本发明化合物和中间体可以以未溶剂化形式以及与溶剂的溶剂化形式存在，溶剂例如是水、乙醇、异丙醇等等，溶剂化和未溶剂化形式两者都被包括在本发明的范围内。用于本发明方法的溶剂化物应该是与药学上可接受的溶剂的溶剂化物。可以理解，本发明的化合物包括本发明化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物、晶体、水合晶体和非晶态及其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。尤其优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐、取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、TEA、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。
当本发明化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸，等等。尤其优选的是柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。可以理解，本文中使用的式I、II和III的化合物还包括药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
式I、II和III的化合物是韩蛙皮素受体配体，并因此可有效用于治疗、控制或预防对调节一种或多种韩蛙皮素受体敏感的疾病、病症或症状。尤其是，式I、II和III的化合物作为韩蛙皮素受体亚型-3激动剂，可用于治疗、控制或预防对韩蛙皮素-3受体的活化敏感的疾病、病症或症状。这种疾病、病症或症状包括但不局限于：肥胖症(通过减少食物摄入、降低食欲、增加代谢率、增加饱胀感、减少碳水化合物渴求、减少胃排空)、糖尿病(通过提高葡糖耐量、降低胰岛素耐受性)、暴食症和相关进食障碍、血脂异常、高血压症、高脂质血症、骨关节炎、癌症、胆结石、胆结石、胆囊炎、胆囊疾病、睡眠呼吸暂停、忧郁症、焦虑、强迫症、神经症、过敏性肠综合症、炎性的肠综合症、便秘、疼痛、神经保护和认知和记忆提高，包括治疗阿尔茨海默氏病。这种疾病、症状和病症还包括需要重量控制或管理的非肥胖超重症状和正常重量症状，以免形成肥胖或超重症状，或保持健康的重量。
本发明的化合物和组合物可有效地用于治疗或预防与过量的食物摄入有关的病症，例如肥胖症和与肥胖症相关的病症。本文中的肥胖症可能由于任何原因，不论是遗传的还是环境原因。
本文中的与肥胖症相关的病症与肥胖症有关、由肥胖症所引起或起因于肥胖症。与肥胖症相关的病症的例子包括吃过量、狂食、暴食症、高血压症、II型糖尿病、血浆胰岛素浓度升高、血胰岛素增多、胰岛素耐受性、葡萄糖耐受不良、血脂异常、高脂质血症、子宫内膜癌症、乳腺癌、前列腺癌症、肾癌、结肠癌、骨关节炎、梗阻性的睡眠呼吸暂停、胆结石、胆囊炎、胆结石、痛风、胆囊疾病、异常心脏节律和心率失调、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、猝死、中风、代谢性综合症、心理病症(忧郁症、进食障碍、扭曲体重和降低自尊)，及显示代谢活动降低或剩余能量消耗减少(按照全部不含油脂物质的百分数)的其它病理症状，例如患有急性淋巴母细胞性白血病的儿童。与肥胖症相关的病症的进一步例子是性和生殖功能紊乱，例如多囊卵巢疾病、不孕、男性性腺机能减退和女性多毛症、胃肠活动性病症，例如与肥胖症相关的胃-食管回流、呼吸障碍例如肥胖症-换气不足综合症(匹克威克综合征)、心血管病症、炎症例如血管系统的系统性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背疼痛、胆囊疾病、痛风和肾癌。另外，本化合物可有效地用于治疗需要减重或减少食物摄入的任何症状。另外，本化合物可有效地用于治疗需要提高认知能力和记忆的任何症状，例如阿尔茨海默氏病。本发明的组合物还可用于降低肥胖症的继发性结果的危险，例如降低左心室肥厚的危险。因此，本发明提供了在动物中治疗或预防这种由BRS-3受体激动剂调节的疾病、症状和/或病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的动物式I、II或III的化合物，尤其是其治疗或预防有效量。
相对于神经介肽B(BB1或NMBR)受体和促胃液素释放肽(BB2或GRPR)受体，由式I、II和III所包括的一些激动剂对于韩蛙皮素受体亚型-3(BRS-3)显示了高度的选择性亲和力，这使得它们尤其可用于预防和治疗肥胖症、糖尿病和与肥胖症相关的病症。
术语“代谢性综合症”亦称综合症X，被定义在下列文章中：ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(ATP-1H)E.S.Ford等人，JAMA，Vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359。简要地说，如果人具有三种或更多种的下列症状，可以将人定义为具有代谢性综合症：腹位肥胖、高甘油三酯血症、HDL胆固醇降低、高血压和高空腹血糖。这些的标准被定义在ATP-III中。
在本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，亦称I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，亦称II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是绝对缺乏胰岛素的结果，胰岛素是调节葡糖利用的激素。II型糖尿病或不须依赖胰岛素的糖尿病(即非胰岛素依赖性糖尿病)，常常在正常或甚至胰岛素水平升高的条件下发生，并且似乎是组织不能适当地对胰岛素进行应答的结果。大部分II型糖尿病患者也是肥胖的。本发明的组合物可有效地用于治疗I型和II型糖尿病。该组合物对于治疗II型糖尿病是特别有效的。本发明化合物或组合物也可用于治疗和/或预防妊娠期的糖尿病。
糖尿病的特点在于：空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。糖尿病患者具有大于或等于126mg/dl的空腹血糖水平。糖尿病前期的特点在于受损的空腹血糖(FPG)水平，其大于或等于110mg/dl和小于126mg/dl；或削弱的葡糖耐量；或胰岛素耐受性。前期糖尿病患者是患有空腹血糖受损(空腹血糖(FPG)水平大于或等于110mg/dl和小于126mg/dl)、或葡糖耐量受损(2小时血浆葡糖水平≥140mg/dl和＜200mg/dl)、或胰岛素耐受性受损的患者，导致形成糖尿病的危险增加。
“与糖尿病相关的病症”是与II型糖尿病相关的疾病、病症和症状，因此可以用本发明的化合物治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)葡糖耐量降低，(3)胰岛素耐受性，(4)肥胖症，(5)脂质病症，(6)血脂异常，(7)高脂质血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和它的后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合症，(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性症状，(17)胰腺炎，(18)腹位肥胖症，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，以及具有胰岛素耐受性的其它病症。在综合症X(亦称代谢性综合症)中，认为肥胖症可以促进胰岛素耐受性、糖尿病、血脂异常、高血压症和增加心血管危险。因此，BRS-3激动剂也可以用于治疗与这种症状有关的高血压症。
糖尿病的治疗是指给予可治疗糖尿病的本发明的化合物或组合物。治疗的一种结果可以是降低患有高葡糖水平的患者的葡糖水平。治疗的另一个结果可以是改善血糖控制。治疗的另一个结果可以是降低患有高胰岛素水平的患者的胰岛素水平。糖尿病治疗的另一个结果是降低血浆葡糖浓度的增加。糖尿病治疗的另一个结果是降低胰岛素浓度的增加。糖尿病治疗的另一个结果是降低血液甘油三酯浓度的增加。糖尿病治疗的另一个结果是增大胰岛素敏感度。糖尿病治疗的另一个结果可以是提高患有葡萄糖耐受不良的患者的葡糖耐量。糖尿病治疗的另一个结果是降低胰岛素耐受性。糖尿病治疗的另一个结果是降低血浆胰岛素水平。糖尿病治疗的另一个结果是改进血糖控制，尤其在II型糖尿病中。
预防糖尿病，尤其是与肥胖症有关的糖尿病，是指给予本发明的化合物或组合物，以在需要其的患者中预防或治疗糖尿病的发病。需要预防糖尿病的患者是前期糖尿病患者。
“肥胖症”是存在过量身体脂肪的症状。肥胖症的可操作的定义基于体重指数(BMI)，其是以每平方米高度的体重形式计算的(kg/m2)。“肥胖症”是指一种症状，在这种症状中，其他方面健康的患者具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)，或一种症状，在这种症状中，具有至少一种共同病状的患者具有大于或等于27kg/m2的BMI。“肥胖症患者”是具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)的其他方面健康的患者，或是具有大于或等于27kg/m2的BMI、具有至少一种共同病状的患者。“处于肥胖症危险之中的患者”是具有25kg/m2至小于30kg/m2的BMI的其他方面健康的患者，或具有25kg/m2至小于27kg/m2的BMI、具有至少一种共同病状的患者。超重患者是处于肥胖症危险之中的患者。
在亚洲人中，与肥胖症有关的高风险发生在较低体重指数(BMI)的人中。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”是指一种症状，在该症状中，患者具有至少一种由肥胖症引起或与肥胖症相关的共同病状，其需要减重或需要通过减轻体重而改善，具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症患者”是指具有至少一种由肥胖症引起或与肥胖症相关的共同病状的患者，其需要减重或需要通过减轻体重而改善，具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亚洲-太平洋地区，“处于肥胖症危险之中的患者”是具有大于23kg/m2至小于25kg/m2的BMI的患者。
本文使用的术语“肥胖症”是指包括上述所有肥胖症的定义。
由肥胖症引起或与肥胖症相关的共同病状包括但不局限于：糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病-II型(2)、葡糖耐量削弱、空腹血糖受损、胰岛素耐受性综合症、血脂异常、高血压症、血尿酸过多、痛风、冠状动脉病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠无呼吸综合症、匹克威克综合征、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓形成、暂时性缺血性发作、整形外科的病症、关节畸形、腰痛、月经病和不孕。尤其是，共同病状包括：高血压症、高脂质血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病及其它与肥胖症相关症状。
治疗肥胖症和与肥胖症相关的病症是指给予本发明的化合物或组合物以降低或保持肥胖患者的体重。相对于在给予本发明化合物或组合物之前的患者的体重，治疗的一个结果可以是降低肥胖患者的体重。治疗的另一个结果可以是防止先前由于节食、锻炼或药物治疗而损失体重的恢复。治疗的另一个结果可以是降低与肥胖症相关的疾病的出现和/或严重程度。治疗可以适当地导致患者的食品或热量摄入减少，包括减少全部的食物摄入或导致饮食的具体组成部分摄入的减少，例如减少碳水化合物或脂肪的摄入；和/或抑制营养吸收；和在需要降低重量的患者中降低重量。治疗也可以导致代谢率的变化，例如增加代谢率，而不是降低代谢率，或抑制代谢率的降低；和/或使通常起因于减重的代谢阻力最小。肥胖症的治疗还包括超重患者的治疗。
预防肥胖症和与肥胖症相关的病症是指给予本发明的化合物或组合物，以降低或保持处于肥胖症风险之中的患者的体重。相对于在给予本发明化合物或组合物之前的患者的体重，预防的一个结果可以是降低处于肥胖症危险之中的患者的体重。预防的另一个结果可以是防止先前由于节食、锻炼或药物预防而损失体重的恢复。如果在处于肥胖症危险之中患者的肥胖症发病之前给予治疗，预防的另一个结果可以是防止肥胖症发生。如果在处于肥胖症危险之中患者的肥胖症发病之前给予治疗，预防的另一个结果可以是降低与肥胖症相关病症的出现和/或严重程度。此外，如果在肥胖患者中开始治疗，这种治疗可以防止与肥胖症相关的病症的出现、进展或严重程度，与肥胖症相关的病症例如但不局限于：动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨关节炎、高血压症、血脂异常、胰岛素耐受性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆结石。
应该理解，术语“给药”和/或“给予”化合物是指给需要治疗的提供本发明的化合物或本发明化合物的前体药物。为了实践本治疗方法，通过给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的化合物来进行本发明的化合物的给予。按照本发明方法的预防性给药的需要是通过使用众所周知的风险因素来确定的。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指活性化合物的量，该数量可在研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、患者、哺乳动物或人中引起生物学或医学响应，包括所治疗病症的症状得到减轻。本发明的新治疗方法针对本领域技术人员已知的病症。本文中使用的术语“预防有效量”是指活性化合物的量，该数量可在研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、患者、哺乳动物或人中引起生物学或医学响应，从而在处于肥胖症或病症风险中的患者中防止病症的发作。总之，单一化合物的治疗或预防有效量或剂量是由负责病例的医师确定的，但取决于下列因素，例如所治疗的确切疾病、患者患有的疾病及其它疾病或症状的严重程度、选择的给药途径、患者可能需要的其它药物和治疗以及医师判断中的其它因素。
给药和剂量范围
为了给患者或哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本发明的化合物，可以使用任何合适的给药途径。可以使用例如口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺部、鼻部给药等等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、乳膏、油膏、气雾剂等等。优选口服或局部给予式I、II和III的化合物。
所使用的活性组分的有效剂量可以变化，这取决于所使用的具体化合物、给药模式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度。这种剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
当治疗肥胖症时，在与糖尿病和/或高血糖症结合治疗或单独治疗过程中，当以每千克动物体重给予大约0.001毫克至大约50毫克日剂量的式I、II和III化合物时，通常可以获得令人满意的结果，优选以单一剂量或分开剂量给予，一天2至6次，或以持续释放形式给予，在70kg成年人中，全部的日剂量通常是大约0.07毫克至大约3500毫克。可以调节这种给药方案，以提供最佳的治疗响应。
当使用式I、II和III的化合物治疗糖尿病和/或高血糖症以及其它疾病或病症时，当以每千克动物体重给予大约0.001毫克至大约50毫克的日剂量时，通常可以获得令人满意的效果，优选以单一剂量或分开剂量形式给予，一天2至6次，或以持续释放形式给予。在70kg成年人的情况下，全部的日剂量通常是大约0.07毫克至大约3500毫克。可以调节这种给药方案，以提供最佳的治疗响应。
当使用式I、II和III的化合物治疗血脂异常、暴食症和胆结石时，当以每千克动物体重给予大约0.001毫克至大约50毫克的日剂量时，通常可以获得令人满意的效果，优选以单一剂量或分开剂量形式给予，一天2至6次，或以持续释放形式给予。在70kg成年人的情况下，全部的日剂量通常是大约0.07毫克至大约3500毫克。可以调节这种给药方案，以提供最佳的治疗响应。
在口服使用组合物的情况下，合适的剂量范围是例如每天大约0.01mg至大约1500mg的式I、II或III的化合物，优选每天大约0.1mg至大约600mg，更优选每天大约0.1mg至大约100mg。对于口服，优选以片剂形式提供组合物，片剂含有0.01至1,000mg活性组分，优选含有0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、600、750、1000、1250或1500mg活性组分，用于给予所治疗患者以进行症状调节。
如果使用鼻内给药的组合物，可以使用鼻内给药的鼻内制剂，在可接受的鼻内制剂中，其包含0.001-10％重量的式I、II和III化合物的溶液或悬浮液。
对于静脉内给药所使用的组合物，合适的剂量范围是每kg体重每天大约0.001mg至大约50mg，优选0.01mg至大约50mg，更优选0.1mg至10mg的式I、II或III的化合物。可以调节这种给药方案，以提供最佳治疗响应。在某些情况下，使用在这些范围之外的剂量可能是必需的。
对于眼睛疾病的治疗，可以使用用于眼睛给药的眼用制剂，在可接受的眼用制剂中，其包含0.001-1％重量的式I、II和III化合物的溶液或悬浮液。
当然，本发明化合物的预防或治疗剂量的大小可以变化，这取决于所使用的具体化合物、给药模式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度。其还可以根据个体患者的年龄、重量和响应来改变。这种剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
式I、II和III的化合物可以与其它药物组合使用，其它药物用于治疗/预防/抑制或改善式I、II和III化合物所针对的疾病或病症。这种其它药物可以通过一定途径和以通常使用的数量给予，因此，可以与式I、II或III的化合物同时或顺序给予。当与一种或多种其它药物同时使用式I、II或III的化合物时，优选除了式I化合物之外还含有这种其它药物的药物组合物。相应地，本发明的药物组合物包括除了式I、II或III化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。
可以与式I、II和III化合物组合的其它活性组分(用于治疗或预防肥胖症和/或糖尿病，可以单独给予或在相同药物组合物中给予)的例子包括但不局限于：
(a)抗糖尿病药剂，例如，(1)格列酮类(例如，环格列酮、达格列酮、恩格列酮、isaglitazone(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、tularik、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)和PPAR-γ激动剂例如GW-0207、LG-100641和LY-300512；(2)双缩胍例如丁福明、二甲双胍和苯乙双胍；(3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(4)磺酰脲例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列甲嗪、优降糖、格列美脲、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲和甲苯磺丁脲；(5)氯茴苯酸类，例如瑞格列奈、那格列萘、等等；(6)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列醇、帕地霉素(pradimicin)-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25，637、MDL-73，945和MOR14；(7)α-淀粉酶抑制剂，例如tendamistat、萃他丁(trestatin)和A1-3688；(8)胰岛素促泌剂，例如利诺格列(linogliride)、A-4166等等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍和乙莫克舍；(10)α-2拮抗剂，例如咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚、咪唑克生、earoxan和氟洛克生；(11)胰岛素和胰岛素模拟物，例如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(长效的和超长效的)、Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(insulintropin)和GLP-1(7-36)-NH2；(12)非噻唑烷二酮，例如JT-501、法格列他扎(GW-2570/GI-262579)和莫格他唑(Muraglitazar)；PPAR α/γ激动剂，例如莫格他唑(Muraglitazar)，和公开在US 6,414,002中的化合物；(13)PPAR-α/γ双重激动剂例如MK-0767/KRP-297、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、L-796449、LR-90和SB219994；(14)其它胰岛素敏化剂；(15)VPAC2受体激动剂；(16)葡糖激酶活化剂；(17)DPP-4抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)(JanuviaTM)、异亮氨酸噻唑烷(P32/98)；NVP-DPP-728；维格列汀(vildagliptin)(LAF 237)；P93/01；denagliptin(GSK823093)、SYR322、RO 0730699、TA-6666和saxagliptin(BMS 477118)；和(18)胰高血糖素受体拮抗剂；
(b)脂质降低药剂，例如，(1)胆汁酸多价螯合剂，例如考来烯胺、考来维仑(colesevelam)、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、
Figure A20078003873100591
和
Figure A20078003873100592
等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、雷伐它汀(rivastatin)、罗苏伐他汀和西伐他汀、ZD-4522，等等；(3)HMG-CoA合酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂，例如植物醇酯、β-谷甾醇、植物甾醇苷例如替奎安(Tiqueside)和氮杂环丁酮，例如依泽替米贝；(5)脂酰辅酶A-胆固醇酰基-转移酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐麦布(avasimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)、KY505和SMP797，等等；(6)CETP抑制剂，例如JTT705、托彻普(torcetrapib)、CP532632、BAY63-2149、SC591和SC795，等等；(7)鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂，例如普罗布考；(9)PPAR-α激动剂，例如beclofibrate、苯扎贝特(Benzafibrate)、环丙贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非贝齐(gemfibrozil)及其它纤维酸衍生物，例如，GW7647、BM170744、LY518674、
Figure A20078003873100601
和
Figure A20078003873100602
和描述在WO 97/36579中的化合物，等等；(10)FXR受体调节剂，例如GW4064、SR103912，等等；(11)LXR受体配体，例如GW3965、T9013137和XTCO179628，等等；(12)脂蛋白合成抑制剂，例如烟碱酸；(13)肾素/血管紧张素系统抑制剂；(14)PPAR-δ部分激动剂；(15)胆汁酸重吸收抑制剂，例如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706，等等；(16)PPAR-δ激动剂，例如GW501516，GW590735，和描述在WO 97/28149中的化合物，等等；(17)甘油三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯输送(MTTP)抑制剂，例如inplitapide、LAB687和CP346086；(19)转录调节剂；(20)鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(22)血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟碱酸受体激动剂；和
(c)抗高血压药剂，例如，(1)利尿剂，例如噻嗪包括氯噻酮、氯噻嗪、双氯非那胺、双氢氟噻嗪、吲达帕胺和双氢氯噻嗪；髓袢利尿剂，例如布美他尼、依他尼酸、利尿磺胺和托拉塞米(torsemide)；钾贫乏药剂，例如阿米洛利、三氨蝶啶；醛甾酮拮抗剂，例如螺甾内酯和依普利酮(epirenone)，等等；(2)β-肾上腺素能阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔、萘羟心安、奈比洛尔(nebivolol)、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、甲磺胺心定、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)和噻吗心安，等等；(3)钙通道阻断剂，例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平(cinaldipine)、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平(lemildipine)、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平(pranidipine)和维拉帕米，等等；(4)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利(Moexipril)、喹那普利、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利、培哚普利、培哚普利(perindropril)、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利和佐芬普利(zofenopril)，等等；(5)中性肽链内切酶抑制剂，例如奥帕曲拉(omapatrilat)、坎沙曲(cadoxatril)、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030，等等；(6)内皮肽拮抗剂，例如波生坦、替唑生坦(tezosentan)、A308165和YM62899，等等；(7)血管扩张剂，例如肼苯哒嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇；(8)血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、氯沙坦、氯沙坦和双氢氯噻嗪、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦、替米沙坦、丙戊沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6270，等等；(9)α/β-肾上腺素能阻断剂，例如尼普洛尔、阿罗洛尔和氨磺洛尔；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘派地尔、吲哚拉明、WHEP164和XEN010；(11)α2激动剂，例如洛非西定(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)和guanobenz；(12)醛甾酮抑制剂；和
(d)抗肥胖症药剂，例如(1)生长激素促泌剂、生长激素促分泌剂受体激动剂/拮抗剂，例如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255和例如公开在美国专利号5,536,716和6,358,951、美国专利申请号2002/049196和2002/022637和PCT申请号WO 01/56592和WO 02/32888中的那些；(2)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)大麻素受体配体，例如大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、AMT-251和SR-14778和SR 141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY65-2520(Bayer)，和在下列中公开的那些：美国专利号5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、PCT申请号WO 96/33159、WO 98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO 01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO02/076949、WO03/007887、WO 04/048317和WO 05/000809；和EPO申请号EP-658546、EP-656354、EP-576357；(4)抗肥胖症5-羟色胺能药剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺和西布曲明；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、Trecadrine、Zeneca D7114、SR 59119A和例如公开在下列中的那些：美国专利申请号5,705,515和US 5,451,677和PCT专利出版物WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526和WO98/32753、WO 01/74782和WO 02/32897；(6)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他
Figure A20078003873100621
Triton WR1339、RHC80267、利普司他汀(lipstatin)、奥列司他(tetrahydrolipstatin)、茶皂素(teasaponin)、伞形酮酰基磷酸二乙酯和公开在PCT申请号WO 01/77094中的那些；(7)神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A和公开在下列中的那些：U.S.专利号6,001,836和PCT专利出布号WO96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528；(8)神经肽Y5拮抗剂，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104，以及公开在下列中的那些：U.S.专利号6,057,335；6,043,246；6,140,354；6,166,038；6,180,653；6,191,160；6,313,298；6,335,345；6,337,332；6,326,375；6,329,395；6,340,683；6,388,077；6,462,053；6,649,624；和6,723,847，在此以其整体引入作为参考；欧洲专利号EP-01010691和EP-01044970；和PCT国际专利公布号WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO97/20823、WO 98/24768；WO 98/25907；WO 98/25908；WO 98/27063；WO 98/47505；WO 98/40356；WO 99/15516；WO 99/27965；WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376；WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152和WO 02/49648；WO 02/094825；WO03/014083；WO 03/10191；WO 03/092889；WO 04/002986和WO04/031175；(9)浓缩黑色素的激素(MCH)受体拮抗剂，例如公开在WO01/21577和WO 01/21169中的那些；(10)浓缩黑色素的激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)，和公开在下列中的那些：PCT专利申请Nos.WO 01/82925，WO 01/87834，WO 02/051809，WO02/06245，WO 02/076929，WO 02/076947，WO 02/04433，WO 02/51809，WO 02/083134，WO 02/094799，WO 03/004027，和日本专利申请Nos.JP13226269和JP 2004-139909；(11)黑色素浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)食欲肽-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A和公开在PCT专利申请号WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232和WO 02/51838中的那些；(13)血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，和公开在U.S.专利申请No.6,365,633和PCT专利申请号WO 01/27060和WO 01/162341中的那些；(14)黑皮质素激动剂，例如Melanotan II、CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron)；PT-141和PT-14(Palatin)；(15)其它MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，例如公开在下列中的那些：US专利号6,410,548；6,294,534；6,350,760；6,458,790；6,472,398；6,376,509；和6,818,658；US专利公布号US2002/0137664；US2003/0236262；US2004/009751；US2004/0092501；和PCT申请号WO 99/64002；WO 00/74679；WO01/70708；WO 01/70337；WO 01/74844；WO 01/91752；WO 01/991752；WO 02/15909；WO 02/059095；WO 02/059107；WO 02/059108；WO02/059117；WO 02/067869；WO 02/068387；WO 02/068388；WO02/067869；WO 02/11715；WO 02/12166；WO 02/12178；WO 03/007949；WO 03/009847；WO 04/024720；WO 04/078716；WO 04/078717；WO04/087159；WO 04/089307和WO 05/009950；(16)5HT-2激动剂；(17)5HT2C(血清素受体2C)激动剂，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065、和公开在下列中的那些：U.S.专利号3,914,250和PCT申请号WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457；(18)甘丙肽拮抗剂；(19)CCK激动剂；(20)CCK-1激动剂(缩胆囊肽-A)激动剂，例如Ar-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131，和公开在美国专利号5,739,106中的那些；(21)GLP-1激动剂；(22)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(23)组胺受体-3(H3)调节剂；(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，例如hioperamide、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和描述并公开在PCT申请号WO 02/15905中的那些和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55：349-55(2000))、含有哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56：927-32(2001)、二苯酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，55：83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem.43：3335-43(2000))；(25)β-羟基甾体脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；(26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱、已酮可可豆碱、敏喘宁、西地那非、氨力农、米利酮、西洛酰胺、洛利普利(rolipram)和西洛司特(cilomilast)；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(28)NE(去甲肾上腺素)输送抑制剂，例如GW320659、despiramine、他舒普仑(talsupram)和诺米芬新；(29)生长素释放肽受体拮抗剂，例如公开在PCT申请号WO 01/87335和WO02/08250中的那些；(30)瘦素，包括重组体人类瘦素(PEG-OB，HoffmanLa Roche)和重组体甲硫氨酰基人类瘦素(Amgen)；(31)瘦素衍生物，例如公开在下列中的那些：U.S.专利号5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和PCT国际公布号WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO96/23520；(32)其它BRS3(韩蛙皮素受体亚型3)激动剂例如[D-Phe6，β-Ala11，Phe13，Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6，Phe13]Bn(6-13)丙酰胺，和公开在下列中的那些化合物：Pept Sci.2002 Aug；8(8)：461-75)；(33)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物，例如阿索开(regeneron)和公开在PCT申请号WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中的那些；(35)单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明和公开在下列中的那些：U.S.专利号4,746,680、4,806,570和5,436,272，U S.专利公布号2002/0006964和PCT申请号WO 01/27068和WO 01/62341；(36)UCP-1(非偶合蛋白-1)、2或3活化剂，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸和公开在PCT专利申请号WO 99/00123中的那些；(37)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(Karo BioBMS)和公开在PCT申请号WO 02/15845和日本专利申请号JP 2000256190中的那些；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(39)DGAT1(二脂酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(40)DGAT2(二脂酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(41)ACC2(乙酰辅酶羧化酶-2)抑制剂；(42)糖皮质激素拮抗剂；(43)酰基-雌激素，例如油酰基雌酮，公开在下列中：del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9：202-9(2001)；(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸吡咯烷化物、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A72B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444和西他列汀(sitagliptin)；和公开在下列中的那些化合物：US专利号US 6,699,871，将其结合到本文中作为参考；和国际专利申请号WO 03/004498；WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO02/062764；WO 03/000250；WO 03/002530；WO 03/002531；WO03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180和WO 03/000181；(46)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；(47)葡糖转运蛋白抑制剂；(48)磷酸盐转运蛋白抑制剂；(49)二甲双胍
Figure A20078003873100651
；和(50)托吡酯
Figure A20078003873100652
；和(50)肽YY、PYY 3-36、肽YY模拟物、衍生物和片段，例如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak，D.A.等人，Dig.Dis.Sci.44(3)：643-48(1999))，和公开在下列中的那些：US 5,026,685、US 5,604,203、US 5,574,010、US 5,696,093、US 5,936,092、US 6,046,162、US 6,046,167、US，6,093,692、US 6,225,445、U.S 5,604,203、US 4,002,531、US 4,179,337、US 5,122,614、US 5,349,052、US 5,552,520、US 6,127,355、WO 95/06058、WO 98/32466、WO 03/026591、WO 03/057235、WO 03/027637和WO2004/066966，将其结合到本文中作为参考；(51)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，例如NPY3-36、N-乙酰基[Leu(28，31)]NPY 24-36、TASP-V和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(52)神经肽Y4(NPY4)激动剂，例如胰腺肽(PP)，例如描述在下列中的：Batterham等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3989-3992(2003)，及其它Y4激动剂，例如1229U91；(54)环加氧酶-2抑制剂，例如默沙东、西乐葆、伐地考昔、帕瑞考营、罗美昔布(lumiracoxib)、BMS347070、tiracoxib或JTE522、ABT963、CS502和GW406381和其药学上可接受的盐；(55)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A和公开在下列中的那些：U.S.专利号6,001,836；和PCT申请号WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528；(56)阿片样物质拮抗剂，例如纳美芬(nalmefene)
Figure A20078003873100661
3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮和公开在PCT申请号WO 00/21509中的那些；(57)11β HSD-1(11-β羟基甾体脱氢酶型1)抑制剂，例如BVT 3498、BVT 2733和公开在WO01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092和美国专利US 6,730,690和US出版物US2004-0133011中的那些，将其整体结合到本文中作为参考；和(58)阿米雷司；(59)amphechloral；(60)苯丙胺；(61)苄非他明；(62)对氯苯丁胺；(63)氯苄雷司；(64)氯福雷司；(65)氯氨雷司；(66)氯特胺；(67)环己异丙甲胺(cyclexedrine)；(68)右旋苯丙胺；(69)二苯甲哌啶乙醇，(70)N-乙基安非他明；(71)芬布酯；(72)非尼雷司；(73)芬普雷司；(74)氟多雷司；(75)氟氨雷司；(76)呋甲苯丙胺；(77)左旋苯丙胺；(78)左法哌酯；(79)美芬雷司；(80)甲苯比妥；(81)脱氧麻黄碱；(82)去甲伪麻黄碱；(83)喷托雷司；(84)苯二甲吗啉；(85)苯甲吗啉；(86)匹西雷司；(87)phytopharm 57；(88)唑尼沙胺(zonisamide)，(89)神经介肽U和其模拟物或衍生物，(90)胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和其模拟物或衍生物，(91)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)，例如公开在下列中的化合物：U.S.专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833和5,637,699；和(92)Qnexa；和
(e)戒烟药，例如烟碱激动剂或部分烟碱激动剂，例如瓦伦尼克林(Varenicline)或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，或证明具有帮助戒烟的功效的其它活性组分；例如抗抑郁剂，例如安非他酮、多塞平、ornortriptyline；或抗焦虑药例如丁螺环酮或可乐定。
可以与本发明化合物组合使用的具体化合物包括：西伐他汀、美伐他汀、依泽替米贝、阿托伐他汀、西他列汀(sitagliptin)、二甲双胍、西布曲明、奥利司他、Qnexa、托吡酯、纳曲酮、bupriopion、苯丁胺、和氯沙坦、氯沙坦与双氢氯噻嗪。与本发明化合物组合使用的具体CB1拮抗剂/反向激动剂包括：描述在WO03/077847中的那些，包括：
N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺和其药学上可接受的盐；以及在WO05/000809中的那些，其包括下列：3-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烷-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈和其药学上可接受的盐；以及：3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苄腈、3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苄腈、3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈、5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈、5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、3-[(1S)-1-(1-{(1S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(5)-(4-氯苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、4-{(1S)-{3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-苄腈和其药学上可接受的盐。
与本发明的化合物组合使用的具体NPY5拮抗剂包括：
3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧杂螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧杂螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺和其药学上可接受的盐和酯。
与本发明的化合物组合使用的具体ACC-1/2抑制剂包括：
1′-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮；特戊酸(5-{1′-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧杂螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基酯；5-{1′-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧杂螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}烟酸；1′-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮；和1′-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮；和其药学上可接受的盐和酯。
与本发明的化合物组合使用的具体MCH1R拮抗剂包括：
1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮、4-[(4-氟苄基)氧基]-1-{4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮、1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮、4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮、4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮和4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(25)-1-乙基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，或其药学上可接受的盐。
与本发明的化合物组合使用的具体DP-IV抑制剂选自：7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪。尤其是，优选地将式I的化合物与7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪和其药学上可接受的盐组合。
与本发明化合物组合使用的具体H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂包括：描述在WO05/077905中的那些，包括：3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2，5-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、2，5-二甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、5-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、7-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、5-氟-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮和其药学上可接受的盐。
与本发明的化合物组合使用的具体CCK1R激动剂包括：
3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；和3-(4-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；和其药学上可接受的盐。
与本发明的化合物组合使用的具体MC4R激动剂包括：
1)(5S)-1′-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-6]吡啶-7，4′-哌啶]；2)(5R)-1′-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-6]吡啶-7，4′-哌啶]；3)2-(1′-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4)1′-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]；5)N-[(3R，4R)-3-({3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-1′H，5H-螺[呋喃并-[3，4-6]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)-环戊基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺；6)2-[3-氯-1′-({(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-环戊基}-羰基)-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙烷-腈；和其药学上可接受的盐。更进一步，神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂可以优选与本发明的BRS-3受体激动剂一起使用。在本领域中对在本发明中使用的NK-1受体拮抗剂进行了充分描述。在本发明中使用的具体神经激肽-1受体拮抗剂包括：(±)-(2R3R，2S，3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉；阿瑞匹坦(aperpitant)；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；RO67319；R1124；R1204；SSR146977；SSR240600；T-2328和T2763；或其药学上可接受的盐。可以与式I、II或III的化合物组合使用的其它抗肥胖症药剂的例子被公开在下列中：″Patent focus on new anti-obesity agents，″Exp.Opin.Ther.Patents.10：819-831(2000)；″Novel anti-obesity drugs，″Exp.Qpin.Invest.Drugs，9：1317-1326(2000)；和″Recent advances in feeding suppressingagents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity，Exp.Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)。在下列对神经肽Y在肥胖症中的作用直接进行了讨论：Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1327-1346(2000)。在下列中对大麻素受体配体进行了讨论：Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1553-1571(2000)。
本发明还包括给予含有BRS-3配体或激动剂和与组合的第二种活性组分的单一药学剂量制剂，以及以其各自分离的药学剂量制剂形式给予各个活性剂。当使用分离的剂量制剂时，可以在给予组合物的其它组份基本上同时(即并行)、或在独立交错时间(即顺序地之前或之后)给予组合物的单个组成部分。因此，应理解本发明包括所有的这种同时或交替治疗方案，并且相应地解释术语”给药”和“给予”。在适合于给予本组合物的这些各种方式中，只要患者基本上同时认识到BRS-3配体或激动剂与第二个活性组分的组合的有益药学效果即可。优选地，当基本上同时保持各个活性组分的靶向血液水平浓度时，达到这种有益效果。优选地，BRS-3配体或激动剂和第二个活性组分的组合在日给药计划中被共同并行给予一次；然而，改变给药计划，例如一天给予BRS-3配体或激动剂一次，每天给予第二个活性组分一次、两次或更多次，或一天给予BRS-3配体或激动剂三次，每天给予第二个活性组分一次、两次或更多次，也被包括在本文中。优选由BRS-3R配体或激动剂和第二种活性组分组成的单一口服剂量制剂。单一剂量制剂将会为患者提供便利性，其是一个重要考虑因素，特别是对于可能需要许多药物的糖尿病患者或肥胖患者来说。
在本发明的组合中的化合物可以被单独给予，因此本发明也涉及将独立的药物组合物组合为试剂盒形式。按照本发明的试剂盒包含两种独立的药物组合物：第一种单位剂型，其包含预防或治疗有效量的韩蛙皮素受体亚型-3激动剂或其药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的载体或稀释剂，以及第二种单位剂型，其中包含预防或治疗有效量的第二种活性组分或药物或其药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的载体或稀释剂。在一个实施方案中，试剂盒进一步包含容器。这种试剂盒特别适于递送固体口服形式，例如片剂或胶囊。优选地，这种试剂盒包含许多个单位剂量。这种试剂盒可以包含卡片，其上面具有依照其目的用途顺序调适的剂量。这种试剂盒的例子是“泡罩包装”。起泡填充物在包装工业中为大家所熟知，并且广泛地用于包装药学单位剂型。如果需要的话，可以提供记忆辅助工具，例如，以数目、字母或其它标志形式提供，或提供日程表插件，在可以给予剂量的治疗日程中指定天数或时间。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分，并且也可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗剂组分。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制备的盐。
组合物包括适合于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌注和静脉内)、眼睛(眼用)、肺部(鼻或口腔吸入剂)或鼻部给予的组合物，不过在任何给定病例中的最合适途径取决于所治疗病症的性质和严重程度和活性组分的性质。它们可以方便地存在于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
在实际使用中，按照常规药学配合技术，可以将式I、II和III的化合物作为活性组分在与药学载体的密切混合物中组合。载体可以采用多种形式，这取决于希望给予的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给予。在制备用于口服剂型的组合物时，在口服液体药剂的情况下，例如悬浮液、酏剂和溶液，可以使用任何常见的药学介质，例如水、乙二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂，等等；或在口服固体制剂例如粉末、硬和软胶囊和片剂的情况下，可以使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等等，固体口服制剂比液体药剂优先选用。
由于片剂和胶囊容易给予，它们代表典型的口服剂量单位形式，在这样的情况下，典型地使用固体药学载体。如果需要的话，可以利用标准水溶液或非水技术给片剂包衣。这种组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。当然，在这些组合物中，活性化合物的百分比可以改变，并且可以方便地在单位的大约2％至大约60％重量之间。在这种治疗使用的组合物中，活性化合物的量是可获得有效剂量的量。活性化合物还可以鼻内给予，例如液滴或雾滴。
片剂、丸剂、胶囊等等也可以含有粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型物质之外，它还可以含有液体载体，例如脂肪油。各种其它物质可以以包衣形式存在，以改进剂量单位的物质形式。例如，可以给片剂包衣紫胶、糖或两者。除了活性组分之外，糖浆或酏剂还可以含有蔗糖作为甜味剂、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或橙色调味剂。
也可以以胃肠外方式给予式I、II或III的化合物。可以在水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液，适当地与表面活性剂例如羟基-丙基纤维素混合。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备分散体。在普通储存条件下并且使用时，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药学形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。就一切情况而论，该形式必须是无菌的，并且必须是容易注射的流体。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须抗微生物例如细菌和真菌的污染作用来保存。载体可以是溶剂或含有下列的分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
可以按照下列方案和实施例的方法使用合适的原料制备本发明的式I、II和III的化合物，通过下列具体实施例进一步举例说明它们。此外，通过使用本文中描述的方法，本领域普通技术人员可以容易地制备本文所要求的本发明其它的化合物。然而，不应该将实施例中举例说明的化合物理解为形成了被认为是本发明的唯一种类。实施例进一步举例说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解已知的变化条件，并且可使用下列制备方法来制备这些化合物。通常以药学上可接受的盐形式分离本发明化合物，例如在上文先前描述的那些形式。通过用合适碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中和，可以产生相当于分离盐的游离胺碱，将释放出的胺游离碱萃取到有机溶剂中，尔后蒸发。通过溶解在有机溶剂中，尔后加入合适的酸，随后蒸发，沉淀或结晶，以这样方式分离的胺游离碱可以进一步被转变为其它药学上可接受的盐。所有的温度是摄氏温度，除非另作说明。质谱(MS)是用电子-喷雾离子-质谱测定的。
短语“标准肽偶合反应条件”是指在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在催化剂例如HOBT的存在下使用酸活化剂例如EDC、DCC和BOP将羧酸与胺偶合。对于胺和羧酸官能团，可以使用保护基，以便于所需要的反应，并且将不希望有的反应减到最少，这可用文献较好地证明。除去保护基所要求的条件可在标准教科书中找到，例如Greene，T，and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。CBZ和BOC是有机合成中通常使用的保护基，本领域技术人员知道它们的除去条件。例如，CBZ可以在贵金属或它的氧化物例如钯/活性碳的存在下、在质子溶剂例如甲醇或乙醇中、通过催化氢化除去。如果由于存在其它潜在反应性的官能团而禁止使用催化氢化，还可以通过用溴化氢的乙酸溶液处理或通过用TFA与甲硫醚的混合物处理来除去CBZ基团。BOC保护基的除去是用强酸例如三氟乙酸、盐酸或盐酸气体，在溶剂例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯中进行的。
方案1举例说明了在式I、II和III的本发明化合物的合成中所使用的方法。所有的取代基如上所述，除非另外注明。
方案1
Figure A20078003873100751
在方案1中，在-78℃，用丁基锂处理适当取代的咪唑I，随后使其与酮2反应，在除去三苯甲基之后，得到醇3。本发明的化合物可以利用在补充方案、中间体和实施例中所举例说明的方法来制备。为了举例说明本发明，包括了下列实施例。这些实施例不限制本发明。它们仅仅意味着建议实践本发明的方法。本领域技术人员可以发现实践本发明的其它方法，这对他们是显而易见的。然而，那些方法也在本发明范围之内。
LC/MS分析是如下预先形成的：使用与AGILENT 1100系列HPLC偶联的MICROMASS ZMD质谱仪，采用YMC ODS-A 4.6x50mm柱，以2.5mL/min的速度洗脱，用10至95％B的溶剂梯度，经过4.5min，尔后用95％B，经过0.5min；溶剂A＝0.06％ TFA/水，溶剂B＝0.05％ TFA/乙腈。1H-NMR谱是如下获得的：在500MHz VARIAN波谱仪上，在CDCl3或CD3OD中，以δ形式表示，使用溶剂峰作为参考来报道化学位移，偶合常数用赫兹(Hz)报道。
在下面方案、中间体和实施例中使用的缩写是：
aq.是水的；API-ES是常压离子-电喷雾(质谱术语)；BOC(Boc)是叔丁氧羰基，Bn是苄基，Bu是丁基，calc.或calc′d是计算的，celite是CeliteTM硅藻土，CBZ(Cbz)是苄氧羰基；cat.是催化的；DCC是二环己基的碳二亚胺，DIEA是二异丙基-乙胺，DEAD是偶氮二羧酸二乙基酯；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DMAP是二甲基氨基吡啶；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；dppf是1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁；EDC是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；ES-MS和ESI-MS是电子喷雾离子-质谱，Et是乙基，EPA是亚乙基聚丙烯酰胺(塑料)；Et2O是乙醚；EtOAc是乙酸乙酯；g是克；h是小时；Hex是己烷；HOAT是1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt是1-羟基苯并-三唑；HPLC是高压液相色谱；HPLC/MS是高压液相色谱/质谱；in vacuo是旋转蒸发；IPAC是乙酸异丙基酯；KHMDS是六甲基二硅基氨基钾；L是升；LAH是氢化铝锂；LC是液相色谱；LCMS或LC-MASS是液相色谱质谱；LDA是二异丙基氨基锂，M是摩尔；Me是甲基；MeOH是甲醇，MF是分子式，MW是分子量；min是分钟；mg是毫克；mL是毫升，MeOH是甲醇；min是分钟；mmol是毫摩尔；MS或ms是质谱；MTBE是甲基叔丁基醚，NaHMDS是六甲基二硅基氨基钠，N是正常；NaHMDS是六甲基二硅基氨基钠；NMM是N-甲基吗啉，NMO是N-甲基吗啉-N-氧化物；NaOtBu是叔丁醇钠，NMR是核磁共振；OTf是三氟甲磺酰基，PCC是氯铬酸吡啶鎓；PE/EA是石油醚/乙酸乙酯；Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；psi是磅每平方英寸；PyBOP是(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基-膦鎓六氟磷酸盐；Rt是保留时间；rt或RT是室温；TBAF是氟化四丁基胺；TEA或Et3N是三乙胺；TFA是三氟乙酸；Tf2O是三氟甲磺酸酐；THF是四氢呋喃；TLC是薄层色谱；TMS是三甲基甲硅烷基；TosMIC或TOSMIC是甲苯磺酰基甲基异腈。
中间体1
Figure A20078003873100771
4-碘代-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
步骤A：将碳酸钠(25.8g，243.6mmol)、尔后碘(46.4g，182.7mmol)加入到2-甲基-1H-咪唑(5g，60.9mmol)在1，4-二噁烷/水(1∶1)(500mL)的环境温度溶液中。在环境温度下、在黑暗中搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩至大约其原始体积的一半，用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到4，5-二碘代-2-甲基-1H-咪唑，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤B：将4，5-二碘代-2-甲基-1H-咪唑(大约20g，59.9mmol)和亚硫酸钠(22.6g，179mmol)在乙醇(400mL)和水(400mL)中的溶液在100℃加热过夜。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到4-碘代-2-甲基-1H-咪唑，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤C：将三乙胺(13.4mL，96.2mmol)、尔后三苯甲基氯(20.1g，72.1mmol)加入到4-碘代-2-甲基-1H-咪唑(大约10g，48.1mmol)在二氯甲烷(90mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌2天之后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。利用硅胶色谱，用0-15％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
中间体2
Figure A20078003873100772
2-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1-三苯甲基-1H-咪唑
步骤A：在环境温度下，将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(717g，73.5mmol)加入到1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(10.3g，66.8mmol)、EDC(15.4g，80.2mmol)、羟基苯并三唑水合物(12.28g，80.2mmol)和N-甲基吗啉(36.7mL，33.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的环境温度溶液中。在环境温度搅拌过夜之后，将反应混合物倒入乙酸乙酯中，连续地用2M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺，其不用进一步纯化就可在随后的步骤中被使用。
步骤B：用1小时将乙基溴化镁(在二乙醚中的3M溶液)(633mL，1.9mol)加入到4-碘代-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(855g，1.9mol)在二氯甲烷(8L)中的5℃溶液中。在5℃搅拌30分钟之后，使反应混合物升温至大约12℃，用1小时加入N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺(355g，1.8mol)在二氯甲烷(2L)中的溶液。在环境温度下搅拌过夜之后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将残余物溶于最小体积的醚中，用庚烷冲出。在庚烷(大约3L)中搅拌1小时之后，过滤收集固体，用庚烷洗涤，得到(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮。
步骤C：将水合肼(30mL)加入到(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮(15.78g，34.2mmol)和粉末氢氧化钾(9.6g，171mmol)在乙二醇(200mL)中的溶液中。在120℃搅拌20分钟之后，在180℃加热反应混合物2小时。冷却至环境温度后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体3
Figure A20078003873100781
2-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]甲基}-1-三苯甲基-1H-咪唑
使用中间体2中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体4
2-甲基-4-[(1-甲基环丙基)甲基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
使用中间体2中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体5
Figure A20078003873100792
2-甲基-4-[(1-甲基环丁基)甲基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
使用中间体2中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体6
Figure A20078003873100793
2-甲基-4-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
使用中间体2中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体7
Figure A20078003873100794
4-(3.3-二氟-2，2-二甲基丙基)-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
使用中间体2中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体8
Figure A20078003873100801
4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
步骤A：将亚硝鎓四氟硼酸盐45g(0.38mol)分三部分加入到4，4-二甲基-1-己烯(43g，0.38mol)在乙腈(100mL)中的0℃溶液中。在环境温度下搅拌1小时之后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-1-醇，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤B：将三乙胺(100mL，0.72mol)、尔后N，N-二甲基氨基磺酰氯(42mL，0.38mol)加入到4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-1-醇在二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中。在环境温度下搅拌2小时之后，用水和盐水洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷、尔后甲醇洗脱，得到N-({[4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]氧基}磺酰基)-N-甲基甲胺(HPLC纯度大约为50％)，将其溶于7∶1甲醇/乙酸(400mL)中，加入10％钯(10％，在活性碳上)(6g)。在40psi氢气条件下搅拌2小时之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇冲洗，真空浓缩。将残余物再溶解在乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用5-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑。
步骤C：将三乙胺(34mL，0.24mol)、尔后三苯甲基溴(62g，0.19mol)(分批地)加入到4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑(26.4g，0.16mol)在二氯甲烷(300mL)中的0℃溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，过滤反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体9
Figure A20078003873100811
4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
步骤A：将4，4-二甲基-1-戊烯(59g，0.6mol)加入到亚硝鎓四氟硼酸盐(66g，0.56mmol)在乙腈(600mL)中的10℃悬浮液中。在环境温度下剧烈搅拌30分钟之后，真空除去乙腈，得到4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-1-醇，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤B：将氯化钛(III)(30％重量在2N HCl中的溶液)(600mL，1.5mol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-1-醇(大约0.56mmol)在甲醇(1200mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌几天之后，用饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物碱化，直到黑色溶液变成白色为止。用乙醚萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-咪唑。
步骤C：将三乙胺(70mL，0.5mol)、尔后三苯甲基氯(90g，0.32mol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-7H-咪唑(49g，0.32mmol)在二氯甲烷(1L)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌30分钟之后，用水和盐水洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体10
Figure A20078003873100812
4-(2-氟-1，2-二甲基丙基)-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
步骤A：将三乙胺(5.1mL，36.3mmol)、尔后三苯甲基氯(7.6g，27.2mmol)加入到2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(2g，18.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，用二氯甲烷稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用30-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
步骤B：在0℃，将叔丁基锂(1.7M，在戊烷中)(1.7mL，2.8mmol)慢慢地加入到2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛在四氢呋喃(10mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌2小时之后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2，2-二甲基-1-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇。
步骤C：在0℃，将2，2-二甲基-1-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-1-醇(200mg，0.49mmol)(在最小体积的二氯甲烷中)加入到HF-吡啶(2mL)中。在环境温度下搅拌过夜之后，将反应物逐滴加入到TMS-乙醇中，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用10-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体11
Figure A20078003873100821
1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮
步骤A：将四(三苯基膦)钯(1.38g，1.2mmol)加入到2-溴-5-氟吡啶(5g，28.4mmol)和(4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}苯基)硼酸(5g，23.9mmol)和碳酸钾(4.3g，31.1mmol)在甲苯/甲醇(9.5∶1)(105mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃搅拌1.5小时之后，真空浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤B：将甲基溴化镁(3M，在四氢呋喃中)(2.1mL，6.2mmol)加入到4-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(800mg，3.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的-78℃溶液中。在0℃搅拌30分钟之后，用甲醇和饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。干燥(硫酸镁)有机层，真空浓缩。硅胶色谱，用0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体12
Figure A20078003873100831
1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-1-酮
使用中间体11中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体13
Figure A20078003873100832
环丙基[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]甲酮
使用中间体11中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体14
Figure A20078003873100833
1-[3-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮
步骤A：将N，O-二甲基羟胺(2.45g，25.1mmol)加入到4-溴-3-氟苯甲酸(5g，22.8mmol)、EDC(5.25g，27.4mmol)、HOBT(4.2g，27.4mmol)和NMM(12.55mL，114.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用40-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤B：将氯化甲基镁(3M，在甲苯/四氢呋喃中)(2.54mL，7.6mmol)加入到4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(500mg，1.9mmol)在四氢呋喃(10mL)中的0℃溶液中。在0℃搅拌30分钟之后，将反应混合物冷却到-78℃，加入正丁基锂(2.6mL，4.2mmol)。在-78℃搅拌2小时之后，加入三异丙基硼酸酯(1.5mL，6.7mmol)，用3小时使反应慢慢地温热到环境温度。加入1M盐酸(5mL)，并搅拌反应10分钟。真空浓缩反应混合物，除去四氢呋喃，用氯化钠饱和，用二乙醚萃取。用0.5N氢氧化钠水溶液(6x5mL)萃取合并的乙醚萃取物。将合并的萃取物酸化，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯反萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到(4-乙酰基-2-氟苯基)硼酸，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中使用。
步骤C：将四(三苯基膦)钯(98mg，0.09mmol)加入到2-溴吡啶(360mg，2.04mmol)、碳酸钾(306mg，2.2mmol)和(4-乙酰基-2-氟苯基)硼酸(310mg，1.7mmol)在脱气甲苯/甲醇(10∶1)(22mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃搅拌2小时之后，用水和盐水洗涤反应混合物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体15
1-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮
Figure A20078003873100841
使用中间体14中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体16
Figure A20078003873100851
1-[4-(5-氟吡啶-2-基)3-甲基苯基]乙酮
使用中间体14中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体17
Figure A20078003873100852
1-[4-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基苯基]乙酮
使用中间体14中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体18
Figure A20078003873100853
1-[2，5-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮
步骤A：将Pd2dba3(2.2g，2.4mmol)加入到4-氯-2，5-二氟苯乙酮(9.05g，48mmol)、联硼酸频哪醇酯(19g，75mmol)和乙酸钾(11.67g，119mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的脱气、环境温度溶液中。在100℃加热18小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮。
步骤B：将Pd(dppf)Cl2(579mg，0.7mmol)加入到1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮(2g，7.1mmol)、2-溴-5-氟吡啶(2.5g，14mmol)和碳酸钠(2.26g，21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(10mL)中的脱气、环境温度溶液中。在80℃加热过夜后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体19
Figure A20078003873100861
1-(5-氟-2，3′-联吡啶-6′-基)乙酮
将四(三苯基膦)钯(289mg，0.25mmol)加入到2-溴吡啶(660mg，3.75mmol)、1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酮(500mg，2.5mmol)和六甲基二锡烷(1.2g，3.75mmol)在脱气1，4-二噁烷(8mL)中的脱气、环境温度溶液中。在110℃搅拌过夜之后，将反应混合物冷却，加入KF/硅藻土(1∶1)。剧烈搅拌1小时之后，过滤反应混合物，浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体20
Figure A20078003873100862
1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙酮
将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(165mL，0.264mmol)逐滴加入到1，4-二溴苯(60.1g)在二乙醚(500mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌2小时之后，逐滴加入三氟乙酸乙酯(40g)，使混合物温热到环境温度过夜。将反应混合物冷却到-20℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙醚萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到标题化合物。
中间体21
Figure A20078003873100871
2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酮
将4-溴-2，2，2-三氟苯乙酮(17.4g，68.8mmol)加入到室温下搅拌的吡唑(4.45g，65.3mmol)、碳酸钾(19.96g，144mmol)、外消旋的-反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(1.956g，13.75mmol)和碘化铜(I)(17.19mL，3.44mmol)在甲苯中的混合物中，将此混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却、过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体22
Figure A20078003873100872
1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酮
使用中间体21中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体23
Figure A20078003873100873
2，2-二氟-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酮
使用中间体21中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体24
Figure A20078003873100881
1-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]乙酮
步骤A：将N，O-二甲基羟胺(1.03g，10.6mmol)加入到6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(2g，10.6mmol)、EDC(2.4g，12.7mmol)、HOBT(1.94g，12.7mmol)和NMM(5.2mL，47.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-甲氧基-N-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺。
步骤B：将甲基溴化镁(3M，在四氢呋喃中)(3.16mL，9.5mmol)加入到N-甲氧基-N-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺(2.0g，8.6mmol)在四氢呋喃(10mL)中的-78℃溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，用盐水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到标题化合物。
中间体25
Figure A20078003873100882
1-[2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酮
使用中间体24中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体26
1-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酮
使用中间体24中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体27
Figure A20078003873100892
1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]乙酮
步骤A：将甲基氯化镁(3M，在四氢呋喃中)(0.83mL，2.5mmol)加入到4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲醛(473mg，2.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌2小时之后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]乙醇。
步骤B：将Dess-Martin高碘烷(2.1g，5.0mmol)加入到1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]乙醇(513mg，2.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌1小时之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液/饱和硫代硫酸钠水溶液(1∶1)，搅拌溶液，直到澄清为止。用二氯甲烷萃取反应混合物。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以在后面的步骤中被使用。
中间体28
Figure A20078003873100893
2，2，2-三氟-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮
步骤A：将Pd(dppf)Cl2(2.92g，4mol)加入到4′-溴-2，2，2-三氟苯乙酮(20g，0.08mol)、二(戊酰)二硼(21g，0.08mol)和乙酸钾(19.6g，0.2mol)在N，N-二甲基甲酰胺(360mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃加热24小时后，冷却反应混合物，真空浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(600mL)中，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到2，2，2-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮。
步骤B：将Pd(dppf)Cl2(2.5g，3.3mmol)加入到2，2，2-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮(20g，67mmol)、2-溴-5-氟吡啶(11.6g，67mmol)和碳酸钠(12.7g，134mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4400mL)和水(90mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃加热过夜后，将反应混合物倒入冰(400g)中，用乙醚萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到标题化合物。
中间体29
Figure A20078003873100901
2，2-二氟-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮
步骤A：将Pd(dppf)Cl2(0.73g，1mol)加入到1-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙酮(9.4g，0.04mol)、二(戊酰)二硼(17.7g，0.05mol)和乙酸钾(8.83g，0.09mol)在N，N-二甲基甲酰胺(190mL)中的脱气、环境温度悬浮液中。在90℃加热48小时后，冷却反应混合物，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(150mL)中，过滤，真空浓缩。
硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到2，2-二氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮。
步骤B：将Pd(dppf)Cl2(3.06g，4.2mmol)加入到2，2-二氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮(30g，84mmol)、2-溴-5-氟吡啶(15g，84mmol)和碳酸钠(20g，189mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)和水(100mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃搅拌过夜之后，将反应混合物倒入冰中，用乙醚萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到标题化合物。
中间体30
Figure A20078003873100911
2，2-二氟-1-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮
步骤A：向1-溴-2-氟-4-羟基苯(100g，0.52mol)和K2CO3(179.4g，1.3mol)在1300mL丙酮中的溶液中加入硫酸二甲酯(98.38g，0.78mol)。回流过夜之后，冷却反应混合物，过滤，用Na2SO4干燥，浓缩滤液，得到棕色油状的1-溴-2-氟-4-甲氧基苯。
步骤B：在-78℃，向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(123g，0.6mol)在1300mLEt2O中的溶液中逐滴加入n-BuLi(276mL，2.5M)。在-78℃搅拌2小时之后，在-78℃逐滴加入二氟乙酸乙酯(82.6g，0.67mol)。在25℃搅拌反应过夜，在-20℃用饱和氯化铵溶液淬灭，尔后用1N HCl(最后的pH值＝4)。分离有机层，用Et2O萃取水层。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，用柱色谱(PE/EA 20∶1)纯化残余物，得到油状的2，2-二氟-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮。
步骤C：在-78℃，向2，2-二氟-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(45.0g，0.22mol)在400mL CH2Cl2中的溶液中逐滴加入BBr3(165.67g，0.66mol)的100mL CH2Cl2溶液。在25℃将得到的溶液搅拌过夜，在-30℃通过逐滴加入CH3OH(900mL)来猝灭，在-30℃搅拌2小时、在25℃搅拌1小时之后，蒸发溶剂，将残余物用柱色谱(PE/EA 6∶1)纯化，得到2，2-二氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)乙酮固体。
步骤D：在0℃，向2，2-二氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)乙酮(39.0g，0.2mol)和Et3N(20.7g，0.2mol)的CH2Cl2溶液中逐滴加入Tf2O(58g，0.2mol)，同时保持温度在0℃。除去冰盐浴，当温度上升至25℃时，加入饱和NaHCO3溶液。用CH2Cl2萃取水相，用MgSO4干燥合并的萃取物，浓缩，用柱色谱(PE/EA 10∶1)纯化残余物，得到棕色油状的三氟甲磺酸4-(二氟乙酰基)-3-氟苯基酯。
步骤E：将三氟甲磺酸4-(二氟乙酰基)-3-氟苯基酯(15.46g，48mmol)、二(戊酰)二硼(14.63g，57.6mmol)、KOAc(9.42g，96mmol)和DMF(200mL)混合物脱气，并充满氮气。加入Pd(dppf)Cl2(1.76g，2.4mmol)，将混合物再次脱气，并充满氮气。在90℃搅拌过夜之后，冷却混合物，减压除去挥发物。利用CH2Cl2浸取残余物，过滤混合物。蒸发滤液，用柱色谱(PE/EA 20∶1)纯化残余物，得到2，2-二氟-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮。
步骤F：将2，2-二氟-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮(21g，70mmol)、2-溴-5-氟吡啶(12.32g，70mmol)、Na2CO3(14.84g，140mmol)的DMF(300mL)和水(80mL)的混合物脱气，并充满氮气。然后加入Pd(dppf)Cl2(2.56g，3.5mmol)，将混合物再次脱气，并充满氮气。在90℃搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰(80g)中，用Et2O(500mLx3)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤，浓缩，用柱色谱(PE/EA 20∶1)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体31
1-[2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2，2-二氟乙酮
步骤A：在环境温度下，将Pd(PPh3)4(3.85g，3.3mmol)加入到2-溴-5-氟吡啶(12.9g，73mmol)和2，3-二氟-4-甲酰基硼酸(12.4g，66.7mmol)和碳酸钾(10.1g，73.4mmol)在甲苯/甲醇(10∶1)(350mL)中的脱气溶液中。在90℃搅拌2小时之后，在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醛的浅白色固体，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤B：在-78℃，将溴二氟甲基膦酸乙酯(3.2g，12.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液逐滴加入到异丙基氯化镁(2M，在四氢呋喃中)(6.1mL，12.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。在-78℃搅拌5分钟之后，逐滴加入2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醛(1.92g，8.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。在-78℃进一步搅拌5分钟之后，然后在-78和0℃之间进一步搅拌1小时，然后在0和环境温度之间进一步搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的氯化铵中，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到淡黄色油。硅胶色谱，用0-40％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到{2-[2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1，1-二氟-2-羟乙基}膦酸二乙基酯的浅白色固体。
步骤C：在室温，将Dess-Martin试剂(1.75g，4.1mmol)加入到{2-[2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1，1-二氟-2-羟乙基}膦酸二乙基酯(876mg，2.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，经过1小时，溶液颜色变深到深红色。在室温下搅拌1小时之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和的硫代硫酸钠水溶液(1∶1)(大约20mL)，搅拌溶液，直到澄清为止。用二氯甲烷萃取反应混合物，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到{2-[2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1，1-二氟-2-氧代乙基}膦酸二乙基酯的浅白色固体，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤D：在室温，将1M氢氧化钠水溶液(1mL，1mmol)加入到{2-[2，3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1，1-二氟-2-氧代乙基}膦酸二乙基酯(872mg，2mmol)的甲醇(8mL)溶液中。在室温搅拌30分钟之后，用1N盐酸淬灭反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。硅胶色谱，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物的白色固体。
中间体32
Figure A20078003873100931
2，2-二氟-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]乙酮
使用中间体31中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体33
Figure A20078003873100941
2，2-二氟-1-[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]乙酮
步骤A：在-78℃，在氮气气氛中，向2，5-二溴代吡啶(15.21g，64mmol)的无水甲苯(150mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，25mL，62mmol)。在-78℃继续搅拌2小时，然后在-78℃逐滴加入二氟乙酸乙酯(11g，80mmol)。搅拌混合物过夜，同时升温至室温。使混合物在EtOAc和盐水之间分配，用EtOAc萃取水层，将合并的有机萃取物干燥，浓缩，进行硅胶快速色谱，得到8.53g的1-(5-溴代吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酮的白色固体。
步骤B：将1-(5-溴代吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酮(7.064g，30mmol)、吡唑(1.85g，27mmol)、CuI(0.273g，1.4mmol)、外消旋的反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.714g，5mmol)、K2CO3(7.894g，57mmol)的混合物加入到密封管中，并溶于甲苯(12mL)中。将混合物在110℃剧烈搅拌过夜。冷却混合物，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，进行硅胶快速色谱，得到标题化合物的白色固体。
中间体34
Figure A20078003873100942
2-(4-溴苯基)-3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2- 基]-1，1，1-三氟丙烷-2-醇
在-78℃，用30分钟将正丁基锂(2.5M，在己烷中)(7.9mL，19.8mmol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(5.2g，13.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。在-78℃搅拌30分钟之后，用30分钟逐滴加入4-溴苯乙酮(5g，19.8mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。在-78℃搅拌1小时之后，用1小时使反应混合物升温至环境温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙醚(2x10mL)萃取反应混合物。用水(50mL)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到淡黄色油。硅胶色谱，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物类白色固体。
中间体35
2-(4-溴苯基)-1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]丙烷 -2-醇
使用中间体34中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体36
Figure A20078003873100952
2-(4-溴苯基)-3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1- 二氟丙烷-2-醇
使用中间体34中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体37
Figure A20078003873100961
1-(4-溴苯基)-2-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]乙醇
使用中间体34中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体38
4-(2，2-二甲基丙基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺
步骤A：向3，3-二甲基丁醛(32.7g，0.33mol)在THF(500mL)中的冷却(0℃)溶液中加入TosMIC(51.2g)，尔后加入t-BuOK(1.5g)，并将反应加热至室温，额外搅拌2小时。真空浓缩混合物，再溶解在NH3/MeOH(500mL)中，在100℃、在钢管中加热16小时。真空浓缩粗品反应混合物，用硅胶色谱纯化残余物，使用丙酮作为洗脱液，得到暗色油状的5-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑，其可在下一步中被直接使用。
步骤B：将5-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑、二甲基氨基磺酰氯(25mL)、Et3N(45mL)的CH2Cl2(300mL)溶液加入到DMAP(0.8g)中。将反应混合物回流过夜。蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物的白色固体。
中间体39
Figure A20078003873100963
4-(2，2-二甲基丁基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺
步骤A：在10℃，将2-甲基-2-丁醇(480mL，4.4mol)和偏二氯乙烯(508mL，5.2mol)加入到硫酸(2L)中。慢慢地加入甲醇(1750mL)，由于放热，反应混合物达到60℃，保持15分钟。30分钟之后，冷却反应混合物，倒入搅拌的醚和冰水的混合物中。用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤醚化的层，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到3，3-二甲基戊酸甲酯，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤B：将DIBAL-H(1M，在二氯甲烷中)(2.41L，2.4mol)加入到3，3-二甲基戊酸甲酯(172g，1.2mol)在二氯甲烷(1L)中的-50℃溶液中。在0℃搅拌30分钟之后，将反应混合物倒入饱和酒石酸钾钠水溶液(3L)中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到3，3-二甲基戊烷-1-醇，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤C：将硅藻土(200g)、尔后将氯铬酸吡啶鎓(500g，2.3mol)加入到3，3-二甲基戊烷-1-醇(大约1.2mol)的二氯甲烷(1.2L)溶液中。在30℃搅拌1小时之后，通过硅胶塞过滤反应混合物，用二氯甲烷洗脱。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到3，3-二甲基戊醛，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤D：在环境温度，将TosMIC(154g，0.9mol)加入到氨在甲醇(7L)中的饱和溶液中。在环境温度搅拌1小时之后，用20分钟加入3，3-二甲基戊醛(大约0.6mol)。回流搅拌3小时之后，将反应混合物倒入冷的1N盐酸中，用己烷洗涤。用10N氢氧化钠水溶液碱化水层，用乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑。
步骤E：将N-甲基吗啉(54mL，0.48mol)加入到4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑(36g，0.24mol)的二甲氧基乙烷(360mL)溶液中。升温4至0℃之后，用15分钟加入N，N-二甲基氨基磺酰氯(38mL，0.36mol)。在40℃搅拌2小时之后，加入N-甲基吗啉(11mL)和N，N-二甲基氨基磺酰氯(8mL)。额外搅拌2小时之后，冷却反应混合物，过滤，用乙醚冲洗。用乙醚萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，得到标题化合物。
中间体40
Figure A20078003873100981
4-(2，2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
步骤A：用1小时将DIBAL-H(1M，在二氯甲烷中)(1.6L，1.6mol)加入到3，3-二甲基-4-戊烯酸甲酯(114g，0.8mol)的二氯甲烷(600mL)溶液中。在0℃搅拌1之后，将反应混合物慢慢地倒入1L冰冷的2N盐酸中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到3，3-二甲基戊-4-烯-1-醇，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤B：将硅藻土(200g)、尔后氯铬酸吡啶鎓(346g，1.6mol)(分批地)加入到3，3-二甲基戊-4-烯-1-醇(大约0.8mol)在二氯甲烷(1L)中的0℃剧烈搅拌溶液中。在环境温度搅拌1.5小时之后，通过硅胶过滤反应混合物，用二氯甲烷洗脱。用盐水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到3，3-二甲基戊-4-烯醛，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤C：在30℃，用20分钟将3，3-二甲基戊-4-烯醛(126g，0.34mol)加入到氨在甲醇(2.7L)中的环境温度饱和溶液中。在40℃搅拌30分钟之后，加入TosMIC(67g，0.4mol)。回流搅拌过夜之后，浓缩反应混合物，溶于乙醚中，并倒入2N氢氧化铵(1500mL)中，搅拌。用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到4-(2，2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤D：将三乙胺(1.5mL，53mmol)、尔后三苯甲基氯(9g，32mmol)加入到4-(2，2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑(4g，27mmol)在二氯甲烷(40mL)中的0℃溶液中。在环境温度下搅拌3小时之后，将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体41
Figure A20078003873100991
N，N-二甲基-4-[2-甲基-2-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基]-1H-咪唑-1-磺酰胺
步骤A：将1，1，1-三氟丙酮(680mg，6.1mmol)加入到(三苯基亚正膦基)乙酸苄基酯(2.5g，6.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的环境温度溶液中。在密封管中搅拌72小时之后，真空浓缩反应混合物。硅胶色谱，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酸苄基酯。
步骤B：将4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酸苄基酯(1.87g，7.67mmol)的二乙醚(5mL)溶液逐滴加入到LAH(291mg，1.67mmol)的二乙醚(10mL)溶液中。在-78℃搅拌10分钟和在0℃进一步搅拌30分钟之后，通过棉纱过滤反应混合物，用酒石酸钾钠淬灭，剧烈搅拌，直到分层为止。用二乙醚萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的醚化层，真空浓缩，得到4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-醇，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中使用。
步骤C：将原甲酸三乙酯(6.51mL，35.7mmol)加入到4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-醇(大约500mg，3.57mmol)和丙酸(13μL，0.18mmol)的环境温度混合物中。在200℃、在密封管中加热30小时后，冷却反应混合物，用二乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩。硅胶色谱，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯。
步骤D：将3-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯(5g，23.8mmol)的二乙醚(20mL)溶液逐滴加入到LAH(291mg，1.67mmol)的二乙醚(80mL)悬浮液中。在-78℃搅拌10分钟和在0℃进一步搅拌30分钟之后，用酒石酸钾钠淬灭反应混合物，剧烈搅拌，直到分层为止。用二乙醚萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的醚化层，真空浓缩，得到3-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯-1-醇，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤E：将PCC(15.4g，71.4mmol)加入到3-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯-1-醇(4.0g，23.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的环境温度溶液中。在环境温度搅拌1.5小时之后，加入硅藻土，剧烈搅拌反应10分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。将TosMIC(9.3g，47.6mmol)、尔后叔丁醇钾(cat.)加入到粗品残余物的四氢呋喃(50mL)溶液中。在环境温度搅拌2小时之后，真空浓缩反应混合物。将氨(7N，在甲醇中)(50mL)加入到粗品残余物中。在100℃搅拌过夜之后，冷却反应混合物，真空浓缩。将残余物在10％氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到4-[2-甲基-2-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基]-1H-咪唑。
步骤F：将三乙胺(3mL，14.02mmol)、尔后二甲基氨基磺酰氯(1.5mL，14.02mmol)加入到4-[2-甲基-2-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基]-1H-咪唑(1.43g，7.01mmol)在二氯甲烷(20mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体42
4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲酰基-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺
将正丁基锂(2.5M，在己烷中)(0.83mL，2.2mmol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(54mg，2.2mmol)在四氢呋喃(5mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌10分钟之后，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.17mL，2.2mmol)，使反应升温至环境温度。在环境温度下进一步搅拌5分钟之后，用水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的水相干燥(硫酸镁)，浓缩。硅胶色谱，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体43
Figure A20078003873101011
4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲酰基-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺
使用中间体42中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体44
Figure A20078003873101012
5-(2，2-二甲基丙基)-1，2-二甲基-1H-咪唑
将三氟甲磺酸甲酯(0.17mL，1.52mmol)加入到中间体9(500mg，1.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，除去挥发物。将残余物溶于TFA(0.5mL)中。在60℃搅拌2小时之后，除去挥发物，在2N盐酸和二乙醚之间分配残余物。用5N氢氧化钠碱化水相，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥，浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以被使用。
中间体45
1-[5-(5-氟吡啶-2-基)-2-噻吩基]乙酮
使用中间体19中列出的方法，制备了标题化合物。
中间体46
5-(环戊基硫基)-1，2-二甲基-1H-咪唑
Figure A20078003873101021
将氯化锡(II)(5.80g，25.7mmol)的浓盐酸(最小体积)溶液加入到1，2-二甲基咪唑-5-磺酰氯(1g，5.14mmol)的乙酸(30mL)溶液中。在70℃搅拌45分钟之后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶于20％氢氧化钠水溶液中，直到碱性为止。加入环戊基碘。在室温下搅拌1小时之后，用氯仿萃取溶液。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩，提供标题化合物，其不用进一步纯化就可以被使用。
实施例1
Figure A20078003873101022
3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基) 苯基]丙烷-2-醇
步骤A：将1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(590mg，0.72mmol)加入到2-(4-溴苯基)-3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1丙烷-2-醇(9.4g，14.4mmol)和二(戊酰)二硼(4.0g，15.9mmol)在二甲亚砜(75mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃搅拌90分钟之后，将反应混合物倒入水中，用含有少量乙酸乙酯的二乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烷-2-醇。
步骤B：将1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(458mg，0.56mmol)加入到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烷-2-醇、碳酸钠(2.4g，22.5mmol)和2-溴-5-氟吡啶(3.0g，16.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/水(4∶1)(150mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃搅拌2小时之后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇。
步骤C：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(108mL，433mmol)加入到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(5.75g，8.7mmol)在甲醇(30mL)中的环境温度溶液中。在70℃搅拌1小时之后，除去挥发物。将残余物在二乙醚和1N盐酸之间分配。用二乙醚洗涤水相，用2.5N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物。LCMS：422(M+H)。高压液相色谱(Chiralcel AD-H柱)，用15％异丙醇/庚烷洗脱，得到两种单一的对映体(E1和E2)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.87(d，J＝7.3Hz，2H)，7.67-7.65(m，3H)，7.48-7.45(m，2H)，6.56(s，1H)，3.46(dd，J＝15.1，51.1)，2.33(s，2H)，0.80(s，9H)。
按照与上述实施例1相似的方法，使用合适的起始原料和试剂，制备了表1中的化合物：
表1
Figure A20078003873101051
Figure A20078003873101061
*E1是更快洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱，E2是较慢洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱。
实施例17
Figure A20078003873101062
1-4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯 基]丙烷-2-醇
步骤A：将四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)加入到2-(4-溴苯基)-1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]丙烷-2-醇(500mg，0.84mmol)、碳酸钾(151mg，1.1mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(193mg，0.9mmol)在甲苯/甲醇(10∶1)(4.4mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃搅拌2小时之后，用水和盐水洗涤反应混合物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙烷-2-醇。
步骤B：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(5.25mL mL，21mmol)加入到1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙烷-2-醇(250mg，0.42mmol)在甲醇(10mL)中的环境温度溶液中。在70℃搅拌1小时之后，除去挥发物。将残余物在二乙醚和1N盐酸之间分配。用二乙醚洗涤水相，用2.5N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物。(M+H)实测值为339。
按照与上述实施例17相似的方法，使用合适的起始原料和试剂，制备了表2中的化合物：
表2
Figure A20078003873101071
*E1是更快洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱，E2是较慢洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱。
实施例22
3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-1，1-二氟-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑 -5-基)苯基]丙烷-2-醇
步骤A：将二异丙基氨基锂(1.5M，在环己烷中)(9.7mL，14.6mmol)加入到1-甲基吡唑(1g，12.2mmol)在四氢呋喃(15mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌15分钟之后，逐滴加入三正丁基氯锡烷(3.9mL，14.6mmol)。将反应混合物温热至环境温度过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑。
步骤B：将二(三苯基膦)氯化钯(E1)(49mg，0.07mmol)加入到1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(259mg，0.70mmol)和2-(4-溴苯基)-3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1-二氟丙烷-2-醇(483mg，0.77mmol)的四氢呋喃(15mL)的脱气、环境温度溶液中。在75℃搅拌过夜之后，将反应混合物冷却，加入氟化铯(50％，在硅藻土上)。在环境温度下剧烈搅拌1小时之后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯冲洗。用水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1-二氟-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丙烷-2-醇。
步骤C：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(1mL，0.25mmol)加入到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1-二氟-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丙烷-2-醇(30mg，0.05mmol)的甲醇(1mL)的环境温度溶液中。在70℃搅拌1小时之后，真空除去挥发物。将残余物在二乙醚和1N盐酸之间分配。用二乙醚洗涤水相，用2.5N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.30(d，J＝1.5Hz，1H)，5.98(t，J＝55.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.42-3.28(m，2H)，2.31(s，2H)，0.76(s，9H)。
实施例23
Figure A20078003873101091
3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(2H-1，2，3-三唑 -2-基)苯基]丙烷-2-醇
步骤A：在微波反应器中，在195℃，将碘化铜(I)(1mg，0.01mmol)、2-(4-溴苯基)-3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟丙烷-2-醇(50mg，0.08mmol)、1，2，3-三唑(11mg，0.15mmol)和碳酸钾(21mg，0.15mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物照射1小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。高压液相色谱(KR100-5C18 100x21.2mm柱)，用10-100％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)洗脱，得到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]丙烷-2-醇。
步骤B：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(1mL，0.25mmol)加入到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]丙烷-2-醇(250mg，0.42mmol)的甲醇(1mL)的环境温度溶液中。在70℃搅拌1小时之后，真空除去挥发物。将残余物在二乙醚和1N盐酸之间分配。用二乙醚洗涤水相，用2.5N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物。(M+H)实测值394
实施例24
Figure A20078003873101101
1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-异噻唑-5-基苯基)丙烷-2- 醇
步骤A：将四(三苯基膦)钯(39mg，0.03mmol)加入到5-溴异噻唑(55mg，0.34mmol)、2-(4-溴苯基)-1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]丙烷-2-醇(200mg，0.34mmol)和六甲基二锡烷(110mg，0.34mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的脱气、环境温度溶液中。在90℃搅拌16小时之后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-2-(4-异噻唑-5-基苯基)丙烷-2-醇。
步骤B：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(2mL，0.5mmol)加入到1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-2-(4-异噻唑-5-基苯基)丙烷-2-醇(103mg，0.17mmol)在甲醇(4mL)中的环境温度溶液中。在70℃搅拌1小时之后，真空除去挥发物。用10％氢氧化钠水溶液碱化残余物，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。LCMS：356(M+H)。通过在手性柱上进行HPLC分离，获得单一的对映体(E1或E2)。
按照与上述实施例24相似的方法，使用合适的起始原料和试剂，制备了表3中的化合物：
表3
Figure A20078003873101111
*E1是更快洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱，E2是较慢洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱。
实施例30
Figure A20078003873101121
1，1，1-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇
将BuLi(1.6M，在己烷中)(21.00mL，33.6mmol)逐滴加入到中间体2(10g，22.40mmol)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌、脱气、-78℃混合物中，并在-78℃搅拌混合物15分钟。用40分钟将该混合物逐滴加入到中间体21(8.07g，33.6mmol)的脱气四氢呋喃(100mL)溶液中，并在-78℃将得到的反应混合物搅拌2小时。然后用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物。将HCl(101mL，403mmol)(4M，在二噁烷中)加入到粗品残余物在甲醇(100mL)中的搅拌、室温混合物中，并在70℃搅拌混合物45分钟。除去挥发物，将得到的残余物在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到粗品。对粗品进行色谱，用20-80％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的浅白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(d，J＝2.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.73(d，J＝I.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(s，1H)，6.53(dd，J＝2,2Hz，1H)3.73(d，J＝2Hz，2H)，3.0(d，J＝16.3Hz，1H)，2.92(d，J＝16Hz，1H)，0.93(m，2H)，0.67(d，J＝9.8Hz，1H)，0.62(d，J＝9.9Hz，1H)。
实施例31
Figure A20078003873101122
(2S)-1，1，1-三氟-2[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基] 甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇和(2R)-1，1，1-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯 基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇
通过在手性柱(ChiralCel AD-H)上HPLC分离1，1，1-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(在实施例30中制备的)，用IPA/庚烷洗脱，获得单一对映体(E1和E2)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(s，1H)，3.73(s，2H)，3.00(d，J＝16Hz，1H)，2.92(d，J＝16，1H)，0.93(s，2H)，0.69-0.61(m，2H)。(M+H)实测值445。
按照与上述实施例30所述相似的方法，使用合适的起始原料和试剂，制备了表4中的化合物：
表4
Figure A20078003873101131
Figure A20078003873101141
Figure A20078003873101151
Figure A20078003873101161
Figure A20078003873101171
Figure A20078003873101191
Figure A20078003873101201
Figure A20078003873101231
Figure A20078003873101241
Figure A20078003873101251
Figure A20078003873101261
Figure A20078003873101271
Figure A20078003873101281
Figure A20078003873101291
Figure A20078003873101301
Figure A20078003873101311
*E1是更快洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱，E2是较慢洗脱的对映体，用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱。
实施例155
2-(4-{2-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-1-氟-1-甲基乙基}苯 基)-5-氟吡啶
将在最小体积的二氯甲烷的1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(250mg，0.68mmol)加入到HF-吡啶(0.5mL)中。在环境温度搅拌1小时之后，在0℃将反应物逐滴加入到三甲基甲硅烷基乙醇中，真空浓缩，与甲苯共沸。将残余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。高压液相色谱(Chiralcel AD柱)，用20％异丙醇/庚烷洗脱，得到分离的对映体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(dd，J＝4.3，8.7Hz，Ih)，7.48-7.42(m，3h)，6.62(s，1H)，3.39(d，J＝254Hz，1H)，2.39(s，2H)，1.68(d，J＝22.8，3H)，0.86(s，9H)。
按照与上述实施例155所述相似的方法，使用合适的起始原料和试剂，制备了表5中的化合物：
表5
Figure A20078003873101322
Figure A20078003873101331
*E1是更快洗脱的对映体，使用色谱，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱，E2是较慢洗脱的对映体，使用色谱，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱。
实施例161
Figure A20078003873101332
2-(4-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-氟乙基}苯基)吡啶
步骤A：将二乙基氨基三氟化硫(0.1mL，0.78mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-(4-吡啶-2-基苯基)乙醇(385mg，0.65mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中。在0℃搅拌30分钟之后，然后温热至环境温度，然后在-20℃静置过夜，加入三乙胺(1mL)。进一步搅拌5分钟之后，真空浓缩反应混合物。硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-氟乙基}苯基)吡啶。
步骤B：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(4mL，1mmol)加入到2-(4-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-氟乙基}苯基)吡啶(240mg，0.4mmol)在甲醇(20mL)中的环境温度溶液中。在环境温度搅拌3小时之后，真空除去挥发物。将残余物在1N盐酸和二乙醚之间分配。用二乙醚洗涤水相，用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二乙醚和乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，真空浓缩，得到标题化合物。高压液相色谱(Chiralcel OJ柱)，用15％乙醇/己烷洗脱，得到分离的对映体。(M+H)实测值352。
实施例162
Figure A20078003873101341
1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-1.1-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基) 苯基]丙烷-2-醇
步骤A：在环境温度，将溴(二氟)乙酸乙酯(0.53mL，4.1mmol)和1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮(800mg，3.7mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液加入到0.1M碘化亚钐的四氢呋喃(82mL，8.2mmol)溶液中。在环境温度搅拌3分钟之后，冷却反应，用1N盐酸水溶液淬灭。真空除去挥发物，在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2，2-二氟-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁酸乙酯。
步骤B：在0℃，将三甲基铝(2M，在甲苯中)(5.9mL，11.8mmol)逐滴加入到氯化铵(631mg，11.8mmol)中。在环境温度搅拌1小时之后，直到没有进一步的气体逸出为止，加入2，2-二氟-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁酸乙酯(400mg，1.2mmol)的甲苯(2mL)溶液。在80℃进一步搅拌20小时之后，将反应混合物冷却至0℃，用甲醇(1mL)淬灭。在环境温度进一步搅拌1小时之后，过滤反应混合物，用甲醇冲洗。真空浓缩滤液，得到2，2-二氟-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁脒，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤C：将1-溴-4，4-二甲基戊烷-2-酮(500mg，2.6mmol)加入到2，2-二氟-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁脒(365mg，1.2mmol)和乙酸钠(290mg，3.5mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的环境温度溶液中。回流搅拌1小时之后，真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(dt，J＝2.8，8.4，1H)6.69(s，1H)，2.39(s，2H)，1.77(s，3H)，0.84(s，9H)。
按照与上述实施例162相似的方法，使用合适的起始原料和试剂，制备了表6中的化合物：
表6
Figure A20078003873101351
*E1是更快洗脱的对映体，使用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，使用IPA/庚烷洗脱，E2是较慢洗脱的对映体，使用HPLC，在chiralpakAD或AD-H柱上，使用IPA/庚烷洗脱。
实施例166
Figure A20078003873101361
1-(4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-2-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2- 醇
步骤A：将1-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮(3.6g，15.3mmol)和溴代乙酸乙酯(12.8g，76.5mmol)在四氢呋喃(35mL)中的混合物逐滴加入到锌(Reike，活化)(5g)在四氢呋喃(100mL)中的回流悬浮液中。进一步回流搅拌15分钟之后，冷却反应，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶色谱，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱(超过48个馏份)，得到3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁酸乙酯。
步骤B：在0℃，将三甲基铝(2M，在甲苯中)(47mL，93.3mmol)逐滴加入到氯化铵(5.5g，102.7mmol)在甲苯(45mL)中的悬浮液中。在环境温度搅拌1小时之后，直到没有进一步的气体逸出(2小时)为止，加入3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁酸乙酯(2.7g，8.2mmol)的甲苯(15mL)溶液。在80℃进一步搅拌20小时之后，将反应混合物小心地倒入硅胶(35g)在氯仿(130mL)中的浆液中，搅拌5分钟。过滤硅胶，用甲醇冲洗。将滤液真空浓缩至大约5mL，再过滤。将得到的滤液真空浓缩。高压液相色谱(KR100-5C18 100x21.2mm柱)，用10-100％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)洗脱，得到(±)-3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁脒的二(三氟乙酸盐)。
步骤C：将(±)-3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁脒的二(三氟乙酸)盐(50mg，0.10mmol)、碳酸氢钾(19mg，0.19mmol)和1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(52mg，0.29mmol)在四氢呋喃(1mL)和水(0.25mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。真空除去挥发物，通过HPLC(Gilson；KR100-5C 18 100x21.2mm柱；10-100％MeCN/H2O)纯化残余物，用12分钟，得到标题化合物白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，7.76-7.58(m，4H)，6.99(s，1H)，3.45(AB，J＝14.9Hz，2H)，3.30(bs，1H)，1.732(s，3H)，1.23(s，9H)。
实施例167
Figure A20078003873101371
2-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑 -2-基]丙烷-2-醇
步骤A：向含有4-甲基-4-(甲硫基)戊烷-2-酮(1.19g，8.10mmol)的100-mL圆底烧瓶中加入乙酸(50mL)和50wt％过氧化氢水溶液(6.6mL，96mmol)。12小时之后，用亚硫酸氢钠溶液淬灭反应混合物，用二乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用45％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊烷-2-酮的白色固体。
步骤B：按照下列中描述的方法制备1-溴-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊烷-2-酮：Powers，L.J.；Fogt，S.W.；Ariyan，Z.S.；Rippin，D.J.；Heilman，R.D.；Matthews，R.J.J.Med.Chem.1981，24，604-609。
步骤C：在石英管中，将1-溴-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊烷-2-酮(26mg，0.10mmol)、(±)-3-[2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-羟基丁脒的二(三氟乙酸)盐(105mg，0.202mmol)和碳酸氢钠(53mg，0.63mmol)悬浮在四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物中。用微波照射之后(120℃，10分钟)，用反相高效液相色谱纯化反应混合物，得到标题化合物的二(三氟乙酸)盐。(M+H)实测值370。
实施例168
Figure A20078003873101381
2-(4-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲氧基乙基}苯基)-5- 氟吡啶
步骤A：在环境温度下，将叔丁醇钾(21mg，0.19mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇(104mg，0.17mmol)和甲基碘(19μL，0.31mmol)的叔丁醇(17mL)溶液中。搅拌过夜之后，用盐水(100mL)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-甲氧基乙基}苯基)-5-氟吡啶的浅白色固体。
步骤B：在环境温度下，将盐酸(2N，4mL)加入到2-(4-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-甲氧基乙基}苯基)-5-氟吡啶的甲醇(4mL)溶液中。在70℃搅拌溶液2小时。浓缩溶液，得到标题化合物的白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.66-8.60(m，1H)，8.05-7.83(m，5H)，7.45-7.37(m，2H)，7.16(s，1H)，4.72-4.68(m，1H)，3.28(s，3H)，2.51(s，2H)，1.28-1.20(m，2H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H)，0.83(s，6H)。
实施例169
Figure A20078003873101382
2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺
步骤A：将DEAD(72μL，0.46mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇(140mg，0.23mmol)、二苯基膦酰基叠氮化物(0.1mL，0.46mmol)和三苯基膦(150mg，0.57mmol)在四氢呋喃(5mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，浓缩反应混合物。硅胶色谱，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-{1-叠氮基-2-[4-(2，2-二甲基丁基)-L-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]乙基}苯基)-5-氟吡啶。
步骤B：将Pd(10wt％，在活性碳上)(10mg，cat)加入到2-(4-{1-叠氮基-2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]乙基}苯基)-5-氟吡啶(110mg，0.17mmol)在甲醇(6mL)中的脱气溶液中。在氢气氛围下搅拌过夜之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇冲洗。浓缩滤液，得到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤C：将盐酸(4M，在二噁烷中)(2mL，0.5mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺(20mg，0.03mmol)的甲醇(6mL)溶液中。在60℃搅拌1小时之后，除去挥发物。使用制备性的HPLC纯化残余物，用10-50％乙腈/水洗脱，冻干，得到标题化合物。(M+H)实测值367。
实施例170
Figure A20078003873101391
N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基] 乙基}乙酰胺
步骤A：在环境温度下，将乙酸酐(16μL，0.17mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺(51mg，0.08mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。搅拌2小时之后，真空浓缩反应混合物，得到N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}乙酰胺，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤B：在环境温度下，将盐酸(4N，2mL)的二噁烷溶液加入到N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-乙基}乙酰胺的甲醇(4mL)溶液中。在50℃搅拌溶液2小时。浓缩溶液，得到标题化合物的白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.95-8.92(m，1H)，8.45-8.39(m，1H)，8.33(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，5.49(t，J＝8.0Hz，1H)，3.56-3.48(m，3H)，2.52(s，2H)，1.96(s，3H)，1.25(q，J＝7.5，15.0Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，0.84(s，3H)，0.83(s，3H)。
实施例171
N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基] 乙基}-甲磺酰胺
步骤A：在环境温度下，将甲磺酰氯(12μL，0.16mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺(49mg，0.08mmol)和三乙胺(24μL，0.17mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。搅拌2小时之后，真空浓缩反应混合物，得到N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}甲磺酰胺，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤B：在环境温度下，将盐酸(4N，2mL)的二噁烷溶液加入到N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}甲磺酰胺的甲醇(4mL)溶液中。在50℃搅拌溶液2小时。浓缩溶液，得到标题化合物的白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.67(td，J＝3.0，8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.95(t，J＝8.1Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.1，14.8Hz，1H)，3.41(dd，J＝8.1，14.8Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.48(dd，J＝14.7，19.7Hz，2H)，1.96(s，3H)，1.20(q，J＝7.2，14.7Hz，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.79(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例172
Figure A20078003873101411
{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙 基}氨基甲酸甲酯
步骤A：在环境温度下，将氯甲酸甲酯(16μL，0.21mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙胺(64mg，0.11mmol)和三乙胺(31μL，0.22mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。搅拌2小时之后，真空浓缩反应混合物，得到{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸甲酯，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤B：在环境温度下，将盐酸(4N，2mL)的二噁烷溶液加入到{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸甲酯的甲醇(4mL)溶液中。在50℃搅拌溶液2小时。浓缩溶液，得到标题化合物的白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝3.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(dd，J＝4.0，9.0Hz，1H)，7.66(td，J-3.0，8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.15(t，J＝7.7Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.51(dd，J＝8.5，15.0Hz，1H)，3.41(dd，J＝7.0，14.5Hz，1H)，2.49(dd，J＝14.7，18.7Hz，2H)，1.20(q，J＝7.5，15.2Hz，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，0.80(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例173
Figure A20078003873101421
1，1-二氟-2-[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基] 甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇
步骤A：将(+)-薄荷基氯甲酸酯(20μL，0.09mmol)加入到外消旋的1，1-二氟-2-[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇的吡啶(1mL)溶液中。在环境温度下搅拌1小时之后，在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配反应混合物。将有机相真空浓缩。用HPLC纯化(Gilson；Chiralcel AS柱；2.5％乙醇/己烷)，得到(1S，2R，5S)-2-{3，3-二氟-2-羟基-2-[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]丙基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-甲酸-2-异丙基-5-甲基环己基酯的两种非对映体的白色固体。
步骤B：将每个非对映体用1N氢氧化钠水溶液(几滴)/甲醇(最小体积)单独处理。在环境温度搅拌5分钟之后，加入盐水和乙酸乙酯。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩。用制备HPLC纯化残余物(Gilson；KR100-5C18 100x21.2mm柱)，用10-100％乙腈/水+0.1％TFA洗脱，用12分钟。将合并的馏份与碳酸钾一起搅拌，直到碱性为止，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到两种对映体白色固体。LCMS：428(M+H)。
实施例174
Figure A20078003873101422
3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1H-咪唑-4- 基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇
步骤A：将NMO(214mg，1.8mmol)、尔后四氧化锇(2.5wt％，在正丁醇中)(催化的)加入到3-[4-(2，2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1，1-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(600mg，0.91mmol)的丙酮/水(2∶1)(12mL)溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，用饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇。
步骤B：在0℃，将高碘酸钠加入到4-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1小时-咪唑-4-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇(300mg，0.43mmol)的四氢呋喃/水(2∶1)(10mL)溶液中。在环境温度下搅拌直到反应完成(用LCMS)之后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2，2-二甲基丙醛。
步骤C：将硼氢化钠(8mg，0.2mmol)加入到3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2，2-二甲基丙醛(70mg，0.1mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在环境温度下搅拌直到反应完成(用LCMS)之后，用水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤B：将4M盐酸/二噁烷(1mL，0.25mmol)加入到3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇(得自于前述步骤)的甲醇(1mL)溶液中。在70℃搅拌1小时之后，除去挥发物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，浓缩。硅胶色谱，用0-100％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。LCMS：实测值420(M+H)。
实施例175
Figure A20078003873101441
4-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1H-咪唑-4- 基)-1，1，1-三氟-3，3-二甲基丁-2-醇
步骤A：在0℃，将(三氟甲基)三甲基硅烷(33μL，0.2mmol)、尔后TBAF(1M，在四氢呋喃中)(10μL，0.01mmol)加入到3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2，2-二甲基丙醛(70mg，0.1mmol)的溶液中。在环境温度下搅拌1小时之后，用水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，1，1-三氟-3，3-二甲基仲丁醇和1，1-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-(4-{4，4，4-三氟-2，2-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇的混合物，其不用进一步纯化就可以在下一个步骤中被使用。
步骤B：将4M盐酸/二噁烷(1mL，0.25mmol)加入到4-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，1，1-三氟-3，3-二甲基仲丁醇和1，1-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-3-(4-{4，4，4-三氟-2，2-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(得自于前述步骤)的甲醇(2mL)溶液中。在70℃搅拌1小时之后，除去挥发物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，浓缩。硅胶色谱，用0-60％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。LCMS：488(M+H)。
实施例176
Figure A20078003873101451
3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1H-咪唑-4- 基)-2，2-二甲基丙腈
步骤A：向3-(2-{3，3-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-2-羟基丙基}-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2，2-二甲基丙醛(32mg，0.049mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中加入盐酸羟胺(8.0mg，0.12mmol)。然后加入溶剂甲酸(2mL)，将反应混合物加热至100℃，保持45分钟。冷却至室温，并加入到饱和的碳酸钾水溶液中。用二氯甲烷/乙酸乙酯萃取反应混合物。真空浓缩合并的有机萃取物，用反相高效液相色谱纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.97(d，J＝5.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，6.99(s，1H)，5.90(t，J＝55.6Hz，1H)，3.80(d，J＝4.9Hz，1H)，3.60(d，J＝4.9Hz，1H)，2.81(s，2H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)。
实施例177
Figure A20078003873101452
2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇
步骤A：在-78℃，将正丁基锂(2.5M，在己烷中)(0.53mL，1.32mmol)逐滴加入到4-(2，2-二甲基丁基)-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(360mg，0.88mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在-78℃搅拌40分钟之后，逐滴加入4-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(340mg，1.32mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。慢慢地加热至环境温度之后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩。硅胶色谱，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮，其被未经鉴定的副产物污染。该物质不用进一步纯化就可以在下一步中被使用。
步骤B：将硼氢化锂(22mg，1mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酮(200mg，0.33mmol)的甲醇(20mL)的-78℃溶液中。在环境温度下搅拌1.5小时之后，用丙酮(1mL)淬灭反应混合物，真空浓缩。硅胶色谱，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇。
步骤C：将盐酸(4M，在二噁烷中)(1.5mL，0.67mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇(200mg，0.33mmol)的甲醇(6mL)溶液中。在环境温度搅拌3小时之后，除去挥发物。将残余物在1N盐酸和二乙醚之间分配。用二乙醚洗涤水相，用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二乙醚和乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，真空浓缩，得到标题化合物。用HPLC纯化(Gilson；Chiralcel OJ柱；10mL/min；10％异丙醇/庚烷)。(M+H)实测值368。
实施例178
2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-N- 甲基乙胺
步骤A：将甲胺(2M，在四氢呋喃中)(24mL，47.5mmol)加入到对硝基苯磺酰氯(3.5g，15.8mmol)在四氢呋喃(30mL)中的环境温度溶液中。在环境温度搅拌30分钟之后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)有机相，浓缩，得到N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤B：将DEAD(1.3mL，8.2mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙醇(2.5g，4.1mmol)、N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(1.8g，8.2mmol)和三苯基膦(2.7g，10.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，浓缩反应混合物。硅胶色谱，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺。
步骤C：将碳酸钾(1.1g，7.7mmol)加入到N-{2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙基}-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(2.5g，3.1mmol)和苯硫酚(0.64mL，6.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的环境温度溶液中。在50℃搅拌3小时之后，然后在70℃进一步搅拌3小时，冷却反应混合物，在二乙醚和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。干燥(硫酸镁)有机相，浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯(含有5％ 2M氨/甲醇)/己烷洗脱，得到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-N-甲基乙胺。
步骤D：将盐酸(4M，在二噁烷中)(2.6mL，10.5mmol)加入到2-[4-(2，2-二甲基丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基]-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-N-甲基乙胺(1.3g，2.1mmol)的甲醇(20mL)溶液中。在60℃搅拌1小时之后，除去挥发物。将残余物在1N盐酸和己烷/二乙醚(3∶1)之间分配。用己烷/二乙醚(3∶1)洗涤水相，用饱和碳酸钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，真空浓缩，得到标题化合物。用HPLC纯化(Gilson；Chiralcel AD柱；50％异丙醇/庚烷)，得到纯对映体。(M+H)实测值为381。
实施例179
Figure A20078003873101471
1，1-二氟-3-(5-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2- 基)-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙烷-2-醇
步骤A：在环境温度下，将N-溴代琥珀酰亚胺(95mg，0.53mmol)加入到1，1-二氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇(200mg，0.53mmol)的乙腈(5mL)溶液中。搅拌1小时之后，真空浓缩反应混合物。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-(5-溴-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1，1-二氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙烷-2-醇的橙色固体。
步骤B：在环境温度，将二氯化二(三苯基膦)钯(II)(94mg，0.13mmol)加入到3-(5-溴-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1，1-二氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙烷-2-醇(202mg，0.45mmol)、四甲基锡(319mg，1.78mmol)、氯化锂(151mg，3.57mmol)和三苯基膦(47mg，0.18mmol)的脱气N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。在120℃搅拌溶液2小时。将溶液冷却至环境温度，加入饱和的氟化钾水溶液(10mL)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。加入二乙醚和水，分离各层。用二乙醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。C-18硅胶色谱，用10-100％乙腈/水洗脱，得到标题化合物的白色固体。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，6.53(t，J＝2.0Hz，1H)，6.14(t，J＝55.2Hz，1H)，3.57-3.48(m，2H)，2.90(dd，J＝15.7，60.7Hz，2H)，2.16(s，3H)，0.86(dd，J＝5.0，5.0Hz，2H)，0.52(dd，J＝95，33.0Hz，2H)。通过在手性柱上进行HPLC分离，获得单一的对映体(E1或E2)。
按照与上述实施例179相似的方法，使用合适的起始原料和试剂，制备了表7中的化合物：
表7
Figure A20078003873101491
Figure A20078003873101501
Figure A20078003873101511
*E1源自于更快洗脱的脱甲基前体物的对映体，使用HPLC，在chiralpakAD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱，E2源自于较慢洗脱的脱甲基前体物的对映体，使用HPLC，在chiralpak AD或AD-H柱上，用IPA/庚烷洗脱。
实施例192
Figure A20078003873101512
3-[4-(2，2-二甲基丙基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(5-氟吡 啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇
将Pd(10wt％，在活性碳上)(大约1mg，催化的)加入到3-[4-(2，2-二甲基丙基)-5-乙烯基-1H-咪唑-2-基]-1，1，1-三氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]丙烷-2-醇(3mg，0.007mmol)在甲醇(1mL)中的脱气溶液中。在氢气气氛下搅拌1小时之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇冲洗。真空浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，J＝3.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，1.12-1.60(m，4H)，3.63(bs，2H)，2.52(1，J＝7.6Hz，2H)，2.38(AB，J＝14.9Hz，2H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)，0.76(s，9H)。
实施例193
Figure A20078003873101521
3-[4-(环戊基甲基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]-1，1-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2- 基)苯基]丙烷-2-醇
使用实施例192中列出的方法，制备了标题化合物。LCMS：444(M+H)。
实施例194
(1S * ，2S * )-3，3，3-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1-(4-{[1-(三氟甲基)- 环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-1，2-二醇
步骤A：将(2R)-1，1，1-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇在乙酸(10mL)/乙酸酐(10mL)中的悬浮液加热至回流。将反应混合物倒入1M氢氧化钠溶液中，直到碱性为止，用二乙醚萃取。将粗品溶于甲醇和乙腈的混合物中，加入1M氢氧化钠。加热至回流过夜，用二乙醚萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(碳酸钾)，真空浓缩，得到1-{4-[(Z)-1-(三氟甲基)-2-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烯基]苯基}-1H-吡唑，其不用进一步纯化就可以被使用。
步骤B：在250-mL圆底烧瓶中，将1-{4-[(Z)-1-(三氟甲基)-2-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烯基]苯基}-1H-吡唑(5.05g，11.8mmol)和60wt％氢化钠(0.89g，22mmol)的混合物与四氢呋喃(80mL)混合。停止鼓泡之后，加入二甲基氨基磺酰氯(2.6mL，24.26mmol)，搅拌反应混合物过夜。用水淬灭反应混合物，用二乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(碳酸钾)，真空浓缩，得到橙色固体。硅胶色谱，用25-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N，N-二甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-2-{(1Z)-3，3，3-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙-1-烯-1-基}-1H-咪唑-1-磺酰胺的黄色固体。
步骤C：向含有N，N-二甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-2-{(1Z)-3，3，3-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙-1-烯-1-基}-1H-咪唑-1-磺酰胺(493mg，0.924mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液的100-mL圆底烧瓶中加入苄基三乙基氯化铵(23.5mg，0.103mmol)在5M氢氧化钠(1mL，5.00mmol)中的溶液。通过注射泵，用2小时将高锰酸钾(146mg，0.924mmol)水溶液慢慢地加入到反应混合物中。在室温下另外搅拌反应60小时。硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N，N-二甲基-2-{(1S*，2S*)-3，3，3-三氟-1，2-二羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺的白色固体。
步骤D：在石英管中，将N，N-二甲基-2-{(1S*，2S*)-3，3，3-三氟-1，2-二羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺(132mg，0.233mmol)的甲醇(4.0mL)溶液加入浓盐酸(0.8mL，8.0mmol)中。用微波(120℃，10分钟)照射反应混合物。用与质谱直接连接的反相高效液相色谱纯化反应混合物，得到标题化合物的三氟乙酸盐。用饱和的碳酸钾溶液将纯化的馏份碱化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(碳酸钾)，真空浓缩，得到标题化合物的游离碱形式。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.4Hz，1H)，7.57(s，4H)，6.51(s，1H)，6.48(t，J＝2.1Hz，1H)，5.43(s，1H)，2.76(d，J＝15.3Hz，1H)，2.67(d，J＝I 5.4Hz，1H)，0.68-0.76(m，2H)，0.24-0.34(m，2H)。
实施例195
Figure A20078003873101531
(±)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1-(4-{[1-(三氟甲基) 环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮
步骤A：在-40℃，向草酰氯(250μL，2.86mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入二甲基亚砜(400μL，5.63mmol)。2分钟之后，慢慢地加入N，N-二甲基-2-{(1S*，2S*)-3，3，3-三氟-1，2-二羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺(147mg，0.259mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液。5分钟之后，加入三乙胺(180μL，1.29mmol)，使反应混合物温热至室温，搅拌48小时。用水淬灭反应混合物，用二乙醚萃取。真空浓缩反应混合物，得到粗品固体。硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N，N-二甲基-2-{3，3，3-三氟-2-羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙酰基}-4-{[1-(三氟甲基)-环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺的浅白色固体。
步骤B：向N，N-二甲基-2-{3，3，3-三氟-2-羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙酰基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺(11mg，0.019mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入浓盐酸(0.5mL，6.0mmol)，并加热到80℃，保持1小时。用指向反相质谱的高效液相色谱纯化反应混合物，得到标题化合物的三氟乙酸盐。(M+H)实测值459。
实施例196
Figure A20078003873101541
(1R * ，2S * )-3，3，3-三氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1-(4-{[1-(三氟甲基) 环丙基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙烷-1，2-二醇
步骤A：用正相制备性的手性高效液相色谱(Chiralpak AD，75/25庚烷/异丙醇，18mL/min，每次注射～5mg)将外消旋的化合物N，N-二甲基-2-{3，3，3-三氟-2-羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙酰基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺(199mg，0.352mmol)分离成为对映体。将更快洗脱的对映体收集为E1，将较慢洗脱的对映体收集为E2。
步骤B：向E2(56.5mg，0.100mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(3.8mg，0.10mmol)，并将得到的反应混合物搅拌～15分钟。用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。硅胶色谱，使用15-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N，N-二甲基-2-{(1S，2R)-3，3，3-三氟-1，2-二羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺作为极性较小的产物。
步骤C：将N，N-二甲基-2-{(1S，2R)-3，3，3-三氟-1，2-二羟基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙基}-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-咪唑-1-磺酰胺(20.2mg，0.036mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入浓盐酸(0.5mL，6.0mmol)，并加热到70℃。在起始原料都已经被消耗之后，用碳酸氢钠淬灭反应混合物，用二氯甲烷/乙酸乙酯萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，得到标题化合物。(M+H)实测值461。
实施例197
Figure A20078003873101551
[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基][2-(4-吡啶-2-基苯基)-1，3-二硫杂 环己烷-2-基]甲醇
步骤A：将丙烷二硫醇(0.72mL，7.1mmol)、尔后三氟化硼二乙基醚合物(0.7mL，7.1mmol)加入到4-吡啶-2-基苯甲醛(1g，5.5mmol)的0℃溶液中。在环境温度搅拌几分钟之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷和二乙醚萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-[4-(1，3-二硫杂环己烷-2-基)苯基]吡啶。
步骤B：将正丁基锂(2.5M，在己烷中)(0.14mL，0.17mol)加入到2-[4-(1，3-二硫杂环己烷-2-基)苯基]吡啶(50mg，0.18mmol)在四氢呋喃(3mL)中的-78℃溶液中。在0℃搅拌10分钟之后，将反应混合物再冷却至-78℃，加入4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲酰基-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(100mg，0.37mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。在-78℃搅拌5分钟、然后在环境温度进一步搅拌10分钟之后，用水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。进行制备型薄板色谱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(2，2-二甲基丙基)-2-{羟基[2-(4-吡啶-2-基苯基)-1，3-二硫杂环己烷-2-基]甲基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。LCMS：547(M+H)。
步骤C：将1.5N盐酸(1mL)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-{羟基[2-(4-吡啶-2-基苯基)-1，3-二硫杂环己烷-2-基]甲基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的四氢呋喃(1mL)溶液中。在密封管中、在70℃加热几分钟直到没有进一步反应(LCMS)为止后，将反应混合物冷却至0℃，用10％氢氧化钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。进行制备型薄板色谱，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。LCMS：440(M+H)。
实施例198
Figure A20078003873101561
1-[4-(2，2-二甲基丁基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-吡啶-2-基苯基)丙烷-1，2- 二醇
步骤A：使用实施例196的步骤A中列出的方法，制备4-(2，2-二甲基丁基)-2-{羟基[2-(4-吡啶-2-基苯基)-1，3-二硫杂环己烷-2-基]甲基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。LCMS：561(M+H)。
步骤B：将[二(三氟乙酰氧基)碘代]苯(184mg，0.48mmol)加入到4-(2，2-二甲基丁基)-2-{羟基[2-(4-吡啶-2-基苯基)-1，3-二硫杂环己烷-2-基]甲基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(110mg，0.20mmol)在乙腈/水(3∶1)(4mL)中的0℃溶液中。在0℃搅拌直到没有进一步反应(LCMS)之后，用饱和的硫代硫酸钠水溶液/饱和的碳酸氢钠水溶液(1∶1)淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到4-(2，2-二甲基丁基)-2-[1-羟基-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，其不用进一步纯化就可以在下一步中被使用。
步骤C：将甲基溴化镁(3M，在二乙醚中)(28μL，0.09mmol)加入到4-(2，2-二甲基丁基)-2-[1-羟基-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(20mg，0.04mmol)在四氢呋喃(2mL)中的0℃溶液中。在0℃搅拌直到没有进一步反应(LCMS)之后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-[1，2-二羟基-2-(4-吡啶-2-基苯基)丙基]-4-(2，2-二甲基丁基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。
步骤D：将1.5N盐酸(1mL)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-[1-羟基-2-(4-吡啶-2-基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(7mg，0.02mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中。在密封管中、在70℃加热2小时后，将反应混合物冷却至0℃，用10％氢氧化钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。进行预备板色谱，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。LCMS：380(M+H)。
实施例199
Figure A20078003873101571
2-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-1-氟-1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基] 丙烷-2-醇
步骤A：将六甲基二硅基氨基锂(1M，在四氢呋喃中)(92mL，0.09mmol)加入到4-(2，2-二甲基丁基)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(35mg，0.08mmol)在四氢呋喃(2mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌10分钟之后，加入N-氟苯磺酰亚胺(36mg，0.11mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。使反应温热至环境温度，用水淬灭，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(2，2-二甲基丙基)-2-{氟[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。
步骤B：将甲基溴化镁(3M，在二乙醚中)(大约15μL，0.04mmol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-{氟[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(10mg，0.02mmol)在四氢呋喃(3mL)中的0℃溶液中。慢慢地加热至环境温度之后，用几滴水淬灭反应，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(2，2-二甲基丙基)-2-{2-氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1-羟基-1-甲基乙基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。
步骤C：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(1mL，4mmol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-2-{2-氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-1-羟基-1-甲基乙基}-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(大约10mg，0.02mmol)在甲醇(2mL)中的环境温度溶液中。在70℃搅拌1小时之后，除去挥发物。将残余物在甲醇/乙酸乙酯和10％氢氧化钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％丙酮/二氯甲烷洗脱，然后用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS：386(M+H)。
实施例200
Figure A20078003873101581
1-[4-(2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基) 苯基]乙烷-1，1-二醇
步骤A：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(3mL，18mmol)加入到4-溴扁桃酸(5g，21.6mmol)在甲醇(50mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，真空浓缩反应混合物，得到(4-溴苯基)(羟基)乙酸甲酯，其不用进一步纯化就可以在随后的步骤中被使用。
步骤B：将Dess-Martin高碘烷(7.6g，17.96mmol)加入到(4-溴苯基)(羟基)乙酸甲酯(4g，16.33mmol)在二氯甲烷(100mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌2小时之后，用饱和的硫代硫酸钠水溶液/饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1)淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4-溴苯基)(氧代)乙酸甲酯。
步骤C：在0℃，将二乙基氨基三氟化硫(3.12g，19.33mmol)加入到纯的(4-溴苯基)(氧代)乙酸甲酯(3.82g，15.72mmol)中。在环境温度下搅拌过夜之后，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4-溴苯基)(二氟)乙酸甲酯。
步骤D：将氢氧化锂(3.22g，31.4mmol)加入到(4-溴苯基)(二氟)乙酸甲酯(4.13g，15.7mmol)在四氢呋喃/水(10∶1)(20mL)中的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌1小时之后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用1.5N盐酸酸化水相，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将碳酸氢钠(13.21g，15.7mmol)加入到粗品残余物、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.07g，31.4mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基的碳酰亚胺盐酸盐(6.03g，31.4mmol)和1-羟基苯并三唑(4.25g，31.4mmol)的二氯甲烷(60mL)的环境温度溶液中。在环境温度下搅拌过夜之后，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-溴苯基)-2，2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
步骤E：将四(三苯基膦)钯(236mg，0.20mmol)加入到2-(4-溴苯基)-2，2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(600mg，2.05mmol)、2-溴-5-氟吡啶(360mg，2.05mmol)和六甲基二锡烷(670mg，2.05mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的脱气、环境温度溶液中。回流搅拌过夜之后，用水稀释反应混合物，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2，2-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
步骤F：将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(0.60mL，0.96mmol)加入到4-(2，2-二甲基丙基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(234mg，0.96mmol)在四氢呋喃(10mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌10分钟之后，加入2，2-二氟-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(296mg，0.96mmol)，将反应升温至环境温度，用水淬灭，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-{二氟[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基}-4-(2，2-二甲基丙基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。
步骤G：将盐酸(4M，在1，4-二噁烷中)(1mL，4mmol)加入到2-{二氟[4-(5-氟吡啶-2-基)苯基]乙酰基}-4-(2，2-二甲基丙基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(20mg，0.04mmol)在甲醇(2mL)中的环境温度溶液中。在70℃搅拌1小时之后，除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和10％氢氧化钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS：406(M+H)。
实施例201
1-[5-(环戊基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基] 丙烷-2-醇
Figure A20078003873101601
使用实施例30中列出的方法，制备了标题化合物。(M+H)实测值：383。
生物学试验
A.韩蛙皮素受体亚型3(BRS3)结合试验
将表达人BRS-3的人胚肾(HEK 293)细胞培养到铺满，并通过吸出培养介质来收集细胞，用1xPBS(没有Mg++和Ca++)冲洗两次。将Cellstriper溶液(Cellgrow #25-056-Cl，3mL)加入到每个T-175烧瓶中，直到所有的细胞解离为止，尔后将额外的15mL 1xPBS(不含Mg++和Ca++)加入到每个烧瓶中。通过在1000rpm下离心10分钟来收集解离的细胞。在大约10mL膜制备缓冲液(10mM Tris(pH值7.4)、0.01mMPefabloc、10μM磷酰胺素和40μg/mL杆菌肽)(每个T175烧瓶)中，将细胞小粒再悬浮并在4℃使用Polytron均化器(设置40、20沲)进行均化。在4℃，在2200rpm(1000xg)离心10分钟之后，将上清液转移到净化离心管中，并且在4℃，以18,000rpm(38,742xg)旋转15分钟。将膜再悬浮在上述膜制备缓冲液(1mL/T-175烧瓶)中，均化，等分，在液氮中快速冷冻，并在-80℃存储。
对于[125I]-[D-TyR6，β-Ala11，Phe13，Nle14]-韩蛙皮素(6-14)(″[125I]-dY-肽″)放射性配体试验，[125I]-dY-肽与人BRS3的特异性结合是以96孔板形式利用过滤试验测定的。在结合缓冲液(50mM Tris(pH值7.4)，5mMMgCl2，0.1％ BSA和蛋白酶抑制剂混合物)中，将受体膜(2μg/孔)与在DMSO中的化合物(1％最后浓度)和30pM[125I]-dY-肽混合。在室温下培养1-2小时之后，通过预浸渍在1％ PEI溶液中的GF/C过滤器过滤，将膜结合的[125I]-dY-肽与游离[125I]-dY-肽分离。将过滤器用冰冷的洗涤缓冲液(1xPBS，不含Mg++和Ca++)洗涤五次。在室温下将每个板干燥过夜或放置在50℃1小时之后，通过每孔加入30μl的微闪烁体来测定放射性。
将放射性配体[3H]-1-{4-[(4，5-二氟-2-羟基羰基苯基)苯基]}-2-(4-环己基甲基-1H-咪唑-2-基)乙烷用于与用得自于其它物种的BRS3产生的受体膜结合，并且也将该放射性配体用于人类受体。将细胞膜(5至20μg/孔)加入到含有在DMSO中的化合物(1％最后浓度)和660pM[3H]-联苯的结合缓冲液(25mM Tris(pH值7.4)，10mM MgCl2，2mM EDTA和蛋白酶I混合物)中。在室温下培养1-2小时之后，通过预浸渍在1％ PEI溶液中的GF/C过滤器过滤，将膜结合的[3H]-联苯与游离的放射性配体分离。用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris(pH值7.4)，10mM MgCl2，2.5mMEDTA和0.02％ Triton X-100)洗涤过滤器五次。在室温下将每个板干燥过夜或放置在50℃持续1小时之后，通过每孔加入30μl的微闪烁体来测定放射性。
使用Packard Top Count来读取过滤板的读数。将用结合的抑制％表示的数据对受体配体(化合物)的摩尔浓度的对数进行绘图。以所得到S形曲线的拐点形式来报道IC50值。对于没有形成曲线的化合物，报道了在最高试验化合物浓度时所观测的最大抑制。
用类似方式进行了大鼠和小鼠韩蛙皮素受体亚型3(BRS3)的结合试验。
B.表达细胞系的人、大鼠和小鼠的BRS3的细胞培养物
使用标准细胞生物学技术产生稳定地表达人BRS3 cDNA的NFATCHO细胞系，并使用该细胞系来制备人“[125I]-dY-肽结合试验”的受体膜。将细胞系在T175烧瓶中、在含有L-谷酰胺和25mM HEPES缓冲液(Gibco #12440-046)的Iscove的改性的Dulbecco′s介质中培养，该缓冲液补充有10％ FBS(目录号SH30070.03，Hyclone，Logan，Utah)、1x HT补剂(0.1mM次黄嘌呤钠和16μM胸腺嘧啶核苷Gibco#11067-030)、2mM L-谷酰胺(Gibco #25030-081)、100单位/mL青霉素-G和100μg/mL链霉素(Gibco#_15140-122)和1mg/mL遗传霉素(Gibco#10131-027)。
使用标准细胞生物学技术产生稳定地表达人、大鼠或小鼠的BRS3cDNA的HEK293/AEQ细胞系，并将该细胞系用于所有的功能试验和用来制备用于大鼠BRS3结合试验的膜。将细胞系在T75或T175烧瓶中、在Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco #11965-084)中进行常规培养，该培养基中补充有10％ FBS、25mM HEPES缓冲溶液(Gibco #15630-080)、0.5mg/mL遗传霉素和50μg/mL潮霉素B(Boehringer Mannheim#14937400)。
使用质粒转染胺转染方法、按照推荐的方案(InvitrogenLipofectamine 2000 #11668-027)实现在HEK293AEQ细胞系中，小鼠BRS3 cDNA以及得自于其它物种的BRS3 cDNA的瞬时转染。将转染的细胞用于制备用于[3H]-联苯结合试验和功能试验的膜。在与保持人和大鼠稳定BRS3 HEK293AEQ细胞系的条件相同的条件下，将细胞保持在培养物中。
在组织培养烧瓶中，在合适的介质条件下，在培养箱中，在37℃(含有5％ CO2)下，使所有的细胞以连接的单层形式生长，达到大约90％铺满。根据生长速度，使细胞一周两次，以1∶3至1∶5通过。
C.BRS3功能试验
1)测定胞内Ca++的水母发光蛋白的生物发光试验
通过用含有300mM谷胱甘肽和0.1％ FBS的12mL Hams F-12介质(Gibco#_11765-054)冲洗铺满的T75烧瓶，首先给含有HEK293AEQ细胞系(表达BRS3)的水母发光蛋白加载腔肠素(Molecular Probes#C-14260)。将含有20μM腔肠素的相同介质(8mL)加入到细胞中，并在37℃培养1小时。吸出介质，用6mL ECB缓冲液(140mM NaCl，20mMKCl，20mM HEPES，5mM葡糖，1mM MgCl，1mM CaCl，0.1mg/mLBSA，pH值7.4)冲洗烧瓶。在6mL新鲜的ECB缓冲液中，用带橡胶尖头刮刀分离细胞，并通过在2500rpm下离心5分钟来进行收集。将细胞丸粒再悬浮在ECB缓冲液中，至200,000个细胞/mL的浓度，并立刻使用，或快速地冷冻在液氮中，在-80℃贮存至多6周。
在96孔板形式中使用配备了微注射器组件的Wallac Microbeta光度计进行水母发光蛋白试验本身。在平皿中，在0.1mL体积的ECB缓冲液中，以2倍浓度滴定在DMSO中的化合物(最后浓度0.5％)。然后在0.1mL ECB缓冲液中，注入细胞(每孔20,000个)，监控生物发光30秒钟。或者，测定10分钟总的生物发光。将生物发光读数对受体配体(化合物)的摩尔浓度的对数进行绘图。用所得到S形曲线的拐点形式来报道活化的EC50值。
2)测定IP3积聚的肌醇磷酸盐SPA试验(IP)
IP功能试验是在96孔板形式下进行的。将表达HEK293AEQ细胞的BRS3铺板在聚D-赖氨酸板上(25,000个细胞/0.15mL)，保持培养24小时。从每个孔中吸出介质，用不含Mg++和Ca++的PBS洗涤细胞。添加肌醇标记的介质，其由补充了10％ FBS、1x HT补充物、2mM谷酰胺、70mM HEPES缓冲溶液和0.02％BSA不含肌醇的DMEM介质(ICN#1642954)组成，向该介质中加入3H-肌醇(NEN #NET114A 1mCi/mL，25Ci/mmol)，以使每个孔中在150μL介质中有1μCi 3H-肌醇。在标记了18小时之后，将5μl 300mM LiCl加入到每个孔中，混合，在37℃培养20分钟。加入化合物(15μl的100x化合物，在DMSO中)，在37℃额外培养60分钟。吸出标记的介质，通过添加60μl 10mM甲酸在室温下，保持60分钟来裂解细胞，从而终止反应。将20μl等份的裂解产物从每个孔中转移到底部清洁的光板(含有70μl结合RNA的YSi SPA-珠(Amersham RPNQ0013)，该珠已经被以1mg珠粒/70μL溶液悬浮在10％丙三醇中)。混合之后，将板在室温下放置2小时，然后使用WallacMicrobeta光度计进行计数。将以cpm(每分钟计数)表示的数据对受体配体(化合物)的摩尔浓度的对数进行绘图。用所得到S形曲线的拐点形式来报道活化的EC50值。
D.在C57肥胖雄性小鼠中的体内过夜食物摄入和体重
方法：通过保持高脂肪饮食(45-60％大卡，来自于脂肪)使雄性C57小鼠肥胖，例如研究饮食RD 12492，起始于6周龄期。将肥胖小鼠(大约20-52周大，重量大约45-62g)单独圈养，并在试验之前使其适应几天。在研究的当天，仅仅口服给予小鼠(n＝6-8个/组)介质(10％ Tween-水)或口服BRS-3激动剂(各种剂量)。使用一种已知的CBlR反向激动剂-AM251(3mg/kg)作为试验间和试验内对照的阳性对照。在黑暗循环起始之前大约60分钟，给予BRS-3激动剂。测定过夜食物摄入和体重，并且分析。将所有的数据以平均值±SEM的形式列出。使用斯徒登特t-检测来计算统计学显著性，当双尾的p＜0.05时，认为差别是显著的。
相对于安慰剂，在本发明中使用的化合物将过夜食物摄入降低至少10％，和/或将过夜体重降低至少1％。
E.在C57肥胖雄性小鼠中针对体重的长期给药
方法：通过保持高脂肪饮食(45-60％大卡，来自于脂肪)使雄性C57小鼠肥胖，例如研究饮食RD 12492，起始于6周龄期。将肥胖小鼠(大约20-52周大，重量大约45-62g)单独圈养，并在试验之前使其适应几天。在研究期间，仅仅口服给予小鼠(n＝7-9个/组)介质(10％ Tween-水)或口服BRS-3激动剂(各种剂量)。使用一种已知的减食欲剂-右芬氟拉明(10-15mg/kg)作为试验间和试验内的对照的阳性对照。每天给予两个剂量(PO)的BRS-3激动剂，给予14天。在黑暗循环起始之前大约60分钟，给予第一个剂量，在第一个剂量之后5小时，给予第二个剂量。在黑暗循环起始之前大约60分钟，给予单一剂量的右芬氟拉明，在第一个剂量之后5小时，给予介质作为第二个剂量。测定每日食物摄入和体重，并分析。将所有的数据以平均值±SEM的形式列出。使用斯徒登特t-检测来计算统计学显著性，当双尾的p＜0.05时，认为差别是显著的。
相对于安慰剂，在本发明中使用的化合物在第14天时，将累积食物摄入降低至少10％，和/或将体重降低至少2％。
试验了本发明的外消旋体和手性HPLC分离的对映体，包括实施例1-201中的外消旋体和手性HPLC分离的对映体，发现其可以与韩蛙皮素亚型3受体结合，具有小于10μM的IC50值，并且可以激动韩蛙皮素亚型3受体，具有小于10μM的EC50值。试验了优选的本发明的外消旋体和手性HPLC分离的对映体，包括实施例1-201中的外消旋体和手性HPLC分离的对映体，发现其可以与韩蛙皮素亚型3受体结合，具有小于1μM的IC50值，并且可以激动韩蛙皮素亚型3受体，具有小于1μM的EC50值。
所选择化合物的BRS-3受体的结合活性
实施例序号        BRS-3结合IC 50 (nM)
4                 19
40                15
1                 18
49                54
45                71
55                56
52                19
72                12
31a               36
60                23
75                11
78                17
药物组合物的实施例
作为本发明组合物的口服组合物的具体实施方案，将5mg的实施例1与足够细分散的乳糖一起配制，提供580至590mg的总数量，以填充规格O的硬胶囊。
作为本发明化合物的口服组合物的另一个具体实施方案，将2.5mg的实施例1与足够细分散的乳糖另一个起配制，提供580至590mg的总数量，以填充规格O的硬胶囊。
尽管参考某些优选实施方案来描述并且举例说明了本发明，本领域技术人员可以理解，可以在没有背离本发明的精神和范围的条件下，进行各种改变、修饰和代替。例如，对于由再吸收所引起的严重骨骼病症，或如上所述本发明化合物所针对的其它征兆，由于所治疗患者或哺乳动物的响应性的变化，在上文列出的非优选剂量的有效剂量是适用的。同样，所观察的具体药理学应答可以按照和根据所选择的具体活性化合物或不论是否提供药学载体以及制剂类型和所使用的给药模式加以改变，并且按照本发明的实践，这种预期的改变或结果的差别将是可预计的。因此很显然，本发明仅仅由下列权利要求的范围来限制，并且这样的权利要求将被尽可能合理的宽泛地加以解释。

Claims (20)

1.式I的化合物
Figure A2007800387310002C1
或其药学上可接受的盐；其中
A是选自下列的环：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基是未取代的或被0至4个选自R6的取代基取代；
B是选自下列的单环或双环：
(1)-C3-8环烷基，
(2)-C3-8环烯基，
(3)-C2-8杂环烷基，
(4)-C2-8杂环烯基，
(5)-芳基，和
(6)-杂芳基，
其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代；
X独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-8烯基，
(4)-C2-8炔基，
(5)-(CH2)nC3-7环烷基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)n芳基，
(8)-(CH2)n杂芳基，
(9)-CF3，
(10)卤素，
(11)-OR11，
(12)-OCF3，
(13)-COR9，
(14)-CO2R11，
(15)-CON(R9)2，
(16)-N(R11)2，
(17)-N(R9)C(O)C1-6烷基，
(18)-N(R9)CO2R11，
(19)-N(R9)SO2C1-6烷基，
(20)-N(R9)SO2N(R9)2，
(21)-SH，
(22)-S(O)0-2C1-6烷基，和
(23)-SO2N(R11)2，
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，其中X和R4与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢；
Y独立地选自：
(1)卤素，
(2)-OR11，
(3)-OCF3，
(4)-COR9，
(5)-CO2R9，
(6)-CON(R9)2，
(7)-CN，
(8)-N(R11)2，
(9)-N(R9)C(O)C1-6烷基，
(10)-N(R9)CO2R11，
(11)-N(R9)SO2C1-6烷基，
(12)-N(R9)SO2N(R9)2，
(13)-SH，
(14)-S(O)0-2C1-6烷基，和
(15)-SO0-2N(R11)2，
其中烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，并且其中Y和R6或Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代；
R1和R2各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n卤素，
(3)-(CH2)nOR11，
(4)-(CH2)nCN，
(5)-(CH2)nCF3，
(6)-(CH2)nCHF2，
(7)-(CH2)nCH2F，
(8)-(CH2)nCCl3，
(9)-C1-8烷基，
(10)-(CH2)nC2-8烯基，
(11)-(CH2)nC2-8炔基，
(12)-(CH2)nC3-10环烷基，
(13)-(CH2)nC3-10环烯基，
(14)-(CH2)nC2-12杂环烷基，
(15)-SC1-8烷基，
(16)-SC3-8环烷基，
(17)-(CH2)n芳基，
(18)-(CH2)n杂芳基，
(19)-(CH2)nCO2R9，和
(20)-(CH2)nCOC1-8烷基，
条件是：R1和R2不都是氢，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R10的取代基取代，并且其中两个R10取代基与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基或环烯基环，其中所述的3-6元环烷基或环烯基环是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代；
R3选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-COC1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-(CH2)nC3-8环烷基，
(5)-(CH2)nC2-8杂环烷基，
(6)-C1-6烷氧基，
(7)-OH，
(8)-CH2F，
(9)-CHF2，
(10)-CF3，
(11)-CN，
(12)-SR11，
(13)芳基，和
(14)杂芳基，
其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代；
R6选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-(CH2)n卤素，
(3)-(CH2)nOR11，
(4)-(CH2)nCN，
(5)-(CH2)nCF3，
(6)-(CH2)nCO2R9，
(7)-(CH2)nN(R11)2，
(8)-(CH2)nNO2，
(9)-(CH2)nNR9COC1-6烷基，
(10)-(CH2)nNR9CO2C1-6烷基，
(11)-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基，和
(12)-(CH2)nSO0-2C1-6烷基，
其中烷基被1至3个卤素取代；
R7选自：
(1)-(CH2)n卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-(CH2)nC3-8环烷基，
(5)-(CH2)n杂环烷基，
(6)氧代，
(7)-(CH2)nOR11，
(8)-(CH2)nCN，
(9)-(CH2)nCOR9，
(10)-(CH2)nCO2R11，
(11)-(CH2)nCONR9N(R9)2，
(12)-(CH2)nO(CH2)nCO2R9，
(13)-(CH2)nNO2，
(14)-(CH2)nCON(R9)2，
(15)-(CH2)nN(R11)2，
(16)-(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9，
(17)-(CH2)nNR9COC1-6烷基，
(18)-(CH2)nSO2N(R9)2，
(19)-(CH2)nNR9SO2C1-6烷基，
(20)-(CH2)nSO0-2R11，
(21)-(CH2)nOP(O)2OH，
(22)-CH＝N-OH，
(23)-(CH2)n芳基，
(24)-(CH2)n杂芳基，和
(25)-(CH2)nO(CH2)n杂芳基，
其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH2)n是未取代的或被1至3个卤素取代；
R8选自：
(1)氧代，
(2)-OH，
(3)卤素，
(4)-CN，
(5)-CF3，
(6)-CHF2，
(7)-CH2F，
(8)-C1-8烷基，
(9)-C1-8烷氧基，
(10)-COC1-8烷基，
(11)-CO2C1-8烷基，和
(12)-CO2H，
其中每个烷基和烷氧基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代基取代；
R9选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基是未取代的或被1至3个选自卤素和OH的取代基取代；
R10独立地选自：
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)氧代，
(4)-CN，
(5)-CCl3，
(6)-CF3，
(7)-CHF2，
(8)-CH2F，
(9)-SO2C1-6烷基，
(10)-COC1-8烷基，
(11)-CO2C1-8烷基，
(12)-CO2H，
(13)-C1-8烷基，和
(14)-C1-8烷氧基，
其中烷基和烷氧基是未取代的或被1至4个选自-C1-6烷基和卤素的取代基取代，其中所述的-C1-6烷基取代基是未取代的或被1至3个卤素取代；
R11选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-8环烷基，
(4)-C2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)m苯基，和
(6)-(CH2)m杂芳基，
其中烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被1至3个卤素或-OH取代，其中苯基和杂芳基是未取代的或被1至3个卤素取代；
每个n独立地是0、1、2、3或4；并且
每个m独立地是1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其中A是选自下列的环：苯基、吡啶基和噻吩基，其中A是未取代的或被0至4个选自R6的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中B是选自下列的环：环戊基、苯基、吡啶、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、噻二唑和(1，4，5，6)四氢-7H-吡唑并-{3，4-b}-吡啶-7-基，其中B是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自：氢、卤素、-(CH2)nOH、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基、-(CH2)nC3-8环烷基、-SC1-8环烷基和-(CH2)n苯基，其中烷基、烯基、环烷基、苯基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中R2和R3是氢；
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求5的化合物，其中R1选自：-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nCH2F、-C1-8烷基、-(CH2)nC2-8烯基和-(CH2)nC3-8环烷基，其中烷基、烯基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的化合物，其中X选自：氢、卤素和-OH，条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢；
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的化合物，其中Y选自：卤素、-OH、-OC1-6烷基、-CO2R9、-CON(R9)2、-N(R11)2、-N(R9)C(O)C1-6烷基、-N(R9)CO2R11、-N(R9)SO2C1-6烷基和-SC1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代，并且其中Y和R5与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个独立地选自氧、硫和NR9的杂原子的3-6元环烷基环，其中所述的3-6元环烷基环是未取代的或被1至4个选自R8的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
9.式III的权利要求1的化合物：
Figure A2007800387310009C1
或其药学上可接受的盐；其中
B是选自下列的单环或双环：
(1)-C3-8环烷基，
(2)-芳基，和
(3)-杂芳基，
其中环烷基、芳基、杂芳基是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代；
X独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-OH，
条件是：X、Y、R4和R5中的至少一个不是氢；
Y独立地选自：
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)-OC1-6烷基，
(4)-N(R11)2，
(5)-N(R9)C(O)C1-6烷基，
(6)-N(R9)CO2R11，
(7)-N(R9)SO2C1-6烷基，
(8)-SH，和
(9)-SC1-6烷基，
其中烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代；
R1独立地选自：
(1)-(CH2)nOH，
(2)-(CH2)nCN，
(3)-(CH2)nCF3，
(4)-(CH2)nCHF2，
(5)-(CH2)nCH2F，
(6)-C1-8烷基，
(7)-(CH2)nC2-8烯基，和
(8)-(CH2)nC3-8环烷基，
其中烷基、烯基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-(CH2)nC3-8环烷基，
(5)-OH，
(6)-CHF2，和
(7)-CF3，
其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代；
R6选自：
(1)-C1-6烷基，和
(2)卤素；
R7选自：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-COC1-6烷基，
(4)-CO2R9，
(5)-CON(R9)2，
(6)-NH2，
(7)-NHCO2C1-6烷基，和
(8)-SOC1-6烷基，
其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代；
R8选自：
(1)氧代，
(2)-OH，
(3)卤素，
(4)-CN，
(5)-CF3，
(6)-CHF2，
(7)-CH2F，和
(8)-C1-8烷基，
其中每个烷基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代基取代；
R9选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中每个烷基是未取代的或被1至3个选自卤素和OH的取代基取代；
R10选自：
(1)-OH，
(2)氧代，和
(3)-CF3；
R11选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中每个烷基的碳是未取代的或被1至3个卤素取代；
每个n独立地是0、1、2、3或4；并且
每个q独立地是0、1、2、3和4。
10.权利要求9的化合物，其中：
B是杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被0至4个选自R7的取代基取代；
X、R4和R6是氢；
Y是-OH；
R1独立地选自：
(1)-C1-8烷基，和
(2)-(CH2)nC3-8环烷基，
其中烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被1至4个选自R10的取代基取代；
每个R5独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-CHF2，和
(4)-CF3，
其中烷基是未取代的或被1至5个选自R8的取代基取代；R7是卤素；
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，选自：
Figure A2007800387310013C1
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11的化合物，其是：
Figure A2007800387310013C2
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求11的化合物，其是：
Figure A2007800387310014C1
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求11的化合物，其是：
Figure A2007800387310014C2
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求11的化合物，其是：
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求11的化合物，其是：
Figure A2007800387310014C4
或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，用于药物中。
19.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物可用于在需要治疗或预防由韩蛙皮素受体亚型-3所介导的疾病的患者中治疗或预防韩蛙皮素受体亚型-3所介导的疾病。
20.根据权利要求19的用途，其中所述的由韩蛙皮素受体亚型-3所介导的疾病选自肥胖症、糖尿病、与糖尿病相关的病症或与肥胖症相关的病症。
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