SI9720019A - Spojine substituirani N-/(aminoiminometil) fenilalkil/-azaheterociklamidi sulfonskih kislin - Google Patents

Spojine substituirani N-/(aminoiminometil) fenilalkil/-azaheterociklamidi sulfonskih kislin Download PDF

Info

Publication number
SI9720019A
SI9720019A SI9720019A SI9720019A SI9720019A SI 9720019 A SI9720019 A SI 9720019A SI 9720019 A SI9720019 A SI 9720019A SI 9720019 A SI9720019 A SI 9720019A SI 9720019 A SI9720019 A SI 9720019A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
oxo
pyrrolidin
thiophene
sulfonylamino
ylmethyl
Prior art date
Application number
SI9720019A
Other languages
English (en)
Inventor
William R. Ewing
Michael R. Becker
Yong Mi Choi-Sledeski
Heinz W. Pauls
Daniel G. Mcgarry
Roderick S. Davis
Alfred P. Spada
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of SI9720019A publication Critical patent/SI9720019A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Spojine s formulo (I) imajo koristno farmakološko aktivnost in jih torej vdelamo v farmacevtske sestavke in uporabimo pri zdravljenju pacientov, ki trpijo zaradi določenih zdravstvenih motenj. Natančneje so inhibitorji aktivnosti faktorja Xa. Predloženi izum se nanaša na spojine s formulo (I), na sestavke, ki vsebujejo spojine s formulo (I) in na njihovo uporabo, ki so za zdravljenje pacienta, ki trpi zaradi ali je podvržen fiziološkemu stanju, ki ga lahko izboljšamo z dajanjem inhibitorja aktivnosti faktorja Xa.ŕ

Description

Spojine substituirani N-[(aminoiminometil)fenilalkil]-azaheterociklamidi sulfonskih kislin
Predložena prijava je delna nadaljevalna prijava ZDA patentne prijave št. 08/761,414, vložene 6. decembra 1996, ki je istočasno v postopku, ta pa je delna nadaljevalna prijava prijave PCT US96/09816, vložene 7. junija 1996, kjer so imenovane ZDA, ta pa je delna nadaljevalna patentna prijava prijave ZDA št. 08/481,024, vložene 7. junija 1995, sedaj US patent št. 5,612,353, izdan 18. marca 1997. Ta prijava je tudi delna nadaljevalna prijava ZDA patentne prijave št. še ni dodeljena, vložene 21. novembra 1997, ki je istočasno v postopku, ta pa je nadaljevalna prijava prijave PCT US96/09816, vložene 7. junija 1996.
Področje izuma
Spojine s formulo I imajo koristno farmakološko aktivnost in jih torej vdelamo v farmacevtske sestavke in uporabimo pri zdravljenju pacientov, ki trpijo zaradi določenih zdravstvenih motenj. Natančneje so inhibitorji faktorja Xa. Predloženi izum se nanaša na spojine s formulo I, na sestavke, ki vsebujejo spojine s formulo I, in na njihovo uporabo, ki so za zdravljenje pacienta, ki trpi zaradi stanj ali je podvržen stanjem, kijih lahko izboljšamo z dajanjem inhibitorja faktorja Xa.
Faktor Xa je predzadnji encim v koagulacijski kaskadi. Tako prost faktor Xa kot tudi faktor Xa, zbran v protrombinaznem kompleksu (faktor Xa, faktor Va, kalcij in fosfolipid), inhibirata spojine s formulo I. Inhibiranje faktorja Xa dosežemo z direktno tvorbo kompleksa med inhibitorjem in encimom in je zato neodvisno od plazemskega kofaktorja antitrombina III. Učinkovito inhibiranje faktorja Xa dosežemo z dajanjem spojin bodisi z oralnim dajanjem, kontinuimo intravensko infuzijo, intravenskim dajanjem bolusa ali po katerikoli drugi parenteralni poti, tako da dosežemo želeni učinek preprečevanja s faktorjem Xa inducirane tvorbe trombina iz protrombina.
Antikoagulantna terapija je indicirana za zdravljenje in profilakso številnih trombotičnih stanj tako venske kot tudi arterijske vaskulature. V arterijskem sistemu je nenormalna tvorba trombov v prvi vrsti povezana z arterijami koronarne, cerebralne in periferne vaskulature. Bolezni v povezavi s trombotično okluzijo teh žil v glavnem vključujejo akutni srčni infarkt (AMI), nestabilno angino, tromboembolizem, akutno zaporo žil, povezano s trombolitično terapijo in perkutano transluminalno koronarno angioplastijo (PTCA), prehodne ishemične napade, kap, intermitentno klavdikacijo in bypass presaditev koronarne (CABG) ali perifernih arterij. Kronična antikoagulantna terapija je lahko tudi koristna pri preprečevanju žilnega luminalnega zoženja (restenoza), ki se pogosto pojavi po PTCA in CABG, in pri vzdrževanju prehodnosti vaskulamega dostopa pri pacientih z dolgo trajajočo hemodializo. Glede na vensko vaskulaturo se patološka tvorba trombov pogosto pojavi v venah spodnjih ekstremitet po abdominalni operaciji, operaciji kolena in kolka (globoka venska tromboza DVT). DVT nadalje predisponira pacienta za višji riziko pulmonamega tromboembolizma. Sistemska razsejana intravaskulama koagulopatija (DIC) se običajno pojavi v obeh vaskulamih sistemih med septičnim šokom, določenimi virusnimi infekcijami in rakom. To stanje je označeno s hitro potrošnjo koagulacijskih faktorjev in njihovih plazemskih inhibitorjev, posledica pa je nastanek življenjsko nevarnih strdkov po vsej mikrovaskulaturi različnih organskih sistemov. Zgoraj obravnavane indikacije vključujejo nekatere, vendar ne vseh, od možnih kliničnih situacij, kjer je antikoagulantna terapija upravičena. Strokovnjaki na tem področju se dobro zavedajo okoliščin, ki zahtevajo bodisi akutno bodisi kronično profilaktično antikoagiilantno terapijo.
Povzetek izuma
Predloženi izum se nanaša na farmacevtsko uporabo spojine s formulo I spodaj za zdravljenje pacienta, ki trpi zaradi fiziološke motnje, ki jo je mogoče modulirati z inhibiranjem aktivnosti faktorja Xa, kjer je formula I, kot sledi:
R4HI
'A R3 formula I je fen.il ali monocikličen heteroaril;
Rje vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aralkil, po želji substituiran heteroaralkil, R6O(CH2)X-, FCO2C(CH2)X-, Y1Y2NC(O)(CH2)X- ali ΥΥΝ^-;
Ri je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, Υ'Υ2Ν-, halogen, -CO2R6-C(O)NY1Y2, -(CH2)xOR,, -(CH2)x ΝΥ1 Y2 ali -CN;
R2 in R3 neodvisno izberemo izmed vodika, hidroksi, alkoksi, YlY2N-, halogena, -CO2R6-, -C(O)NY'Y2, -(CH2)xOR6, -(CH2)xNY'Y2, -CN, po želji substituiranega alkila, po želji substituiranega cikloalkila, po želji substituiranega heterociklila, po želji substituiranega arila, po želji substituiranega heteroarila, po želji substituiranega aralkila, po želji substituiranega heteroaralkila, po želji substituiranega aralkenila ali po želji substituiranega heteroaralkenila ali R2 in R3 skupaj z atomi ogljika, s katerimi sta povezana, tvorita po želji substituiran 5 do 7 členski kondenziran cikloalkilni obroč, po želji substituiran 5 do 7 členski kondenziran heterociklilni ali po želji substituiran 6 členski kondenziran arilni obroč ali po želji substituiran 5 do 7 členski kondenziran heteroarilni obroč;
R4 je vodik ali po želji substituiran nižji alkil, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil;
Xi in Xu neodvisno izberemo izmed vodika, po želji substituiranega alkila, po želji substituiranega arila, po želji substituiranega aralkila, po želji substituiranega heteroarila ali po želji substituiranega heteroaralkila, ali Xi in Xia skupaj tvorita okso;
X2 in X2a sta vodik ali skupaj tvorita okso;
X3 je vodik, hidroksi, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran heteroaril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil, ali X3 in eden izmed X| in X)a skupaj z atomi ogljika, s katerimi sta X3 in eden od Xi in Xla povezana, tvorita 4- do 7-členski cikloalkilni ali heterociklilni obroč;
Χ4 je vodik, po želji substituiran alkil ali po želji substituiran aralkil;
X5 in X5a sta vodik ali skupaj =NR5;
R5 je vodik, R6O2C-, R<,0-, ciano, R^CO-, po želji substituiran nižji alkil, nitro ali ΥΎ2Ν-;
Υ1 in Y2 sta neodvisno vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil ali Y in Y skupaj z N, s katerim sta Υ1 in Y2 povezana, tvorita 4- do 7-členski heterociklil;
X6 in X(,a sta neodvisno vodik, R7R8N-, R9O-, R7R8NCO-, R7R8NSO2-, R7R8NSO2N-, R7R8SO2O-, R9CO-, -CO2R6, -C(0)NY‘Y2, -(CH2)xCO2R6,
-(CH2)xC(O)NY’Y2, -(CH2)xOR6, -(CH2)xNY'Y2, halo, ciano ali nitro;
1% je vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil;
R7 in R8 sta neodvisno vodik ali po želji substituiran nižji alkil ali je eden izmed R7 in R8 vodik in drugi izmed R7 in R8 R10(O)CCH2- ali nižji acil;
R9 je vodik, po želji substituiran nižji alkil, po želji substituiran nižji acil ali R10(O)CCH2-;
Rio je vodik, po želji substituiran nižji alkil, po želji substituiran alkoksi ali hidroksi;
A je S ali -CH=CH-;
m je 0, 1, 2 ali 3;
nje 0, 1, 2 ali 3; in je x 1, 2, 3, 4 ali 5, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, njenega N-oksida, njenega hidrata ali solvata.
Podroben opis izuma
Kot se uporablja zgoraj in po vsem opisu izuma, je mišljeno, da imajo naslednji izrazi, če ni drugače navedeno, naslednje pomene:
Definicije
Pacient je tako človek kot tudi drugi sesalci.
Alkil pomeni alifatsko ogljikovodično skupino, ki je lahko ravna ali razvejena, z okoli 1 do okoli 20 atomi ogljika v verigi. Prednostne alkilne skupine imajo 1 do okoli 12 atomov ogljika v verigi. Razvejen pomeni, daje ena ali več nižjih alkilnih skupin, kot metil, etil ali propil, pripetih na ravno alkilno verigo. Nižji alkil pomeni okoli 1 do okoli 4 atome ogljika v verigi, ki je lahko ravna ali razvejena. Alkil je lahko substituiran z enim ali več substituenti alkilnih skupin, ki so lahko enaki ali različni in so halo, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, acilamino, aroilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aralkiloksikarbonil, heteroaralkiloksikarbonil ali Υ Y NCO- , kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil ali Υ1 in Y2 skupaj z N, s katerim sta Y in Y povezana, tvorita 4- do 7-členski heterociklil. Primeri alkilnih skupin so metil, trifluorometil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, etil, n-propil, ipropil, n-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, metoksietil, karboksimetil, metoksikarboniletil, benziloksikarbonilmetil, piridilmetiloksikarbonilmetil.
Cikloalkil pomeni nearomatski mono- ali multiciklični obročni sistem z okoli 3 do okoli 10 atomi ogljika. Primeri monocikličnih cikloalkilnih obročev so ciklopentil, cikloheksil in cikloheptil. Cikloalkilna skupina je po želji delno nenasičena ali po želji substituirana z eno ali več substituenti cikloalkilnih skupin, ki so lahko enaki ali različni, kjer je substituent cikloalkilne skupine alkil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, ciano, karboksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acilamino, aroilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, heteroaralkiltio, kondenziran cikloalkil, kondenziran heterociklil, arilazo, heteroarilazo, Υ!Υ2Ν-, Υ’Υ^ΟΟ- ali Y*Y2NSO2-, kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil, ali Υ1 in Y2 skupaj z N, s katerim sta Υ1 in Y2 povezana, tvorita 4- do 7-členski heterociklil. Substituenti arilne skupine so, kot je tukaj definirano. Primeri multicikličnih cikloalkilnih obročev so 1-dekalin, norbomil, adamant-(l- ali 2-)il.
Heterociklil pomeni nearomatski monocikličen ali multicikličen obročni sistem z okoli 3 do okoli 10 obročnimi atomi. Prednostni obroči vključujejo okoli 5 do okoli 6 obročnih atomov, kjer je eden od obročnih atomov kisik, dušik ali žveplo. Heterociklil je po želji delno nenasičen ali po želji substituiran z enim ali več substituenti heterociklilne skupine, ki so lahko enaki ali različni, kjer je substituent heterociklilne skupine vodik, alkil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, ciano, karboksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acilamino, aroilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, heteroaralkiltio, kondenziran cikloalkil, kondenziran heterociklil, arilazo, heteroarilazo, Υ’Υ2Ν-, Υ’Υ^ΰΟ- ali Υ’Υ^βΟ^, kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil ali Y in Y~ skupaj z N, s katerim sta Υ1 in Y2 vezana, tvorita 4- do 7-členski heterociklil. Substituenti heterociklilne skupine so, kot je tukaj definirano. Primeri monocikličnih obročev so pirolidil, piperidil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil in tetrahidrotiopiranil. Tio ali dušikov del heterociklila lahko tudi po želji oksidiramo v ustrezen N-oksid, S-oksid ali S,S-dioksid.
Aril pomeni 6- do 10-členski aromatski monocikličen ali multicikličen ogljikovodični obročni sistem. Primeri arila so fenil ali naftil ali fenil, substituiran, ali naftil, substituiran z enim ali več substituenti arilne skupine, ki so lahko enaki ali različni, kjer je substituent arilne skupine vodik, alkil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, ciano, karboksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acilamino, aroilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, heteroaralkiltio, kondenziran cikloalkil, kondenziran heterociklil, arilazo, heteroarilazo, Y*Y2N-, YlY2NCO- ali Y1Y2NSO2-, kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil ali Υ1 in Y2 skupaj z N, s katerim sta Υ1 in Y2 vezana, tvorita 4- do 7-členski heterociklil. Substituenti arilne skupine so, kot je tukaj definirano. Prednostne arilne skupine so po želji substituiran fenil ali po želji substituiran naftil. Prednostni substituenti arilne skupine so vodik, alkil, hidroksi, acil, aril, aroil, ariloksi, halo, nitro, alkoksi, ciano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, Υ'Υ2Ν-, Υ1 Y2NCO- ali Y*Y2NSO2-, kjer sta Υ1 in
Υ2 neodvisno po želji substituiran alkil, aril, aralkil ali heteroaralkil; prednostni substituenti fenilne skupine so hidroksi, halogen, alkil, amino.
Heteroaril pomeni okoli 5- do okoli 10-členski aromatski monocikličen ali multicikličen ogljikovodiČni obročni sistem, v katerem je eden ali več atomov ogljika v obročnem sistemu je/so element (elementi), različni od ogljika, npr. dušik, kisik ali žveplo. Heteroaril je lahko tudi substituiran z enim ali več od zgoraj omenjenih substituentov arilne skupine. Primeri heteroarilnih skupin so substituiran pirazinil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanil, pirolil, imidazo[2, l-b]tiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienil, kinolinil, imidazolil in izokinolinil.
Kjer je monocikličen heteroaril, potem sta prednostna heteroarila tienil ali piridil.
Aralkil pomeni arilalkilno skupino, v kateri sta aril in alkil, kot je preje opisano. Prednostni aralkili vsebujejo nižji alkilni del. Primeri aralkilnih skupin so benzil, 2fenetil in naftalenmetil.
Heteroaralkil pomeni heteroarilalkilno skupino, v kateri sta heteroaril in alkil, kot je preje opisano. Prednostni heteroaralkili vsebujejo nižji alkilni del. Primeri heteroaralkilnih skupin lahko vsebujejo tienilmetil, piridilmetil, imidazolilmetil in pirazinilmetil.
Aralkenil pomeni arilalkenilno skupino, v kateri sta aril in alkenil, kot je preje opisano. Prednostni aralkenili vsebujejo nižji alkenilni del. Primer aralkenilne skupine je 2-fenetenil.
Heteroaralkenil pomeni heteroarilalkenilno skupino, v kateri sta heteroaril in alkenil, kot je preje opisano. Prednostni heteroaralkenili vsebujejo nižji alkenilni del. Primeri heteroaralkenilnih skupin lahko vsebujejo tieniletenil, pindiletenil, imidazoliletenil in pirazmiletenil.
Hidroksialkil pomeni HO-alkilno skupino, kjer je alkil, kot je preje definirano. Prednostni hidroksialkili vsebujejo nižji alkil. Primeri hidroksialkilnih skupin so hidroksimetil in 2-hidroksietil.
Acil pomeni H-CO- ali alkil-CO-skupino, kjer je alkilna skupina, kot je preje opisano. Prednostni acili vsebujejo nižji alkil. Primeri acilnih skupin so formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil in palmitoil.
Aroil pomeni aril-CO- skupino, kjer je arilna skupina, kot je preje opisano. Primeri skupin so benzoil in 1- in 2-naftoil.
Heteroaroil pomeni heteroaril-CO-skupino, kjer je heteroarilna skupina, kot je preje opisano. Primeri skupin so tiofenoil in piridinoil.
Alkoksi pomeni alkil-O- skupino, kjer je alkilna skupina, kot je preje opisano. Primeri alkoksi skupin so metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi in heptoksi.
Ariloksi pomeni aril-O- skupino, kjer je arilna skupina, kot je preje opisano. Primeri ariloksi skupin so fenoksi in naftoksi.
Aralkiloksi pomeni aralkil-O- skupino, kjer je aralkilna skupina, kot je preje opisano. Primeri aralkiloksi skupin so benziloksi in 1- ali 2-naftalenmetoksi.
Alkiltio pomeni alkil-S- skupino, kjer je alkilna skupina, kot je preje opisano. Primeri alkiltio skupin so metiltio, etiltio, i-propiltio in heptiltio.
Ariltio pomeni aril-S- skupino, kjer je arilna skupina, kot je preje opisano. Primeri ariltio skupin so feniltio in naftiltio.
Aralkiltio pomeni aralkil-S- skupino, kjer je aralkilna skupina, kot je preje opisano. Primeri aralkiltio skupine je benziltio.
· · 1-2
Y Y'N- pomeni substituirano ali nesubstituirano amino skupino, kjer sta Y in Y , kot je preje opisano. Primeri skupin so amino (H2N-), metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirolidin, piperidin, benzilamio ali fenetilamino.
Alkoksikarbonil·' pomeni alkil-O-CO- skupino. Primeri alkoksikarbonilnih skupin so metoksikarbonil, etoksikarbonil ali t-butiloksikarbonil.
Ariloksikarbonil pomeni aril-O-CO- skupino. Primera ariloksikarbonilnih skupin sta fenoksikarbonil in naftoksikarbonil.
Aralkoksikarbonil pomeni aralkil-O-CO- skupino. Primer aralkoksikarbonilne skupine je benziloksikarbonil.
Υ'Υ^ΟΟ- pomeni substituirano ali nesubstituirano karbamoilno skupino, kjer sta Υ1 in Y2, kot je preje opisano. Primera skupin sta karbamoil (H2NCO-) in dimetilaminokarbamoil (Me2NCO-).
Y1Y2NSO2- pomeni substituirano ali nesubstituirano sulfamoilno skupino, kjer sta Υ1 in Y2, kot je preje opisano. Primera skupin sta aminosulfamoil (H2NSO2-) in dimetilaminosulfamoil (Me2NSO2-).
Acilamino je acil-NH- skupina, kjer je acil, kot je tukaj definirano.
Aroilamino je aroil-NH- skupina, kjer je aroil, kot je tukaj definirano.
Alkilsulfonil pomeni alkil-SO2- skupino. Prednostne skupine so tiste, kjer je alkilna skupina nižji alkil.
Alkilsulfinil pomeni alkil-SO- skupino. Prednostne skupine so tiste, kjer je alkilna skupina nižji alkil.
Arilsulfonil pomeni aril-SO2- skupino.
Arilsulfinil pomeni aril-SO- skupino.
Halo pomeni fluoro, kloro, bromo ali jodo. Prednostni so fluoro, kloro ali bromo, bolj prednostna pa sta fluoro ali kloro.
Prednostne izvedbe
Prednostna izvedba v smislu izuma je postopek za zdravljenje pacienta, ki trpi zaradi fiziološke motnje, ki jo je mogoče modulirati z inhibiranjem aktivnosti faktorja Xa z dajanjem terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je n 1 in m 1.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta X2 in X2a skupaj okso.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer so Xb Xia, Χ4 vodik in je X3 vodik ali alkil,
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta Χ5 in X>a skupaj =NR5, kjer je R5 R^CfC-.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta X5 in X5a skupaj =NR.5, kjer je R5 -OH.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta X5 in X5a skupaj =NR5, kjer je R5 H.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je fenil in je ogljik, substituiran z X5, X5a in R4HN-, v legi meta glede na vezavo -(CH)nN- dela na fenil.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je tienil in je ogljik, substituiran z X5, X5a in R4HN-, vezan v legi 2 glede na žveplo tienila in je vezava -(CH)nN- dela v legi 4 tienila.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je R vodik, metil, aralkil, heteroaralkil, HO2CCH2-, H2NC(O)CH2- ali ^ΗΝΟ(Θ)ΟΗ2-.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je Ri vodik, alkil ali halogen.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta R2 in R3 neodvisno vodik, halogen, alkiloksi, amino, aril ali heteroaril.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer R2 in R3 tvorita po želji substituiran kondenziran aril ali po želji substituiran kondenziran heteroarilni obroč, kjer je substituent halogen, alkil, amino, hidroksi ali alkoksi.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer R2 in R3 tvorita po želji substituiran kondenziran cikloalkil ali po želji substituiran kondenziran heterociklil, kjer je heteroatom dušik, kjer je substituent vodik, Y Y'N ali alkil.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je fenil in je eden od X6 in X^a amino ali hidroksi v legi para glede na del
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina po zahtevku 1, kjer sta X<, in X<5a vodik.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina po zahtevku 1, kjer je A -CH=CH-; ter R2 in R3 skupaj z atomi ogljika, s katerima sta R2 in R3 povezana, tvorita po želji substituiran 5- ali 6-členski heteroarilni obroč, ki prednostno vsebuje vsaj en hetero atom, ki je N, ali po želji substituiran 6-členski arilni obroč, kjer so substituenti prednostno kloro, hidroksi ali amino.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina po zahevku 1, kjer je A -CH=CH-; R2 je vodik; in je R3 po želji substituiran heteroarilni obroč, prednostno 5ali 6-členski heteroarilni obroč, ki prednostno vsebuje vsaj en hetero atom, ki je N ali S, ali po želji substituiran 6-členski arilni obroč, kjer so substituenti prednostno kloro, hidroksi ali amino.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina po zahevku 1, kjer je A S (žveplo).
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina po zahtevku 1, kjer je A S (žveplo); in R2 in R3 skupaj z atomi ogljika, s katerimi sta R2 in R3 povezana, tvorita po želji substituiran 5- ali 6-členski heteroarilni obroč, ki prednostno vsebuje vsaj en hetero atom, ki je N, ali po želji substituiran 6-členski arilni obroč, kjer so substituenti prednostno kloro, hidroksi ali amino.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina po zahtevku 1, kjer je A S (žveplo); R2 je vodik; in je R3 po želji substituiran heteroarilni obroč, prednostno 5- ali 6-členski heteroarilni obroč, ki prednostno vsebuje vsaj en hetero atom, ki je N ali S, ali po želji substituiran 6-členski arilni obroč, kjer so substituenti prednostno kloro, hidroksi ali amino.
Spojine v smislu izuma izberemo iz skupine, v kateri so:
3-[3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
3- [3-(S)-[(benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4- [3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat;
4-[3-(S)-[(benzo[b]tiofen-2-sulfonil]-metilamino)]2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-[(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-[(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-[(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-[(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metil-ammo]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3- [3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
2,2,2-trikloroetil ester ([3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso pirolidin- l-ilmetil]-fenil]-iminometii-karbaminske kisline;
4- aimno-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilainino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
3- [3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4- amino-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidm trifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil] benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
3- [3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4- hidroksi-3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat;
3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]hidroksibenzarnidin trifluoroacetat;
3-{3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil)metilamino]-2-okso-piroIidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat;
3- {3-(S)-[(6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil)metilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
4- hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridm-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetilj-hidroksibenzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat;
4-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat;
4-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]tiofen-2-hidroksikarboksamidin trifluoroacetat;
4-[3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfoniI)-metilainmo]-2-okso-pirolidin-lilmetil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat;
3-{3-(S)-[5-(2-metilsulfanil-pirimidm-4-il)-tiofen-2-sulfomlamino]-2-okso-pirolidin1 -ilmetil} -benzamidin trifluoroacetat;
3- {3-(S)-[5-(2-metoksi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-1 ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
3-{3-(S)-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfomlamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin bistrifluoroacetat;
3-{3-(S)-([5-(2-amino-pirimidm-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-metilamino]-2-okso-pirolidin1-ilmetil}-benzamidin bistrifluoroacetat;
3- [3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4- amino-3-[3-(S)-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3 -[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-1 ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]hidroksi benzamidin trifluoroacetat;
3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzainidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilammo)-pirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridm-3-il-tiofen-2-sulfomlammo)-pirolidm-lilmetil] benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfonilammo)-pirolidin-l ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonilammo)-pirolidm-l-ilmetil]benzarnidin trifluoroacetat;
- [3-(S)-(4-kloro-tiofen-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-1 -ilmetiljbenzamidm trifluoroacetat;
3-{3-(S)-[5-(5-kloropiridin-3-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-oksopirolidm-l-ilmetil}benzamidin trifluoroacetat;
3- [3-(S)-(4-kloro-5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
4- hidroksi-3 -[3 -(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfbnilamino)-2-okso-pirolidin-1 ilmetil]benzamid trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(l-aminoizokinolin-6-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]benzainidin trifluoroacetat;
4-fluoro-3-[3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-lilmetil]benzainid trifluoroacetat;
{l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat 2 klorokinolin-6-sulfonske kisline;
{l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid bistrifluoroacetat 2 aminokinolin-6-sulfonske kisline;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-[3-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin hidroklorid;
4-[3-(S)-[3-aminopropil)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l ilmetil]-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat;
trifluoroacetat [[l-(5-karbamimidoil-tiofen-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-il](6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline;
etil ester [imino-(4- {3-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-piridm-2-iknetil-ammo]-2 okso-pirolidin- l-ilmetil}-tiofen-2-il)-metil]karbaminske kisline;
4-amino-3-{3-(S)-[(7-metoksi-naftalen-2-sulfbnil)piridin-2-ilmetil-amino]“2-oksopirolidin- l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
2-[[l-(2“amino-5-karbamimidoil-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-amino]-acetamid trifluoroacetat;
etil ester [imino-(3 - { 3 - [(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-3 -(S) pirolidin- l-ilmetil}-4-amino-fenil)-metil]karbaminske kisline;
4-hidroksi-(3-{3-(S)-[5-(l-hidroksi-piridin-4-il)-tiofen-2-sulfonil amino]-2-oksopirolidin- l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-[(5-kloro-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidm-lilmetil]-hidroksibenzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-[(5-metoksi-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat;
3- [3-(S)-[(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4- amino-3-[3-(S)-[(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-(3-[3-(S)-[5-izoksazol-3-il)-tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin- l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
3- (S)-[3-([2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4- amino-3-[3-(S)-([2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-(3-[3-(S)-[5'-kloro[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin hidroklorid;
4-hidroksi-3-[3-(S)-[5'-kloro[2,2']-bitiofeml-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-hidroksibenzamidin; in
4-[3-(S)-[6-fluoro-benzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]piridin-2-karboksamidin hidroklorid.
Bolj prednostne spojine v smislu izuma izberemo iz skupine, v kateri so
3- [3-(S)-[(benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-metilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4- [3-(S)-(benzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofeii-2karboksamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-[(6-klorobenzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-metilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-l-ihnetil]benzamidin trifluoroacetat;
2,2,2-trikloroetil ester ([3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso pirolidin- l-ilmetil]-fenil]-iminometil)-karbaminske kisline;
3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)- 2-okso-pirolidin1 -ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3 -[3 -(S)-(4-kloro-tieno [3,2“c]-piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1 ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
3- [3(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilJ-benzamidin bistrifluoroacetat;
-[3 (S)-(tieno [2,3 -b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1 -ilmetilj-benzamidin bistrifluoroacetat;
4- amino-3-[2-okso-3(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat;
3- {3-(S)-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin1-ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
4- amino-3 -[6-klorobenzo [b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-1 ilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetiljhidroksibenzamidin trifluoroacetat;
3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-kloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamiiio)-2-okso-pirolidiii-lilmetiljbenzamid trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lllmetiljbenzamidm trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-{3-(S)-[5-(l-hidroksi-piridin-4-il)-tiofen-2-sulfonil amino)-2-okso pirolidin- 1-ilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
4-ammo-3-[3-(S)-(5-metoksi-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetiljbenzamidin bistrifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetiljbenzamidm trifluoroacetat;
4-hidroksi-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-([2,2'J-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
4-amino-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat; in
4-hidroksi-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfomlamino)-2-okso-pirolidm-lilmetiljbenzamidin hidroklorid.
Predloženi izum tudi zajema vse kombinacije prednostnih vidikov v smislu izuma, ki so tukaj omenjene.
Spojine v smislu izuma lahko pripravimo z aplikacijo ali adaptacijo znanih metod, s čimer so mišljene doslej uporabljene metode ali metode, opisane v literaturi.
Spojine s formulo I lahko pripravimo z obdelavo spojin s formulo II
v alkoholnem topilu, kot etanolu, z ali brez sotopila, kot CH2CI2, s plinskim halovodikom, kot HC1, pri okoli -40 °C do okoli 100 °C. Dobljeni imidat nato obdelamo v alkoholnem topilu (kot MeOH) s plinskim amoniakom, da dobimo spojine s formulo I, kjer je R4 = H in sta X5 in X5a skupaj =NR5, kjer je R5 H (amidin). Za tiste spojine, kjer je R5=OH, imidat obdelamo s hidroksilaminom v alkoholnem topilu. Za spojine, kjer je R5=C(O)OR6, amidin raztopimo v raztopini DMF/CH2C12, nato pa obdelamo s terc.aminsko bazo, kot trietilaminom, diizopropiletilaminom ali Nmetilpiperidinom, in alkil karbonatom ali alkil kloroformatom pri okoli -20 °C do okoli 100 °C. Spojine s formulo II, kjer R ni enak H, lahko pripravimo z obdelavo spojin s formulo III
formula III v inertnem organskem topilu, kot THF, DMF ali Et2O, z močno bazo, kot natrijevim hidridom ali kalijevim karbonatom, nato pa dodamo po želji substituiran alkil halid, po želji substituiran aralkil halid ali po želji substituiran heteroaralkil halid pri temperaturah okoli -78 °C do okoli 100 °C. Spojine s formulo III lahko pripravimo iz aminov s formulo IV
formula IV bodisi z raztapljanjem amin hidroklorida v organskem topilu, kot CH2C12, THF ali DMF, ki vsebuje primemo bazo, kot trietilamin ali kalijev karbonat, ali z raztapljanjem amin hidroklorida v organski bazi, kot piridinu, nato pa dodamo sulfonilklorid s formulo V
formula V
Sulfonilkloride s formulo V lahko pripravimo z obdelavo spojin s formulo VI
R, ^R.
formula VI z močno bazo, kot n-BuLi pri -78 °C, nato pa z dodatkom plinskega SO2 in obdelavo litijevega heteroaril sulfonata s klorimim sredstvom, kot NCS ali SO2C12. Spojine s formulo IV, kjer je
fenilna skupina, substituirana, kot sledi:
lahko pripravimo z obdelavo spojin s formulo VII, kjer je P standardni zaščitni del, kot benzil, t-butil, alil, sililetil ali trikloroetil,
formula VII z metil halidom, ki ga predstavljajo spojine s formulo VIII
v inertnem organskem topilu, kot THF, Et2O ali DMF v prisotnosti močne baze, kot NaH, litijevega heksametildisililazida ali litijevega diizopropilamina. Karbonatno zaščitno skupino nato odstranimo z eno od naslednjih primernih metod deprotekcije, kot je kisla, bazična hidrogenoliza, s paladijem posredovana odstranitev zaščite, s cinkom pospeševana odstranitev zaščite ali s fluoridnim anionom posredovana odstranitev zaščite. Spojine s formulo VIII lahko pripravimo z obdelavo spojin s formulo IX
s klorimim ali bromimim sredstvom, kot NCS ali NBS. Kadar je X6 = NH2 in je Xea H, ustrezno nitro spojino reduciramo ob uporabi SnCl2 in zaščitimo kot disubstituiran alkil ali aril ali aralkil imin. Dobljeni zaščiteni material bromiramo ob uporabi NBS, da dobimo spojino s formulo VIII. Kadar je X6 = OH in je X6aH, hidroksilno skupino zaščitimo kot silil, MOM- ali MEM-skupino. Dobljeno spojino nato bromiramo ob uporabi NBS. Spojine s formulo IV, kjer je
tienilna skupina, substituirana, kot je prikazano spodaj:
lahko pripravimo z reakcijo tiofenkarboksaldehida, ki vsebuje brom ali jod, z reducimim reagentom, kot natrijevim borohidridom ali litijevim borohidridom. Dobljeni tiofen metanol, ki vsebuje brom ali jod, nato pretvorimo v nitril ob uporabi s paladijem posredovane pripajalne reakcije z virom cianida, kot Zn(CN)2. Dobljeni ciano-tiofen-metanol nato pretvorimo v ustrezen metilklorid ali metilbromid ob uporabi PPh3 s CCI4 ali CBr4.
Spojine s formulo IV, kjer je X3 = H, lahko dobimo iz tržnih virov ali literatumih virov ali z obdelavo zaščitene, po želji substituirane diamino alkil karboksilne kisline, kjer je zaščita pri amino vezana na ogljik, ki nosi karboksilno kislino, s peptidnimi pripajalnimi reagenti, kot EDC (l-3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid), DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid) ali BOP (benzotriazolil-l-il-oksitris(dimetilamino)-fosfonijev heksafluorofosfat), v inertnem topilu, kot CH2C12, THF ali DMF. Spojine, kjer je X3 = alkil, lahko pripravimo ob uporabi metod, ki so podobne tistim, opisanim v J. E. Baldwin et al, Tetrahedron 46 (13), str. 4733, 1990.
Spojina s formulo I, ki vključuje heteroarilno skupino, ki vsebuje enega ali več obročnih atomov dušika, prednostno imin (=N-), lahko pretvorimo v ustrezno spojino, kjer enega ali več obročnih atomov dušika heteroarilnega dela oksidiramo v N-oksid, prednostno z reakcijo s perkislino, npr. perocetno kislino v ocetni kislini ali m30 kloroperoksibenzojsko kislino v inertnem topilu, kot diklorometanu, pri temperaturi od okoli sobne temperature do refluksa, prednostno pri zvišani temperaturi.
Spojine v smislu predloženega izuma so koristne v obliki proste baze ali kisline ali v obliki njene farmacevtsko sprejemljive soli. Vse oblike so v obsegu izuma.
Kadar je spojina v smislu predloženega izuma substituirana z bazičnim delom, tvorimo kislinske adicijske soli in so preprosto bolj primerna oblika za uporabo; in v praksi uporaba oblike soli samo po sebi pomeni uporabo oblike proste baze. Kisline, ki jih lahko uporabimo za pripravo kislinskih adicijskih soli, so prednostno tiste, ki dajejo, kadar so združene s prosto bazo, farmacevtsko sprejemljive soli, t.j. soli, katerih anioni so netoksični za pacienta v farmacevtskih dozah soli, tako da koristnih inhibitomih učinkov na aktivnost faktorja Xa, ki so samo po sebi umevni za prosto bazo, ne pokvarijo stranski učinki, ki se jih da pripisati anionom. Čeprav so prednostne farmacevtsko sprejemljive soli bazičnih spojin, so vse kislinske adicijske soli koristne kot viri oblike proste baze, celo če je posamezna sol sama zase zaželena le kot vmesni produkt, kot npr. kadar se sol tvori le za namene Čiščenja in identifikacije ali kadar jo uporabimo kot intermediat pri pripravi farmacevtsko sprejemljive soli s postopki ionske izmenjave. Farmacevtsko sprejemljive soli v obsegu izuma so tiste, izvedene iz naslednjih kislin, kot so: mineralne kisline, kot klorovodikova kislina, žveplova kislina, fosforjeva kislina in sulfaminska kislina; in organske kisline, kot ocetna kislina, trifluorocetna kislina, citronska kislina, mlečna kislina, vinska kislina, malonska kislina, metansulfonska kislina, etansulfonska kislina, benzensulfonska kislina, p-toluensulfonska kislina, cikloheksilsulfaminska kislina, kininska kislina ipd. Ustrezne kislinske adicijske soli obsegajo naslednje, kot so: hidrohalidi, npr. hidroklorid in hidrobromid, trifluoroacetat, sulfat, fosfat, nitrat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, malonat, oksalat, salicilat, propionat, sukcinat, fumarat, maleat, metilen-bis-B-hidroksinaftoati, gentizati, mezilati, izetionati in di-ptoluoiltartratmetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cikloheksilsulfamat oz. kinat.
V skladu z nadaljnjim vidikom izuma pripravimo kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma z reakcijo proste baze s primemo kislino z aplikacijo ali adaptacijo znanih metod. Npr. kislinske adicijske soli spojin v smislu predloženega izuma pripravimo bodisi z raztapljanjem proste baze v vodni ali vodno-alkoholni raztopini ali drugih primernih topilih, ki vsebujejo primemo kislino, in izoliranjem soli z uparjenjem raztopine ali z reakcijo proste baze in kisline v organskem topilu, v tem primem pa se sol direktno loči ali pa jo lahko dobimo s koncentriranjem raztopine.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko regeneriramo iz kislinskih adicijskih soli z aplikacijo ali adaptacijo znanih metod. Npr. matične spojine v smislu izuma lahko regeneriramo iz njihovih kislinskih adicijskih soli z obdelavo z alkalijo, npr. vodno raztopino natrijevega bikarbonata ali vodno raztopino amoniaka.
Kadar je spojina v smislu predloženega izuma substituirana s kislim delom, lahko tvorimo bazne adicijske soli in so preprosto bolj primerna oblika za uporabo; in v praksi uporaba oblike soli samo po sebi pomeni uporabo oblike proste kisline. Baze, ki jih lahko uporabimo za pripravo baznih adicijskih soli, so prednostno tiste, ki dajejo, kadar so združene s prosto kislino, farmacevtsko sprejemljive soli, t.j. soli, katerih kationi so netoksični za živalski organizem v farmacevtskih dozah soli, tako da koristnih inhibitomih učinkov na aktivnost faktorja Xa, ki so samo po sebi umevni za prosto kislino, ne pokvarijo stranski učinki, ki se jih da pripisati kationom. Farmacevtsko sprejemljivo soli, vključno npr. alkalijske in zemeljskoalkalijske soli, v obsegu izuma so tiste, izvedene iz naslednjih baz: natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, aluminijev hidroksid, litijev hidroksid, magnezijev hidroksid, cinkov hidroksid, amoniak, etilendiamin, N-metil-glukamin, lizin, arginin, omitin, holin, Ν,Ν'-dibenziletilendiamin, kloroprokain, dietanolamin, prokain, dietilamin, N-benzilfenetilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan, tetrametilamonijev hidroksid ipd.
Kovinske soli spojin v smislu predloženega izuma lahko dobimo s tem, da hidrid, hidroksid, karbonat ali podobno reaktivno spojino izbrane kovine v vodnem ali organskem topilu spravimo v stik z obliko proste kisline spojine. Uporabljeno vodno topilo je lahko voda ali je lahko zmes vode z organskim topilom, prednostno alkoholom, kot metanolom ali etanolom, ketonom, kot acetonom, alifatskim etrom, kot tetrahidrofuranom, ali estrom, kot etil acetatom. Take reakcije običajno izvedemo pri sobni temperaturi, lahko pa jih po želji izvedemo s segrevanjem.
Aminske soli spojin v smislu predloženega izuma lahko dobimo s tem, da amin v vodnem ali organskem topilu spravimo v stik z obliko proste kisline spojine. Primerna vodna topila so voda in zmesi vode z alkoholi, kot metanolom ali etanolom, etri, kot tetrahidrofuranom, nitrili, kot acetonitrilom, ali ketoni, kot acetonom. Podobno lahko pripravimo soli amino kislin.
Bazne adicijske soli spojin v smislu predloženega izuma lahko regeneriramo iz soli z aplikacijo ali adaptacijo znanih metod. Npr. matične spojine v smislu izuma lahko regeneriramo iz njihovih baznih adicijskih soli z obdelavo s kislino, npr. klorovodikovo kislino.
Oblike soli v smislu izuma tudi vključujejo spojine s kvartemiziranim dušikom. Kvartemizirane soli tvorimo po metodah, kot je alkiliranje sp ali sp hibridiziranega dušika v spojinah.
Kot bo samoumevno strokovnjakom, nekatere od spojin v smislu predloženega izuma ne tvorijo stabilnih soli. Vendar pa se kislinske adicijske soli najpogosteje tvorijo s spojinami v smislu izuma s heteroarilno skupino, ki vsebuje dušik, in/ali kjer spojine vsebujejo amino skupino kot substituent. Prednostne kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma so tiste, kjer ni kislinsko labilne skupine.
Poleg tega, da so same po sebi koristne kot aktivne spojine, so soli spojin v smislu izuma koristne za namene čiščenja spojin, npr. z izkoriščanjem topnostnih razlik med solmi in matičnimi spojinami, stranskimi produkti in/ali izhodnimi materiali s tehnikami, ki so dobro znane strokovnjakom.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko vsebujejo asimetrične centre. Ti asimetrični centri so lahko neodvisno bodisi v R ali S konfiguraciji. Strokovnjakom bo tudi očitno, da imajo lahko določene spojine s formulo I geometrično izomerijo. Geometrični izomeri vključujejo cis in trans oblike spojin v smislu izuma z alkenilnimi ali diazenilnimi (azo) deli. Predloženi izum zajema posamezne geometrične izomere in stereoizomere in njihove zmesi.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko tudi vsebujejo tavtomeme strukture, npr.
Predloženi izum zajema različne tavtomeme strukture in njihove zmesi.
Take izomere lahko ločimo iz njihovih zmesi z aplikacijo ali adaptacijo znanih metod, npr. kromatografskih tehnik in prekristalizacijskih tehnik, ali jih ločeno pripravimo iz primernih izomerov njihovih intermediatov, npr. z aplikacijo ali adaptacijo tukaj opisanih metod.
Izhodne materiale in intermediate pripravimo z aplikacijo ali adaptacijo znanih metod, npr. metod, kot je opisano v referenčnih primerih ali njihovih očitnih kemičnih ekvivalentih.
Predloženi izum nadalje ponazarjajo, vendar ne omejujejo naslednji primeri, ki ilustrirajo pripravo spojin v smislu izuma.
V jedrskih magnetnih resonančnih spektrih (NMR) so kemični premiki izraženi v ppm glede na tetrametilsilan. Okrajšave imajo naslednji pomen: s=singlet; d=dublet; t=triplet; m-multiplet; dd=dublet dubletov; ddd=dublet dubletov dubletov; dt=dublet tripletov, b=širok, bs=širok singlet, q=kvartet, AB=AB vzorec.
PRIMER 1
3-[3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. Terc.butil ester 2-okso-pirolidin-3-(S)-il)karbaminske kisline (S)-Boc-diaminomasleno kislino (25 g, 115 mmol), trietilamin (35 g, 344 mmol) in 1hidroksibenzotriazol hidrat (19,3 g, 143 mmol) raztopimo v 300 ml THF. Raztopini dodamo l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (27,4 g, 143 mmol). Raztopino segrevamo 15 minut pri 60 °C. Tvori se bela oborina in raztopino držimo 4 ure pri 60 °C. Po tem času raztopino filtriramo in zbrano tekočino koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 1% MeOH/CH2Cl2 do 3% MeOH/CH2Cl2 da dobimo naslovno spojino (19,6 g, 98 mmol) kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,17 (bs, IH), 5,08 (bs, IH), 4,12 (m, IH), 3,33 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,00 (m, IH), 1,42 (s, 9H).
B. Terc.butil ester [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il)karbaminske kisline
K raztopini terc.butil estra 2-okso-pirolidin-3-(S)-il-karbaminske kisline (9,0 g, 45 mmol) in α-bromo-m-toluil nitrita (9,3 g, 47 mmol) v 225 ml THF/DMF (10:1) pri 0 °C dodamo 60% disperzijo natrijevega hidrida (1,8 g, 46 mmol) v mineralnem olju. Reakcijsko zmes mešamo 0,5 ure pri 0 °C in nato pustimo segreti do sobne temperature. Po 3 urah reakcijsko zmes pogasimo z dodatkom nasičenega NH4CI. Dobljeno raztopino razredčimo z EtOAc. Sloje ločimo. Organski sloj izperemo z IN HC1, H2O in nasičenim NaCl. Organski sloj posušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 20% EtOAc/heksani do 40% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (12,7 g, 40 mmol) kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,55 (m, 4H), 5,18 (bs, IH), 4,47 (AB, 2H), 4,18 (dd, IH), 3,21 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 1,42 (s, 9H).
C. 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorid
K raztopini terc.butil estra [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-karbaminske kisline (9,1 g, 29 mmol) v 150 ml EtOAc pri 0 °C prevajamo plinski HC1 v mehurčkih 10 minut. Po tem času raztopino mešamo 4 ure. Raztopino nato koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (7,3 g, 29 mmol) kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 8,71 (bs, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 4,58 (AB, 2H), 4,13 (M, IH), 3,32 (m, 2H), 2,44 (m, IH), 2,18 (m, IH).
D. Benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
K raztopini tianaftalena (11,8 g, 88,1 mmol) v 400 ml THF pri -78 °C dodamo n-BuLi (55 ml 1,6M raztopine v heksanih, 88,1 mmol). Po 15 minutah dodamo raztopino s kanilo v predhodno ohlajeno (-78 °C) raztopino SO2 (200 g) v 100 ml THF. Po dodatku pustimo raztopino segreti na sobno temperaturo. Po 0,5 ure raztopino koncentriramo. Ostanek suspendiramo v heksanih (400 ml) in ohladimo na 0 °C. K raztopini dodamo SO2C12 (12,5 g, 92,5 mmol). Po mešanju 15 minut raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v EtOAc. Organsko raztopino speremo z nasičenim NH4CI (akv.), H2O in nasičenim NaCl (akv.). Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt raztopimo v CH2C12 in filtriramo skozi zamašek silikagela. Organsko raztopino nato koncentriramo. Dobljeno trdno snov trituriramo s heksani, da dobimo naslovno spojino (12,1 g, 38 mmol) kot belo trdno snov.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,16 (s, IH), 7,97 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
E. [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
K raztopini 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida (0,36 g, 1,43 mmol) v 15 ml CH2C12 dodamo benzo[b]tiofen-2-sulfonilklorid (0,32 g, 1,38 mmol). K dobljeni raztopini dodamo trietilamin (0,29 g, 2,88 mmol). Po 16 urah raztopino razredčimo z EtOAc. Raztopino izperemo z IN HC1, nasičenim NaHCO3 in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino (0,45 g, 1,09 mmol) dobimo kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,95 (m, 2H), 7,62 (m, IH), 7,42 (m, 6H), 5,49 (bs, IH), 4,47 (AB, 2H), 3,90 (m, IH), 3,24 (m, 2H), 2,63 (m, IH), 2,10 (m, IH).
F. 3 - [3 -(S)-(benzo [b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1 -ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
K raztopini [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]-amida benzo[b]tiofen-2sulfonske kisline (0,20 g, 0,49 mmol) v 20 ml EtOH:CH2Cl2 (1:1) pri 0 °C prevajamo plinski HC1 v mehurčkih 5 minut. Raztopino nato pustimo segreti na sobno temperaturo. Po 16 urah raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v 20 ml MeOH in skozi raztopino 5 minut prevajamo plinski NH3 v mehurčkih. Po tem času raztopino segrevamo pri 60 °C. Po 2 urah raztopino koncentriramo. Ostanek čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Ustrezne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
‘H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9,02 (bs, 2H), 8,62 (m, 2H), 8,04 (s, IH), 8,02 (m, 3H), 7,65 (m, IH), 7,51 (m, 5H), 4,40 (AB, 2H), 4,22 (m, IH), 3,09 (m, 2H), 2,14 (m, IH), 1,68 (m, IH).
FAB MS, [M+H]+ = 479. Elementna analiza izrač. z 1,5 moli TFA: C=46,07%, H=3,62%, 09,35%; ugot.: 046,35%, H-3,83%, 09,46%.
PRIMER 2
3-[3-(S)-[(benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
K raztopini [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida benzo[b]tiofen-2sulfonske kisline (0,25 g, 0,61 mmol) v 3 ml DMF dodamo metil jodid (0,13 g, 0,91 mmol), nato pa K2CO3 (0,13 g, 0,91 mmol). Raztopino mešamo 6 ur pri sobni temperaturi. Po tem času raztopino razredčimo s H2O in EtOAc. Sloje ločimo. Organski sloj speremo s H2O in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Ostanek trituriramo z Et2O, da dobimo naslovno spojino (0,25 g, 0,59 mmol) kot belo trdno snov.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,99 (s, IH), 7,82 (m, 2H), 7,54 (m, IH), 7,38 (m, 5H),
4,89 (m, IH), 4,40 (AB, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,32 (m, IH), 1,98 (m, IH).
B. 3-[3-(S)-[benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamida benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,00 (m, IH), 7,65 (m, IH), 7,53 (m, 5H), 4,93 (m, IH), 4,42 (AB, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,08 (m, IH), 1,89 (m, IH). FAB MS, [M+H]+=443. Elementna analiza izrač. z 1,5 moli H2O: 047,34%, H=4,15%, N=9,35%; ugot.: 047,26%, H=4,15%, N=9,35%.
PRIMER 3
4-[3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat
A. 5-jodo-tiofen-3-karboksaldehid
K raztopini tiofen-3-karboksaldehida (36 g, 321 mmol) v 80 ml CC14 in 60 ml H2O dodamo 2,5 ml konc. H2SO4 v 160 ml ocetne kisline. K dobljeni raztopini dodamo HJO3 (14 g, 80 mmol) in J2 (38 g, 150 mmol). Raztopino refluktiramo 6 ur. Po tem času reakcijo ohladimo na sobno temperaturo in dodamo 200 ml CHC13. Sloje ločimo. Vodni sloj ekstrahiramo s CHC13. Organske sloje združimo in izperemo z 0,5 M Na2S2O3, nasičenim NaHCO3 in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 2% EtOAc/heksani do 5% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (20 g, 84 mmol) kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,78 (s, IH), 8,10 (s, IH), 7,69 (s, IH).
B. (5-jodo-tiofen-3-il)metanol
K raztopini 5-jodo-tiofen-3-karboksaldehida (42 g, 176 mmol) v 800 ml THF dodamo NaBH4 (7,0 g, 185 mmol). Po 1 uri reakcijo pogasimo z dodatkom 100 ml nasičenega NH4CI. Dobljeno raztopino razredčimo z 1 1 EtOAc. Sloje ločimo. Organski sloj izperemo s H2O in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Naslovno spojino (42 g, 175 mmol) dobimo kot olje.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,18 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,92 (bs, IH).
C. 4-hidroksimetil-tiofen-2-karbonitril
K raztopini (5-jodo-tiofen-3-il)metanola (42 g, 176 mmol) v 150 ml DMF dodamo cinkov cianid (12,4 g, 106 mmol) in tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (8,13 g, 7,04 mmol). Raztopino segrejemo na 80 “C. Po 6 urah raztopino razredčimo s 3 1 EtOAc. Dobljeno raztopino izperemo z 1 N NH4OH, H2O in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surov produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 20% EtOAc/heksani do 30% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (10 g, 72 mmol) kot bistro olje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,59 (s, IH), 7,46 (s, IH), 4,67 (s, 2H), 2,42 (bs, IH).
D. 4-bromometil-tiofen-2-karbonitril
K raztopini 4-hidroksimetil-tiofen-2-karbonitrila (10 g, 72 mmol) v 360 ml THF dodamo trifenil fosfin (18,3 g, 76 mmol) in ogljikov tetrabromid (25 g, 76 mmol). Po 3 urah raztopino filtriramo in koncentriramo. Surov produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (14 g, 69 mmol) kot belo trdno snov.
NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62 (s, IH), 7,49 (s, IH), 4,42 (s, 2H).
E. Terc.butil ester [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il)karbaminske kisline
K raztopini terc.butil estra (2-okso-pirolidin-3-(S)-il)-karbaminske kisline (3,2 g, 16 mmol), pripravljene, kot je opisano v PRIMERU 1, del A, v 80 ml THF:DMF (10:1) pri 0 °C dodamo 4-bromometil-tiofen-2-karbonitril (3,23 g, 16 mmol) in natrijev hidrid (60% disperzija v olju, 0,67 g, 16,8 mmol). Po dodatku pustimo raztopino segreti na sobno temperaturo. Po 2 urah raztopino pogasimo z dodatkom nasičenega NH4CI. Raztopino razredčimo s H2O in EtOAc. Sloje ločimo. Organski sloj izperemo S H2O in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 20% EtOAc/CH2Cl2 do 30% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (4,0 g, 13,8 mmol) kot belo trdno snov.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,51 (s, IH), 7,45 (s, IH), 5,12 (bs, IH), 4,42 (AB, 2H), 4,12 (m, IH), 3,27 (m, 2H), 2,58 (m, IH), 1,93 (m, IH), 1,42 (s, 9H).
F. 4-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-tiofen-2-karbonitril hidroklorid
Terc.butil ester [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-karbaminske kisline (4,0 g, 13,8 mmol) dodamo k raztopini 100 ml EtOAc, nasičeni s plinskim HC1 pri 0 °C. Po 3 urah raztopino koncentriramo. Naslovno spojino (3,3 g, 13,5 mmol), dobimo kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 8,61 (bs, 3H), 7,96 (s, IH), 7,82 (s, IH), 5,12 (bs, IH), 4,42 (AB, 2H), 4,00 (m, IH), 3,27 (m, 2H), 2,31 (m, IH), 2,03 (m, IH).
G. [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid benzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida s 4-(3-(S)-amino2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-tiofen-2-karbonitril hidrokloridom. Surovi produkt trituriramo iz Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
'H NMR (CDC13, 300 MHz), 7,91 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,38 (s, IH), 5,50 (bs, IH), 4,42 (AB, 2H), 3,89 (m, IH), 3,27 (m, 2H), 2,66 (m, IH), 2,13 (m, IH).
H. 4-[3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat.
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(5cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HC1 z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,20 (bs, 2H), 8,80 (bs, 2H), 8,55 (m, IH), 8,00 (m, 3H), 7,86 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,46 (m, 2H), 4,37 (AB, 2H), 4,16 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 2,11 (m, IH), 1,64 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 4,35
PRIMER 4
4-[3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfoni]J-metilamino]-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat
A. [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid benzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 2, del A, z nadomestitvijo [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida benzo[b]tiofen-2sulfonske kisline z [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amidom benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,98 (s, IH), 7,87 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,38 (s, IH), 4,86 (dd, IH), 4,38 (AB, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,36 (m, IH), 2,03 (m, IH).
B. 4-[3-(S)-[(benzo[b]tiofen-2-sulfonil]-metilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(5cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamida benzo[b]tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,00 (m, IH), 7,65 (m, IH), 7,53 (m, 5H), 4,93 (m, IH), 4,42 (AB, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,08 (m, IH), 1,89 (m, IH). FAB MS, [M+H]+ = 449. Elementna analiza, izrač. z
1,5 moli H2O: C=42,78%, H=4,10%, N=9,50%; ugot.: C=42,83%, H=3,71%, N=9,27%.
PRIMER 5
3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. 1 -kloro-3 -(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzen
K raztopini 3-klorotiofenola (2,4 g, 16,6 mmol) v THF (200 ml) pri 0 °C dodamo bromoacetaldehid dimetil acetal (2,8 g, 16,6 mmol). K raztopini dodamo natrijev hidrid (60% disperzija v mineralnem olju, 0,70 g, 17,4 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 16 ur in nato pogasimo z dodatkom nasičenega NH4CI (akv.). Raztopino razredčimo z EtOAc. Organski sloj izperemo z nasičenim NaCl (akv ). Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani. Naslovno spojino (3,7 g, 15,9 mmol) dobimo kot olje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,32 (m, IH), 7,25 (m, IH), 7,12 (m, IH), 4,47 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
B. 4-kloro-benzo[b]-tiofen in 6-kloro-benzo[b]-tiofen
Raztopino, ki vsebuje polifosforjevo kislino (8 g) in klorobenzen (50 ml), segrevamo pri refluksu. Raztopino, ki vsebuje l-kloro-3-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzen (2,7 g, 11,6 mmol) v klorobenzenu (5 ml), dodamo po kapljicah k refluktirajoči raztopini polifosforjeve kisline. Po 6 urah raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Raztopino razredčimo s CH2CI2 in izperemo z vodo in nasičenim NaCl (akv.). Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt Čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovni spojini (2,4 g, 9,0 mmol) kot izomemo zmes 1:1.
’H NMR (CDC13, 30 MHz) δ 7,88 (m, IH), 7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), El MS, [M]+ = 168, 170, C1 vzorec.
C. 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid in 6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianaftalena z zmesjo 4-kloro-benzo[b]tiofena in 6-klorobenzo[b]-tiofena. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot tudi 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid kot belo trdno snov.
4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,32 (m, IH), 7,81 (m, IH), 7,53 (m, 2H). 6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid 'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,11 (s, IH), 7,88 (m, 2H), 7,50 (m, IH).
D. [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 4-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo iz Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,09 (s, IH), 7,73 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,46 (m, 5H), 5,76 (bs, IH), 4,48 (AB, 2H), 3,96 (m, IH), 3,24 (m, 2H), 2,66 (m, IH), 2,18 (m, IH).
E. 3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amida 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9,07 (bs, 2H), 8,78 (d, IH), 8,08 (d, IH), 8,01 (s, IH), 7,66 (m, IH), 7,54 (m, 5H), 4,41 (AB, 2H), 4,29 (m, IH), 3,13 (m,
2Η), 2,18 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 463,465, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,5 mol H2O: C=43,75%, H=3,84, N=9,28%; ugot.: C=43,85%, H=3,5O%, N=9,03%.
PRIMER 6
3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat.
A. [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 6-klorobenzo[b]tiofen2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom, pripravljenim, kot je opisano v PRIMERU 5, del C. Surovi produkt trituriramo iz Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,90 (s, IH), 7,81 (m, 2H), 7,58 (m, IH), 7,46 (m, 5H),
5,58 (bs, IH), 4,46 (AB, 2H), 3,93 (m, IH), 3,22 (m, IH), 2,64 (m, IH), 2,12 (m, IH).
B. 3-[3-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]amida 6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9,16 (bs, 2H), 8,68 (d, IH), 8,27 (s,
IH), 8,01 (s, IH), 7,98 (d, IH), 7,68 (m, IH), 7,55 (m, 5H), 4,42 (AB, 2H), 4,21 (m,
IH), 3,10 (m, 2H), 2,14 (m, IH), 1,68 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 463,465, C1 vzorec. Elementna analiza izrac. z 1,5 mol H2O: C=43,75%, H=3,84%, N=9,28%; ugot.: C=43,85%, H=3,50%, N=9,03%.
PRIMER 7
3-[3-((S)-[4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin1- ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 4-klorobenzo[b]tiofen2- sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 2, del A, z nadomestitvijo [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline z [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amidom 4-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (s, IH), 7,73 (d, IH), 7,58 (m, IH), 7,42 (m, 5H),
4,90 (t, IH), 4,41 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,40 (m, IH), 2,04 (m, IH).
B. 3-[3-(S)-[(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [ l-(3cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamida4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,10 (d, IH), 8,03 (s,
IH), 7,58 (m, IH), 7,52 (m, 5H), 4,97 (t, IH), 4,40 (AB, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,77 (s,
3H), 2,15 (m, IH), 1,94 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 477,479, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,5 moli H2O: C=44,70%, H=4,08%, N=9,06%; ugot.: C=44,67%, H=3,66%, N=8,91%.
PRIMER 8
3-[3-((S)-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin1- ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 6-klorobenzo[b]tiofen2- sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 2, del A, z nadomestitvijo [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-il]-amida benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline z [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amidom 6-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,95 (s, IH), 7,84 (m, 2H), 7,58 (m, IH), 7,43 (m, 4H),
4,90 (dd IH), 4,41 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,38 (m, IH), 2,04 (m, IH).
B. 3-[3-(S)-[(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamida 6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 8,98 (bs, IH), 8,29 (d, IH), 8,12 (s,
IH), 7,99 (d, IH), 7,65 (m, IH), 7,52 (m, 4H), 4,89 (t, IH), 4,40 (AB, 2H), 3,13 (m,
2H), 2,74 (s, 3H), 2,08 (m, IH), 1,90 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 477,479, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 2,0 moloma H2O: C=44,05%, H=4,18%, N=8,93%; ugot.: C=44,13%, H=3,55%, N=8,61%.
PRIMER 9
3-[3-(S)-[(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. 1 -kloro-4-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del A, z nadomestitvijo 3-klorotiofenola s 4-klorotiofenolom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 4% Et2O/heksani do 10% Et2O/heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,50 (t, IH), 3,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). El MS, [M]+ = 232, 234, Cl vzorec.
B. 5-klorobenzo[b]tiofen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del B, z nadomestitvijo l-kloro-3-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzena z l-kloro-4-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (m, 2H), 7,50 (d, IH), 7,28 (m, 2H). El MS, [M]+ - 168, 170, Cl vzorec.
C. 5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianaftalena s 5-klorobenzo[b]-tiofenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,05 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,82 (d, IH), 7,53 (d, 2H).
D. [ l-3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]-amid 5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/ CH2C12 do 20% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 8,70 (d, IH), 8,08 (m, 2H), 7,98 (s, IH), 7,70 (m, IH), 7,60 (m, 5H), 7,51 (m, 5H), 4,36 (AB, 2H), 4,24 (m, IH), 3,08 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 1,61 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 446, 448, C1 vzorec.
E. 3-[3-(S)-(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2~okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamida 5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. lH NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,69 (d, IH), 8,10 (m, 2H), 7,99 (s, IH), 7,68 (m, IH), 7,48 (m, 4H), 4,40 (AB, 2H), 4,21 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 2,13 (m, IH), 1,68 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 463,465, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 2,0 moloma H2O: C=43,10%, H=3,95%, N=9,14%; ugot.: C=43,33%, H=3,45%, N=8,90%.
PRIMER 10
3-[3-(S)-[(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metil-amino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 5-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 2, del A, z nadomestitvijo [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline z [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amidom benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (s, IH), 8,04 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,64 (s, IH), 7,50 (m, 4H), 4,91 (m, IH), 4,37 (AB, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,06 (m, IH), 1,88 (m, IH). FAB MS, [M+Hf = 460, 462, C1 vzorec.
B. 3-[3-(S)-[(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metil-amino]-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamida 5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 8,95 (bs, 2H), 8,05 (m, 3H), 7,62 (m, IH), 7,48 (m, 4H), 4,90 (t, IH), 4,39 (AB, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,08 (m, IH), 1,89 (m, IH). FAB MS, [M+Hf= 477, 479, C1 vzorec. Elementna analiza izraČ. z 1,25 moli H2O: C=45,10%, H=4,03%, N=9,15%; ugot.: 044,97%, 03,94%, N=8,91%.
PRIMER 11
3-[3-(S)-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-Ι-ilmetiljbenzamidin trifluoroacetat
A. 3-metil- l-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del A, z nadomestitvijo
3- tiofenola s 3-metiltiofenolom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom heksanov do 10% Et2O/heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,20 (m, 3H), 7,02 (m, IH), 4,50 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). El MS, [M]+ = 212.
B. 4-metilbenzo[b]tiofen in 6-metilbenzo[b]tiofen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del B, z nadomestitvijo l-kloro-3-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzena s 3-metil-1 -(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzenom. Surove produkte čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot neločljivo (2:1) zmes kot olje.
El MS, [M]+ = 148.
C. 4-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfoniklorid in 6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilklorid Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianaftalena z zmesjo 4-metilbenzo[b]tiofena in 6-metilbenzo[b]-tiofena. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo 4metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid kot tudi 6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid kot beli trdni snovi.
4- metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,22 (s, IH), 7,78 (d, IH), 7,49 (t, 2H), 7,32 (d, IH),
2,65 (s, 3H).
6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,09 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 7,70 (s, IH), 7,35 (d, IH),
2,50 (s, 3H).
D. [ l-3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 4-metilbenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,02 (s, IH), 7,68 (d, IH), 7,57 (m, IH), 7,42 (m, 4H)
7,23 (m, IH), 5,49 (bs, IH), 4,46 (AB, 2H), 3,90 (m, IH), 3,23 (m, 2H), 2,68 (m, IH), 2,62 (s, 3H), 2,16 (m, IH).
E. 3-[3-(S)-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 4-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,58 (m, IH), 7,97 (m, 2H), 7,79 (s, IH), 7,60 (m, IH), 7,49 (m, 3H), 7,31 (m, IH), 4,40 (AB, 2H), 4,22 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, IH), 1,66 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 443. Elementna analiza izrač. z 2,00 moloma H2O: C=46,61%, H=4,59%, N=9,45%; ugot.: 046,75%, H=4,14%, N=9,38%.
PRIMER 12
3-[3-(S)-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(3“Ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-]-(S)-il]-amid 6-metilbenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom, pripravljenim, kot je opisano v PRIMERU 11, del C. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2 do 15% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,89 (s, IH), 7,79 (d, IH), 7,67 (s, IH), 7,58 (m, IH), 7,43 (m, 3H), 7,30 (m, IH), 5,50 (bs, IH), 4,2 (AB, 2H), 3,88 (m, IH), 3,21 (m, 2H),
2,64 (m, IH), 2,49 (s, 3H), 2,12 (m, IH).
B. 3-[3-(S)-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-tU, 300 MHz) δ 9,23 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,56 (d, IH), 7,96 (s, IH), 7,84 (m, 2H), 7,67 (m, IH), 7,53 (m, 3H), 7,28 (d, IH), 4,42 (AB, 2H), 4,19 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,12 (m, IH), 1,64 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 443. Elementna analiza izrač. z 0,50 moli H2O: C=48,84%, H=4,28%, N=9,91%; ugot.: 048,89%, H=4,05%, N=9,73%.
PRIMER 13
3-[3-(S)-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. 4-metil-1-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del A, z nadomestitvijo 3-klorotiofenola s 4-metiltiofenolom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,28 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,49 (t, IH), 3,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
B. 5-metilbenzo[b]tiofen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del B, z nadomestitvijo l-kloro-3-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzena s 4-metil-1-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,39 (d, IH), 7,23 (d, IH), 7,17 (d, IH) 2,50 (s, 3H).
C. 5-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianafitalena s 5-klorobenzo[b]-tiofenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,08 (s, IH), 7,78 (m, 2H), 7,39 (d, IH), 2,51 (s, 3H).
D. [ l-3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidm-3-(S)-il]-amid 5-metilbenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 5-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,86 (s, IH), 7,73 (m, 2H), 7,69 (s, IH), 7,60 (m, IH), 7,42 (m, 2H), 7,30 (s, IH), 5,52 (bs, IH), 4,43 (AB, 2H), 3,91 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 2,64 (m, IH), 2,48 (s, 3H), 1,61 (m, IH).
E. 3 -[3 -(S)-(5-metilbenzo [b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1 -ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, ‘H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,58 (m, IH), 7,97 (m, 2H), 7,79 (s, IH), 7,60 (m, IH), 7,49 (m, 3H), 7,31 (m, IH), 4,40 (AB, 2H), 4,22 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, IH), 1,66 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 443. Elementna analiza izrač. z 0,75 moli H2O: 048,46%, H=4,33%, N=9,83%; ugot.: C=48,41%, H=3,98%, N=9,43%.
PRIMER 14
3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. 1,3-dikloro-5-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del A, z nadomestitvijo 3-klorotiofenola s 3,5-diklorotiofenolom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,19 (s, 2H), 7,12 (s, IH), 4,51 (m, IH), 3,13 (s, 3H), 3,09 (s, 3H).
B. 4,6-diklorobenzo[b]tiofen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del B, z nadomestitvijo l-kloro-3-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzena z 1,3-dikloro-5-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
El MS, [M]+=202.
C. 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfoniklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianaftalena s 4,6-diklorobenzo[b]tiofenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,27 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,24 (s, IH).
D. [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,01 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,58 (m, IH), 7,42 (m, 4H),
5,66 (bs, IH), 4,41 (AB, 2H), 3,95 (m, IH), 3,22 (m, 2H), 2,62 (m, IH), 2,12 (m, IH).
E. 3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ihnetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-iU, 300 MHz) δ 9,27 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 8,82 (m, IH), 8,24 (d, IH), 7,98 (d, IH), 7,72 (m, IH), 7,63 (m, IH), 7,52 (m, 3H), 4,39 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 2,13 (m, IH), 1,68 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 497, 499, Cl vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,33 moli H2O: C=43,22%, H=3,44%, N-8,82%; ugot.: C=43,10%, H-3,18%, N=8,47%.
PRIMER 15
2,2,2-trikloroetil ester ([3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin- l-ilmetil]-fenil]-iminometil-)karbaminske kisline
A. 2,2,2-trikloroetil ester ([3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2okso-pirolidin- l-ilmetil]-fenil]-iminometil-)karbaminske kisline
K raztopini ([3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1llmetilj-benzamidin trifluoroacetata (0,25 g, 0,40 mmol) pripravljenega, kot je opisano v PRIMERU 14, del E, v 4 ml CH2C12:DMF (10:1) dodamo N-metil piperidin (0,12 g, 1,2 mmol), nato pa trikloroetil kloroformat (0,93 g, 0,44 mmol). Raztopino mešamo 16 ur. Po tem času raztopino razredčimo z EtOAc. Organski sloj izperemo z IN HC1, H2O, nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 1% MeOH/CH2Cl2 do 3% MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,20 g, 0,30 mmol) kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-cR 300 MHz) δ 9,23 (bs, 2H), 8,82 (d, IH), 8,28 (s, IH), 8,00 (s, IH), 7,84 (d, IH), 7,76 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,40 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,38 (AB,
2Η), 4,27 (m, IH), 3,09 (m, 2H), 2,13 (m, IH), 1,65 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 671, 673, 675, 5-C1 vzorec.
PRIMER 16
4-ammo-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
A. 4-amino-3-metil benzonitril
K raztopini 3-metil-4-nitrobenzonitrila (2,0 g, 12,3 mmol) v 100 ml EtOH dodamo SnCl2 (13,9 g, 61,7 mmol). Dobljeno raztopino segrevamo ob refluksu. Po 2 urah raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Raztopino zlijemo v 150 ml ledene vode. pH raztopine naravnamo na >7 z raztopino nasičenega NaHCO3. Raztopino razredčimo z EtAc in dobljeno zmes filtriramo skozi celit. Filtrirano raztopino ločimo. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (1,57 g, 8,7 mmol) kot umazano belo trdno snov.
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,30 (m, 2H), 6,63 (d, IH), 4,10 (bs, 2H), 2,15 (m, 2H). El MS, [M]+= 132.
B. 4-(benzhidriliden-ainino)-3-metil-benzonitril
K raztopini 4-amino-3-metil benzonitrila (1,20 g, 9,08 mmol) v 75 ml toluena dodamo benzofenon (1,74 g, 9,53 mmol) in p-toluensulfonsko kislino (0,43 g, 2,1 mmol). Reakcijsko posodo opremimo z Dean-Starkovo pastjo in raztopino segrevamo pri refluksu. Po 24 urah raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Raztopino koncentriramo. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 3% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani. Naslovno spojino (2,43 g, 8,2 mmol) dobimo kot olje.
JH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,30 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,05 (bs, 2H), 6,50 (d, IH), 2,20 (s, 3H). El MS [M]+= 296.
C. 4-(benzhidriliden-amino)-3 -bromometil-benzonitril.
K raztopini 4-(benzhidriliden-amino)-3-metil-benzonitrila (1,36 g, 4,27 mmol) v 40 ml CCU dodamo N-bromosukcinimid (0,84 g, 4,7 mmol) in benzoilperoksid (0,22 g, 0,64 mmol). Raztopino segrevamo do refluksa 16 ur. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo, raztopino razredčimo s CH2CI2. Raztopino izperemo z IN NaOH in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi material Čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani. Naslovno spojino (0,91 g, 2,43 mmol) dobimo kot olje.
‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, IH), 7,35 (m, 8H), 7,15 (dd, IH), 6,35 (d, IH), 4,55 (s, 2H). El MS [M]+= 374.
D. Terc.butil ester {l-[2-(benzhidriliden-amino)-5-ciano-benzil]-2-okso-pirolidin-3(S)-il}-karbaminske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del B, z nadomestitvijo α-bromo-m-toluil nitrila s 4-(benzhidriliden-amino)-3-bromometil-benzonitrilom. Surovi material očistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 30% EtOAc/heksani do 40% EtOAc/heksani. Naslovno spojino dobimo kot rumeno trdno snov.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,70 (bs, 2H), 7,40 (s, IH), 7,38 (bs, 6H), 7,30 (d, IH), 7,15 (bs, 2H), 6,48 (d, IH), 5,00 (d, IH), 4,45 (AB, 2H), 4,15 (m, IH), 3,30 (m, 2H),
2,61 (m, IH), 1,90 (m, IH), 1,45 (s, 9H).
E. 4-amino-[3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)]-benzonitril dihidroklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del C. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,68 (bs, 3H), 7,38 (s, IH), 6,76 (d, IH), 5,68 (bs, 3H),
4,25 (AB, 2H), 4,07 (m, IH), 3,29 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 1,98 (m, IH).
F. [ l-(2-amino-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid
4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom in z nadomestitvijo 3-(3-(S)-arnino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida s 4amino-[3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin- l-ilmetil)-benzonitril dihidrokloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
*H NMR (CDCI3+CD3OD, 300 MHz) δ 7,97 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,40 (s, IH), 7,27 (d, IH), 7,21 (d, IH), 6,55 (bs, IH), 4,20 (AB, 2H), 4,00 (t, IH), 3,14 (m, 2H), 2,45 (m, IH), 1,90 (m, IH).
G. 4-amino-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidm trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]-amida 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt očistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,27 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 8,82 (m, IH), 8,24 (d, IH), 7,98 (d, IH), 7,72 (m, IH), 7,63 (m, IH), 7,52 (m, 3H), 4,39 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 2,13 (m,IH), 1,68 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 497, 499, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,33 moli H2O: C=43,22%, H=3,44%, N=8,82%; ugot.: 043,10%, H=3,18%, N=8,47%.
PRIMER 17
4-hidroksi-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-llhnetilj-benzamidin trifluoroacetat.
A. 2-hidroksi-5-jodo-benzaldehid
K raztopini salicilaldehida (10 g, 82 mmol) v 50 ml CH2C12 dodamo 22 ml 1 M JCI raztopine v CH2C12. Raztopino mešamo 14 ur. Po tem času dodajamo nasičeno raztopino natrijevega sulfita, dokler barva ne izgine. Raztopino razredčimo s CH2C12. Sloje ločimo. Organski sloj izperemo z vodo. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Dobljeni surovi material prekristaliziramo iz cikloheksana, da dobimo naslovno spojino (7,2 g, 32 mmol) kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 10,91 (s, IH), 9,82 (s, IH), 7,84 (d, IH), 7,75 (dd, IH), 6,75 (d, IH). El MS, [M]+ = 248.
B. 5-jodo-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benzil alkohol.
K raztopini natrijevega hidrida (1,2 g 60% disperzije v mineralnem olju, 52 mmol) v 25 ml THF pri 0 °C dodamo 2-hidroksi-5-jodo-benzaldehid (7,0 g, 28 mmol). K dobljeni raztopini dodamo 2-metoksi-etoksimetoksi klorid (3,4 ml, 30 mmol) in 4 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona. Raztopino pustimo segreti na sobno temperaturo. Po 45 minutah raztopino ohladimo na -15 °C in dodamo 6 ml 2 M raztopine natrijevega borohidrida v THF. Raztopino mešamo 10 minut. Po tem času dodamo 24 ml 2M HCI raztopine v vodi. Dobljeno raztopino razredčimo z etrom, izperemo z vodo in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Dobljen surovi material očistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 40% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (7,6 g, 22,5 mmol) kot belo trdno snov.
lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,64 (d, IH), 7,52 (dd, IH), 6,90 (d, IH), 5,30 (s, 2H),
4,62 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,53 (t, IH). El MS, [M]+ =
338.
C. 5-jodo-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benzilbromid
K raztopini 5-jodo-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benzilalkohola (7,5 g, 22 mmol) v 60 ml THF pri 15 °C dodamo trifenilfosfin (6,35 g, 24 mmol), nato pa Nbromosukcinamid (4,3 g, 24 mmol). Raztopino mešamo 5 minut. Raztopino pustimo ogreti na sobno temperaturo. Po 20 minutah raztopino koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z EtOAc:CH2Cl2:heksanom (3:1:6).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,60 (d, IH), 7,50 (dd, IH), 6,91 (s, IH), 5,30 (s, 2H), 4,43 (dd, IH), 3,84 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,35 (s, 3H). El MS, [M]+ = 400.
D. 3-(S)-(terc.-butoksi-karbonil-amino)-1 -(5-jodo-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)benzil)-pirolidin-2-on
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del B z nadomestitvijo abromo-m-toluil nitrila s 5-jodo-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benzil bromidom. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z EtOAc:CH2Cl2;heksanom (3:1:1).
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,53 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 6,93 (d, IH), 5,26 (s, 2H),
5,20 (bs, IH), 4,50 (d, IH), 4,45 (d, IH), 4,19 (m, IH), 3,80 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,62 (m, IH), 1,84 (m, IH), 1,46 (s, 9H).
Ionski sprej MS, [M+Hf = 521.
E. 3-(S)-(terc.-butoksi-karbonil-amino)-l-(5-ciano-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)benzil)-pirolidin-2-on.
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 3, del C, z nadomestitvijo (5-jodo-tiofen-3-il)metanola s 3-(S)-(terc.-butoksi-karbonil-amino)- l-(5-jodo-2-(2metoksi-etoksimetoksi)-benzil)-pirolidin-2-onom. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z EtOAc:CH2Cl2:heksanom (3:1:1).
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,54 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,20 (d, IH), 5,35 (s, 2H),
5,20 (bs, IH), 4,50 (d, IH), 1,45 (s, 9H), 4,45 (d, IH), 4,15 (m, IH), 3,77 (m, 2H),
3,51 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 1,90 (m, IH).
El MS, [M]+ = 420.
F. 3-(S)-[(3-amino-2-okso-pirolidin- l-il)-metil]-4-hidroksi-benzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del C, z nadomestitvijo terc.butil estra [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-karbaminske kisline s 3(S)-(terc.-butoksi-karbonil-amino)-l-(5-ciano-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benzil)pirolidm-2-onom. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,50 (bs, 3H), 7,50 (dd, IH), 7,40 (d, IH), 7,00 (d, IH), 4,26 (d, 2H), 4,00 (m, IH), 3,25 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 1,90 (m, IH).
El MS, [M]+ = 231.
G. [ l-(2-hidroksi-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]-amid
4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
K raztopini 3-[(3-amino-2-okso-pirolidin-l-il)-metil]-4-hidroksi-benzonitril hidroklorida (0,20 g, 0,75 mmol) v 3 ml piridina pri 0 °C dodamo 4,6diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid. Raztopino pustimo ogreti na sobno temperaturo in mešamo 6 ur. Po tem času raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v CH2CI2. Organsko raztopino izperemo z 1 N HC1 in nasičenim NaCl. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo naslovno spojino (0,22 g, 0,44 mmol) kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13 + DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,97 (s, IH), 7,73 (m, IH), 7,67 (s, IH),
7,57 (s, IH), 7,45 (m, 2H), 6,86 (bs, IH), 4,31(AB, 2H), 4,04 (m, IH), 3,24 (m, 2H),
2,40 (m, IH), 1,94 (m, IH).
H. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin1-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat.
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(2hidroksi-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 10,80 (bs, IH), 9,00 (bs, 2H), 8,82 (d, IH), 8,62 (bs, 2H), 8,29 (s, IH), 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,97 (d, IH), 4,30 (AB, 2H), 4,26 (m, IH), 3,22 (m, 2H), 2,23 (m,IH), 1,74 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 513, 515, Cl2 vzorec.
PRIMER 18
3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. l-fluoro-3-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzen.
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del A, z nadomestitvijo 3-klorotiofenola s 3-fluorotiofenolom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom heksanov do 10% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot olje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,21 (m, IH), 7,09 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,51 (m, IH), 3,09 (s, 3 IH), 3,07 (s, 3H).
B. 6-fluorobenzo[b]tiofen
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 5, del B, z nadomestitvijo l-kloro-3-(2,2-dimetoksi-etil-sulfanil)-benzena z l-fluoro-3-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
El MS, [M]+= 152.
C. 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianaftalena s 6-fluorobenzo-[b]tiofenom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s heksani, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,08 (s, IH), 7,94 (dd, IH), 7,58 (dd, IH), 7,23 (dt, IH).
D. [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid
6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo 3-[(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin- l-il)-metil]-4-hidroksi-benzonitrila s 3-[(3-(S)amino-2-okso-pirolidin-l-il)-metil]-benzonitrilom in z nadomestitvijo 4,6klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilklorida s 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilkloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13 300 MHz) δ 7,85 (s, IH), 7,78 (m, IH), 7,64 (m, 2H), 7,49 (m, IH), 7,42 (m, 3H), 7,14 (dt, IH), 4,42 (AB, 2H), 4,02 (t, IH), 3,18 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 2,12 (m, IH).
E. 3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-cU 300 MHz) δ 9,25 (bs, 4H), 8,63 (d, 2H), 8,03 (s, IH), 8,00 (m, 2H), 7,63 (m, IH), 7,51 (m, 3H), 7,31 (dt, IH), 4,38 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 2,13 (m, IH), 1,68 (m, IH). FAB MS, [M+H]+- 447. Elementna analiza izrač. z 1,0 molom H2O: C-45,67%, H=3,71%, N=9,68%; ugot.: C=45,52%, H=3,95%, N=9,31%.
PRIMER 19
4-amino-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-amino-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid
6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo 3-[(3-(S)-amino-2-okso-pirolidm- l-il)-metil]-4-hidroksi-benzonitrila s 3-[(3-(S)amino-2-okso-pirolidin-l-il)-metil]-4-amino-benzonitrilom in z nadomestitvijo 4,6diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
FAB MS, [M+H]+ = 445.
B. 4-amino-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1llmetilj-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(2amino-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il)-amida 6-fluorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,74 (bs, 2H), 8,68 (d, IH), 8,40 (bs, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,53 (d, IH), 7,36 (m, 2H), 6,72 (d, IH), 6,20 (bs, 2H), 4,28 (m, IH), 4,26 (AB, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,09 (m,IH), 1,60 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 462.
PRIMER 20
4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-hidroksi-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo
4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov. 'H NMR (CDC13,300 MHz) δ 7,85 (s, IH), 7,82 (m, IH), 7,63 (m, 2H), 7,47 (m, 2H),
7,22 (df IH), 6,93 (d, IH), 4,32 (AB, 2H), 4,20 (t, IH), 3,32 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 2,09 (m, IH).
B. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il)-amida 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,87 (bs, IH), 9,00 (bs, 2H), 8,68 (bs, 2H), 8,60 (d, IH), 8,01 (s, IH), 8,00 (m, 2H), 7,54 (d, IH), 7,38 (m, 2H), 6,92 (m, IH), 4,30 (AB, 2H), 4,21 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,67 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 463.
PRIMER 21
4-amino-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-ammo-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid
4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo 3-[(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin- l-il)-metil]-4-hidroksi-benzonitrila s 3-[(3-(S)amino-2-okso-pirolidin-l-il)-metil]-4-amino-benzonitrilom in z nadomestitvijo 4,6diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov.
FAB MS, [M+H]+ = 461, 463, C1 vzorec.
B. 4-amino-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidinl-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(2amino-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il)-amida 4-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-if, 300 MHz) δ 8,79 (d, IH), 8,75 (bs, 2H), 8,36 (bs, 2H), 8,07 (d,
IH), 8,03 (s, IH), 7,52 (d, IH), 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,70 (d, IH), 6,15 (bs,
2H), 4,27 (m, IH), 4,13 (AB, IH), 3,14 (m, 2H), 2,13 (m,IH), 1,60 (m, IH). FAB
MS, [M+H]+= 478, 480, C1 vzorec.
PRIMER 22
4-hidroksi-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-hidroksi-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo
4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo produkt kot belo trdno snov. FAB MS, [M+H]+ = 462, 464, C1 vzorec.
B. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidm-3-(S)-il]-amida 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,87 (bs, IH), 9,01 (bs, 2H), 8,74 (d, 2H), 8,60 (bs, IH), 8,08 (d, IH), 8,02 (s, IH), 7,53 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (d, IH), 4,30 (AB, 2H), 4,27 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,72 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 479, 481 C1 vzorec.
PRIMER 23
3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat.
A. 3-tiofen-2-il-akrilna kislina
K raztopini 2-tiofen karboksaldehda (10 g, 89 mmol) v 300 ml CH2C12 dodamo metil(trifenilfosforiliden)acetat. Raztopino mešamo 48 ur. Po tem času raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v 1000 ml H2O:MeOH:THF (1:1:1). K dobljeni raztopini dodamo litijev hidroksid (22,9 g, 547 mmol). Raztopino mešamo 3 ure. Po tem Času raztopino koncentriramo na 1/3 njenega volumna. Preostalo raztopino izperemo z EtOAc. Vodno raztopino nakisamo na pH = 5 z IN HC1. Tvori se bela oborina. Trdno snov zberemo s filtracijo in nato posušimo preko P2O5 pod vakuumom. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,90 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,08 (d, IH),
6,22 (d, IH).
B. 5H-tieno[3,2-c]piridin-4-on
K raztopini 3-tiofen-2-il-akrilne kisline (7,39 g, 47,9 mmol) v 200 ml acetona dodamo trietilamin (4,9 g, 47,9 mmol). Dobljeno raztopino ohladimo na 0 °C in po kapljicah dodamo etil kloroformat (5,7 g, 52,8 mmol). Po 2 urah dodamo natrijev azid (4,67 g, 71,9 mmol) v 25 ml H2O. Raztopino mešamo 1,5 ure pri 0 °C. Po tem času raztopino zlijemo v 300 ml H2O. Tvori se bela oborina, ki jo zberemo s filtracijo. Dobljeno trdno snov sušimo nad P2O5 pod vakuumom. Trdno snov suspendiramo v 20 ml difenil etra. To raztopino dodamo po kapljicah k raztopini tributilamina (6,9 g, 37,4 mmol) v 200 ml difenil etra pri 190 °C. Po 2 urah raztopino ohladimo do sobne temperature. Raztopino razredčimo s 1000 ml heksanov in ohladimo na 0 °C. Dobljeno trdno snov zberemo s filtracijo in trdno snov izperemo s heksani. Naslovno spojino (3,6 g, 23,8 mmol) dobimo kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-df,, 300 MHz) δ 6,71 (m, 2H), 6,42 (d, IH), 6,13 (d, IH).
C. 4-kloro-tieno[3,2-c]piridin
5H-tieno[3,2-c]piridin-4-on (1,0 g, 6,62 mmol) raztopimo v 30 ml fosforjevega oksi klorida. Raztopino segrejemo na 100 °C. Po 4 urah raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v CH2C12. Dobljeno raztopino izperemo z vodo in nasičenim NaCl. Organski sloj posušimo preko MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 40% CH2Cl2/heksani do 60% CH2Cl2/heksani. Naslovno spojino (1,0 g, 5,8 mmol) dobimo kot belo trdno snov. 'H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,24 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,66 (m, 2H). El MS, [M]+ = 169, 171, C1 vzorec.
D. 4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianaftalena s 4-kloro-tieno[3,2-c]piridinom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 40% CH2Cl2/heksani do 60% CH2Cl2/heksani. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDCI3,300 MHz) δ 8,39 (d, IH), 8,28 (s, IH), 7,72 (d, IH).
E. [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]-amid 4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo 3-[(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-il)-metil-4-hidroksi-benzonitrila s 3-(3-(S)-amino2-okso-pirolidin-l-il)-metil-benzonitrilom in z nadomestitvijo 4,6diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% CH2Cl2/EtOAc do 20% CH2Cl2/EtOAc. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,34 (m, IH), 8,11 (s, IH), 7,73 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,40 (m, 3H), 5,62 (bs, IH), 4,46 (AB, 2H), 3,97 (m, IH), 3,27 (m, 2H), 2,68 (m, IH), 2,12 (m, IH).
F. 3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat.
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt Čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 9,06 (d, IH), 8,38 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,08 (s, IH), 7,68 (m, IH), 7,52 (m, 3H), 4,41 (AB, 2H), 4,33 (m, IH), 3,14 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,72 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 464, 466 C1 vzorec.
PRIMER 24
4-hidroksi-3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-hidroksi-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo
4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 1% MeOH/CH2Cl2 do 4% MeOH/CH2Cl2. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov.
'H NMR (CDCl3300 MHz) δ 9,13 (s, IH), 8,38 (d, IH), 8,09 (s, IH), 7,72 (d, IH),
7,52 (dd, IH), 7,38 (s, IH), 6,96 (d, IH), 5,44 (d, IH), 4,32 (AB, 2H), 4,10 (m, IH),
3,48 (m, 2H), 2,74 (m, IH), 2,18 (m, IH).
B. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridm-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidinl-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-cb, 300 MHz) δ 10,91 (bs, IH), 9,04 (bs, 2H), 8,93 (d, IH), 8,78 (bs, 2H), 8,40 (d, IH), 8,21 (d, IH), 8,08 (s, IH), 7,62 (m, IH), 7,41 (s, IH), 6,97 (d, IH), 4,31 (AB, 2H), 4,30 (m, IH), 3,22 (m, 2H), 2,26 (m, IH), 1,78 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 480, 482, C1 vzorec.
PRIMER 25
3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. 5-klorotieno[3,2-b]piridin
Naslovno spojino pripravimo iz 3-acetil tiofena po postopku, opisanem v J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1981, 1531. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/heksani do 20% EtOAc/heksani, da dobimo belo trdno snov.
’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,12 (d, IH), 7,80 (d, IH), 7,51 (d, IH), 7,28 (d, IH). El MS, [M]+= 169, 171, C1 vzorec.
B. 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z uporabo 5klorotieno[3,2-b]piridina namesto tianaftalena. Surovi produkt dobimo kot belo trdno snov in je zadosti čist, da ga uporabimo v naslednji stopnji.
‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,25 (s, IH), 8,23 (d, IH), 7,53 (d, IH). El MS, [M]+= 267, 269, C1 vzorec.
C. [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Produkt dobimo kot belo trdno snov.
*H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,18 (d, IH), 8,03 (s, IH), 7,59 (m, IH), 7,47 (d, IH),
7,45 (m, 2H), 7,42 (d, IH), 5,95 (bs, IH), 4,48 (s, 2H), 3,99 (m, IH), 3,28 (m, 2H),
2,67 (m, IH), 2,14 (m, IH).
D. 3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H), 8,93 (d, IH), 8,67 (d, IH), 8,11 (s, IH), 7,69 (m, IH), 7,64 (d, IH), 7,55 (m, 3H), 4,43 (AB, 2H), 4,33 (m, IH), 3,16 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,73 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 464, 466, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,0 molom H2O: C=42,35%, H=3,55%, N=11,76%, ugot.: C=42,34%, H=3,30%, N= 11,39%.
PRIMER 26
3-[3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilammo)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat
K raztopini 3-[3-(S)-5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1ilmetil]-benzamidin trifluoroacetata (0,21 g, 0,36 mmol) v 10 ml 1:1 benzena/MeOH dodamo prebitek trdnega KOH (0,25 g) in katalitsko količino 10%-nega paladija na aktivnem oglju. Heterogeno zmes hidrogeniramo pri sobni temperaturi na Parrovem aparatu pod 4,9 bar H2 5 dni. Reakcijsko zmes filtriramo skozi blazinico celita, izperemo z MeOH in filtrat koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt čistimo z RPHPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino (0,14 g, 0,21 mmol) kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9,56 (bs, 2H), 9,35 (bs, 2H), 8,84 (d, IH), 8,80 (d, IH), 8,61 (d, IH), 8,14 (s, IH), 7,72 (df IH), 7,61 (s, IH), 7,57 (dd, IH), 7,56 (s, IH), 7,54 (dd, 1), 4,44 (AB, 2H), 4,34 (m, IH), 3,17 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,74 (m, IH). IS MS [M+H]+= 430.
PRIMER 27
3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]hidroksibenzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2sulfonske kisline (0,20 g, 0,45 mmol) raztopimo v 10 ml MeOH. Raztopino ohladimo na 0 °C in skozi raztopino 5 minut uvajamo plinski HC1 v mehurčkih. Reakcijsko zmes pustimo ogreti na sobno temperaturo in mešamo 16 ur. Pri tem času raztopino koncentriramo v vakuumu in črpamo do suhega pod visokim vakumom. K raztopini ostanka, raztopljenega v 20 ml MeOH, dodamo hidroksilamin hidroklorid (0,78 g,
11,2 mmol), nato pa trietilamin (2,23 g, 22,0 mmol). Dobljeno raztopino segrevamo 2 uri pri refluksu. Raztopino koncentriramo in ostanek čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino (0,17 g, 0,29 mmol) kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,94 (d, IH), 8,78 (bs, IH), 8,67 (d, IH), 8,10 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,43 (AB, 2H), 4,33 (m, IH), 3,16 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,71 (m, IH). FAB MS, [M+Hf= 480, 482, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,6 moli H2O: C=40,50%, H=3,59%, N=ll,24%, ugot.: 040,75%, H=3,20%, N= 10,86%.
PRIMER 28
3-{3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfoml)-metilamino]“2-okso-pirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat
A. [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2sulfonske kisline [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2sulfonske kisline (0,25 g, 0,56 mmol) raztopimo v 6 ml DMF in ohladimo na 0 °C. K raztopini dodamo metil jodid (0,40 g, 2,82 mmol) in natrijev hidrid (25 mg 60% disperzije v mineralnem olju, 0,62 mmol). Reakcijsko zmes pustimo ogreti na sobno temperaturo in mešamo 2 uri. Pri tem času raztopino razredčimo s H2O in EtOAc in sloje ločimo. Organski sloj izperemo z IN HC1, H2O, nasičeno raztopino NaHCO3 in nasičenim NaCI. Organsko fazo nato sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (0,25 g, 0,54 mmol) kot trdno snov.
‘H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8,15 (d, IH), 8,08 (s, IH), 7,60 (m, IH), 7,45 (m, 3H),
7,40 (d, IH), 4,92 (m, IH), 4,42 (AB, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,43 (m, IH), 2,06 (m, IH).
B. 3- {3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-1ilmetiljbenzamidin trifluoroacetat.
[l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 5-klorotieno[3,2-b]piridin-276 sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (DMSO-tU, 500 MHz) δ 9,32 (bs, 2H), 9,14 (bs, 2H), 8,69 (d, IH), 8,24 (s, IH), 7,70 (m, IH), 7,66 (d, IH), 7,58 (m, 2H), 7,56 (s, IH), 5,00 (m, IH), 4,44 (AB, 2H), 3,24 (m, IH), 3,19 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 1,96 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 478, 480, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,3 moli H2O: C=42,91%, H=3,87%, N=ll,37%, ugot.: C=42,90%, H=3,52%, N=ll,07%.
PRIMER 29
-[3-(S)-(6-klorotieno [2,3 -b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1 -ilmetil] benzamidin trifluoroacetat
A. 2-bromo-6-klorotieno[2,3-b]piridin.
Naslovno spojino pripravimo iz 2-bromo-5-acetil tiofena po postopku, opisanem v J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1981, 1531. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z 2% EtOAc/heksani, da dobimo belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 7,89 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,27 (d, IH).
B. 6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil klorid.
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z uporabo 2bromo-6-klorotieno[3,2-b]piridina namesto tianaftalena. Surovi produkt dobimo kot belo trdno snov in je zadosti čist, da ga uporabimo v naslednji stopnji.
‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,22 (d, IH), 8,09 (s, IH), 7,52 (d, IH). El MS, [M]+= 267, 269, C1 vzorec.
C. [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 6-klorotieno[2,3-b]piridin-277 sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 6-klorotieno[2,3-b]piridinsulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2 do 25% EtOAc/CH2Cl2; da dobimo belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,12 (d, IH), 7,89 (s, IH), 7,57 (m, IH), 7,50 (s, IH),
7,45 (m, 2H), 7,42 (d, IH), 6,03 (bs, IH), 4,48 (AB, 2H), 4,05 (m, IH), 3,26 (m, 2H),
2,68 (m, IH), 2,15 (m, IH).
D. 3-[3-(S)-(6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 6-klorotieno[2,3-b]piridin-2sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 8,88 (d, IH), 8,48 (d, IH), 8,08 (s, IH), 7,68 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H), 4,30 (m, IH), 3,16 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,73 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 464, 466, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,5 moli H2O: C=41,69%, H=3,66%, N=ll,58%, ugot.: 041,78%, H=3,28%, N=ll,16%.
PRIMER 30
3-[3-(S)-(tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]-benzamidin bistrifluoroacetat
3-[3-(S)-(6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 26. Reakcijsko zmes hidrogeniramo pri sobni temperaturi 3 dni. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,22 (bs, 2H), 9,04 (bs, 2H), 8,73 (d, IH), 8,64 (m, IH), 8,37 (d, IH), 7,99 (s, IH), 7,62 (m, IH), 7,50 (m, 4H), 4,36 (AB, 2H), 4,21 (m, IH), 3,08 (m, 2H), 2,13 (m, IH), 1,67 (m, IH). IS MS, [M+Hf = 430.
PRIMER 31
3-{3-(S)-[(6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil}benzamidin trifluoroacetat
A. [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 6-klorotieno[2,3-b]piridin2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 28, del A, z uporabo [1-(3cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonske kisline namesto [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% EtOAc/CH2Cl2 do 10% EtOAc/CH2Cl2; da dobimo belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, IH), 7,97 (s, IH), 7,60 (m, IH), 7,48 (m, 3H), 7,41 (d, IH), 4,94 (m, IH), 4,44 (AB, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (m, IH), 2,09 (m, IH).
B. 3- { 3-(S)-[(6-klorotieno[2,3 -b]piridin-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-1 ilmetil}benzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 6-klorotieno[2,3-b]piridin-2sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F.
Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1%
TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-cU 500 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 8,49 (d, IH), 8,17 (s, IH), 7,70 (d, IH), 7,68 (m, IH), 7,55 (m, 3H), 4,96 (m, IH), 4,43 (AB, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 1,97 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 478, 480, Cl vzorec.
PRIMER 32
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(5-ciano-2-hidroksilbenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 4-hidroksi-3-3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del F, z uporabo 5klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2sulfonil klorida. Produkt dobimo kot belo trdno snov.
JH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,40 (bs, IH), 8,16 (d, IH), 8,02 (s, IH), 7,52 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 7,38 (s, IH), 6,96 (d, IH), 5,65 (bs, IH), 4,31 (AB, 2H), 4,10 (m, IH), 3,46 (m, 2H), 2,68 (m, IH), 2,15 (m, IH).
B. 4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin1-ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat [l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v
PRIMERU 1, del F. Surovi produkt Čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
’H NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 9,03 (bs, 2H), 8,93 (d, IH), 8,75 (bs, 2H), 8,67 (d, IH), 8,11 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,59 (dd, IH), 7,41 (s, IH), 6,97 (d, IH), 4,33 (AB, 2H), 4,29 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,74 (m, IH). IS MS, [M+H]+= 480, 482, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,5 moli H2O: C=40,62%, H=3,57%, N=ll,27%, ugot.: C=41,02%, H=3,24%, N=10,86%.
PRIMER 33
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat
5-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]-2hidroksi-benzamidin trifluoroacetat pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 26. Reakcijsko zmes hidrogeniramo pri sobni temperaturi 7 dni. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
’H NMR (DMSO-d$, 300 MHz) δ 9,03 (bs, 2H), 8,85 (bs, 2H), 8,83 (d, IH), 8,78 (d, IH), 8,60 (d, IH), 8,12 (s, IH), 7,61 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,42 (s, IH), 6,97 (d, IH),
4,33 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,22 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,76 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 446.
PRIMER 34
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetilj-hidroksibenzamidin trifluoroacetat [l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v
PRIMERU 27. Surovi produkt čistimo z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,93 (d, IH), 8,89 (bs, IH), 8,68 (d, IH), 8,11 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,30 (s, IH), 6,97 (d, IH), 4,32 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,73 (m, IH). FAB MS, [M+H]’=496, 498, C1 vzorec.
PRIMER 35
4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril dihidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del F, ob uporabi 5klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2sulfonil klorida. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2 do 25% EtOAc/CH2Cl2 da dobimo belo trdno snov.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,16 (d, IH), 8,03 (s, IH), 7,44 (d, IH), 7,38 (dd, IH), 7,28 (dd, IH), 6,60 (d, IH), 5,55 (bs, IH), 4,86 (bs, 2H), 4,29 (AB, 2H), 4,00 (m, IH), 3,26 (m, 2H), 2,66 (m, IH), 2,09 (m, IH).
B. 4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidm-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat [l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del
F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,94 (d, IH), 8,80 (bs, 2H), 8,68 (d, IH), 8,40 (bs, 2H), 8,11 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,54 (dd, IH), 7,44 (s, IH), 6,72 (d, IH), 6,19 (bs, 2H), 4,33 (m, IH), 4,20 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 479, 481, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 2,0 moloma H2O, 1,7 moli CF3CO2H, izrač.: C=39,99%, H=3,10%, N=12,49%, ugot.: C=40,03%, H=3,19%, N=12,67%.
PRIMER 36
4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat
4-amino-3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridm-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 26. Reakcijsko zmes hidrogeniramo pri sobni temperaturi 7 dni. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,85 (d, IH), 8,78 (bs, 3H), 8,60 (d, IH), 8,39 (bs, 2H), 8,11 (s, IH), 7,53 (m, IH), 7,52 (d, IH), 7,42 (s, IH), 6,71 (d, IH), 6,17 (bs, IH), 4,31 (m, IH), 4,19 (AB, IH), 3,19 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,69 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 445.
PRIMER 37
4-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
A. [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 4-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-tiofen-2karbonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Produkt trituriramo z Et2O/CH2Cl2/heksani, da dobimo belo trdno snov.
lH NMR (CDC13 + CD3OD, 300 MHz) δ 8,20 (d, IH), 8,03 (s, IH), 7,50 (s, IH),
7,48 (s, IH), 7,43 (d, IH), 4,41 (AB, 2H), 4,08 (m, IH), 3,27 (m, 2H), 2,58 (m, IH), 2,05 (m, IH).
B. 4-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfomlammo)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat [l-(5-cianotiofen-3-ibnetil)-2-okso-pirolidm-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del
F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
JH NMR (DMSO-dfi, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 9,12 (bs, 2H), 8,92 (d, IH), 8,67 (d, IH), 8,10 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,81 (s, IH), 7,63 (d, IH), 4,37 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,19 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,73 (m, IH). FAB MS, [M+Hf- 470, 472, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 2,1 molom H2O, 1,8 moli CF3CO2H, izrač.: C=36,64%, H=2,66%, N=10,37%, ugot.: C=36,70%, H=2,78%, N=10,38%.
PRIMER 38
4-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridm-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]tiofen-2-hidroksikarboksamidin trifluoroacetat [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 27.
Surovi produkt Čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1%
TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,91 (d, IH), 8,68 (d, IH), 8,11 (s, IH), 7,65 (dd, IH), 7,55 (s, IH), 7,47 (s IH), 4,33 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,18 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,72 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 486, 488, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,5 moli H2O: C=36,42%, H=3,21%, N=ll,18%, ugot.: C=36,43%, H=2,77%, N=10,83%.
PRIMER 39
4-{3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil}tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
A. [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline.
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 28, del A, z uporabo [l-(5cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2sulfonske kisline namesto [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonske kisline. Surovi produkt dobimo kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,20 (d, IH), 8,05 (s, IH), 7,48 (s, IH), 7,45 (s, IH),
7,40 (d, IH), 4,91 (m, IH), 4,40 (AB, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,40 (m, IH), 2,05 (m, IH).
B. 4-{3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridm-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil}-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat.
[ 1 -(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid 5-klorotieno[3,2b]piridin-2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v
PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu
10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,25 (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,70 (d, IH), 8,23 (s, IH), 7,91 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,66 (d, IH), 4,95 (m, IH), 4,36 (AB, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,13 (m, IH), 1,94 (m, IH). FAB MS, [Μ+Η] = 484, 486, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,3 moli H2O, 1,5 moli CF3CO2H: C=38,5%, H=3,00%, N=10,69%, ugot.: C=38,69%, H=2,99%, N=10,72%.
PRIMER 40
3-{3-(S)-[5-(2-metilsulfaiul-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin1 -ilmetil} benzamidin trifluoroacetat
A. 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzamidin bistrifluoroacetat
T erc.butilester [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-karbaminske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 2% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 30% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-di, 300 MHz) δ 9,36 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 8,47 (bs, 3H), 7,75 (m, IH), 7,65 (s, IH), 7,62 (m, 2H), 4,55 (AB, 2H), 4,13 (m, IH), 3,33 (m, 2H), 2,40 (m, IH), 1,94 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 233. Elementna analiza izrač. z 0,7 moli H2O: C=40,59%, H=4,14%, N=ll,83%, ugot.: C=40,58%, H=3,92%, N=ll,81%.
B. 3 - { 3-(S)-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-oksopirolidin- l-ilmetil}benzamidm trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzamidin bistrifluoroacetata, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5-[2(metiltio)-pirimidin-4-il]tiofen-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
Ή NMR (DMSO-iL, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,71 (d, IH), 8,62 (d, IH), 8,09 (d, IH), 7,80 (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,67 (m, IH), 7,57 (m, 3H), 4,43 (AB, 2H), 4,25 (m, IH), 3,14 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,18 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+=503.
PRIMER 41
3- {3-(S)-[5-(2-metoksi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil} benzamidin trifluoroacetat
A. [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4il)-tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5-[2-(metiltio)-pirimidin4- il]tiofen-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt dobimo kot belo trdno snov in je zadosti čist, da ga uporabimo v naslednji stopnji.
*H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,55 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,60 (m, IH),
7,50 (s, IH), 7,46 (m, 2H), 7,23 (d, IH), 5,84 (s, IH), 4,48 (s, 2H), 3,97 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 2,66 (m, IH), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, IH).
B. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [5-(2-metilsulfinil-pirimidin-4il)-tiofen-2-sulfonske kisline in [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [5(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline
K raztopini [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline (1,48 g, 3,05 mmol) v 30 ml CHC13 pri 0 °C dodamo po kapljicah raztopino 3-kloroperoksibenzojske kisline (75%, 1,05 g, 4,58 mmol) v 50 ml CHC13. Dobljeno raztopino pustimo segreti na sobno temperaturo in jo mešamo 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s CH2C12 in zaporedoma izpiramo z nasičeno raztopino Na2SO3, 10% Na2CO3 in H2O. Organsko fazo nato sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo zmes naslovnih spojin (1,46 g, 2,82 mmol) kot trdno snov, ki je zadosti čista, dajo uporabimo v naslednji stopnji.
FAB MS, [M+H]+=502, 518.
C. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [5-(2-metoksi-pirimidin-4-il)tiofen-2-sulfonske kisline
Zmes [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5-(2-metilsulfmil-pirimidin4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline in [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5-(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline (0,19 g, 0,37 mmol) raztopimo v 10 ml MeOH in 1 ml CH2C12 in skozi raztopino 5 minut uvajamo plinski NH3 v mehurčkih. Dobljeno zmes segrevamo pri refluksu 4 ure. Po tem času raztopino koncentriramo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino (0,17 g, 0,36 mmol) kot trdno snov.
*H NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 8,70 (d, IH), 8,09 (d, IH), 7,75 (m, 3H), 7,66 (s, IH), 7,55 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H), 4,27 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,17 (m, IH), 1,68 (m, IH).
D. 3-{3-(S)-[5-(2-metoksi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [5-(2-metoksi-pirimidin-4-il)tiofen-2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU
1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) m primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,11 (bs, 2H), 8,70 (d, IH), 8,62 (d, IH), 8,09 (d, IH), 7,75 (m, 2H), 7,68 (m, IH), 7,57 (m, 3H), 4,45 (AB, 2H), 4,25 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+ - 487. Elementna analiza izrač. z 2,5 moli H2O: C=42,70%, H-4,39%, N-12,99%, ugot.: C=42,69%, H=3,64%, N=12,28%.
PRIMER 42
3- {3-(S)-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidm-lilmetilj-benzamidin bistrifluoroacetat
Zmes [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5-(2-metilsulfinil-pirimidin4- il)-tiofen-2-sulfonske kisline in [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5-(2-metilsulfonil-pirimidm-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline (0,20 g, 0,39 mmol) raztopimo v 10 ml EtOH in skozi raztopino 5 minut uvajamo plinski NH3 v mehurčkih. Dobljeno zmes segrevamo 3 ure pri 90 °C v Parrovi visokotlačni reakcijski posodi iz nerjavečega jekla. Po tem času raztopino pustimo ohladiti na sobno temperaturo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-amid [5-(2-amino-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline (0,20 g) kot surov produkt. FAB MS, [M+H]+ = 455. Surovi [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3 -(S)-il]-amid [5-(2-amino-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-dfi, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,55 (d, IH), 8,33 (d, IH), 7,93 (d, IH), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,20 (d, IH), 7,01 (bs, IH), 4,45 (AB,
2Η), 4,22 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 1,68 (m, IH). FAB MS, [M+H]+ =
472.
PRIMER 43
3-{3-(S)-([5-(2-amino-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-metilamino]-2-okso-pirolidin1 -ilmetil} -benzamidin bistrifluoroacetat
A. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamid [5-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline in [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)il]-metilamid [5-(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovni spojini pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 28, del A, z uporabo zmesi [ 1 -(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5-(2-(metilsulfinil)-pirimidin-4il]tiofen-2-sulfonske kisline in [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline namesto [l-(3-cianobenzil)2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonske kisline. Zmes surovih produktov dobimo kot belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,94 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,84 (d, IH), 7,73 (m, IH),
7,62 (m, IH), 7,46 (m, 3H), 4,93 (m, IH), 4,43 (AB, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,27 (m, 2H),
2,97 (s, 3H), 2,41 (m, IH), 2,06 (m, IH), FAB MS, [M+Hf = 516, 532.
B. 3-{3-(S)-([5-(2-amino-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-metilamino]-2-oksopirolidin- l-ilmetil}-benzamidin bistrifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 42, z uporabo zmesi [l-(3cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-metilamida [5-(2-(metilsulfinil)-pirimidin-4il]tiofen-2-sulfonske kisline in [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]metilamida [5-(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline namesto zmesi [ 1 -(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida [5-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-tiofen -2-sulfonske kisline in [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)~ il]-amida [5-(2-metilsulfonil-pirimidm-4-il)-tiofen-2-sulfonske kisline. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 8,36 (d, IH), 7,98 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,68 (m, IH), 7,56 (m, 3H), 7,21 (d, IH), 6,95 (bs, IH), 4,88 (m, IH), 4,44 (AB, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,07 (m, IH), 1,89 (m, IH). IS MS, [M+Hf = 486.
PRIMER 44
3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. 5-kloro-[2,2']bitiofenil
Naslovno spojino pripravimo iz 2-kloro-tiofena po postopku, opisanem v Buli. Chem. Soc., Japan, 1979, 1126. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani, da dobimo belo trdno snov.
lH NMR (CDC13; 300 MHz) δ 7,24 (m, IH), 7,11 (d, IH), 7,03 (dd, IH), 6,94 (d, IH),
6,83 (d, IH).
El MS, [Mf = 200, 202, C1 vzorec.
B. 5'-kloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z uporabo 5-kloro[2,2']bitiofenila namesto tianaftalena. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani, da dobimo belo trdno snov.
’Η NMR (CDC13,300 MHz) δ 7,76 (d, IH), 7,14 (d, IH), 7,09 (d, IH), 6,92 (d, IH). El MS, [M]+= 298, 300, C1 vzorec.
C. l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirobdin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5'-kloro[2,2']-bitiofenil5-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt trituriramo z EtOAc/CH2Cl2, da dobimo bež trdno snov.
’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,62 (m, IH), 7,56 (d, IH), 7,50 (m, 2H), 7,48 (d, IH), 7,06 (d, IH), 7,04 (d, IH), 6,90 (d, IH), 5,54 (s, IH), 4,48 (s, 2H), 3,93 (m, IH), 3,27 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,15 (m, IH).
D. 3-[3-(S)-(5'-kloro[2,2']bitiofenil-5-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5'-kloro[2,2']bitiofenil-5-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 8,56 (d, IH), 7,68 (m, IH), 7,62 (d, IH), 7,58 (m, 3H), 7,36 (d, IH), 7,34 (d, IH), 7,19 (d, IH), 4,46 (AB, 2H), 4,22 (m, IH), 3,17 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 495, 497, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 0,9 moli H2O: C=42,23%, H=3,52%, N=8,95%, ugot.: C=42,22%, 11-3,02%, N=8,62%.
PRIMER 45
4-amino-3-[3-(S)-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(4-amino-3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid benzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino (0,131 g, 0,307 mmol) pripravimo kot v PRIMERU 1, del E, iz 4amino-3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril dihidroklorida (0,135 g, 0,445 mmol) in benzo[b]tiofen-2-sulfonilklorida (0,114 g, 0,49 mmol) v acetonitrilu. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,88-7,94 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,36 (dd, IH), 7,28 (d, IH), 6,58 (d, IH), 5,36 (d, IH), 4,88 (bs, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,94 (m, IH), 3,26 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,10 (m, IH); FAB MS, [M+H]+ = 427.
B. 4-amino-3-[3-(S)-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino-2-oksopirolidin-1ilmetil]benzamidm trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo iz [l-(4-amino-3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)il] amida benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline (0,131 g, 0,307 mmol), kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN. Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo 4-amino-3-[3-(S)-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino-2-oksopirolidm-1ilmetiljbenzamidin trifluoroacetat kot belo trdno snov (0,08 g, 0,14 mmol). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,67 (d, IH), 8,39 (bs, 2H), 8,0-8,12 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,43 (m, IH), 6,73 (d, .21 (bs, 2H), 4,28 (m, IH), 4,22 (m, 2H),
3,18 (m, 2H), 2,17 (m, IH), 1,67 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 444. Elementna analiza izrač. z 1,6 moli H2O: C=45,06%, H=4,33%, N= 11,94%, ugot.: C=45,41%, H=4,07%, N=11,47%.
PRIMER 46
4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(4-amino-3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 6-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino (0,133 g, 0,288 mmol) pripravimo kot v PRIMERU 1, del E, iz 4amino-3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitrila (0,175 g, 0,758 mmol) in 6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilklorida (0,203 g, 0,758 mmol).
!H NMR (CDC13,300 MHz) δ 7,89 (s, IH), 7,86 (d, IH), 7,82 (d, IH), 7,45 (dd, IH), 7,37 (dd, IH), 7,29 (d, IH), 6,60 (d, IH), 5,41 (bs, IH), 4,89 (bs, 2H), 4,28 (AB, 2H),
3,97 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 2,64 (m, IH), 2,09 (m, IH).
FAB MS, [M+H]+ = 461, 463 C1 vzorec.
B. 4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidinl-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo iz [l-(4-amino-3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)il]amida 6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline (0,131 g, 0,284 mmol), kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN. Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov (0,126 g, 0,207 mmol).
*H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,73 (d, IH), 8,43 (bs, 2H), 8,29 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,02 (d, IH), 7,57 (m, 2H), 7,44 (s, IH), 6,73 (dd, IH), 6,20 (bs, 2H), 4,1-4,25 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,68 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 478, 480, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,4 moli H2O: C=42,84%, H=3,88%, N= 11,35%, ugot.: C=42,84%, H=3,74%, N= 11,05%.
PRIMER 47
4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin94
-ilmetiljhidroksibenzamidin trifluoroacetat [l-(4-amino-3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]amid 6-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline (0,20 g, 0,434 mmol) pretvorimo v naslovno spojino (0,178 g, 0,36 mmol) po postopkih, opisanih v PRIMERU 27.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,27 (bs, IH), 10,80 (bs, IH), 8,98 (bs, IH), 8,74 (d, IH), 8,65 (bs, 2H), 8,28 (s, IH), 8,07 (s, IH), 8,03 (d, IH), 7,56 (dd, IH), 7,39 (dd, IH), 7,30 (s, IH), 6,73 (d, IH), 6,08 (bs, IH), 4,12-4,28 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,17 (m, IH), 1,68 (m, IH).; ionski sprej MS, [M]+ = 495.
PRIMER 48
3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. 2-tiofen boronska kislina
K raztopini 2-bromotiofena (5,94 ml, 61,3 mmol) v 100 ml etra dodamo pri -60 °C nbutil litij (40 ml 1,6M raztopine v heksanih, 64,4 mmol). Po 30 minutnem mešanju dodamo tributilborat (23,7 ml, 85,9 mmol) in zmes mešamo 3 ure. Reakcijsko zmes preko noči segrejemo na sobno temperaturo in nato obdelamo s 150 ml IN HC1 in speremo z etrom (2x150 ml). Združene organske sloje ekstrahiramo z IN NaOH. pH vodnega sloja naravnamo na <7 ob uporabi IN HC1, medtem pa se tvori oborina. Oborino zberemo in speremo s heksanom, da dobimo produkt kot umazano belo trdno snov (3,95 g, 30,9 mmol).
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,64 (dd, IH), 7,59 (dd, IH), 7,21 (dd, IH), 4,75 (s, 2H).
El, [M]+ =128.
B. 3-tiofen-2-il-piridin
Zmes 3-bromopiridina (1,30 ml, 13,5 mmol) in tetrakis(trifenilfosfina) (0,468 g, 0,41 mmol) v 40 ml dimetoksietana mešamo pod dušikom pri sobni temperaturi 10 minut Dodamo 2-tiofen boronsko kislino (1,90 g, 14,8 mmol) in 20 ml IN natrijevega karbonata ter dobljeno zmes refluktiramo preko noči. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo in filtriramo skozi celit. Filtrat ekstrahiramo z etrom (2x30 ml). Združene organske sloje sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/heksani do 20% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (0,355 g, 2,20 mmol) kot svetlo rumeno olje.
‘H NMR (CDC13) 300 MHz) δ 8,89 (d, IH), 8,52 (dd, IH), 7,87 (ddd, IH), 7,38 (s, IH), 7,36 (d, IH), 7,31 (m, IH), 7,12 (dd, IH). El, [M]+=161.
C. 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonil klorid
K raztopini 3-tiofen-2-il-piridina (0,355 g, 2,20 mmol) v 15 ml THF pri -78 °C dodamo n-BuLi (1,44 ml 1,6M raztopine v heksanih, 2,31 mmol). Po mešanju 15 minut uvajamo plinski SO2 v mehurčkih skozi raztopino 30 minut. Raztopino nato pustimo segreti na sobno temperaturo in mešamo preko noči. Raztopino koncentriramo do suhega in dobljeno trdno snov suspendiramo v 20 ml heksana. Dodamo sulfuril klorid (0,185 ml, 2,31 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 30 minut, nato dodamo majhno količino metilen klorida in zmes mešamo še 30 minut. Zmes nato koncentriramo do suhega, razredčimo z etil acetatom in speremo z nasičenim NaHCO3 (akv.), vodo in slanico. Organski sloj sušimo preko MgSO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo rjavo trdno snov kot naslovni produkt (0,452 g, 1,74 mmol), ki ga uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
'H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,95 (bs, IH), 8,70 (bs, IH), 7,95 (d, IH), 7,90 (d, IH),
7,45 (bs, IH), 7,44 (d, IH). El [M]+= 259, 261, Cl vzorec.
D. [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo v CH3CN namesto CH2C12, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2sulfonil klorida. Surovi produkt dobimo z razredčenjem z etil acetatom in spiranjem z nasičenim natrijevim bikarbonatom (akv.), vodo in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Naslovni produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 5% MeOH/CH2Cl2, da dobimo umazano belo trdno snov.
*H NMR (CDC13> 300 MHz) δ 8,90 (d, IH), 8,63 (d, IH), 7,85 (dd, IH), 7,68 (d, IH), 7,61 (m, IH), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,34 (dd, IH), 7,31 (d, IH), 5,45 (s, IH), 4,50 (s, 2H), 3,95 (m, IH), 3,25 (m, 2H), 2,68 (m, IH), 2,15 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 439.
E. 3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ihnetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]amida 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d<5, 300 MHz) δ 9,30 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,95 (s, IH), 8,63 (d, IH), 8,55 (d, IH), 8,16 (d, IH), 7,65-7,71 (m, 3H), 7,48-7,60 (m, 4H), 4,48 (AB, 2H), 4,28 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,71 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 456. Elementna analiza izrač. z 0,8 moli H2O: C=43,02%, H=3,55%, N=10,03%, ugot.: C=43,10%, H=3,85%, N=9,98%.
PRIMER 49
4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-ammo-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 5-piridin-3-il-tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo v CH3CN namesto CH2C12, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2snlfonil klorida in z nadomestitvijo 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida s 4-amino-[3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)]benzonitril dihidrokloridom. Surovi produkt dobimo z razredčenjem z etil acetatom in spiranjem z nasičenim natrijevim bikarbonatom (akv.), vodo in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 50% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo svetlo rjavo trdno snov. ‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,85 (d, IH), 8,61 (dd, IH), 7,82 (m, IH), 7,68 (d, IH), 7,26-7,38 (m, 4H), 6,60 (d, IH), 5,35 (d, IH), 4,89 (s, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,97 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,09 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 454.
B. 4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(2amino-5-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]amida 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 8,95 (d, IH), 8,75 (s, 2H), 8,58 (d, IH), 8,50 (d, IH), 8,48 (s, 2H), 8,10 (d, IH), 7,70 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (d, IH), 6,71 (d, IH),
6,20 (bs, 2H), 4,11-4,25 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,62 (m, IH). FAB MS, [M+H] = 471.
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. {l-[5-ciano-2-hidroksi-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-amid 5-piridin-3-il-tiofen2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z uporabo 5piridin-3-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Raztopino koncentriramo in nato čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z 10% MeOH/CH2Cl2, da dobimo rjavo olje.
‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,82 (bs, IH), 8,61 (bs, IH), 7,85 (d, IH), 7,65 (d, IH),
7,63 (d, IH), 7,55 (s, IH), 7,53 (dd, IH), 7,41 (d, IH), 7,31 (m, IH), 7,28 (d, IH),
6,91 (d, IH), 4,41 (s, 2H), 4,12 (m, IH), 3,35 (m, 2H), 2,55 (m, IH), 2,09 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 455.
B. 4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidinl-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo {l-[5ciano-2-hidroksi-benzil)]-2-okso-pirolidin-3-il}amida 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,91 (s, IH), 9,06 (s, 2H), 8,98 (s, IH), 8,67 (s, 2H), 8,61 (d, IH), 8,55 (d, IH), 8,16 (d, IH), 7,71 (m, 2H), 7,60 (d, IH), 7,51 (m, IH), 7,42 (s, IH), 7,00 (d, IH), 4,35 (AB, 2H), 4,21 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,71 (m, IH). FAB MS, [M+H]+=472.
PRIMER 51
4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfomlammo)-pirolidinl-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. {l-[2-terc.butil-dimetil-silaniloksi)-5-ciano-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-amid
5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline
Imidazol (0,094 g, 1,37 mmol) in t-butildimetilklorosilan (0,099 g, 0,66 mmol) dodamo k raztopini {l-[5-ciano-2-hidroksi-benzil]-2-okso-pirolidin-3-il}-amida 5piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline (0,25 g, 0,55 mmol) v 10 ml DMF. Dobljeno zmes mešamo preko noči, nato jo razredčimo z EtOAc in speremo z nasičenim NaHCO3 (akv.) in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 3% MeOH/CH2Cl2, da dobimo rjavo olje (0,236g, 0,41 mmol).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,90 (bs, IH), 8,52 (bs, IH), 7,79 (m, IH), 7,60 (d, IH), 7,56 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,39 (m, IH), 7,28 (d, IH), 7,22 (d, IH), 6,80 (d, IH), 6,70 (s, IH), 4,40 (s, 2H), 4,03 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 2,10 (m, IH), 0,92 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
B. {l-[2-terc.butil-dimetil-silaniloksi)-5-ciano-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-amid
5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline
K raztopini {l-[2-terc.butil-dimetil-silaniloksi)-5-ciano-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)il}-amida 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline (0,18 g, 0,32 mmol) v 10 ml CH2C12 dodamo m-kloroperbenzojsko kislino (0,17 g, 0,63 mmol). Zmes mešamo preko noči, nato razredčimo s CH2C12 in speremo z nasičenim NaHCO3 (akv.) in slanico. Organski sloj posušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovni produkt kot rumeno olje (0,18 g, 0,32 mmol), ki ga uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
*H NMR (CDC13j 300 MHz) δ 10,70 (bs, IH), 8,85 (s, IH), 8,42 (d, IH), 8,00 (s, IH),
7,95 (d, IH), 7,85 (s, IH), 7,80 (d, IH), 7,70 (m, IH), 7,35 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,82 (d, IH), 4,44 (s, 2H), 4,18 (m, IH), 3,31 (m, 2H), 2,62 (m, IH), 2,20 (m, IH), 0,92 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). FAB MS, [M+H]+ = 585.
100
C. 4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)pirolidin- l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo {l-[2(terc.butil-dimetil-silaniloksi)-5-ciano-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}amida
5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-di, 300 MHz) δ 10,91 (s, IH), 9,05 (s, 2H), 8,75 (s, IH), 8,65 (s, 2H), 8,60 (d, IH), 8,21 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,66 (d, IH), 7,60 (dd, IH), 7,49 (m, IH), 7,41 (d, IH), 6,98 (d, IH), 4,35 (AB, 2H), 4,19 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 2,25 (m, IH), 1,75 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 488.
PRIMER 52
3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidinl-ilmetil]-benzamidm trifluoroacetat
A. 4-tiofen-2-il-piridin
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 48, del B, z uporabo 4bromopiridina namesto 3-bromopiridina. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z gradientom z 20% EtOAc/heksani do 40% EtOAc/heksani, da dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
!H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,60 (d, 2H), 7,51 (m, IH), 7,49 (d, 2H), 7,42 (dd, IH),
7,14 (dd, IH). El [M]+=161.
B. 5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonilklorid
101
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 48, del C, z uporabo 4tiofen-2-il-piridina namesto 3-tiofen-2-il-piridina. Naslovno spojino uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,75 (d, 2H), 8,60 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,51 (d, 2H). El [M]+= 259, 261, Cl vzorec.
C. [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo v CH3CN namesto CH2CI2, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2sulfonil klorida. Surovi produkt dobimo z razredčenjem z etil acetatom in spiranjem z nasičenim natrijevim bikarbonatom (akv.), vodo in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Naslovni produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 5% MeOH/CH2Cl2, da dobimo svetlo rjavo trdno snov. ’H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,70 (d, 2H), 7,68 (d, IH), 7,60 (m, IH), 7,40-7,50 (m, 6H), 5,65 (bs, IH), 4,48 (AB, 2H), 3,98 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 2,68 (m, IH), 2,17 (m, IH). FAB MS, [M+H]+- 439.
D. 3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidinl-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-il]amida 5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-tf, 300 MHz) δ 9,30 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,69 (d, 2H), 8,67 (d, IH), 7,89 (d, IH), 7,85 (d, 2H), 7,77 (d, IH), 7,68 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H), 4,26 (m, IH), 3,18 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 456.
102
PRIMER 53
3-[3-(S)-(4-kloro-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. 4-kloro-5-trimetilsilanil-tiofen-2-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 48, del C, z uporabo (3kloro-tiofen-2-il)-trimetilsilana (pripravljenega z uporabo postopka, opisanega v WO 94/12505, PCT/US93/08613) namesto 3-tiofen-2-il-piridina.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,10 (s, IH), 0,30 (s, 9H). El, [M]+= 288, 290, C1 vzorec.
B. [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 4-kloro-5-trimetilsilanil-tiofen2-sulfonske kisline in [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 4-klorotiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo v CH3CN namesto CH2C12, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 4-kloro-5-trimetilsilanil-tiofen-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt dobimo z razredčenjem z etil acetatom in spiranjem z nasičenim natrijevim bikarbonatom (akv.), vodo in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Naslovni produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 3% MeOH/CH2Cl2, da dobimo dva produkta.
[l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidm-3-(S)-il]-amid 4-kloro-5-trimetilsilanil-tiofen-2sulfonske kisline JH NMR (CDC13,300 MHz) δ 7,60 (m, IH), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,30 (s, IH), 5,80 (bs, IH), 4,50 (AB, 2H), 3,85 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 2,62 (m, IH), 2,15 (m, IH), 0,35 (s, 9H). FAB MS, [M+H]+= 396, 398, C1 vzorec.
103 [ l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirobdin-3-(S)-il]-amid 4-kloro-tiofen-2-sulfonske kisline ‘H NMR (CDC13,300 MHz) δ 7,69 (m, IH), 7,56 (d, IH), 7,50 (m, 3H), 7,08 (d, IH),
5,83 (bs, IH), 4,48 (s, 2H), 3,85 (s, IH), 3,21 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 2,11 (m, IH), FAB MS, [Μ+Η]'= 468, 470, C1 vzorec.
C. 3-[3-(S)-(4-kloro-tiofen-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(3ciano-benzil)-2-okso-pirobdin-3-il]amida 4-kloro-tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-tf, 300 MHz) δ 9,25 (bs, 2H), 8,91 (bs, 2H), 8,65 (m, IH), 7,95 (d, IH), 7,68 (m, IH), 7,55 (m, 2H), 7,22 (d, IH), 4,41 (AB, 2H), 4,20 (m, IH), 3,18 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 1,75 (m, IH). MS, [M+H] = 413, 415, C1 vzorec.
PRIMER 54
3-{3-(S)-[5-(5-kloropiridin-3-il)-tiofen-2-sulfonilammo]-2-oksopirolidin-lilmetil} benzamidin trifluoroacetat
A. 5-kloro-3-(tiofen-2-il)piridin
Naslovno spojino (0,21 g, 1,08 mmol) pripravimo iz 3,5-dikloropiridina (1,0 g, 6,76 mmol) in 2-tiofen boronske kisline (0,95 g, 7,43 mmol), kot je opisano v PRIMERU 48, del B.
‘H NMR (CDC13j 300 MHz) δ 8,73 (d, IH), 8,47 (d, IH), 7,83 (dd, IH), 7,34 (dva dd, 2H), 7,10 (dd, IH).
B. 5-(5-kloropiridm-3-il)tiofen-2-sulfonilklorid
104
5-(5-kloropiridin-3-il)tiofen-2-sulfonilkorid (0,21 g, 1,08 mmol) pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 48, del C, iz 5-kloro-3-(tiofen-2-il)piridina.
’H NMR (CDC13> 300 MHz) δ 8,88 (d, IH), 8,66 (d, IH), 7,94 (m, IH), 7,65 (AB, 2H). El MS, [M]+= 293,295.
C. [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-(5-kloropiridin-3-il)tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino (0,012 g, 0,288mmol) pripravimo kot v PRIMERU 1, del E, iz 3-(3(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitrila (0,039 g, 0,153 mmol) in 6klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida (0,045 g, 0,153 mmol) v acetonitrilu.
’H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,74 (d, IH), 8,58 (d, IH), 7,88 (dd, IH), 7,61 (m, IH),
7,52 (AB, 2H), 7,47 (m, 3H), 5,64 (bs, IH), 4,47 (AB, 2H), 3,97 (dd, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,64 (m, IH), 2,16 (m, IH); El MS, [M]+ = 473, 475, C1 vzorec.
D. 3-{3-(S)-[5-(5-kloropiridin-3-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-oksopirolidinl-ilmetil}benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo iz [l-(3-ciano-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amida 5(5-kloropiridin-3-il)tiofen-2-sulfonske kisline (0,012 g, 0,025 mmol), kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN. Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo 3-{3-(S)-[5-(5-kloropiridin-3-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-oksopirolidin-lilmetil}benzamidin trifluoroacetat kot belo trdno snov (0,005 g, 0,14 mmol). rH NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,28 (bs), 8,89 (bs), 8,60 (m), 8,37 (m), 7,75 (AB), 7,67 (m), 7,56 (m), 4,44 (AB), 4,24 (m, 2H), 3,17 (m), 2,20 (m), 1,69 (m). FAB MS, [M+H]+= 490, 492, C1 vzorec.
PRIMER 55
105
3-[3-(S)-(4-kloro-5-piridin-3-iltiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin- 1-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. (3-klorotiofen-2-il)piridin
3-klorotiofen-2-boronsko kislino (1,5 g, 9,24 mmol), pripravljeno, kot je opisano v PRIMERU 48, del A, iz 3-klorotiofena, presnovimo z 3-bromopiridinom (0,81 ml, 8,4 mmol), kot je opisano v PRIMERU 48, del B, da dobimo naslovno spojino (0,232 g,
1,19 mmol).
*H NMR (CDC13j 300 MHz) δ 8,89 (dd, IH), 8,58 (dd, IH), 7,98 (ddd, IH), 7,36 (ddd, IH), 7,19 (AB, 2H).
B. 3-kloro-5-piridin-3-iltiofen-2-sulfonilklorid (3-klorotiofen-2-il)piridin (0,232 g, 1,19 mmol) presnovimo, kot je opisano v PRIMERU 48, del C, da dobimo 3-kloro-5-(piridin-3-il)tiofen-2-sulfonil klorid (0,154 g, 0,612 mmol), kije onečiščen z nekaj butiliranega materiala.
*H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,92 (bs, IH), 8,87 (d, IH), 8,05 (dd, IH), 7,84 (s, IH),
7,47 (dd, IH); El MS, [M]+ = 293, 295, C1 vzorec.
C. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 4-kloro-5-piridin-3-iltiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino (0,063 g, 0,133 mmol) pripravimo kot v PRIMERU 1, del E, iz 3-(3(S)-amino-2-okso-pirobdin-l-ilmetil)benzonitrila (0,154 g, 0,612 mmol) in 3-kloro-5piridin-3-iltiofen-2-sulfonilklorida (0,180 g, 0,612 mmol) v acetonitrilu.
Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,86 (bs, IH), 8,70 (dd, IH), 7,98 (ddd, IH), 7,42-7,55 (m, 4H), 7,56-7,66 (m, 2H), 6,64 (bs, IH), 4,50 (AB, 2H), 4,08 (dd, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,67 (m, IH), 2,18 (m, IH).
106
D. 3-[3-(S)-(4-kloro-5-piridin-3-iltiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo iz [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amida 4kloro-5-piridin-3-iltiofen-2-sulfonske kisline (0,063 g, 0,133 mmol), kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN, da dobimo 3-[3-(S)-(4-kloro-5piridin-3-iltiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat kot belo trdno snov (0,076 g, 0,106 mmol).
‘H NMR (DMSO-dfc 300 MHz) δ 9,32 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,88 (bs, IH), 8,82 (d, IH), 8,70 (d, IH), 8,13 (dd, IH), 7,87 (s, IH), 7,72 (m, IH), 7,51 (m, 4H), 4,45 (AB, 2H), 4,31 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 2,33 (m, IH), 1,79 (m, IH). Ionski sprej MS, [M+H]+= 490, 492, C1 vzorec.
PRIMER 56
4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamid trifluoroacetat
A. [ l-(5-ciano-2-hidroksi-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 6-klorobenzo[b] tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-[(3-amino-2-okso-pirolidin-l-il)-metil]-4-hidroksibenzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z uporabo 6klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt trituriramo z Et2O, da dobimo naslovno spojino kot belo trdo snov.
‘H NMR (CDC13.) δ 8,15 (d, IH), 7,95 (s, IH), 7,82 (m, 2H), 7,50 (s, IH), 7,40 (m, 2H), 6,94 (d, IH), 4,46 (d, IH), 4,35 (d, IH), 4,15 (t, IH), 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, IH),
1,95 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 462, 464, C1 vzorec.
107
B. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(5ciano-2-hidroksi-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amida 6-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,80 (bs, IH), 9,00 (bs, 2H), 8,82 (d, IH), 8,62 (bs, 2H), 7,98 (m, 2H), 7,90 (d, IH), 7,47 (m, 2H), 6,65 (d, IH), 4,49 (AB, 2H), 4,23 (m, IH), 3,32 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 1,82 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 479, 481, C1 vzorec.
PRIMER 57
3-[3-(S)-(l-aminoizokinolin-6-sulfbnilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. 3-(3-bromofenil)akrilna kislina
3-bromobenzaldehid (10,0 g, 54 mmol), malonsko kislino (10,1 g, 97 mmol) in piperidin (0,267 ml, 2,7 mmol) obdelamo s piridinom (30 ml) in segrevamo pri 100 °C
3,5 ure. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in zlijemo v 200 ml 20% klorovodikove kisline pri 0 °C; dobljeno oborino zberemo, speremo z obilnimi količinami vode in sušimo v vakuumskem desikatorju preko noči, da dobimo naslovno spojino (11,64 g, 51 mmol).
’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 12,55 (bs, IH), 7,96 (s, IH), 7,70 (d, IH), 7,57,64 (m, 2H), 7,38 (m, IH), 6,62 (d, IH), El MS, M+= 226, 228, Br vzorec.
B. 6-bromoizokinolin-l-on
108
3-(3-bromofenil)akrilno kislino (10,0 g, 44 mmol) podvržemo postopkom, opisanim v PRIMERU 23, del B, da dobimo 5,6 g rumene trdne snovi. Ta material speremo z vročim etanolom/etil acetatom, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (2,54 g, 11 mmol).
‘H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 11,32 (bs, IH), 8,05 (bs, IH), 7,92 (s, IH), 7,58 (d, IH), 7,23 (m, IH), 6,49 (d, IH). El MS, M+= 223, 225, Br vzorec.
C. 6-bromo-1 -kloroizokinolin
6-bromoizokinolin-l-on (2,54 g, 11 mmol) pretvorimo v naslovno spojino (2,69 g, 11 mmol) po postopku, opisanem v PRIMERU 23, del C.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,30 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,04 (s, IH), 7,78 (d, IH),
7,52 (d, IH), 7,27 (s, IH), 6,49 (d, IH). El MS, M+= 241, 243.
D. l-kloroizokinolin-2-sulfonilklorid
6-bromo-1-kloroizokinolin (2,69 g, 11 mmol) pretvorimo v naslovno spojino po postopku, opisanem v PRIMERU 1, del D, razen da surovi produkt speremo s heksanom, da dobimo rumeno trdno snov (3,6 g), ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja; El MS, M+ = 261, 263.
E. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid l-kloroizokinolin-6-sulfonske kisline
3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorid (1,7 g, 6,8 mmol) presnovimo z l-kloroizokinolin-2-sulfonil kloridom (3,54 g, 13,6 mmol), kot je opisano v PRIMERU 1, del E. Surovi produkt Čistimo s flash kromatografijo (2%
MeOH/CH2Cl2), da dobimo naslovno spojino (1,14 g, 2,58 mmol).
109 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,49 (m, 2H), 8,40 (d, IH), 8,12 (dd, IH), 7,74 (d, IH), 7,57 (m, IH), 7,45 (d, IH), 7,39 (d, IH), 5,83 (bs, IH), 4,44 (AB, 2H), 3,90 (dd, IH), 3,20 (dd, 2H), 2,61 (m, IH), 2,08 (m, IH); FAB MS, [M+H]+= 441, 443.
F. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid l-aminoizokinolin-6-sulfonske kisline [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid l-aminoizokinolin-6-sulfonske kisline (0,20 g, 0,45 mmol) in fenol (3 g) segrevamo skupaj pri 70 °C 5 minut, obdelamo z amonijevim acetatom (2,5 g) in segrevamo na 115 °C še 7 ur. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo z etil acetatom in porazdelimo z 1 N natrijevim hidroksidom. Vodni sloj nasitimo z natrijevim kloridom in speremo s svežim etil acetatom (2 x 100 ml). Organske sloje združimo, sušimo (natrijev sulfat), koncentriramo in kromatografiramo (5% MeOH/CH2Cl2), da dobimo naslovno spojino (0,108 g, 0,26 mmol).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,28 (s, IH), 8,03 (d, IH), 7,92 (AB, 2H), 7,55 (m, IH), 7,4-7,48 (m, 3H), 7,08 (d, IH), 5,50 (bs, 3H), 4,34 (AB, 2H), 3,89 (dd, IH), 3,22 (m, 2H), 2,58 (m, IH), 2,09 (m, IH); FAB MS, [M+H]+= 422.
G. 3-[3-(S)-(l-aminoizokinolin-6-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetilj-benzamidin bistrifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid l-aminoizokinolin-6-sulfonske kisline (0,108 g, 0,26 mmol) obdelamo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, in čistimo s HPLC, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,10 g, 0,15 mmol). ‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,39 (bs, 2H), 9,21 (bs, 4H), 8,69 (d, IH), 8,60 (d, IH), 8,46 (d, IH), 8,12 (dd, IH), 7,80 (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,38 (d, IH), 4,39 (bs, 2H), 4,26 (m, IH), 3,14 (dd, 2H), 2,18 (m, IH), 1,67 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 439. Elementna analiza izrač. z 2 moloma H2O: C=42,09%, H=4,13%, N=ll,78%, ugot.: C=42,17%, H=3,90%, N=ll,38%.
110
PRIMER 58
4-fluoro-3-[3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamid trifluoroacetat
A. 5-bromo-2-fluoro-benzil alkohol
K raztopini 5-bromo-2-fluoro-benzaldehida (6,10 g, 30,0 mmol) v 30 ml THF pri 0 °C dodamo 5 ml natrijevega borohidrida (2,0 M raztopina v triglimu, 10,0 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C 25 minut in nato pogasimo z dodatkom IN HC1. Zmes razredčimo z EtOAc in sloje ločimo. Organski sloj izperemo s H2O in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 15% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (6,00 g, 29,3 mmol).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,55 (dd, IH), 7,36 (m, IH), 6,89 (t, IH), 4,71 (d, 2H), 2,11 (bs, IH); El MS, [M]+= 204, 206, Br vzorec.
B. 5-bromo-2-fluoro-benzil bromid
K raztopini 5-bromo-2-fluoro-benzilalkohola (3,10 g, 15,1 mmol) v 30 ml THF pri 10 °C dodamo trifenil fosfin (4,10 g, 15,6 mmol), nato pa N-bromosukcinimid (2,67 g, 15,0 mmol). Kopel ledu odstranimo in dobljeno raztopino mešamo pri sobni temperaturi 20 minut. Surovi produkt Čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 5% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (3,90 g, 14,5 mmol).
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,50 (dd, IH), 7,37 (m, IH), 6,92 (t, IH), 4,42 (s, 2H); El MS, [M]+= 266, 268, 270; 2 Br vzorec.
C. 3-(S)-(terc.butoksi-karbonil-amino)-l-(5-bromo-2-fluoro-benzil)-pirolidin-2-on Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del B, z nadomestitvijo α-bromo-m-toluil nitrila s 5-bromo-2-fluoro-benzil bromidom. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 3:1:1 EtOAc/heksan:CH2Cl2.
111 ’Η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,40 (m, 2H), 6,96 (t, IH), 5,20 (bs, IH), 4,50 (s, 2H), 4,18 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 2,64 (m, IH), 1,90 (m, IH), 1,45 (s, 9H). El MS, [M]+= 387, 389; Br vzorec.
D. 3-(S)-(terc.butoksi-karbonil-amino)-l-(5-ciano-2-fluoro-benzil)-pirolidin-2-on
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 3, del C, z nadomestitvijo (5-jodo-tiofen-3-il)metanola s 3-(S)-(terc.butoksi-karboml-amino)- l-(5-bromo-2fluoro-benzil)-pirolidin-2-onom. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 3:1:1 EtOAc/heksan:CH2Cl2.
‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,70 (bd, IH), 7,61 (m, IH), 7,19 (t, IH), 5,18 (bs, IH), 4,63 (d, IH), 4,50 (d, IH), 4,18 (m, IH), 3,32 (m, 2H), 2,64 (m, IH), 2,00 (m, IH), 1,47 (s, 9H). El MS, [M]+= 334.
E. 3-(S)-[(3-amino-2-okso-pirolidin- l-il)-metil]-4-fluoro-benzonitril hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del C, z nadomestitvijo terc.butil estra [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]karbaminske kisline s 3(S)-(terc.butoksi-karboml-amino)-l-(5-ciano-2-fluoro-benzil)-pirolidm-2-onom. Naslovno spojino pripravimo kot belo trdno snov.
lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,73 (bs, 3H), 7,92 (m, IH), 7,86 (d, IH), 7,50 (t, IH), 4,54 (s, 2H), 4,10 (m, IH), 3,38 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,07 (m, IH). El MS, [M] - 233.
F. [l-(5-ciano-2-fluoro-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-piridin-3-il-tiofen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(S)-[(3-amino-2-okso-pirolidin-l-il)-metil]-4fluoro-benzonitril hidroklorida, kot je opisano v primeru 17, del G, z uporabo 5piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilklorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2112 sulfonilklorida. Surov produkt trituriramo z Et2O, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (CDC13 + CD3OD, 300 MHz) δ 8,87 (s, IH), 8,55 (d, IH), 8,08 (d, IH), 7,73 (m, 3H), 7,53 (m, IH), 7,48 (d, IH), 7,28 (t, IH), 4,54 (AB, 2H), 4,20 (m, IH), 3,34 (m, 2H), 2,49 (m, IH), 1,98 (m, IH). FAB MS, [M+H]+ = 457.
G. 4-fluoro-3-[3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-lilmetilj-benzamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, ob uporabi [l-(5ciano-2-fluoro-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]amid 5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo s HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,77 (s, IH), 8,44 (d, IH), 8,03 (d, IH), 7,67 (m, 2H),
7,58 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,41 (m, IH), 7,28 (t, IH), 5,10 (s, IH), 4,47 (s, 2H), 4,13 (m, IH), 3,23 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 1,81 (m, IH). FAB MS, [M+H]+ = 473.
PRIMER 59 {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-amid trifluoroacetat
2-klorokinolin-6-sulfonske kisline
A. 2-kloro-6-bromokinolin
Naslovno spojino pripravimo iz 4-bromoanilina in cinamoil klorida v smislu postopka, opisanega v J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1972, 1648. Dobljeni surovi 6-bromo-lHkinolin-2-onski intermediat trituriramo v Et2O/heksamh in filtriramo, da dobimo bež trdno snov, ki jo uporabimo direktno v stopnji kloriranja. Surovi produkt prekristaliziramo v MeOH, da dobimo naslovno spojino kot bež trdno snov.
113 ’Η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,01 (d, IH), 7,98 (s, IH), 7,89 (m, IH), 7,80 (m, IH),
7,40 (d, IH).
B. 2-klorokinolin-6-sulfonilklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z uporabo 2-kloro6-bromokinolina namesto tianafitalena. Surovi produkt trituriramo s heksani, da dobimo bež trdno snov in je zadosti čist, da ga uporabimo v naslednji stopnji.
'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,60 (s, IH), 8,31 (d, IH), 8,28 (m, 2H), 7,60 (d, IH).
C. [l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-amid 2-klorokinolin-6-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 2-klorokinolin-6-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Produkt dobimo kot belo trdno snov.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,50 (s, IH), 8,25 (d, IH), 8,18 (m, IH), 8,14 (m, IH),
7,58 (m, IH), 7,52 (d, IH), 7,44 (m, 3H), 5,68 (bs, IH), 4,45 (AB, 2H), 3,89 (m, IH),
3,22 (m, 2H), 2,63 (m, IH), 2,08 (m, IH).
D. [3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid trifluoroacetat 2klorokinolin-6-sulfonske kisline l-[3-(ciano)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid 2-klorokinolin-6-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,13 (bs, 2H), 8,68 (d, IH), 8,64 (s, IH), 8,46 (d, IH), 8,19 (m, IH), 8,13 (m, IH), 7,75 (d, IH), 7,66 (m, IH), 7,55 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H), 4,21 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 2,07 (m, IH), 1,62 (m, IH). IS MS,
114 [M+H]+=458,460, Cl vzorec. Elementna analiza izrač.: z 1,5 moli H2O: C=45,83%, H=3,45%, N=11,13%, ugot.: C=45,53%, H=3,49%, N=10,79%.
PRIMER 60 {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-amid bistrifluoroacetat 2aminokinolin-6-sulfonske kisline {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oksopirolidin-3-(S)-il}-amid trifluoroacetat 2klorokinolin-6-sulfonske kisline (0,25 g, 0,50 mmol) in fenol (0,80 g, 8,25 mmol) talimo skupaj pri 80 °C 5 minut. Zmesi dodamo amonijev acetat (0,64 g, 8,25 mmol) in s segrevanjem nadaljujemo pri 120 °C 2,5 ure. Pri tem času dodamo še več NH4OAC (s). Po 1 uri reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperataro ter porazdelimo med EtOAc in 0,5 N HC1. Sloje ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z EtOAc. Vodni sloj koncentriramo v vakuumu do majhnega volumna (~5 ml). Raztopino surovega produkta čistimo z RP HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d<$, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,21 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 8,46 (d, IH), 8,44 (s, IH), 8,37 (d, IH), 8,13 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,68 (m, IH), 7,56 (m, 3H), 7,15 (d, IH), 4,40 (s, 2H), 4,16 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 2,07 (m, IH), 1,62 (m, IH). IS MS, [M+H]+=439. Elementna analiza izrač. z 2,4 moli H2O, 2,7 moli CF3CO2H, izrač.: C=42,48%, H=3,34%, N= 11,26%, ugot.: C=42,33%, H=3,69%, N= 11,39%.
PRIMER 61
4-hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lllmetilj-benzamidm trifluoroacetat
A. 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-on
115
K raztopini 3-tiofen-3-il-akrilne kisline (15,5 g, 100,5 mmol) v 400 ml acetona dodamo trietilamin (12,0 g, 110,6 mmol). Dobljeno raztopino ohladimo na 0 °C in po kapljicah dodamo etil kloroformat (11,2 g, 110,6 mmol). Nato po 2 urah dodamo natrijev azid (9,8 g, 150,8 mmol) v 100 ml H2O. Raztopino mešamo 1,5 ure pri 0 °C. Po tem času raztopino zlijemo v 1000 ml H2O. Tvori se bela oborina, ki jo zberemo s filtracijo. Dobljeno trdno snov sušimo preko P20s pod vakuumom. Trdno snov suspendiramo v 20 ml difenil etra. To raztopino dodamo po kapljicah k raztopim tributilamina (18,6 g, 100,5 mmol) v 200 ml difenil etra pri 190 °C. Po 2 urah raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Raztopino razredčimo s 1000 ml heksanov in ohladimo na 0 °C. Dobljeno trdno snov zberemo s filtracijo in trdno snov speremo s heksani. Naslovno spojino (10,9 g, 72,1 mmol) dobimo kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 11,4 (bs, IH), 7,54 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,22 (d, IH), 6,84 (d, IH).
C. 7-kloro-tieno[2,3-c]piridin
6H-tieno[2,3-c]piridin-7-on (2,3 g, 15,22 mmol) raztopimo v 50 ml fosforjevega oksiklorida. Raztopino segrejemo na 100 °C. Po 4 urah raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v CH2C12. Dobljeno raztopino speremo z vodo in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 40% CH2Cl2/heksani do 60% CH2Cl2/heksani. Naslovno spojino (2,0 g, 12,2 mmol) dobimo kot belo trdno snov.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,26 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,41 (d, IH). El MS, [M]+=169,171 C1 vzorec.
D. 7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, z nadomestitvijo tianaftalena s 7-kloro-tieno[2,3-c]piridinom. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 40% CH2Cl2/heksani do 60%
CH2Cl2/heksani. Naslovno spojino dobimo kot belo trdno snov.
116 *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,48 (d, IH), 8,18 (s, IH), 7,77 (d, IH).
E. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidinl-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z nadomestitvijo
4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida s 7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonil kloridom. Surovi produkt nato obdelamo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [ l-(3-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-(S)-il]-amida 7-klorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojmo kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,89 (bs, IH), 9,03 (bs, 3H), 8,68 (bs, 2H), 8,40 (d, IH), 8,18 (s, IH), 8,00 (d, IH), 7,56 (d, IH), 7,33 (s, IH), 6,95 (d, IH), 4,38 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,72 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 480, 482, C1 vzorec.
PRIMER 62
4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]piridin-2-sulfomlaniino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat
A. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat
K raztopini 4-hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilaniino)-2-oksopirolidin- l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetata (0,26 g, 0,54 mmol) v 15 ml metanola dodamo KOH (0,07 g, 1,54 mmol) in 10 mas.% Pd/C (0,05 g). Atmosfero nad reakcijsko zmesjo nadomestimo z vodikom in raztopino segrejemo na 50 °C. Po 24 urah raztopino ohladimo na sobno temperaturo in filtriramo skozi blazinico celita.
117
Celit izperemo z metanolom. Zbrano raztopino koncentriramo. Surovi material čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,89 (bs, IH), 9,38 (bs, 2H), 8,96 (bs, 2H), 8,88 (d, IH), 8,70 (m,2H), 8,58 (m, IH), 8,12 (s, IH), 7,98 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,38 (s, IH), 6,95 (d, IH), 4,28 (AB, 2H), 4,20 (m, IH), 3,18 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,72 (m, IH).
FAB MS, [M+H]+= 446.
PRIMER 63
4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]piridm-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]piridm-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 62, del A, z nadomestitvijo 4-hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidm trifluoroacetata s 4-hidroksi-3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1-ilmetilj-benzamidm trifluoroacetatom. Surovi material Čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 11,00 (bs, IH), 9,35 (bs, 2H), 8,96 (m, 2H), 8,77 (d, IH), 8,70 (bs, 2H), 8,28 (s, IH), 8,21 (s, IH), 7,58 (d, IH), 7,30 (s, IH), 6,92 (d, IH), 4,24 (AB, 2H), 4,16 (m, IH), 3,12 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,72 (m, IH).
FAB MS, [M+H]+= 446.
PRIMER 64
118
4-[3-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin hidroklorid
A. [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 6-fluorobenzo[b]tiofen2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo
3-(3-(S)-(amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzonitril hidroklorida s 4-(3-(S)-amino2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-tiofen-2-karbonitril hidrokloridom in z nadomestitvijo benzo[b]tiofen sulfonil klorida s 6-fluorobenzo[b]tiofen sulfonil kloridom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (D, IH), 8,02 (m, 3H), 7,82 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,38 (m, IH), 4,36 (s, 2H), 4,19 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 1,62 (m, IH).
B. 4-[3-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin hidroklorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(5cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 6-fluorobenzo[b]tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O do 70% CH3CN/H2O. Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
(H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,34 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 8,68 (s, IH), 8,03 (m, 3H), 7,88 (s, IH), 7,36 (m, IH), 4,38 (AB, 2H), 4,17 (m, IH), 3,16 (m, 2H), 2,17 (m, IH), 1,71 (m, IH). FAB MS, [M+H]+=453.
PRIMER 65
4-{3-(S)-[(3-aminopropil)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)]-2-okso-pirolidin1 -ilmetil }-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
119
A. 4-{3-(S)-[(3-aminopropil)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-suIfonilammo)]-2-oksopirolidin- l-ilmetil}-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
K raztopini [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 6fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline (0,50 g, 1,15 mmol), pripravljene, kot je opisano v PRIMERU 62, del A; v 6 ml DMF dodamo K2CO3 (0,80 g, 5,75 mmol). Raztopino ohladimo na 0 °C in dodamo 3-jodopropil azid (0,36 g, 1,173 mmol). Raztopino mešamo 16 ur. Po tem času raztopino razredčimo z EtOAc. Organski sloj izperemo z vodo in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Dobljeni ostanek raztopimo v etanolu. Raztopino nasitimo s HC1 (g). Raztopino mešamo 16 ur. Po tem času raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v MeOH. Raztopino nasitimo z NH3 (g) in segrevamo 3 ure na 50 °C, po tem času pa raztopino koncentriramo. Surovi material čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Dobljeni produkt raztopimo v 8 ml MeOH. K raztopini dodamo 10 mas.% Pd/C (0,1 g). Atmosfero nad reakcijsko zmesjo nadomestimo z vodikom. Po 24 urah raztopino filtriramo skozi blazinico celita. Celit speremo z MeOH. Zbrano raztopino koncentriramo. Surovi material čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
‘H NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 9,21 (bs, 2H), 9,07 (bs, 2H), 8,12 (s, IH), 8,03 (m, 2H), 7,90 (s, IH), 7,81 (m, IH), 7,68 (bs, 2H), 7,37 (m, IH), 4,76 (m, IH), 4,38 (AB, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,09 (m, IH), 1,86 (m, 3H). FAB MS, [M+H]+= 510.
PRIMER 66
Trifluoroacetat [[l-(5-karbamimidoil-tiofen-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-il](6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline
A. t-butil ester [[l-(5-ciano-tiofen-3-iknetil-2-okso-pirolidin-3-il]120 (6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline
K raztopini [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 6fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline (0,58 g, 1,33 mmol), pripravljene, kot je opisano v PRIMERU 62, del A; v 10 ml DMF, dodamo K2CO3 (0,37 g, 2,68 mmol). Raztopimo ohladimo na 0 °C in dodamo t-butil bromoacetat (0,4 g, 2,68 mmol). Raztopino mešamo 4 ure. Po tem času raztopino razredčimo z EtOAc. Organski sloj speremo z vodo in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo produkt kot belo trdno snov (0,71 g, 1,3 mmol).
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,02 (s, IH), 7,83 (m, IH), 7,54 (m, IH), 7,48 (m, IH), 7,20 (m, 2H), 4,57 (m, IH), 4,40 (AB, 2H), 4,00 (AB, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,59 (m, IH), 2,44 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
B. t-butil ester trifluoroacetat [[l-(5-karbamimidoil-tiofen-3-ilmetil-2-okso-pirolidin3-il]-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline
K raztopini t-butil estra [[l-(5-ciano-tiofen-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-il](6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline (0,7 g, 1,3 mmol) v 10 ml piridina dodamo 1,0 ml trietil amina. Dobljeno raztopino nasitimo s H2S. Po 16 urah raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v 30 ml acetona. K raztopini dodamo metil jodid (1,7 ml, 26 mmol). Raztopino segrevamo 3 ure do refluksa. Po tem času raztopino koncentriramo. Ostanek raztopimo v 10 ml MeOH in dodamo amonijev acetat (0,5 g, 6,5 mmol). Raztopino segrejemo do refluksa. Po 3 urah raztopino koncentriramo, da dobimo produkt kot rumenkasto trdno snov.
FAB MS, [M+Hf = 557.
C. Trifluoroacetat [[ l-(5-karbamimidoil-tiofen-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-il](6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline t-butil ester trifluoroacetat [[l-(5-karbamimidoil-tiofen-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3il]-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline raztopimo v 12 ml
121
CH2C12. K raztopini dodamo 3 ml trifluoroocetne kisline. Po 3 urah raztopino koncentriramo. Surovi material čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,21 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,14 (s, IH), 8,01 (m, 2H), 7,88 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,37 (m, IH), 4,78 (m, IH), 4,38 (AB, 2H), 3,98 (AB, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,24 (m, IH), 2,11 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 51L
PRIMER 67
Etil ester [imino-(4- {3-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-piridin-2-ibnetil-amino]-2okso-pirolidin- l-ilmetil}-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kisline
A. [ l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 7-metoksi-naftalen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z nadomestitvijo
3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ibnetil)-benzonitril hidroklorida s 4-(3-(S)-amino2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-tiofen-2-karbonitril hidrokloridom in z nadomestitvijo benzo[b]tiofen sulfonil klorida s 7-metoksi-naftalen sulfonil kloridom.
FAB MS, [M+H]+ = 442.
B. [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-piridin-2-ilmetil amid 7metoksinaftalen-2-sulfonske kisline
K raztopini [l-(5-cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 7-metoksinaftalen-2-sulfonske kisline (0,5 g, 1,13 mmol) v 5 ml DMF dodamo K2CO3 (0,78 g,
5,65 mmol). K raztopini dodamo 2-pikolil klorid (0,23 g, 1,41 mmol). Po 16 urah raztopino razredčimo z EtOAc. Organsko raztopino izperemo z vodo in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo.
122 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,44 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 7,76 (d, IH), 7,69 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 4,50 (AB, 2H), 4,28 (AB, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,24 (m, IH), 2,00 (IH).
C. Etil ester [imino-(4-{3-[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-2okso-pirolidin-1-ilmetil }-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(5cianotiofen-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-piridin-2-ilmetil amida 7metoksinaftalen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O do 60% CH3CN/H2O. Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. Dobljeno trdno snov (0,80 g, 1,04 mmol) raztopimo v 10 ml CH2C12:DMF (10:1). K raztopini dodamo N-metilpiperidin (0,46 g, 4,68 mmol) in etil kloroformat (0,11 g, 1,04 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 16 ur. Po tem času raztopino razredčimo s CH2C12. Organsko raztopino izperemo s H2O. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo z RP HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O do 80% CH3CN/H2O. Primerne frakcije liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,5 (bs, 4H), 9,03 (bs, 2H), 8,48 (d, IH), 8,41 (s, IH), 8,03 (d, IH), 7,93 (d, IH), 7,86 (m, IH), 7,77 (m, 4H), 7,66 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,32 (m, IH), 4,90 (m, IH), 4,42 (AB, 2H), 4,42 (AB, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 1,78 (m, IH), 1,18 (ζ 3H). FAB MS, [M+H]'- 622.
PRIMER 68
4-ammo-3-{3-(S)-[(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-2-oksopirolidin- l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat
A. 4-amino-3-metilbenzonitril
123
K raztopini 3-metil-4-nitrobenzonitrila (2 g, 12,3 mmol) v 100 ml EtOH dodamo SnCl2 (13,9 g, 61,7 mmol). Dobljeno raztopino refluktiramo. Po 2 urah raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Raztopino zlijemo v 150 ml ledene vode. pH raztopine naravnamo na >7 z raztopino nasičenega NaHCO3. Raztopino razredčimo z EtOAc in dobljeno zmes filtriramo skozi celit. Filtrirano raztopino ločimo. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (1,57 g, 8,7 mmol) kot umazano belo trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,30 (m, 2H), 6,63 (d, IH), 4,10 (bs, 2H), 2,15 (m, 2H). El MS, [M]+= 132.
B. 4-(benzhidrilidenilaniino)-3-metilbenzonitril
K raztopini 4-amino-3-metilbenzonitrila (1,2 g, 9,08 mmol) v 75 ml toluena dodamo benzofenon (1,74 g, 9,53 mmol) in p-toluensulfonsko kislino (0,43 g, 2,1 mmol). Reakcijsko posodo opremimo z Dean-Starkovo pastjo in raztopino segrevamo do refluksa. Po 24 urah raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Raztopino koncentriramo. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 3% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani. Naslovno spojino (2,43 g, 8,2 mmol) doblimo kot olje.
*H NMR (CDC13> 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,30 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,05 (bs, 2H), 6,50 (d, IH), 2,20 (s, 3H). El MS, [M] - 296.
C. 4-(benzhidrilidenilamino)-3-bromometilbenzonitril.
K raztopini 4-(benzhidrilidenilamino)-3-metilbenzonitrila (1,36 g, 4,27 mmol) v 40 ml CC14 dodamo N-bromosukcinimid (0,84 g, 4,7 mmol) in benzoil peroksid (0,22 g, 0,64 mmol). Raztopino refluktiramo 16 ur. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Raztopino razredčimo s CH2C12. Raztopino speremo z 1 N NaOH in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani. Naslovno spojino (0,91 g, 2,43 mmol) dobimo kot olje.
124 *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, IH), 7,35 (m, 8H), 7,15 (dd, IH), 6,35 (d, IH), 4,55 (s, 2H). El MS, [M]+= 374.
D. Terc.butil ester {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-ciano-benzil]-2-oksopirolidin-3il}-karbaminske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del B, z nadomestitvijo α-bromo-m-toluil nitrila s 4-(benzhidrilidenilamino)-3-bromometilbenzonitrilom. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 30% EtOAc/heksani do 40% EtOAc/heksani. Naslovno spojino dobimo kot rumeno trdno snov.
*H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,70 (bs, 2H), 7,40 (s, IH), 7,38 (bs, 6H), 7,30 (d, IH), 7,15 (bs, 2H), 6,48 (d, IH), 5,00 (d, IH), 4,45 (AB, 2H), 4,15 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 2,61 (m, IH), 1,90 (m, IH), 1,45 (s, 9H).
E. [ l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-il]amid 7-metoksinaftalen-2sulfonske kisline
Plinski klorovodik uvajamo skozi raztopino terc.butil estra {1-2(benzhidrilidemlamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il}karbaminske kisline (0,70 g, 1,42 mmol) v 75 ml EtOAc pri 0 °C 5 minut v mehurčkih. Po 1 mi raztopino koncentriramo. Dobljeni ostanek raztopimo v 50 ml CH3Cn. Raztopini dodamo trietil amin (0,79 ml, 5,68 mmol) in 7-metoksinaftalen sulfonil klorid (0,38 g, 1,49 mmol). Po 5 mah reakcijsko zmes razredčimo z EtOAc. Dobljeno raztopino speremo z nasičenim NaHCO3 in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 5% CH3OH/CH2Cb. Naslovno spojino (0,60 g, 1,21 mmol) dobimo kot rumeno trdno snov.
'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,30 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,80 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,35 (m, 4H), 6,55 (d, IH), 5,25 (d, IH), 4,90 (s, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 2,55 (m, IH), 2,00 (m, IH).
125
F. [l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-il]piridin-2-ilmetil-amid
7-metoksinaftalen-2-sulfonske kisline
2-pikolilklorid hidroklorid (0,14 g, 0,84 mmol) dodamo k raztopini [l-(2-amino-5cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-il]amida 7-metoksinaftalen-2-sulfonske kisline (0,36 g, 0,80 mmol), kalijevega karbonata (0,33 g, 2,39 mmol) in tetrabutilamonijevega jodida (0,07 g, 0,20 mmol) v DMF/acetonu (5 ml/20 ml). Dobljeno raztopino segrevamo do refluksa preko noči in nato ohladimo na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes razredčimo z etil acetatom in speremo s slanico. Organski sloj posušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovni produkt (0,27 g, 0,50) kot penasto belo trdno snov.
’H NMR (CDC13> 300 MHz) δ 8,4 (m, 2H), 7,95-7,8 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,35-7,23 (m, 4H), 7,15 (m, IH), 6,55 (d, IH), 4,9 (bs, 2H), 4,75 (t, IH), 4,65 (d, IH), 4,4-4,3 (m, 2H), 4,2-4,15 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,75 (m, IH), 2,0-1,92 (m, IH).
G. 4-amino-3-{3-(S)-[(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-2-oksopirolidin- l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(2aimno-5-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-il]-piridin-2-ilmetil-amida 7-metoksinaftalen2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala.
‘H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 8,80 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 8,45 (d, IH), 8,41 (s, IH), 8,03 (d, IH), 7,96 (d, IH), 7,84 (t, IH), 7,78 (d, IH), 7,69 (d, IH), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,41 (s, IH), 7,30-7,38 (m, 2H), 6,71 (d, IH), 4,93 (t, IH), 4,50 (AB, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,16 (m, IH), 1,78 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 559.
PRIMER 69
126
2-[[l-(2-amino-5-karbamimidoil-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-amino]-acetamid trifluoroacetat
A. Terc.butil ester 2-[[l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7metoksi-naftalen-2-sulfoml)-amino]-ocetne kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 66, del A, z uporabo [l-(2amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-il]-amida 7-metoksinaftalen-2-sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2 do 20% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo produkt kot rumeno olje.
lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,40 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,37 (dd, IH), 7,21 -7,31 (m, 3H), 6,58 (d, IH), 4,92 (s, 2H), 4,61 (m, IH), 4,30 (AB, 2H),
3,98 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,49 (m, IH), 2,30 (m, IH), 1,55 (s, 9H).
B. 2-[[ l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7-metoksi-naftalen-2sulfonil)-amino]-ocetna kislina
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 66, del C, z uporabo terc.butilestra 2-[[l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-amino-ocetne kisline kot izhodnega materiala. Po obdelavi uporabimo surovi produkt v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
‘H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8,42 (s, IH), 8,05-7,9 (m, 2H), 7,75 (d, IH), 7,55 (s, IH), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,65 (d, IH), 4,85 (m, 2H), 4,2-4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (d, IH), 3,2-3,15 (m, 2H), 2,3-2,2 (m, IH), 2,15-2,0 (m, IH).
C. 2-[[l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidm-3-(S)-il}-(7-metoksi-naftalen2-sulfonil)-amino]-acetamid
Diizopropiletilamin (0,42 ml, 2,39 mmol), nato pa TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il)1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluoroborat) (0,27 g, 0,84 mmol) dodamo k raztopini 2[[ 1 -(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7-metoksi127 naftalen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline v DMF (8 ml). Zmes mešamo 10 minut in nato dodamo koncentriran amonijev hidroksid (0,12 ml). Po mešanju 2 uri razredčimo reakcijsko zmes z EtOAc in speremo z 1 N HC1 in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo do suhega. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 5:5:1 EtOAc:CH2Cl2:MeOH, da dobimo naslovno spojino (0,38 g, 0,75 mmol) kot svetlo rumeno penasto trdno snov.
‘H NMR (CDC13; 300 MHz) d 8,35 (s, IH), 8,0 (s, IH), 7,9-7,85 (d, IH), 7,8-7,65 (m, 3H), 7,4-7,2 (m, 3H), 6,6 (d, IH), 5,5 (bs, IH), 4,95 (bs, 2H), 4,8-4,7 (t, IH), 4,47 (d, IH), 4,17 (d, IH), 3,98 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,27 (m, IH), 1,91 (m, IH).
D. 2-[[l-(2-amino-5-karbamimidoil-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-amino]-acetamid trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo 2-[[l(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7-metoksi-naftalen-2-sulfoml)amino]-acetamida kot izhodnega materiala. Produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino, kot belo trdno snov.
JH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) d 8,8 (s, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,05 (d, IH), 7,97 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,47 (s, IH), 7,37 (m, IH), 7,22 (s, IH), 6,72 (d, IH), 6,40-6,00 (b, IH), 4,84 (t, IH), 4,27 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (d, IH), 3,20 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,05 (m, IH). FAB MS, [M+H]+ = 525.
PRIMER 70
Etil ester [imino-(3-{3-[(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-3-(S)pirolidin- l-ilmetil}-4-amino-fenil)-metil]karbaiiiinske kisline
A.Terc.butil ester {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-ciano-benzil]-2-oksopirolidm-3-il}N-metilkarbaminske kisline
128
K raztopini terc.butil estra {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2oksopirolidin-3-il}-karbaminske kisline (3,94 g, 7,98 mmol) v 8 ml DMF pri O °C dodamo 60% disperzijo NaH (0,35 g, 8,77 mmol) v mineralnem olju. Po 20 minutah dodamo metil jodid (0,99 ml, 15,9 mmol). Po 2 urah raztopino razredčimo z nasičenim NH4CI in EtOAc. Sloje ločimo. Organski sloj speremo s H2O in nasičenim NaCl. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi material čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 30% EtOAc/heksani do 50% EtOAc/heksani. Naslovno spojino (3,72 g, 7,31 mmol) dobimo kot rumeno trdno snov.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,70 (bs, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,10 (bs, 2H), 6,45 (dd, IH), 4,70 (m, IH), 4,49 (AB, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (m, IH), 2,10 (m, IH), 1,50 (s, 9H). FAB MS, [M+Hf = 509.
B. [l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-oksopirolidin-3-il]-N-metilamid 7-metoksinafalen-2sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E,z nadomestitvijo terc.butil estra {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5-cianobenzil]-2-oksopirolidin3-il]karbaminske kisline s terc.butil estrom {l-[2-(benzhidrilidenilamino)-5cianobenzil]-2-oksopirolidin-3-il]-N-metilkarbaminske kisline. Naslovno spojino dobimo kot rumeno trdno snov.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,38 (s, IH), 7,87 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,72 (dd, IH), 7,32 (dd, IH), 7,30 (dd, IH), 7,28 (d, IH), 7,23 (dd, IH), 6,55 (d, IH), 4,98 (s, 2H),
4,25 (AB, 2H), 4,15 (m, IH), 3,98 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (m, IH).
C. 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil-N-metilamino)-2-oksopirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat [ 1 -(2-amino-5-ciano-benzil)-2-oksopirolidin-3 -il]-metilamid 7-metoksinaftalen-2sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F.
Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O
129 (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 8,90 (bs, 2H), 8,75 (bs, 2H), 8,40 (s, IH), 8,050 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,70 (dd, IH), 7,60 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,39 (dd,
IH), 6,70 (d, IH), 6,00 (bs, IH), 4,98 (m, IH), 4,20 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,15 (m,
2H), 2,67 (s, 3H), 2,05 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+ = 482. Elementna analiza izrač. z 1,3 mmoli H2O, 1,5 moli CF3CO2H: C=50,73%, H=4,53%,
N= 11,12%, ugot.: 050,50%, H=4,50%, N= 10,99%.
D. Etil ester [imino-(3-{3-[(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-3-(S)pirolidin- l-ilmetil}-4-amino-fenil)-metil]karbaminske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 67, del C, z uporabo 4amino-3-[3-(S)-(7-metoksinaftalen-2-sulfonilmetilamino)-2-oksopirolidm-lilmetiljbenzamidintrifluoroacetata kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 3% MeOH/CH2Cl2, da dobimo belo trdno snov kot produkt.
‘H NMR (CDC13> 300 MHz) δ 9,60 (bs, IH), 8,41 (s, IH), 7,97 (d, IH), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,54 (d, IH), 7,30 (m, 2H), 6,50 (d, IH), 4,90 (m, IH), 4,85 (s, 2H), 4,40 (AB, 2H), 4,30 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,25 (m, IH), 1,95 (m, IH), 1,35 (t, 3H). FAB MS, [M+H]+= 554.
PRIMER 71
4-hidroksi-3-{3-(S)-[5-(l-hidroksi-piridin-4-il)-tiofen-2-sulfonil amino]-2-oksopirolidin-1 -ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-piridin-4-il-tiofen2-sulfonske kisline
130
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 17, del G, z uporabo 5piridin-4-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tio-fen-2-sulfoml klorida.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,30 (bs, IH), 8,68 (m, 2H), 7,70 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,39 (d, IH), 6,98 (d, IH), 5,34 (d, IH), 4,34 (AB, 2H), 4,05 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 0,98 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 455.
B. [l-[2-(terc.butil-dimetil-silaniloksi)-5-cianobenzil]-2-okso-pirolidin-3-S)-il]-amid
5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonske kisline
Terc.butildimetilsilil klorid (0,129 g, 0,856 mmol) dodamo k raztopini [l-(5-ciano2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonske kisline (0,325 g, 0,715 mmol) in imidazola (0,122 g, 179 mmol) v DMF (14 ml). Dobljeno zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi, nato razredčimo z EtOAc in speremo z nasičenim natrijevim bikarbonatom, vodo in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo do suhega. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 5% MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino (0,330 g, 0,580 mmol) kot penasto rumeno trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,70 (m, 2H), 7,70 (d, IH), 7,45-7,50 (m, 4H), 7,30 (d, IH), 6,88 (d, IH), 5,45 (d, IH), 4,45 (AB, 2H), 3,98 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 2,61 (m, IH), 2,13 (m, IH), 0,98 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). FAB MS, [M+H]+= 569.
C. [l-[2-(terc.butil-dimetil-silaniloksi)-5-ciano-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid
5-( 1 -hidroksi-piridin-4-iI)-tiofen-2-sulfonske kisline m-kloroperbenzojsko kislino (0,309 g, ~65% kvalitete m-CPBA) dodamo k raztopini [l-[2-(terc.butil-dimetil-silaniloksi)-5-ciano-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida
5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonske kisline (0,330 g, 0,54 mmol) v CH2C12 (19 ml). Dobljeno raztopino mešamo pri sobni temperaturi 5 ur, nato razredčimo z dodatnim CH2C12 in speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico. Organski
131 sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi material uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
'H NMR (CDC13> 300 MHz) δ 8,23 (d, 2H), 7,68 (d, IH), 7,50 (d, 2H), 7,38 (d, IH),
7,30 (d, IH), 6,90 (d, IH), 5,45 (d, IH), 4,45 (AB, 2H), 3,98 (m, IH), 4,23 (m, 2H),
2,70 (m, IH), 2,20 (m, IH), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H). FAB MS, [M+H]+= 585.
D. 4-hidroksi-3-{3-(S)-[5-(l-hidroksi-piridin-4-il)-tiofen-2-sulfonil amino]-2-oksopirolidin-1-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del F, z uporabo [l-(5ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amida 5-piridin-4-il-tiofen-2sulfonske kisline kot izhodnega materiala. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem z gradientom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdo snov.
*H NMR (DMSO-d«, 300 MHz) δ 9,98 (bs, IH), 9,10 (s, 2H), 8,80 (s, 2H), 8,50 (d, IH), 8,30 (d, 2H), 7,68-7,80 (m, 4H), 7,61 (d, IH), 7,40 (d, IH), 6,98 (d, IH), 4,45 (AB, 2H), 4,20 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 2,14 (m, IH), 1,70 (m, IH). Ionski sprej MS, [M+H]+=488.
PRIMER 72
4-amino-3-[3-(S)-(5-kloro-tieno[3,2-bjpiridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirobdin-lilmetilj-hidroksibenzamidin trifluoroacetat [l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-klorotieno[3,2-b]piridin2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 27. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdo snov.
*H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 8,97 (bs, IH), 8,94 (d, IH), 8,68 (d, IH), 8,66 (bs, IH), 8,10 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,37 (d, IH), 7,28 (s, IH), 6,71 (d, IH), 6,07 (bs, 2H),
132
4,31 (m, IH), 4,18 (AB, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 495, 497, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,05 moli H2O: C=40,17%, H=3,55%, N=13,38%, Cl=5,65%, ugot.: C=40,16%, H=2,99%, N=12,99%, 06,28%.
PRIMER 73
4-amino-3-[3-(S)-(5-metoksi-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin bistrifluoroacetat
4-amino-3-[3-(S)-(5-kloro-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 26. Reakcijsko zmes segrevamo pri 50 °C in hidrogeniramo pri 3,5 bar 3 dni. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo 4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat kot glavni produkt in naslovno spojino kot stranski produkt kot belo trdo snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,77 (d, IH), 8,48 (bs, 2H), 8,45 (d, IH), 7,96 (s, IH), 7,53 (dd, IH), 7,41 (d, IH), 7,02 (d, IH), 6,71 (d, IH), 4,30 (m, IH), 4,20 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,69 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 475.
PRIMER 74
3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-izoksazol-3-il-tiofen-2sulfonske kisline
133
Naslovno spojino pripravimo iz 3-[3-(S)-amino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 5-izoksazol3-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
‘H NMR (CDC13) 300 MHz) δ 8,36 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,61 (m, IH), 7,49 (m, 4H),
6,57 (d, IH), 5,55 (bs, IH), 4,51 (s, 2H), 3,97 (m, IH), 3,29 (m, 2H), 2,69 (m, IH), 2,17 (m, IH).
B. 3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdo snov.
lH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,31 (bs, 2H), 9,22 (bs, 2H), 8,74 (s, IH), 8,70 (d, IH), 7,75 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,10 (d, IH), 4,44 (AB, 2H), 4,26 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,71 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 446. Elementna analiza izrač. z
1,58 moli H2O: C=42,90%, H=3,97%, N=ll,91%, ugot.: C=42,92%, H=3,39%, N=ll,31%.
PRIMER 75
4-amino-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-izoksazol-3-iltiofen2-sulfonske kisline
134
Naslovno spojino pripravimo iz 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril dihidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del F, z uporabo 5izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,35 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,69 (d, IH), 7,50 (d, 2H), 7,39 (dd, IH), 6,65 (d, IH), 6,59 (d, IH), 4,32 (AB, 2H), 4,02 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 2,08 (m, IH).
B. 4-amino-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidinl-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat [l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-izoksazol-3-il-tiofen-2sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdo snov.
‘H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,75 (d, IH), 8,70 (d, IH), 8,52 (bs, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,52 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,10 (d, IH), 6,71 (d, IH), 6,20 (bs, IH), 4,28 (m, IH), 4,21 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,70 (m, IH). IS MS, [M+H]+= 461.
PRIMER 76
4-hidroksi-3-[3-(S)-[5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-izoksazol-3-iltiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 4-hidroksi-3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del F, z uporabo 5-izoksazol135
3-il-tiofen-2-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 50% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo trdno snov.
*H NMR (CDC13i 300 MHz) δ 9,37 (bs, IH), 8,35 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,41 (d, IH), 7,00 (d, IH), 6,57 (d, IH), 5,48 (bs, IH), 4,35 (AB, 2H), 4,10 (m, IH), 3,50 (m, 2H),
2,70 (m, IH), 2,20 (m, IH).
B. 4-hidroksi-3-[3-(S)-[5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat [l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5-izoksazol-3-il-tiofen2-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del
F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot bledo rumeno trdno snov.
‘H NMR (DMSO-d<5, 300 MHz) δ 9,04 (bs, 2H), 8,87 (bs, 2H), 8,73 (d, IH), 8,67 (d, IH), 7,74 (m, 2H), 7,61 (dd, IH), 7,42 (d, IH), 7,09 (d, IH), 6,97 (d, IH), 4,33 (AB, 2H), 4,23 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,75 (m, IH). IS MS, [M+H] - 462. Elementna analiza izrač. z 0,87 moli H2O: C=42,65%, H=3,49%, N=ll,41%, ugot.: C=42,65%, H=3,49%, N=ll,41%.
PRIMER 77
3-(S)-[3-([2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat
A. [2,2']bitiofenil-5-sulfonil klorid
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del D, ob uporabi [2,2']bitiofena namesto tianaftalena. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 5% EtOAc/heksani, da dobimo bledo zeleno trdno snov.
136 lH NMR (CDCla, 300 MHz) δ 7,78 (d, IH), 7,43 (d, IH), 7,36 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,10 (t, IH). El MS, [M]+= 264, 266, C1 vzorec.
B. [ l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [2,2’]-bitiofenil-5-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo [2,2']-bitiofenil-5sulfonil klorida namesto benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60 (d, 2H), 7,50 (s, IH), 7,46 (d, 2H), 7,34 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,06 (m, IH), 5,46 (bs, IH), 4,48 (s, 2H), 3,91 (m, IH),
3,26 (m, 2H), 2,68 (m, IH), 2,19 (m, IH).
C. 3-(S)-[3-([2,2']bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat [l-(3-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [2,2']bitiofenil-5-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,51 (d, IH), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,50 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,15 (m, IH), 4,47 (AB, 2H), 4,21 (m, IH), 3,19 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,71 (m, IH). IS MS, [M+H]+= 461. Elementna analiza izrač. z 0,95 moli H2O: C=44,66%, H=3,90%, N=9,47%, ugot.: C=44,65%, H=3,20%, N=9,05%.
PRIMER 78
137
4-amino-3-[3-(S)-([2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [2,2']-bitiofenil-5sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril dihidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del F, z uporabo [2,2']bitiofenil-5-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2 do 25% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo trdno snov.
‘H NMR (CDC13) 300 MHz) δ 7,54 (d, IH), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,12 (d, IH), 7,07 (dd, IH), 6,60 (d, IH), 5,39 (bs, IH), 4,93 (bs, 2H), 4,31 (AB, 2H), 3,94 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,11 (m, IH).
B. 4-amino-3-[3-(S)-([2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]-benzamidin trifluoroacetat [ 1 -(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid [2,2']bitiofenil-5-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,79 (bs, 2H), 8,50 (d, IH), 8,48 (bs, 2H), 7,65 (dd, IH), 7,59 (d, IH), 7,51 (dd, IH), 7,47 (d, IH), 7,43 (d, IH), 7,34 (d, IH), 7,14 (m, IH), 6,72 (d, IH), 6,20 (bs, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 476. Elementna analiza izrač. z 1,2 moloma H2O: 043,23%, H=4,02%, N= 11,46%, ugot.: C=43,17%, H=3,43%, N=10,87%.
PRIMER 79
138
4-amino-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2,]-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat
A. [ l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5'-kloro-[2,2'jbitiofenil-5-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 4-amino-3-(3-(S)-ammo-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril dihidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del F, z uporabo [2,2']bitiofenil-5-sulfonil klorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2 do 30% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo bež trdno snov.
*H NMR (CDC13 + CD3OD, 300 MHz) δ 7,59 (d, IH), 7,39 (dd, IH), 7,31 (dd, IH), 7,08 (m, 2H), 6,90 (d, IH), 6,65 (d, IH), 4,30 (AB, 2H), 4,05 (m, IH), 3,25 (m, 2H),
2,52 (m, IH), 2,03 (m, IH).
B. 4-amino-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin1-ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat [l-(2-amino-5-cianobenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5'-kloro-[2,2']bitiofenil-5sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-ib, 300 MHz) δ 8,84 (bs, 2H), 8,74 (bs, 2H), 8,57 (d, IH), 7,61 (d, IH), 7,56 (dd, IH), 7,49 (dd, IH), 7,39 (dd, 2H), 7,20 (d, IH), 6,75 (d, IH), 4,22 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,19 (m, IH), 1,70 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 510, 512, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 1,1 moli H2O: C=41,07%, H=3,63%, N=10,88%, 0=5,51%, ugot.: C=41,08%, H=3,14%, N=10,44%, 0=5,77%.
PRIMER 80
139
4-hidroksi-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2,]-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin hidroklorid
A. [ l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5'-kloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz 4-hidroksi-3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)benzonitril hidroklorida, kot je opisano v PRIMERU 17, del F, z uporabo 5-kloro[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilklorida namesto 4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilklorida. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 25% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo trdno snov.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,30 (s, IH), 7,57 (d, IH), 7,53 (s, IH), 7,43 (s, IH),
7,30 (s, IH), 7,08 (m, IH), 7,00 (d, IH), 6,90 (d, IH), 5,40 (bs, IH), 4,36 (AB, 2H), 4,05 (m, IH), 3,51 (m, 2H), 2,70 (m, IH), 2,20 (m, IH).
B. 4-hidroksi-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofeml-5-sulfonilammo)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin hidroklorid [l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5'-kloro-[2,2']-bitiofenil5-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 1, del
F. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,05% HC1) do 80% CH3CN/H2O (0,05% HC1) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino kot bledo rumeno trdno snov.
lH NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 9,56 (bs, 2H), 9,24 (bs, 2H), 8,74 (d, IH), 8,71 (d, IH), 8,07 (m, 2H), 7,98 (s, IH), 7,61 (d, IH), 7,42 (m, IH), 4,45 (AB, 2H), 4,31 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,79 (m, IH). IS MS, [M+H] = 511, 513, Cl vzorec.
PRIMER 81
4-hidroksi-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-hidroksibenzamidin
140 [l-(5-ciano-2-hidroksibenzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid 5'-kloro-[2,2']-bitiofenil5-sulfonske kisline pretvorimo v naslovno spojino, kot je opisano v PRIMERU 27. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% MeOH/CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,83 (s, IH), 9,38 (s, IH), 8,53 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,40 (dd, IH), 7,39 (d, IH), 7,34 (d, IH), 7,31 (s, IH), 6,78 (d, IH), 5,66 (bs, 2H), 4,29 (AB, 2H), 4,10 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,67 (m, IH). FAB MS, [M+H]+=527, 529, C1 vzorec. Elementna analiza izrač. z 0,70 moli H2O: 044,52%, H=3,81%, 09,67%, 08,51%, ugot.: 044,52%, H=3,59%, N=9,67%, 08,51%.
PRIMER 82
4-[3-(S)-(6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]-piridin2-karboksamidin hidroklorid
A. 2-ciano-4-[{(terc.butildimetilsilil)oksi}metil]piridin
Naslovno spojino pripravimo po postopku, opisanem v J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 631. Dobljeni surovi ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 5% EtOAc/heksani do 20% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino kot rumeno olje.
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,66 (d, IH), 7,69 (s, IH), 7,48 (m, IH), 4,80 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
B. 2-ciano-4-(hidroksimetil)piridin.
Raztopino 2-ciano-4-[{(terc.butildimetilsilil)oksi}metil]piridina (10,1 g, 40,5 mmol) v
200 ml brezvodnega MeOH mešamo preko 12 g Dowex-50W-H+ ionske izmenjalne
141 smole (predhodno izprane z MeOH) 18 ur. Po tem času zmes filtriramo in speremo 2krat z MeOH. Združene filtrate koncentriramo v vakuumu. Surovi ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem s 50% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (4,82 g, 35,9) kot olje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,70 (m, IH), 7,75 (s, IH), 7,55 (d, IH), 4,87 (d, 2H),
2,31 (bs, IH).
C. 2-ciano-4-(bromometil)piridin
Brom (6,88 g, 43,1 mmol) dodamo po kapljicah k raztopini trifenilfosfma (11,3 g,
43,1 mmol) v 280 ml CH2C12 pri 0 °C. Zmes mešamo 30 minut pri 0 °C. Pri tem času dodamo 2-ciano-4-(hidroksimetil)piridin (4,82 g, 35,9 mmol) in dobljeno zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z vodo (2x) in nasičeno raztopino NaCl. Organski sloj sušimo z MgSO4, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem v gradientu 20% EtOAc/heksani do 30% EtOAc/heksani, da dobimo naslovno spojino (6,40 g, 32,5 mmol) kot olje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,75 (d, IH), 7,79 (s, IH), 7,60 (d, IH), 4,49 (s, 2H).
D. Terc.butil ester [l-(2-ciano-piridin-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]karbaminske kisline
Naslovno spojino pripravimo iz terc.butil estra (2-okso-pirolidin-3-(S)-il)-karbaminske kisline, kot je opisano v PRIMERU 1, del B, z uporabo 2-ciano-4(bromometil)piridina namesto a-bromo-m-toluil nitrila. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 25% EtOAc/CH2Cl2 do 50% EtOAc/CH2Cl2, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,69 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,46 (d, IH), 5,42 (bs, IH),
4,57 (AB, 2H), 4,22 (m, IH), 3,35 (m, 2H), 2,62 (m, IH), 2,10 (m, IH), 1,50 (s, 9H).
E. 4-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil)piridin-2-karbonitril trifluoroacetat
142
K raztopini terc.butil estra [l-(2-ciano-piridin-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]karbaminske kisline (3,34 g, 10,6 mmol) v 50 ml CH2CI2 dodamo 5 ml TFA. Reakcijsko zmes mešamo 18 ur in nato koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (3,40 g, 10,3 mmol) kot belo peno.
’H NMR (DMSO-d<5, 300 MHz) δ 7,90 (d, IH), 7,70 (bs, 3H), 7,09 (s, IH), 6,80 (m, IH), 3,78 (AB, 2H), 3,35 (m, IH), 2,55 (m, 2H), 1,62 (m, IH), 1,20 (m, IH).
F. [ l-(2-ciano-piridin-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il]-amid
6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v PRIMERU 1, del E, z uporabo 6fluoro-benzo[b]tiofen-2-sulfonilklorida in 4-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidin-1ilmetil)piridin-2-karbonitril trifluoroacetata namesto 3-(3-(S)-amino-2-okso-pirolidinl-ilmetil)-benzonitril hidroklorida. Surovi produkt čistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z gradientom 10% EtOAc/CH2Cl2 do 25% EtOAc/CH2C12, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
!H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,66 (d, IH), 7,97 (s, IH), 7,83 (dd, IH), 7,58 (s, IH),
7,50 (dd, IH), 7,39 (d, IH), 7,20 (m, IH), 6,40 (bs, IH), 4,56 (AB, 2H), 4,12 (m, IH),
3,31 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,20 (m, IH). IS MS, [M+H]+= 431.
G. 4-[3-(S)-(6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]piridin-2-karboksamidin hidroklorid
Plinski žveplovodik uvajamo 5 minut v mehurčkih skozi raztopino [ l-(2-ciano-piridin4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il-amida 6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-sulfonske kisline (0,67 g, 1,56 mmol) v 10 ml 10:1 zmesi piridina/trietilamina. Po mešanju bledo zelene raztopine 64 ur koncentriramo reakcijsko zmes v vakuumu. Ostanek razredčimo v acetonu in koncentriramo, da dobimo surovi tioamid. K raztopini tioamida v 20 ml acetona dodamo jodometan (5,5 ml). Dobljeno zmes segrevamo pri refluksu 2,5 ure, pustimo ohladiti na sobno temperaturo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo surovi
143 tioimidat hidrojodid. K raztopini tioimidat hidrojodida v 20 ml MeOH dodamo amonijev acetat (0,60 g, 7,60 mmol). Dobljeno zmes segrevamo 2 uri pri refluksu, pustimo ohladiti na sobno temperaturo in mešamo preko noči. Dobljeno zmes koncentriramo v vakuumu, da dobimo surovo amidinsko sol. Surovi produkt čistimo z RP-HPLC z eluiranjem v gradientu 10% CH3CN/H2O (0,05% HC1) do 80% CH3CN/H2O (0,05% HC1) in primerne frakcije produkta liofiliziramo, da dobimo naslovno spojino (0,27 g, 0,56 mmol) kot belo amorfno trdno snov.
'H NMR (DMSO-tk 300 MHz) δ 9,10 (bs, 2H), 8,77 (bs, 2H), 8,55 (d, IH), 7,63 (dd, IH), 7,61 (d, IH), 7,43 (d, IH), 7,35 (dd, 2H), 7,19 (d, IH), 7,01 (d, IH), 4,33 (AB, 2H), 4,20 (m, IH), 3,25 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,77 (m, IH). FAB MS, [M+H]+= 448. Elementna analiza izrač. z 0,70 moli H2O: C=42,96%, H=4,62%, N=13,18%, ugot.: C=42,96%, H-3,58%, N=12,80%.
Tukaj opisane molekule inhibirajo koagulacijo krvi zaradi svoje sposobnosti inhibiranja predzadnjega encima v koagulacijski kaskadi, ki kontrolira aktivnost faktorja Xa. Tako aktivnost prostega faktorja Xa kot tudi faktorja Xa, združenega v protrombinaznem kompleksu (faktor Xa, faktor Va, kalcij in fosfolipid), inhibirajo spojine s formulo I. Inhibicijo aktivnosti faktorja Xa dosežemo z direktno tvorbo kompleksa med inhibitorjem in enicmom in je zato neodvisna od plazemskega kofaktorja antitrombina III. Učinkovito inhibicijo aktivnosti faktorja Xa dosežemo z dajanjem spojin bodisi oralno, s kontinuimo intravensko infuzijo, z bolusnim intravenskim dajanjem ali po katerikoli drugi parenteralni poti, tako da pride do želenega učinka preprečevanja zaradi aktivnosti faktorja Xa inducirane tvorbe trombina iz protrombina.
Antikoagulantna terapija je indicirana za zdravljenje in profilakso številnih trombotičnih stanj tako venske kot tudi arterijske vaskulature. V arterijskem sistemu je nenormalna tvorba trombov v prvi vrsti povezana z arterijami koronarne, cerebralne in periferne vaskulature. Bolezni v povezavi s trombotično okluzijo teh žil v glavnem vključujejo akutni srčni infarkt (AMI), nestabilno angino, tromboembolizem, akutno zaporo žil, povezano s trombolitično terapijo in perkutano transluminalno koronarno
144 angioplastijo (PTCA), prehodne ishemične napade, kap, intermitentno klavdikacijo in bypass presaditev koronarne (CABG) ali perifernih arterij. Kronična antikoagulantna terapija je lahko tudi koristna pri preprečevanju žilnega luminalnega zoženja (restenoza), ki se pogosto pojavi po PTCA in CABG, in pri vzdrževanju prehodnosti vaskulamega dostopa pri pacientih z dolgo trajajočo hemodializo. Glede na vensko vaskulaturo se patološka tvorba trombo v pogosto pojavi v venah spodnjih ekstremitet po abdominalni operaciji, operaciji kolena in kolka (globoka venska tromboza DVT). DVT nadalje predisponira pacienta za višji riziko pulmonamega tromboembolizma. Sistemska razsejana intravaskulama koagulopatija (DIC) se običajno pojavi v obeh vaskulamih sistemih med septičnim šokom, določenimi virusnimi infekcijami in rakom. To stanje je označeno s hitro potrošnjo koagulacijskih faktorjev in njihovih plazemskih inhibitorjev, posledica pa je nastanek življenjsko nevarnih strdkov po vsej mikrovaskulaturi razbčnih organskih sistemov. Zgoraj obravnavane indikacije vključujejo nekatere, vendar ne vseh, od možnih kliničnih situacij, kjer je antikoagulantna terapija upravičena. Strokovnjaki na tem področju se dobro zavedajo okoliščin, ki zahtevajo bodisi akutno bodisi kronično profilaktično antikoagulantno terapijo.
Te spojine lahko uporabimo same ali v kombinaciji z drugimi diagnostičnimi sredstvi, antikoagulanti, sredstvi proti tvorbi ploščic ali fibrinolitičnimi sredstvi. Npr. dodatno dajanje inhibitorjev aktivnosti faktorja Xa s standardnim heparinom, heparinom z nizko molekulsko maso, direktnimi trombinskimi inhibitorji (t.j. hirudinom), aspirinom, antagonisti fibrinogenskih receptorjev, streptokinazo, urokinazo in/ali tkivnim plazminogenskim aktivatorjem ima lahko za posledico večjo antitrombotično ali trombolitično učinkovitost ali eficienco. Tukaj opisane spojine lahko dajemo za zdravljenje trombotičnih komplikacij pri različnih živalih, kot so primati, vključno ljudje. Inhibicija faktorja Xa je koristna ne le pri antikoagulantni terapiji posameznikov s trombotičnimi stanji, ampak je koristna, kadarkoli je potrebna inhibicija koagulacije krvi, kot preprečevanje koagulacije shranjene popolne krvi in preprečevanje koagulacije pri drugih bioloških vzorcih za testiranje ali shranjevanje. Tako lahko katerikoli inhibitor faktorja Xa dodamo k ali spravimo v stik s katerimkoli
145 medijem, ki vsebuje faktor Xa ali za katerega sumimo, da vsebuje faktor Xa in pri katerem je zaželeno, da inhibiramo koagulacijo krvi.
Poleg njihove uporabe v antikoagulantni terapiji lahko inhibitorje aktivnosti faktorja Xa uporabimo pri zdravljenju ali preprečevanju drugih fizioloških stanj, pri katerih se implicira, da nastanek trombina igra patološko vlogo. Npr. smatrajo, da trombin prispeva k zbolevnosti in smrtnosti zaradi takih kroničnih in degenerativnih bolezni, kot so artritis, rak, ateroskleroza, restenoza po koronami angioplastiji in Alzheimerjeva bolezen, zaradi njegove sposobnosti reguliranja številnih različnih celičnih tipov zaradi specifične cepitve in aktivacije celičnega površinskega trombinskega receptorja. Inhibicija aktivnosti faktorja Xa bo učinkovito blokirala nastanek trombina in zato nevtralizirala kakršnekoli patološke učinke trombina na različnih celičnih tipih.
V skladu z nadaljnjo značilnostjo izuma gre za postopek za zdravljenje človeškega ali živalskega pacienta, ki trpi zaradi ali je podvržen fiziološkemu stanju, ki se lahko izboljša z dajanjem inhibitorja aktivnosti faktorja Xa, npr. kot so stanja, kot so preje opisana, ki je označen s tem, da dajemo pacientu terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo I ali sestavka, ki vsebuje spojino s formulo I. Učinkovita količina je mišljena kot opis količine spojine v smislu predloženega izuma, ki je učinkovita pri inhibiranju aktivnosti faktorja Xa in tako proizvede želen terapevtski učinek.
Predloženi izum tudi vključuje v svojem obsegu farmacevtske pripravke, ki vsebujejo vsaj eno od spojin s formulo I skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali preslojitvijo.
V praksi lahko spojino v smislu predloženega izuma na splošno dajemo parenteralno, intravensko, subkutano, intramuskulamo, kolonsko, nazalno, intraperitonealno, rektalno ali oralno.
Produkti v skladu s predloženim izumom so lahko v obliki, ki omogoča dajanje po najprimernejši poti, in izum se tudi nanaša na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo vsaj
146 en produkt v skladu z izumom, ki so primerni za uporabo v humani medicini ali veterini. Te sestavke lahko pripravimo po običajnih metodah ob uporabi enega ali več farmacevtsko sprejemljivih adjuvansov ali nosilcev. Adjuvansi obsegajo med drugim razedčila, sterilne vodne medije in različna netoksična organska topila. Sestavki so lahko v obliki tablet, pilul, granul, praškov, vodnih raztopin ali suspenzij, injekcijskih raztopin, eliksirjev ali sirupov in lahko vsebujejo enega ali več sredstev, izbranih iz skupine, v kateri so sladila, arome, barvila ali stabilizatorji, da dobimo farmacevtsko sprejemljive pripravke.
Izbiro nosilca in vsebnost aktivne snovi v nosilcu na splošno določimo v skladu s topnostnimi in kemičnimi lastnostmi produkta, posameznim načinom dajanja in ukrepi, ki jih je treba upoštevati v farmacevtski praksi. Npr. za pripravo tablet lahko uporabimo nosilce, kot laktozo, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat in razpadna sredstva, kot škrob, alginske kisline in določene kompleksne silikate, kombinirane z mazivi, kot so magnezijev stearat, natrijev lavril sulfat in smukec. Za pripravo kapsule je ugodno, da uporabimo laktozo in polietilenglikole z visokimi molekulskimi masami. Kadar uporabimo vodne suspenzije, lahko vsebujejo emulgatorje ali sredstva, ki olajšajo suspendiranje. Lahko uporabimo tudi razredčila, kot saharozo, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerol in kloroform ali njihove zmesi.
Za parenteralno dajanje uporabimo emulzije, suspenzije ali raztopine produktov v skladu z izumom v rastlinskem olju, npr. sezamovem olju, arašidovem olju ali olivnem olju, ali vodno-organske raztopine, kot vodo in propilenglikol, injektibilne organske estre, kot etiloleat, kot tudi sterilne vodne raztopine farmacevtsko sprejemljivih soli. Raztopine soli produktov v smislu izuma so posebno koristne za dajanje z intramuskulamo ali subkutano injekcijo. Vodne raztopine, ki tudi zajemajo raztopine soli v čisti destilirani vodi, lahko uporabimo za intravensko dajanje pod pogojem, da je njihov pH primemo naravnan, da so razumno zapufrane in da smo jih naredili izotonične z zadostno količino glukoze ali natrijevega klorida in da so sterilizirane s segrevanjem, obsevanjem ali mikrofiltracijo.
147
Primerne sestavke, ki vsebujejo spojine v smislu izuma, lahko pripravimo na običajen način. Npr. spojine v smislu izuma lahko raztopimo ali suspendiramo v primernem nosilcu za uporabo v nebulizatorju ali suspenzijskem ali raztopinskem aerosolu ali so lahko absorbirane ali adsorbirane na primeren trden nosilec za uporabo v suhem praškastem inhalatorju.
Trdni sestavki za rektalno dajanje vključujejo supozitorije, formulirane v skladu z znanimi postopki, in vsebujejo vsaj eno spojino s formulo I.
Odstotek aktivne sestavine v sestavkih v smislu izuma lahko variiramo, pri čemer je potrebno, da mora predstavljati tak delež, da dosežemo primemo doziranje. Očitno lahko dajemo približno istočasno več enotskih dozirnih oblik. Uporabljeno dozo bo določil zdravnik in je odvisna od želenega terapevtskega učinka, načina dajanja in trajanja zdravljenja kot tudi stanja pacienta. Pri odraslem so doze na splošno od okoli 0,01 do 100, prednostno okoli 0,01 do okoli 10, mg/kg telesne teže dnevno z inhaliranjem, od okoli 0,01 do okoli 100, prednostno 0,1 do 70, bolj posebno 0,5 do 10, mg/kg telesne teže dnevno z oralnim dajanjem in od okoli 0,01 do okoli 50, prednostno 0,01 do 10, mg/kg telesne teže dnevno z intravenskim dajanjem. V vsakem posameznem primeru bomo določili doze v skladu s faktorji, značilnimi za osebek, ki ga je treba zdraviti, kot so starost, teža, splošno zdravstveno stanje in druge značilnosti, ki lahko vplivajo na učinkovitost medicinskega produkta.
Produkte v skladu z izumom lahko dajemo tako pogosto, kot je potrebno, da dosežemo želen terapevtski učinek. Nekateri pacienti se lahko hitro odzovejo na višjo ali nižjo dozo in so lahko zanje primerne mnogo šibkejše vzdrževalne doze. Za druge paciente je lahko potrebno, da imajo dolgotrajna zdravljenja z 1 do 4 dozami dnevno v skladu s fiziološkimi potrebami vsakega posameznega pacienta. Na splošno lahko aktiven produkt dajemo oralno 1- do 4-krat dnevno. Seveda velja za druge paciente, da bo potrebno, da se ne predpiše več kot ena ali dve dozi dnevno.
Spojine v obsegu predloženega izuma imajo opazne farmakološke aktivnosti v skladu s testi, opisanimi v literaturi, pri katerih se za njihove rezultate smatra, da so v vzajemni
148 zvezi s farmakološko aktivnostjo pri človeku in drugih sesalcih. Naslednji rezultati farmakoloških testov so tipične značilnosti spojin v smislu predloženega izuma.
Encimski testi
Sposobnost spojin v smislu predloženega izuma, da učinkujejo kot inhibitorji faktorja Xa, trombina, tripsina, tkivnega plazminogenskega aktivatorja (t-PA), urokinaznega plazminogenskega aktivatorja (u-PA), plazmina in aktiviranega proteina C, ocenimo z določitvijo koncentracije inhibitorja, pri kateri dosežemo 50%-no izgubo encimske aktivnosti (IC50) ob uporabi prečiščenih encimov.
Vse encimske teste izvedemo pri sobni temperaturi v mikrotitrskih ploščah s 96 vdolbinami ob uporabi končne encimske koncentracije 1 nM. Koncentracije faktorja Xa in trombina določimo s titracijo aktivnega mesta in koncentracije vseh drugih encimov temeljijo na proteinski koncentraciji, ki jo dobavlja izdelovalec. Spojine v smislu izuma raztopimo v DMSO, razredčimo z njihovimi zadevnimi pufri in testiramo pri maksimalni končni DMSO koncentraciji 1,25%. Razredčenja spojin dodamo vdolbinam, ki vsebujejo pufer in encim, predhodno ekvilibrirana med 5 in 30 minutami. Encimske reakcije iniciiramo z dodatkom podlage ter barvo, ki se razvije iz hidrolize peptid-p-nitroanilidnih podlag, kontroliramo kontinuimo 5 minut pri 405 nm na Vmax mikroploščnem čitalniku (molekulske naprave). Ob teh pogojih se v vseh testih uporabi manj kot 10% podlage. Uporabimo začetne merjene hitrosti za izračun količine inhibitorja, ki povzroči 50% zmanjšanje kontrolne hitrosti (IC50). Nato določimo navidezne Ki vrednosti po Cheng-Prusoffovi enačbi (IC50 - Ki [l+[s]/Km]) ob predpostavljanju kompetitivne inhibicijske kinetike.
Kot primer ima 3-[3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-iknetil]benzamidin trifluoroacetat vrednost Ki 14 nM.
Kot primer ima 3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat vrednost Ki 55 nM.
149
Dodaten in vitro test lahko uporabimo za ocenitev sposobnosti spojin v smislu izuma v normalni humani plazmi. Aktiviran delni tromboplastinski čas je na plazmi temelječ strjevalni test, ki se opira na in situ generiranje faktorja Xa, njegovo pridružitev v protrombinazni kompleks in nadaljnje generiranje trombina in fibrina, ki končno povzroči nastanek strdka kot končno točko testa. Ta test se trenutno uporablja klinično za kontroliranje ex vivo učinkov običajno uporabljene antikoagulantne droge heparina kot tudi direktno učinkujočih antitrombinskih sredstev, kijih klinično ocenjujejo. Zato se aktivnost v tem in vitro testu smatra kot nadomestni marker za in vivo antikoagulantno aktivnost.
Na humani plazmi temelječ strjevalni test:
Določimo aktivirane delne tromboplastinske strjevalne čase v duplikatu na MLA Electra 800 instrumentu. Volumen 100 μΐ citrat vsebujoče normalne humane zbrane plazme (George King Biomedical) dodamo v kiveto, ki vsebuje 100 μΐ spojine v smislu izuma v Tris/NaCl pufru (pH 7,5), in damo v instrument. Po 3-minutnem ogrevalnem času instrument avtomatsko doda 100 μΐ aktiviranega cefaloplastinskega reagenta (Actin, Dade), nato pa 100 μΐ 0,035 M CaCl2 za iniciiranje strjevalne reakcije. Nastanek strdka določimo spektrofotometrično in merimo v sekundah. Sposobnost spojine kvantificiramo kot koncentracijo, ki je potrebna, da podvojimo kontrolni strjevalni čas, izmerjen s humano plazino v odsotnosti spojine v smislu izuma.
Spojine v smislu izuma lahko tudi ocenimo glede njihove in vivo antitrombotične učinkovitosti z dvema dobro uveljavljenima živalskima eksperimentalnima modeloma akutne vaskulame tromboze. Kunčji model jugulame venske tromboze in podganji model karotidne arterijske tromboze uporabimo za prikaz antitrombotične aktivnosti teh spojin pri razločnih živalskih modelnih vzorcih humane venske tromboze oz. arterijske tromboze.
Eksperimentalen in vivo kunčji venski trombozni model:
150
To je dobro okarakteriziran model tromboze s fibrinom bogatih ven, kije uveljavljen v literaturi in za katerega se je izkazalo, da je občutljiv za številne antikoagulantne droge, vključno heparin (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang. P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen in U. Hedner. Trombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Namen uporabe tega modela je, da ocenimo sposobnost spojin za preprečevanje tvorbe venskih trombov (strdkov) in vivo, generiranih pri mestu poškodbe in delne staže v jugulami veni.
Samce in samice novozelandskih belih kuncev s težo 1,5-2 kg anestetiziramo s 35 mg/kg ketamina in 5 mg/kg ksilazina v količini 1 ml/kg (i.m.). Desno jugulamo veno kandiramo za infuzijo anestetika (ketamin/ksilazin 17/2,5 mg/kg/h s hitrostjo približno 0,5 ml/h) in dajanje testnih snovi. Desno karotidno arterijo kandiramo za registriranje arterijskega krvnega tlaka in zbiranje krvnih vzorcev. Telesno temperaturo vzdržujemo pri 39 °C z GAYMAR T-PUMP. Levo eksterno jugulamo veno izoliramo in vse stranske veje vzdolž izpostavljenih 2-3 cm žile podvežemo. Interno jugulamo veno kandiramo tik nad bifurkacijo običajne vratne žile in vrh kanile pomikamo naprej ravno proksimalno glede na običajno jugulamo veno. Segment 1 cm vene izoliramo z netravmatičnimi vaskulamimi sponkami in tvori se relativna stenoza s privezanjem ligature okoli vene z 18G iglo tik pod najbolj distalno sponko. To ustvari področje zmanjšanega toka in delne staže pri mestu poškodbe. Izoliran segment rahlo splaknemo s fiziološko raztopino kuhinjske soli 2-3-krat preko kanile v notranji vratni žili. Nato izoliran segment polnimo 5 minut z 0,5 ml 0,5% polioksietilen etra (W-l). W-1 je detergent, ki raztrga endotelijsko celično oblogo segmenta in tako zagotovi trombogenično površino za iniciacijo nastanka strdka. Po 5 minutah W-1 odstranimo iz segmenta in segment ponovno rahlo splaknemo 2-3-krat s fiziološko raztopino kuhinjske soli. Vaskularne sponke nato odstranimo, pri čemer obnovimo pretok krvi skozi ta del žile. Pustimo, da pride do tvorbe strdka in da raste 30 minut, nakar veno prerežemo tik pod stenotično ligaturo in kontroliramo glede pretoka krvi (odsotnost pretoka krvi se registrira kot popolna okluzija). Celoten izoliran segment vene nato
151 podvežemo in nastali strdek odstranimo in stehtamo (mokra teža). Učinek testnih sredstev na teže končnih strdkov uporabimo kot primarno končno točko. Živali vzdržujemo še 30 minut, da dobimo končno farmakodinamično meritev antikoagulacije. Dajanje droge iniciiramo 15 minut pred vaskularno poškodbo z W-1 in nadaljujemo v času nastajanja in zorenja strdka. Tri krvne vzorce (3 ml vsak) dobimo za ocenitev hemostatičnih parametrov: enega tik pred dajanjem W-l; drugega 30 minut po odstranitvi vaskulamih sponk in tretjega na koncu poskusa. Antitrombotična učinkovitost je izražena kot zmanjšanje teže končnega strdka pri pripravkih, obdelanih s spojino v smislu izuma, glede na kontrolne živale, obdelane z nosilcem.
Eksperimentalen in vivo podganji arterijski trombozni model:
Antitrombotično učinkovitost inhibitorjev faktorja Xa na trombozo s ploščicami bogatih arterij lahko ocenimo ob uporabi dobro okarakteriziranega podganjega modela FeCl2-inducirane tromboze karotidne arterije (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef in M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, in G,E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher in E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991). Ta model se na široko uporablja za ocenitev antitrombotičnega potenciala številnih sredstev, vključno heparina in direktno učinkujočih trombinskih inhibitorjev.
Sprague Dawley podgane s težo 375-450 g anestetiziramo z natrijevim pentobarbitalom (50 mg/kg i.p.). Ko dosežemo sprejemljiv nivo anestezije, obrijemo ventralno površino vratu in jo pripravimo za aseptično operacijo. Priključimo elektrokardiogramske elektrode in vod II kontroliramo med poskusom. Desno femoralno veno in arterijo kandiramo s PE-50 ocevjem za dajanje spojine v smislu izuma in za pridobivanje krvnih vzorcev oz. kontroliranje krvnega tlaka. Sredinsko
152 incizijo naredimo v ventralni površini vratu. Trahejo izpostavimo in intubiramo s PE240 ocevjem, da zagotovimo prehodnost zračnih poti. Izoliramo desno karotidno arterijo in okoli žile namestimo dva 4-0 svilena šiva za olajšanje instrumentacije. Elektromagnetno pretočno sondo (odprtina 0,95-1,0 mm) namestimo okoli žile, da merimo krvni pretok. Distalno na sondo namestimo 4x4 mm trak parafilma pod žilo, da jo izoliramo od okolišne mišične blazine. Po tem, ko naredimo meritve bazičnega pretoka, namestimo 2x5 mm trak filtrskega papirja, predhodno nasičenega v 35% FeCl2, na vrh žile vzdolžno od sonde za 10 minut in nato odstranimo. Za FeCl2 se misli, da difundira v spodaj ležeč segment arterije in povzroči deendotelizacijo, rezultat pa je akutna tvorba trombov. Po aplikaciji v FeCl2 omočenega filtrskega papirja kontroliramo krvni tlak, pretok krvi skozi karotidno arterijo in srčni utrip v opazovalnem času 60 minut. Po okluziji žile (definirano kot doseženje ničelnega pretoka krvi) ali 60 minut po aplikaciji filtrskega papirja, če vzdržujemo prehodnost, arterijo ligiramo proksimalno in distalno glede na površino poškodbe in žilo eksciziramo. Tromb odstranimo in takoj stehtamo ter registriramo kot primarno končno točko študije.
Po kirurški instrumentaciji vzamemo kontrolni vzorec krvi (BI). Vse vzorce krvi zberemo iz arterijskega katetra in pomešamo z natrijevim citratom, da preprečimo strjevanje. Po vsakem vzorcu krvi kateter speremo z 0,5 ml 0,9% fiziološke raztopine kuhinjske soli. Spojino v smislu izuma dajemo intravensko (i v.), začenši 5 minut pred aplikacijo FeCl2. Čas med aplikacijo FeCl2 in časom, pri katerem je dosegel karotidni pretok krvi ničlo, registriramo kot čas za okluzijo (TTO). Za žile, ki niso okludirale v 60 minutah, TTO pripišemo vrednost 60 minut. 5 minut po aplikaciji FeCl2 vzamemo drugi vzorec krvi (B2). Po 10 minutah izpostavljanja FeCl2 odstranimo iz žile filtrski papir in žival kontroliramo preostanek poskusa. Ko dosežemo ničelni pretok krvi, vzamemo tretji vzorec krvi (B3) in strdek odstranimo in stehtamo. Merjenja šablonskega časa krvavenja izvedemo na blazinicah prstov na prednjih okončinah istočasno, ko dobimo vzorce krvi. Koagulacijske profile, ki obstoje iz aktiviranega delnega tromboplastinskega časa (APTT) in protrombinskega časa (PT), izvedemo na vseh vzorcih krvi. V nekaterih primerih lahko spojino v smislu izuma dajemo oralno. Podgane krotimo ročno ob uporabi standardnih tehnik in spojine dajemo z
153 intragastričnim hranjenjem ob uporabi kaliber 18 ukrivljene dozirne igle (volumen 5 ml/kg). 15 minut po intragastričnem doziranju žival anestetiziramo in instrumentiramo, kot je preje opisano. Poskuse nato izvedemo v skladu z zgoraj opisanim protokolom.
Predloženi izum je lahko zajet v drugih specifičnih oblikah, ne da bi se oddaljili od njegovega duha ali bistvenih lastnosti.

Claims (45)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo I
    Θ je fenil ali monocikličen heteroaril;
    R je vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aralkil, po želji substituiran heteroaralkil, R^O/CH^-, R6O2C(CH2)X-, ΥΎ^ΟΧΟΗ^ ali Υ1 Y2N(CH2)x-;
    Ri je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, Υ“Υ2Ν-, halogen, -CO2R6-C(O)NY’Y2, -(CH2)xOR<5, -(CH2)x NY*Y2 ali -CN;
    R2 in R3 neodvisno izberemo izmed vodika, hidroksi, alkoksi, Υ^Ν-, halogena, -CO2R6-, -ϋ^ΝΥ’Υ2, -(CH2)xOR<1, -(CH2)xNY’ Y2, -CN, po želji substituiranega alkila, po želji substituiranega cikloalkila, po želji substituiranega heterociklila, po želji substituiranega arila, po želji substituiranega heteroarila, po želji substituiranega aralkila, po želji substituiranega heteroaralkila, po želji substituiranega aralkenila ali po želji substituiranega heteroaralkenila ali R2 in R3 skupaj z atomi ogljika, s katerimi
    155 sta povezana, tvorita po želji substituiran 5 do 7 členski kondenziran cikloalkilni obroč, po želji substituiran 5 do 7 členski kondenziran heterociklilni ali po želji substituiran 6 členski kondenziran arilni obroč ali po želji substituiran 5 do 7 členski kondenziran heteroarilni obroč;
    R4 je vodik ali po želji substituiran nižji alkil, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil;
    Xi in XIa neodvisno izberemo izmed vodika, po želji substituiranega alkila, po želji substituiranega arila, po želji substituiranega aralkila, po želji substituiranega heteroarila ali po želji substituiranega heteroaralkila, ali X[ in XIa skupaj tvorita okso;
    X2 in X2a sta vodik ali skupaj tvorita okso;
    X3 je vodik, hidroksi, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran heteroaril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil, ali X3 in eden izmed Xi in Xja skupaj z atomi ogljika, s katerimi sta X3 in eden od Xi in Xia povezana, tvorita 4- do 7-členski cikloalkilni ali heterociklilni obroč;
    Χ4 je vodik, po želji substituiran alkil ali po želji substituiran aralkil;
    X5 in X5a sta vodik ali skupaj =NRs;
    R5 je vodik, R,O2C-, R5O-, ciano, RCO-, po želji substituiran nižji alkil, nitro ali Υ*Υ2Ν-;
    Υ1 in Y2 sta neodvisno vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aril, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil ali Υ1 in Y2 skupaj z N, s katerim sta Υ1 in Y2 povezana, tvorita 4- do 7-členski heterociklil;
    156
    X6 in X^a sta neodvisno vodik, R7R8N-, R9O-, R7R8NCO-, R7R8NSO2-, R7R8NSO2N-, R7R8SO2O-, R9CO-, -CO^, <(Ο)ΝΥΎ2, -(CH2)xCO2R6,
    -(CH2)xC(O)NY1Y2, -(CH2)xOR6, -(Ο^ΝΥΎ2, halo, ciano ali nitro;
    R<, je vodik, po želji substituiran alkil, po želji substituiran aralkil ali po želji substituiran heteroaralkil;
    R7 in R8 sta neodvisno vodik ali po želji substituiran nižji alkil ali je eden izmed R7 in R8 vodik in drugi izmed R7 in R8 Ri0(O)CCH2- ali nižji acil;
    R9 je vodik, po želji substituiran nižji alkil, po želji substituiran nižji acil ali R10(O)CCH2-;
    Rio je vodik, po želji substituiran nižji alkil, po želji substituiran alkoksi ah hidroksi;
    A je S ali -CH=CH-;
    m je 0, 1, 2 ali 3;
    nje 0, 1, 2 ali 3; in je x 1, 2, 3, 4 ali 5, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, njen N-oksid, njen hidrat ali njen solvat.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje n=l in m=l.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta X2 in X2a skupaj okso.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da so Xb Xu, Χ4 vodik in je X3 vodik ali alkil.
    157
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta X5 in X5a skupaj =NR5, kjer je R5 R<sO2C-.
  6. 6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta X5 in X5a skupaj =NR5, kjer je R5 OH.
  7. 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta X5 in Xša skupaj =NR5, kjer je R5 H.
  8. 8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje fenil in je ogljik, substituiran z X5, X5a in R4HN-, vezan meta glede na vezavo (CH)nN-dela glede na fenil.
  9. 9. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje tienil in je ogljik, substituiran z X5 in X5a in R4HN-, vezan v legi 2 glede na žveplo tienila in je vezava -(CH)„N-dela na legi 4 tienila.
  10. 10. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R vodik, metil, aralkil, heteroaralkil, HO2CCH2-, H2NC(O)CH2- ali R6HNC(O)CH2-.
  11. 11. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje Ri vodik, alkil ali halogen.
  12. 12. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R2 in R3 neodvisno vodik, halogen, alkiloksi, amino, aril ali heteroaril.
    158
  13. 13. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da R2 in R3 tvorita po želji substituiran kondenziran arilni obroč ali po želji substituiran kondenziran heteroarilni obroč, kjer je substituent halogen, alkil, amino, hidroksi ali alkoksi.
  14. 14. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da R2 in R3 tvorita po želji substituiran kondenziran cikloalkil ali po želji substituiran kondenziran heterociklil, kjer je hetero atom dušik, kjer je substituent vodik, Υ^Ν ali alkil.
  15. 15. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje fenil in je eden od Xe in X(,a amino ali hidroksi v legi para glede na del
  16. 16. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta X(, in X6a vodik.
  17. 17. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje A -CH=CH-; ter R2 in R3 skupaj z atomi ogljika, s katerimi sta R2 in R3 povezana, tvorita po želji substituiran 5- ali 6členski heteroarilni obroč ali po želji substituiran 6-členski arilni obroč.
  18. 18. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje A -CH=CH-; R2 vodik in je R3 po želji substituiran heteroarilni obroč ali po želji substituiran 6-členski arilni obroč.
  19. 19. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje A S.
  20. 20. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je A S in R2 in R3 skupaj z atomi ogljika, s katerimi sta R2 in R3 vezana, tvorita po želji substituiran 5- ali 6-členski heteroarilni obroč ah po želji substituiran 6-členski arilni obroč.
    159
  21. 21. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje A S, R2 vodik; in R3 je po želji substituiran heteroarilni obroč ali po želji substituiran 6-členski arilni obroč.
  22. 22. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje
    3 - [3 -(S)-(benzo [b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-1 -ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4- [3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat;
    4-[3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonil]-metilamino]-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetiI]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilJbenzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-[(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilammo]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-[(5-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metil-amino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilammo)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    160
    2,2,2-trikloroetil ester ([3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso pirolidin- l-ilmetil]-fenil]-iminometil)-karbammske kisline; 4-amino-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilinetilj-benzainidm trifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4- amino-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]· benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(4-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4- hidroksi-3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]hidroksibenzamidin trifluoroacetat;
    3-{3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat;
    161
    3- {3-(S)-[(6-klorotieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidm-lilmetil j-benzamidin trifluoroacetat;
    4- hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]pindm-2-sufonilamino)-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sufonilamino)-pirolidin-l-ilmetil}benzamidin bistrifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sufonilamino)-pirolidin-lilmetilj-hidroksibenzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sufonilamino)-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridin-2-sufonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat;
    4-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sufomlammo)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat;
    4-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sufonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]tiofen-2-hidroksikarboksamidin trifluoroacetat;
    4-{3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetil j -tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat;
    3-{3-(S)-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin1-ilmetil j-benzamidin trifluoroacetat;
    3 - {3 -(S)-[5-(2-metoksi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-1 ilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    3-{3-(S)-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfomlamino]-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin bistrifluoroacetat;
    3-{3-(S)-([5-(2-amino-pirimidm-4-il)-tiofen-2-sulfoml]-metilaniino)-2-okso-pirolidin
    1-ilmetil j-benzamidin bistrifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4- amino-3-[3-(S)-benzo[b]tiofen-2-sulfonilaniino)-2-oksopirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetiljbenzamidin trifluoroacetat;
    162
    4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfomlamino)-2-oksopirolidin-lilmetiljhidroksibenzamidin trifluoroacetat;
    3- [2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfomlamino)-pirolidm-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    4- amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilainino)-pirolidin-lilmetiljbenzamidm trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridm-3-il-tiofen-2-sulfonilammo)-pirolidin-lilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-lilmetil]benzamidm trifluoroacetat;
    3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ibnetil]benzamidm trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(4-kloro-tiofen-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    3-{3-(S)-[5-(5-kloropridin-3-il)-tiofen-2-sulfonilammo]-2-oksopirolidin-l-ibnetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(4-kloro-5-piridm-3-iltiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4- hidroksi-3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetil]-benzamid trifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(l-aminoizokinolm-6-sulfonilamino)-2-oksopirolidm-l“ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    4- fluoro-3-[3-(S)-(5-piridm-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamid trifluoroacetat;
    {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-aimd trifluoroacetat 2klorokinolin-6-sulfonske kisline;
    {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-ainid bistrifluoroacetat
    2-aminokinolin-6-sulfonske kisline;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilaniino)-2-oksopirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat;
    163
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilammo)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4-[3-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-l-ilmetil]-tiofen-2karboksamidin hidroklorid;
    4-{3-(S)-[(3-aminopropil)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin1- ilmetil}-tiofen-2-karboksamidinbistrifluoroacetat;
    trifluoroacetat [[l-(5-karbamimidoil-tiofen-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-il]-(6 fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-amino]-ocetne kisline;
    etil ester [imino-(4- { 3 -[(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-2 okso-pirolidin- l-ilmetil}-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kisline; 4-amino-3-{3-(S)[(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)-piridm-2-ilmetil-amino]-2-oksopirolidin- l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
    2- [[l-(2-amino-5-karbamimidoil-benzil)-2-okso-pirolidin-3-(S)-il}-(7-metoksinaftalen-2-sulfonil)-amino]-acetamid trifluoroacetat;
    etil ester [imino-(3 - { 3-[(7-metoksi-naftalen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-3 -(S) pirolidin- l-ilmetil}-4-amino-fenil)-metil]karbaminske kisline; 4-hidroksi-3-{3-(S)-[5-(l-hidroksi-piridm-4-il)-tiofen-2-sulfonil amino]-2-okso pirolidin- l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[3-(S)-(5-kloro-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-li Imetil]-hidroksibenzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[3-(S)-(5-metoksi-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-lilmetilj-benzamidin bistrifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4- amino-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-l-ilmetil] benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat;
    3- (S)-[3-([2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    4- amino-3-[3-(S)-[2,2']-bitiofenil-5-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    164
    4-amino-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidm-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilammo)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin hidroklorid;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilammo)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-hidroksibenzamidin; ali
    4-[3-(S)-(6-fluoro-benzo[b]-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]piridin-2-karboksamidin hidroklorid; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  23. 23. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3- 3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil-benzamidin trifluoroacetat; ali
    4- 3-(S)-(benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil-tiofen-2karboksamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  24. 24. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3-3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino-2-okso-pirolidin-l-ilmetil-benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-[(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-metilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-[(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    2,2,2-trikloroetil ester([3-[3-(S)-(4,6-diklorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2okso-pirolidin- l-ihnetil]-fenil]iminometil)-karbaminske kisline;
    3- [3-(S)-[(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4- amino-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin-lilmetilj-benzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilammo]-2-oksopirolidin-1 165 ilmetil]-benzamidin trifluoroacetat;
    4-amino-3-[6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-2-oksopirolidin-lilmetil]-hidroksibenzamidin trifluoroacetat; ali
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(6-klorobenzo[b]tiofen-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamid trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  25. 25. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3- [3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilbenzamidin trifluoroacetat;
    4- hidroksi-3-[3-(S)-(4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil-benzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilbenzamidin trifluoroacetat;
    3-[3-(S)-(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilhidroksibenzamidin trifluoroacetat;
    3-{3-(S)-[(5-klorotieno[3,2-b]piridin-2-sulfonil)-metilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil-benzamidin trifluoroacetat;
    3- [3-(S)-(6-klorotieno[2,3-b]piridm-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetilbenzamidin trifluoroacetat;
    4- hidroksi-3-[3-(S)-(7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil-benzamidin trifluoroacetat; ali
    4-amino-3-[3-(S)-(5-metoksi-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilammo)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  26. 26. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin“3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidm-l-ilmetil-benzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  27. 27. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    166
    4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetilbenzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  28. 28. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetilbenzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  29. 29. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4-hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-N-oksid-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l ilmetil-benzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  30. 30. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3-[2-okso-3-(S)-(5-piridin-4-il-tiofen-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil-benzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  31. 31. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3- {3-(S)-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofen-2-sulfonilamino]-2-okso-pirolidin1-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  32. 32. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4- amino-3-[3-(S)-([2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat;
    4-ammo-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil]-benzamidin trifluoroacetat; ah
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(5'-kloro-[2,2']-bitiofeml-5-sulfomlamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin hidroklorid ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
    167
  33. 33. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3 - [3 -(S)-(tieno [3,2-b]piridin-2-sulfomlamino)-2-okso-pirolidm-1 -ilmetilj-benzamidm bistrifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  34. 34. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    3- [3-(S)-(tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]-benzamidin bistrifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  35. 35. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4- hidroksi-3-[2-okso-3-(S)-tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ibnetil]I benzamidin bistrifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  36. 36. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4-amino-3-[2-okso-3-(S)-(tieno[3,2-b]piridm-2-sulfonilamino)-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  37. 37. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4-hidroksi-3-[3-(S)-tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonilammo)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin bistrifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  38. 38. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4-hidroksi-3-[3-(S)-tieno[3,2-c]piridin-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ilmetil]benzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  39. 39. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    168
    4-amino-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-suifonilamino)-2-okso-pirolidin-l-ibnetil]benzamidin trifluoroacetat; ali
    4-hidroksi-3-[3-(S)-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-2-okso-pirolidin-lilmetil}-benzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  40. 40. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje
    4-hidroksi-3-{3-(S)-[5-( l-hidroksi-piridin-4-il)-tiofen-2-sulfonil amino)2-okso-pirolidin-l-ilmetil}-benzamidin trifluoroacetat; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  41. 41. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega terapevtsko učinkovito kobčino spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  42. 42. Spojina po zahtevku 1 za uporabo kot zdravila za fiziološko motnjo, ki jo je mogoče modulirati z inhibiranjem aktivnosti faktorja Xa.
  43. 43. Spojina po zahtevku 42, označena s tem, da je fiziološka motnja nenormalna tvorba trombov v venski vaskulaturi, arterijski vaskulaturi, akuten srčni infarkt, nestabilna angipa, tromboembolizem, akutna zapora žil, povezana s trombolitično terapijo, perkutano transluminalno koronarno angioplastijo, prehodni ishemični napadi, kap, intermitentna klavdikacija ali by pass presaditev koronarne ali perifernih arterij, žilno luminalno zoženje, restenoza po koronami ali venski angioplastiji, vzdrževanje prehodnosti vaskulamega dostopa pri pacientih z dolgotrajno hemodializo, patološka tvorba trombov, ki se pojavi v venah spodnjih ekstremitet po abdominalni operaciji, operaciji kolena in kolka, riziko pulmonamega tromboembolizma ali razsejana sistemska intravaskulama koagulopatija, ki se pojavi v vaskulamih sistemih med septičnim šokom, določenimi virusnimi infekcijami ali rakom.
  44. 44. Spojina po zahtevku 42, označena s tem, da je fiziološka motnja nenormalna tvorba trombov, akuten srčni infarkt, nestabilna angina, tromboembolizem, akutna
    169 zapora žil, povezana s trombolitično terapijo, prehodni ishemični napadi, intermitentna klavdikacija ali by pass presaditev koronarne ali perifernih arterij, restenoza po koronami ali venski angioplastiji, patološka tvorba trombov, ki se pojavi v venah spodnjih ekstremitet po abdominalni operaciji, operaciji kolena in kolka, ali riziko pulmonamega tromboembolizma.
  45. 45. Spojina po zahtevku 42, označena s tem, da je fiziološka motnja kap, žilno luminalno zoženje, vzdrževanje prehodnosti vaskulamega dostopa pri pacientih z dolgotrajno hemodializo ali razsejana sistemska intravaskulama koagulopatija, ki se pojavi v vaskulamih sistemih med septičnim šokom, določenimi virusnimi infekcijami ali rakom.
SI9720019A 1996-12-06 1997-12-01 Spojine substituirani N-/(aminoiminometil) fenilalkil/-azaheterociklamidi sulfonskih kislin SI9720019A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/761,414 US5731315A (en) 1995-06-07 1996-12-06 Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
PCT/US1997/022414 WO1998024784A1 (en) 1996-12-06 1997-12-01 Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9720019A true SI9720019A (sl) 1999-02-28

Family

ID=25062109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720019A SI9720019A (sl) 1996-12-06 1997-12-01 Spojine substituirani N-/(aminoiminometil) fenilalkil/-azaheterociklamidi sulfonskih kislin

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5731315A (sl)
EP (1) EP0894088A4 (sl)
JP (1) JP2000505815A (sl)
KR (1) KR19990082323A (sl)
CN (2) CN1093856C (sl)
AP (1) AP800A (sl)
AU (1) AU727810B2 (sl)
BG (1) BG102725A (sl)
BR (1) BR9707489A (sl)
CA (1) CA2245699A1 (sl)
CZ (1) CZ275798A3 (sl)
EA (1) EA001739B1 (sl)
HU (1) HUP9903336A3 (sl)
IL (1) IL125677A0 (sl)
NO (1) NO983603L (sl)
OA (1) OA10823A (sl)
PL (1) PL328618A1 (sl)
SI (1) SI9720019A (sl)
SK (1) SK122398A3 (sl)
WO (1) WO1998024784A1 (sl)
ZA (1) ZA9710968B (sl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958918A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69819349T2 (de) 1997-08-29 2004-07-22 Tularik Ltd. 1-amino-7-isochinolin-derivate als serin protease inhibitoren
US6525042B1 (en) 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
US20090311267A1 (en) * 1999-08-10 2009-12-17 University Of Wurzburg Inhibition of VWF - GPIb/V/IX interaction and platelet-collagen interaction for prevention and treatment of cerebral attacks
GB9918788D0 (en) * 1999-08-10 1999-10-13 Leuven K U Res & Dev Antithrombotic effect of platelet glycoprotein 1b blocking monoclonal Fab fragments
US6544981B2 (en) * 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
WO2002100850A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de composes heterocycliques
GB0130705D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003232173A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
CA2393887A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-17 Idelix Software Inc. Enhancements to user interface for detail-in-context data presentation
ES2543588T3 (es) 2002-12-03 2015-08-20 Pharmacyclics Llc Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa
EP1641752A1 (en) * 2003-06-19 2006-04-05 Glaxo Group Limited 3- sulfonylamino- pyrrolidine- 2- one derivatives as inhibitors of factor xa
GB0314370D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7199149B2 (en) * 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
US7470701B2 (en) * 2004-03-30 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted 2,5-heterocyclic derivatives
DK2559690T3 (en) 2005-05-10 2016-04-25 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of use thereof
ES2540561T3 (es) 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR101649548B1 (ko) 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
CN103254265B (zh) * 2012-02-21 2016-07-13 上海希迈医药科技有限公司 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
RS60598B1 (sr) 2013-11-08 2020-08-31 Incyte Holdings Corp Postupak sinteze inhibitora indolamin 2,3-dioksigenaze
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AP800A (en) 2000-01-19
CN1093856C (zh) 2002-11-06
KR19990082323A (ko) 1999-11-25
NO983603D0 (no) 1998-08-05
ZA9710968B (en) 1998-07-22
BG102725A (bg) 1999-03-31
HUP9903336A2 (hu) 2000-12-28
IL125677A0 (en) 1999-04-11
JP2000505815A (ja) 2000-05-16
EP0894088A1 (en) 1999-02-03
PL328618A1 (en) 1999-02-01
CN1213370A (zh) 1999-04-07
WO1998024784A1 (en) 1998-06-11
EA199800690A1 (ru) 1999-02-25
CN1418882A (zh) 2003-05-21
AU727810B2 (en) 2000-12-21
HUP9903336A3 (en) 2001-07-30
OA10823A (en) 2001-07-24
CZ275798A3 (cs) 1999-01-13
BR9707489A (pt) 1999-07-27
SK122398A3 (en) 1999-01-11
CA2245699A1 (en) 1998-06-11
AP9801305A0 (en) 1998-09-30
EP0894088A4 (en) 2001-12-05
EA001739B1 (ru) 2001-08-27
NO983603L (no) 1998-10-05
US5731315A (en) 1998-03-24
AU6012198A (en) 1998-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9720019A (sl) Spojine substituirani N-/(aminoiminometil) fenilalkil/-azaheterociklamidi sulfonskih kislin
KR100291711B1 (ko) 3치환된(술핀산,술폰산,술포닐아미노또는술피닐아미노)n-(아미노이미노메틸)페닐알킬)-아자헤테로시클릴아미드화합물및이를포함하는약제학적조성물
US7612075B2 (en) Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6034093A (en) Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
MXPA02000888A (es) Compuestos de oxoazaheterociclilos substituidos.
US20020013310A1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AU726637B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
EP1086099B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US5958918A (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
CZ20002728A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje