BRPI0717976A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

Description

“COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A obesidade é uma principal preocupação da saúde nas sociedades Ocidentais. Estima-se que cerca de 146 milhões de adultos nos Estados Unidos estão acima do peso ou obesos. Estudos epidemiológicos mostraram que graus crescentes de sobrepeso e obesidade são preditores importantes da diminuída expectativa de vida. A obesidade provoca ou exacerba muitos problemas de saúde, tanto independentemente como em associação com outras doenças. Os problemas médicos associados com a obesidade, que podem ser sérios e ameaçadores da vida, incluem hipertensão; o diabetes melito tipo 2; elevada concentrações de insulina no plasma; resistência à insulina; hiperinsulinemia; intolerância à glicose; dislipidemias; hiperlipidemia; câncer endometrial, da mama, próstata e cólon; osteoartrite; complicações respiratórias tais como apnéia do sono obstrutiva; colescistite; colelitíase; gota; cálculo biliar; doença da vesíbula biliar; problemas respiratórios; distúrbios psicológicos (tais como depressão, distúrbios de comer, imagem corporal distorcida e baixa auto estima); arteriosclerose; doença cardíaca; ritmo cardíaco anormal; angina do peito; e arritmias cardíacas (Kopelman, P. G., Nature 404, 635 - 643 (2000). A obesidade é ainda associada com morte prematura e com um significativo aumento da mortalidade e morbidez por acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária e morte súbita. Estudos recentes constataram que a obesidade e seus riscos de saúde associados também afetam crianças e adolescentes.

A obesidade é agora reconhecida como uma doença crônica que requer tratamento para reduzir seus riscos de saúde associados. Importantes resultados para o tratamento da obesidade incluem perda de peso e controle do peso para melhorar a saúde cardiovascular e metabólica e para reduzir a morbidez e mortalidade relacionadas com a obesidade. Foi mostrado que 5-10% de perda do peso corporal podem substancialmente melhorar os valores metabólicos, tais como glicose sanguínea, pressão sanguínea e 5 concentrações lipídicas. Em conseqüência, acredita-se que uma redução intencional de 5 - 10% do peso corporal pode reduzir a morbidez e mortalidade.

A genética e farmacologia de roedores implicaram BRS-3 no desenvolvimento da obesidade e diabetes (Ohki et al. Nature 390: 165 - 69 10 (1997)). O receptor da bombesina subtipo 3 é um receptor acoplado à proteína G expresso principalmente no sistema nervoso central, particularmente no hipotálamo, uma região principal do sistema nervoso central para a regulação da ingestão de comida, taxa metabólica e peso corporal (Liu et al. Biochem 41:8154-8160 (2002)). A bombesina, peptídeos semelhantes à bombesina e 15 receptores relacionados participam de um variada formação de processos fisiológicos. Embora o ligando natural para o receptor BRS-3 não tenha sido ainda identificado, os peptídeos semelhantes à bombesina são largamente distribuídos no sistema nervoso central e no trato gastrintestinal, onde eles ligam-se ao receptor da bombesina subtipo 3 (BRS-3), neuromedina B e 20 receptores de peptídeo de liberação da gastrina (GRP-R) e modulam a contração do músculo liso, processos da exocrina e endocrina, metabolismo e comportamento. O BRS-3 tem estado implicado na regulação da função neuroendócrina e no metabolismo da energia (Ohki et al. Nature 390: 165 — 69 (1997)). Um estudo mostrou que os camundongos sem o receptor da 25 bombesina subtipo-3 (BRS-3) desenvolvem defeitos metabólicos e obesidade (Ohki et al. Nature 390: 165-69 (1997)). Especificamente, os camundongos sem o BRS-3 funcional são hiperfágicos e têm uma reduzida taxa metabólica, reduzida temperatura do núcleo, que resulta no desenvolvimento da obesidade, resistência à insulina, diabetes e hipertensão à medida que envelhecem. Adicionalmente, os peptídeos semelhantes à bombesina podem contribuir para a patogênese de alguns carcinomas humanos (para recapitulação, vide Lebacq-Verheyden et al. in Handbook of Experimental Pharmacology, Spom, M.N. e Roberts, A.B. eds., Vol. 95, pp. 71-124, 5 Springer-Nierlag, Berlin). Há também evidência de um papel para BRS-3 no crescimento celular e reparo de ferimento (Tan et al. Peptides 27: 1852 — 58 (2006)) e sua distribuição no trato gastrintestinal do rato sugere um papel na regulação da motilidade intestinal (Porcher et al., Cell Tissue Res 320:21-31 (2005).

Os agonistas de BRS-3 para tratar obesidade/diabetes são

descritos nos WO 2005/080390, WO 2005/056532 e WO 2003/104196. Compostos de imidazol, úteis para o tratamento da obesidade e/ou diabetes, foi descrito nos WO 04/058176, WO 04/071447, WO 04/048351, WO 04/046091, WO 05/035551, US 2005/0187277 e US 2005/0272778. Outros 15 imidazóis são descritos em US 4,962,117, US 2002/009116, US 2005/0130973, WO 93/17681, WO 98/28269, WO 99/32454, WO 04/007464, WO 04/046091, WO 04/048351, JP 2003-321455 e JP 7- 243068.

Os medicamentos de perda de peso que são atualmente usados em monoterapia para o tratamento da obesidade têm eficácia limitada e 20 significativos efeitos colaterais. Em razão das deficiências não resolvidas dos vários agentes farmacológicos usados no tratamento de obesidade e diabetes, há uma contínua necessidade de um tratamento de perda de peso com aumentada eficácia e menos efeitos colaterais indesejáveis. A presente invenção trata deste problema provendo agonistas do receptor da bombesina e 25 em particular, agonistas seletivos do receptor da bombesina subtipo 3 (BRS- 3), úteis no tratamento e prevenção da obesidade, diabetes, distúrbios relacionados com a obesidade e distúrbios relacionados com o diabetes. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos imidazóis substituídos de Fórmula I:

I

Os compostos de fórmula I são eficazes como ligandos do receptor da bombesina subtipo 3 e são particularmente eficazes como ligandos seletivos do receptor da bombesina subtipo 3. Eles são, portanto, úteis para o 5 tratamento e/ou prevenção de distúrbios responsivos à modulação do receptor da bombesina subtipo 3, tais como obesidade, diabetes, distúrbios relacionados com a obesidade e distúrbios relacionados com o diabetes.

A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também refere-se a métodos para o tratamento ou prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivos à modulação do receptor da bombesina subtipo 3 em um mamífero em necessidade dele, administrado-se os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção.

A presente invenção ainda refere-se ao uso dos compostos da presente invenção na preparação de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivas à modulação do receptor da bombesina subtipo 3 em um mamífero em necessidade dele, 20 administrando-se os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a imidazóis substituídos, úteis como moduladores do receptor da bombesina em particular como agonistas seletivos do receptor da bombesina subtipo 3. Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula I: I

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que A é um anel selecionado do grupo consistindo de:

(1) arila e

(2) heteroarila em que arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por O a 4 substituintes selecionados de R6;

B é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo

consistindo de:

(1) -C3-8cicloalquila,

(2) -C 3.8cicloalquenila,

(3) -C2-8heterocicloalquila,

(4) -C2-8heterocicloalquenila,

(5) -arila e

(6) -heteroarila,

em que cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por O a 4 substituintes selecionados de R7;

X é independentemente selecionado do grupo consistindo de:

(1) hidrogênio,

(2) -C i_6alquila,

(3) -C2-8alquenila,

(4) -C2-8alquinila,

(5) -(CH2)nC3-7cicloalquila,

(6) -(CH2)nC2-7heterocicloalquila,

(7) -(CH2)narila, (8) -(CH2)nheteroarila,

(9) -CF3,

(10) halogênio,

(11)-OR11,

(12)-OCF3,

(13) -COR9,

(14) -CO2RH5

(15) -CON(R9)2,

(16) -N(R11)2,

(17) -N(R9)C(O)C! -6alquila,

(18) -N(R9)CO2R11,

(19) -N(R9)SO2C1^alqmla,

(20) -N(R9)SO2N(R9)2,

(21)-SH,

(22) -S(0)o.2C,.6alquila e

(23) -SO2N(R11)2,

em que alquila, alquenila, alquimia, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -(CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que X e R4, 20 juntos com os átomos a que eles são ligados, podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 e em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8, desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio;

Y é independentemente selecionado do grupo consistindo de:

(1) halogênio,

(2) -OR11,

(3) -OCF3,

(4) -COR9, (5) -CO2R9, (6) -CON(R9)2,

(7) -CN,

(8) -N(R11)2,

(9) -N(R9)C(O)C1^alquila,

(IO)-N(R9)CO2R11,

(11)-N(R9)SO2C1^alquila,

(12) -N(R9)SO2N(R9)2J

(13)-SH,

(14) -S(O)0-2C1.6alquila e (15) -SOo_2N(Ru)2,

em que a alquila é não substituída ou substituída por um a

• · · O r f

cinco substituintes selecionados de R e em que YeR ou Y e R , juntos com os átomos a que eles são ligados, podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 e em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não

• ' · Ol 2

substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R ; R e R são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de:

(1) hidrogênio,

(2) -(CH2)nhalogênio,

(3)-(CH2)nOR11,

(4) -(CH2)nCN, (5) -(CH2)nCF3,

(6) -(CH2)nCHF2,

(7) -(CH2)nCH2F,

(8) -(CH2)nCCl3,

(9) -C ^alquila,

(10) -(CH2)nC2-8alquenila,

(11) -(CH2)nC2-8alquinila,

(12) -(CH2)nC3-locicloalquila,

(13)-(CH2)nC 3-10cicloalquenila, (14) -(CH2)nC2-12heterocicloalquila,

(15) -SC i_8alquila,

(16) -SC 3.8cicloalqmla,

(17) -(CH2)narila,

(18) -(CH2)nheteroarila,

(19) -(CH2)nCO2R9 e

(20) -(CH2)nCOC1^ alquila,

desde que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, 10 heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 5 substituintes selecionados de R10 e em que dois substituintes R105 juntos com o átomo a que eles são ligados, podem formar um anel cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros, contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 e em que o anel 15 cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R10;

R3 é selecionado do grupo consistindo de:

(1) hidrogênio, (2) -C1^alquila e

(3) -COC 16alquila;

R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados do

grupo consistindo de:

(1) hidrogênio,

(2) halogênio,

(3) -C1.6 alquila,

(4) -(CH2)nC3-8CÍcloalquila,

(5) -(CH2)nC2-8heterocicloalquila,

(6) -C1^alkoxi,

(7) -OH,

(8) -CH2F, (9) -CHF2,

(10) -CF3,

(11)-CN,

(12) -SR11,

(13) arila e

(14) heteroarila,

em que alquila, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8; R6 é selecionado do grupo consistindo de:

(I)-C i.6alquila,

(2) -(CH2)nhalogênio,

(3) -(CH2)nORn,

(4) -(CH2)nCN,

(5) -(CH2)nCF3,

(6)-(CH2)nCO2R9,

(7) -(CH2)nN(R11)2,

(8) -(CH2)nNO2,

(10) -(CH2)nNR9CO2C1^alquila,

(H) -(CH2)nNR9SO2Ci.6alquila e em que a alquila é substituída por 1 a 3 halogênios;

R é selecionado do grupo consistindo de:

(I) -(CH2)nhalogênio,

(2) Ci_6 alquila,

(3) -C2-6alquenila,

(4) -(CH2)nC3-8cicloalquila,

(5) -(CH2)nheterocicloalquila,

(6) oxo,

(7) -(CH2)0OR",

(8) -(CH2)nCN, (9) -(CH2)nCOR9,

(10)-(CH2)nCO2R'1,

(11)-(CH2)nCONR9N(R9)2,

(12) -(CH2)0O(CH2)nCO2R9,

(13)-(CH2)0NO2,

(15)-(CH2)nN(R11)2,

(16) -(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9,

(17) -(CH2)nNR9COCl^alquila,

(18)-(CH2)nSO2N(R9)2,

(19) -(CH2)nNR9S02C,.6aIquila,

(20) -(CH2)„SO„.2R",

(21)-(CH2)nOP(O)2OH,

(22) -CH=N-OH,

(23) -(CH2)„arila,

(24) -(CH2)Jiheteroarila e

(25) -(CH2)nO(CH2)nheteroarila em que alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -(CH2)n, são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 halogênios; R8 é selecionado do grupo consistindo de:

(l)oxo,

(2) -OH,

(3) halogênio, (4) -CN,

(5) -CF3,

(6) -CHF2,

(7) -CH2F,

(8) -C ].8alquila,

(9) -C i.8alcóxi,

(10) -COC i.8alquila,

(11) -CO2C i-galquila e (12) -CO2H em que cada carbono de alquila e alcóxi é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes de halogênio;

R9 é selecionado do grupo consistindo de:

(1) hidrogênio e

(2) -C ^alquila em que a alquila é não substituída ou

substituída por 1 to 3 substituintes selecionados de halogênio e OH;

R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:

(1) halogênio,

(2) -OH,

(3) oxo,

(4) -CN,

(5) -CCl3,

(6) -CF3,

(7) -CHF2,

(8)-CH2F,

(9) -SO2Ci-6alquila,

(10) -COC i-salquila,

(11) -CO2C i.8alquila,

(12) -CO2H

(13)-Crgalquila e

(14) -Ci-8alcóxi,

em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de -C1^alquila e halogênio e em que e o substituinte -C1^alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios; R11 é selecionado do grupo consistindo de:

(1) hidrogênio,

(2) -C ^alquila,

(3) -C 3_8cicloalquila,

(4) -C2-7heterocicloalquila, (5) -(CH2)mfenila e (6) -(CH2)mheteroarila,

em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 3 halogênios ou -OH e em que fenila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por 1-3 halogênios; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4.

Em uma outra forma de realização dos compostos da presente invenção, são providos compostos de fórmula II:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma outra forma de realização dos compostos da presente invenção, são providos compostos de fórmula III:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma forma de realização da invenção, A é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo consistindo de: fenila, piridinila, tienila, triazolila, oxazolila, oxadiazolila; tiazolila e tiadiazolila em que A é não substituído ou substituído por O a 4 substituintes selecionados de R6, desde que, quando AeB forem fenila então A não seja substituído por halogênio.

Em outra forma de realização da invenção, A é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo consistindo de: fenila, piridinila, tienila, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila e tiadiazolila, em que A é não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R6. Em uma classe desta forma de realização, A é fenila não substituída ou substituída por 0 a 4 substituintes selecionados de R6. Em outra classe desta forma de realização, A is piridinila não substituída 5 ou substituída por O a 4 substituintes selecionados de R6. Em ainda outra classe desta forma de realização, A é tienila não substituída ou substituída por O a 4 substituintes selecionados de R6.

Em outra forma de realização da presente invenção, o anel A e anel B são conectados via uma ligação carbono-carbono. Em outra forma de 10 realização da presente invenção, o anel A e anel B são conectados via uma ligação carbono-nitrogênio. Em outra forma de realização da presente invenção, o anel A e anel B são conectados via uma ligação nitrogênio- carbono, Em outra forma de realização da presente invenção o anel A e anel B são conectados via uma ligação nitrogênio-nitrogênio.

15 Em outra forma de realização da presente invenção, o anel A e

o carbono ligador de etileno substituídos por Y e R5 são conectados via uma ligação carbono-carbono. Em outra forma de realização da presente invenção, o anel Aeo carbono ligador de etileno substituído por Y e R5 são conectados via uma ligação nitrogênio-carbono.

20 Em outra forma de realização da invenção, o anel A é

selecionado do grupo consistindo de:

ü- I '"Vih I

V

(R9)»\^ (R“)q\/N-

,XV1 .

a. N

e

Em uma subclasse desta forma de realização, A é selecionado do grupo consistindo de: Em uma subclasse desta forma de realização, A é selecionado do grupo consistindo de:

Em outra forma de realização da presente invenção, B é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo consistindo de: -C3- gcicloalquila, -C 3.8CÍdoalquenila, -C2-Sheterocicloalquila, -C2-S heterocicloalquenila, -arila e -heteroarila em que cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por 0 a 4 substituintes selecionados de R7.

Em outra forma de realização da presente invenção, B é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo consistindo de: -C3- gcicloalquila, -C2-8heterocicloalquila, -arila e -heteroarila em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por 0 a 4 substituintes selecionados de R7.

Em outra forma de realização desta invenção, B é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo consistindo de: -C3_8CÍdoalquila, - arila e -heteroarila em que cicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por O a 4 substituintes selecionados de R7.

Em outra forma de realização da invenção, B é um anel selecionado do grupo consistindo de: ciclopentila, oxazol, isooxazol, fenila, piridina, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, tiofeno, tiadiazol e (l,4,5,6)tetraidro- 7H-pirazolo-{3,4-b}-piridina-7-ila em que B é não substituído ou substituído por O a 4 substituintes selecionados de R7. Em uma classe desta forma de realização, B is ciclopentila. Em outra classe desta forma de realização, B is 10

15

fenila não substituída ou substituída por 0 a 4 substituintes selecionados de

7 * r

R . Em outra classe desta forma de realização, B é piridina não substituída ou substituída por 0 a 4 substituintes selecionados de R7. Em outra classe desta forma de realização, B é pirazol não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R7. Em outra classe desta forma de realização, B é triazol não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R . Em outra classe desta forma de realização, B é tiazol não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R7. Em outra classe desta forma de realização, B é isotiazol não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R7. Em outra classe desta forma de realização, B é tiofeno não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de •j ^

R . Em outra classe desta forma de realização, B é tiadiazol não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R7. Em outra classe desta forma de realização, B é (l,4,5,6)tetraidro-7H-pirazolo-{3,4-b}-piridina-

• · 7

7ila não substituída ou substituída por 0 a 4 substituintes selecionados de R .

Em outra forma de realização da invenção, o anel B é selecionado do grupo consistindo de:

-Ox -iOa Em uma classe desta forma de realização, p é 0.

Em uma classe desta forma de realização, o anel B é selecionado do grupo consistindo de: Em um a subclasse desta classe, p é 0.

Em outra classe desta forma de realização, B é selecionado do grupo consistindo de:

Em um a subclasse desta classe, p is O.

Em outra classe desta forma de realização, B é selecionado do

grupo consistindo de:

Em um a subclasse desta classe, p é 0.

Em outra classe desta forma de realização, B é selecionado do 10

grupo consistindo de:

(TVx

(R7)p-jf- I (R7)p- 1

(R7)pHj-

-N

(R7)P^ \

r\ '«'-ίΛ

y*/ . v/

(R7)p'

• IRVff>. N

e η

Em um a subclasse desta classe, p é 0.

Em outra classe desta forma de realização, B é selecionado do grupo consistindo de:

rí^V^ ιί^Ν%Ά

(R7)p Ir (R7Jd-H— (R7)n-I!-

(R7)p-^ \ ^n,

(R7)1

tC

KS

N

's' e H

Em um a subclasse desta classe, p é 0.

Em ainda outra classe da forma de realização, B é selecionado do grupo consistindo de:

X

(R7)p Th.

,___N

(R7)p"TT- \

(R7)p-

x

Em outra subclasse desta classe, B é subclasse desta subclasse, p é 0

Em uma

__—N

(R7)p-^T \

I χ,Ν

Em outra subclasse desta classe, B é

. Em uma subclasse desta subclasse, p é 0.

Em outra forma de realização da presente invenção, X é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -C]. 6alquila, -C2-Salquenila, -C2-Salquinila, -(CH2)nC3-7cicloalquila, -(CH2)nC2- 7heterocicloalquila, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila, -CF3, halogênio, -OH, - OCF3, -OCi.6alquila, -COR9, -CO2R9, -CON(R9)2, -N(R11)2, -N(R9)C(O)C,. 6alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)SO2Ci.6alquila, -N(R9)SO2N(R9)2, -SH e - S(O)0.2Ci.6alquila em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que X e R4 juntos com o átomo a que são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R , desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio.

Em outra forma de realização da presente invenção, X é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, Ci- 6alquila, -C2-8alquenila, -C2-8alquinila, -(CH2)nC3-7cicloalquila, - (CH2)nC2- 7heterocicloalquila, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila, -CF3, halogênio, -OH, - 20 OCF3, -OC].6alquila, -COR9, -CO2R9, -CON(R9)2, -N(R11)2, -N(R9)C(O)Ci. 6alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)SO2C i_6alquila, -N(R9)SO2N(R9)2j -SH e - S(0)o-2Ci-6alquila em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que X e R4 juntos com o 25 átomo a que são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não

o

substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R , desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio. Em outra forma de realização desta invenção, X é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, Ci. 6alquila, -C2-8alquenila, -C2-Salquinila, -(CH2)nC3-7CÍcloalquila, -(CH2)nC2- 7heterocicloalquila, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila, -CF3, halogênio, -OH, - 5 OCF3, -OCi_6alquila, -COR9, -CO2R9, -CON(R9)2, -N(R11)2, -N(R9)C(O)Ci. 6alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)SO2C i6alquila, -N(R9)SO2N(R9)2, -SH e - SCi^alquila em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que X e R4 juntos com o 10 átomo a que são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8; desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio.

Em outra forma de realização desta invenção, X é

independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, Ci^alquila, -C2-8alquenila, -C2-8alquinila, -(CH2)nC3-7cicloalquila, -(CH2)n C2-7heterocicloalquila, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila, -CF3, halogênio, -OH, -OCF3, -OCi.6alquila, -COR9, -CO2R9, -CON(R9)2j -N(R11)2, -N(R9)C(O) 20 C1^alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)SO2C,.6alquila, -N(R9)SO2N(R9)2, SH e -SCR6alquila em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por

• · o

um a cinco substituintes selecionados de R ; desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio.

Em outra forma de realização da invenção, X é

independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio e -OH, desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio. Em uma classe desta forma de realização, X is hidrogênio, desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio, Em outra classe desta forma de realização, X é flúor, Em outra classe desta forma de realização, X is -OH.

Em outra forma de realização da presente invenção, Y é independentemente selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -OH, 5 -OCF3, -OC].6alquila, -COR9, -CO2R9, -CON(R9)2, -CN-N(R11)2, -N(R9)C(O) C1^alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)SO2Cr6alquila, -N(R9)SO2N(R9)2, -SH e -S(O)0-2Ci_6alquila em que alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que Y e R5, juntos com os átomos a que eles são ligados podem formar um anel IO cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8.

Em outra forma de realização da presente invenção, Y é 15 independentemente selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -OH, -OCF3, -COR9, -CO2R9, -CON(R9)2j -CN -N(R11)2, -N(R9)C(O)C1^alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)S02Cr6alquila, -N(R9)SO2N(R9)2, -SH e -S(O)0.2 C1^alquila em que alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que Y e R5, juntos com 20 os átomos a que eles são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8.

Em outra forma de realização da invenção, Y é independentemente selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -OH, -OCF3, -OC1^alquila, -COR9, -CO2R9, -CON(R9)2, -N(R11)2, -N(R9)C(O) C1^alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)SO2C1^alquila, -N(R9)SO2N(R9)2, -SH e -SC1^alquila em que alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas

8 5

por um a cinco substituintes selecionados de R e em que Y e R , juntos com os átomos a que eles são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8.

Em outra forma de realização da invenção, Y é

independentemente selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -OH, - OCR6aIquila, -N(R11)2, -N(R9)C(O)C ,^alquila, -N(R9)CO2R11, -N(R9)SO2Ci. ôalquila, SH e -SCR6alquila em que alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que Y e 10 R5 juntos com os átomos a que são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3-6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8. Em outra forma de realização desta invenção, Y é independentemente selecionado do grupo 15 consistindo de: halogênio, -OH, -OC ].6alquila, -CO2R9, -CON(R9)2, -N(R11)2, -N(R9)C(0)Ci_6alquila, -NHCO2CH3 e - N(R9)S02Cr6alquila em que a alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados de

8 5

R e em que YeR, juntos com os átomos a que eles são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel de

3-6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes

• 8 ' selecionados de R . Em uma classe desta forma de realização, Y é

independentemente selecionado do grupo consistindo de: flúor, cloro, -OH,

-OCH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, - NHCH3, -NHCOCH3,

-NHCO2CH3 e -NHSO2CH3 em que alquila e cicloalquila são não substituídas

• 8

ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R e em que Y e

R5, juntos com os átomos a que eles são ligados podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados

8 Sr

de R . Em outra classe desta forma de realização, o anel formado por Y e R é selecionado de ditiana e pirrolidina e em que ditiana e pirrolidina são não

Q

substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R .

Em outra forma de realização, Y é -OH e R5 é selecionado do

grupo consistindo de: hidrogênio, CH3, CH2CH3, ciclopropila, CF3 e CHF2. Em uma classe desta forma de realização, Y é -OH e R5 is hidrogênio. Em outra classe desta forma de realização, Y é -OH e R5 is CH3. Em outra classe desta forma de realização, Y é -OH e R5 é CH3. Em outra forma de realização, 10 Y é flúor e R5 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, CH3 e flúor. Em outra forma de realização, Y e R5 formam um anel selecionado de um anel pirrolidina e ditiana o anel. Em uma classe desta forma de realização, Y e R5 formam um anel ditiana.

1 2

Em outra forma de realização da presente invenção, ReR 15 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, -(CH2)„halogénio, -(CH2)nOR11, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, -(CH2)nCCl3, -C,-8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC2-8alquinila, -(CH2)nC3-1Ocicloalquila, -(CH2)nC3-1Ocicloalquenila, -(CH2)nC2-i2heterocicloalquila, -SCi-galquila, -SC3-8cicloalquila, -(CH2)narila, 20 -(CH2)nheteroarila, -(CH2)nCO2R9 e -(CH2)nCOC r8alquila, desde que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e (CH2)n são não substituídos ou substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados de R10 e em que dois substituintes R10, juntos com o átomo a que são ligados, podem

formar um anel cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R10.

1 2

Em outra forma de realização da presente invenção, ReR são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, -(CH2)nhalogênio, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, - (CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, -Ci_8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)n C2-8alquinila, -(CH2)nC3-8cicloalquila, -SCR8alquila, -SCi.8cicloalquila,

-(CH2)nC2-8heterocicloalquila, -(CH2)nfenila e -(CH2)nheteroarila, desde que

12 · ·

ReR não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila,

cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10.

Em outra forma de realização da presente invenção, R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, -C].8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC2-8alquinila, -Ci_6alcóxi, -(CH2)nC3-8cicloalquila, -N(R5C(0)Ci-6alquila, -SCi_8alquila, -SC].8cicloalquila, -(CH2)nheterocicloalquila, -(CH2)nfenila,

I

-(CH2)nheteroarila, desde que ReR não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10.

1 2

Em outra forma de realização, ReR são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio,

-(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F,

• 12 -Ci-8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC3-8cicloalquila, desde que ReR

não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila, alcóxi,

cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, heteroarila e (CH2)n são não

substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10.

1 2

Em outra forma de realização, ReR são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: halogênio, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, -Ci- 8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC3-8cicloalquila, -SC].8cicloalquila e -(CH2)nfenila em que alquila, alquenila, cicloalquila, fenila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10. Em uma classe desta forma de realização, R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: F, Cl, Br, I, 5 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2C(CF3)OH, -CH2C(CH3)2CH2CN, -CH2C(CH3)2CF3, -CH2C(CH3)2CHF2, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)C(CH3)2F, -CH3, -CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)2CH3, -CH2C(F)(CH2CH3)CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -(CH2)3CH3,

-CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3, -CH=CH2, -CH2C(CH3)2CH=CH2,

-CH2C(CF3)(CH3)CH=CH2, -CH2-ciclobutil-CF3, -CH2-Ciclopropil-CF3, -CH2-ciclopropil-CH3, CH2C(CH3)2ciclopropila, -CH2ciclopentila, -S-ciclopentila e fenila.

Em outra forma de realização da presente invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -(CH2)nhalogênio, -(CH2X1OR", -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, -(CH2)nCCl3, -Ci.8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC2-8alquinila, -(CH2)nC3-Iocicloalquila, -(CH2)nC3-Iocicloalquenila, -(CH2)n

C2-i2heterocicloalquila, -SC i.8alquila, -SC3-8cicloalquila, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila, -(CH2)nCO2R9 e -(CH2)nCOCR8alquila, desde que R1 e R2 20 não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 5 substituintes selecionados de R10 e em que dois substituintes R10 juntos com o átomo a que eles são ligados, podem formar um anel cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros, contendo 0 a 25 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 em que o anel cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R10.

Em outra forma de realização da presente invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -(CH2)nhalogênio, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F,

-Ci.8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC2-8alquinila, -(CH2)n

C3-8cicloalquila, -SCi.8alquila, -SCi.8cicloalquila, -(CH2)n

1 2

C2-8heterocicloalquila, -(CH2)nfenila e -(CH2)nheteroarila, desde que ReR não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10.

Em outra forma de realização em que R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)2CF3, 10 -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, .C !^alquila, -(CH2)nC2-8alquenila e -(CH2)nC3- 8cicloalquila em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra forma de realização da invenção, R1 é 15 independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, -Ci-8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC3-8cicloalquila em que alquila, alquenila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10. Em uma classe desta forma de realização, 20 R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -CH2C(CH02CH20H, -CH2C(CH3)2CH2CN, -CH2C(CH3)2CF3,

-CH2C(CH3)2CHF2, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)C(CH3)2F, -CH2C(CH3), -CH2C(CH3)2CH3, -CH2C(F)(CH2CH3)CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH3,

-(CH2)3CH3, -CH=C(CH3)2, -CH2-ciclobutil-CF3, -CH2ciclopropil-CF3, -CH2- ciclopropil-CH3, -CH2ciclopentila em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10.

2 r

Em outra forma de realização da presente invenção, R é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -(CH2)nOH, -C].8alquila, -(CH2)nC2-8alquenila, -(CH2)nC3- 8cicloalquila, -SC i_8cicloalquila e -(CH2)nfenila em que alquila, alquenila, cicloalquila, fenila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10. Em uma classe desta forma de realização,112 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, F, Cl, 5 Br, I, -CH2C(CH3)2C(CF3)OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2C(CF3)(CH3)CH2CH3, -CH=CH2,

-CH2C(CH3)2CH=CH2, -CH2C(CF3)(CH3)CH=CH2, -CH2-ciclopropil-CF3, -CH2C(CH3)2ciclopropila, -S-ciclopentila e fenila. Em outra classe desta forma de realização, R2 is hidrogênio.

IO Em outra forma de realização da invenção, R3 é selecionado do

grupo consistindo de: hidrogênio, -C^alquila e -COC^alquila. Em uma classe desta forma de realização, R3 é selecionado do grupo consistindo de:

• /\ · 3 ·

hidrogênio, -CH3 e -COCH3. Em outra classe desta forma de realização, R is hidrogênio.

Em outra forma de realização da presente invenção, R4 e R5

são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -Ci.6alquila, -(CH2)nC3-Scicloalquila, -(CH2)n C2-8heterocicloalquila, -CR6alcóxi, -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -SH, -SCi-6alquila, arila e heteroarila em que alquila, alcóxi, cicloalquila, 20 heterocicloalquila, arila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8.

Em outra forma de realização da presente invenção, R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -Ci_óalquila, -(CH2)nC3-8cicloalquila, -(CH2)nC2- 25 gheterocicloalquila, -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -SH, -SC i_6alquila, arila e heteroarila em que alquila, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8.

Em outra forma de realização da invenção, R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -Ci_6alquila, -(CH2)nC3-8CÍcloalquila, -OH, -CHF2 e -CF3, em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8. Em outra forma de realização da 5 invenção, R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)3CH3, ciclopropila, -OH, -CHF2 e -CF3 em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8.

Em outra forma de realização, R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio e -C].6alquila em que a alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes

• 8 4

selecionados de R. Em uma classe desta forma de realização, R é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)3CH3, -OH e -CF3.

Em outra forma de realização da invenção, R5 é

independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -Ci_6alquila, -(CH2)C3-8CÍdoalquila, -CHF2 e -CF3 em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R . Em uma classe desta forma de realização da 20 invenção, R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -CR6alquila, -(CH2)C3-8cicloalquila, -CHF2 e -CF3 em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8. Em uma subclasse desta classe, R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -CH3, - 25 CH2CH3, -(CH2)3CH3, ciclopropila, -CHF2 e -CF3.

Em outra forma de realização da presente invenção, R6 é selecionado do grupo consistindo de:

-Ci_6alquila, -(CH2)nhalogênio, -(CH2)nOR11, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nN(R11)2, -(CH2)nNO2, -(CH2)nNR9CO Ci-6alquila, -(CH2)nNR9CO2C r6alquila, -(CH2)nNR9S02Ci-6alquila e -(CH2)nSO0-2C].6alquila em que a alquila é substituída por 1 a 3 halogênios. Em outra forma de realização da presente invenção, R6 é selecionado do grupo consistindo de: -CR6alquila, halogênio, -OR11, -CN, -CO2R9, -N(R11)2, - 5 NHCOC i „6alquila, -NHCO2C i_6alquila, -NHSO2C1-6alquila e -SO0.2 Ci_6alquila.

Em outra forma de realização da presente invenção, R6 é selecionado do grupo consistindo de: -C ^alquila, halogênio, -OR11, -CN, - N(R11)2, -NHC02Ci-6alquila e -SO0.2Ci-6alquila. Em outra forma de 10 realização da presente invenção, R6 é selecionado do grupo consistindo de: -Ci.6alquila, halogênio, -OCR6alquila, -CN, -CO2H, -CO2Ci-6alquila, -OH, -NH2, -NHCOCi -6alquila, -NHCO2Ci.6alquila e -SOC r6alquila. Em outra forma de realização da presente invenção, R6 é selecionado do grupo consistindo de: -Ci_6alquila, halogênio, -OC i.6alquila, -CN, -OH, -NH2, 15 -NHCOC ]_6alquila, -NHCO2C1^alquila e -SOCi^alquila.

Em outra forma de realização da presente invenção, R6 é selecionado do grupo consistindo de: -C].6alquila, halogênio, -OC^alquila, -CN, -OH, -NH2, -NHCO2Ci-6alquila e -SOCR6alquila. Em outra forma de realização da invenção, R6 é selecionado do grupo consistindo de: 20 -Ci.6alquila, halogênio, -NHCO2C i-6alquila e -SOC i-6alquila. Em uma classe desta forma de realização, R6 é selecionado do grupo consistindo de: -CH3 F, Cl, -NHC02t-butila e -SOCH3. Em outra forma de realização desta invenção, R6 é selecionado de -C]-6alquila, ou halogênio.

Em outra forma de realização da presente invenção, R é selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nhalogênio, -C^alquila, -C2-6alquenila, -(CH2)nC3-80Ícloalquila, -(CH2)nheterocicloalquila, oxo, -(CH2)nOR", -(CH2)nCN, -(CH2)nCOR9, -(CH2)nCO2R", -(CH2)nCONR9N(R9)2, -(CH2)nO(CH2)nCO2R9, -(CH2)nNO2,

-(CH2)nCON(R9)2, -(CH2)nN(Rn)2, -(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9, -(CH2)nNR9COC1^alquila, -(CH2)nSO2N(R9)2, -(CH2)nNR9SO2C1^alquila, -(CH2)nSO0^R11, -(CH2)nOP(O)2OH, -CH=N-OH, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila e -(CH2)nO(CH2)nheteroarila em que alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -(CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 3 halogênios.

Em outra forma de realização da presente invenção, R e selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nhalogênio, -C1^alquila, -C2-6alquenila, -(CH2)nC3.8-cicloalquila, -(CH2)nheterocicloalquila, -(CH2)nOR11, -(CH2)nCN, -(CH2)nCOR9, -(CH2)nCO2R1',

-(CH2)nCONR9N(R9)2, -(CH2)nO(CH2)nCO2R9, -(CH2)nNO2,

-(CH2)nCON(R9)2, -(CH2)nN(R11)2 -(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9,

-(CH2)nNR9COC i -6alquil, -(CH2)nSO2N(R9)2, -(CH2)nNR9SO2Cl^alquila, -(CH2)nSO„.2R", -(CH2)nOP(O)2OH, -CH=N- OH, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila e -(CH2)nO(CH2)nheteroarila em que alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -(CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 3 halogênios.

•η ^

Em outra forma de realização da presente invenção, R é selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -Crôalquila, -OCR6alquila, -CN, -OH, oxo, -COC].6alquila, -CO2R11, -CON(R9)2, -CO2N(R9)2, -N(R11)2, 20 -NHCO2C1^alquila, -SOCR6alquila, -SO2R9 e -SO2N(R9)2 em que a alquila é não substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios. Em outra forma de realização da presente invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -C1^alquila, -OC1^alquila, -CN, - OH, -COC1^alquila, -CO2R11, -CON(R9)2, -CO2N(R9)2, -N(R11)2, -NHCO2C1^alquila, -SOCr6alquila, 25 -SO2R9 e -SO2N(R9)2 em que a alquila é não substituída ou substituída por 1 a

A · 7

3 halogênios. Em outra forma de realização da presente invenção, R é selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -C ^alquila, -OC1^alquila, -CN, -OH, -COC1^alquila, -CO2R11, -CON(R9)2, -CO2N(R9)2, -N(R11)2, -NHCO2C !_6alquila, -SOC1^alquila, -SO2R9 e -SO2N(R9)2 em que a alquila é não substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios.

7 ^

Em outra forma de realização da presente invenção, R é selecionado do grupo consistindo de: halogênio, Ci.6alquila, -CN, -OH, -CON(R9)2, -CO2N(R9)2,-N^R1 1 )2,-NHCO2C,_6alquila, -SOC1^alquila, -SO2R9 5 e -SO2N(R9)2 em que a alquila é não substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios.

7 r

Em outra forma de realização da presente invenção, R é selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -C].6alquila, -OC1^alquila, -CN, -OH, -COC1^alquila, -CO2R9, -CON(R9)2, -CO2N(R9)2, -NH2, -NHCO2C ^alquila, -SOC].6alquila; -SO2R9 e -SO2N(R9)2 em que a alquila é não substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios.

Em outra forma de realização da invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -C1^alquila, -COC1^alquila, -CO2R9, -CON(R9)2, -NH2, -NHCO2C1^alquila e -SOC1^alquila; em que a alquila é 15 não substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios. Em uma classe desta forma de realização, R7 é selecionado do grupo consistindo de: F, Cl, Br, -CH3, -COCH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -NHC02t-butila e -SOCH3. Em outra forma de realização da invenção, R7 é selecionado do grupo consistindo de: -C ^alquila e -NH2 em que a alquila é não substituída 20 ou substituída por 1 a 3 halogênios.

8 r

Em outra forma de realização da presente invenção, R é selecionado do grupo consistindo de: oxo, -OH, halogênio, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F e -C1^alquila em que cada carbono de alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes de halogênio. Em um a subclasse desta classe, halogênio é flúor.

Em outra forma de realização da presente invenção, R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -OH, oxo, -CN, -CCl3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -SO2C1^alquila, -COC1. 8alquila, -CO2Ci-8alquila, -CO2H, -C ].8alquila e -C r8alcóxi em que alquila, alcóxi e -(CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de -C i_6alquila e halogênio e em que o substituinte -Ci^alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios.

Em outra forma de realização da presente invenção, R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -OH, oxo, -CN, -CF3, -S02CR6alquila, -CHF2 e -Ci.6alquila.

Em outra forma de realização da presente invenção, R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: -OH, oxo, SO2CH3 e -CF3. Em outra forma de realização da presente invenção, R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: -OH, oxo e -CF3.

Em outra forma de realização da presente invenção, R11 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -Ci_6alquila, -C3.8cicloalquila, -C2-7heterocicloalquila, -(CH2)mfenila e -(CH2)mheteroarila em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 3 halogênios ou -OH e em que fenila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por 1 a 3 halogênios.

Em outra forma de realização da presente invenção, R11 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -Crgcicloalquila, -Ci^alquila, -(CH2)mfenila e -(CH2)mheteroarila em que cada carbono de alquila e cicloalquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios e cada carbono de fenila e heteroarila é não substituído ou substituído por um halogênio.

Em outra forma de realização desta invenção, R11 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -C1^alquila e -(CH2)mfenila em que cada carbono de alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios e cada carbono de fenila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios.

Em outra forma de realização da invenção, R11 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -CH3, -CH2CH3 e -CH2fenila em que cada carbono de alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios e cada carbono de fenila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios, Em outra forma de realização da invenção, R11 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3 em que cada carbono de alquila 5 é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios.

Em outra classe das formas de realização, néO, 1,2,3 ou 4. Em um a subclasse desta classe, n é 0, 1, 2 ou 3. Em outra subclasse desta classe, n é 0. Em outra subclasse desta classe, n é 1. Em outra subclasse desta classe, n é 2. Em outra subclasse desta classe, n é 3. Em outra classe das 10 formas de realização, m is 1, 2, 3 ou 4. Em um a subclasse desta classe, m é 1, 2 ou 3. Em outra subclasse desta classe, m é I. Em outra subclasse desta classe, m é 2. Em outra subclasse desta classe, m é 3. Em outra classe das formas de realização, p é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em um a subclasse desta classe, p é 0, 1, 2 ou 3. Em um a subclasse desta classe, p é 0. Em outra subclasse desta 15 classe, p é I. Em outra subclasse desta classe, p é 2. Em outra classe das formas de realização, q é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em um a subclasse desta classe, q é 0, 1, 2 ou 3. Em uma subclasse desta classe, q é 0, 1, ou 2. Em uma subclasse desta classe, q é 0. Em outra subclasse desta classe, q é 1. Em outra subclasse desta classe, q é 2. Em outra subclasse desta classe, q é 3.

Exemplos ilustrativos mas não limitativos dos compostos da

presente invenção que são úteis como agonistas do receptor da bombesina subtipo-3 são os seguintes: CF3

mVhTY

■

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos de fórmula I, II e III são eficazes como ligados do receptor da bombesina e são particularmente eficazes como ligandos seletivos do receptor da bombesina-3. Eles são, portanto, úteis para o 5 tratamento e/ou prevenção de distúrbios responsivos à modulação do receptor da bombesina-3, tais como obesidade, diabetes e distúrbios relacionados com a obesidade. Mais particularmente, os compostos de fórmula I, II e III são agonistas do receptor da bombesina subtipo-3 (BRS-3), úteis para o tratamento de distúrbios responsivos à ativação do receptor da bombesina-3, 10 tais como obesidade, diabetes, bem como o tratamento de cálculos biliares.

Um aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivos à modulação do receptor da bombesina subtipo-3 em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade 15 terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção da obesidade, diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade em um indivíduo em necessidade dele, que compreende 20 administrar a dito indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um agonista do receptor da bombesina subtipo-3 da presente invenção. Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção da obesidade em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da presente invenção provê um método para reduzir ingestão de alimentos em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da presente invenção provê um método para aumentar a saciedade em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da presente invenção provê um método para reduzir o apetite em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da presente invenção provê um método para reduzir o esvaziamento gástrico em um indivíduo em necessidade dele que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção da bulimia nervosa em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção da diabetes melito em um indivíduo em necessidade dele, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção da dislipidemia em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado com a obesidade do grupo consistindo de comer em excesso, bebedeira, hipertensão elevadas concentrações de insulina no plasma, resistência à insulina, osteoartrite, apnéia obstrutiva do sono, doença cardíaca, ritmo cardíaco anormal e arritmia, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença coronária cardíaca, morte súbita, acidente vascular cerebral, doença do ovário policístico, craniofaringioma, síndrome metabólica, síndrome de resistência à insulina, disfunção sexual e reprodutiva, infertilidade, hipogonadismo, hirsutismo, refluxo gastroesofágico relacionado com a obesidade, síndrome de Pickwickian, inflamação, inflamação sistêmica da vasculatura, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dor nas costas inferiores, doença da vesícula biliar, gota, constipação, síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino inflamatório, hipertrofia cardíaca, hipertrofia ventricular esquerda em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de diabetes em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado com o diabetes em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado com o diabetes, selecionado do grupo consistindo de hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL elevados níveis de LDL, aterosclerose e suas seqüelas, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, outras condições inflamatórias, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, neuropatia,Síndrome X e hiperandrogenismo ovariano (síndrome ovariana policística) em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção também refere-se a métodos para tratar ou evitar obesidade, pela administração de um agonista do receptor da bombesina subtipo-3 da presente invenção em combinação com uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de outro agente sabido ser útil para tratar ou evitar a condição. A presente invenção também refere-se a métodos para tratar ou evitar diabetes, pela administração do agonista do receptor da bombesina subtipo-3 da presente invenção em combinação com uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de outro agente sabido ser útil para tratar ou evitar a condição. A presente invenção também refere-se a métodos de tratar ou evitar distúrbios relacionados com a obesidade, pela administração do agonista do receptor da bombesina subtipo-3 da presente invenção em combinação com uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de outro agente sabido ser útil para tratar ou evitar a condição.

Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente selecionado do grupo consistindo de: sinvastatina, mevastatina ezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, fentermina, losartano, losartano com hidroclorotiazida, ou um antagonista CBl/agonista inverso selecionado de: rimonabant, N-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]- 2-(4-trifluorometil-2-pirimidilóxi)-2-metilpropanamida, N-[(lS,2S)-3-(4- Clorofenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-metil-2-{[5-(trifluorometil) piridin-2-il]óxi}propanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-l- metilpropil]-2-(5- trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida, 3-{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2- dimetilpropanonitrila, 1 - {I - [1 -(4-clorofenil)pentil]-azetidin-3-il }-l-(3,5- difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol, 3-((5)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-

difluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]azetidin-l-il}metil)benzonitrila, 3-((S)- (4-Clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin- 1 -il} metil)-benzonitrila, 3 -((4-clorofenil) { 3 - [l-(3,5-difluorofenil)-2,2-

dimetilpropil]azetidin-l-il}metil)benzonitrila, 3-((l S)-l-{ l-[(S)-(3-

cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5- fluorobenzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(4FI- l,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil] benzonitrila e 5-((4- clorofenil){3-[l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-l-il}metil) tiofeno-3-carbonitrila, ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento, controle ou prevenção da obesidade, diabetes, um distúrbio relacionado com o diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade em um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

Outro aspecto da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, II e III e um 5 veículo farmaceuticamente aceitável.

Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula I, II ou III para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção, ou supressão de uma doença mediada pelo receptor da bombesina subtipo 3 em um indivíduo em necessidade dele.

Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de

um agonista de bombesina-3 da presente invenção, para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção ou supressão de uma doença mediada pelo receptor da bombesina-3 em que a doença é selecionada do grupo consistindo de obesidade, diabetes e um distúrbio relacionado com a obesidade em um indivíduo em necessidade dele.

Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um agonista da bombesina-3 da presente invenção, para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de cálculos biliares em um indivíduo em necessidade dele. Ainda outro aspecto da presente invenção 20 refere-se ao uso do agonista da bombesina-3 da presente invenção para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de dislipidemia em um indivíduo em necessidade dele. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um agonista da bombesina-3 da presente invenção para a manufatura de um medicamento útil para o 25 tratamento ou prevenção da bulimia nervosa em um indivíduo em necessidade dele. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um agonista da bombesina-3 da presente invenção para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção da constipação em um indivíduo em necessidade dele. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de refere-se ao uso de um agonista da bombesina-3 da presente invenção para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção da síndrome do intestino irritável em um indivíduo em necessidade dele.

5 Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de

uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor da bombesina subtipo-3 de fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionado do grupo consistindo de um sensibilizador da insulina, um 10 mimético da insulina uma sulfoniluréia, um inibidor da α-glicosidade, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), um agonista peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), um inibidor da HMG-CoA redutase, um agente serotonérgico, um agonista do adrenorreceptor β-3, um antagonista do neuropeptídeo YI, um agonista do neuropeptídeo Y2, um antagonista do 15 neuropeptídeo Y5, um inibidor da lipase pancreática, um antagonista do receptor de canabinóide CB, ou agonista inverso, um antagonista do receptor do hormônio de concentração da melanina, um agonista do receptor da melanocortina 4, um agonista do receptor da bombesina subtipo-3, um antagonista do receptor da grelina, PYY, PYY3.36 e um antagonista de NK-I 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento, controle ou prevenção da obesidade, diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade em um indivíduo em necessidade de tal tratamento. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista 25 do receptor da bombesina subtipo-3 de fórmula I, II ou III e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionado do grupo consistindo de um sensibilizador da insulina, um mimético da insulina, uma sulfoniluréia, um inibidor da α-glicosidade, um inibidor da dipeptidil peptidase 4, um agonista de peptídeo 1 semelhante a glucagon, um inibidor da HMG-CoA redutase, um agente serotonérgico, um agonista adrenorreceptor β-3, um antagonista do neuropeptídeo Yl, um agonista do neuropeptídeo Y2, um antagonista do neuropeptídeo Y5, um inibidor da lipase pancreática, um antagonista ou agonista inverso do receptor 5 de canabinóice CB i, um antagonista do receptor do hormônio de concentração da melanina, um agonista do receptor da melanocortina 4, um agonista do receptor da bombesina subtipo-3, um antagonista do receptor da grelina, PYY, PYY3.36 e um antagonista de NK-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a manufatura de um medicamento para o tratamento 10 ou prevenção da obesidade, diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade, que compreende uma quantidade eficaz do agonista do receptor da bombesina subtipo-3 de fórmula I, II ou III e uma quantidade eficaz do agente, juntos ou separadamente. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se a um produto contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de 15 um agonista do receptor da bombesina subtipo-3 de fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionado do grupo consistindo de um sensibilizador da insulina, um mimético da insulina, uma sulfoniluréia, um inibidor da α-glicosidase, um inibidor da HMG-CoA redutase, um agente 20 serotonérgico, um agonista do adrenorreceptor β-3, um antagonista do neuropeptídeo Yl, um agonista do neuropeptídeo Y2, um antagonista do neuropeptídeo Y5, um inibidor da lipase pancreática, um antagonista ou agonista inverso do receptor de canabinóide CB1, um agonista do receptor da melanocortina 4, um antagonista do receptor do hormônio da concentração da 25 melanina, um agonista do receptor da bombesina subtipo-3, um antagonista do receptor da grelina, PYY, PYY3.36 e um antagonista de NK-I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma preparação combinada para uso separado ou seqüencial em obesidade, diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade. Os composto de Fórmula I, II ou III podem ser providos em kit. Tal kit tipicamente contém um composto ativo em formas de dosagem para administração. Uma forma de dosagem contém uma quantidades suficientes do composto ativo de modo que um efeito benéfico possa ser 5 obtido quando administrado em um paciente durante intervalos regulares, tais como 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia, durante o curso de 1 ou mais dias. Preferivelmente, um kit contém construções indicando o uso da forma de dosagem para redução do peso (p. ex., tratar a obesidade) e a quantidade da forma de dosagem a ser tomada durante um período de tempo especificado.

Por todo o presente pedido, os seguintes termos têm os

significados indicados:

O termo “alquila”, bem como outros grupos tendo o prefixo “ale”, tais como alcóxi, alcanoíla, significa cadeias de carbono do comprimento designado, que podem ser em uma configuração reta ou 15 ramificada, ou combinações delas. Exemplos de grupos alquila incluem metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 1,2- dimetilpropila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, 1- metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila, 2- 20 etilbutila, 3-etilbutila, 1,1-dimetil butila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetil butila, n-heptila, 1-metilexila,

2-metilexila, 3- metilexila, 4-metilexila, 5-metilexila, 1-etilpentila, 2- etilpentila, 3-etilpentila, 4-etilpentila, 1-propilbutila, 2-propilbutila, 3- propilbutila, 1,1-dimetilpentila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetilpentila, 1,4- 25 dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 3,3- dimetilpentila, 3,4-dimetilpentila, 4,4-dimetilpentila, 1-metil-l-etilbutila, 1- metil-2-etilbutila, 2-metil-2-etilbutila, l-etil-2-metilbutila, l-etil-3-metilbutila, 1,1-dietilpropila, n-octila, n-nonila e similares.

O termo "alquenila” significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono e que pode ser lineares ou ramificadas ou combinações delas. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2- metil-2-butenila e similares.

O termo "alquinila” significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono e que podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações. Exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-l-pentinila, 2-heptinila e similares.

O termo "alcóxi" significa cadeias de alquila do comprimento designado, que contêm pelo menos uma ligação éter e que podem ser lineares ou ramificada ou combinações delas. Exemplos de alcóxi incluem metóxi etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, 1-butóxi, 2-butóxi, metilmetóxi, metiletóxi, metil-l-propóxi, metil-2-propóxi etil-2-metóxi etil-1 -metóxi e similares.

O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "arila” inclui anéis aromáticos monocíclicos contendo somente átomos de carbono e sistemas de anel aromáticos bicíclicos em que pelo menos um anel é um anel aromático contendo somente átomos de carbono. Exemplos de arila incluem fenila, naftila, benzodioxol e benzociclobuteno.

O termo "heteroarila” inclui anéis aromáticos monocíclicos que contêm de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e sistemas de anéis heteroaromáticos bicíclicos contendo pelo menos um anel aromático que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos deles incluem mas não são limitados a, piridinila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, triazinila, tetrazolila, tiadiazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, pirazolila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, indolila, benztiazolila, benzoxazolila e similares. Em uma forma de realização da presente invenção, heteroarila é selecionada do grupo consistindo de piridinila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, triazinila, tetrazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxatiazolila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolila, isoquinolila, 5 benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, indolila, benztiazolila e benzoxazolila. Os anéis heteroaromáticos bicíclicos incluem, mas não são limitados a, benzotiadiazol, indol, indazol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzisoxazol, benzotiazol, quinolina, quinazolina, benzotriazol, benzoxazol, isoquinolina, purina, furopiridina, tienopiridina, benzisodiazol, 10 triazolopirimidina e 5,6,7,8-tetraidroquinolina.

O termo "cicloalquila” inclui anéis não aromáticos mono ou bicíclicos contendo somente átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem mas não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila.

O termo "heterocicloalquila” é destinada a incluir heterociclos

não aromáticos contendo um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heterocicloalquilas incluem mas não são limitados a azetidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina, pirrolidina, imidazolidina, tetraidrofurano, piperazina, l-tia-4-aza-cicloexano.

Certos dos termos acima definidos podem ocorrer mais do que

uma vez na fórmula acima e em tal ocorrência cada termo será definido independentemente do outro, assim; por exemplo, NR6R6 pode representar NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3j e similares.

O termo “indivíduo” significa um mamífero. Uma forma de 25 realização do termo “mamífero” é um “humano”, dito humano sendo macho ou fêmea. Os presentes compostos são também úteis para tratar ou evitar obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade em gatos e cães. Como tal, o termo “mamífero” inclui animais de companhia, tais como gatos e cães. A expressão “mamífero em necessidade dele” refere-se a um mamífero que está em necessidade de tratamento ou profilaxia, como determinado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

O termo “composição”, como em composição farmacêutica, é destinado a abranger um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações e interações de um ou mais dos ingredientes. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição produzida misturando-se um composto da presente invenção e uma veículo farmaceuticamente aceitável.

Por um “agonista” de receptor da bombesina subtipo-3 (BRS- 3) pretende-se significar uma substância endógena ou medicamento ou composto que possa interagir com um receptor da bombesina subtipo-3 e iniciar uma resposta farmacológica ou bioquímica característica da ativação do receptor da bombesina subtipo-3. As propriedades “agonísticas” dos compostos da presente invenção foram medidas no ensaio funcional descrito abaixo.

Por “afinidade de ligação” pretendemos significar a capacidade de um composto/medicamento ligar-se a seu alvo biológico, no por exemplo, a capacidade de um composto de Fórmula I, II e III ligar-se a um receptor da bombesina subtipo-3. As afinidades de ligação para os compostos da presente invenção foram medidas no ensaio de ligação descrito abaixo e são expressos como ICso5S.

“Eficácia” descreve a intensidade relativa de resposta cujos diferentes agonistas produzem, mesmo quando eles ocupam o mesmo número de receptores e com a mesma afinidade. Eficácia é a propriedade que descreve a magnitude da resposta. As propriedades dos compostos podem ser categorizadas em dois grupos, aqueles que fazem com que se associem com os receptores (afinidade de ligação) e aqueles que produzem um estímulo (eficácia). O termo “eficácia” é usado para caracterizar o nível de respostas máxima induzidas pelos agonistas. Nem todos os agonistas de um receptor são capazes de induzir níveis idênticos de respostas máximas. A resposta 5 máxima depende da eficiência de acoplamento do receptor, isto é, da cascata de eventos que, da ligação do medicamento ao receptor, conduz ao desejado efeito biológico.

As atividades funcionais expressas como ECso9S e a “eficácia agonista” para os compostos da presente invenção foram medidas no ensaio 10 funcional descrito abaixo. Os compostos de Fórmula I, II ou III podem conter um ou mais centros assimétricos ou quirais e podem existir em diferentes formas estereoisoméricas, tais como racematos e misturas racêmicas enanciômeros simples, misturas enancioméricas, diastereômeros individuais e misturas diastereoméricas. Todas as formas estereoisoméricas dos 15 intermediários e compostos da presente invenção, bem como suas misturas, incluindo misturas diastereoméricas, que possuem propriedades úteis no tratamento das condições examinadas aqui ou são intermediários úteis na preparação dos compostos tendo tais propriedades, formam uma parte da presente invenção.

Os compostos de fórmula I com o padrão de substituição Z

correspondem a racematos ou misturas racêmicas que incluem mas não são limitadas a enanciômeros Za e Zb; estes enanciômeros podem ser separados por cromatografia quiral:

Z z» Zb

Os compostos de fórmula estrutural I podem ser separados em seus enanciômeros e diastereômeros individuais por, por exemplo, cristalização fracional de um solvente adequado, por exemplo, metanol ou acetato de etila ou uma mistura deles, ou via cromatografia quiral, usando-se uma fase estacionária opticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raio-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, de um reagente 5 contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.

Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto de Fórmula geral I5II e III pode ser obtido por síntese estereoespecífica usando-se materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração absoluta conhecida.

Deve ser entendido que os compostos da presente invenção

incluem hidratos, solvatos, polimorfos, cristalino, cristalino hidratado e formas amorfas dos compostos da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Geralmente, um dos enanciômeros será mais ativo 15 biologicamente do que o outro enanciômero. As misturas racêmicas podem, subsequentemente, ser separadas em cada enanciômero usando-se condições padrão, tais como cromatografia de resolução ou quiral. As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças químicas físicas por métodos bem conhecidos 20 daqueles hábeis na técnica, tais como por cromatografia quiral, usando-se uma fase estacionária opticamente ativa e/ou cristalização fracional de um solvente adequado. A estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raio-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, de um reagente contendo um centro 25 assimétrico de configuração absoluta conhecida. Os enanciômeros podem ser separados pelo uso de uma coluna HPLC quiral e convertendo-se a mistura enanciomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um apropriado composto opticamente ativo (p. ex., auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (p. ex., hidrolisando-se) os diastereômeros individuais nos correspondentes enanciômeros puros. Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto de Fórmula geral I, II e III pode ser obtido por síntese estereoespecífica usando-se materiais de partida opticamente puros 5 ou reagentes de configuração absoluta conhecida.

Pretende-se que a presente invenção compreenda todas tais formas isoméricas dos compostos de Fórmula I, II ou III, incluindo os isômeros geométricos EeZ das duplas ligações e suas misturas. Numerosos compostos da presente invenção e intermediários para deles exibem 10 tautomerismo e, portanto, podem existir em diferentes formas tautoméricas sob certas condições. O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias, que são interconvertíveis via uma baixa barreira de energia. Por exemplo, os tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões 15 via migração de um próton, tal como ceto-enol e isomerizações de imina- enamina. Um exemplo específico de um tautômero protônico é um componente de imidazol em que o hidrogênio pode migrar entre os nitrogênios do anel. Os tautômeros de valência incluem interconversões pela reorganização de alguns dos elétrons de ligação. Todas tais formas 20 tautoméricas (p. ex., todas as formas de ceto-enol e imina-enamina) estão dentro do escopo da invenção. A representação de qualquer forma tautomérica particular em qualquer das fórmulas estruturais aqui não é destinada a ser limitativa com respeito àquela forma, porém pretende-se que seja representativa do inteiro conjunto tautomérico.

A presente invenção também abrange compostos

isotopicamente rotulados, que são idênticos aos compostos de fórmula (I) ou seus intermediários, porém quanto ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados dentro dos intermediários ou compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, HC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 1231, 1251 e 5 36C1, respectivamente. Os compostos da presente invenção, suas pró-drogas e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de ditas pró-drogas que contêm os isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção (p. ex., aqueles rotulados com 3H e 14C) são 10 úteis nos ensaios de composto e/ou de distribuição de tecido do substrato. Os isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (isto é, 2H), pode propiciar certas vantagens terapêuticas, resultantes de maior estabilidade 15 metabólica (p. ex., aumentada meia-vida in vivo ou reduzidas exigências de dosagem) e em conseqüência, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os isótopos emissores de pósitron, tais como 150, 13N, IlC e 18F são úteis para estudos termográficos de emissão de pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente rotulados da 20 presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui, substituindo-se um reagente não-isotopicamente rotulado por um reagente isotopicamente rotulado.

Os compostos da presente invenção e intermediários podem 25 existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes tais como água, tanol, isopropanol e similares e ambas as formas solvatadas e não solvatadas são incluídas dentro do escopo da invenção. Os solvatos para uso no aspecto de métodos da invenção devem ser com solventes farmaceuticamente aceitáveis. Deve ser entendido que os compostos da presente invenção incluem hidratos, solvatos, polimorfos, formas cristalinas, cristalinas hidratadas e amorfas dos compostos da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetano etanolamina etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, TEA, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.

Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico etanossulfônico, fórmico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, malônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, propiônico, succínico enxofreico, tartárico, p-toluenossulfônico, trifluoroacético e similares. Particularmente preferidos são os ácidos cítrico, fumárico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico e tartárico. Deve ser entendido que, como aqui usado, referências aos compostos de fórmula I, II e III são destinadas a também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o sal cloridreto.

Os compostos de fórmula I, II e III são ligandos do receptor da bombesina e, como tal, são úteis no tratamento, controle ou prevenção de doenças, distúrbios ou condições responsivos à modulação de um ou mais dos receptores da bombesina. Em particular, os compostos de fórmula I, II e III atuam como agonistas do receptor da bombesina subtipo-3, úteis no tratamento, controle ou prevenção de doenças, distúrbios ou condições responsivos à ativação do receptor da bombesina-3. Tais doenças, distúrbios ou condições incluem mas não são limitados a obesidade, (pela redução da ingestão de alimentos, redução do apetite, aumento da taxa metabólica, aumento da saciedade, redução da ânsia por carboidrato, redução do esvaziamento gástrico), dibetes melito (aumentando a tolerância à glicose, diminuindo a resistência à insulina), bulimia nervosa e distúrbios de comer relacionados, dislipidemia, hipertensão, hiperlipidemia, osteoartrite, câncer, cálculos biliares, coleticiase, colecistite, doença da vesícula biliar, apnéia do sono, depressão, ansiedade, compulsão, neuroses, síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino inflamatório, constipação, dor, neuroprotetor e cognitivo e aumento da memória, incluindo o tratamento da doença de Alzheimer. Tais doenças, condições e distúrbios também incluem condições de sobrepeso não-obesas e condições de peso normal em que o controle de peso é desejado, a fim de evitar que uma condição obesa ou de sobrepeso desenvolva-se, ou para manter um peso saudável.

Os compostos e composições da presente invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios associados com excessiva ingestão de alimentos, tais como obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade. A obesidade aqui pode ser devida a qualquer causa, quer genética ou ambiental.

Os distúrbios relacionados com a obesidade são associados com, causados por ou resultam da obesidade. Exemplos de distúrbios relacionados com a obesidade incluem comer excessivo, apetite insaciável, bulimia nervosa, hipertensão, diabetes tipo 2, concentrações de insulina do plasma elevadas, hiperinsulinemia, resistência à insulina, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperlipidemia, câncer endometrial, câncer da mama, câncer da próstata, câncer dos rins, câncer do cólon, osteoartrite, apnéia do sono obstrutiva, coleticiase, colecistite, cálculos biliares, gota, doença de vesícula biliar, ritmo cardíaco anormal e arritmias, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, angina do peito, morte súbita, acidente vascular cerebral, síndrome metabólica, distúrbios psicológicos (depressão, distúrbios de comer, peso corporal distorcido e baixa auto estima) e outras condições patológicas apresentando reduzida atividade metabólica ou uma diminuição do gasto de energia em repouso como uma percentagem da massa livre de gordura total, p. ex., crianças com leucemia linfoblástica aguda. Outros exemplos de distúrbios relacionados com a obesidade são disfunção sexual e reprodutiva, tal como doença do ovário policístico, infertilidade, hipogonadismo em homens e hirsutismo em mulheres, distúrbios da motilidade gastrintestinal, tais como refluxo gastroesofágico relacionado com a obesidade, distúrbios respiratórios, tais como síndrome da hipoventilação- obesidade (síndrome de Pickwickian), distúrbios cardiovasculares, inflamação, tal como inflamação sistêmica da vasculatura, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dor nas costas inferiores, doença da vesícula biliar, gota e câncer dos rins. Adicionalmente, os presentes compostos são úteis no tratamento de qualquer condição em que seja desejável perder peso ou reduzir ingestão de alimentos. Adicionalmente, os presentes compostos são úteis no tratamento de qualquer condição em que seja desejável aumentar a cognição e memória, tais como doença de Alzheimer. As composições da presente invenção são também úteis para reduzir o risco de resultados secundários da obesidade, tais como reduzir o risco de hipertrofia ventricular esquerda. Portanto, a presente invenção provê métodos de tratamento ou prevenção de tais doenças, condições e/ou distúrbios modulados pelos agonistas do receptor BRS-3 em um animal que compreende administrar ao animal em necessidade de tal tratamento um 5 composto de Fórmula I, II ou III em particular uma sua quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz.

Alguns agonistas abrangidos pela fórmula I, II e III apresentam afinidade altamente seletiva para o receptor da bombesina subtipo-3 (BRS-3)em relação ao receptor da neuromedina B (BBl ou NMBR) 10 e o receptor do peptídeo de liberação da gastrina (BB2 ou GRPR), o que toma-os especialmente úteis na prevenção e tratamento da obesidade, diabetes e distúrbios relacionados com a obesidade.

A expressão “síndrome metabólica”, também conhecida como síndrome X, é definida no Third Report of the National Cholesterol Education 15 Program Expert Panel on Detection, Evaluation e Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-IH). E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359. Resumidamente, uma pessoa é definida como tendo síndrome metabólica se a pessoa tiver três ou mais dos seguintes sintomas: obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, baixo colesterol HDL elevada 20 pressão sanguínea e elevada glicose de plasma em jejum. Os critérios para estes são definidos em ATP-III.

O termo “diabetes”, como aqui usado, inclui tanto diabetes melito dependente da insulina (isto é, IDDM, também conhecido como diabetes tipo I) como diabetes melito não dependente da insulina (isto é, 25 NIDDM, também conhecido como diabetes Tipo II). O diabetes tipo I, ou diabetes dependente da insulina, é o resultado de uma deficiência absoluta de insulina, o hormônio que regula a utilização da glicose. O diabetes tipo II, ou diabetes independente da insulina (isto é, diabetes melito não independente da insulina), com frequência ocorre na face de níveis normais ou mesmo elevados de insulina e parece ser o resultado da incapacidade dos tecidos responderem apropriadamente à insulina. A maior parte dos diabéticos Tipo II é também obesa. As composições da presente invenção são úteis para tratar diabetes tanto Tipo I como Tipo II. As composições são especialmente 5 eficazes para tratar diabetes Tipo II. Os compostos ou combinações da presente invenção são também úteis para tratar e/ou prevenir diabetes melito gestacional.

O diabetes é caracterizado por um nível de glicose do plasma em jejum maior do que ou igual a 126 mg/dl. Um indivíduo diabético tem um 10 nível de glicose no plasma em jejum maior do que ou igual a 126 mg/dl. O pré-diabetes é caracterizado por um nível de glicose do plasma em jejum (FPG) deteriorado de mais do que ou igual a 110 mg/dl e menos do que 126 mg/dl; ou tolerância à glicose prejudicada; ou resistência à insulina. Um indivíduo pré-diabético é um indivíduo com glicose em jejum deteriorada (um 15 nível de glicose de plasma em jejum (FPG) maior do que ou igual a 110 mg/dl e menor do que 126 mg/dl); ou tolerância à glicose deteriorada (um nível de glicose do plasma de 2 horas de > 200 mg/dl); ou resistência à insulina, resultando em um risco aumentado de desenvolver diabetes.

Os “distúrbios relacionados com o diabetes” são doenças, 20 distúrbios e condições que são relacionados como diabetes tipo 2 e, portanto, podem ser tratados, controlados ou em alguns casos evitados por tratamento com os compostos da presente invenção: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipetrigliceridemia, (9) 25 hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) síndrome do intestino irritável, (15), doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, (16) outras condições inflamatórias. (17) pancreatite, (18) obesidade abdominal, (19) doença neurodegenerativa, (20) retinopatia, (21) neofropatia, (22) neuropatia, (23) Síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovariano (síndrome ovariana policística) e outros distúrbios onde resistência insulina é um componente. Na Síndrome X, também conhecida como Síndrome Metabólica, pensa-se que a obesidade 5 promove a resistência à insulina, diabetes, dislipidemia, hipertensão e aumentado risco cardiovascular. Portanto, os agonistas de BRS-3 podem também ser úteis para tratar hipertensão associada com esta condição.

O tratamento do diabetes melito refere-se à administração de um composto ou combinação da presente invenção para tratar diabetes. Um resultado do tratamento pode ser diminuição do nível de glicose em um indivíduo com elevados níveis de glicose. Outro resultado do tratamento pode ser melhorar o controle glicêmico. Outro resultado do tratamento pode ser diminuição dos níveis da insulina em um indivíduo com elevados níveis de insulina. Outro resultado do tratamento do diabetes é a redução de uma aumentada concentração de glicose no plasma. Outro resultado do tratamento do diabetes é reduzir uma concentração de insulina aumentada. Ainda outro resultado do tratamento do diabetes é aumentar a sensibilidade à insulina. Ainda outro resultado do tratamento do diabetes pode ser aumentar a tolerância à glicose em um indivíduo com intolerância à glicose. Ainda outro resultado do tratamento do diabetes é abaixar os níveis de insulina do plasma. Ainda outro resultado do tratamento do diabetes é uma melhoria no controle glicêmico, particularmente no diabetes tipo 2.

A prevenção do diabetes melito em particular diabetes associado com a obesidade, refere-se à administração de um composto ou combinação da presente invenção, para evitar ou tratar o início do diabetes em um indivíduo em necessidade dele. Um em necessidade de evitar diabetes em um indivíduo pré-diabético.

“Obesidade” é uma condição em que há um excesso de gordura corporal. A definição operacional da obesidade é baseada no índice de Massa Corporal (BMI), que é calculado como peso corporal por altura em metros quadrados (kg/m2). “Obesidade” refere-se a uma condição pela qual um indivíduo de outro modo saudável tem um índice de Massa Corporal (BMI) maior do que ou igual a 30 kg/m2 ou uma condição pela qual um indivíduo com pelo menos uma co-morbidez tem um BMI maior do que ou igual a 27 kg/m2. Um “indivíduo obeso” é um indivíduo de outro modo saudável com um índice de Massa Corporal (BMI) maior do que ou igual a 30 kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma co-morbidez com um BMI maior do que ou igual a 27 kg/m2. Um “indivíduo sob risco de obesidade” é um indivíduo de outro modo saudável com um BMI de 25 kg/m2 a menos do que 30 kg/m ou um indivíduo com pelo menos uma comorbidez com um BMI de 25 kgm24 a menos do que 27 kg/m2. Um indivíduo com excesso de peso é um indivíduo sob risco de obesidade.

Os riscos aumentados, associados com a obesidade, ocorrem em um índice de Massa Corporal (BMI) mais baixo em asiáticos. Nos países asiáticos, incluindo Japão, “obesidade” refere-se a uma condição em que um indivíduo com pelo menos uma comorbidez induzida por obesidade ou relacionada com a obesidade, que requer redução de peso ou que seria melhorada por redução de peso, tem um BMI maior do que ou igual a 25 kg/m . Nos países asiáticos, incluindo o Japão, um “indivíduo obeso” refere- se a um indivíduo com pelo menos uma comorbidez induzida por obesidade ou relacionada com obesidade, que requeira redução de peso ou que seria melhorada por redução de peso, com um BMI maior do que ou igual a 25

-Λ f

kg/m . Na Asia-Pacífico, um “indivíduo sob risco de obesidade” é um indivíduo com uma BMI maior do que 23 kg/m a menos do que 25 kg/m .

Como aqui usado, o termo “obesidade” é destinado abranger todas as definições acima de obesidade.

As comorbidezes induzidas por obesidade ou relacionadas com obesidade incluem mas não são limitadas a diabetes, diabetes melito dependente da insulina - tipo II (2), tolerância à glicose prejudicada, glicose em jejum prejudicada, síndrome de resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, hiperuricidemia, gota, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, angina do peito, síndrome da apnéia do sono, síndrome de 5 Pickwidkian, fígado gorduroso, infarto cerebral, trombose cerebral, ataque isquêmico transitório, distúrbios ortopédicos, artrite deformante, lumbodinia emeniopatia e infertilidade. Em particular, as comorbidezes incluem: hipertensão, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerância à glicose, doença cardiovascular, apnéia do sono, diabetes melito e outras condições 10 relacionadas com a obesidade.

O tratamento da obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade refere-se à administração dos compostos ou combinações da presente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduo obeso. Um resultado do tratamento pode ser redução do peso corporal de um 15 indivíduo obeso em relação àquela peso corporal do indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos ou combinações da presente invenção. Outro resultado do tratamento pode ser evitar a reobtenção do peso corporal anteriormente perdido, como resultado de dieta exercício ou farmacoterapia. Outro resultado do tratamento pode ser diminuição da ocorrência de e/ou da 20 severidade das doenças relacionadas com a obesidade. O tratamento pode adequadamente resultar em uma redução da ingestão de alimento ou calorias pelo indivíduo, incluindo uma redução da ingestão total de alimentos, ou uma redução da ingestão de componentes específicos da dieta, tais como carboidratos ou gorduras; e/ou a inibição de absorção de nutrientes; e de 25 redução de peso em indivíduos em necessidade dele. O tratamento pode também resultar em uma alteração da taxa metabólica, tal como um aumento da taxa metabólica em vez de ou além de uma inibição da redução da taxa metabólica. e/ou na minimização da resistência metabólica que normalmente resulta da perda de peso. O tratamento da obesidade também inclui tratamento de um indivíduo com excesso de peso.

A prevenção da obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade refere-se à administração dos composto ou combinações da presente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduo sob risco de obesidade. Um resultado da prevenção pode ser reduzir o peso corporal de um indivíduo sob risco de obesidade em relação àquele peso corporal do indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos ou combinações da presente invenção. Outro resultado da prevenção pode ser evitar a reobtenção do peso corporal anteriormente perdido, como resultado IO de dieta exercício ou farmacoterapia. Outro resultado da prevenção pode ser evitar que a obesidade ocorra se o tratamento for administrado antes do início da obesidade em um indivíduo sob risco de obesidade. Outro resultado da prevenção pode ser diminuir a ocorrência e/ou severidade de distúrbios relacionados com a obesidade, se o tratamento for administrado antes do início da obesidade em um indivíduo sob risco de obesidade. Além disso, se o tratamento for iniciado em indivíduos já obesos, tal tratamento pode evitar a ocorrência, progressão ou severidade dos distúrbios relacionados com a obesidade, tais como mas não limitado a arteriosclerose, diabetes Tipo II, doença do ovário policístico, doenças cardiovasculares, osteoartrite, hipertensão, dislipidemia, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e coleticiase.

Os termos “administração de” e/ou “administrar” um composto deve ser entendido como significando prover um composto da invenção ou uma pró-droga de um composto da invenção a um indivíduo em 25 necessidade de tratamento. A administração dos compostos da presente invenção a fim de praticar os presentes métodos de terapia é realizada administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou profilaxia. A necessidade de uma administração profilática de acordo com os métodos da presente invenção é determinada via o uso de fatores de risco bem conhecidos.

A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” como aqui usada significa a quantidade do composto ativo que eliciará a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, indivíduo, mamífero ou humano 5 que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alivio dos sintomas do distúrbio sendo tratado. Os novos métodos de tratamento desta invenção são para distúrbios conhecidos daqueles hábeis na técnica. A expressão “quantidade profilaticamente eficaz” como aqui usada significa a quantidade do composto ativo que eliciará a IO resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, indivíduo, mamífero ou humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, para evitar o início do distúrbio em indivíduos sob risco de obesidade ou do distúrbio. A quantidade ou dosagem terapêutica ou profilaticamente eficaz, de um composto individual é determinada, na análise 15 final, pelo médico encarregado do caso, porém depende de fatores tais como a exata doença a ser tratada, a severidade da doença e outras doenças ou condições de que o paciente sofre, a via de administração escolhida, outros medicamentos e tratamentos que o paciente pode concomitantemente requerer e outros fatores do julgamento do médico.

Faixas de administração e dose

Qualquer via adequada de administração pode ser empregada para prover um indivíduo ou mamífero especialmente um huano, com uma dosagem eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser 25 empregadas. As formas de dosagem incluem tabletes, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis e similares. Preferivelmente, os compostos de fórmula I, II e III são administrados oral ou topicamente.

A dosagem eficaz do ingrediente ativo empregado pode variar, dependendo do composto particular empregado, do modo de administração, da condição sendo tratada e da severidade da condição sendo tratada. Tal dosagem pode ser verificada prontamente por uma pessoa hábil na técnica.

Quando tratando-se obesidade em conjunto com diabetes e/ou 5 hiperglicemia, ou sozinha, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos de fórmula I, II e III são administrados em uma dose diária de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 50 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, preferivelmente dados em uma única dose ou em doses divididas duas a seis vezes por dia ou em uma forma de liberação 10 sustentada. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total geralmente será de cerca de 0,07 miligramas a cerca de 3500 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para prover a resposta terapêutica ótima.

Quando tratando-se diabetes melito e/ou hiperglicemia, bem 15 como outras doenças ou distúrbios para os quais os compostos de fórmula I, II e III são úteis, geralmente resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dose diária de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 50 miligrama por quilograma de peso corporal do animal, preferivelmente dados em uma única dose ou em doses 20 divididas duas a seis vezes por dia, ou em forma de liberação sustentada. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total geralmente será de cerca de 0,07 miligramas a cerca de 3500 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para prover a resposta terapêutica ótima.

Quando tratando-se dislipidemia, bulimina nervosa e cálculos biliares resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos de fórmula

I, II e III são administrados em uma dose diária de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 50 miligramas por quilograma de peso corporal animal, preferivelmente dados em uma única dose ou em doses divididas duas a seis vezes por dia. ou um forma de liberação sustentada. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total geralmente será de cerca de 0,07 miligramas a cerca de 3500 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para prover a resposta terapêutica ótima.

No caso em que uma composição oral é empregada, uma faixa 5 de dosagem adequada é, p. ex., de cerca de 0.01 mg a cerca de 1500 mg de um composto de Fórmula I, II ou III por dia, preferivelmente de cerca de 0.1 mg a cerca de 600 mg por dia, mais preferivelmente de cerca de 0.1 mg a cerca de 100 mg por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente providas na forma de tabletes contendo de 0,01 a 1.000 mg, 10 preferivelmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 600, 750, 1000, 1250 ou 1500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado.

Para uso onde uma composição para administração intranasal for empregada, formulações intranasais para administração intranasal compreendendo 0,001 -10 % em peso de soluções ou suspensões dos compostos de fórmula I, II e III em uma aceitável formulação intranasal podem ser usadas.

Para uso onde uma composição para administração intravenosa for empregada, uma faixa de dosagem adequada é de cerca de 0,001 mg a 20 cerca de 50 mg, preferivelmente de 0,01 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de 0,1 mg a 10 mg de um composto de Fórmula I, II ou III por kg de peso corporal por dia. Este regime de dosagem pode ser ajustado para prover a resposta terapêutica ótima. Pode ser necessário utilizarem-se dosagens fora destes limites em alguns casos.

Para o tratamento de doenças do olho, preparações oftálmicas

para administração ocular, compreendendo 0,001 - 1 % em peso de soluções ou suspensões dos compostos de fórmula I, II e III em uma formulação oftálmica aceitável podem ser usadas.

A magnitude da dosagem profilática ou terapêutica dos compostos da presente invenção variará, naturalmente, dependendo do composto particular empregado, do modo de administração, da condição sendo tratada e da severidade da condição sendo tratada. Também variará de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual. Tal dosagem pode ser verificada prontamente por uma pessoa hábil na técnica.

Os compostos de fórmula I, II e III podem ser usados em combinação com outros medicamentos que são usados no tratamento/prevenção/supressão ou melhoria das doenças ou condições para as quais os compostos de fórmula I, II e III são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usada para ela, contemporânea ou seqüencialmente com um composto de Fórmula I, II ou III. Quando um composto de Fórmula I, II ou III for usado contemporaneamente com um ou mais de outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo tais outros medicamentos, além do composto de Fórmula I, é preferida. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais de outros ingredientes ativos, além de um composto de Fórmula I, II ou III. Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser combinados com um composto de Fórmula I, II e III para o tratamento ou prevenção da obesidade e/ou diabetes, administrado separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem mas não são limitados a:

(a) Agentes antidiabéticos, por exemplo, (1) glitazonas (p. ex., ciglitazona, darglitazona englitazona, isaglitazona (MCC-555), pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, tularik, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD) e agonistas de PPAR-γ, tais como GW-0207, LG-100641 e LY-300512; (2) biguanidas tais como buformina, metformina e fenformina; (3) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); (4) sulfoniluréias tais como acetoexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida e tolbutamida; (5) meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida e similares;

(6) inibidores da α-glucosidase tais como acarbose, adiposina, camiglibose emiglitato, miglitol, voglibose, pradimicina-Q, salbostatina, CKD-711, MDL- 25.637, MDL-73.945 e MOR14; (7) inibidores da α-amilase tais como tendamistat, trestatina e Al-3688; (8) secretagogos da insulina tais como linoglirida, A-4166 e similares; (9) inibidores da oxidação do ácido graxo tais como Clomoxir e etomoxir; (10) antagonistas a-2 tais como midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano earoxano e fluparoxano; (11) insulina e miméticos da insulina, tais como biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulin lispro, insulin glargina, insulina suspensão zinco (lente e ultralente), insulina Lys-Pro, GLP-I (73-7) (insulintropina) e GLP-I (7-36)-NH2; (12) não-tiazolidinadionas tais como JT-501, farglitazar (GW-2570/GI-262579) e muraglitazar; PPAR a/6agonistas, tais como muraglitazar e os compostos descritos na US 6.414.002; (13) agonistas duplos de PPAR-α/γ tais como MK-0767/KRP-297, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, L-796449, LR-90 e SB219994; (14) outros sensibilizadores da insulina; (15) agonistas de receptor VPAC2 receptor; (16) ativadores de glicoquinase; (17) inibidores de DPP-4, tais como sitagliptina (JanuviaTM), isoleucina tiazolidida (P32/98); NVP-DPP-728; vildagliptina (LAF 237); P93/01; denagliptina (GSK 823093), SYR322, RO 0730699, TA-6666 e saxagliptina (BMS 477118); e (18) antagonistas do receptor de glucagon;

(b) agentes de abaixamento de lipídeo, por exemplo, (1) sequestrantes de ácido biliar, tais como colestiramina, colesevelam, colestipol, derivados de dialquilaminoalquila de um dextrano recitulado, Colestid®, 25 LoCholest® e Questrano® e similares; (2) inibidores da HMG-CoA redutase tais como atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina e sinvastatina, ZD-4522 e similares; (3) inibidores da HMG-CoA sintase; (4) inibidores de absorção do colesterol, tais como estanol ésteres, β-sitosterol, sterol glicosidas tais como tiquesida e azetidinonas como ezetimibe; (5) inibidores da acilcoenzimaA-acil colesterol- transferase (ACAT), tais como avasimibe eflucimibe, KY505 e SMP797 e similares; (6) inibidores de CETP tais como JTT705, torcetrapib, CP532632, BAY63-2149, SC591 e SC795 e similares; (7) inibidores da esqualeno 5 sintase; (8) antioxidantes tais como probucol; (9) agonistas de PPAR-α tais como beclofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clofibrato etofibrato, fenofibrato, gencabene, genfibrozil e outros derivados de ácido fíbrico, p. ex., GW7647, BMl 70744, LY518674, Atromid®, Lopid® e Tricor® e compostos descritos no WO 97/36579 e similares; (10) moduladores do receptor de FXR 10 tais como GW4064, SRl03912 e similares; (11) ligandos do receptor de LXR tais como GW3965, T9013137 e XTC0179628 e similares; (12) inibidores da síntese da lipoproteína tais como niacina; (13) inibidores do sistema renina/angiotensina; (14) agonistas parciais de PPAR-δ; (15) inibidores da reabsorção do ácido biliar tais como BARI1453, SC435, PHA384640, S8921, 15 AZD7706 e similares; (16) agonistas de PPAR-δ tais como GW501516, GW590735 e compostos descritos em WO 97/28149 e similares; (17) inibidores da síntese do triglicerídeo, (18) inibidores do transporte do triglicerídeo microssomal (MTTP) tais como inplitapida, LAB687 e CP346086; (19) moduladores de transcrição, (20) inibidores da esqualeno 20 epoxidase; (21) indutores do receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDL); (22) inibidores da agregação plaquetária; (23) inibidores de 5-LO ou FLAP; e (24) agonistas do receptor da niacina; e

(c) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, (1) diuréticos tais como tiazidas, incluindo clortalidona, clorotiazida, diclorfenamida, 25 hidroflumetiazida, indapamida e hidroclorotiazida; diuréticos de laço tais como bumetanida, ácido etacrínico, furosemida e torsemida; agentes de poupação de potássio, tais como tais como amilorida, triantereno; antagonistas da aldosterona tais como espironolactona e epirenona e similares; (2) bloqueadores β-adrenérgicos tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tercatolol, tilisolol e timolol e similares; (3) bloqueadores do canal do cálcio tais como amlodipina, aranoidipina, azelnidipina, bamidipina, benidipina, bepridila, cinaldipina, clevidipina, diltiazem efonidipina, felodipina, galopamila, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranoidipina e verapamila e similares; (4) inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE) tais como benazeprila, captoprila, cilazaprila, delaprila enalaprila, fosinoprila, imidaprila, lisinoprila, moexiprila, quinaprila, quinaprilat, ramiprila, perindoprila, perindroprila, quaniprila espiraprila, tenocaprila, tranodolaprila e zofenoprila e similares; (5) inibidores da endopeptidase neutra tais como omapatrilat, cadoxatrila ecadotrila, fosidotrila, sampatrilat, AVE7688, ER4030 e similares; (6) antagonista da endotelina tais como bosentano, tezosentano, A308165 e YM62899 e similares; (7) vasodilatadores tais como hidralazina, clonidina, minoxidila e álcool de nicotinila; (8) antagonistas do receptor da angiotensina

II, tais como candesartano eprosartano, irbesartano, losartano, losartano e hidroclorotiazida, pratosartano, tasosartano, telmisartano, valsartano, EXP- 3137, FI6828K e RNH6270 e similares; (9) bloqueadores α/β-adrenérgicos tais como nipradilol, arotinolol e amosulalol; (10) bloqueadores al tais como terazosina, urapidila, prazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidila, indoramina, WHEP164 e XENO10; (11) agonistas a2 tais como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina e guanobenz; (12) inibidores da aldosterona; e

(d) agentes antiobesidade, tais como (1) secretagomos do hormônio do crescimento, agonistas/antagonistas do receptor do secretagogo de hormônio humano, tais como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 e L-163,255 e tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.536.716 e 6.358.951, Pedidos de Patente U.S. Nos. 2002/049196 e 2002/022637 e Pedidos PCT Nos. WO 01/56592 e WO 02/32888; (2) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); (3) ligandos do receptor canabinóide, tais como antagonistas do receptor de 5 canabinóide CBi ou agonistas inversos, tais como rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251 e SR-14778 e SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer) e aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.532.237, 4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.112.820, 5.292.736, 5.624.941, 6.028.084, Pedidos PCT Nos. WO 96/33159, WO 98/33765, WO 10 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949, WO 03/007887, WO 04/048317 e WO 05/000809; e Pedidos EPO Nos. EP- 658546, EP-656354, EP-576357; (4) Agentes serotonérgicos antiobesidade, 15 tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina e sibutramina; (5) agonistas do adrenorreceptor-β3, tais como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316.243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS- 196085, BRl -35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrina, Zeneca D7114, SR 59119A e tais como aqueles descritos nos Pedidos de Patente U.S. Nos. 20 5.705.515 e US 5.451.677 e Publicações de Patente PCT WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 e WO 98/32753, WO 01/74782 e WO 02/32897; (6) inibidores da lipase pancreática, tais como orlistat (Xenical®), Triton WRl339, RHC80267, lipstatina, tetraidrolipstatina, teasaponina, fosfato de dietilumbeliferila e aqueles descritos no Pedido PCT 25 WO 01/77094; (7) antagonistas de neuropeptídeo Yl, tais como BIBP3226, J- 115814, BBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A e aqueles descritos na Patente U.S. no. 6.001.836 e PCT Publicações de Patente Nos. WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 e WO 01/89528; (8) antagonistas do neuropeptídeo Y5, tais como GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY- 377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A e JCF-104 e aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.057.335; 6.043.246; 6.140.354; 6.166.038;

5 6.180.653; 6.191.160; 6.313.298; 6.335.345; 6.337.332; 6.326.375; 6.329.395; 6.340.683; 6.388.077; 6.462.053; 6.649.624; e 6.723.847, por este meio incorporadas por referência em sua totalidade; Patentes Européias Nos. EP-01010691 e EP-01044970; e Publicações de Patente Internacional PCT Nos. WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 10 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 15 02/22592, WO 0248152 e WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986; e WO 04/031175; (9) antagonistas do receptor do hormônio concentrador da melanina, tais como aqueles descritos nos WO 01/21577 e WO 01/21169; (10) antagonistas do receptor do hormônio 1 concentrador da melanima (MCH1R), tais como T- 20 226296 (Takeda) e aqueles descritos nos Pedidos de Patente PCT Nos. WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027 e Pedidos de Patente Japonesa Nos. JP 13226269 e JP 2004-139909; (11) agonistas/antagonistas do hormônio 2 concentrador 25 da melanina (MCH2R); (12) antagonistas do receptor da orexina-1, tais como SB-334867-A e aqueles descritos nos Pedidos de Patente PCT Nos. WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 e WO 02/51838; (13) inibidores da reabsorção da serotonina tais como fluoxetina, paroxetina e sertralina e aqueles descritos no Pedido de Patente U.S. No. 6.365.633 e Pedidos de Patente PCT Nos. WO 01/27060 e WO 01/162341; (14) agonistas da melanocortina, tais como Melanotan II, CHIR86036 (Chiron), ME-10142 e ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 e PT-14 (Palatin); (15) outros agonistas de MC4R (receptor da melanocortina 4), tais como aqueles 5 descritos nas: Patentes U.S. Nos. 6.410.548; 6.294.534; 6.350.760; 6.458.790; 6.472.398; 6.376.509; e 6.818.658; Publicações de Patente Nos. US2002/0137664; US2003/0236262; US2004/009751; US2004/0092501; e Pedidos PCT Nos. WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909; WO 10 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO 02/067869; WO 02/068387; WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715; WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847; WO 04/024720; WO 04/078716; WO 04/078717; WO 04/087159; WO 04/089307; e WO 05/009950; (16) agonistas 5HT-2; (17) agonistas de 15 5HT2C(receptor da serotonina 2C), tais como BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065 e aqueles descritos na Patente U.S. no. 3,914,250 e Pedidos PCT Nos. WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 e WO 02/40457; (18) antagonistas da galanina; (19) agonistas de CCK; (20) agonistas de CCK-I 20 (colecistocinina-A), tais como AR-R 15849, GI 181771, JMY-180, A-71378, A-71623 e SR146131 e aqueles descritos na Patente U.S. No. 5.739.106; (21) agonistas de GLP-1; (22) agonistas do hormônio de liberação da corticotropina; (23) moduladores do receptor da histamina-3 (H3); (24) antagonistas/agonistas inversos do receptor da histamina-3 (H3), tais como 25 hioperamida, 3-(lH-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil)carbamato, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifano, GT2394 (Gliatech) e aqueles descritos e revelados no Pedido PCT WO 02/15905 e 0-[3-(lH-imidazol-4- il)propanol]-carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55

(2000)), antagonistas do receptor da histamina H3 contendo piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivados de benzofenona compostos relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52

(2001)), N-fenilcarbamatos substituídos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)) e derivados de proxifano (Sasse, A. et al., J. Med. Chem..

5 43:3335-43 (2000)); (25) inibidores da β-hidróxi esteróide desidrogenase-1 (β-HSD-l); 26) inibidores da PDE (fosfodiesterase), tais como teopiilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafila, anrinona, milrinona, cilostamida, rolipram e cilomilast; (27) inibidores da fosfodiesterase-3B (PDE3B); (28) inibidores do transporte da NE (norepinafrina), tais como GW 320659, despiramina, 10 talsupram e nomifensina; (29) antagonistas do receptor da grelina, tais como aqueles descritos nos Pedidos PCT Nos. WO 01/87335 e WO 02/08250; (30) leptina, incluindo leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) e leptina humana de metionila recombinante (Amgen); (31) derivados de leptina, tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.552.524, 15 5.552.523, 5.552.522, 5.521.283 e Publicações Internacionais PCT Nos. WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 e WO 96/23520; (32) outros agonistas de BRS3 (receptor da bombesina subtipo-3), tais como [D-Phe6,beta- Alall,Phel3,Nlel4]Bn(6-14) e [D-Phe6,Phel3]Bn(6-13) propilamida e aqueles 20 compostos descritos em Pept. Sei. agosto de 2002; 8(8): 461-75); (33) CNTF (fatores neurotróficos ciliares), tais como GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170.292 e PD 149164 (Pfizer); (34) derivados de CNTF, tais como axocina (Regeneron) e aqueles descritos nos Pedidos PCT Nos. WO 94/09134, WO 98/22128 e WO 25 99/43813; (35) inibidores da reabsorção da monoamina, tais como sibutramina e aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.746.680, 4.806.570 e 5.436.272, Publicação de Patente U.S. No. 2002/0006964 e Pedidos PCT Nos. WO 01/27068 e WO 01/62341; (36) ativadores de UCP-I (proteína desacoplante-1), 2, ou 3, tais como ácido fitânico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8- tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil]benzóico (TTNPB), ácido retinóico e aqueles descritos no Pedido de Patente No. WO 99/00123; (37) agonistas do hormônio da tiróide β, tais como KB-2611 (KaroBioBMS) e aqueles descritos no Pedido PCT WO 02/15845 e Pedido de Patente Japonesa 5 No. JP 2000256190; (38) inibidores da FAS (sintase do ácido graxo), tais como Cerulenin e C75; (39) inibidores da DGATl (diacilglicerol aciltransferase 1); (40) inibidores da DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2); (41) inibidores da ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2); (42) antagonistas glicocorticóides; (43) acil-estrogênios, tais como oleoil-estrona, descritos em 10 dei Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inibidores da dipeptidil peptidase IV (DP-IV), tais como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A72B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444 e sitagliptina; e os compostos descritos na Patente U.S. No. US 6.699.872, que é incorporada aqui por 15 referência; e Pedidos de Patente Internacional Nos. WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181; (46) inibidores do transportador de dicarboxilato; (47) inibidores do transportador da glicose; (48) inibidores do 20 transportador de fosfato; (49) Metformina (Glucophage®); e (50) Topiramato (Topimax®); e (50) peptídeo YY, PYY 3-36, análogos, derivados e fragmentos de peptídeo YY, tais como BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sei. 44(3):643-48 (1999)) e aqueles descritos nos US 5.026.685, US 5.604.203, US 5.574, 010, US 5.696.093, US 5.936.092, US 25 6.046.162, US 6.046.167, US. 6.093.692, US 6.225.445, U.S, 5.604.203, US 4.002.531, US 4.179.337, US 5.122.614, US 5.349.052, US 5.552.520, US 6.127.355, WO 95/06058, WO 98/32466, WO 03/026591, WO 03/057235, WO 03/027637 e WO 2004/066966, que são incorporados aqui por referência; (51) agonistas do receptor de neuropeptídeo Y2 (NPY2) tal como ΝΡΥ3-36, N acetila [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V e ciclo-(28/32)-Ac- [Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) agonistas do Neuropeptídeo Y4 (NPY4) tais como peptídeo pancreático (PP) como descrito em Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003) e outros agonistas de Y4 tais 5 como 1229U91; (54) inibidores da ciclo-oxigenase-2 tais como etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib ou JTE522, ABT963, CS502 e GW406381 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (55) antagonistas do neuropeptídeo Yl (NPYl) BIBP3226, J- 115814, BBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A e aqueles 10 descritos na Patente U.S. No. 6.001.836; e Pedidos PCT Nos. WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 e WO 01/89528; (56) Antagonistas de opióide, tais como nalmefeno (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona e aqueles descritos no Pedido PCT WO 00/21509; (57) inibidores de 11β HSD-I (11-beta hidróxi esteróide 15 desidrogenase tipo 1) inibidores tais como BVT 3498, BVT 2733 e aqueles descritos nos WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 e Patente U.S. No. 6.730.690 e Publicação US No. 2004-0133011, que são incorporados por referência aqui em sua totalidade; e (58) aminorex; (59) anfecloral; (60) anfetamina; (61) benzfetamina; (62) clorfentermina; (63) clobenzorex; (64) 20 cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67) ciclexedrina; (68) dextroanfetamina; (69) difemetoxidina, (70) N-etilanfetamina; (71) fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex; (75) fluminorex; (76) furfurilmetilanfetamina; (77) levanfetamina; (78) levofacetoperano; (79) mefenorex; (80) metanfepramona; (81) 25 metanfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazina; (85) fenmetrazina; (86) picilorex; (87) fítofarma 57; (88) zonisamida, (89) neuromedina U e seus análogos e derivados, (90) oxintomodulina e seus análogos e derivados, (91) antagonistas do receptor da neurocinina-1 (antagonistas de NK-1) tais como os compostos descritos nas: Patentes U.S. Nos. 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833 e 5.637.699; e (92) Qnexa; e

(e) agentes de cessação de fumar, tais como agonistas da nicotina ou um agonista parcial da nicotina, tal como vareniclina, ou um 5 inibidor da monoamina oxidase (MAOI) ou outro ingrediente ativo demonstrando eficácia em auxiliar a cessação de consumo de tabaco; por exemplo, um antidepressivo tal como bupropiona, doxepina, omortriptilina; ou um ansiolítico tal como buspirona ou clonidina.

Compostos específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: sinvastatina, mevastatina ezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopiona, fentermina e losartano, losartano com hidroclorotiazida. Antagonistas/agonistas inversos de CBl específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: aqueles descritos no WO 03/077847, incluindo: N-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-l(S)- metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidilóxi)-2-metilpropanamida, N-[3-(4- clorofenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2- metilpropanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-l-metilpropil]-2- (5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; bem como aqueles no WO 05/000809, que inclui os seguintes: 3-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-3-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrila, l-{l-[l-(4-clorofenil)pentil] azetidin-

3-il}-l-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l- (3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil] azetidin-l-il} metil)benzonitrila, 3 - ((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-

metilpropil]azetidin-l-il}metil)benzonitrila, 3-((4-Clorofenil) {3-[l-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilpropil]azetidin-l-il} metil)benzonitrila, 3-(( IS)-1 - {1 - [(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metilj azetidin-3-il} -2-fluoro-2-

metilpropil)-5-fluorobenzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3- fluoro-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 - il)metil]benzonitrila e 5-((4-Clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro- 2-metilpropil]azetidin-l-il}metil)tiofeno-3-carbonitrila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; bem como: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(lS)-2- fluoro-l-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil] -2-

metilpropil} azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3 -{(lS)-2- fluoro-1 - [3 -fluoro-5-( 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 - il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(3-{(lS)-l-[3-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5- fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil} azetidin-l-il)(4-clorofenil)metil]

benzonitrila, 3- [(S)-(4-cianofenil)(3- {(1 S)-2-fluoro-l- [3 -fluoro-5 -(5-oxo-4,5 - diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l- il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(3-{(lS)-l-[3-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5- fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil} azetidin-l-il)(4-

cianofenil)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3- fluoro-5-(l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -

il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-Clorofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5- (l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3- [(lS)-l-(l-{(S)-(4-cianofenil)[3-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-metil}azetidin-3- il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 5-(3-{1 -[ 1 -

(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-lH-tetrazol, 5-(3- {1 -[ 1 -(difenilmetil) azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil} -5-fluorofenil)-

1-metil-lH-tetrazol, 5-(3-{ l-[ l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2- metilpropil}-5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-

l-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l- il)metil]benzonitrila, 3-[(4-Clorofenil)(3-{2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-

cianofenil)(3-{2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil]-2- metilpropil} azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-cianofenil)(3-{2-fluoro-l- [3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-l-il)metil] benzonitrila, 5 - {3-[(S)- {3-[(lS)-l-(3 -bromo-5 -fluorofenil)-2-fluoro-2-

metilpropil]azetidin-l-il}(4-clorofenil)metil] fenil}-l,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona, 3-[(lS)-l-(l-{(iS)-(4-clorofenil)[3-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3- [(lS)-l-(l-{(S)-(4-cianofenil)[3-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-

il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3- [(1 S)-l-( 1 - {(S)-(4-cianofenil)[3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3 - il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3-[(l S)-l-(1 - { (S)-(4-

clorofenil)[3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-fluoro-2-

metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3-((lS)-l-{l-[(S)-[3-(5-amino-l,3,4-

oxadiazol-2-il)fenil](4-clorofenil) metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)- 5-fluorobenzonitrila, 3-((lS)-l-{l-[(S)-[3-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-

il)fenil](4-cianofenil)metil] azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-

fluorobenzonitrila, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cianofenil)[3-(l,2,4-oxadiazol-3- 15 il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3- [(IS)-1 -(1 - {(S)-(4-clorofenil)[3 -(l,2,4-oxadiazol-3 -il)fenil]metil} azetidin-3 - il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3- [(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-l-il}metil)fenil]- l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-Clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-

difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-l-il}metil)fenil]-l,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, 4- {(IS)- {3-[( 1 S)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-

metilpropil]azetidin-l-il}[3-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]metil}-benzonitrila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Antagonistas específicos de uso em combinação com um 25 composto da presente invenção incluem: 3-oxo-N-(5-fenil~2-pirazinil)- espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidina]-l'-Carboxamida, 3-oxo-N-(7- trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofurano-l(3H),4'- piperidina]-r-carboxamida, N-[5-(3-flu0r0fenil)-2-pirimidinil]-3-0X0spir0' [isobenzofurano-l(3H),4'-piperidina]-l'-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil- 2-pirimidinil)espiro [cicloexano-1,1 ’(3H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3 '-oxo-N- [ 1 -(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro [cicloexano-1,1’ (3 Ή)- isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4- azaiso-benzofurano-1 (3H), 1 -cicloexano] -4'-carboxamida, trans-N- [5 -(3 - fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-1 (3H), 1 '-

cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3- oxoespiro [5-azaisobenzofurano-l (3H),l’-cicloexano]-4'-carboxamida, trans- N-[l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofiirano- l(3H),rcicloexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-4-pirazolil) 10 espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), 1 ’-cicloexano]-4’-carboxamida, trans-N-[ 1 - (2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-1 (3H), 1 cicloexano]-4’-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirazolil) espiro[6- azaisobenzofurano-1 (3H), 1 ’-cicloexano]-4’-carboxamida, trans-3-oxo-N-(2- fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), 1 ’cicloexano]-4'- 15 carboxamida e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Inibidores de ACC-1/2 específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: r-[(4,8-dimetoxiquinolin-2- il)carbonil]-6-(lH-tetrazol-5-il)espiro[chroman-2,4'-piperidin]-4-ona; (5-{1 [(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[chroman-2,4'-piperidin]-6- 20 il}-2H-tetrazol-2-il)metil pivalato; ácido 5-{l’-[(8-ciclopropil-4- metoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro [chroman-2,4'-piperidin]-6-

il}nicotínico; r~(8-metóxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-(lH-tetrazol-5-

il)espiro[chroman-2,4'-piperidin]-4-ona; e 1 ’-[(4-etóxi-8-etilquinolin-2- il)carbonil]-6-(lH-tetrazol-5-il)espiro [chroman-2,4'-piperidin]-4-ona; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos antagonistas de MCHlR específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: l-{4-[(l- etilazetidin-3 -il)óxi] fenil} -4-[(4-fluorobenzil)óxi]piridin-2( 1 H)-ona, 4- [(4- fluorobenzil)óxi]-l- {4- [(l-isopropilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin-2( 1 H)-ona, 1- [4-(azetidin-3-ilóxi)fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi] piridin-2(lH)-ona, 4- [(5 -cloropiridin-2-il)metóxi]-1 - {4- [(l-etilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin- 2( 1 H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-l- {4-[( 1 -propilazetidin-3-

il)óxi]fenil}piridin-2(lH)-ona e 4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-l-(4-{[(25)-l- etilazetidin-2-il]metóxi} fenil) piridin-2(lH)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Inibidores de DP-IV específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção são selecionados de 7-[(3R)-3-amino-4- (2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro-l,2,4-triazolo 10 [4,3-a]pirazina. Em particular, o composto de Fórmula I é favoravelmente combinado com 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro-l,2,4-triazolo [4,3-a]pirazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Antagonistas/agonistas inversos de H3 (histamina H3) 15 específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: aqueles descritos no WO 05/077905, incluindo: 3-{4-[(l-ciclobutil- 4-piperidinil)óxi] fenil} -2-etilpirido [2,3 -d] -pirimidin-4(3 H)-ona, 3-{4-[(l- Ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-etil-3 -(4- {3 - [(3 S)-3-metilpiperidin-l-il] propóxi} fenil)pirido [2,3 -

d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-

il]propóxi} fenil)pirido [4,3 -d]pirimidin-4(3H)-ona, 3 - {4- [(1 -ciclobutil-4- piperidinil)óxi]fenil}-2,5-dimetil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l-Ciclobutil-4- piperidinil)óxi]fenil}-2-metil-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l- ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-5-metóxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3- {4-[(l-Ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-5-fluoro-2-metil-4(3H)-

quinazolinona, 3-{4-[(l-Ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-7-fluoro-2-metil- 4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l-Ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-6-metóxi-2- metil-4(3 H)-quinazolinona, 3- {4- [(l-Ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -6- fluoro-2-metil-4(3 H)-quinazolinona, 3 - {4- [(I-Ciclobutilp iperidin-4- il)óxi]fenil}-8-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l-ciclopentil-4- piperidinil)óxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(l- ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-6-fluoro-2-metilpirido[3,4-d]pirimidin- 4(3H)-ona, 3-{4-[(l-ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-2-etilpirido[4,3-

d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3- {4-[3-(l-piperidinil)propóxi] fenil} pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3-{4-[3-(l-pirrolidinil) propóxi] fenil }pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2,5-dimetil-3-{4-[3-(l- pirrolidinil)propóxi] fenil} -4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3 - {4- [3 -(1 -

pirrolidinil)propóxi]fenil}-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5-fluoro-2- metil-3-{4-[3-(l-piperidinil)propóxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 6-metóxi-2- metil-3- {4-[3-(l-piperidinil)propóxi]fenil} -4(3H)-quinazolinona, 5-metóxi-2- metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 7-metóxi-2-metil-3 -(4- {3 - [(3 S)-3 -meti lpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4(3 H)- quinazolinona, 2-metil-3 -(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -

iljpropóxi }fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-fluoro-2-metil-3-(4-{3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi }fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)pirido [4,3 -d]pirimidin-4(3H)- ona, 6-metóxi-2-metil-3 -(4- {3 -[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)- 4(3 H)-quinazolinona, 6-metóxi-2-metil-3-(4- { 3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 - iljpropóxi }fenil)-4(3H)-quinazolinona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Agonistas de CCKlR específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2- (4-metilfenil)-lH-imidazol-4-il]carbonil}-l-piperazinil)-l-naftóico; ácido 3-(4- {[l-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H -imidazol-4-il]carbonil} -1 - piperazinil)-1 -naftóico; ácido 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico; ácido 3 -(4- {[1 -(3- etoxifenil)-2-(2,4-difluoro fenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-1 - naftóico; e ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)- lH-imidazol-4-il] carbonil}-l-piperazinil)-l-naftóico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Agonistas de MC4R específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: 1) (5S)-r-{[(3R.4R)-l-terc-butil- 5 3-(2,3,4-trifluorofenil)piperidin-4-il]carbonil}-3-Cloro-2-metil-5-[l-metil-l- (1 -metil-IH-1,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-6]piridina-7,4'-

piperidina]; 2) (5R)-l'-{[(3R,4R)-l-terc-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-piperidin- 4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[l-metil-l-(l-metil-IH-l,2,4-triazol-5-il)etil]- 5H-espiro[furo[3,4-6]piridina-7,4’-piperidina]; 3) 2-(l'-{[(3S,4R)-l-terc-butil- 4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5H-espiro[furo

[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-il)-2-metilpropanonitrila; 4) 11-{[(38,4Κ)-1- terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[l- metil-l-(l-metil-IH-l,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4’- piperidina]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-cloro-2-metil-5-[l-metil-l-(l-metil-IH- 15 l,2,4-triazol-5-il)etil]-l ,H,5H-espiro[furo-[3,4-6]piridina-7,4 -piperidin]-l il}carbonil)-4-(2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-N-metiltetraidroJ2H-pirano-4- amina; 6) 2-[3-clofo-r-({(lR,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetraidro_2H- pirano-4-il)amino]-ciclopentil}-carbonil)-2-metil-5H-espiro[furo[3,4- b]piridina-7,4'-piperidin]-5-il]-2-metil-propano-nitrila; e seus sais 20 farmaceuticamente aceitáveis. Outrossim, os antagonistas do receptor da neurocinina-1 (NK-I) podem ser favoravelmente empregados com os agonistas do receptor BRS-3 da presente invenção. Os antagonistas do receptor de NK-I de uso na presente invenção são totalmente descritos na técnica. Antagonistas de receptor da neurocinina-1 específicos de uso na 25 presente invenção incluem: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropóxi-5- (trifluorometóxi)-fenil] metil}-2-fenilpiperidin-3-amina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis (trifluorometil) fenil)etóxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazolo)metil) morfolina; aperpitante; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; R067319; Rl 124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; e T2763; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos de outros agentes antiobesidade que podem ser empregados em combinação com um composto de Fórmula I, II ou III são descritos em "Patent focus on new anti- obesity agents," Exp. Opin. Ther. Patents. 10: 819-831 (2000); "Novel anti- 5 obesity drugs," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); e "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001 ). O papel do neuropeptídeo Y na obesidade é examinado em Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Os ligandos do receptor de canabinóide são 10 examinados em Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000).

A presente invenção também inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica, que contém tanto o ligando ou agonista de BRS-3 em combinação com um segundo ingrediente ativo, bem como a administração de cada agente ativo em sua própria formulação de 15 dosagem farmacêutica separada. Onde forem usadas formulações de dosagem separadas, os componentes individuais da composição podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, concomitantemente ou em tempos separadamente escalonados, isto é, seqüencialmente antes ou subsequente à administração do outro componente da composição. A presente 20 invenção é, portanto, para ser entendida incluir todos tais regimes de tratamento simultâneo ou alternativo e os termos “administração” e “administrar” e “administrando” são para ser interpretados dessa maneira. A administração nestas várias maneiras são adequadas para as presentes composições, contanto que o efeito farmacêutico benéfico da combinação do 25 ligando ou agonista BRS-3 e do segundo ingrediente ativo seja realizado pelo paciente substancialmente ao mesmo tempo. Tal efeito benéfico é preferivelmente conseguido quando as concentrações alvo do nível de sangue de cada ingrediente ativo são mantidas substancialmente ao mesmo tempo. Prefere-se que a combinação do ligando ou agonista de BRS-3 e do segundo ingrediente ativo seja co-administrada concomitantemente em um programa de dosagem de uma vez por dia; entretanto, programas de dosagem variáveis, tais como o ligando ou agonista de BRS-3 uma vez por dia e o segundo ingrediente ativo uma vez, duas vezes ou mais vezes por dia ou o ligando ou 5 agonista de BRS-3 três vezes por dia e o segundo ingrediente ativo uma vez ou mais vezes por dia, são também abrangidos aqui. Uma formulação de dosagem oral única compreendida de tanto um ligando ou agonista de BRS- 3R como de um segundo ingrediente ativo é preferida. Uma formulação de dosagem única fornecerá conveniência para o paciente, o que é uma 10 importante consideração especialmente para pacientes com diabetes ou pacientes obesos que podem estar em necessidade de múltiplas medicações.

Os compostos das combinações da presente invenção podem ser administrados separadamente, portanto, a invenção também refere-se à combinação de composições farmacêuticas separadas em uma forma de kit. O 15 kit, de acordo com a presente invenção, compreende duas composições farmacêuticas separadas: uma primeira forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do agonista do receptor da bombesina subtipo-3 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável ou 20 diluente em uma primeira forma de dosagem unitária e uma segunda forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz do segundo ingrediente ou medicamento ativo, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável e um veículo e diluente farmaceuticamente aceitável em uma segunda forma de dosagem unitária. Em 25 uma forma de realização, o kit compreende ainda um recipiente. Tais kits são especialmente adequados para o suprimento de formas orais sólidas, tais como tabletes ou cápsulas. Tal kit preferivelmente inclui numerosas dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é um “pacote de bolhas”. Os pacotes de bolha são bem conhecidos na indústria de embalagem e são largamente usados para embalar formas de dosagem unitária farmacêuticas. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser provido, por exemplo, na forma de números, letras ou outras marcações ou com uma inserção de calendário, designando os dias ou tempo do programa de tratamento em que as dosagens podem ser administradas.

Outro aspecto da presente invenção provê composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I, II ou III, como um ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.

As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou administração nasal embora a via mais adequada em qualquer dado caso dependerá da natureza e severidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.

Em uso prático, os compostos de fórmula I, II e III podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, p. ex., oral ou parenteral (incluindo intravenosa). No preparo das composições para forma de dosagem oram, qualquer um dos médios usuais farmacêuticos pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de coloração e similares, no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, 5 diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, no caso de preparações sólidas orais, tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e macias e tabletes, com as preparações sólidas orais sendo preferidas em relação às preparações líquidas.

Por causa de sua facilidade de administração, os tabletes e 10 cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral típica em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são tipicamente empregados. Se desejado, os tabletes podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não-aquosas. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento do composto ativo. A percentagem do composto ativo nestas composições pode, 15 naturalmente ser variada e pode convenientemente ser entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é de modo que uma dosagem eficaz seja obtida. Os compostos ativos podem também ser administrados intranasalmente, como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.

Os tabletes, pílulas, cápsulas e similares podem também conter

um aglutinante, tal como uma goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como um estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, 25 lactose ou sacarina. Quando uma forma unitária de dosagem é uma cápsula ela podem conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo graxo. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os tabletes podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propilparabenos como preservativos, um corante e um aromatizante, tal como aroma de cereja ou laranja.

Os compostos de fórmula I, II e III podem também ser 5 administrados parenteralmente. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturadas com um tensoativo, tal como hidróxi-propilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso estas preparações contêm um IO preservativo para evitar o crescimento de micro-organismos.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida ao ponto de que exista 15 facilidade de seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de manufatura e armazenagem e deve ser conservado contra a ação contaminante de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água etanol, poliol (p.ex., glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas 20 adequadas e óleos vegetais.

Os compostos de fórmula I, II e III da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes Esquemas e Exemplos, usando-se apropriados materiais e são ainda exemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, utilizando- 25 se os procedimentos descritos aqui, uma pessoa de habilidade comum na técnica pode facilmente preparar compostos adicionais da presente invenção reivindicados aqui. Os compostos ilustrados nos exemplos não são entretanto, para ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos ilustram ainda detalhes para a preparação dos composto da presente invenção. Aqueles hábeis na técnica entenderão prontamente que as variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos. Os presentes compostos são geralmente isolados na forma de seus 5 sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos anteriormente aqui acima. As bases de amina livres correspondendo aos sais isolados podem ser geradas por neutralização com uma base adequada, tal como hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e extração da base livre de amina liberada para dentro de um solvente 10 orgânico seguido por evaporação. A base livre de amina isolada desta maneira pode ser ainda convertida em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição do apropriado ácido e subsequente evaporação, precipitação ou cristalização. Todas as temperaturas são em graus Celsius, a menos que de outro modo citado. Os 15 espectros de massa (MS) medidos por espectroscopia de massa de íon de spray de elétrons.

A frase “condições de reação de acoplamento de peptídeo padrão” significa acoplamento de um ácido carboxílico com uma amina usando-se um agente ativador de ácido, tal como EDC, DCC e BOP em um 20 solvente inerte, tal como diclorometano, na presença de um catalisador tal como HOBT. O uso de grupos de proteção para as funcionalidades amina e de ácido carboxílico, para facilitar a desejada reação e minimizar indesejadas reações é bem documentado. As condições requeridas para remover os grupos de proteção são encontradas em livros didáticos padrão, tais como Greene, T e 25 Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, CBZ e BOC são comumente grupos de proteção comumente usados em síntese orgânica e suas condições de remoção são conhecidas daqueles hábeis na técnica. Por exemplo, CBZ pode ser removido por hidrogenação catalítica, na presença de um metal nobre ou seu óxido, tal como paládio em carvão ativado em um solvente prótico, tal como metanol ou etanol. Nos casos em que hidrogenação catalítica é contraindicada devido à presença de outras funcionalidades potencialmente reativas, remoção de grupos CBZ pode também ser conseguida por tratamento com uma solução de 5 brometo de hidrogênio em ácido acético ou por tratamento com uma mistura de TFA e dimetilsulfeto. A remoção de grupos de proteção BOC é realizada com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou gás cloreto de hidrogênio em um solvente tal como cloreto de metileno, metanol ou acetato de etila.

O Esquema de Reação 1 ilustra os métodos empregados na

síntese dos compostos da presente invenção de fórmula I, II e III. Todos os substituintes são como definidos acima, a menos que de outro modo indicado.

Esquema 1

R1 ^ R1

0

r\ * A,* _—_- F rs

THF, -78"C Ròh'h

CPh3 OH H

1 2 R = A-B 3

No esquema 1, um imidazol \ apropriadamente substituído é 15 tratado com butil-lítio a 78 0C e subsequentemente reagido com uma cetona 2 para propiciar o álcool 3 após remoção do grupo tritila. Os compostos da presente invenção podem ser preparados por procedimentos ilustrados no esquema, intermediários e exemplos acompanhantes. A fim de ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Estes exemplos não limitam a 20 invenção. Eles se destinam somente a sugerir um método de reduzir a invenção à prática. Aqueles hábeis na técnica podem encontrar outros métodos de praticar a invenção, que sejam prontamente evidentes para eles. Entretanto, aqueles métodos são também julgados estarem dentro do escopo desta invenção.

As análises LC/MS foram realizadas usando-se um espectrômetro de massa MICROMASS ZMD acoplado a uma HPLC AGILENT Série 1100, utilizando-se uma coluna YMC ODS-A de 4,5 x 50 mm eluindo a 2,5 ml/min com um gradiente de solvente de 10 a 95% B durante 4,5 min, seguido por 0,5 min a 95% B: solvente A = 0,06% TFA em 5 água; solvente B = 0,05% TFA em acetonitrila. Os espectros 1H-NMR foram obtidos em um espectrômero VARIAN 500 MHz\ em CDCl3 ou CD3OD, como indicado e as mudanças químicas foram informadas com δ usando-se o pico de solvente com referência e as constantes de acoplamento são informadas em hertz (Hz).

As abreviações usadas nos seguintes Esquemas, Intermediários

e Exemplos são: aq. é aquoso; API-ES é eletropulverização de ionização de pressão atmosférica (termo espectro de massa); BOC (Boc) é t- butiloxicarbonila, Bn é benzila, Bu é butila, calc. ou calc’d é Calculado, celite é terra diatomácea Celite™, CBZ (Cbz) é benziloxicarbonila; cat. é catalítico; 15 DCC é dicicloexilcarbodiimida, DIEA é diisopropil-etilamina, DEAD é dietil azodicarb oxilato; DIBAL-H é hidreto de diisobutil alumínio; DMAP é dimetilamino piridina; DMF é dimetilformamida; DMSO é dimetilsulfóxido; dppf é l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC é cloridreto de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida; ES-MS e ESI-MS são espectrocopia de 20 massa de íons de eletro pulverização, Et é etila, EPA é etileno poliacrilamida (um plástico); Et2O é dietil éter; EtOAc á acetato de etila; g é grama(s); h é hora(s); Hex é hexano; HOAT é l-hidróxi-7-azabenzotriazol; HOBt é 1- hidroxibenzo-triazol; HPLC é cromatografia líquida de elevado desempenho; HPLC/MS é cromatografia líquida de elevada pressão/espectro de massa; in 25 vacuo é rotoevaporação; IPAC é isopropil acetato; KHMDS é hexametildisilazida de potássio; L é litro; LAH é hidreto de lítio alumínio; LC é cromatografia líquida; LCMS ou LC-MASS é espectro de massa de cromatografia líquida; LDA é lítio diisopropilamida, M é molar; Me é metila; MeOH é metanol, MF é fórmula molecular, MW é peso molecular; min é minutos; mg é miligrama(s); mL é mililitro, MeOH é metanol; min é minuto(s); mmol é milimol; MS ou ms é espectro de massa; MTBE é terc- butil metil éster, NaHMDS é hexametil disilazida sódica. N é normal; NaHMDS é hexametildisilazida sódica; NMM é N-metilmorfolina, NMO é N-metilmorfolino-N-óxido; NaOtBu é terc-butóxido de sódio, NMR é ressonância nuclear magnética; OTf é trifluorometanossulfonila, PCC é cloroformiato de piridínio; PE/EA é éter de petróleo/acetato de etila; Pd2(dba)3 é tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0); psi é libra por polegada quadrada; PyBOP é hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tripirrolidino- fosfônio; Rt é tempo de retenção; rt ou RT é temperatura ambiente; TBAF é fluoreto de tetrabutil amônio; TEA ou Et3N é trietilamina; TFA é ácido trifluoroacético; Tf2O é anidrido tríflico; THF é tetraidrofurano; TLC é cromatografia de camada fina; TMS é trimetil silila; e TosMIC ou TOSMIC é tosilmetilisonitrila.

CPh3

4-iodo-2-metil-1 -tritil-1 H-imidazol

Etapa A: Carbonato de sódio (25,8 g, 243,6 mmol), seguido por iodo (46,4 g, 182,7 mmol) foram adicionados em uma solução em temperatura ambiente de 2-metil-l H-imidazol (5 g, 60,9 mmol) em 1,4 dioxano/água (1:1) (500 mL). Após agitar no escuro em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada a cerca de metade de seu volume original, diluída com acetato de etila e lavada com tiossulfato de sódio aquoso saturado, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo para propiciar 4,5-diodo-2-metil-lH-imidazol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa B: Uma solução de 4,5-di-iodo-2-metil-l H-imidazol (ca. g, 59,9 mmol) e sulfito de sódio (22,6 g, 179 mmol) em etanol (400 ml) e

INTERMEDIÁRIO 1 água (400 ml) foi aquecida a 100 0C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a metade de seu volume original e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo para propiciar 4-iodo-2-metil-l H-imidazol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa C: Trietilamina (13,4 ml, 96,2 mmol) seguido por cloreto de tritila (20,1 g, 72,1 mmol) foram adicionados a uma solução em temperatura ambiente de 4-iodo-2-metil-l H-imidazol (ca. 10 g, 48,1 mmol) em cloreto de metileno (90 ml). Após agitar em temperatura ambiente por 2 dias, a mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0 - 15% de cloreto de metileno/acetona propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 2 CF3

CPh3

2-metil-4- (Γ1 -(trifluorometil)ciclopropillmetil} -1 -tritil-1 H-imidazol

Etapa A: Cloridreto de N,O-dimetilidroxilamina (7,17 g, 73,5 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de ácido 1- trifluorometilciclopropano-1 -carboxílico (10,3 g, 66,8 mmol), EDC (15,4 g,

80,2 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazol (12,28 g, 80,2 mmol) e N- metilmorfolina (36,7 ml, 33,8 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite durante a noite, a mistura de reação foi vertida em acetato de etila e lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2M, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada para propiciar N- metóxi-N-metil-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida, que foi usada na etapa subsequente sem mais purificação. Etapa B: Brometo de etilmagnésio (solução 3 M em dietil éter) (633 ml, 1,9 mol) foi adicionado durante 1 h em uma solução a 5 0C de 4- iodo-metil-l-tritil-1 H-imidazol (855 g, 1,9 mol) em cloreto de metileno (8 L). Após agitar a 5 0C por 30 min, a mistura de reação foi permitida aquecer a ca.

12 0C e uma solução de 7V-metóxi-7V-metil-1 - (trifluorometil)ciclopropanocarboxamida (355 g, 1,8 mol) em cloreto de metileno (2 L) foi adicionada durante 1 h. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio 10 aquoso saturado, secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em um volume mínimo de éter e quebrado com heptano. Após agitar em heptano (ca. 3 L) por 1 h, o sólido foi coletado por filtragem, lavagem com heptano para propiciar (2-metil-l-tritil-lH-imidazol- 4-il)[ 1 -trifluorometilOciclopropil] metanona.

Etapa C: Hidrato de hidrazina (30 ml) foi adicionado a uma

solução de (2-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)[l-(trifluorometil)ciclopropil] metanona (15,78 g, 34,2 mmol) e hidróxido de potássio em pó (9,6 g, 171 mmol) em etileno glicol (200 mL). Após agitar a 120 0C por 20 min, a mistura de reação foi aquecida a 180 0C por 2 h. Após esfriar à temperatura ambiente, 20 água foi adicionada e a mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0 - 60% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 3

CPh3

2-metil-4-(ri-(trifluorometil)ciclobutilmetill-l-tritil-l H-imidazol.

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 2,

INTERMEDIÁRIO 4

ÒPh3

2-metil-4-r(l-metilciclopropil)metill-l-tritil-l H-imidazol

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 2.

INTERMEDIÁRIO 5

CPh3

2-metil-4-r(l-metilciclobutil)metill-l-tritil-lH-imidazol

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 2,

CPh3

2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 2.

10

INTERMEDIÁRIO 6

INTERMEDIÁRIO 7

CPh3

4-(3,3 -difluoro.2,2-dimetilpropil V2-metil-l-tritil-1 H-imidazol

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 2. INTERMEDIÁRIO 8 N ÒPh3

4-(2,2-dimetilbutil )-2-metil-1 -tritil-1 H-imidazol

Etapa A: Tetrafluoroborato de nitrosônio 45 g (0,38 mol) foi adicionado em três porções em uma solução de 0 0C de 4,4-dimetil-1 -hexeno (43 g, 0,38 mol) em acetonitrila (100 ml). Após agitar em temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secado (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado in vacuo para propiciar 4-(2,2-dimetilbutil)-

2-metil-lH-imidazol-l-ol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa B: Trietilamina (100 ml, 0,72 mol) seguida por cloreto de A^TV-dimetilsulfamoíla (42 ml, 0,38 mol) foram adicionados a uma solução a 0 0C de 4-(2,2-dimetilbutil)-2-metil-lH-imidazol-l-ol em cloreto de metileno (100 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etila/hexano, seguido por metanol, propiciou N-({[4-(2,2- dimetilbutil)-2-metil-1 H-imidazol-l-il]óxi} sulfonil)-N-metilmetanamina (ca. 50% pureza por HPLC), que foi dissolvida em metanol/ácido acético 7:1 (400 ml) e 10% de Paládio (10% em carvão ativado) (6 g) foi adicionado. Após agitar sob hidrogênio a 40 psi (2,82 kg/cm2) por 2 h, a mistura de reação foi filtrada através de celite enxaguando-se com metanol e concentrada in vacuo.

O resíduo foi redissolvido em acetato de etila e lavado com hidróxido de sódio aquoso INe salmoura, secado (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 5 - 20% de

r

Λ metanol/cloreto de metileno propiciou 4-(2,2-dimetilbutil)-2-metil-lH- imidazol.

Etapa C: Trietilamina (34 mL, 0,24 mol) seguida por brometo de tritila (62 g, 0,19 mol) (em porções) foram adicionados a uma solução a 0 5 0C de 4-(2,2-dimetilbutil)-2 -metil-1 H-imidazol (26,4 g, 0,16 mol) em cloreto de metileno (300 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi filtrada e lavada com água e salmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 10 - 40% de acetato de etila/hexano propiciou o composto do 10 título.

INTERMEDIÁRIO 9 ÒPh3

4-(2,2-dimetilpropil)-2 -metil-1-tritil-1 H-imidazol

Etapa A: 4,4-Dimetil-l-penteno (59 g, 0,6 mol) foi adicionada a uma suspensão a 10 0C de tetrafluoroborato de nitrosônio (66 g, 0,56 mmol) 15 em acetonitrila (600 ml). Após agitar vigorosamente em temperatura ambiente por 30 minutos, acetonitrila foi removida in vacuo para propiciar 4-(2,2- dimetilpropil)-2-metil-lH-imidazol-l-ol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa B: Cloreto de titânio (III) (solução de 30% em peso em 20 2N HCl) (600 mL, 1,5 mol) foi adicionado em uma solução em temperatura ambiente de 4-(2,2-dimetilpropil)-2-metil-1 H-imidazol-l-ol (ca. 0,56 mmol) in metanol (1200 mL). Após agitar em temperatura ambiente por alguns dias, a mistura de reação foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado até a solução preta tomar-se branca. A mistura de reação foi extraída com 25 éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 10-20% acetato de etila/hexano propiciou 4-(2,2- dimetilpropil)-2-metil-l H-imidazol.

Etapa C: Trietilamina (70 mL, 0,5 mol) seguido por cloreto de tritila (90 g, 0,32 mol) foram adicionados em uma solução em temperatura 5 ambiente de 4-(2,2-dimetilpropil)-2-metil-lH-imidazol (49 g, 0,32 mmol) em cloreto de metileno (1 L). Após agitar em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 10-20% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 10

CPh3

4-(2-fluoro-1,2-dimetilpropil)-2-metil-1 -tritil-1 H-imidazol

Etapa A: Trietilamina (5,1 mL, 36,3 mmol) seguida por cloreto de tritila (7,6 g, 27,2 mmol) foram adicionados em uma solução em temperatura ambiente de 2-metil-lH-imidazol-4-carboxaldeído (2 g, 18,2 15 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 30-70%) acetato de etila/hexano propiciou 2-metil-l-tritil-1 H-imidazol-4-carboxaldeído.

Etapa B: terc-Butil-lítio (1,7 M em pentano) (1,7 mL, 2,8

mmol) foi adicionado lentamente a uma solução em temperatura ambiente de

2-metil-l-tritil-IH -imidazol-4-carboxaldeído in tetraidrofurano (10 mL) a 0°C. Após agitar em temperatura ambiente por 2 h, a reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-60% acetato de etila/hexano propiciou 2,2-dimetil-l-(2-metil-l-tritil- 1 H-imidazol-4-il)propan-1 -ol.

Etapa C: 2,2-Dimetil-l-(2-metil-l-tritil-lH-imidazol-4- il)propan-l-ol (200 mg, 0,49 mmol) em um volume mínimo de cloreto de metileno foi adicionado em HF-piridina (2 mL) a 0°C. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a reação foi adicionada em gotas a TMS-etanol e dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 10-70% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 11

1 - Γ4-(5 -fluoropiridin-2-il)fenill etanona

Etapa A: Paládio tetracis(trifenilfosfina) (1,38 g, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2- bromo-5-fluoropiridina (5 g, 28,4 mmol) e ácido (4-{[metóxi(metil) amino]carbonil}fenil)borônico (5 g, 23,9 mmol) e carbonato de potássio (4,3 g, 31,1 mmol) em tolueno/metanol (9,5:1) (105 mL). Após agitar a 90 0C por 1,5 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-80% acetato de etila/hexano propiciou 4-(5-fluoropiridin-2-il)- N-metóxi-N-metilbenzamida.

Etapa B: Brometo de metilmagnésio (3 M in tetraidrofiirano) (2,1 mL, 6,2 mmol) foi adicionado a uma solução a —78 0C de 4-(5- fluoropiridin-2-il)-N-metóxi-N-metilbenzamida (800 mg, 3,1 mmol) em tetraidroíurano (20 mL). Após agitar a 0 0C por 30 min, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com metanol e cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-15% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

l-r4-(5-fluoropiridin-2-il)fenillpropan-l-ona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 11.

INTERMEDIÁRIO 13

ciclopropiir4-(5-fluoropiridin-2-iDfenillmetanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 11.

INTERMEDIÁRIO 14

l-r3-fluoro-4-(,5-fluoropiridin-2-il)feniletanona

Etapa A: N, O-Dimetilidroxilamina (2,45 g, 25,1 mmol) foi adicionada a uma solução em temperatura ambiente de ácido 4-bromo-3- fluorobenzóico (5 g, 22,8 mmol), EDC (5,25 g, 27,4 mmol), HOBt (4,2 g,

27,4 mmol) e NMM (12,55 mL, 114,2 mmol) em cloreto de metileno (50 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi vertida em acetato de etila e lavada sucessivamente com

INTERMEDIÁRIO 12 bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 40-80% acetato de etila/hexano propiciou 4-bromo-3-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzamida.

Etapa B: Cloreto de metilmagnésio (3 M em tolueno/tetraidrofurano) (2,54 mL, 7,6 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 0C de 4-bromo-3-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzamida (500 mg, 1,9 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). Após agitar a 0 0C por 30 min, a mistura de reação foi esfriada a -78 0C e n-butilítio (2,6 mL, 4,2 mmol) foi adicionado. Após agitar a -78 0C por 2 h, triisopropilborato (1,5 mL, 6,7 mmol) foi adicionado e a reação permitida aquecer lentamente em temperatura ambiente durante 3 h. I M Ácido clorídrico (5 mL) foi adicionado e a reação agitada por 10 min. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover tetraidrofurano, saturada com cloreto de sódio e extraída com dietil éter. Os extratos etereais combinados foram extraídos com 0,5 N hidróxido de sódio aquoso (6x5 mL). Os extratos combinados foram acidificados, saturados com cloreto de sódio e reextraídos com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo para propiciar ácido (4-acetil-2-fluorofenil)borônico, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa C: Paládio tetracis(trifenilfosfina) (98 mg, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2- bromopiridina (360 mg, 2,04 mmol), carbonato de potássio (306 mg, 2,2 mmol) e ácido (4-acetil-2-fluorofenil)borônico (310 mg, 1,7 mmol) em tolueno/metanol desgaseificados (10:1) (22 mL). Após agitar a 90 0C por 2 h, a mistura de reação foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-20% de acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 15 l-r2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-iOfenilletanona O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 14.

INTERMEDIÁRIO 16

1- r4-(5-fluoropiridin-2-il)-3 -metilfenilletanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 14.

1—Γ 4—(5 -fluoropiridin-2-il V2-metilfenill etanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 14,

INTERMEDIÁRIO 18

l-f2,5 -difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenilletanona

Etapa A: Pd2dba3 (2,2 g, 2,4 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 4-Cloro-2,5- difluoroacetofenona (9,05 g, 48 mmol), bis(pinacolato)diboro (19 g, 75 mmol) e acetato de potássio (11,67 g, 119 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL).

INTERMEDIÁRIO 17 Após aquecer a 100 0C por 18 horas, a mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetato de etila/hexano propiciou l-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] etanona. Etapa B: Pd(dppf)Cl2 (579 mg, 0,7 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de l-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona (2g, 7,1 mmol), 2-bromo-5- fluoropiridina (2,5 g, 14 mmol) e carbonato de sódio (2,26 g, 21 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e água (10 mL). Após aquecer a 80°C durante a noite, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 19

l-(5-fluoro.2,3'-bipiridin-6'-il)etanona.

Paládio tetracis(trifenilfosfina) (289 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2- bromopiridina (660 mg, 3,75 mmol), l-(5-bromo-piridin-2-il)-etanona (500 mg, 2,5 mmol) e hexametildiestanho (1,2 g, 3,75 mmol) em 1,4-dioxano desgaseificado (8 mL). Após agitar a 110c 0C durante a noite, a mistura de reação foi esfriada e KF/celite (1:1) foi adicionado. Após agitar vigorosamente por 1 h, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 20 l-(4-bromofeniO-2,2-difluoroetanona. n-Butil-lítio (1,6 M in hexano) (165 mL, 0,264 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução a -78°C de 1,4-dibromobenzeno (60,1 g) em dietil éter (500 mL). Após agitar a -78 0C por 2 h, trifluoroacetato de etila (40 g) foi adicionado em gotas e a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a -20 0C resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secadas (sulfato de sódio) e concentradas in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (20:1) propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 21

2,2,2-trifluoro-1 -Γ4-( 1 H-pirazol-1 -iPfenilletanona.

4-Bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (17,4 g, 68,8 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada em temperatura ambiente de pirazol (4,45 g,

65,3 mmol), carbonato de potássio (19,96 g, 144 mmol), rac-trans-,N,N’- dimetilcicloexano-l,2-diamina (1,956 g, 13,75 mmol) e iodeto de cobre (I) (17,19 mL, 3,44 mmol) em tolueno e a mistura foi agitada ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada, filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-40% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 22 1 -\4-( 1 H-pirazol-1 -i Dfeni lletanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 21.

INTERMEDIÁRIO 23

2,2-difluoro-l-r4-(lH-pirazol-l-il)fenilletanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 21.

INTERMEDIÁRIO 24

1 -Γ6-( 1 H-pirazol-1 -il)piridin-3 -illetanona Etapa A: Ar5O-Dimetilidroxilamina (1,03 g, 10,6 mmol) foi

adicionada a uma solução em temperatura ambiente de ácido 6-(l H-pirazol-1- il)nicotínico (2 g, 10,6 mmol), EDC (2,4 g, 12,7 mmol), HOBt (1,94 g, 12,7 mmol) e NMM (5,2 mL, 47,6 mmol) em cloreto de metileno (100 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi 15 diluída com cloreto de metileno e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetato de etila/hexano propiciou jV-metóxi-N-metil-6-( 1 H-pirazol-l-il)nicotinamida. Etapa B: Brometo de metilmagnésio (3 M em tetraidrofurano) (3,16 mL, 9,5 20 mmol) foi adicionado a uma solução a -78 0C de N-metóxi-N-metil-6-( IH- pirazol-l-il)nicotinamida (2,0 g, 8,6 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com salmoura e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo para propiciar o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 25

1 -r2-cloro-4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenilletanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 24.

INTERMEDIÁRIO 26

1 -r4-('3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -iPfenil etanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 24.

INTERMEDIÁRIO 27

1-Γ4-( 1,2,3-tiadiazol-4-il)fenilletanona

Etapa A: Cloreto de metilmagnésio (3 M em tetraidrofurano) (0,83 mL, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução a -78 0C de 4-(l,2,3- tiadiazol-4-il)benzaldeído (473 mg, 2,5 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). Após agitar a -78 0C por 2 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetato de etila/hexano propiciou l-[4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)fenil] etanol.

Etapa B: Periodinano Dess-Martin (2,1 g, 5,0 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de l-[4-(l,2,3-tiadiazol-4- il)fenil]etanol (513 mg, 2,5 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 1 h, uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado/tiossulfato de sódio aquoso saturado (1:1) foi adicionada e a solução agitada até transparente. A mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo para propiciar o composto do título que foi usado nas etapas subsequentes sem mais purificação.

INTERMEDIÁRIO 28

2,2,2-trifluoro-l-r4-(,5-fluoropiridin-2-il)fenilletanona

Etapa A: Pd(dppf)Cl2 (2,92 g, 4 mol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 4'-bromo_2,2,2- trifluoroacetofenona (20 g, 0,08 mol), bis(pinacolato)diboron (21 g, 0,08 mol) e acetato de potássio (19,6 g, 0,2 mol) em Ν,Ν-dimetil formamida (360 mL). Após aquecer a 90 0C por 24 horas, a mistura de reação foi esfriada e concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (600 mL), filtrado e concentrado in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (20:1) propiciou 2,2,2-trifluoro-l-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] etanona.

Etapa B: Pd(dppf)Cl2 (2,5 g, 3,3 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2,2,2-trifluoro-l-[4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona (20 g, 67 mmol), 2- bromo-5-fluoropiridina (11,6 g, 67 mmol) e carbonato de sódio (12,7 g, 134 mmol) in 7V,7V-dimetil formamida (4400 mL) e água (90 mL). Após aquecer a 90 0C durante a noite, a mistura de reação foi vertida em gelo (400 g) e extraída com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (20:1) propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 29

2,2-difluoro-l-r4-(5-fluoropiridin-2-infenilletanona

Etapa A: Pd(dppf)Cl2 (0,73 g, 1 mol) foi adicionado a uma suspensão em temperatura ambiente desgaseificada de l-(4-bromofenil)-2,2- difluoroetanona (9,4 g, 0,04 mol), bis(pinacolato)diboron (17,7 g, 0,05 mol) e acetato de potássio (8,83 g, 0,09 mol) in 7V,7V-dimetil formamida (190 mL). Após aquecer a 90 0C por 48 h, a mistura de reação foi esfriada e os solventes removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (150 mL), filtrado e concentrado in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (20:1) propiciou 2,2-difluoro-l-[4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona.

Etapa B: Pd(dppf)Cl2 (3,06 g, 4,2 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2,2-difluoro-l-[4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona (30 g, 84 mmol), 2-bromo-5- fluoropiridina (15 g, 84 mmol) e carbonato de sódio (20 g, 189 mmol) em Ν,Ν-dimetil formamida (400 mL) e H2O (100 mL). Após agitar a 90 0C durante a noite, a mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (20: 1) propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 30

2,2-difluoro-l-r2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenilletanona

Etapa A: Em l-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzeno (100 g, 0,52 5 mol) e K2CO3 (179,4 g, 1,3 mol) em 1300 mL acetona foi adicionado dimetil sulfato (98,38 g, 0,78 mol). Após refluxar durante a noite, a mistura de reação foi esfriada, filtrada e secada sobre Na2SO4 e o filtrado foi concentrado para propiciar l-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzeno como um óleo marrom.

Etapa B: Em l-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzeno (123 g, 0,6 10 mol) em 1300 mL Et2O a -78 0C foi adicionado n-BuLi (276 mL, 2,5 M) em gotas. Após agitar a -78 0C por 2 horas, difluoroacetato de etila (82,6 g, 0,67 mol) foi adicionado em gotas at -78 °C. A reação foi agitada durante a noite a 25°C e foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio saturada a -20 0C, seguido por IN HCl (pH final=4). A camada orgânica foi separada e 15 a camada aquosa foi extraída com Et2O. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA 20:1) para propiciar 2,2-difluoro-l-(2- fluoro-4-metoxifenil)etanona como um óleo.

Etapa C: Em 2,2-difluoro-l-(2-fluoro-4-metoxifenil)etanona 20 (45,0 g, 0,22 mol) in 400 mL de CH2Cl2 a -78 0C foi adicionado BBr3 (165,67 g, 0,66 mol) em 100 mL de CH2Cl2 em gotas. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 0C e foi resfriada bruscamente por adição em gotas de CH3OH (900 mL) a -30 0C e após agitar por 2 horas a -30 0C e por 1 hora a 25°C os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por 25 cromatografia de coluna (PE/EA 6: 1) para propiciar 2,2-difluoro-l-(2-fluoro- 4-hidroxifenil)etanona como um sólido. Etapa D: Em 2,2-difluoro-l-(2-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (39,0 g, 0,2 mol) e Et3N (20,7 g, 0,2 mol) em CH2Cl2 at 0 0C foi adicionado Tf2O (58 g, 0,2 mol) em gotas enquanto mantendo-se a temperatura a 0 °C. O banho de gelo-sal foi removido e, quando a temperatura elevou-se a 25°C, 5 uma solução de NaHCO3 saturada foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e os extratos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA 10:1) para propiciar 4-(difluoroacetil)-3-fluorofenil trifluorometanossulfonato como um óleo marrom.

Etapa E: Uma mistura de 4-(difluoroacetil)-3-fluorofenil

trifluorometanossulfonato (15,46 g, 48 mmol), bis (pinacolato) diboron (14,63 g, 57,6 mmol), KOAc (9,42 g, 96 mmol) e DMF (200 mL) desgaseificado foi carregada com nitrogênio. Pd(dppf)Cl2 (1,76 g, 2,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente desgaseificada e carregada com nitrogênio. Após agitar 15 durante a noite a 90 0C, a mistura foi esfriada e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido por CH2Cl2 e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA 20:1) para fornecer 2,2-difluoro-l-[2-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona.

Etapa F: Uma mistura de 2,2-difluoro-l-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-

tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona (21 g, 70 mmol), 2-bromo-5- fluoropiridina (12,32 g, 70 mmol), Na2C03 (14,84 g, 140 mmol) em DMF (300 mL) e H2O (80 mL) foi desgaseificada e carregada com nitrogênio. Em seguida Pd(dppf)Cl2 (2,56 g, 3,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi 25 novamente desgaseificada e carregada com nitrogênio. Após agitar durante a noite a 90 0C, a mistura de reação foi vertida em gelo (80 g) e extraída com Et2O (500 mL x3). Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA 20:1) para fornecer o composto do título. INTERMEDIÁRIO 31

l-r2,3-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil-2<2-difluoroetanona

Etapa A: Pd(PPh3)4 (3,85 g, 3,3 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 2-bromo-5-fluoropiridina (12,9 g, 73 mmol) e ácido 5 2,3-difluoro-4-formilborônico (12,4 g, 66,7 mmol) e carbonato de potássio (10,1 g, 73,4 mmol) em tolueno/metanol (10:1) (350 mL) em temperatura ambiente. Após agitar a 90 0C por 2 h, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada para propiciar 2,3-difluoro-4-(5- 10 fluoropiridin-2-il)benzaldeído como um sólido não totalmente branco que foi usado sem mais purificação.

Etapa B: Uma solução de etil bromodifluorometilfosfonato (3,2 g, 12,1 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2 M em tetraidrofurano) (6,1 mL, 12,1 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a -78°C. Após agitar a -78°C por 5 min, uma solução de 2,3-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)benzaldeído (1,92 g,

8,1 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada em gotas. Após agitar por mais 5 min a -78 0C em seguida mais 1 h entre -78 e 0 em seguida mais 1 h entre 0 e temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em cloreto 20 de amônio saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo para propiciar um óleo ligeiramente amarelo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-40% acetona/cloreto de metileno propiciou dietil (2-[2,3-difluoro-4-(5- 25 fluoropiridin-2-il)fenil]-l,l-difluoro-2-hidroxietil}fosfonato como um sólido não totalmente branco. Etapa C: Reagente Dess-Martin (1,75 g, 4,1 mmol) foi adicionado a uma solução de dietil {2-[2,3-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2- il)fenil]-l,l-difluoro-2-hidroxietil}fosfonato (876 mg, 2,1 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) - a solução escurece em vermelho carregado durante 1 h. Após agitar em rt por 1 h, uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio aquoso saturado (1:1) (ca. 20 mL) foi adicionada e a solução agitada até transparente. A mistura de reação foi extraída com diclorometano, secada (sulfato de sódio) e concentrada para propiciar dietil {2-[2,3-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-1,1 -difluoro-2- oxoetil}fosfonato como um sólido não totalmente branco que foi usado sem mais purificação.

Etapa D: Hidróxido de sódio aquoso I M (1 mL, 1 mmol) foi adicionado a uma solução de dietil {2-[2,3-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2- il)fenil]-l,l-difluoro-2-oxoetil}fosfonato (872 mg, 2 mmol) in metanol (8 mL) em temperatura ambiente. Após agitar em rt por 30 min, a reação foi resfriada bruscamente com I N Ácido clorídrico. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-60% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título como um sólido branco.

INTERMEDIÁRIO 32

2,2-difluoro-1 - Γ4-Π -metil-1 H-pirazol-3 -il)fenill etanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 31.

INTERMEDIÁRIO 33 2,2-difluoro-l-r5 -(1 H-pirazol-1 -iDpiridin-2-ill etanona

Etapa A: Em uma solução de 2,5-dibromopiridina (15,21 g, 64 mmol) (150 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionado em gotas n-BuLi (2,5 M in hexano, 25 mL, 62 mmol). A agitação foi continuada a -78 0C por 2 h 5 em seguida difluoroacetato de etila (11 g, 80 mmol) foi adicionado em gotas a -78 °C. A mistura foi agitada durante a noite enquanto a temperatura elevava- se à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre EtOAC e salmoura, a camada de água foi extraída com EtOAc, os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados, cromatografia flash sobre gel de sílica 10 propiciou 8,53 g de l-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroetanona como um sólido branco.

Etapa B: Uma mistura de l-(5-bromopiridin-2-il)-2,2- difluoroetanona (7,064 g, 30 mmol), pirazol (1,85 g, 27 mmol), CuI (0,273 g,

1,4 mmol), trans-N,N’-dimetilcicloexano-l,2-diamina racêmica (0,714 g, 5 15 mmol), K2CO3 (7,894 g, 57 mmol) foi adicionada em um tubo selado e dissolvida em tolueno (12 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante a noite allO 0C. A mistura foi esfriada e filtrada através de Celite, lavando-se com EtOAc. O filtrado combinado e lavagens foram concentrados, cromatografia flash sobre gel de sílica propiciou o composto do título como 20 um sólido branco.

INTERMEDIÁRIO 34

2-(4-bromofenil)-3-r4-(2,2-dimetilpropil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-il 1-1,1,!- trifluoropropan-2-ol. n-Butil-lítio (2,5 M in hexanos) (7,9 mL, 19,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2,2-dimetilpropil)-2-metil-l-tritil-l H-imidazol (5,2 g, 13,2 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) a -78 0C durante 30 min. Após agitar a -78 0C por 30 min, 4-bromoacetofenona (5 g, 19,8 mmol) em 5 tetraidrofurano (25 mL) foi adicionada em gotas durante 30 min. Após agitar a -78 0C por 1 h, a mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente durante lhe resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura de reação foi extraída com éter (2x10 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), secados (sulfato de sódio) e 10 concentrados in vacuo para propiciar um óleo ligeiramente amarelo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0 - 20% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título como um sólido não totalmente branco.

INTERMEDIÁRIO 35

2-(4-bromofenil)-1 -r4-(2,2-dimetilpropil)-1 -tritil- lH-imidazol-2-ill propan-2- oi

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 34.

INTERMEDIÁRIO 36

2-(4-bromofenil)-3 -r4-f2,2-dimetilpropil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-ill-1,1- difluoropropan-2-ol

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 34.

INTERMEDIÁRIO 37 l-(4-bromofenin-2-r4-(,2.,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol-2-illetanol

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 34.

INTERMEDIÁRIO 38

O \

4-(2,2-dimetilpropil)-N,N-dimetil-1 H-imidazol-1 -sulfonamida

Etapa A: Em uma solução esfriada (O0C) de 3,3- dimetilbutiraldeído (32,7 g, 0,33 mol) em THF (500 mL) foi adicionado TosMIC (51,2 g) seguido por t-BuOK (1,5 g) e a reação foi aquecida à r.t. e agitada por mais 2 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, redissolvida em 10 NH3/MeOH (500 mL) e aquecida em um tubo de aço a 100 0C por 16 h. A mistura de reação bruta foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se acetona como eluente para fornecer 5-(2,2-dimetilpropil)-l H-imidazol como um óleo escuro que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

Etapa B: Em uma solução de 5-(2,2-dimetilpropil)-lH-

imidazol, dimetilsulfamoil cloreto (25 mL), Et3N (45 mL) em CH2Cl2 (300 mL) foi adicionado DMAP (0,8 g). A mistura de reação foi refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para fornecer o composto do título como um sólido branco.

INTERMEDIÁRIO 39 4-(2,2-dimetilbutil)-N,N-dimetil-1 H-imidazol-1 -sulfonamida Etapa A: 2-Metil-2-butanol (480 mL, 4,4 mol) e cloreto de vinilideno cloreto (508 mL, 5,2 mol) foram adicionados em ácido sulfurico (2 L) a 10 0C. Metanol (1750 mL) foi adicionado lentamente e a mistura de reação alcançou 60 C por 15 minutos devido à exoterma. Após 30 min, a mistura de reação foi esfriada e vertida em uma mistura agitada de éter e água gelada. A camada etereal foi lavada com I N hidróxido de sódio aquoso e salmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada in vacuo para propiciar metil 3,3-dimetilpentanoato que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação. Etapa B: DBAL-H (I M em cloreto de metileno) (2,4 1 L,

2,4 mol) foi adicionado a uma solução a -50 0C de metil 3,3- dimetilpentanoato (172 g, 1,2 mol) em cloreto de metileno (1 L). Após agitar a 0 0C por 30 minutos, a mistura de reação foi vertida em tartarato de potássio de sódio aquoso saturado (3 L) e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo para propiciar 3,3- dimetilpentan-1 -ol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa C: Celite (200 g) seguido por clorocromato de piridínio (500 g, 2,3 mol) foram adicionados a uma solução de 3,3-dimetilpentan-l-ol (ca. 1,2 mol) em cloreto de metileno (1,2 L). Após agitar a 30 0C por 1 h, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de gel de sílica eluindo com cloreto de metileno. O filtrado foi lavado com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secado (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado in vacuo para propiciar 3,3-dimetilpentanal, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa D: TosMIC (154 g, 0,9 mol) foi adicionado em uma solução saturada em temperatura ambiente, de amônia em metanol (7 L). Após agitar em temperatura ambiente por 1 h, 3,3-dimetilpentanal (ca. 0,6 mol) foi adicionado durante 20 min. Após agitar sob refluxo por 3 h, a mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico I N frio e lavada com hexano. A camada aquosa foi basificada com ION hidróxido de sódio aquoso e extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 5-10% metanol/cloreto de metileno propiciou 4-(2,2-dimetilbutil)-lH-imidazol.

Etapa E: N-metilmorfolina (54 mL, 0,48 mol) foi adicionada a uma solução de 4-(2,2-dimetilbutil)-lH-imidazol (36 g, 0,24 mol) em dimetoxietano (360 mL). Após aquecer a 40 °C, cloreto de N,N- dimetilsulfamoíla (38 mL, 0,36 mol) foi adicionado durante 15 min. Após agitar a 40 0C por 2 h, N-metilmorfolina (11 mL) e cloreto de N,N- dimetilsulfamoíla (8 mL) foram adicionados. Após agitar por mais 2 h, a mistura de reação foi esfriada e filtrada enxaguando-se com éter. O filtrado foi extraído com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtrados, concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 40

bPh3

4-(2,2-dimetilbut-3-en-1 -il)-1 -tritil-1 H-imidazol.

Etapa A: DIBAL-H (I M em cloreto de metileno) (1,6 L, 1,6 mol) foi adicionado durante 1 h em uma solução a -55° C de metil-3,3- dimetil-4-pentenoato (114 g, 0,8 mol) em cloreto de metileno (600 mL). Após agitar a 0 0C por 1 h, a mistura de reação foi vertida lentamente em I L de ácido clorídrico 2 N gelado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo para propiciar 3,3-dimetilpent-4- en-l-ol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa B: Celite (200 g) seguido por clorocromato de piridínio 5 (346 g, 1,6 mol) (em porções) foram adicionados em uma solução a 0 0C vigorosamente agitada de 3,3-dimetilpent-4-en-l-ol (ca. 0,8 mol) em cloreto de metileno (1 L). Após agitar em temperatura ambiente por 1,5 h, a mistura de reação foi filtrada através de gel de sílica eluindo com cloreto de metileno. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (sulfato de magnésio), filtrado e 10 concentrado in vacuo para propiciar 3,3-dimetilpent-4-enal que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa C: A 30 °C, 3,3-dimetilpent-4-enal (126 g, 0,34 mol) foi adicionado durante 20 minutos em uma solução saturada em temperatura ambiente de amônia em metanol (2,7 L). Após agitar a 40 0C por 30 minutos, 15 TosMIC (67 g, 0,4 mol) foi adicionado. Após agitar sob refluxo durante a noite, a mistura de reação foi concentrada, dissolvido em éter e vertida em 2N hidróxido de amônio (1500 mL) e agitada. A fase aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo para propiciar 4-(2,2- 20 dimetilbut-3-en-l-il)-lH-imidazol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa D: Trietilamina (1,5 mL, 53 mmol) seguido por cloreto de tritila (9 g, 32 mmol) foram adicionados a uma solução a 0 0C de 4-(2,2- dimetilbut-3-en-l-il)-lH-imidazol (4 g, 27 mmol) em cloreto de metileno (40 25 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 3 h, a mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 10-40% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título. INTERMEDIÁRIO 41

ofr(

N,N-dimetil-4-r2-metil-2-(trifluorometil)but-3-en-l-iH-lH-imidazol-l-

sulfonamida

Etapa A: 1,1,1-Trifluoroacetona (680 mg, 6,1 mmol) foi adicionada a uma solução em temperatura ambiente (trifenilfosforanilideno)acetato de benzila (2,5 g, 6,1 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). Após agitar em um tubo selado por 72 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0- 20% acetato de etila/hexano propiciou 4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoato de benzila.

Etapa B: 4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoato de benzila (1,87 g, 7,67 mmol) em dietil éter (5 mL) foi adicionado em gotas a uma suspensão de LAH (291 mg, 1,67 mmol) em dietil éter (10 mL). Após agitar a -78 0C por 10 min e a 0 0C por mais 30 min, a mistura de reação foi filtrada através de algodão resfriada bruscamente com tartarato de potássio sódico e agitada vigorosamente até as camadas separarem-se. A fase aquosa foi extraída com dietil éter. As camadas etereais combinadas foram secadas (sulfato de magnésio) e concentradas in vacuo para propiciar 4,4,4-trifluoro-3-metilbut-

2-en-l-ol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa C: Ortoformiato de trietila (6,51 mL, 35,7 mmol) foi adicionado em uma mistura em temperatura ambiente de 4,4,4-trifluoro-3- metilbut-2-en-l-ol (ca. 500 mg, 3,57 mmol) e ácido propiônico (13 μί, 0,18 mmol). Após aquecer em um tubo selado a 200°C por 30 h, a mistura de reação foi esfriada, diluída com dietil éter e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-20% acetato de etila/hexano propiciou 3-metil-3-(trifluorometil)pent-4-enoato de etila.

Etapa D: 3-metil-3-(trifluorometil)pent-4-enoato de etila (5 g, 23,8 mmol) em dietil éter (20 mL) foi adicionado em gotas a uma suspensão 5 de LAH (291 mg, 1,67 mmol) em dietil éter (80 mL). Após agitar a -78 0C por 30 min e a O0C por mais 30 min, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com tartarato de potássio sódico e agitada vigorosamente até as camadas separarem-se. A fase aquosa foi extraída com dietil éter. As camadas etereais combinadas foram secadas (sulfato de magnésio) e concentradas in 10 vacuo para propiciar 3-metil-3-(trifluorometil)pent-4-en-l-ol, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa E: PCC (15,4 g, 71,4 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 3-metil-3-(trifluorometil)pent-4-en-l-ol (4,0 g, 23,8 mmol) em cloreto de metileno (100 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 1,5 h, celite foi adicionado e a reação agitada vigorosamente por 10 min. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo. TosMIC(9,3 g, 47,6 mmol) seguido por terc-butóxido de potássio (cat.) foram adicionados a uma solução de resíduo bruto em tetraidrofurano (50 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. Amônia (7 N em metanol) (50 mL) foi adicionado ao resíduo bruto. Após agitar a IOO0C durante a noite, a mistura de reação foi esfriada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre 10% hidróxido de sódio aquoso e cloreto de metileno. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetona/cloreto de metileno propiciou 4-[2-metil-

2-(trifluorometil)but-3-en-l-il]-lH -imidazol.

Etapa F: Trietilamina (3 mL, 14,02 mmol) seguida por cloreto de dimetilsulfamoíla (1,5 mL, 14,02 mmol) foram adicionados em uma solução em temperatura ambiente de 4-[2-metil-2-(trifluorometil)but-3-en-l- il]-lH-imidazol (1,43 g, 7,01 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila e cloreto de metileno. Os 5 extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% etil acetato/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 42

4-(2,2-dimetilpropilV2-formil-N.N-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida.

n-Butil-lítio (2,5 M em hexano) (0,83 mL, 2,2 mmol) foi

adicionado a uma solução a -78 0C de 4-(2,2-dimetilpropil)-N,N-dimetil-lH- imidazol-l-sulfonamida (54 mg, 2,2 mmol) em tetraidrofurano (5 mL). Após agitar a -78 0C por 10 min, Ν,Ν-dimetil formamida (0,17 mL, 2,2 mmol) foi adicionado e a reação permitida aquecer à temperatura ambiente. Após agitar 15 em temperatura ambiente por mais 5 min, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com cloreto de metileno. As fases aquosas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio) e concentradas. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-80% de acetato de etila/hexano propiciou o composto do título.

INTERMEDIÁRIO 43

4-(2,2-dimetilbutil)-2-formil-N,N-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 42. INTERMEDIÁRIO 44

5-(2,2-dimetilpropil)-l,2-dimetil-l H-imidazol

Metiltriflato (0,17 mL, 1,52 mmol) foi adicionado ao intermediário 9 (500 mg, 1,27 mmol) em cloreto de metileno (5 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, Os voláteis foram removidos. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,5 mL). Após agitar a 60 0C por 2 h, os voláteis foram removidos e o resíduo dividido entre 2 N ácido clorídrico e dietil éter. A fase aquosa foi basificada com hidróxido de sódio 5N e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados e concentrados para propiciar o composto do título, que foi usado sem mais purificação.

l-r5-(5-ftuoropiridin-2-il)-2-tienilletanona

O composto do título foi preparado usando-se o procedimento resumido no Intermediário 19.

5-(ciclopentiltio V1 .,2-dimetil-1 H-imidazol

Uma solução de cloreto de estanho (II) (5,80 g, 25,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado (volume mínimo) foi adicionada a uma solução

INTERMEDIÁRIO 45

INTERMEDIÁRIO 46 de cloreto de l,2-dimetilimidazol-5-sulfonila (1 g, 5,14 mmol) em ácido acético (30 mL). Após agitar a IO0C por 45 min, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 20% hidróxido de sódio aquoso até básico. Iodeto de ciclopentila foi adicionado. Após agitar na temperatura ambiente por 1 h, a solução foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título, que foi usado sem mais purificação.

EXEMPLO 1

3 - [4-(2,2-dimetilpropil)-1 H-imidazol-2-il-1,1,1 -trifluoro-2- [4-( 5 - fluoropiridin-2-il)fenillpropan-2-ol

Etapa A: Complexo de l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno- diclorometano de paládio(II)dicloreto (590 mg, 0,72 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2-(4-bromofenil)-3- [4-(2,2-dimetilpropil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-il]-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (9,4 g, 14,4 mmol) e bis(pinacolato)diboron (4,0 g, 15,9 mmol) em dimetilsulfóxido (75 mL). Após agitar a 90 0C por 90 min, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com dietil éter contendo uma pequena quantidade de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-20% de acetato de etila/hexano propiciou 3-[4-(2,2-dimetilpropil)-l -tritil-lH-imidazol-2-il]-

1,1,1 -trifluoro-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] propan-2-ol.

Etapa B: Complexo de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno- diclorometano paládio(II)dicloreto (458 mg, 0,56 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente, desgaseificada, de 3-[4-(2,2-dimetilpropil)-

l-tritil-lH-imidazol-2-il]-1,1,1-trifluoro-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]propan-2-ol, carbonato de sódio (2,4 g, 22,5 mmol) e 2-bromo-5-fluoropiridina (3,0 g, 16,8 mmol) em N,N-dimetil 5 formamida/água (4:1) (150 mL). Após agitar a 90 0C por 2 h, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0- 40% de acetato de etila/hexano propiciou 3-[4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil- 10 1 H-imidazol-2-il]-1,1,1 -trifluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil] propan-2- ol.

Etapa C: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (108 mL, 433 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 3- [4-(2,2-dimetilpropil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-il]-1,1,1 -trifluoro-2-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil]propan-2-ol (5,75 g, 8,7 mmol) em metanol (30 mL). Após agitar a 70 0C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi dividido entre dietil éter e ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi lavada com dietil éter, basificada com hidróxido de sódio 2,5 N aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo para propiciar o composto do título. LCMS: 422 (M+H). Cromatografia líquida de elevada pressão (coluna Chiralcel AD-H) eluindo com 15% isopropanol/heptano propiciou os dois enanciômeros individuais (El e E2). IH NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, IH), 7,87 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,67- 7,65 (m, 3H), 7,48-7,45 (m, 2H), 6,56 (s, IH), 3,46 (dd, J=15,l, 51,1), 2,33 (s, 2H), 0,80 (s, 9H).

Os compostos da Tabela 1 foram preparados usando-se os apropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentos similares àqueles descritos acima para o Exemplo 1: TABELA I

Exemplo Nome Estrutura Enanc iômero HPLC- espectro de massa m/e 2 El 422 (M+H) 3 Ε2 422 (M+H) 4 l-[4(2,2-dimetil H El + Ε2 368 propil)-lH- (M+H) imidazol-2-il]-2- [4-(5- fluoropiridin)-2- il)fenil]propan-2- ol 5 ρΛ^Ν El 368 (M+H) 6 Λ*? Ε2 368 ρΛ^Ν (M+H) 7 1,1,1 -trifluoro-2- Ε1+Ε2 462 (4-isotiazol-4- (M+H) i lfeni l)-3-(4-{[l- trifluorometil)ciclo propil]metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol 8 (Ύ H El 462 (M+H) 9 CF3 Ε2 462 (M+H) l,l,l-trifluoro-2- E1-E2 462 (4-isotiazol-5- (M+H) ilfenil)-3-(4-{ [ 1 - (trifluorometil) ciclopropil]-metil} -1 H-imidazol-2-il) propan-2-ol 11 El 462 (M+H) 12 E2 462 (M+H) 13 2-[4-(2-amino CF3 E1-E2 471 piridin-3-il)fenil]- 7Γ"ΝΗ2 (M+H) l,l,l-trifluoro-3- (4-{[l-(trifluoro metil)ciclopropil] metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol 14 F3C[Ρ»ψ\ El 471 H (M+H) N N H2 F3COHN-I E2 471 H (M+H) Sf^NH2 16 1,1,1 -trifluoro-2- CF3 E1+E2 462 [4-(l,3-tiazol-2- (M+H) il)fenil]-3-(4-{[l- trifluorometil)ciclo propil]metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol *E1 é o enanciômero eluindo mais rápido por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD- H eluindo com IPA/heptano e E2 é o enanciômero eluindo mais lento por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com IPA/heptano. EXEMPLO 17

1-r4-(2,2-dimetilpropiiyiH-imidazol-2-ill-2-r4-q-metil-lH-pirazol-4- il)fenillpropan-2-ol

Etapa A: Paládio tetracis(trifenilfosfina) (50 mg, 0,04 mmol) 5 foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2- (4-bromofenil)-l-[4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]propan-2-ol (500 mg, 0,84 mmol), carbonato de potássio (151 mg, 1,1 mmol) e l-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (193 mg, 0,9 mmol) em tolueno/metanol (10:1) (4,4 mL). Após agitar a 90 0C por 2 h, a mistura de 10 reação foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 20-100% acetato de etila/hexano propiciou l-[4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol-

2-il]-2-[4-(l-metil-lHpirazol-4-il)fenil]propan-2-ol.

Etapa B: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (5,25 15 mL, 21 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 1- [4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil-1 H-imidazol-2-il]-2-[4-(l-metil-1 H-pirazol-4- il)fenil]propan-2-ol (250 mg, 0,42 mmol) em metanol (10 mL). Após agitar at 70 0C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi dividido entre dietil éter e ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi lavada com dietil éter, basificada 20 com hidróxido de sódio 2,5 N aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vacuo para propiciar o composto do título. (M+H) encontrado 339.

Os compostos da Tabela 2 foram preparados usando-se os apropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentos similares àqueles descritos acima para o Exemplo 17:

TABELA 2

Exemplo Nome Estrutura Enanciômero HPLC- espectro de massa m/e 18 2-[4-(2,2-dimetil propil)-lH-imidazol- 2-il]-1 -[4-( 1 -metil- lH-pirazol-4- il)fenil]etanol / E1+E2 339 (M+H 19 3-[(4-(2,2-dimetil propil)-lH-imidazol - 2-il]-1,1,1-trifluoro - 2-[4-( 1 H-pirazol-3- il)fenil]propan-2-ol HN-N E1+E2 393 (M+H 2-[4-(3-amino-l- metil-1 H-pirazol-4- il)fenil]-l-[4-(2,2- dimetilpropil)-lH- imidazol-2-il]propan -2-ol E1+E2 368 (M+H 21 3-[4-(2,2-dimetil propil)-lH-imidazol- 2-il]-1,1,1-trifluoro- 2-[4-(l-metil-lH- pirazol-4-il)fenil] propan-2-ol / E1+E2 407 (M+H)

*E1 é o enanciômero eluindo mais rápido por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD- H eluindo com IPA/heptano e E2 é o enanciômero eluindo mais lento por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com IPA/heptano.

EXEMPLO 22

N-Ns

3-Γ4-Γ 2,2-dimetilpropil)-1 H-imidazol-2-ill-1,1 -difluoro-2-r4-(l-metil-1H- pirazol-5-il)fenil lpropan-2-ol

Etapa A: Lítio diisopropilamida (1,5 M em cicloexano) (9,7 mL, 14,6 mmol) foi adicionada a uma solução a -78 0C de 1-metilpirazol (1 g, 12,2 mmol) em tetraidrofurano (15 mL). Após agitar a -78 0C por 15 min, cloro-tri-n-butilestanano (3,9 mL, 14,6 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100 acetato de etila/hexano propiciou l-metil-5-(tributilestanil)-lH-pirazol.

Etapa B: Cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (49 mg,

0.07 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de l-metil-5-(tributilestanil)-lH-pirazol (259 mg, 0,70 mmol) e

2-(4-bromofenil)-3-[4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l,l-

difluoropropan-2-ol (483 mg, 0,77 mmol) em tetraidrofurano (15 mL). Após agitar a 750C durante a noite, a mistura de reação foi esfriada e fluoreto de césio (50% em celite) foi adicionado. Após agitar vigorosamente em temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi filtrada enxaguando-se com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetato de etila/hexano propiciou 3-[4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil- 1 H-imidazol-2-il]-1,1 -difluoro-2-[4-(l-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]propan-2- 01.

Etapa C: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (1 mL,

0,25 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 3-[4- (2,2-dimetilpropil)-l-tritil-1 H-imidazol-2-il]-1,1 -difluoro-2-[4-( 1 -metil-1H- pirazol-5-il)fenil]propan-2-ol (30 mg, 0,05 mmol) em metanol (1 mL). Após agitar a 70°C por 1 h, os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dividido entre dietil éter e ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi lavada com dietil éter, basificada com hidróxido de sódio 2,5 N aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vácuo para propiciar o composto do título. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 1,5 Hz, 1Η), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,30 (d, J= 1,5 Hz, 1H),

5,98 (t, J= 55,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42-3,28 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 0,76 (s, 9H).

EXEMPLO 23

3-r4-(2,2-dimetilpropil)- lH-imidazol-2-ill-1.1.1 -trifluoro-2-r4-(2H-1.2.3- triazol-2-iDfenil]propan-2-ol

Etapa A: Uma mistura de iodeto de cobre (I) (1 mg, 0,01 mmol), 2-(4-bromofenil)-3-[4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]- 1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (50 mg, 0,08 mmol), 1,2,3-triazol (11 mg, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (21 mg, 0,15 mmol) em N-metilpirrolidinona (1 mL) foi irradiada em um reator de microondas a 195°C por 1 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas in vácuo. Cromatografia líquida de elevada pressão (coluna KR100-5C18 100x21,2 mm) eluindo com 10-100% acetonitrila/água contendo 0,1 % ácido trifluoroacético propiciou 3-[4-(2,2-dimetilpropil)-l- tritil-1 H-imidazol-2-il]-1,1,1 -trifluoro-2-[4-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]propan- 2-ol.

Etapa B: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (1 mL, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 3-[4- (2,2-dimetilpropil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-il]-1,1,1 -trifluoro-2-[4-(2H-l,2,3 - triazol-2-il)fenil]propan-2-ol (250 mg, 0,42 mmol) em metanol (1 mL). Após agitar a 70°C por 1 h, os voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi dividido entre dietil éter e ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi lavada com dietil éter, basificada com hidróxido de sódio 2,5 N aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vácuo para propiciar o composto do título. (M+H) encontrado 394

EXEMPLO 24

Etapa A: Paládio tetracis(trifenilfosfina) (39 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 5- bromoisotiazol (55 mg, 0,34 mmol), 2-(4-bromofenil)-l-[4-(2,2- dimetilpropil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-il]propan-2-ol (200 mg, 0,34 mmol) e hexametildiestanho (110 mg, 0,34 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL). Após agitar a 90 0C por 16 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila e cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% acetato de etila/hexano propiciou l-[4-(2,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol- 2-il]-2-(4-isotiazol-5-ilfenil)propan-2-ol.

Etapa B: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (2 mL, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de l-[4- (2,2-dimetilpropil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-2-(4-isotiazol-5-ilfenil)propan-2- ol (103 mg, 0,17 mmol) em metanol (4 mL). Após agitar a 70 0C por 1 h, os voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi basificado com 10% hidróxido de sódio aquoso e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetona/cloreto de metileno propiciou o composto do título. LCMS: 356 (M+H). O enanciômero individual (El ou E2) foi obtido por separação HPLC em uma coluna quiral.

Os compostos da Tabela 3 foram preparados usando-se os apropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentos similares àqueles descritos acima para o Exemplo 24:

TABELA 3

Exemplo Nome Estrutura Enanciômero HPLC- espectro de massa m/e El 356 (M+H) 26 E2 356 (M+H) 27 3-[4-(2,2-dimetil propil)-lH-imidazol-2- il]-1,1,1-trifluoro-2-(4- isotiazol-5-il fenil)propan-2-ol ,ií^tf' E1+E2 420 (M+H) 28 El 410 (M+H) 29 E2 410 (M+H)

*E1 é o enanciômero eluindo mais rápido por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD- H eluindo com IPA/heptano e E2 é o enanciômero eluindo mais lento por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com IPA/heptano.

EXEMPLO 30

1,1,1 -trifluoro-2-r4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenill-3-(4- (Γ1 -(trifluorometin ciclopropillmetil} -1 H-imidazol-2-il)propan-2-ol

BuLi (1,6 M em hexanos) (21,00 ml, 33,6 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura agitada, desgaseificada, a -78 0C do intermediário 2 (10 g, 22,40 mmol) em tetraidrofurano (150 mL) e a mistura foi agitada a -78 0C por 15 minutos. A mistura foi adicionada em gotas (via cânula) durante 40 minutos ao intermediário 21 (8,07 g, 33,6 mmol) em tetraidrofurano desgaseificado (100 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada -78 0C por 2 horas. A reação foi em seguida resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vácuo para fornecer a resíduo bruto. HCl (101 ml, 403 mmol) (4 M em dioxano) foi adicionado a uma mistura agitada em temperatura ambiente do resíduo bruto em metanol (100 mL) e a mistura foi agitada a 70 0C por 45 minutos. Os voláteis foram removidos e o resíduo resultante foi dividido entre 2M hidróxido de sódio aquoso e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada in vácuo para fornecer o produto bruto. Cromatografia do produto bruto sobre sílica eluindo com 20-80% EtOAc/hexano propiciou o composto do título como um sólido não totalmente branco. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,79 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,73 (d, J=I.8Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,53 (dd, J=2,2Hz, 1H) 3,73 (d, J=2Hz, 2H), 3,0 (d, J=16,3Hz, 1H), 2,92 (d, J=16Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,67 (d, J=9,8Hz, 1H), 0,62 (d, J=9,9Hz, 1H).

EXEMPLO 31

(2SV1, U -trifluoro-2-r4-( 1 H-pirazol-l-il)fenill-3-(4-( {Γ1 -(trifluorometil) ciclopropil]metil} -1 H-imidazol-2-il)propan-2-ol e (2R)-1,1,1 -trifluoro-2-r4- (1 H-pirazol-1 -il)fenill-3-(4- {[ 1 -(trifluorometil)ciclopropillmetil)-1H- imidazol-2-il)propan-2-ol

Os enanciômeros individuais (El e E2) foram obtidos por separação HPLC de l,l,l-trifluoro-2-[4-( lH-pirazol-l-il)fenil]-3-(4-{[l- (trifluorometil)ciclopropil]metil} -1 H-imidazol-2-il) propan-2-ol (como preparado no Exemplo 30) em uma coluna quiral (ChiralCel AD-H) eluindo com IPA/heptano para propiciar os compostos do título. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,00 (d, J=16Hz, 1H), 2,92 (d, J=I 6, 1H), 0,93 (s, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H). (M+H) encontrado 445, Os compostos da Tabela 4 foram preparados usando-se os

apropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentos similares àqueles descritos acima para o Exemplo 30:

TABELA 4

Exemplo Nome Estrutura Enanciômero HPLC-espectro de massa m/e 32 l-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-2- [3-fluoro-4-(5- fluoropiridin-2-il) fenil]propan-2-ol rjf' pXJT E1+E2 386 (M+H) 33 Jff El 386 (M+H) 34 Jff E2 386 (M+H) 1-(4-2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-2- [4-(5-fluoro piridin-l-iI)-3- metilfeniljpropan- 2-ol Jff E1+E2 382 (M+H) 36 1-[4-(2,2-dimetil propil)-IH- imidazol-2-il]-2- [4-(5-fluoro piridin-2-il)-2- metilfeniljpropan- 2-ol E1+E2 382 (M+H) 37 IIJ H El 382 (M+H) 38 AXStf+ H E2 382 (M+H) 39 l-[4-(2,2-dimetil propil)-1H- imidazol-2-iI]2-(5- fluoro-2,3'- bipiridin-6'-il) propan-2-ol 369 (M+H) 40 3-[4-(2,2-dimetil propil)-1H- imidazol-2-il]-l,l- difluoro-2-[4-(5- fluoropiridin-2- il)fenil]propan-2- ol jylj H E1+E2 404 (M+H) 41 J9 pJ^N El 404 (M+H) 42 F2HCOH^A Η E2 404 (M+H) 43 3-[4-(2,2-dimetil propil)-IH- imidazol-2-il[2- fluoro-4[(5- fluoropiridin-2- il)fenil]propan-2- ol E1+E2 422 (M+H) 44 2-[2,3-difluoro-4- (5-fluoropiridin-2- il)fenil]-3-[4-(2,2- dimetil propil)-lH- imidazol-2-iI]-l,l- difluoropropan-2- ol F2HC OH ΝΛ XjI Η XXvf E1+E2 440 (M+H) 45 l,l-difluoro-2-[4- (5-fluoropiridin-2- il)fenil]-3-(4-{[l- (trifluorometil) ciclopropil]metil- 1 H-iraidazol-2-il) propan-2-ol CF3 F2HCOH^K ^IIJ H E1+E2 456 (M+H) 46 PF3 F2HC OH N"\ ^sJH El 456 (M+H) 47 PF3 E2 456 (M+H) 48 2-[4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil]- l-(4-{[ l-(trifluoro metil)ciclobutil] metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol PF3 E1+E2 434 (M+H) 49 2-[4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil]- l-(4-{[l-(trifluoro metil)ciclo propil] metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol E1+E2 420 (M+H) 50 El 420 (M+H) 51 CF3 E2 420 (M+H) 52 2-[4-(lH-pirazol- l-il)fenil-l-(4-{[ l-(trifluorometil) ciclopropiljmetil} -lH-imidazol-2- il)propanol-2-ol CF3 rV^V ✓y^ H WN E1+E2 391 (M+H) 53 PF3 WN El 391 (M+H) 54 CF3 VN E2 391 (M+H) 55 l,l,l-trifluoro-2-[ 4-(5-fluoropiridin -2-il)fenil]-3-(4- {[ 1 -(trifluoro metil)cicIopropil] metil}-lH- imidazol-2- il)propan-2-ol El 474 (M+H) 56 E2 474 (M+H) 57 l-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-2- [2-fluoro4-(5- fIuoropiridin-2-il) fenil]propan-2-ol l \ΡΗΤΛ E1+E2 386 (M+H) 58 2-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-l-[ 4-(5-fluoropiridin -2-il)fenil]etanol F^N E1+E2 354 (M+H) 59 2-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-l-[ 2-fluoro-4-(5- fluoropiridin-2-il) fenil]etanol JFf pjL^N E1+E2 372 (M+H) 60 l-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-l-il]-2- [4-(lH-pirazol-l- il)fenil]propan-2- ol WN E1+E2 339 (M+H) 61 JL J H WN El 339 (M+H) 62 JC^ wKi E2 339 (M+H) 63 2-[4-(lH-pirazol- l-il)fenil]-l-{4- {[l-(trifluoro metil)ciclobutil] metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol ,CF3 E1+E2 405 (M+H) 64 2-[2,5-difluoro-4- (lH-pirazol-1- il)fenil]-l-[4-(2,2- dimetilpropil)-lH- imidazol-2-il] propan-2-ol XJ Η rrr WN F E1+E2 375 (M+H) 65 XJ h WN F El 375 (M+H) 66 WN F E2 375 (M+H) 67 3-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-l,l -difluoro-2-[4-(l- metil-lH-pirazol- 3-il)fenil]propan- 2-ol F2HCOH N^V CN^ / E1+E2 389 (M+H) 68 CTx / El 389 (M+H) 69 VN / E2 389 (M+H) 70 l-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-2-[ 6-(lH-pirazol-l-il )piridin-3-il] propan-2-ol El 340 (M+H) 71 V=N E2 340 (M+H) 72 l,l-difluoro-2-[4- (lH-pirazol-l-il) fenil]-3-(4-{[l- (trifluorometil) ciclopropil]metil}- lH-imidazol-2- il)propan-2-ol PF3 F2HqjPH ψ\ 1J H WN El 427 (M+H) 73 CF3 F2HC ΟΗΝ-Λ Ol E2 427 (M+H) 74 2-[2-cloro-4-(lH- pirazol-l-il)fenil] -l-[4-(2,2- dimetilpropil)-lH- imidazol-2-il] propan-2-ol WN E1+E2 373 (M+H) 75 3-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]l,l- difluoro-2-[4-(lH- pirazol-l-il) fenil]propan-2-ol JQJ^H O E1+E2 375 76 |Q|H CÜ El 375 (M+H) 77 Xj h WN E2 375 (M+H) 78 3-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2- il] 1,1,1-trifluoro- 2-[4-(lH-pirazol - 1-il)fenil]propan - 2-ol WN E1+E2 395 (M+H) 79 Γ J H WN El 395 (M+H) 80 Xj H WN E2 395 (M+H) 81 l-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-2- [4-(l,2,3-tiadiazol ^t-il)fenil)propan -2-ol E1+E2 357 (M+H) 82 l-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-2- [4-(3,5-dimetil- lH-pirazol-l-il) fenil]propan-2-ol Vivi E1+E2 368 (M+H) 83 l-[4-(2-ciclo propil-2-metil propil)-lH- imidazol-2-il]2- [2-fluoro-4-(5- fluoropiridin-2- il)fenil)propan-2 - ol rj h E1+E2 412 (M+H) 84 2-[2,5-difluoro-4- (5-fluoropiridin - 2-il)fenil]-l-[4- (2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2- il]propan-2-ol Crxj* H E1+E2 404 (M+H) 85 ρΛ^Ν El 404 (M+H) 86 h E2 404 (M+H) 87 3-[4-(2,2-dimetil but-3-en-l-il)-lH -imidazol-2-iI]- 1,1 -difluoro-2-[4- (5-fluoropiridin- 2- il)fenil]propan -2- ol pJl^N E1+E2 416 (M+H) 88 F2HCOHNK El 416 (M+H) 89 E2 416 (M+H) 90 l-[4-(2-fluoro-2- metilpropil)-lH- imidazol-2-il]-2- [4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil] propan-2-ol ρΛ^Ν E1+E2 372 (M+H) 91 rvO^ ρΛ^Ν El 372 (M+H) 92 E2 372 (M+H) 93 3-[4-(2-etil-2- fluorobutil)-lH- imidazol-2-il]-l,l- difluoro-2-[4- (5- fluoropiridin- 2- il)fenil]propan -2- ol F E1+E2 436 (M+H) 94 F2HCOHlvr\ \ sV^H El 436 (M+H) 95 E2 436 (M+H) 96 3-[4-(3,3-difluoro -2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]- 1,1- difluoro-2- [4-(5- fluoro piridin-2-il) propan-2-ol ρΛ^Ν E1+E2 440 (M+H) 97 CHF2 El 440 (M+H) 98 ,JL^ E2 440 (M+H) 99 3-[4-(3,3-difluoro- 2,2- dimetilpropil)- IH -imidazol-2- il]- 1,1,1 -trifluoro- 2- [4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil] propan-2-ol CHF2 F3C OHNT^ «J H E1+E2 458 (M+H) 100

El

101

Ε2

102

3-[4-(3,3-difluoro

-2,2-dimetiI

propil)-lH-

imidazol-2-il]-l,l

-difluoro-2-[4-

(lH-pirazol-l-il)

fenil]-propan-2-ol

CHF7

E1+E2 411 (M+H)

103

F2HC OHN-

N

PHF3

El

104

CHF2

E2

105

3-[4-(3,3-difluoro

-2,2-dimetil

propil)-lH-

imidazol-2-il]-

1,1,1 -trifluoro-2-

[4-(lH-pirazol-l-

il)fenil]-propan-2

-oi

F3Q PH

CHF5

E1+E2 429 (M+H)

H

106

CHF2

El

107

CHF3

E2 108 1.1-difluoro-2-[4- (5-fluoropiridin- 2- il)fenil]-3-[4- (3,3,3-trifluoro- 2.2-dimetil- propil)-lH- imidazol-2-il] propan-2-ol F2HCOHin ^IIJ H E1+E2 458 (M+H) 109 PF3 F2HC ΟΗ^Λ f^l^^ H El 458 (M+H) 110 PF3 F2HCOHl^i ^^jCJj H E2 458 (M+H) 111 1,1,1 -trifluoro-2- [4-(lH-pirazol-l- il)fenil]-3-[4- (3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetilpropil) -lH-imidazol-2- il]propan-2-ol PF3 F3COH^i ÍT^H V=N E1+E2 447 (M+H) 112 CF3 F3QPHjn O^cr V=N El 447 (M+H) 113 _PF3 FaQPHjW XJH V=N E2 447 (M+H) 114 l,l-difluoro-2-[2- fluoro-4-(lH- pirazol-l-il) fenil]- 3-(4-{[l- (trifluorometil) ciclopropil] metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol PF3 F2HCOH ψ\ WN E1+E2 445 (M+H) 115 l,l-difluoro-2-[5- lH-pirazol-l-il) piridin-2-il]-3-(4- {[ 1 -(trifluoro- metil)ciclopropil] metil}-lH- imidazol-2-il) propan-2-ol p F3 F2HC OH ÍT H WN E1+E2 428 (M+H) 116 l,l-difluoro-2-[4- (lH-pirazol-l-il) fenil]-3-[4-(3,3,3 - trifluoro-2,2- dimetilpropil)-lH -imidazol-2-il] propan-2-ol CF3 F2HCOH N~\ XJ H WN E1+E2 429 (M+H) 117 l-[4-(3,3-difluoro- 2,2-dimetilpropil)- lH-imidazol-2-il] -2-[4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil] propan-2-ol CHF2 pA^N E1+E2 404 (M+H) 118 1-{4-[(l-metil ciclopropil] metil]- lH-imidazol-2-il}- 2- [4-( 1 H-pirazol- 1- il)fenil]propan- 2-ol WN E1+E2 337 (M+H) 119 WN El 337 (M+H) 120 WN E2 337 (M+H) 121 l,l-difluoro-3-{4- [(1-metilciclo- propil)metil]-lH- imidazol-2-il}-2- [4-(lH-pirazol-l- il)fenil]propan-2- ol F2HC OH ΝΛ QT^h E1+E2 373 (M+H) 122 F2HC OH NK WN I E1+E2 373 (M+H) 123 IJ H WN E2 373 (M+H) 124 l,l-difluoro-3-[4- (2-fluoro-1,2- dimetil-propil)- 1 H-imidazol-2-il] -2-[4-(5-fluoro piridin-2-il)-fenil] propan-2-ol •tf F2HCOHNA pJL^N E1+E2 422 (M+H) 125 2-[4-(2,2-dimetil butil)-lH- imidazol-2-il]-l- (4-piridin-2- ilfenil)etanol IJ H E1+E2 350 (M+H) 126 ^Xjff ^rUr H V^N El 350 (M+H) 127 Cr^ H E2 350 (M+H) 128 l-[4-(2,2-dimetil butil)-lH- imidazol-2-il]-2- [4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil] propan-2-ol E1+E2 383 (M+H) 129 ρΛ^Ν El 382 (M+H) 130 E2 382 (M+H) 131 l-[4-(2,2-dimetil butil)-lH- imidazoI-2-il]-2- [4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil] butan-2-ol pÃ^N E1+E2 496 (M+H) 132 ρΛ^Ν El 396 (M+H) 133 E2 396 (M+H) 134 l-ciclopropil-2- [4-(2,2-dimetil butiI)-lH- imidazol-2-il]-l- [4-(5-fluoro piridin-2-iI)feniI] etanol E1+E2 408 (M+H) 135 El 408 (M+H) 136 pA^N E2 408 (M+H) 137 l,l-difluoro-3-[4- (2-fluoro-2-metil propil)-lH- imidazol-2-il]-2- [4-(5-fluoro piridin-2-iI)fenil] propan-2-ol F E1+E2 408 (M+H) 138 ρΛ^Ν El 408 (M+H) 139 F s^í^y Η E2 408 (M+H) 140 1,1,1 -trifluoro-3- {4-[(l-metilciclo- propil)metil]-lH- imidazol-2-il}-2- [4-(lH-pirazol-l- il)fenil]propan-2 - ol XJ h N=N El 391 (M+H) 141 IJ H WN E2 391 (M+H) 142 2-[4-(4-bromo-1H- pirazol-l-il) fenil]- 1,1,1- trifluoro-3- {4-[(l-metilciclo- propil) metil]-lH- imidazol-2-il} propan-2-ol WN El 471 (M+H) 143 WN E2 471 (M+H) 144 l,l,l-trifluoro-3- {4-[(l-metilciclo- butil)metil]-lH- imidazol-2-il}-2- [4-(lH-pirazol-l- il)fenil]propan-2- ol IJ H WN El 405 (M+H) 145 XJ H O E2 405 (M+H) 146 l-{4-[(l -metil cicIobutil)metil]- lH-imidazol-2-il} -2-[4-( 1 H-pirazoI- 1-il)fenil] propan- 2-ol WN El 352 (M+H) 147 E2 351 (M+H) 148 1,1,1 -trifluoro-2- [4-( 1 H-pirazol-1 - il)fenil]-3-(4-{[l- (trifluorometil) ciclobutil]metil} - 1 H-imidazol-2- il)propan-2-ol P=3 F3QPHjK ^ Ovl El 459 (M+H) 149 CF3 S-NT^ H WN E2 459 (M+H) 150 2-[4-(l H-pirazol - l-il)feniI]-l-4-{[l- (trifluorometil) ciclobutil]metil} - 1 H-imidazol-2- il)propan-2-ol PF3 JO^ WN El 405 (M+H) 151 PF3 WN E2 405 (M+H) 152 3-[4-ciclopentil metil)-lH- imidazol-2-il]- 1,1- difluoro-2- [4-(5- fluoro piridin-2- il)fenil] propan-2- ol F2HC OH ΜΛ ^ll^j H pi^N E1+E2 416 (M+H) 153 3-[5-(2,2-dimetil propil)-l-metil- IH- imidazol-2-i]] -1- difluoro-2- [4-(5- fluoropiridin- 2- il)fenil]propan -2-ol f"APhTV E1+E2 418 (M+H) 154 l-[4-(2,2-dimetil propil)-lH- imidazol-2-il]-2- [5-(5-fluoro piridin-2-il)-2- tienil]propan-2-ol E1+E2 374 (M+H) *E1 é o enanciômero eluindo mais rápido por HPLC em uma coluna chira pak AD ou AD-

H eluindo com EPA/heptano e E2 é o enanciômero eluindo mais lento por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com EPA/heptano. EXEMPLO 155

5-fluoropiridina.

l-[4-(2,2-dimetilpropil)-lH-imidazol-2-il]-2-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil]propan-2-ol (250 mg, 0,68 mmol) em um volume mínimo de cloreto de metileno foi adicionado a HF-piridina (0,5 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 1 h, a reação foi adicionada em gotas a trimetilsililetanol a 0 0C e concentrada in vácuo azeotropando-se com tolueno. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e 1 M hidróxido de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vácuo. Cromatografia líquida de elevada pressão (coluna Chiralcel AD) eluindo com 20% isopropanol/heptano propiciou os enanciômeros separados. IH NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,69 (dd, J=4,3,8,7Hz, Ih), 7,48-7,42 (m, 3h), 6,62 (s, 1H), 3,39 (d, J=25,4Hz, 1H), 2,39 (s, 2H), 1,68 (d, J=22,8, 3H), 0,86 (s, 9H).

Os compostos da Tabela 5 foram preparados usando-se os apropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentos similares àqueles descritos acima para o Exemplo 155:

TABELA 5

Exemplo Nome Estrutura Enanciômero HPLC-espectro de massa m/e 156 l-(4-{2-[4-(2,2- dimetilpropil)-lH - imidazol-2-il]-l- fluoro-1 - metiletil} fenil)-1H- pirazol WN E1+E2 341 (M+H) 157 WN El 341 (M+H) 158 \=N E2 341 (M+H) 159 l-{4-[l-fluoro-l- metil-2-(4-{[l- trifluorometil) ciclopropil]metil} - lH-imidazol-2- il)etil]fenil}-lH- pirazol PF3 N=N El 393 (M+H) 160 CF3 Jya* WN E2 393 (M+H)

*E1 é o enanciômero eluindo mais rápido por cromatografía em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com IPA/heptano e E2 é o enanciômero eluindo mais lento por cromatografía em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com IPA/heptano.

EXEMPLO 161

2-( 4-|2-r4-(2,2-dimetilbutil)-1 H-imidazol-2-ill-l-fluoroetil) feniDpiridina

Etapa A: Trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,1 mL, 0,78 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 0C de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil- lH-imidazol-2-il]-l-(4-piridin-2-ilfenil)etanol (385 mg, 0,65 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). Após agitar a 0 0C por 30 min em seguida aquecer à temperatura ambiente em seguida deixar assentar a -20 0C durante a noite, trietilamina (1 mL) foi adicionada. Após agitar por mais 5 min, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. Cromatografía sobre sílica eluindo com 0-40% acetato de etila/hexano propiciou 2-(4-{2-[4-(2,2- dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-fluoroetil}fenil) piridina.

Etapa B: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (4 mL, 1 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 2-(4-{2-[4- (2,2-dimetilbutil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-il]-1 -fluoroetil} fenil)piridina (240 mg, 0,4 mmol) em metanol (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 3 h, os voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi dividido entre ácido clorídrico IN e dietil éter. A fase aquosa foi lavada com dietil éter, basifícada com carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com dietil éter e acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo para propiciar o composto do título. Cromatografia líquida de elevada pressão (coluna Chiralcel OJ) eluindo com 15% etanol/hexano propiciou os enanciômeros separados. (M+H) encontrado 352.

EXEMPLO 162

2-il)fenillpropan-2-ol

Etapa A: Uma solução de bromo(difluoro)acetato de etila (0,53 mL, 4,1 mmol) e l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etanona (800 mg, 3,7 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionada a uma solução 0,1 M de diodeto de samário em tetraidrofurano (82 mL, 8,2 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente por 3 min, a reação foi esfriada e resfriada bruscamente com ácido clorídrico aquoso IN. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e ácido clorídrico IN. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-40% de acetato de etila/hexano propiciou 2,2-difluoro-3-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-hidroxibutanoato de etila.

Etapa B: Trimetilalumínio (2 M em tolueno) (5,9 mL, 11,8 mmol) foi adicionado em gotas em cloreto de amônio (631 mg, 11,8 mmol) a O0C. Após agitar em temperatura ambiente por 1 h até não mais desprendimento de gás, uma solução de 2,2-difluoro-3-[4-(5-fluoropiridin-2- il)fenil]-3 -hidroxibutanoato de etila (400 mg, 1,2 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionada. Após agitar a 80 0C por mais 20 h, a mistura de reação foi esfriada a 0 0C e resinada bruscamente com metanol (1 mL). Após agitar em temperatura ambiente por mais 1 h, a mistura de reação foi filtrada enxaguando-se com metanol. O filtrado foi concentrado in vácuo para ProPiciar 2,2-difluoro-3-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-

hidroxibutanimidamida que foi usada na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa C: l-bromo-4,4-dimetilpentan-2-ona (500 mg, 2,6 mmol) foi adicionada a uma solução em temperatura ambiente de 2,2-difluoro-3-[4-

(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-hidroxibutanimidamida (365 mg, 1,2 mmol) e

acetato de sódio (290 mg, 3,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). Após agitar sob refluxo por 1 h, os voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e 1 N hidróxido de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-30% acetato de etila/hexano propiciou o composto do título. IH NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J=3,0Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,67 (dd, J=*,3, 8,8Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,45 (dt, J=2,8, 8,4,1H) 6,69 (s, 1H), 2,39 (s, 2H), 1,77 (s, 3H), 0,84 (s, 9H).

Os compostos da Tabela 6 foram preparados usando-se os apropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentos similares àqueles descritos acima para o Exemplo 162:

TABELA 6

Exemplo Nome Estrutura Enanciômero HPLC-espectro de massa m/e 163 l-[4-(2,2- dimetilpropil)-1H- imidazol-2-il]-l,l- difluoro-2-[4-(lH- pirazol-1- il)fenil]propan-2 -ol XJFF H C* E1+E2 375 (M+H) 164 X J FF H FF WN El 375 (M+H) 165 XJFF H ✓y^ FF WN E2 375 (M+H) *E1 é o enanciômero eluindo mais rápido por HPLC em uma coluna chira [pak AD ou AD-

H eluindo com IPA/heptano e E2 é o enanciômero eluindo mais lento por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com DP A/heptano.

EXEMPLO 166

il)fenil 1 propan-2-ol

Etapa A: Uma mistura de l-[2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-

il)fenil]etanona (3,6 g, 15,3 mmol) e etil bromoacetato (12,8 g, 76,5 mmol) em tetraidrofurano (35 mL) foi adicionada em gotas a uma suspensão refluxando de zinco (Reike, ativado) (5 g) em tetraidrofurano (100 mL). Após agitar sob refluxo por mais 15 min, a reação foi esfriada, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 10-50% acetato de etila/hexano através de 48 frações propiciou 3-[2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2- il)fenil]-3-hidroxibutanoato de etila.

Etapa B: Trimetilalumínio (2 M em tolueno) (47 mL, 93,3

mmol) foi adicionado à suspensão de cloreto de amônio (5,5 g, 102,7 mmol) em tolueno (45 mL) a O0C em gotas. Após agitar em temperatura ambiente por 1 h até não mais desprendimento de gás (2 h), uma solução de 3-[2- fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-hidroxibutanoato de etila (2,7 g, 8,2 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionada. Após agitar a 80 0C por mais 20 h, a mistura de reação foi cuidadosamente vertida em uma lama de sílica (35 g) em clorofórmio (130 mL) e agitada por 5 min. A sílica foi filtrada enxaguando-se com metanol. O filtrado foi concentrado in vácuo a ca. de 5 mL e refiltrado. O filtrado resultante foi concentrado in vácuo. Cromatografia líquida de elevada pressão (coluna KRl 00-5Cl 8 100 χ 21,2 mm) eluindo com - 100% acetonitrila/água contendo 0,1% ácido trifluoroacético propiciou o sal de di(trifluoroacetato) de (±)-3-[2-fiuoro-4-(5-fiuoropiridin-2-il)fenil]-3- hidroxibutanimidamida.

Etapa C: Uma solução do sal de di(trifluoroacetato) de (±)-3- [2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-hidroxibutanimidamida (50 mg, 0,10 mmol), bicarbonato de potássio (19 mg, 0,19 mmol) e l-bromo-3,3- dimetilbutan-2-ona (52 mg, 0,29 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) e água (0,25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (Gilson; coluna KR100-5C18 100 χ 21,2 mm; 10-100% MeCN/H20) durante 12 min para propiciar o composto do título como um sólido branco. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, J=2,8Hz, 1H), 7,90 (dd, J=4,3, 8,8Hz, 1H), 7,76-7,58 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 3,45 (AB, J=I 4,9Hz, 2H), 3,30 (bs, 1H), 1,732 (s, 3H), 1,23 (s, 9H). EXEMPLO 167

imidazol-2-il]propan-2-ol

Etapa A: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo 4-metil-4-(metiltio)pentan-2-ona (1,19 g, 8,10 mmol) foi adicionado ácido acético (50 mL) e uma solução 50 % aquosa de peróxido de hidrogênio (6,6 mL, 96 mmol). Após 12 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente solução de bissulfito de sódio e extraída com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 45% acetato de etila/hexano propiciou 4-metil-4-(metilsulfonil)pentan-2-ona como um sólido branco.

Etapa B: l-Bromo-4-metil-4-(metilsulfonil)pentan-2-ona foi preparada de acordo com o procedimento descrito em Powers, L. J.; Fogt, S. W.; Ariyan, Z. S.; Rippin, D. J.; Heilman, R. D.; Matthews, R. J. J. Med. Chem. 1981,24, 604-609.

Etapa C: Em um tubo de quartzo, l-bromo-4-metil-4- (metilsulfonil)pentan-2-ona (26 mg, 0,10 mmol), o sal de di(trifluoroacetato) de (±)-3-[2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-3-hidroxibutanimidamida (105 mg, 0,202 mmol) e carbonato hidrogenado de sódio (53 mg, 0,63 mmol) foram suspensos em uma mistura de tetraidrofurano (1,5 mL) e água (0,5 mL). Após ser irradiada por microondas (120 0C, 10 min), a mistura de reação foi purificada por cromatografia líquida de elevado desempenho de fase inversa para propiciar o sal de di(trifluoroacetato) do composto do título. (M+H) encontrado 370. EXEMPLO 168

fluoropiridina

Etapa A: Terc-butóxido de potássio (21 mg, 0,19 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]- l-[4-(5 -fluoropiridin-2-il)fenil] etanol ( 104 g, 0,17 mmol) e iodeto de metila (19 pL, 0,31 mmol) em terc-butanol (17 mL) em temperatura ambiente. Após agitar durante uma noite, a mistura de reação foi lavada com salmoura (100 mL), secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% acetato de etila/hexano propiciou 2-(4-{2-[4- (2,2-dimetilbutil)-l-tritil-1 H-imidazol-2-il]-l-metoxietil} fenil)-5- fluoropiridina como um sólido não totalmente branco.

Etapa B: Ácido hidroclorídrico (2N, 4 mL) foi adicionado a uma solução de 2-(4-{2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l- metoxietil} fenil)-5-fluoropiridina em metanol (4 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada a 70 0C por 2 h. Concentração da solução propiciou o composto do título como um sólido branco. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,66-8,60 (m, 1H), 8,05-7,83 (m, 5H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,72A.68 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 1,28-1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 6H).

EXEMPLO 169 2-[4-(2,2-dimetilbutin-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)feni etanamina

Etapa A: DEAD (72 \\L, 0,46 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH- imidazol-2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etanol (140 mg, 0,23 mmol), difenilfosforil azida (0,1 mL, 0,46 mmol) e trifenilfosfma (150 mg, 0,57 mmol) em tetraidrofurano (5 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante uma noite, a mistura de reação foi concentrada. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-60% acetato de etila/hexano propiciou 2-(4-{l-azido-2- [4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]etil}fenil)-5-fluoropiridina.

Etapa B: Pd (10 % ρ carvão ativado) (10 mg, cat.) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 2-(4-{l-azido-2-[4-(2,2- dimetilbutil)-l-tritil-lH -imidazol-2-il]etil}fenil)-5-fluoropiridina (110 mg, 0,17 mmol) em metanol (6 mL). Após agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante uma noite, a mistura de reação foi filtrada através de celite enxaguando-se com metanol. O filtrado foi concentrado para propiciar 2-[4- (2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil] etanamina que foi usada na etapa seguinte sem mais purificação.

Etapa C: Cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano) (2 mL, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH- imidazol-2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etanamina (20 mg, 0,03 mmol) em metanol (6 mL). Após agitar a 60°C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa eluindo com 10-50% acetonitrila/água e liofilizado para propiciar o composto do título. (M+H) encontrado 367.

EXEMPLO 170 F

N- {2-r4-(2.2-dimetilbutin-1 H-imidazol-2-ilM-R4-(5-fluoropiridin-2- iOfenilletil} acetamida

Etapa A: Anidrido acético (16 μί, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil]etanamina (51 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (4 mL) em temperatura ambiente. Após agitar por 2 h, a mistura de reação foi concentrada in vácuo para propiciar N-{2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH- imidazol-2-il]-1 -[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil] etil} acetamida que foi usada sem mais purificação.

adicionado a uma solução de N-{2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol- 2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-etil} acetamida em metanol (4 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada a 50 0C por 2 h. Concentração da solução propiciou o composto do título como um sólido branco. IH NMR

(500MHz, CD3OD) δ 8,95-8,92 (m, 1H), 8,45-8,39 (m, 1H), 8,33 (dd, J= 4,5, 9,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 5,49 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 3,56-3,48 (m, 3H), 2,52 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,25 (q, J= 7,5, 15,0 Hz, 2H), 0,87 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).

Etapa B: Cloreto de hidrogênio (4N, 2 mL) em dioxano foi

EXEMPLO 171

il)fenil]etill-metanosulfonamida

r4-(5-fluoropiridin· Etapa A: Cloreto de metanossulfonila (12 μι, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-

1-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etanamina (49 mg, 0,08 mmol) e trietilamina (24 \xL, 0,17 mmol) em diclorometano (4 mL) em temperatura ambiente. Após agitar por 2 h, a mistura de reação foi concentrada in vácuo para propiciar N-{2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil] etil} metanosulfonamida que foi usada sem mais purificação.

Etapa B: Cloreto de hidrogênio (4N, 2 mL) em dioxano foi adicionado a uma solução de N-{2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-

2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etil}metanosulfonamida em metanol (4 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada a 50 0C por 2 h. Concentração da solução propiciou o composto do título como um sólido branco. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,91 (dd, J= 4,2, 8,7 Hz, 1H), 7,67 (td, J= 3,0, 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,95 (t, J= 8,1Hz, 1H), 3,59 (dd, J= 8,1, 14,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J= 8,1, 14,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (dd, J= 14,7, 19,7 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,20 (q, J= 7,2, 14,7 Hz, 2H), 0,83 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).

EXEMPLO 172

etil} carbamato de metila

Etapa A: Metilcloroformiato (16 μί, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]- l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etanamina (64 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (31 μί, 0,22 mmol) em diclorometano (5 mL) em temperatura ambiente. Após agitar por 2 h, a mistura de reação foi concentrada in vácuo para propiciar {2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5-

fluoropiridin-2-il)fenil] etil} carbamato de metila, que foi usado sem mais purificação.

Etapa B: Cloreto de hidrogênio (4N, 2 mL) em dioxano foi adicionado a uma solução de {2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-trítil-lH-imidazol-2- il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etil} carbamato de metila em metanol (4 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada a 50 0C por 2 h. Concentração da solução propiciou o composto do título como um sólido branco. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J= 4,0, 9,0 Hz, 1H), 7,66 (td, ,_3.0, 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,15 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,51 (dd, J= 8,5, 15,0 Hz, 1H), 3,41 (dd, J= 7,0, 14,5 Hz, 1H), 2,49 (dd, J= 14,7, 18,7 Hz, 2H), 1,20 (q, J= 7,5, 15,2 Hz, 2H), 0,84 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).

EXEMPLO 173

1.1 -difluoro-2-r5-( 1 H-pirazol-1 -inpiridin-2-il1-3-( 4- (Γ1 -(trifluorometil) ciclopropillmetil]-1 H-imidazol-2-il)propan-2-ol Etapa A: (+)-Metil cloroformiato (20 pL, 0,09 mmol) foi

adicionado a uma solução de l,l-difluoro-2-[5-(lH-pirazol-l-il)piridin-2-il]- 3-(4- {[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]metil} -1 H-imidazol-2-il)propan-2-ol racêmico em piridina (1 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi dividida entre um acetato de etila e ácido clorídrico 1N. A fase orgânica foi concentrada in vácuo. Purificação por HPLC (Gilson; coluna Chiralcel AS; 2,5% etanol/hexano) para propiciar dois diastereômeros de (lS,2R,5S)-2-isopropil-5-metilcicloexil-2-{3,3-difluoro-2-hidróxi-2- [5- (1 H-pirazol-l-il)piridin-2-il]propil} -4- {[l-(trifluorometil)ciclo-propil]metil} - lH-imidazol-l-carboxilato como um sólido branco.

Etapa B: Cada diastereômero foi separadamente tratado com 1 N hidróxido de sódio aquoso (algumas gotas) em metanol (volume mínimo). Após agitar em temperatura ambiente por 5 min, salmoura e acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gilson; coluna KR100-5C18 100 χ 21,2 mm) eluindo com 10-100% acetonitrila/água + 0,1% TFA durante 12 min. As frações combinadas foram agitadas com carbonato de potássio até básicas extraídas com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo para propiciar os dois enanciômeros como um sólido branco. LCMS: 428 (M+H).

3 -(2-( 3,3 -difluoro-2- r4-(5-fluoropiridin-2-infenill-2-hidroxipropil I-IH- imidazol-4-il I -2,2-dimetilpropan-1 -ol

Etapa A: NMO (214 mg, 1,8 mmol) seguido por tetróxido de ósmio (2,5 % ρ em n-butanol) (cat.) foram adicionados a uma solução de 3- [4-(2,2-dimetilbut-3-en-l-il)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l,l-difluoro-2-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil]propan-2-ol (600 mg, 0,91 mmol) em acetona/água (2:1) (12 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante uma noite, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com tiossulfato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados

EXEMPLO 174

OH foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografla sobre sílica eluindo com 0-100% acetato de etila/hexano propiciou 4-(2-{3,3- difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-2-hidroxipropil}-l4ritil-lH-imidazol- 4-il)-3,3-dimetilbutano-1,2-diol.

Etapa B: Periodato de sódio foi adicionado a uma solução de

4-(2-{33-difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-2-hidroxipropil}-l-tritil- lH-imidazol-4-il)-3,3-dimetilbutano-l,2-diol (300 mg, 0,43 mmol) em tetraidrofurano/água (2:1) (10 mL) a 0 0C. Após agitar em temperatura ambiente até completa (por LCMS), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-40% acetato de etila/hexano propiciou 3-(2-{3,3-difluoro-2-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil]-2-hidroxipropil} -1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-2,2- dimetilpropanal.

Etapa C: Boroidreto de sódio (8 mg, 0,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-{3,3-difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-2- hidroxipropil} -1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-2,2-dimetilpropanal (70 mg, 0,1 mmol) em metanol (3 mL). Após agitar em temperatura ambiente até a reação estar completa (LCMS), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo para propiciar 3-(2-{3,3-difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-2-hidroxipropil}-l -tritil-1 H-imidazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-l-ol que foi usado sem mais purificação. Etapa Β: 4M Cloreto de hidrogênio em dioxano (1 mL, 0,25

mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-{3,3-difluoro-2-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil]-2-hidroxipropil}-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-2,2- dimetilpropan-l-ol (da etapa anterior) em metanol (1 mL). Após agitar em 70°C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetona/cloreto de metileno propiciou o composto do título. LCMS: 420 (M+H) encontrado.

4-(2-{3,3-difluoro-2-[4-(,5-fluoropiridin-2-infenil1-2-hidroxipropill-lH- imidazol-4-il)-1.1,1 -trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ol

Etapa A: (Trifluorometil)trimetilsilano (33 μί, 0,2 mmol) seguido por TBAF (1 M em tetraidrofurano) (10 \\L, 0,01 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(2-{3,3-difiuoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2- il)fenil]-2-hidroxipropil}-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-2,2-dimetilpropanal (70 mg, 0,1 mmol) a 0 0C. Após agitar em temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-40% acetato de etila/hexano propiciou a mistura de 4-(2-{3,3-difluoro-2-[4- (5-fluoropiridin-2-il)fenil]-2-hidroxipropil} -1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,1,1- trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ol e 1 ,l-difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]- 3-(4-{4,4,4-trifluoro.2,2-dimetil-3-[(trimetilsilil)óxi]butil}-l-tritil-lH- imidazol-2-il)propan-2-ol que foi usada no estágio seguinte sem mais purificação

mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-{3,3-difluoro-2-[4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil]-2-hidroxipropil} -1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,1,1- trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ol e l,l-difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-

EXEMPLO 175

Etapa B: Cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (1 mL, 0,25 3K4-{4,4,4-trifluoro^,2-dimetil-3-[(trimetilsilil)óxi]butil}-l-tritil-lH-

imidazol-2-il)propan-2-ol (da etapa anterior) em metanol (2 mL). Após agitar a 70 0C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-60% acetona/cloreto de metileno propiciou o composto do título. LCMS: 488 (M+H).

3-(2-(3J-difluoro-2-f4-r5-fluoropiridin-2-infenil1-2-hidroxipropill-m- imidazol-4-il)-2,2-dimetilpropanonitrila

Etapa A: Em uma solução de diclorometano (0,3 ml) de 3-(2- {3,3 -difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil] -2-hidroxipropil} -1-tritil-1H- imidazol-4-il)-2,2-dimetilpropanal (32 mg, 0,049 mmol) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (8,0 mg, 0,12 mmol). Ácido fórmico (2 mL) foi em seguida adicionado como solvente e a mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 45 minutos. Ela foi esfriada à temperatura ambiente e adicionada em carbonato de potássio aquoso saturado. A mistura de reação foi extraída com diclorometano/acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo e purificados por cromatografía líquida de elevado desempenho de fase inversa para propiciar o composto do título como o sal de trifluoroacetato. IH NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,97 (d, J=5,2Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,lHz, 2H), 7,66 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,90 (t, J =55,6Hz, 1H), 3,80 (d, J=4,9Hz, 1H), 3,60 (d, J=4,9Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EXEMPLO 176

EXEMPLO 177 etanol

Etapa A: n-Butil-lítio (2,5 M em hexanos) (0,53 mL, 1,32 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2,2-dimetilbutil)-2-metil-l-tritil- lH-imidazol (360 mg, 0,88 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) a -78 0C em gotas. Após agitar a -78 0C por 40 min, 4-(5-fluoropiridin-2-il)-N-metóxi-N- metilbenzamida (340 mg, 1,32 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada em gotas. Após aquecer lentamente à temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-20% acetato de etila/hexano propiciou 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5-

fluoropiridin-2-il)fenil]etanona contaminada com um subproduto não identificado. Este material foi usado na etapa seguinte sem mais purificação.

Etapa B: Boroidreto de lítio (22 mg, 1 mmol) foi adicionado a uma solução a -78 0C de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l- [4-(5 -fluoropiridin-2-il)fenil] etanona (200 mg, 0,33 mmol) em metanol (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 1,5 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com acetona (1 mL) e concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-30% acetato de etila/hexano propiciou 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5-

fluoropiridin-2-il)fenil]etanol.

Etapa C: Cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano) (1,5 mL, 0,67 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil- 1 H-imidazol-2-il]-1 -[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etanol (200 mg, 0,33 mmol) em metanol (6 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 3 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi dividido entre ácido clorídrico IN e dietil éter. A fase aquosa foi lavada com dietil éter, basificada com carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com dietil éter e acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo para propiciar o composto do título. Purificação por HPLC (Gilson; coluna Chiralcel OJ; 10 mL/min; 10% isopropanol/heptano). (M+H) encontrado 368.

2-r4-(Z2-dimetilbutil}-1 H-imidazol-2-il 1 -1 -r4-(5-fluoropiridin-2-il) fenil -N- metiletanamina

Etapa A: Metilamina (2 M em tetraidrofurano) (24 mL, 47,5 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de cloreto de p-nitrobenzenossulfonila (3,5 g, 15,8 mmol) em tetraidrofurano (30 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada para propiciar N-metil-4- nitrobenzenossulfonamida que foi usada sem mais purificação.

solução em temperatura ambiente de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH- imidazol-2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etanol (2,5 g, 4,1 mmol), N- metil-4-nitrobenzenossulfonamida (1,8 g, 8,2 mmol) e trifenilfosfina (2,7 g, 10,2 mmol) em tetraidrofurano (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante uma noite, a mistura de reação foi concentrada. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-60% acetato de etila/hexano

EXEMPLO 178

Etapa B: DEAD (1,3 mL, 8,2 mmol) foi adicionado a uma propiciou N-{2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5-

fluoropiridin-2-il)fenil]etil}-N-metil-4-nitrobenzenossulfonamida.

Etapa C: Carbonato de potássio (1,1 g, 7,7 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de N-{2-[4-(2,2- dimetilbutil)-1 -tritil-1 H-imidazol-2-il]-1 -[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]etil}-N- metil-4-nitrobenzenossulfonamida (2,5 g, 3,1 mmol) e benzenotiol (0,64 mL, 6,2 mmol) em Ν,Ν-dimetil formamida (20 mL). Após agitar em 50°C por 3 h em seguida 70 0C por mais 3 h, a mistura de reação foi esfriada e dividida entre dietil éter e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% de acetato de etila (contendo 5% 2 M amônia em metanol)/hexano propiciou 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil-lH-imidazol-2-il]-l- [4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-N-metiletanamina.

Etapa D: Cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano) (2,6 mL, 10,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(2,2-dimetilbutil)-l-tritil- lH-imidazol-2-il]-l-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-N-metiletanamina (1,3 g, 2,1 mmol) em metanol (20 mL). Após agitar a 60°C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi dividido entre ácido clorídrico IN e hexano/dietil éter (3:1). A fase aquosa foi lavada com hexano/dietil éter (3:1), basificada com carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo para propiciar o composto do título. Purificação por HPLC (Gilson; coluna Chiralcel AD; 50% isopropanol/heptano) propiciou os enanciômeros puros. (M+H) encontrado 381,

EXEMPLO 179

CF3 1,1 -difluoro-3-f 5-metil-4- (ΓΙ -ftrifluorometil)ciclopropillmetiQ-1 H-imidazol- 2-ίη-2-Γ4-Π H-pirazol-l-il)feninpropan-2-o1

Etapa A: N-Bromossuccinimida (95 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a uma solução de l,l-difluoro-2-[4-(lH-pirazol-l-il)fenil]-3-(4- {[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]metil} -1 H-imidazol-2-il)propan-2-ol (200 mg, 0,53 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente. Após agitar por 1 h, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% de acetato de etila/hexano propiciou 3-(5-bromo-4-{[l- (trifluorometil)ciclopropil] metil} -1 H-imidazol-2-il)-1,1 -difluoro-2-[4-( 1H- pirazol-1 -il)fenil] propan-2-ol como um sólido laranja.

Etapa B: Dicloreto de bis(trifenilfosfmo)paládio(II) (94 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-bromo-4-{[l- (trifluorometil) ciclopropiljmetil} -1 H-imidazol-2-il)-l, 1 -difluoro-2-[4-( 1H- pirazol-l-il)fenil]propan-2-ol (202 mg, 0,45 mmol), tetrametilestanho (319 mg, 1,78 mmol), cloreto de lítio (151 mg, 3,57 mmol) e trifenilfosfina (47 mg, 0,18 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida desgaseificada (10 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada a 120 0C por 2 h. A solução foi esfriada à temperatura ambiente e fluoreto de potássio aquoso saturado (10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Dietil éter e água foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e concentradas in vácuo. Cromatografia sobre sílica C-18 eluindo com 10-100% de acetonitrila/água propiciou o composto do título como um sólido branco. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 6,53 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,14 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,90 (dd, J= 15,7, 60,7 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 0,86 (dd, J=5,0, 5,0 Hz, 2H), 0,52 (dd, J= 9,5, 33,0 Hz, 2H). O enanciômero individual (El ou E2) foi obtido por separação HPLC em uma coluna quiral. Os compostos da Tabela 7 foram preparados usando-se os apropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentos similares àqueles descritos acima para o Exemplo 179:

TABELA 7

Exemplo Nome Estrutura Enanciômero HPLC- espectro de massa m/e 180 l,l,l-trifluoro-3-(5- metil-4-{[l- (trifluorometil) ciclopropil] metil}- IH- imidazol-2-il)-2- [4-(lH-pirazol-l- il)fenil]propan-2 -ol CF3 WN El 459 (M+H) 181 l-(5-metil-4-{[l- (trifluorometil) ciclopropil]metil} - lH-imidazol- 2-il)-2- [4-( 1H- pirazol-1 - il)fenil] propan-2-ol PF3 WiSl El 405 (M+H) 182 PF3 WN E2 405 (M+H) 183 l,l,l-trifluoro-3- {5- metil-4-[(l- metilciclopropil) metil]-lH- imidazol-2- il} -2-[4-( 1 H-pirazol-1 - il)fenil]propan-2 -ol Xj h El 405 (M+H) 184 l,l-difluoro-3-{5 metil-4-[(l- metilciclopropil) metil]-1 H-imidazol-2- il}-2- [4-(lH-pirazol- 1- il)fenil]propan-2- ol F2HC WN El 387 (M+H) 185 3-[4-(2,2-dimetil propil)-5-metil-lH- imidazol-2-il] 1,1- difluoro-2-[4- (1H- pirazol-l-il) fenil]propan-2-ol IJ H WN El 389 (M+H) 186 l-[4-(2,2-dimetil propil)-5-metil-lH- imidazol-2-il] -2-[4- (1 H-pirazol-1 -il)fenil] propan-2-ol WN El 353 (Μ+Η) 187 3-[4-(2,2-dimetil propil)-5-vinil-lH imidazol-2-il]- 1,1,1- trifluoro-2- [4-(5- fluoro piridin-2- il)fenil] propan-2-ol H El 448 (Μ+Η) 188 3-[4-(2,2-dimetil propil)-5-metil-lH- imidazol-2-iI] 1,1- difluoro-2-[4- (5- fluoropiridin- 2- il)fenil]propan- 2-ol .^JO· h El 418 (Μ+Η) 189 3-[4-(2,2-dimetil propil)-5-metil- IH- imidazol-2-il- 1,1,1- trifluoro-2-[4-(5-fluoro piridin-2-il)fenil] propan-2-oI ρΌ El 436 (Μ+Η) 190 2-[4-(5-fluoro piridin- 2-il)-fenil] -l-(5- metil-4- {[ 1 -(trifluoro metil}-lH- imidazol- 2-i 1) propan-2-ol PF3 El 434 (Μ+Η) 191 PF3 Λ*? ρΛ^Ν E2 434 (Μ+Η)

χ-------WVi MV «w^ illVI^tLi ^iVl XAA J-ZV^

em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com IPA/heptano e E2 é derivado do enanciômero eluindo mais lento do precursor de des-metila por HPLC em uma coluna chiralpak AD ou AD-H eluindo com IPA/heptano.

EXEMPLO 192

3-r4-C2,2-dimetilpropil)-5-etil-1 H-imidazol-2-ill-1,1,1 -trifluoro-2-r4-f 5- fluoropiridin-2-il)fenilipropan-2-ol·

Pd (10 % ρ carvão ativado) (ca. 1 mg, cat.) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 3-[4-(2,2-dimetilpropil)-5-vinil-lH-imidazol- 2-il]-1,1,1 -trifluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]propan-2-ol (3 mg, 0,007 mmol) em metanol (1 mL). Após agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 h, a mistura de reação foi filtrada através de celite enxaguando-se com metanol. O filtrado foi concentrado in vácuo para propiciar o composto do título. IH NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J=3,0Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,90 (dd, J=4,3, 8,8Hz, 1H), 1,12-1,60 (m, 4H), 3,63 (bs, 2H), 2,52 (1, J=7,6Hz, 2H), 2,38 (AB, J=14,9Hz, 2H), 1,10 (t, J=7,6Hz, 3H), 0,76 (s, 9H).

3-Γ4-Γ ciclopentilmetil)-5-etil- lH-imidazol-2-ill-1,1 -difluoro-2-r4-(5- fluoropiridin-2-il)fenil1propan-2-ol.

O composto foi preparado utilizando-se o procedimento resumido no Exemplo 192, LCMS: 444 (M+H).

EXEMPLO 194

(lS*,2S*}-33 J-trifluoro-2-Γ4-ΓlH-pirazol-l-il)fenill-l-(,4-{Γl-(trifluorometil)- ciclopropillmetil}-lH-imidazol-2-iΠpropano-l,2-diol

Etapa A: Uma suspensão de (2R)-1,1,1 -trifluoro-2-[4-( IH- pirazol-l-il)fenil]-3-(4- {[l-(trifluorometil)ciclopropil]metil} -1 H-imidazol-2- il)propan-2-ol em ácido acético (10 mL)/anidrido acético (10 mL) foi

EXEMPLO 193 aquecida ao refluxo. A mistura de reação foi vertida em solução de hidróxido de sódio IM até básica e extraída com dietil éter. O produto bruto foi dissolvido em uma mistura de metanol e acetonitrila e carregada com hidróxido de sódio 1M. Ela foi aquecida ao refluxo durante uma noite e uma mistura de reação foi extraída com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (carbonato de potássio) e concentrados in vácuo para propiciar l-{4-[(Z)-l-(trifluorometil)-2-(4-{[l- (trifluorometil)ciclopropil]metil} -1 H-imidazol -2-il)vinil] fenil} -1 H-pirazol, que foi usado sem mais purificação. Etapa B: m um frasco de fundo redondo de 250 ml, a mistura

de 1- {4-[(Z)-l-(trifluorometil)-2-(4- {[l-(trifluorometil)ciclopropil]metil} -1H- imidazol-2-il)vinil]fenil}-lH-pirazol (5,05 g, 11,8 mmol) e 60 %p de hidreto de sódio (0,89 g, 22 mmol) foi misturada com tetraidrofurano (80 mL). Após cessar o borbulhamento, cloreto de dimetilsulfamoíla (2,6 mL, 24,26 mmol) foi adicionado e uma mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (carbonato de potássio) e concentrados in vácuo para propiciar um sólido laranja. Cromatografia sobre sílica eluindo com 25-40% de acetato de etila/hexanos propiciou N,N-dimetil-4-{[l-(trifluorometil)ciclopropil]metil}- 2- {(1Ζ)-3,3,3 -trifluoro-2- [4-( 1 H-pirazol-l-il)fenil]prop-l-en-l-il} -1 H-imidazol- 1-sulfonamida, como um sólido amarelo.

Etapa C: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo uma solução de diclorometano (10 ml) de N,N-dimetil-4-{[1- (trifluorometil)ciclopropil]metil} -2- {(1Ζ)-3,3,3 -trifluoro-2-[4-( 1 H-pirazol-1- il)fenil]prop-l-en-l-il}-lH-imidazol-l-sulfonamida (493 mg, 0,924 mmol) foi adicionada uma solução de benziltrietilcloreto de amônio (23,5 mg, 0,103 mmol) em hidróxido de sódio 5 M (1 mL, 5,00 mmol). Uma solução aquosa de permanganato de potássio (146 mg, 0,924 mmol) foi adicionada lentamente à mistura de reação via bomba de seringa durante 2 horas. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por mais 60 horas. Cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etila/hexanos propiciou N,N-dimetil-2-{(lS*,2S*)-3,3,3-trifluoro-l,2-diidróxi-2-[4-(lH-pirazol-l- il)fenil]propil} -4- {[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]metil} -1 H-imidazol-1 - sulfonamida, como um sólido branco.

mL) de N,N-dimetil-2-{(lS*,2S*)-3,3,3-trifluoro-l,2-diidróxi-2-[4-(lH- pirazol-1 -il)fenil]propil} -4- {[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]metil} 1 H-imidazol- 1-sulfonamida (132 mg, 0,233 mmol) foi carregada com ácido clorídrico concentrado (0,8 mL, 8,0 mmol). A mistura de reação foi irradiada com microondas (120°C, 10 min). Purificação por cromatografia líquida de elevado desempenho direcionada-massa de fase inversa propiciou o composto do título como o sal de trifluoroacetato. As frações purificadas foram basificadas com solução de carbonato de potássio saturada e extraídas com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (carbonato de potássio) e concentrados in vácuo para propiciar o composto do título na forma de base livre. IH NMR (500MHz,

CDCl3) δ 7,88 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,71 (d, J=I.4Hz, 1H), 7,57 (s, 4H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (t, J=2,lHz, 1H), 5,43 (s, 1H), 2,76 (d, J=15,3Hz, 1H), 2,67 (d, J=I 5,4Hz, 1H), 0,68-0,76 (m, 2H), 0,24-0,34 (m, 2H).

Etapa D: Em um tubo de quartzo, uma solução de metanol (4,0

EXEMPLO 195

25

(±1-3,3,3 -trifluoro-2-hidróxi-2-[4-( 1 H-pirazol-1 -iDfenill-1 -(4- (Γ1 - (trifluorometil)ciclo-propillmetil} -1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona

Etapa A: Em uma solução de diclorometano (5,0 mL) de cloreto de oxalila (250 μΐ,, 2,86 mmol) a -40 0C foi adicionado dimetil sulfóxido (400 nL, 5,63 mmol). Após 2 minutos, uma solução de diclorometano (5,0 mL) de N,N-dimetil-2-{(lS*,2S*)-3,3,3-trifluoro-l,2- diidróxi-2-[4-( 1 H-pirazol-l-il)fenil]propil} -4- {[l-(trifluorometil)ciclopropil] metil} -1 H-imidazol-l-sulfonamida (147 mg, 0,259 mmol) foi lentamente adicionada. Após 5 minutos, trietilamina (180 pL, 1,29 mmol) foi adicionada e uma mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com dietil éter. A mistura de reação foi concentrada in vácuo para propiciar um sólido bruto. Cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etila/hexanos propiciou, N,N-dimetil-2-{3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-[4-(IH- pirazol-l-il)fenil]propanoil} -4- {[ 1 -(trifluorometil)-ciclopropil]metil} -1H- imidazol-1 -sulfonamida, como um sólido não totalmente branco.

Etapa B: Uma solução de metanol (1,0 mL) de N,N-dimetil-2- {3,3,3 -trifluoro-2-hidróxi-2-[4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil]propanoil} -4- {[ 1 - (trifluorometil)ciclopropil]metil}-1 H-imidazol-1 -sulfonamida (11 mg, 0,019 mmol) foi carregada com ácido clorídrico concentrado (0,5 mL, 6,0 mmol) e aquecida a 80 0C por 1 hora. Purificação da mistura de reação por cromatografía líquida de elevado desempenho direcionada-massa fase-inversa propiciou o composto do título como o sal de trifluoroacetato. (M+H) encontrado 459.

EXEMPLO 196

(lR*,2S*}-3,3,3-trifluoro-2-r4-nH-pirazol-l-infenill-l-r4-l|"1- (trifluorometil)ciclopropillmetill-lH-imidazol-2-il)propano-L2-dí'ol

Etapa A: O composto racêmico N,N-dimetil-2-{3,3,3-trifluoro- 2-hidróxi-2-[4-( 1 H-pirazol-l-il)fenil]propanoil} -4- {[ 1 -(trifluorometil) ciclopropiljmetil} -1 H-imidazol-1 -sulfonamida (199 mg, 0,352 mmol) foi separado nos enanciômeros por cromatografia líquida de elevado desempenho quiral preparativa de fase normal (Chiralpak AD, 75/25 Heptano/Isopropanol, 18 mL/min, ~5 mg por injeção). O enanciômero eluindo mais rápido foi coletado como Eleo enanciômero eluindo mais lento foi coletado como E2,

Etapa B: Em uma solução de etanol (5 mL) de E2 (56,5 mg, 0,100 mmol) foi adicionado boroidreto de sódio (3,8 mg, 0,10 mmol) e a mistura resultante foi agitada por -15 min. Ela foi resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 15- 50% de acetato de etila/hexanos propiciou N,N-dimetil-2-{(lS,2R)-3,3,3- trifluoro-l,2-diidróxi-2-[4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil]propil}-4-{[1- (trifluorometil)ciclopropil]metil}-lH-imidazol-1 -sulfonamida como o produto menos polar.

Etapa C: Uma solução de metanol (2,0 mL) de N,N-dimetil-2- {(lS,2R)-3,3,3-trifluoro-l,2-diidróxi-2-[4-(lH-pirazol-l-il)fenil]propil}-4-{[l- (trifluorometil)ciclopropil]metil}-lH-imidazol-1 -sulfonamida (20,2 mg, 0,036 mmol) foi carregada com ácido clorídrico concentrado (0,5 mL, 6,0 mmol) e aquecida a 70 0C. Após o material de partida ter sido todo consumido, a mistura de reação foi resfriada bruscamente por bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano/acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo para propiciar o composto do título. (M+H) encontrado 461.

25

EXEMPLO 197 r4-(2,2-dimetilpropin-1 H-imidazol-2-in r2-(4-piridin-2-ilfenil 1 -1.3-ditian-2- illmetanol.

Etapa A: Propanoditiol (0,72 mL, 7,1 mmol) seguido por dietil eterato de trifluoreto de boro (0,7 mL, 7,1 mmol) foram adicionados em uma solução a 0 0C de 4-piridin-2-ilbenzaldeído (1 g, 5,5 mmol). Após agitar em temperatura ambiente por alguns minutos, a reação foi resfriada bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno e dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-40% de acetato de etila/hexano propiciou 2-[4-(l,3-ditian-2-il) fenil]piridina.

Etapa B: n-Butil-lítio (2,5 M em hexano) (0,14 mL, 0,17 mol) foi adicionado a uma solução a -78 0C de 2-[4-(l,3-ditian-2-il)fenil]piridina (50 mg, 0,18 mmol) em tetraidrofurano (3 mL). Após agitar a O0C por 10 min, a mistura de reação foi re-esfriada -78 0C e uma solução de 4-(2,2- dimetilpropil)-2-formil-N,N-dimetil-1 H-imidazol-l-sulfonamida (100 mg, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionada. Após agitar a -78 0C por 5 min, em seguida em temperatura ambiente por mais 10 min, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia de placa preparatória eluindo com 50% de acetato de etila /hexano propiciou 4-(2,2-dimetilpropil)- 2- {hidroxi [2-(4-piridin-2-ilfenil)-1,3-ditian-2-il]metil} -Ν,Ν-dimetil-1H- imidazol-1 -sulfonamida. LCMS: 547 (M+H).

Etapa C: Ácido hidroclorídrico 1,5 N (1 mL) foi adicionado a uma solução de 4-(2,2-dimetilpropil)-2-{hidroxi[2-(4-piridin-2-ilfenil)-l,3- ditian-2-il]metil} -Ν,Ν-dimetil-1 H-imidazol-l-sulfonamida em tetraidrofurano (1 mL). Após aquecer em um tubo selado a 70 0C por alguns minutos até não mais reação (LCMS), a mistura de reação foi esfriada 0 0C, resfriada bruscamente com 10% hidróxido de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia de placa preparatória eluindo com 10% metanol/acetato de etila propiciou o composto do título. LCMS: 440 (M+H).

EXEMPLO 198

diol

Etapa A: 4-(2,2-Dimetilbutil)-2-{hidróxi[2-(4-piridin-2- ilfenil)-1,3-ditian-2-il]metil} -Ν,Ν-dimetil-1 H-imidazol-1 -sulfonamida foi preparada utilizando-se o procedimento resumido na Etapa A do Exemplo 196. LCMS: 561 (M+H).

Etapa B: [Bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (184 mg, 0,48 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 0C de 4-(2,2-dimetilbutil)-2- {hidróxi [2-(4-piridin-2-ilfenil)-l,3 -ditian-2-il]metil} -N.N-dimetil-1H-

imidazol-l-sulfonamida (110 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila/água (3:1) (4 mL). Após agitar em 0 0C até não mais reação (LCMS), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com tiossulfato de sódio aquoso saturado/bicarbonato de sódio aquoso saturado (1:1) e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo para propiciar 4-(2,2-dimetilbutil)-2-[l- hidróxi-2-oxo-2-(4-piridin-2-ilfenil)etil]-N,N-dimetil-lH-imidazol-l- sulfonamida que foi usada na etapa seguinte sem mais purificação.

Etapa C: Brometo de metilmagnésio (3 M em dietil éter) (28 μί, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 0C de 4-(2,2-dimetilbutil)-2- [ 1 -hidróxi-2-oxo-2-(4-piridin-2-ilfenil)etil]-N,N-dimetil-1 H-imidazol-1 - sulfonamida (20 mg, 0,04 mmol) em tetraidrofurano (2 mL). Após agitar a 0o C até não mais reação (LCMS), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% de acetato de etila/hexano propiciou 2-[l,2-diidróxi-2-(4-piridin-2-ilfenil)propil]- 4-(2,2-dimetilbutil)-N,N-dimetil-1 H-imidazol-l-sulfonamida.

Etapa D: Ácido hidroclorídrico 1,5 N (1 mL) foi adicionado a uma solução de 4-(2,2-dimetilpropil)-2-[l-hidróxi-2-(4-piridin-2-ilfenil)etil]- i}-,N-dimetil-l H-imidazol-l-sulfonamida (7 mg, 0,02 mmol) em tetraidrofurano (1 mL). Após aquecer em um tubo selado a 70 0C por 2 h, a mistura de reação foi esfriada 0 0C, resfriada bruscamente com 10% hidróxido de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia de placa preparatória eluindo com 10% metanol/acetato de etila propiciou o composto do título. LCMS: 380 (M+H).

EXEMPLO 199

il)fenilipropan-2-ol

Etapa A: Lítio hexametildisilazida (1 M em tetraidrofurano) (92 mL, 0,09 mmol) foi adicionada a uma solução a -78 0C de 4-(2,2- dimetilbutil)-2- {[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]acetil} -N)n-dimetil-1H- imidazol-1-sulfonamida (35 mg, 0,08 mmol) em tetraidrofurano (2 mL). Após agitar a -78 0C por 10 min, uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (36 mg, 0,11 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionada. A reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água e extraída com cloreto de metileno e acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo.

Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% de acetato de etila/hexano propiciou 4-(2,2-dimetilpropil)-2-{fluoro[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]acetil}- Ν,Ν-dimetil-1 H-imidazol-l-sulfonamida.

Etapa B: Brometo de metilmagnésio (3 M em dietil éter) (ca. 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução 0 0C de 4-(2,2- dimetilpropil)-2- {fluoro[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]acetil} -Ν,Ν-dimetil-1H- imidazol-l-sulfonamida (10 mg, 0,02 mmol) em tetraidrofurano (3 mL). Após aquecer lentamente à temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com algumas gotas of água e concentrada in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% de acetato de etila/hexano propiciou 4-(2,2-dimetilpropil)-2-{2-fluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-1 - hidróxi-l-metiletil} -iV,7V-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida.

Etapa C: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (1 mL, 4 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 4-(2,2- dimetilpropil)-2-{2-fluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-l-hidróxi-l- metiletil}-Ν,Ν-dimetil-1 H-imidazol-l-sulfonamida (ca. 10 mg, 0,02 mmol) em metanol (2 mL). Após agitar a 70°C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi dividido entre metanol/acetato de etila e 10% hidróxido de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-100% acetona/cloreto de metileno em seguida com 0-100% de acetato de etila/hexano propiciou o composto do título. LCMS: 386 (M+H).

EXEMPLO 200 2-il)fenil1 etano-1,1 -diol

Etapa A: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (3 mL, 18 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de ácido 4- bromomandélico (5 g, 21,6 mmol) em metanol (50 mL). Após agitar na temperatura ambiente durante uma noite, a mistura de reação foi concentrada in vácuo para propiciar (4-bromofenil)(hidróxi)acetato de metila, que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.

Etapa B: Periodinano Dess-Martin (7,6 g, 17,96 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de (4- bromofenil)(hidróxi)acetato de metila (4 g, 16,33 mmol) em cloreto de metileno (100 mL). Após agitar na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com tiossulfato de sódio aquoso saturado/bicarbonato de sódio aquoso saturado (1:1) e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% de acetato de etila/hexano propiciou (4-bromofenil)(oxo)acetato de metila.

Etapa C: Trifluoreto de dietilaminoenxofre (3,12 g, 19,33 mmol) foi adicionado puro em (4-bromofenil)(oxo)acetato de metila (3,82 g, 15,72 mmol) a 0 0C. Após agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% de acetato de 5

10

15

20

25

etila/hexano propiciou (4-bromofenil)(difluoro)acetato de metila.

Etapa D: Hidróxido de lítio (3,22 g, 31,4 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de (4-bromofenil)(difluoro)acetato de metila (4,13 g, 15,7 mmol) em tetraidroftirano/água (10:1) (20 mL). Após agitar na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1,5 N e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo.

Bicarbonato de sódio (13,21 g, 15,7 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente do resíduo bruto, cloridreto de Ν,Ο- dimetilidroxilamina (3,07 g, 31,4 mmol), cloridreto de l-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (6,03 g, 31,4 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (4,25 g, 31,4 mmol) em cloreto de metileno (60 mL). Após agitar na temperatura ambiente durante uma noite, a reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografía sobre sílica eluindo com 0-100% de acetato de etila/hexano propiciou 2-(4-

bromofenil)-2,2-difluoro-N-metóxi-N-metilacetamida.

Etapa E: Paládio tetracis(trifenilfosfma) (236 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente desgaseificada de 2-

(4-bromofenil)-2,2-difluoro-N-metóxi-N-metilacetamida (600 mg, 2,05

mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (360 mg, 2,05 mmol) e hexametildiestanho (670 mg, 2,05 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). Após agitar sob refluxo durante uma noite, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno e acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografía sobre sílica eluindo com 0-60% de acetato de etila/hexano propiciou 2,2-

difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-N-metóxi-N-metilacetamida.

Etapa F: n-Butil-lítio (1,6 M em hexano) (0,60 mL, 0,96 mmol) foi adicionado a uma solução a -78 0C de 4-(2,2-dimetilpropil)-N,N- dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (234 mg, 0,96 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). Após agitar a -78 0C por 10 min, 2,2-difluoro-2-[4-(5-fluoropiridin- 2-il)fenil]-N-metóxi-N-metilacetamida (296 mg, 0,96 mmol) foi adicionada e a reação permitida aquecer à temperatura ambiente, resinada bruscamente com água e extraída com cloreto de metileno e acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% de acetato de etila/hexano propiciou 2-{difluoro[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]acetil}-4-(2,2- dimetilpropil)-)-N,N-dimetil-1 H-imidazol-1 -sulfonamida.

4 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 2- {difluoro[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]acetil}-4-(2,2-dimetilpropil)-N,N- dimetil-lH-imidazol-1 -sulfonamida (20 mg, 0,04 mmol) em metanol (2 mL).

Após agitar a 70°C por 1 h, os voláteis foram removidos. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e de hidróxido de sódio 10% aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentrados in vácuo. Cromatografia sobre sílica eluindo com 0-50% de acetato de etila/hexano propiciou o

composto do título. LCMS: 406 (M+H).

Etapa G: Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (1 mL,

EXEMPLO 201

1-Γ5 S-C ciclopentiltio)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-2-r4-( 1 H-pirazol-1 -il) fenil]propan-2-ol

O composto foi preparado utilizando-se o procedimento resumido no Exemplo 30, (M+H) encontrado: 383. ENSAIOS BIOLÓGICOS A. Ensaios de Ligação do Receptor de Bombesina Subtipo 3

Células de rim embriônico humano (HEK 293), expressando BRS-3 humano, foram cultivadas à confluência e colhidas aspirando-se o meio de cultura e enxaguando-se duas vezes com Ix PBS sem Mg++ e Ca++. Solução Cellstriper (Cellgrow #25-056-Cl, 3 mL) foi adicionada em cada frasco T-175 até todas as células dissociarem e então mais 15 ml de Ix PBS sem Mg++ e Ca+ foram adicionados a cada frasco. As células dissociadas foram coletadas por centrifiigação a 1000 rpm por 10 minutos. As pelotas de célula foram ressuspensas e homogeneizadas a 4 0C usando-se um homogeneizador Polytron (ajustando-se 40 a 20 stokes) em tampão de preparação de aproximadamente 10 ml (10 mM Tris pH 7,4, 0,01 mM Pefabloc, 10 μΜ fosforamidon e 40 μg/mL Bacitracina) por frasco T175. Após centrifugação a 2200 rpm (1000 χ g) por 10 minutos at 4°C, o sobrenadante foi transferido para um tubo centrífugo limpo e girado a 18000 rpm (38,742 χ g) por 15 minutos, a 4 0C. As membranas foram ressuspensas no tampão de preparação de membrana acima (1 ml / frasco T-175), homogeneizadas, aliquotadas, rapidamente congeladas em nitrogênio líquido e armazenadas a - 80 0C.

Para o ensaio de radioligando [125I]-[D-Tyr6,p- Ala11,Phe13,Nle14]-Bombesina(6-14), "[125I]-dY-peptídeo", a ligação

125

específica de [ I]-dY peptídeo em BRS3 humana foi medida por ensaio de filtragem em formato de placa de 96-poços. A membrana receptora (2 μg / poço) em tampão de ligação (50 mM Tris pH 7,4, 5 mM MgCl2, 0,1% BSA e coquetel inibidor de protease) foi misturada com o composto em DMSO (1% concentração final) e 30 pM [125I]-dY-peptídeo. Após incubação por 1 - 2 horas em temperatura ambiente, o [125I]-dY-peptídeo ligado a membrana foi

125

separado do [ I]-dY-peptídeo livre por filtragem através de filtros GF/C em solução de 1% PEI. Os filtros foram lavados cinco vezes com tampão de lavagem gelado (lx PBS sem Mg++ e Ca++). A radioatividade foi determinada adicionando-se 30 μΐ de microcintilante / poço após cada placa ter sido secada em temperatura ambiente durante a noite ou colocada a 50 0C por 1 h.

O radioligando, [3H]-l-{4-[(4,5-difluoro-2-

hidroxicarbonilfenil)feni]} -2-(4-cicloexilmetil-1 H-imidazol-2-il)etano, foi usado para ligação às membranas receptoras geradas com BRS3 de outras espécies e foi também utilizado para o receptor humano. As membranas celulares (5 a 20 μg / poço) foram adicionadas ao tampão de ligação (25 mM Tris pH 7,4, 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA e coquetel de protease I) contendo o composto em DMSO (1% concentração final) e 660 pM [3H]-bifenila. Após incubação por 1 - 2 horas em temperatura ambiente, [3H]-bifenila ligada à membrana foi separada do radioligando livre filtrando-se através de filtros GF/C pré-embebidos em solução de 1% PEI. Os filtros foram lavados cinco vezes com tampão de lavagem gelado (50 mM Tris pH 7,4, 10 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA e 0,02% Triton X-100). A radioatividade foi determinada adicionando-se 30 μΐ de microcintilante / poço após cada placa ter sido secada em temperatura ambiente durante a noite ou colocada a 50 0C por 1 h.

Um Packard Top Count foi usado para ler as placas de filtro. Os dados em % de inibição da ligação foram plotados vs. a concentração molar Iog do ligando receptor (composto). A IC50 foi informada como o ponto de inflexão da curva sigmoidal resultante. A inibição máxima observada na mais elevada concentração de composto testada foi informada para compostos que não geraram uma curva.

Estes ensaios de ligação para o receptor da bombesina subtipo- 3 (BRS3) de ratos e camundongos foram realizados de um modo similar.

B. Cultura de Célula de Linhagens de Células Expressando BRS3 Humana, de Rato e Camundongo

Uma linhagem de célula NF ATCHO estavelmente expressando cDNA de BRS3 humano foi gerada usando-se técnicas de biologia de célula padrão e usada para preparar membranas receptoras para o ensaio de ligação de [125]-dY-peptídeo humano. A linhagem de célula foi cultivada em frascos Tl 75 em Meio da Dulbeco Modificado de Iscove com L- glutamina e tampão 25 mM HEPES (Gibco #12440-046) suplementado com 10% FBS (cat# SH30070.03, Hyclone, Logan, Utah), Ix HT Supplement (0,1 mM Hipoxantina Sódica e 16 mM Timidina Gibco #11067-030), 2 mM L- glutamina (Gibco #25030-081), 100 unidades/ml penicilina-G e 100 μΒ/ιηΙ Estreptomicina (Gibco #15140-122) e 1 mg/ml de Geneticina (Gibco #10131- 027).

Linhagens de célula HEK293/AEQ, estavelmente expressando

cDNA de BRS3 humano, de rato ou camundongo foram gerados utilizando-se técnicas de biologia celular padrão e foram usadas para todos os ensaios funcionais e para preparar membranas para o ensaio de ligação de BRS3. As linhagens de célula foram rotineiramente cultivadas em frascos T75 ou Tl 75 em Meio de Eagle Modificado da Dulbecco (Gibco #11965-084) suplementado com 10% FBS, 25 mM solução de tampão HEPES (Gibco #15630-080), 0,5 mg/ml Geneticina e 50 μg/ml Higromicina B (Boehringer Mannheim #14937400).

A transfecção transitória de cDNA BRS3 de camundongo, bem como cDNA BRS3 de outras espécies, na linhagem de célula HEK293AEQ foi conseguida usando-se método de transfecção Lipofectamine seguindo-se o protocolo recomendado (Invitrogen Lipofectamine 2000 #11668-027). As células transfectadas foram usadas para preparar membranas para o ensaio de ligação de [3H]-bifenila e para os ensaios funcionais. As células foram mantidas em cultura sob as mesmas condições usadas para as linhagens de célula HEK293AEQ de BRS3 estáveis humanas e de rato.

Todas as células foram cultivadas como monocamadas ligadas a aproximadamente 90% de confluência em frascos de cultura de tecido sob os meios apropriados em um incubador a 37 0C com 5% CO2. As células foram passadas de 1:3 a 1:5 duas vezes por semana, dependendo da taxa de crescimento.

Ensaios Funcionais BRS3

1) Ensaio Bioluminescente de Equorina para medir Ca++ intracelular

As linhagens de célula HEK293AEQ de apoequorina, expressando BRS3, foram primeiro carregadas com coelenterzina (Molecular Probes #C-14260) enxaguando-se os frascos confluentes T75 com 12 ml de meio Hams F-12 (Gibco #11765-054) contendo 300 mM de glutationa e 0,1% FBS. O mesmo meio (8 ml) contendo coelenterzina 20 μΜ foi adicionado às células e incubado a 37 0C por 1 h. O meio foi aspirado e os frascos enxaguados com 6 ml de tampão ECB (NaCl 140 mM, KCl 20 mM, HEPES mM, glicose 5 mM, MgCl 1 mM, CaCl 1 mM, 0,1 mg/ml BSA, pH 7,4). As células foram dissociadas a 2500 rpm por 5 minutos. As pelotas de célula foram ressuspensas em tampão ECB a uma concentração de 200.000 células/ml e foram usadas imediatamente ou rapidamente congeladas em nitrogênio líquido para armazenagem a -80 0C por até seis semanas.

O próprio ensaio de Equorina foi realizado em formato de 96 poços, utilizando-se um luminômetro Wallac Microbeta equipado com módulo microinjetor. Os compostos de DMSO (0,5% concentração final) foram titulados nas placas em concentração 2x em um volume de 0,1 mL de tampão ECB. As células (20.000 por poço) foram então injetadas em tampão ECB de 0,1 mL e a bioluminescência monitorada por 30 segundos. Alternativamente, a bioluminescência total foi determinada durante 10 minutos. As leituras bioluminescentes foram plotadas vs. a concentração molar Iog do ligando de receptor (composto). A EC50 para ativação foi informada como o ponto de inflexão da curva sigmoidal resultante. 2) Ensaio SPA de Inositol Fosfato (IP) para medir acumulação de IP3

O ensaio funcional IP foi realizado em formato de 96-poços. As células HEK293AEQ expressando BRS3 foram revestidas em placas de poli-D-lisina (-25000 células / 0,15 ml) e mantidas e cultura por 24 horas. O meio de cada poço foi aspirado e as células foram lavadas com PBS sem Mg++ e Ca++. Meio de rotulação de inositol consistindo de meio DMEM livre de inositol (ICN #1642954) suplementado com 10% FBS5 Ix HT Supplment, 2 mM glutamina, solução tampão HEPES 70 mM e 0,02% BSA, a que 3H-mio- inositol (NEM #NET114A lm/Ci/mL, 25Ci/mmol), foi adicionado, de modo que houvesse 1 μΟΐ 3H-mio-inositol em meio de 150 μΐ por poço. Após 18 horas de rotulação, 5 μΐ 300 mM LiCl foram adicionados a cada poço, misturados e incubados por 20 minutos a 37 0C. O composto (1,5 μΐ de 100x composto em DMSO) foi adicionado e incubado por mais 60 minutos a 37 °C. O meio rotulado foi aspirado e a reação terminada lisando-se as células com a adição de 60 μΐ de ácido fórmico 10 mM por 60 minutos em temperatura ambiente. Uma alíquota de 20 μΐ do lisado foi transferida de cada poço para uma Opti-plate de fundo transparente, que continha 70 μΐ de contas-SPA YSi ligando-se RNA (Amersham RPNQ0013), que tinham sido suspensas em 10% de glicerol a 1 mg de contas / 70 μΐ de solução. Após misturar, as placas foram deixadas em temperatura ambiente por 2 horas e foram então contadas usando-se um luminômetro Wallac Microbeta. Os dados em cpm (contagens por minuto) como plotado vs. a concentração molar Iog do ligando de receptor (composto). A EC50 para ativação foi informada como o ponto de inflexão da curva sigmoidal resultante.

D. Ingestão de alimento durante a noite in vivo e peso corporal de Camundongos Machos Obesos C57

Métodos: Camundongos machos C57 foram tornados obesos pela manutenção em uma dieta de elevada gordura (45 - 60% kcal de gordura), tal como Research Diets RD12492, começando a 6 semanas de idade. Camundongos obesos de aproximadamente 20 - 52 semanas de idade e pesando aproximadamente 45 - 62 g foram individualmente alojados e aclimatados por diversos dias antes do teste. No dia de estudo, os camundongos foram oralmente dosados (n = 6-8 grupo) com veículo somente (10% Tween-água) ou agonistas de BRS-3 (várias doses). Um agonista inverso CBlR conhecido, AM251 (3 mg/kg) foi usado como controle positivo para controle inter e intra-experimental. Os agonistas de BRS-3 foram dosados aproximadamente 60 minutos antes do início do ciclo escuro. A ingestão de comida durante a noite e o peso corporal foram medidos e analisados. Todos os dados são apresentados como média ± SEM. A signifícância estatística foi calculada usando-se o teste-t de Student com diferenças consideradas significativas quando 2-caudas ρ < 0,05. Os compostos úteis na presente invenção diminuem a ingestão

de alimento durante a noite em pelo menos 10% e/ou diminuem o peso corporal durante a noite em pelo menos 1% em relação ao placebo. E. Administração crônica in-vivo no peso corporal em Camundongos Machos Obesos C57

Métodos: Camundongos machos C57 foram tornados obesos

pela manutenção em uma dieta de elevada gordura (45 - 60% kcal de gordura), tal como Research Diets RD12492, começando a 6 semanas de idade. Camundongos obesos, aproximadamente 20 - 52 semanas de idade e pesando aproximadamente 45 - 62 g, foram individualmente alojados e aclimatados por diversos dias antes do teste. Durante o estudo, os camundongos foram oralmente dosados (n = 7-9 / grupo) com veículo somente (10% Tween- água) ou agonistas de BRS-3 (várias doses). Um agente anorético conhecido, dexfenfluramina (10 - 15 mg/kg) foi usado como controle positivo para controle inter e intra-experimental. Duas doses (PO) de agonista de BRS-3 foram administradas cada dia por 14 dias. A primeira dose foi dada aproximadamente 60 minutos antes do início do ciclo escuro e a segunda 5 horas após a primeira dose. Uma única dose de dexfenfluramina foi dada aproximadamente 60 minutos antes do início do ciclo escuro e o veículo foi dosado para a segunda dose 5 horas após a primeira dose. Ingestão diária de comida e o peso corporal foram medidos e analisados. Todos os dados são apresentados como média ± SEM. A significância estatística foi calculada usando-se o teste-t de Student, com diferenças consideradas significativas quando 2-caudas p<0,05.

diminuíram a ingestão cumulativa de alimentos em pelo menos 10% e/ou diminuíram o peso corporal em pelo menos 2% em relação ao placebo.

presente invenção, incluindo os racematos e os enanciômeros separados por HPLC quiral dos Exemplos 1 - 201, foram testados e constatados ligarem-se ao receptor da bombesina subtipo-3 com valores IC50 menores do que 10 μΜ e agonizar o receptor da bombesina subtipo-3 com valores EC50 menores do que 10 μΜ. Os racematos preferidos e enanciômeros separados por HPLC quiral da presente invenção, incluindo racematos e enanciômeros separados por HPLC quiral dos Exemplos 1 - 201, foram testados e constatados ligarem-se ao receptor da bombesina subtipo-3 com valores IC50 menos do que 1 μΜ e agonizar o receptor da bombesina subtipo-3 com valores EC5O menores do que 1 μΜ.

5

Os compostos úteis na presente invenção, pelo dia 14,

Os racematos e os enanciômeros separados HPLC quiral da

Atividade de Ligação do Receptor de BRS-3 para Compostos

Selecionados

Exemplo No.

Ligação BRS-3 IC50 (nM)

4

40 1

49 45 55 52 72 31a 60 75 78

19 15 18 54 71 56 19 12 36 23 11 17 EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Como uma forma de realização específica de uma composição oral da presente invenção, 5 mg do Exemplo 1 são formulados com suficiente lactose finamente dividida, para prover uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura tamanho O.

Como outra forma de realização específica de uma composição oral de um composto da presente invenção, 2,5 mg do Exemplo 1 são formulados com suficiente lactose finamente dividida, para prover uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura tamanho O.

Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas de suas formas de realização preferidas, aqueles hábeis na técnica observarão que várias mudanças, modificações e substituições podem ser feitas nela sem desvio do espírito e escopo da invenção. Por exemplo, dosagens eficazes que não as doses preferidas como expostas aqui acima podem ser aplicáveis como uma conseqüência de variações da responsividade do indivíduo ou mamífero sendo tratado quanto a severidade de distúrbios ósseos causados por reabsorção, ou quanto a outras indicações para os compostos da presente invenção indicadas acima. Igualmente, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com o e dependendo do composto ativo particular selecionado ou, se estiverem presentes veículos farmacêuticos, bem como do tipo de formulação e modo de administração empregados, e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com as práticas da presente invenção. Pretende-se, portanto, que a invenção seja limitada somente pelo escopo das reivindicações que seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto for razoável.

Claims (20)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: <formula>formula see original document page 188</formula> em que A é anel selecionado do grupo consistindo de: (1) arila e (2) heteroarila, em que arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por O a 4 substituintes selecionados de R6; B é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo consistindo de: (1) -C3-8cicloalquila, (2) -C3.8cicloalquenila, (3) -C2-8heterocicloalquila, (4) -C2-8heterocicloalquenila, (5) -arila e (6) -heteroarila, em que cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por O a 4 substituintes selecionados de R7; X é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2) -C i_6alquila, (3) -C2-Salquenila, (4) -C2-Salquinila, (5) -(CH2)nC3-7CÍcloalquila, (6) -(CH2)nC2-7heterocicloalquila, (7) -(CH2)narila, (8) -(CH2)nheteroarila, (9) -CF3, (10) halogênio, (11)-OR11, (12) -OCF3, (13)-COR9, (14) -CO2R11, (15) -CON(R9)2, (16) -N(R11)2, (17) -N(R9)C(O)C ι -6alquila, (18)-N(R9)CO2R11, (19) -N(R9)S02C,.6alquila, (20) -N(R9)SO2N(R9)2, (21)-SH, (22) -S(0V2C1^alquila e (23)-SO2N(R11)2, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -(CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que X e R4, juntos com os átomos a que eles são ligados, podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 e em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8, desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio; Y é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) halogênio, (2) -OR11, (3) -OCF3, (4) -COR9, (5) -CO2R9, (6) -CON(R9)2, (7) -CN, (8) -N(R11)2, (9) -N(R9)C(O)C ι _6alquila, (IO)-N(R9)CO2R11, (11)-N(R9)S02Ci.6alquila, (12) -N(R9)SO2N(R9)2, (13) -SH, (14) -S(OV2C,.6alquila e (15) -SO0.2N(Rn)2, em que a alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que Y e R6 ou Y e R5, juntos com os átomos a que eles são ligados, podem formar um anel cicloalquila de 3 - 6 membros contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 e em que o anel cicloalquila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8; R1 e R 2são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2) -(CH2)nhalogênio, (3) -(CH2)nOR11, (4) -(CH2)nCN, (5) -(CH2)nCF3, (6) -(CH2)nCHF2, (7) -(CH2)nCH2F, (8) -(CH2)nCCl3, (9) -C,.8alquila, (10) -(CH2)nCr8alquenila, (ll)-(CH2)nCr8alquinila, (12) -(CH2)nC3-i0cicloalquila, (13) -(CH2)nC3.i0cicloalquenila, (14) -(CH2)nC2-i2heterocicloalquila, (15) -SC,.8alquila, (16) -SC3.8cicloalquila, (17) -(CH2)narila, (18) -(CH2)nheteroarila, (19) -(CH2)nCO2R9e (20) -(CH2)nCOCi_8 alquila, desde que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 5 substituintes selecionados de R10 e em que dois substituintes R10Juntos com o átomo àqueles são ligados, podem formar um anel cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros, contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9 e em que o anel cicloalquila ou cicloalquenila de 3 - 6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R10; R3 é selecionado do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2) -Ci_6alquila e (3) -COCi6alquila; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -Ci.6alquila, (4) -(CH2)nC3-8cicloalquila, (5) -(CH2)nC2-Sheterocicloalquila, (6) -Ci_6alcóxi, (7) -OH, (8) -CH2F, (9) -CHF2, (10)-CF3, (11)-CN, (12) -SR11, (13) arila e (14) heteroarila, em que alquila, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e (CH2)n são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados de R8; R6 é selecionado do grupo consistindo de: (1)-C1-6alquila, (2) -(CH2)nhalogênio, (3) -(CH2)nOR11, (4) -(CH2)nCN, (5) -(CH2)nCF3, (6) -(CH2)nCO2R9, (7)-(CH2)nN(R11)2, (8) -(CH2)nNO2, (10) -(CH2)nNR9CO2C 1 _6alqui la, (11) -(CH2)nNR9SO2C 1 _6alquila e (12) -(CH2)nSO0-2C,.6 alquila, em que a alquila é substituída por 1 a 3 halogênios; R é selecionado do grupo consistindo de: (1) -(CH2)nhalogênio, (2) C1-6 alquila, (3) -C2-6alquenila, (4) -(CH2)nC3-8cicloalquila, (5) -(CH2)nheterocicloalquila, (6) oxo, (7) -(CH2)nOR11, (S)-(CH2)nCN, (9) -(CH2)nCOR9, (10) -(CH2)nCO2R11, (11) -(CH2)nCONR9N(R9)2, (12) -(CH2)nO(CH2)nCO2R9, (13)-(CH2)nNO2, (14) -(CH2)nCON(R9)2, (15) -(CH2)nN(R11)2, (16) -(CH2)nNR9(CH2)nCO2R9, (17) -(CH2)nNR9COC^alquila, (IS)-(CH2)nSO2N(R9)2, (19) -(CH2)nNR9SO2C1^alquila, (20) -(CH2)nSOo^R1 (21) -(CH2)nOP(O)2OH, (22) -CH=N-OH, (23) -(CH2)narila, (24) -(CH2)nheteroarila, e (25) -(CH2)nO(CH2)nheteroarila, em que alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -(CH2)n, são não substituídos ou substituídos por 1 a 3 halogênios; R8 é selecionado do grupo consistindo de: (1) oxo, (2) -OH, (3) halogênio, (4) -CN, (5) -CF3, (6) -CHF2, (7) -CH2F, (8) -C].8alquila, (9) -C].8alcóxi, (10) -COC1^alquila, (11)-C02Cr8alquila, e (12) -CO2H, em que cada carbono de alquila e alcóxi é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes de halogênio; R9 é selecionado do grupo consistindo de: (1) hidrogênio e (2) -Ci.6alquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por 1 to 3 substituintes selecionados de halogênio e -OH; R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) halogênio, (2) -OH, (3) oxo, (4) -CN, (5) -CCl3, (6) -CF3, (7) -CHF2, (8) -CH2F, (9) -S02Ci-6alquila, (10) -COQ.galquila, (11)-CO2C1^alquila, (12)-CO2H (13) -Cr8alquila e (14) -Ci-8alcóxi, em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de -C].6alquila e halogênio e em que e o substituinte -Ci_6alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios; R11 é selecionado do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2) -C,.6alquila, (3) -C3.8CÍcloalquila, (4) -C2-7heterocicloalquila, (5) -(CH2)mfenila e (6) -(CH2)mheteroarila, em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 3 halogênios ou -OH e em que fenila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por 1 -3 halogênios; cada η é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de A ser um anel selecionado do grupo consistindo de: fenila, piridinila e tienila em que A é não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de B ser um anel selecionado do grupo consistindo de: ciclopentila, fenila, piridina, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol e (l,4,5,6)tetraidro-7H-pirazolo-{3,4-b}-piridina-7ila, em que B é não substituído ou substituído por 0 a 4 substituintes selecionados de R7; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R ser selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -(CH2)nOH, -Ci.8alquila, -(CH2)nC2-Salquenila, -(CH2)nC3-8cicloalquila, -SCi.8cicloalquila e -(CH2)nfenila, em que alquila, alquenila, cicloalquila, fenila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 e R serem hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nCHF2, -(CH2)nCH2F, -Cj.galquila, -(CH2)nC2-Salquenila e -(CH2)nC3-8cicloalquila em que alquila, alquenila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de X ser selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio e -OH, desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de Y ser selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -OH, -OC1^alquila, -C02R9, -CON(R9)2, -N(R11)2, -N(R9)C(O)C ,.6alquila, -N(Ry)CO2R11 e -N(R )S02Ci_6alquila e -SC1^alquila, em que alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados de R8 e em que Y e R5, juntos com os átomos a que eles são ligados, podem formar um anel cicloalquila de 3-6 membros, contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR9, e em que o anel cicloalquila de 3-6 membros é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de R8; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da fórmula III: <formula>formula see original document page 197</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que B é um anel mono ou bicíclico, selecionado do grupo consistindo de: (1) -C3-8cicloalquila, (2) -arila e (3) -heteroarila, em que cicloalquila, arila, heteroarila são não substituídas ou substituídas por 0 a 4 substituintes selecionados de R7; X é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) -OH, desde que pelo menos um de X, Y, R4 e R5 não seja hidrogênio; Y é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) halogênio, (2) -OH, (3) -OCi_6alquila, (4) -N(R11)2, (5) -N(R9)C(O)C,-6alquila, (6) -N(R9)CO2R11, (7) -N(R9)SO2C1^alquila, (8) -SH e (9) -SCi_6alquila, em que alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados de R8; R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) -(CH2)nOH, (2) -(CH2)nCN, (3) -(CH2)nCF3, (4) -(CH2)nCHF2, (5) -(CH2)nCH2F, (6) -C].8alquila, (7) -(CH2)nC2_8alquenila, e (8) -(CH2)nC3-8cicloalquila, em que alquila, alquenila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -Ci_6alquila, (4) -(CH2)nC3-8cicloalquila, (5) -OH, (6) -CHF2 e (7) -CF3, em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados de R8; R6 é selecionado do grupo consistindo de: (1) -Ci_6alquila e (2) halogênio; R 7é selecionado do grupo consistindo de: (1) halogênio, (2) -C]-6alquila, (3) -COC1^alqmla, (4) -CO2R9, (5) -CON(R9)2, (6) -NH2, (7) -NHCO2C^alquila e (8) -SOC1^alquila, em que alquila é não substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios; R8é selecionado do grupo consistindo de: (1) oxo, (2) -OH, (3) halogênio, (4) -CN, (5) -CF3, (6) -CHF2, (7) -CH2F e (8) -C1-8alquila, em que cada carbono de alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes de halogênio; R9 é selecionado do grupo consistindo de: (1) hidrogênio e (2) -C].6alquila, em que alquila é não substituída ou substituída por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio e -OH; R10 é selecionado do grupo consistindo de: (1) -OH, (2) oxo e (3) -CF3; R11 é selecionado do grupo consistindo de: (1) hidrogênio e (2) -Ci_6alquila, em que cada carbono de alquila é não substituído ou substituído por 1 a 3 halogênios; cada η é independentemente O, 1, 2, 3 ou 4; e cada q é independentemente O, 1, 2, 3 e 4,

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de: B ser heteroarila em que heteroarila é não substituída ou substituída por O a 4 substituintes selecionados de R7; X, R4 e R6 serem hidrogênio; Y ser -OH; R1 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) -Ci_8alquila e (2) -(CH2)nC3-Scicloalquila, em que alquila, cicloalquila e (CH2)n são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados de R10; R5 ser independentemente selecionada do grupo consistindo de: (1) hidrogênio, (2)-C,-6alquila, (3) -CHF2 e (4) -CF3, em que alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados de R8; e R ser halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 201</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser: <formula>formula see original document page 202</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser:<formula>formula see original document page 202</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser:<formula>formula see original document page 202</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser: <formula>formula see original document page 202</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser: <formula>formula see original document page 203</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.

19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de uma doença mediada pelo receptor da bombesina subtipo-3 em um indivíduo em necessidade dele.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato da doença mediada pelo receptor da bombesina subtipo-3 ser selecionada do grupo consistindo de obesidade, diabetes melito, um distúrbio relacionado com o diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade.