JP2008531630A - ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのピラジン−２−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのピラジン−２−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとして有用な一般式（Ｉ）の新規なピラジン−２−カルボキシアミド誘導体：式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、明細書および特許請求の範囲で定義されたとおりである）に関する。

Description

本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとして有用な一般式（Ｉ）の新規なピラジン−２−カルボキシアミド誘導体：
Figure 2008531630
（式中、
Ｒ1は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
Figure 2008531630
の、それぞれ５員または６員の環であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
Ｒ3は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh；−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲhまたは−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
Ｒaは、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒcは、−ＯＨ、ＮＨ2またはＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
Ｒeは、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
Ｒg、Ｒhは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲgおよびＲhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ’は、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、２〜６である）
ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
Bonnefousらは、「ジピリジルアミド：強力な代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５（ｍＧｌｕ５）受容体アンタゴニスト；Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2005」中で、グループＩ代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとして有用な化合物を既に記述しているが、本発明の化合物は開示されていない。さらに、Bonnefousらは、一般的に、Ｒ1がピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物について、その化合物が不活性であることを開示している。驚くことに、この知見とは反対に、そのピリジン−２−イル化合物の５位がフッ素原子による置換に実は反応性であること、および得られるＲ1がピリジン−４−イルである式Ｉの化合物がｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストとして活性であることが、ここに見出された。
さらに、驚くことに、ピリジン−２−イル誘導体のほかに、さらにピラジン−２−イルカルボキシアミド誘導体がｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストとして活性であることも、ここに見出された。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより放出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって行われる。
ここに、驚くことに、一般式Ｉの化合物が、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見出された。式Ｉの化合物は、有用な治療上の特性を有することによって、特徴付けられる。それらをｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防に用いることができる。
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性の神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において、特有の役割を演じている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、２つの主要なグループに分類される。第一の主要なグループ、すなわちイオン調節型受容体は、リガンド制御されるイオンチャンネルを形成している。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにまたＧタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
現在、これらのｍＧｌｕＲファミリーの８種の異なるメンバーが知られており、これらのいくつかはさらにサブタイプを有する。その配列の相同性、細胞内情報伝達機構およびアゴニスト選択性により、これら８つの受容体を、３つのサブグループに細分することができる。
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３は、グループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８は、グループIIIに属する。
第一のグループに属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性および／または慢性の神経障害、例えば精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害および記憶障害、ならびに慢性および急性の疼痛の治療または予防に用いられる。
これに関連して、他の処置可能な症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止および低血糖によって引き起こされる脳機能障害である。さらに処置可能な症状は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、脆弱Ｘ症候群、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群または医薬によるパーキンソン様症状、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン依存、鎮静剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）およびうつ病である。
完全にまたはある程度ｍＧｌｕＲ５介在性である障害は、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような急性、外傷性および慢性の神経系の変性プロセス、統合失調症および不安のような精神障害、うつ病、疼痛ならびに薬物依存症である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、特に不安および疼痛の処置に有用である。
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な物質としての上記の化合物ならびにそれらの製造に関する。
本発明はまた、上記のように、式Ｉの化合物についての一般手順に従う一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、例えば急性および／または慢性の神経障害、特に不安、慢性または急性疼痛の治療または予防用の、本発明の１つ以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬に関する。
本発明は、また、上に概括したｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療および予防用の医薬を製造するための、本発明に係る化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
本願の記載に用いられる一般的な用語についての以下の定義づけは、当該用語が単独で、または組み合わせで現れるか否かにかかわらず適用する。
「アリール」は、単環性、二環性または三環性の芳香環よりなる一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は、Ｃ6〜Ｃ10アリールである。アリール基は、本明細書中で定義されたように、場合により置換されていることができる。アリール基の例として、限定するものではないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが、その部分水素化誘導体を含んで挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、直鎖または分岐の炭素鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルならびに本明細書の以下の例で具体的に挙げられるものを意味する。
「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香環を有し、さらにＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み残余の環原子がＣである、５〜１２個、好ましくは５〜９個の環原子の単環性、二環性または三環性の基を意味する。ヘテロアリールは、１、２、３または４個の置換基で場合により置換されていることができ、各々の置換基は、独立に、他に具体的に記述がない限り、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくはハロゲン置換ベンジルまたは環の非芳香族部分については、また、オキソである。ヘテロアリール基の例として、限定するものではないが、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−９−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されている９Ｈ−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルなどまたは本明細書中で具体的に例示されているものが挙げられる。
「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」は、環員として３〜６個の炭素原子を有する炭素環を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび本明細書の以下の例で具体的に挙げられるものが挙げられる。
「５〜７員のヘテロ環」は、環員として１〜６個の炭素原子を含み、他の残余の環員原子が１個以上のＯ、ＮおよびＳから選択される飽和の環を意味する。好ましい５〜７員のヘテロシクロアルキル基は、５員または６員のヘテロシクロアルキル基である。５〜７員および５員または６員のヘテロシクロアルキル基の例として、限定するものではないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび本明細書の以下の例で具体的に挙げられるものが挙げられる。
同じく式（Ｉ）の化合物に包含されるものは、式（Ｉ）：
Figure 2008531630
（式中、
Ｒ1は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
Figure 2008531630
の、それぞれ５員または６員の環であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4は、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh；−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲhまたは−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
Ｒaは、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒcは、−ＯＨ、ＮＨ2またはＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
Ｒeは、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
Ｒg、Ｒhは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲgおよびＲhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ’は、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、２〜６である）
のこれらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
同じく式（Ｉ）の化合物に包含されるものは、式（Ｉａ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉａ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｂ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｃ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド二塩酸塩；
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩；および
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｄ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh；−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲhまたは−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhおよびｎが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物：
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩；および
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩、
である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｅ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｆ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｇ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｈ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｈ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含されるさらなる化合物は、式（Ｉｉ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。この実施態様において、Ｒ4はまた、Ｈであることができる。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｉ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩；および
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される他のさらなる化合物は、式（Ｉｊ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｊ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物：
３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；および
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド塩酸塩、
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される他のさらなる化合物は、式（Ｉｋ）：
Figure 2008531630
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義されたとおりである）
のこれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｋ）の化合物は、
Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物：
３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；および
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
である。
本発明はまた、本発明の化合物の合成法を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の以下の方法、すなわち、式（ＩＶａ）または（ＩＶ）：
Figure 2008531630
のアミノ保護または遊離アミノ化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2008531630
の化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、得られた化合物を脱保護して、式（Ｖ）：
Figure 2008531630
の化合物を得、その後、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＸ）：
Figure 2008531630
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上で定義されたとおりであり、Ｘはハロであり、Ｒは、アルキルまたはアラルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）である］を得る工程を含む方法に従って製造することができる。
保護基は、例えば、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−ＢＯＣ）または二保護誘導体、例えば−（ＢＯＣ）2基であることができる。
式（Ｉ）の化合物は、また、本発明の以下の方法、すなわち、式（ＩＶ）：
Figure 2008531630
の化合物を、水性無機酸Ｈ−Ｘの存在下に、場合により銅（Ｉ）塩ＣｕＸの存在下に、ジアゾ化反応中で、亜硝酸ナトリウム（または亜硝酸アルキル）と反応させて、式（ＶＩ）：
Figure 2008531630
の化合物を得、次いで、化合物（ＶＩ）を、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2008531630
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
Figure 2008531630
の化合物を得、その後、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）：
Figure 2008531630
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上で定義されたとおりであり、Ｘはハロであり、Ｒは、アルキルまたはアラルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）である］を得る工程を含む方法に従って製造することができる。
この方法は、さらに、以下、スキームＩおよび一般手順Ｉで、詳細に説明する。
Figure 2008531630
一般手順Ｉ
工程１
式（ＩＶ）の原料は、Ｒ2＝水素について市販されている。Ｒ2＝アルキルの類縁体は、酢酸中で一晩、適切なケトアルデヒド−オキシム（ＩＩ）とアミノ−シアノ−酢酸エステル（ＩＩＩ）［J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210］とを縮合することにより合成することができる。式（ＩＶ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
工程２
溶媒（例えば、乾燥ジオキサン）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液を加える。次いで、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＶＩ）の化合物を加える。式（Ｖａ）、（Ｖ）または（ＶＩＩ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
ＢＯＣ−保護
式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンと還流ジクロロメタン中で攪拌することにより得ることができる。式（ＩＶａ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
ＢＯＣ−脱保護
式（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、水および／またはエタノール）中の式（ＶＩＩ）の化合物の酸性溶液を攪拌することにより得ることができる。式（Ｖ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
工程３
式（Ｉ）の化合物は、例えば、炭酸セシウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xanthphos）およびトリ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（Ｐｄ2（ｄｂａ）3．ＣＨＣｌ3）を用いる、式（Ｖ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との触媒的カップリングまたは式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とのカップリングのいずれかにより得ることができる。次いで、式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。Ｘが塩素またはフッ素原子であり、Ｒ3がヘテロ環残基である式（ＩＸ）の化合物についての特定の場合には、カップリング工程を、パラジウム触媒の不存在下に、ＤＭＦ中の炭酸セシウムを用いて行うことも可能である。式（Ｉ）の化合物は、次いで、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
一般手順ＩＩ
Figure 2008531630
工程１
別法として、式（Ｘ）の化合物は、例えば、炭酸セシウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xanthphos）およびトリ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（Ｐｄ2（ｄｂａ）3．ＣＨＣｌ3）を用いる、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのＰｄ触媒カップリングにより得ることができる。式（Ｘ）の化合物は、次いで、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
工程２：ＢＯＣ−保護
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンと還流ジクロロメタン中で攪拌することにより得ることができる。式（ＸＩ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
工程３：ケン化
式（ＸＩＩ）の化合物は、メタノール／ＴＨＦ混合物を共溶媒として用いて、式（ＸＩ）の化合物を水酸化リチウムの水溶液と共に、室温で一晩攪拌することにより得ることができる。式（ＸＩＩ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
工程４
溶媒（例えば、乾燥ＤＭＦ）中の式（ＸＩＩ）の化合物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンおよび式（ＶＩＩＩ）のアミンの溶液に、カップリング試薬［例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）］を加える。室温で一晩攪拌した後、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
工程５：ＢＯＣ−脱保護
式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、水および／またはエタノール）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の酸性溶液を攪拌することにより得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
本発明は、また、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、例えば急性および／または慢性の神経障害ならびに不安、慢性および急性疼痛、尿失禁、肥満の治療および予防用の、本発明の１つ以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬を包含する。
本発明は、また、上記の疾患の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を包含する。
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体公知の方法に従い、塩に変換されるべき化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸またはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸または有機酸が、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適切である。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、あるいは塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸を含む化合物が、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適切である。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、すでに上述したように、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、急性および／または慢性の神経障害、認識障害および記憶障害、ならびに急性および慢性の疼痛のようなｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防に用いることができる。治療しうる神経障害は、例えばてんかん、統合失調症、不安、急性、外傷性または慢性の神経系の変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳによる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群または医薬によるパーキンソン様症状、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、エタノール依存、ニコチン依存、精神病、鎮静剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）およびうつ病である。他の処置可能な症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止および低血糖によって引き起こされる脳機能障害である。さらに、妊娠中の異常による知的障害をもたらす脳機能障害、脳発達遅延又は染色体異常、例えば、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、またはカナー症候群のような自閉症スペクトル障害、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）も、可能性のある治療しうる適応症である。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、特に鎮痛剤として有用である。処置可能な疼痛の種類は、炎症性の疼痛、例えば関節炎およびリューマチ様疾患、脈管炎、神経障害性の疼痛、例えば三叉神経痛またはヘルペス痛、糖尿病性神経障害痛、カウザルギー、痛覚過敏、重症の慢性疼痛、術後痛、ならびにがん、アンギナ、腎または胆石仙痛、月経、片頭痛および痛風のような様々な症状に関連した疼痛を含む。
化合物の薬理学的活性を以下の方法を用いて測定した：
結合実験のために、ヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Schlaeger およびChristensen［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］に記載された手順を用いてＥＢＮＡ細胞に一時的にトランスフェクトした。細胞膜ホモジネートは、アッセイの日まで−８０℃で保存し、アッセイの際に、融解し、１５mMトリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、１００mM ＫＣｌ、２５mM ＣａＣｌ2、２５mM ＭｇＣｌ2結合バッファーｐＨ７．４中に再懸濁し、ポリトロン処理して、２０μgタンパク質／ウエルの最終アッセイ濃度にした。
飽和等温線は、１２種の［3Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）をこれらの膜に（全量２００μｌで）、４℃で１時間添加することにより測定した。競合実験を、固定濃度の［3Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）で行い、１１種の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて試験化合物のＩＣ50値を評価した。インキュベーションは、４℃で１時間行った。
インキュベーションの終わりに、膜を、Filtermate 96採集器（Packard BioScience）を用いてユニフィルター（０．１％ＰＥＩ中で１時間予備インキュベーションした結合GF/Cフィルターを有する９６ウエル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾集し、冷５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファーで３回洗浄した。非特異的結合は、１０μM ＭＰＥＰの存在下に測定した。フィルター上の放射能は、４５μｌのマイクロシンチ４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）を添加し、２０分間振盪したのち、クエンチング補正をして、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーション計数管で計測した（３分間）。
機能性アッセイのために、［Ｃａ2+］ｉ測定を、ＨＥＫ−２９３細胞中の組換え体ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体について、Porterら［Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)］により先に記載されたようにして行った。細胞は、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（ＦＬＵＫＡより入手可能、０．２μM最終濃度）を用いて染色ロードした。［Ｃａ2+］ｉ測定は、蛍光イメージプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を用いて行った。アンタゴニスト評価は、試験化合物で５分間予備インキュベーションしたのち、最大量以下のアゴニストを添加して行った。
阻害（アンタゴニスト）曲線は、逐次非線形曲線フィット用ソフトウェア（Ｘｃｅｌ ｆｉｔ）を使用して、ＩＣ50値およびヒル係数を与える４つのパラメーターのロジスティック方程式にあてはめた。
結合実験のために、試験した化合物のＫｉ値を示す。Ｋｉ値は、以下の式：
Figure 2008531630
により定義され、ＩＣ50値は、競合放射性リガンド（［3Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を引き起こす試験された化合物の濃度である。Ｌは、結合実験で使用した放射性リガンドの濃度であり、放射性リガンドのＫd値は、調製された膜の各々のバッチについて実験的に決定される。
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。上記に記載したアッセイで測定された式Ｉの化合物の活性は、Ｋｉ＜４μM、好ましくは＜１５０nMの範囲である。
Figure 2008531630
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として用いられる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかしながら投与はまた、例えば坐剤の形態で経直腸的に、または例えば注射溶液の形態で非経口的に行うことができる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造に、薬学的に不活性な無機または有機担体を用いて処理することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤の担体として用いられる。軟質ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどであるが、しかしながら活性物質の性質によっては、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、通常いかなる担体も必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤を、式Ｉの化合物の水溶性塩の注射用水溶液に用いてもよいが、通常は、必要ではない。坐剤に適した担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含むことができる。さらに他の治療上有用な物質を含むこともできる。
前述のように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および治療上不活性な賦形剤を含む医薬はまた、１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と合わせてガレヌス製剤投与形態とすることを含む、そのような医薬の製造方法と同様、本発明の目的である。
投与量は、広範囲に変化してもよく、当然、各々の特定の症例において、個別の必要に適合されるであろう。一般的には、経口または非経口投与での有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の投与量が、記載された全ての適応に対し好ましい。したがって体重７０kgである成人の一日用量は、０．７〜１４００mg／日であり、好ましくは７〜７００mg／日である。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供するものであり、例示の化合物のみに本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１
３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
工程１：３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８g、５．２mmol）および３−ブロモピリジン（１．２g、７．８mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６g、１．０４mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（０．７５g、７．８mmol）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（０．５４g、０．５２mmol）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃で６０分間、反応混合物を撹拌した。次に、反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：２→０：１００の勾配）により精製した。所望の生成物を褐色の固体として得た（２６０mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
３−クロロアニリン（１４０mg、１．１mmol）をジオキサン４mLに溶解し、ヘプタン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（０．５５mL、１．１mmol）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２７mg、０．５５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、水０．５mLでクエンチした。硫酸ナトリウムを加え、１０分間撹拌し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：２→０：１００の勾配）により精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た（１３mg、７．２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
工程１：３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１、工程１の副産物として単離した。
工程２：３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−クロロアニリンから調製した。
実施例３
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
工程１：３−ジ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５g、１６．３mmol）、ジ−tert.−ブチルジカルボナート（７．５g、３４．４mmol）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１g、０．８mmol）をジクロロメタン１００mLに溶解し、４時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９０：１０→１：１の勾配）により精製した。所望の化合物を白色の固体として得た（４．７g、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸ジ−tert−ブチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、３−ジ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン［Synthesis 1976 Page52］から調製した。
工程３：３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩
［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸ジ−tert−ブチルエステル（０．６５g、１．５５mmol）を酢酸エチル１０mLに溶解し、エタノール中の８Ｍ ＨＣｌ（３．９mL、３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル２０mLで希釈した。固体物質を濾別し、５０℃かつ１５mbarで１時間乾燥した。所望の化合物を黄色の固体として得た（０．３７g、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩（１２０mg、０．４７mmol）、３，５−ジフルオロピリジン（５００mg、４．４mmol）、炭酸セシウム（６１０mg、１．８９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mLを混合し、マイクロ波照射下、１８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９０：１０→３０：７０の勾配）により精製した。所望の化合物を黄色の固体として得た（２４mg、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
工程１：３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．９（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例Ａ）および２−メチル−ピリジン−４−イルアミン（実施例Ｂ）から調製した。
工程２：３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド（１３０mg、０．４４mmol）およびアニリン（５４mg、０．５８mmol）を乾燥ジオキサン４mLに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５１mg、０．０９mmol）、炭酸セシウム（２９０mg、０．８９mmol）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（４６mg、０．０４４mmol）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で５０分間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１→１００％酢酸エチル）で精製した。所望の生成物を黄色の固体として得た（４７mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
工程１：３−ブロモ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｃ）（２．０g、１１mmol）、水４mLおよび４８％臭化水素酸３．７mL（３３．１mmol）の混合物を５℃に冷却した。水中の２．５Ｍ ＮａＮＯ２溶液（５．３mL、１３．２mmol）を５℃で滴下した（Ｎ２−発生！）。反応混合物を１時間撹拌し、次に氷水に注いだ。反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで２回抽出した（各２００mL）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０の勾配）で精製した。所望の化合物を無色の液体として得た（０．５３g、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−ブロモ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−メチル−ピリジン−４−イルアミン（実施例Ｂ）から調製した。
工程：３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミドおよび５−クロロピリジン−３−アミンから調製した。
実施例６
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
工程１：３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例Ａ）および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
工程２：３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミドおよび３−フルオロアニリンから調製した。
実施例７
３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド二塩酸塩
工程１：３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）（２４５mg、１．０６mmol）、ジ−tert.−ブチルジカルボナート（２５５mg、１．１７mmol）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７mg、０．０５mmol）をジクロロメタン１００mlに溶解し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。所望の化合物を褐色の油状物（３６４mg、＞１００％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程２：３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３６４mg、１．１mmol）をＴＨＦ １０mlに溶解した。メタノール５mL、水５mLおよび水酸化リチウム水和物（１３９mg、３．３０mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発し、残渣を２Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。混合物を蒸発乾固し、更に精製しないで次の工程で使用した［（４０５mg、＞１００％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．２（Ｍ＋Ｈ−）］。
工程３：［３−（４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４０５mg、８０％、１．０２mmol）、２−アミノ−４−メチルチアゾール（１２９mg、１．１２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml、１．３３mmol）およびＴＢＴＵ（４３０mg、１．３３mmol）をＤＭＦ １mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０の勾配）により精製した。所望の化合物を黄色の泡状物として得た（１９５mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド二塩酸塩
［３−（４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８０mg、０．４４mmol）を酢酸エチル５mlに溶解し、エタノール中の８Ｍ ＨＣｌ（２．２ml、１７．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル２０mLで希釈した。固体物質を濾別し、５０℃かつ１５mbarで１時間乾燥した。所望の化合物を黄色の固体として得た（１６９mg、９９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
工程１：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび５−ブロモピリミジンから調製した。
工程２：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例９
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩
工程１：６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｃ）（８００mg、４．４mmol）および３−ヨードピリジン（１．６３g、８．０mmol）を乾燥ジオキサン１７mlに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５１０mg、０．８８mmol）、炭酸セシウム（２．３０g、７．０mmol）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（４６０mg、０．４４mmol）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９：１→ヘプタン／酢酸エチル１：２）により精製した。所望の生成物を黄色の油状物として得た（４５５mg、４０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例８、工程１の一般的方法に従って、６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。
工程３：３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ−））を、実施例８、工程２の一般的方法に従って、３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。
工程４：［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−ピリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例８、工程３の一般的方法に従って、３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸および２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製した。
工程５：６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例８、工程４の一般的方法に従って、［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−５−メチル−ピラジン−２−イル］−ピリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。
実施例１０
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１０の一般的方法に従って、３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例１１
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１０の一般的方法に従って、３−（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン［Synthesis 1976 Page52］から調製した。
実施例１２
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド塩酸塩
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｃ）、５−ブロモピリミジンおよび３−クロロアニリンから調製した。
実施例１３
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｃ）、５−ブロモピリミジンおよび２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製した。
実施例１４
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｃ）、５−ブロモピリミジンおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン［Synthesis 1976 Page52］から調製した。
実施例１５
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド塩酸塩
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｃ）、５−ブロモピリミジンおよび４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｄ）から調製した。
実施例１６
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｃ）、５−ブロモピリミジンおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
中間体の合成
実施例Ａ
３−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．９（Ｍ＋Ｈ＋））を、文献に記載されているように、ザンドマイヤー反応により、３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルから調製した。
実施例Ｂ
２−メチル−ピリジン−４−イルアミン
標記化合物を、文献に記載されているように、４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシドの水素化により調製した。
実施例Ｃ
３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
工程１：３−アミノ−６−メチル−４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル（１１．２g、８７．３mmol）［J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210］を酢酸５０mlに溶解し、酢酸５０ml中のピルブアルデヒド−１−オキシム（１０．４g、１１９．４mmol）の溶液を室温で滴下した（発熱性！→氷浴による冷却）。暗褐色の混合物を室温で一晩撹拌し、次に水１００mlでクエンチした。反応混合物を蒸発し、水で２回（各１００ml）ならびに酢酸エチルで３回（各２００ml）抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９０：１０→０：１００の勾配）により精製した。所望の化合物を黄色の固体として得た（７．１g、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−メチル−４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（７．１g、３６mmol）をエタノール３５０mlに溶解し、室温にて３時間、ラネーニッケルで水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発した。所望の粗生成物を明褐色の固体として得て、更に精製しないで次の工程で使用した（６．６g、１００％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｄ
４−アミノ−２−メチルチアゾール
標記化合物を、欧州特許EP321115に記載の調製法に従って調製することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンＮａ １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例ＩＩ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンＮａ ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例ＩＩＩ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖および微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (37)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008531630
    （式中、
    Ｒ1は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
    Figure 2008531630
    の、それぞれ５員または６員の環であり；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
    Ｒ3は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh；−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲhまたは−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
    Ｒaは、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−ＯＨであり；
    Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒcは、−ＯＨ、ＮＨ2またはＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
    Ｒeは、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
    Ｒg、Ｒhは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲgおよびＲhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ；
    Ｒ’は、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
    ｍは、１〜４であり；
    ｎは、２〜６である）
    の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）：
    Figure 2008531630
    （式中、
    Ｒ1は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
    Figure 2008531630
    の、それぞれ５員または６員の環であり；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
    Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4は、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh；−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲhまたは−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
    Ｒaは、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−ＯＨであり；
    Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒcは、−ＯＨ、ＮＨ2またはＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
    Ｒeは、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
    Ｒg、Ｒhは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲgおよびＲhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ；
    Ｒ’は、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
    ｍは、１〜４であり；
    ｎは、２〜６である）
    の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉａ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  4. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項３に記載の式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  5. ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩である、請求項４に記載の式（Ｉａ）の化合物。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉｂ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  7. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項６に記載の式（Ｉｂ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  8. ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド塩酸塩である、請求項７に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉｃ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  10. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項９に記載の式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  11. ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド二塩酸塩；
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩；および
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項１０に記載の式（Ｉｃ）の化合物。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉｄ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  13. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ５が、Ｃ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh；−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲhまたは−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ｍおよびｎが請求項１に定義されたとおりである、請求項１２に記載の式（Ｉｄ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  14. ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩；および
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド塩酸塩、
    よりなる群から選択されるものである、請求項１３に記載の式（Ｉｄ）の化合物。
  15. 請求項１に記載の式（Ｉｅ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  16. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項１５に記載の式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  17. 請求項１に記載の式（Ｉｆ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  18. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項１７に記載の式（Ｉｆ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  19. 請求項１に記載の式（Ｉｇ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  20. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項１９に記載の式（Ｉｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  21. 請求項１に記載の式（Ｉｈ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  22. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２１に記載の式（Ｉｈ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  23. 請求項１に記載の式（Ｉｉ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  24. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２３に記載の式（Ｉｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  25. ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩；または
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミドである、請求項２４に記載の式（Ｉｉ）の化合物。
  26. 請求項１に記載の式（Ｉｊ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  27. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２６に記載の式（Ｉｊ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  28. ３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
    ３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；および
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド塩酸塩
    よりなる群から選択されるものである、請求項２７に記載の式（Ｉｊ）の化合物。
  29. 請求項１に記載の式（Ｉｋ）：
    Figure 2008531630
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  30. Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、Ｈ、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル；−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、またはＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒeおよびｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２９に記載の式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  31. ３−フェニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；および
    ３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項３０に記載の式（Ｉｋ）の化合物。
  32. ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療および予防用の、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
  33. 急性および／または慢性の神経障害、不安の治療および予防、慢性および急性疼痛、尿失禁、肥満、行動異常、強迫性障害（ＯＣＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、脆弱Ｘ症候群、摂食障害、好ましくは拒食症および過食症の治療用の、請求項３２に記載の医薬。
  34. ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防において使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
  35. ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用。
  36. 急性および／または慢性の神経障害、不安の治療および予防、慢性および急性疼痛、尿失禁、肥満、行動異常、強迫性障害（ＯＣＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、脆弱Ｘ症候群、摂食障害、好ましくは拒食症および過食症の治療用の医薬を製造するための、請求項３５に記載の使用。
  37. 本明細書に記載された発明。
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