JP2000505815A - 置換スルホン酸ｎ―［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］―アザ複素環アミド化合物 - Google Patents

置換スルホン酸ｎ―［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］―アザ複素環アミド化合物

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Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物は有益な薬理学的活性を示し、それ故、医薬組成物に混入され、或る種の内科疾患を患っている患者の治療に使用される。更に詳しくは、それらはXa因子の活性のインヒビターである。本発明は式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む組成物、及びそれらの使用に関するものであり、これらはXa因子の活性のインヒビターの投与により回復し得る生理学的症状を患っている患者、又はそれにかかり易い患者を治療するためである。

Description

【発明の詳細な説明】置換スルホン酸Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］−アザ複素環 アミド化合物 この出願は1996年12月６日に出願された米国共同末決特許出願第08/761,414号 の一部継続出願であり、これは順に米国を指定する1996年６月７日に出願された PCT US96/09816の一部継続出願であり、これは順に1995年６月７日に出願された 米国特許出願第08/481,024号、現在の米国特許第5,612,353号（1997年３月18日 に発行された）の一部継続出願である。又、この出願は1997年11月21日に出願さ れた米国共同末決特許出願（出願番号は指定されていない）の一部継続出願であ り、これは順に1996年６月７日に出願されたPCT US96/09816の一部継続出願であ る。発明の分野 式Ｉの化合物は有益な薬理学的活性を示し、それ故、医薬組成物に混入され、 或る種の内科疾患を患っている患者の治療に使用される。更に特別には、それら はXa因子インヒビターである。本発明は式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む組成 物、及びそれらの使用（これらはXa因子のインヒビターの投与により回復し得る 症状を患っており、又はその症状にかかり易い患者の治療のためである）に関す る。 Xa因子は凝集カスケードの最後から２番目の酵素である。遊離Xa因子及びプロ トロンビナーゼ複合体（Xa因子、Va因子、カルシウム及びリン脂質）中に集合さ れたXa因子の両方が式Ｉの化合物により抑制される。Xa因子抑制はインヒビター と酵素の直接の複合体形成により得られ、それ故、血漿コファクターアンチトロ ンビンIIIに非依存性である。有効なXa因子抑制は、化合物を経口投与、連続静 脈内注入、巨丸剤静脈内投与又はその他のあらゆる非経口経路により投与するこ とにより得られ、その結果、それはプロトロンビンからのトロンビンのXa因子誘 発形成を阻止する所望の作用を達成する。 血液凝固阻止薬療法は静脈及び動脈の血管系の両方の種々の血栓性症状の治療 及び予防に指示される。動脈系において、異常な血栓形成は主として冠血管系、 脳血管系及び末梢血管系の動脈と関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関 連する疾患として、主として急性心筋梗塞(AMI)、不安定なアンギーナ、血栓塞 栓症、血栓溶解療法及び経皮トランスルミナル(transluminal)冠血管形成(PTCA) と関連する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、卒中、間欠性跛行及び冠状動脈(C ABG)又は末梢動脈のバイパス移植が挙げられる。又、慢性血液凝固阻止薬療法は PTCA及びCABG後にしばしば生じる血管内腔狭化（再狭窄）の阻止、及び長期血液 透析患者の血管アクセス開通性の維持に有益であり得る。静脈血管系に関して、 病的血栓形成が腹、膝及び腰の手術後に下限の静脈中で頻繁に起こる（深部静脈 血栓症、DVT)。DVTは患者を高いリスクの肺血栓塞栓症に更にかかりやすくする 。全身性播種性血菅内凝固(DIC)は敗血症性ショック、或る種のウイルス感染症 及び癌中に両方の血管系中で普通に生じる。この症状は７種の臓器系の微小血管 系中の寿命を短くするクロットの形成をもたらす凝固因子及びそれらの血漿イン ヒビターの迅速な消費を特徴とする。上記指示は、血液凝固阻止薬療法が保証さ れる可能な臨床状況の全部ではないとしても一部を含む。この分野の経験者は急 性又は慢性の予防血液凝固阻止薬療法を必要とする状況を良く知っている。 発明の要約 本発明はXa因子の活性を抑制することにより転調し得る生理学的疾患を患って いる患者の治療のための以下の式Ｉの化合物の医薬上の使用に関するものであり 、式Ｉは以下のとおりである。 Ｒは水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されて いてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル、R6 O(CH2)x-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC(O)(CH2)x-、又はY1Y2N(CH2)x-であり、 Ｒ1は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Y1Y2N-、ハロゲン、-CO2R6 、-C(O)NY1Y2、-(CH2)x OR6、-(CH2)x NY1Y2、又は-CNであり、 Ｒ2及びＲ3は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Y1Y2N-、ハロゲン、-CO2R6、-C (O)NY1Y2、-(CH2)x OR6、-(CH2)xNY1Y2、-CN、必要により置換されていてもよい アルキル、必要により置換されていてもよいシクロアルキル、必要により置換さ れていてもよい複素環、必要により置換されていてもよいアリール、必要により 置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいアラル キル、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル、必要により置換され ていてもよいアラルケニル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルケ ニルから独立に選ばれ、又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒にされて必要により置換されていてもよい５員〜７員縮合シクロアルキル、必 要により置換されていてもよい５員〜７員縮合複素環もしくは必要により置換さ れていてもよい６員縮合アリール、又は必要により置換されていてもよい５員〜 ７員縮合ヘテロアリール環を形成し、 Ｒ4は水素又は必要により置換されていてもよい低級アルキル、必要により置 換されていてもよいアラルキル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラ ルキルであり、 Ｘ1及びＸ1aは水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により 置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、 必要により置換されていてもよいＨＥテロアリール又は必要により置換されてい てもよいヘテロアラルキルから独立に選ばれ、又はＸ1及びＸ1aは一緒にされて オキソを形成し、 Ｘ2及びＸ2aは水素であり、又は一緒にされてオキソを形成し、 Ｘ3は水素、ヒドロキシ、必要により置換されていてもよいアルキル、必要に より置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロア リール、必要により置換されていてもよいアラルキル又は必要により置換されて いてもよいヘテロアラルキルであり、又はＸ3及びＸ1及びＸ1aの一つはＸ3及び Ｘ1及びＸ1aの一つが結合されている炭素原子と一緒にされて４員〜７員のシク ロアルキル又は複素環を形成し、 Ｘ4は水素、必要により置換されていてもよいアルキル又は必要により置換さ れていてもよいアラルキルであり、 Ｘ5及びＸ5aは水素であり、又は一緒にされて=NR5であり、 Ｒ5は水素、R6O2C-、R6O-、シアノ、R6CO-、必要により置換されていてもよい 低級アルキル、ニトロ又はY1Y2N-であり、 Ｙ1及びＹ2は独立に水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要に より置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキ ル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、又はＹ1及び Ｙ2はＹ1及びＹ2が結合されているＮと一緒にされて４員〜７員複素環を形成し 、 Ｘ6及びＸ6aは独立に水素、R7R8N-、R9O-、R7R8NCO-、R7R8NSO2-、R7R8NSO2N- 、R7R8SO2O-、R9CO-、-C02R5、-C(O)NY1Y2、-(CH2)xCO2R6、-(CH2)x C(O)NY1Y2 、-(CH2)x OR6、-(CH2)xNY1Y2、ハロ、シアノ又はニトロであり、 Ｒ6は水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換され ていてもよいアラルキル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル であり、 Ｒ7及びＲ8は独立に水素又は必要により置換されていてもよい低級アルキルで あり、又はＲ7及びＲ8の一方が水素であり、かつＲ7及びＲ8の他方がR10(O)CCH2 −又は低級アシルであり、 Ｒ9は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキル、必要により置換 されていてもよい低級アシル又はR10(O)CCH2-であり、 Ｒ10は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキル、必要により置換 されていてもよいアルコキシ又はヒドロキシであり、 ＡはＳ又は-CH=CH-であり、 ｍは０、1、２又は３であり、 ｎは０、１、２又は３であり、かつ Ｘは１、２、３、４、又は５であり、又はこれらの化合物の医薬上許される塩 、これらのＮ−オキサイド、これらの水和物又はこれらの溶媒和物が本発明に含 まれる。 発明の詳細な説明 先に使用され、又発明の説明中に使用される以下の用語は、特に示されない限 り、以下の意味を有するものと理解されるべきである。定義 “患者”はヒト及びその他の哺乳類の両方を含む。 “アルキル”は鎖中に約１個〜約20個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基（ これは線状であってもよく、又は分枝していてもよい）を意味する。好ましいア ルキル基は鎖中に１個〜約12個の炭素原子を有する。分枝は、一つ以上の低級ア ルキル基、例えば、メチル、エチル又はプロピルが線状アルキル鎖に結合されて いることを意味する。“低級アルキル”は鎖（これは線状であってもよく、又は 分枝していてもよい）中の約１個〜約４個の炭素原子を意味する。アルキルは一 つ以上の“アルキル基置換基”で置換されていてもよく、その置換基は同じであ ってもよく、又は異なっていてもよく、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又 はY1Y2NCO-を含み、Ｙ1及びＹ2は独立に水素、必要により置換されていてもよい アルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されてい てもよいアラルキル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル であり、又はＹ1及びＹ2はＹ1及びＹ2が結合されているＮと一緒にされて４員〜 ７員複素環を形成する。例示のアルキル基として、メチル、トリフルオロメチル 、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエ チル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニ ルメチル、ピリジルメチルオキシカルボニルメチルが挙げられる。 “シクロアルキル”午前は約３個〜約10個の炭素原子の非芳香族単環式又は多 環式環系を意味する。例示の単環式シクロアルキル環として、シクロペンチル、 シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は必要によ り部分不飽和であり、又は必要により一つ以上のシクロアルキル置換基（これは 同じであってもよく、又は異なっていてもよい）で置換されていてもよく、“シ クロアルキル基置換基”として、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、 アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ 、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ カルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールス ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフ ィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロア リールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮 合複素環、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、Y1Y2 N-、Y1Y2 NCO-又はY1Y2NS O2-が挙げられ、Ｙ1及びＹ2は独立に水素、必要により置換されていてもよいア ルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていて もよいアラルキル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり 、又はＹ1及びＹ2はＹ1及びＹ2が結合されているＮと一緒にされて４員〜７員複 素環を形成する。アリール基置換基は本明細書に定義されるとおりである。例示 の多環式シクロアルキル環として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマント− （１−又は２−）イルが挙げられる。 “複素環”は約３個〜約10個の環原子の非芳香族単環式又は多環式環系を意味 する。好ましい環は約５個〜約６個の環原子を含み、その環原子の一つは酸素、 窒素又は硫黄である。複素環は必要により部分不飽和であり、又は必要により一 つ以上の複素環基置換基（これは同じであってもよく、又は異なっていてもよい ）で置換されていてもよく、“複素環基置換基”として、水素、アルキル、アリ ール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ シアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、 ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ ルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキル スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフ ィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、 アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、 縮合シクロアルキル、縮合複素環、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、Y1Y2N- 、Y1Y2NCO-又はY1Y2NSO2-が挙げられ、Ｙ1及びＹ2は独立に水素、必要により置 換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要 により置換されていてもよいアラルキル又は必要により置換されていてもよいヘ テロアラルキルであり、又はＹ1及びＹ2はＹ1及びＹ2が結合されているＮと一緒 にされて４員〜７員複素環を形成する。複素環基置換基は本明細書に定義される とおりである。例示の単環式環として、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロ フラニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。 又、複素環のチオ部分又は窒素部分は必要により相当するＮ−オキサイド、Ｓ− オキサイド又はＳ，Ｓ−ジオキサイドに酸化されてもよい。 “アリール”は６員〜10員の芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を意味する 。好ましいアリールとして、フェニルもしくはナフチル、又は一つ以上のアリー ル基置換基（これは同じであってもよく、又は異なっていてもよい）で置換され たフェニルもしくはナフチルが挙げられ、“アリール基置換基”として、水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロ キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシ ル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルア ミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、 アルキ ルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキ ルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキ ルチオ、縮合シクロアルキル、縮合複素環、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ 、Y1Y2N-、Y1Y2 NCO-又はY1Y2NSO2-が挙げられ、Ｙ1及びＹ2は独立に水素、必要 により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリー ル、必要により置換されていてもよいアラルキル又は必要により置換されていて もよいヘテロアラルキルであり、又はＹ1及びＹ2はＹ1及びＹ2が結合されている Ｎと一緒にされて４員〜７員複素環を形成する。アリール基置換基は本明細書に 定義されるとおりである。好ましいアリール基は必要により置換されていてもよ いフェニル又は必要により置換されていてもよいナフチルである。好ましいアリ ール基置換基として、水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アリール、アロイ ル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニ ル、アシルアミノ、アルキルチオ、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-又はY1Y2NSO2-が挙げられ 、Ｙ1及びＹ2は独立に必要により置換されていてもよいアルキル、アリール、ア ラルキル又はヘテロアラルキルであり、好ましいフェニル基置換基はヒドロキシ 、ハロゲン、アルキル、アミノである。 “ヘテロアリール“は約５員〜約10員の芳香族単環式又は多環式炭化水素環系 を意味し、その環系中の炭素原子の一つ以上が炭素以外の一つ以上の元素、例え ば、窒素、酸素又は硫黄である。又、“ヘテロアリール”は一つ以上の上記“ア リール基置換基”により置換されていてもよい。例示のヘテロアリール基として 、置換されたピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソ オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラ ザニル、ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、イ ンドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル 、イミダゾリル及びイソキノリニルが挙げられる。 チエニル又はピリジルが挙げられる。 “アラルキル”はアリール−アルキル−基を意味し、そのアリール及びアルキ ルは既に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含 む。例示のアラルキル基として、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレンメチ ルが挙げられる。 “ヘテロアラルキル”はヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロ アリール及びアルキルは既に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキ ルは低級アルキル部分を含む。例示のヘテロアラルキル基として、チエニルメチ ル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル及びピラジニルメチルが挙げられる。 “アラルケニル”はアリール−アルケニル基を意味し、そのアリール及びアル ケニルは既に記載されたとおりである。好ましいアラルケニルは低級アルケニル 部分を含む。例示のアラルケニル基は２−フェネテニルである。 “ヘテロアラルケニル”はヘテロアリール−アルケニル基を意味し、そのヘテ ロアリール及びアルケニルは既に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラ ルケニルは低級アルケニル部分を含む。例示のヘテロアラルケニル基として、チ エニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニル及びピラジニルエテ ニルが挙げられる。 “ヒドロキシアルキル”はＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは既に 記載されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。 例示のヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチ ルが挙げられる。 “アシル”はＨ−ＣＯ−基又はアルキル−ＣＯ−基を意味し、そのアルキルは 既に記載されたとおりである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。例示のア シル基として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、 ブタノイル及びパルミトイルが挙げられる。 “アロイル”はアリール−ＣＯ−基を意味し、そのアリールは既に記載された とおりである。例示の基として、ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイルが挙 げられる。 “ヘテロアロイル”はヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、そのヘテロアリー ル基は既に記載されたとおりである。例示の基として、チオフェノイル及びピリ ジノイルが挙げられる。 “アルコキシ”はアルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は既に記載され たとおりである。例示のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ キシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが挙げられる。 “アリールオキシ”はアリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は既に記載 されたとおりである。例示のアリールオキシ基として、フェノキシ及びナフトキ シが挙げられる。 “アラルキルオキシ”はアラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は既 に記載されたとおりである。例示のアラルキルオキシ基として、ベンジルオキシ 及び１−又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。 “アルキルチオ”はアルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は既に記載さ れたとおりである。例示のアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオ、ｉ −プロピルチオ及びヘプチルチオが挙げられる。 “アリールチオ”はアリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は既に記載さ れたとおりである。例示のアリールチオ基として、フェニルチオ及びナフチルチ オが挙げられる。 “アラルキルチオ”はアラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は既に 記載されたとおりである。例示のアラルキルチオ基はベンジルチオである。 “Y1Y2N-”は置換又は未置換アミノ基を意味し、Y1及びY2は既に記載されたと おりである。例示の基として、アミノ(H2N-)、メチルアミノ、ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、ベンジルアミノ、又はフェネチルア ミノが挙げられる。 “アルコキシカルボニル”はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示のアル コキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ −ブチルオキシカルボニルが挙げられる。 “アリールオキシカルボニル”はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示の アリールオキシカルボニル基として、フェノキシカルボニル及びナフトキシカル ボニルが挙げられる。 “アラルコキシカルボニル”はアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示の アラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。 “Y1Y2NCO-”は置換又は未置換カルバモイル基を意味し、Y1及びY2は既に記載 されたとおりである。例示の基はカルバモイル(H2NCO-)及びジメチルアミノカル バモイル(Me2NCO-)である。 “Y1Y2NSO2-”は置換又は未置換スルファモイル基を意味し、Y1及びY2は既に 記載されたとおりである。例示の基はアミノスルファモイル(H2NSO2-)及びジメ チルアミノスルファモイル(Me2NSO2-)である。 “アシルアミノ”はアシル−ＮＨ−基であり、アシルは本明細書に定義された とおりである。 “アロイルアミノ”はアロイル−ＮＨ−基であり、アロイルは本明細書に定義 されたとおりである。 “アルキルスルホニル”はアルキル−SO2−基である。好ましい基は、そのア ルキル基が低級アルキルである基である。 “アルキルスルフィニル”はアルキル−ＳＯ−基である。好ましい基は、その アルキル基が低級アルキルである基である。 “アリールスルホニル”はアリール−SO2−基を意味する。 “アリールスルフィニル”はアリール−ＳＯ−基を意味する。 “ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。フルオロ、ク ロロ又はブロモが好ましく、フルオロ又はクロロが更に好ましい。好ましい実施態様 本発明の好ましい実施態様は治療有効量の式Ｉの化合物を投与することにより Xa因子の活性を抑制することにより転調し得る生理学的疾患を患っている患者の 治療方法である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、ｎが１であり、かつｍが１である式Ｉの 化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ2及びＸ2aが一緒にされてオキソであ る式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ4が水素であり、かつ Ｘ3が水素又はアルキルである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ5及びＸ5aが一緒にされて＝ＮＲ5であ り、Ｒ5がＲ5Ｏ2Ｃ−である式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ5及びＸ5aが一緒にされて＝ＮＲ5であ り、Ｒ5が−ＯＨである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ5及びＸ5aが一緒にされて＝ＮＲ5であ り、Ｒ5がＨである式Ｉの化合物である。 Ｘ5a及びＲ4ＨＮ−で置換された炭素がそのフェニルへの-(CH)nN-部分の結合に 対しメタに結合されている式Ｉの化合物である。 Ｘ5a及びＲ4ＨＮ−で置換された炭素がチエニルの硫黄に対し２位で結合され、 かつ-(CH)nN-部分の結合がチエニルの４位に対してである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒが水素、メチル、アラルキル、ヘテロ アラルキル、HO2CCH2-、H2NC(O)CH2-、又はR6HNC(O)CH2-である式Ｉの化合物で ある。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒ1が水素、アルキル、又はハロゲンで ある式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒ2及びＲ3が独立に水素、ハロゲン、ア ルキルオキシ、アミノ、アリール、又はヘテロアリールである式Ｉの化合物であ る。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒ2及びＲ3が必要により置換されていて もよい縮合アリール又は必要により置換されていてもよい縮合ヘテロアリール環 を形成し、その置換基がハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はアルコ キシである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒ2及ひＲ3が必要により置換されていて もよい縮合シクロアルキル又は必要により置換されていてもよい縮合複素環で あり、そのヘテロ原子が窒素であり、その置換基が水素、Y1Y2N、又はアルキル である式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、 記載の化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ6及びＸ6aが水素である請求の範囲第 １項に記載の化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ａが-CH=CH-であり、かつＲ2及びＲ3が Ｒ2及びＲ3が結合されている炭素原子と一緒にされて必要により置換されていて もよい５員又は６員のヘテロアリール環（好ましくはＮである少なくとも１個の ヘテロ原子を含む）、又は必要により置換されていてもよい６員アリール環を形 成し、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請求の範囲 第１項に記載の化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、Ａが-CH=CH-であり、Ｒ2が水素であり、 かつＲ3が必要により置換されていてもよいヘテロアリール環、好ましくは５員 又は６員のヘテロアリール環（好ましくはＮ又はＳである少なくとも１個のヘテ ロ原子を含む）、又は必要により置換されていてもよい６員アリール環を形成し 、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請求の範囲第１ 項に記載の化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、ＡがＳ（硫黄）である請求の範囲第１項 に記載の化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、ＡがＳ（硫黄）であり、かつＲ2及びＲ3 がＲ2及びＲ3が結合されている炭素原子と一緒にされて必要により置換されてい てもよい５肩又は６員のヘテロアリール環（好ましくはＮである少なくとも１個 のへテロ原子を含む）、又は必要により置換されていてもよい６員アリー ル環を形成し、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請 求の範囲第１項に記載の化合物である。 本発明の別の好ましい化合物局面は、ＡがＳ（硫黄）であり、Ｒ2が水素であ り、かつＲ3が必要により置換されていてもよいヘテロアリール環、好ましくは ５貢又は６員のヘテロアリール環（好ましくはＮ又はＳである少なくとも１個の ヘテロ原子を含む）、又は必要により置換されていてもよい６員アリール環を形 成し、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請求の範囲 第１項に記載の化合物である。 本発明の種は ３−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテー ト、 ３−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチルア ミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン トリフルオロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチルア ミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボ キシアミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 （［３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル］−イ ミノメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア ミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルファミルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］− ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒドロキシベンゾア ミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオ ロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ンビストリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒ ドロキシベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビ ストリフルオロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カ ルボキシアミジントリフルオロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−ヒ ドロキシカルボキシアミジントリフルオロアセテート、 ４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−チオフ ェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル） −チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメ チル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェ ン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン −２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベン ゾアミジンビストリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−（［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェ ン−２−スルホニル］−メチルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメ チル｝−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロアセ テート、 ４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ヒドロキシベンゾアミジントリ フルオロアセテート、 ３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２− スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル− チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−Ｎ−オキサ イド−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル メチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２− スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− キソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート 、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン−２ −スルホニルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（１−アミノイソキノリン−６−スルホニルアミノ）−２− オキソピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−フルオロ−３−［３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ２−クロロキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベ ンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ アセテート、 ２−アミノキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベ ンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドビストリフル オロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］− ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ンビストリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ４−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミ ジン塩酸塩、 ４−｛３−（Ｓ）−［（３−アミノプロピル）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ オフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル ｝−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート、 ［［１−（５−カルバムイミドイル−チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ −ピロリジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホニル）−アミノ］−酢酸トリフルオロアセテート、 ［イミノ−（４−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−ピリ ジン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル、 ４−アミノ−３−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニ ル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ２−［［１−（２−アミノ−５−カルバムイミドイル−べンジル）−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホ ニル）−アミノ］−アセトアミドトリフルオロアセテート、 ［イミノ−（３−｛３−［（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニル）−メ チルアミノ］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル｝−４− アミノ−フェニル）−メチル］カルバミン酸エチルエステル、 ４−ヒドロキシ−３−｛３−（Ｓ）−［５−（１−ヒドロキシ−ピリジン−４− イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１− イルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒド ロキシベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジンビストリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−（Ｓ）−［３−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセ テート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニ ル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジン塩酸塩、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ヒドロキシベンゾアミジン、及び ４−［３−（Ｓ）−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボ キシアミジン塩酸塩 からなる群から選ばれる。 本発明の更に好ましい種は ３−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチルア ミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン トリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−［（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 （［３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル］−イ ミノメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル、 ３−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセ テート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオ フェン−２−スルファミルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］ オフェン−２−スルファミルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３， ２−ｃ］ピリジン−２−スルファミルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオロ アセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオ ロアセテート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビ ストリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル） −チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメ チル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロア セテート、 ４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ヒドロキシベンゾアミジントリ フルオロアセテート、 ３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−オフェン−２−ス ルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル− チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−Ｎ−オキサ イド−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル メチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾアミジン トリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］− ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ンビストリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−｛３−（Ｓ）−［５−（１−ヒドロキシ−ピリジン−４− イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１− イルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジンビストリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベ〃ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニ ル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、及び ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジン塩酸塩 からなる群から選ばれる。 又、本発明は本明細書で注目された本発明の好ましい局面の全ての組み合わせ を含む。 式Ｉの化合物は既知の方法（これは従来使用された方法又は文献に記載された 方法を意味する）の適用又は採用により調製し得る。 式Ｉの化合物はCH2Cl2の如き補助溶媒を含み、又は含まないアルコール溶媒、 例えば、エタノール中の約-40℃〜約100℃におけるHClの如きハロゲン化水素ガ スによる式ＩＩの化合物の処理により調製し得る。次いで得られるイミデートがアルコール溶媒（例えば、MeOH）中でアンモニアガ スで処理されて式Ｉの化合物（Ｒ4＝ＨかつＸ5及びＸ5aが一緒にされて＝ＮＲ5 （式中、Ｒ5はＨである）である）（アミジン）を得る。Ｒ5＝ＯＨである化合物 について、そのイミデートがアルコール性溶媒中でヒドロキシルアミンで処理さ れる。Ｒ5＝C(O)OR6である化合物について、そのアミジンがDMF/CH2Cl2溶液に溶 解され、続いて約-20℃〜約100℃で三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン 、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルピペリジン及びアルキルカーボネ ート又はアルキルクロロホルメートで処理される。ＲがＨに等しくない式ＩＩの 化合物は不活性有機溶媒、例えば、THF、DMF、又はEt2O中の強塩基、例えば、水 素化ナトリウム又は炭酸カリウムによる式III の化合物の処理、続いて約-78℃〜約100℃の温度における必要により置換されて いてもよいアルキルハライド、必要により置換されていてもよいアラルキルハラ イド、又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルハライドの添加に より生成し得る。式IIIの化合物は式IVのアミンからそのアミン塩酸塩を適当な塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭 酸カリウムを含む有機溶媒、例えば、CH2Cl2、THF又はDMFに溶解することにより 、又はそのアミン塩酸塩をピリジンの如き有機塩基に溶解し、続いて式Ｖ により表されるスルホニルクロリドの添加により調製し得る。 式Ｖにより表されるスルホニルクロリドは-78℃におけるｎ−BuLiの如き強塩 基による式VI により表される化合物の処理、続いてSO2ガスの添加及びNCS又はSO2Cl2の如き塩 素化剤によるリチウムヘテロアリールスルホネートの処理により生成し得る。 置換されたフェニル基である式IVの化合物は、不活性有機溶媒、例えば、THF、E t2O又はDMF中で強塩基、例えば、NaH、リチウムヘキサメチルジシリルアジド又 はリチウムジイソプロピルアミンの存在下で式VIII の化合物により代表されるメチルハライドによる式VII （Ｐは通常の保護部分、例えば、ベンジル、ｔ−ブチル、アリル、シリルエチル 、又はトリクロロエチルである）の化合物の処理により調製し得る。次いでカー ボネート保護基が以下の適当な脱保護方法、例えば、酸性水添分解、塩基性水添 分解、パラジウム媒介脱保護、亜鉛促進脱保護又はフッ化物陰イオン媒介脱保護 の一つにより除去される。式VIIIの化合物は塩素化剤又は臭素化剤、例えば、NC S又はNBSによる式IX の化合物の処理により調製し得る。Ｘ6＝NH2かつＸ6aがＨである場合、SnCl2を 使用して相当するニトロ化合物が還元され、二置換アルキルもしくはアリール又 はアラルキルイミンとして保護される。NBSを使用して、得られる保護された 物質が臭素化されて式VIIIにより表される化合物を得る。Ｘ6＝ＯＨかつＸ6aが Ｈである場合、そのヒドロキシル基がシリル、M0M-基又はMEH-基として保護され置換されたチエニル基である式IVの化合物は臭素又はヨウ素含有チオフェンカル ボキシアルデヒドと還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化リチ ウムとの反応により調製し得る。次いでシアン化物源、例えば、Zn(CN)2とのパ ラジウム媒介カップリング反応を使用して、得られる臭素又はヨウ素含有チオフ ェンメタノールがニトリルに変換される。次いでPPh3とともにCCl4又はCBr4を使 用して、得られるシアノ−チオフェン−メタノールが相当する塩化メチル又は臭 化メチルに変換される。 Ｘ3＝Ｈである式IVの化合物は市販の源もしくは文献源により又は不活性溶媒 、例えば、CH2Cl2、THF又はDMF中のペプチドカップリング試薬、例えば、EDC、D CC又はBOPによる保護された必要により置換されていてもよいジアミノアルキル カルボン酸（その保護はカルボン酸を有する炭素に結合されたアミノにある）の 処理により得られる。Ｘ3＝アルキルである化合物は、J.E.Ba1dwinら，Tet-rahe dron46(13)，4733頁，1990により記載された方法と同様の方法を使用して調製し 得る。 一つ以上の窒素環原子、好ましくはイミン(=N-)を含むヘテロアリール基を含 む式Ｉの化合物は、好ましくはほぼ室温から還流までの温度、好ましくは高温で 過酸、例えば、酢酸中の過酢酸又はジクロロメタンの如き不活性溶媒中のｍ−ク ロロペルオキシ安息香酸と反応させることにより相当する化合物に変換されても よく、そのヘテロアリール部分の一つ以上の窒素環原子がＮ−オキサイドに酸化 される。 本発明の化合物は遊離塩基もしくは酸の形態又はその医薬上許される塩の形態 で有益である。全ての形態が本発明の範囲内にある。 本発明の化合物が塩基性部分で置換されている場合、酸付加塩が生成され、使 用に単に都合の良い形態であり、実際には、塩形態の使用は遊離塩基形態の使用 に本来相当する。酸付加塩を調製するのに使用し得る酸として、好ましくは遊離 塩基と合わされた時に医薬上許される塩、即ち、陰イオンが塩の医薬上の投与量 で患者に無毒性であり、その結果、遊離塩基に固有のXa因子の活性に対する有益 な抑制効果が陰イオンに起因する副作用により損なわれないような塩を生成する 酸が挙げられる。前記塩基性化合物の医薬上許される塩が好ましいが、たとえ、 特別な塩それ自体が、例えば、塩が精製、及び同定の目的のためのみで生成され る場合、又はそれがイオン交換操作により医薬上許される塩を調製する際に中間 体として使用される場合のように中間体生成物のみとして所望されるとしても、 全ての酸付加塩が遊離塩基形態の源として有益である。本発明の範囲内の医薬上 許される塩は下記の酸から誘導された塩である：無機酸、例えば、塩酸、トリフ ルオロ酢酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸；並びに有機酸、例えば、酢酸、 クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、 キナ酸等。相当する酸付加塩として以下のものが挙げられる：ハロゲン化水素塩 、例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、 硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸 塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マ レイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチセート、メ シレート、イセチオネート及びジ−ｐ−トルオイルタートレートメタンスルホネ ート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート 、シクロヘキシルスルファメート及びキナ酸塩の夫々。 本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩が既知の方法の適 用又は採用により遊離塩基と適当な酸との反応により調製される。例えば、本発 明の化合物の酸付加塩が遊離塩基を適当な酸を含む水性もしくは水性−アルコー ル溶液又はその他の好適な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させることにより塩を 単離することにより、又は遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させること（その 場合、塩が直接分離する）により調製され、又はその溶液の濃縮により得られる 。 本発明の化合物は既知の方法の適用又は採用により酸付加塩から再生し得る。 例えば、本発明の親化合物はアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液又はア ンモニア水溶液による処理によりそれらの酸付加塩から再生し得る。 本発明の化合物が酸性部分で置換されている場合、塩基付加塩が生成され、使 用に単に都合の良い形態であり、実際には、塩形態の使用は遊離酸形態の使用に 本来相当する。塩基付加塩を調製するのに使用し得る塩基として、好ましくは遊 離酸と合わされた時に医薬上許される塩、即ち、陽イオンが塩の医薬上の投与量 で動物生物に無毒性であり、その結果、遊離酸に固有のXa因子の活性に対する有 益な抑制効果が陽イオンに起因する副作用により損なわれないような塩を生成す る塩基が挙げられる。本発明の範囲内の医薬上許される塩（例えば、アルカリ金 属塩及びアルカリ土類金属塩を含む）は下記の塩基から誘導された塩である：水 素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸 化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニ ア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニ チン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジ エタノールアミン、プロカイン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミ ン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチ ルアンモニウム等。 本発明の化合物の金属塩は選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は 同様の反応性化合物を水性溶媒又は有機溶媒中で化合物の遊離酸形態と接触させ ることにより得られてもよい。使用される水性溶媒は水であってもよく、又はそ れは水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えば、メタノール又はエタノール 、ケトン、例えば、アセトン、脂肪族エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、 又はエステル、例えば、酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応 は通常周囲温度で行われるが、それらは所望により加熱により行われてもよい。 本発明の化合物のアミン塩はアミンを水性溶媒又は有機溶媒中で化合物の遊離 酸形態と接触させることにより得られてもよい。好適な水性溶媒として、水及び 水とアルコール、例えば、メタノール又はエタノール、エーテル、例えば、テト ラヒドロフラン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、又はケトン、例えば、ア セトンの混合物が挙げられる。アミノ酸塩が同様に調製し得る。 本発明の化合物の塩基付加塩は既知の方法の適用又は採用により塩から再生し 得る。例えば、本発明の親化合物は酸、例えば、塩酸による処理によりそれらの 塩基付加塩から再生し得る。 又、本発明の塩形態として、四級化窒素を有する化合物が挙げられる。四級化 塩は化合物中のsp3又はsp2混成窒素のアルキル化によるような方法により生成さ れる。 当業者に自明であるように、本発明の化合物の幾つかは安定な塩を生成しない 。しかしながら、酸付加塩はおそらく窒素含有ヘテロアリール基を有する本発明 の化合物及び／又は置換基としてアミノ基を含む化合物により生成される。本発 明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸不安定基がない塩である。 活性化合物としてそれ自体有益であるだけでなく、本発明の化合物の塩は当業 者に公知の技術により化合物の精製、例えば、塩と親化合物、副生物及び／又は 出発物質の間の溶解性の差の利用による精製の目的に有益である。 本発明の化合物は不斉中心を含んでいてもよい。これらの不斉中心は独立にＲ 配置又はＳ配置であってもよい。又、式Ｉの或る化合物は幾何異性を示し得るこ とが当業者に明らかであろう。幾何異性体として、アルケニル部分又はジアゼニ ル（アゾ）部分を有する本発明の化合物のシス形態及びトランス形態が挙げられ る。本発明は個々の幾何異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物を含む。 又、本発明の化合物は互変異性構造、例えば、 を含んでいてもよい。本発明は種々の互変異性構造及びその混合物を含む。 このような異性体は既知の方法、例えば、クロマトグラフィー技術及び再結晶 技術の適用又は採用によりそれらの混合物から分離でき、又はそれらは、例えば 、 本明細書に記載された方法の適用又は採用によりそれらの中間体の適当な異性体 から別々に調製される。 出発物質及び中間体は既知の方法、例えば、参考例に記載された方法又はそれ らの自明な化学均等物の適用又は採用により調製される。 更に、本発明は本発明の化合物の調製を説明する以下の実施例により例示され るが、限定されない。 核磁気共鳴スペクトル(NMR)において、化学シフトはテトラメチルシランに対 しppmで表される。略号は以下の意味を有する：s=一重線;d=二重線;t=三重線;m= 多重線;dd=二重線の二重線;ddd=二重線の二重線の二重線;dt=三重線の二重線;b= ブロード、bs=ブロード一重線;q=四重線;AB=ABパターン。 実施例１３−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテー ト Ａ．（２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert-ブチ ルエステル （Ｓ）−Boc−ジアミノ酪酸(25g、115ミリモル)、トリエチルアミン(35g、344 ミリモル)、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(19.3g、143ミリモル )をTHF300mLに溶解する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩(27.4g、143ミリモル)をその溶液に添加する。その溶液を60 ℃で15分間加熱する。白色の沈殿が生成し、その溶液を４時間にわたって60℃に 保つ。この時間の後に、その溶液を濾過し、回収した液体を濃縮する。１％のMe OH／CH2Cl2〜３％のMeOH／CH2Cl2の勾配で溶離して粗生成物をカラムクロマトグ ラフィーにより精製して標題化合物(19.6g、98ミリモル)を白色の固体として得 る。 Ｂ．［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ ル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル ０℃のTHF/DMF(10:1)225mL中の（２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ）−カルバミン酸tert-ブチルエステル(9.0g、45ミリモル)及びα−ブロモ−ｍ −トルイルニトリル(9.3g、47ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(1.8ｇ、46 ミリモル)の60％の鉱油分散液を添加する。その反応混合物を０℃で0.5時間攪拌 し、次いで周囲温度に温める。３時間後に、その反応混合物を飽和NH4Clの添加 により反応停止する。得られる溶液をEtOAcで希釈する。層を分離する。有機層 を1NのHCl、H2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、 濃縮する。20％のEtOAc/ヘキサン〜40％のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶離 して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(12.7g、40 ミリモル)を白色の固体として得る。 Ｃ．３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）− ベンゾニトリル塩酸塩 ０℃のEtOAc 150mL中の［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリ ジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル(9.1g、29ミリモ ル)の溶液に、HClガスを10分間にわたって吹き込む。この時間後に、その溶液を ４時間攪拌する。次いでその溶液を濃縮して標題化合物(7.3g、29ミリモル)を白 色の固体として得る。 Ｄ．ベンゾ［Ｄ］チオフェン−２−スルホニルクロリド -78℃のTHF 400mL中のチアナフタレン(11.8g、88.1ミリモル)の溶液に、ｎ−B uLi（ヘキサン中1.6Mの溶液55mL、88.1ミリモル）を添加する。15分後に、その 溶液をTHF 100mL中のSO2(200g)の前もって冷却した(-78℃)溶液にカニューレに より添加する。添加後、その溶液を周囲温度に温める。0.5時間後に、その溶液 を濃縮する。残渣をヘキサン(400mL)中で懸濁させ、０℃に冷却する。その溶液 に、SO2Cl2（12.5g、92.5ミリモル）を添加する。15分間攪拌した後、その溶液 を濃縮する。残渣をEtOAcに溶解する。その有機溶液を飽和ＮＨ4Cl水溶液、H2O 及び飽和Na.Cl水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する 。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルのプラグにより濾過する。次いで有機 溶液を濃縮する。得られる固体をヘキサンですり砕いて標題化合物(12.1g、38ミ リモル)を白色の固体として得る。 Ｅ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）− ２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド CH2Cl215mL中の３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソーピロリジン−１−イ ルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩(0.36g、1.43ミリモル)の溶液に、ベンゾ［ ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド(0.32g、1.38ミリモル)を添加する。 得られる溶液に、トリエチルアミン(0.29g、2.88ミリモル)を添加する。16時間 後に、その溶液をEtOAcで希釈する。その溶液を1NのHCl、飽和NaHCO3、及び飽和 NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物(0. 45g、1.09ミリモル)を白色の固体として得る。 Ｆ．３−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセ テート ０℃のEtOH：CH2Cl2(1:1)20mL中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミド(0.20g、0.49ミリモル)の溶液に、HClガスを15分間にわたって吹き込 む。次いでその溶液を周囲温度に温める。16時間後に、その溶液を濃縮する。残 渣をMeOH20mLに溶解し、NH3ガスを15分間にわたってその溶液に吹き込む。この 時間後に、その溶液を60℃で加熱する。２時間後に、その溶液を濃縮する。10％ のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して残渣 をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物を固 体として得る。 実施例２３−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチルア ミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート Ａ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）− ２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド DMF ３mL中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベ ンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.25g、0.61 ミリモル)の溶液に、ヨウ化メチル(0.13g、0.91ミリモル)、続いてK2C03(0.13g 、0.91ミリモル)を添加する。その溶液を周囲温度で６時間攪拌する。この時間 後に、その溶液をH2O及びEtOAcで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽 和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をEt2O ですり砕いて標題化合物(0.25g、0.59ミリモル)を白色の固体として得る。 Ｂ．３−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチ ルアミノ］−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２ −オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを出発物質として使 用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製する。10 ％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して粗 生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合 物を白色の固体として得る。 実施例３４−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン トリフルオロアセテート Ａ．５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシアルデヒド CCl480mL及びH2O 60mL中のチオフェン−３−カルボキシアルデヒド(36g、321 ミリモル)の溶液に、酢酸160mL中の濃H2SO4 2.5mLを添加する。得られる溶液に 、HIO3（14g、80ミリモル）及びI2（38g、150ミリモル）を添加する。その溶液 を６時間還流する。この時間後に、その反応を周囲温度に冷却し、CHCl3 200mL を添加する。層を分離する。水層をCHCl3で抽出する。有機層を合わせ、0.5MのN ａ2S2O3、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過 し、濃縮する。２％のEtOAc／ヘキサン〜５％のEtOAc／ヘキサンの勾配で溶離し て粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(20g、84ミリ モル)を白色の固体として得る。 Ｂ．（５−ヨード−チオフェン−３−イル）メタノール THF 800mL中の５−ヨードーチオフェン−３−カルボキシアルデヒド(42g、176 ミリモル)の溶液に、NaBH4（7.0g、185ミリモル）を添加する。１時間後に、そ の反応を飽和NH4Cl 100mLの添加により停止する。得られる溶液をEtOAc 1Lで希 釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で 乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物(42g、175ミリモル)を油と して得る。 Ｃ．４−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−カルボニトリル DMF 150mL中の（５−ヨード−チオフェン−３−イル）メタノール(42g、176ミ リモル）の溶液に、シアン化亜鉛(12.4g、106ミリモル)及びテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム(O)（8.13g、7.04ミリモル）を添加する。その溶 液を80℃に加熱する。６時間後に、その溶液をEtOAc 3Lで希釈する。得られる溶 液を1NのNH4OH、H2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgS04で乾燥させ、濾過 し、濃縮する。20％のEtOAc／ヘキサン〜30％のEtOAc／ヘキサンの勾配で溶離し て粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(10g、72ミリ モル)を透明な油として得る。 Ｄ．４−ブロモメチルーチオフェン−２−カルボニトリル THF 360mL中の４−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−カルボニトリル(10g 、72ミリモル)の溶液に、トリフェニルホスフィン(18.3g、76ミリモル)及び四臭 化炭素(25g、76ミリモル)を添加する。３時間後に、その溶液を濾過し、濃縮す る。５％のEtOAc／ヘキサン〜10％のEtOAc／ヘキサンの勾配で溶離して粗生成物 をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(14g、69ミリモル)を白 色の固体として得る。 Ｅ．［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ ン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ０℃のTHF:DMF（10:1）80mL中の実施例１、パートＡに記載されたようにして 調製した（２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert− ブチルエステル(3.2g、16ミリモル)の溶液に、４−ブロモメチル−チオフェン −２−カルボニトリル(3.23g、16ミリモル)及び水素化ナトリウム（油中の60％ 分散液、0.67g、16.8ミリモル）を添加する。添加後、その溶液を周囲温度に温 めた。２時間後、その溶液を飽和NH4Clの添加により反応停止する。その溶液をH2 O及びEtOAcで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NａClで洗浄する 。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。20％のEtOAc/CH2Cl2〜30％のE tOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精 製して標題化合物(4.0g、13.8ミリモル)を白色の固体として得る。 Ｆ．４−３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−チ オフェン−２−カルボニトリル塩酸塩 ［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン −３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.0g、13.8ミリモル )を０℃のHClガスで飽和したEtOAc 100mLの溶液に添加する。３時間後、その溶 液を濃縮する。標題化合物(3.3g、13.5ミリモル)を白色の固体として得る。 Ｇ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン− ３−イルメチル）−２−オキソーピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベ ンゾニトリル塩酸塩を４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１ −イルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩に代えて実施例１、パ ートＥに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕 いて生成物を白色の固体として得る。 Ｈ．４−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミ ジントリフルオロアセテート 出発物質としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソーピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を 調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配 で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾 燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例４４−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル］−メチルア ミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボ キシアミジントリフルオロアセテート Ａ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン− ３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミ ド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２ −オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドをベンゾ［ｂ］チオフェン −２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキ ソーピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドに代えて、実施例２、パートＡに 記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成 物を白色の固体として得る。 Ｂ．４−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル］−メチ ルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カ ルボキシアミジントリフルオロアセテート 出発物質としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −メチルアミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化 合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O（0.1％のTFA )の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを 凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例５３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート Ａ．１−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼ ン ０℃のTHF（200mL）中の３−クロロチオフェノール(2.4g、16.6ミリモル)の 溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.8g、16.6ミリモル)を添 加する。その溶液に、水素化ナトリウム（60％の鉱油分散液、0.70g、17.4ミリ モル）を添加する。その反応液を16時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液の添加 により反応停止する。その溶液をEtOAcで抽出する。有機層を飽和NaCl水溶液で 洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサンで溶離して 、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物(3.7g、15. 9ミリモル)を油として得る。 Ｂ．４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン及び６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフ ェン ポリリン酸(8g)及びクロロベンゼン(50mL)を含む溶液を還流下に加熱する。ク ロロベンゼン（５mL）中に１−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−ス ルファニル）−ベンゼン(2.7g、11.6ミリモル)を含む溶液を得られるポリリン酸 溶液に滴下して添加する。６時間後に、その溶液を周囲温度に冷却する。その溶 液をCH2Cl2で希釈し、水及び飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥 させ、濾過し、濃縮する。ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラ フィーにより精製して標題化合物(2.4g、9.0ミリモル)を1:1の異性体混合物とし て得る。 Ｃ．４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド及び６−クロ ロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン及び６−クロロベンゾ ［ｂ］チオフェン混合物に代えて、実施例１、パートＤに記載されたようにして 標題化合物を調製する。ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフ ィーにより精製して標題化合物並びに４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニルクロリドを白色の固体として得る。 ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフエン−２−スルホニルクロリド ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド Ｄ．４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド べンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−クロロベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記載され たようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色 の固体として得る。 Ｅ．３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテート 出発物質として４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノ−べンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例６３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート Ａ．６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを実施例５、パートＣに記 載されたようにして調製した６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を 調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色の固体として得る。 Ｂ．３−［３−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセ テート 出発物質として６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例７３−[３−(Ｓ）−［（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート Ａ．４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベ ンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２ −オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを４−クロロベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロ リジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドに代えて、実施例２、パートＡに記載され たようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色 の固体として得る。 Ｂ．３−［３−（Ｓ）−［（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジントリフルオロアセテート 出発物質として４−クロローベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチ ルアミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を 調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配 で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結 乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例８３−［３−（Ｓ）−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート Ａ．６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）− ２−オキソーピロリジン−３−イル］−アミドを６−クロロベンゾ［ｂ］チオフ ェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジ ン−３−（Ｓ）−イル］−アミドに代えて、実施例２、パートＡに記載されたよ うにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色の固 体として得る。 Ｂ．３−［３−（Ｓ）−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジントリフルオロアセテート 出発物質として６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノ−べンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メ チルアミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物 を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾 配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結 乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例９３−[３−（Ｓ）−（５−クロロベンゾ[ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロ アセテート Ａ．１−クロロ−４−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼ ン ３−クロロチオフェノールを４−クロロチオフェノールに代えて、実施例５、 パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。４％のEtOAc／ヘキサ ン〜10％のEtOAc／ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラ フィーにより精製して標題化合物を油として得る。 Ｂ．５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン １−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン を１−クロロ−４−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン に代えて、実施例５、パートＢに記載されたようにして標題化合物を調製する。 ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題 化合物を白色の固体として得る。 Ｃ．５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンに代えて、実施例１、パ ートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサンで溶離して、粗 生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体とし て得る。 Ｄ．５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを５−クロロベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記載され たようにして標題化合物を調製する。10％のEtOAc/CH2Cl2〜20％のEtOAc/CH2Cl2 の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物 を白色の固体として得る。 Ｅ．３−［３−（Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテート 出発物質として５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メ チルアミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物 を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾 配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結 乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例10３−［３−（Ｓ）−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルーアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート Ａ．５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）− ２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを５−クロロベンゾ［ｂ ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ− ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドに代えて、実施例２、パートＡに記載 されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を 白色の固体として得る。 Ｂ．３−［３−（Ｓ）−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ル）−メチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート 出発物質として５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノ−べンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチ ルアミドを使用して、実施例１、パートＡに記載されたようにして標題化合物を 調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配 で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾 燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例11３−［３−（Ｓ）−（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−べンゾアミジントリフルオ ロアセテート Ａ．３−メチル−４−（２，２−ジメトキシ−エチルースルファニル）−ベンゼ ン ３−クロロチオフェノールを３−メチルチオフェノールに代えて、実施例５、 パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサン〜10％のEt2O ／ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製 して標題化合物を油として得る。 Ｂ．４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン及び６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン を３−メチル−１−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン に代えて、実施例５、パートＢに記載されたようにして標題化合物を調製する。 ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題 化合物を分離できない(2:1)混合物として油として得る。 EI MS，[M]+=148.Ｃ．４−メチルベンゾ[ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド及び６−メチ ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン及び６−メチルベンゾ［ ｂ］チオフェン混合物に代えて、実施例１、パートＤに記載されたようにして標 題化合物を調製する。ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィ ーにより精製して４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド 並びに６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを白色の固 体として得る。 ４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド ６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド Ｄ．４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−メチルベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記載され たようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色 の固体として得る。 Ｅ．３−［３−（Ｓ）−（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテート 出発物質として４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１］（ ３−シアノ−べンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例12３−［３−（Ｓ）−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート Ａ．６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを６−メチルベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記載され たようにして標題化合物を調製する。10％のEtOAc/CH2Cl2〜15％のEtOAc/CH2Cl2 の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化 合物を白色の固体として得る。 Ｂ．３−［３−（Ｓ）−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテート 出発物質として５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア ミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製 する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶 離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥し て標題化合物を白色の固体として得る。 実施例13３−［３−（Ｓ）−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート Ａ．４−メチル−１−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼ ン ３−クロロチオフェノールを４−メチルチオフェノールに代えて、実施例５、 パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサンで溶離して、 粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を油として得る 。 Ｂ．５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン を４−メチル−１−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン に代えて、実施例５、パートＢに記載されたようにして標題化合物を調製する。 ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題 化合物を白色の固体として得る。 Ｃ．５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンに代えて、実施例１、パ ートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサンで溶離して、粗 生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体とし て得る。 Ｄ．５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ− ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド べンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを５−メチルベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記載され たようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色 の固体として得る。 Ｅ．３−［３−（Ｓ）−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテート 出発物質として５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例14３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート Ａ．１，３−ジクロロ−５−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）− ベンゼン ３−クロロチオフェノールを３，５−ジクロロチオフェノールに代えて、実施 例５、パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサンで溶離 して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を油とし て得る。 Ｂ．４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン １−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン を１，３−ジクロロ−５−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベ ンゼンに代えて、実施例５、パートＢに記載されたようにして標題化合物を調製 する。ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し て標題化合物を白色の固体として得る。 EI MS，[M]+=202．Ｃ．４，６−ジクロロベンゾ[ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェンに代えて、実施例 １、パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサンで溶離し て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固 体として得る。 Ｄ．４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シ アノ−ベンジル）−２−オキソーピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４，６−ジクロロベンゾ ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記 載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物 を白色の固体として得る。 Ｅ．３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート 出発物質として４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［ １−（３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を 調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配 で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾 燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例15（［３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル］−イ ミノメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル Ａ．（［３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル− イミノメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル CH2Cl2:DMF(10:1)４mL中の実施例14、パートＥのようにして調製した３−［３ −（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロ アセテート(0.25g、0.40ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルピペリジン(0.12g、1. 2ミリモル)、続いてトリクロロエチルクロロホルメート(0.93g、0.44ミリモル) を添加する。その溶液を16時間攪拌する。この時間後に、溶液をEtOAc で希釈する。有機層を1NのHCl、H2O、飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾 燥させ、濾過し、濃縮する。１％のMe0H／CH2Cl2〜３％のMe0H／CH2Cl2の勾配で 溶離して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.20g、 0.30ミリモル)を白色の固体として得る。 実施例16４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート Ａ．４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル EtOH 100mL中の３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル(2.0g、12.3ミリモル) の溶液に、SnCl2（13.9g、61.7ミリモル）を添加する。得られる溶液を加熱、還 流する。２時間後、その溶液を周囲温度に冷却する。溶液を氷水150mLに注ぐ。 溶液のpHを飽和NaHCO3の溶液で＞７に調節する。溶液をEtOAcで希釈し、得られ る混合物をセライトで濾過する。濾過した溶液を分離する。有機層をMgSO4で乾 燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物(1.57g、8.7ミリモル)をオフホワイトの固 体として得る。 Ｂ．４−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−３−メチル−ベンゾニトリル トルエン75mL中の４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル(1.20g、9.08ミリモ ル)の溶液に、ベンゾフェノン(1.74g、9.53ミリモル)及びｐ−トルエンスルホ ン酸(0.43g、2.1ミリモル)を添加する。その反応容器にディーン−スタークトラ ップを取付け、溶液を加熱、還流する。24時間後に、溶液を周囲温度に冷却する 。溶液を濃縮する。３％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンの勾配で溶離し て、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物(2.43g、8. 2ミリモル)を油として得る。 Ｃ．４−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−３−ブロモメチル−ベンゾニトリル CCl4 40mL中の４−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−３−メチル−ベンゾニ トリル(1.36g、4.27ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(0.84g、4.7 ミリモル)及びベンゾイルペルオキサイド(0.22g、0.64ミリモル)を添加する。そ の溶液を16時間にわたって加熱、還流する。溶液を周囲温度に冷却する。溶液を CH2Cl2で希釈する。溶液を1NのNaOH及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で 乾燥させ、濾過し、濃縮する。５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンの勾 配で溶離して、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物 (0.91g、2.43ミリモル)を油として得る。 Ｄ．｛１−［２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−５−シアノ−ベンジル］− ２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエス テル α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリルを４−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）− ３−ブロモメチル−ベンゾニトリルに代えて、実施例１、パートＢに記載された ようにして標題化合物を調製する。30％EtOAc／ヘキサン〜40％EtOAc／ヘキサン の勾配で溶離して、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化 合物を黄色の固体として得る。 Ｅ．４−アミノ−[３−(３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ルメチル）］−ベンゾニトリル二塩酸塩 実施例１、パートＣに記載されたようにして標題化合物を調製する。標題化合 物を白色の固体として得る。 Ｆ．４ ６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−ア ミノ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル− アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４，６−ジクロロベンゾ ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代え、３−（３−（Ｓ）−アミノ −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩を４−ア ミノ−［３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル ）］−ベンゾニトリル二塩酸塩に代えて、実施例１、パートＥに記載されたよう にして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色の固体 として得る。 Ｇ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−ア ミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製 する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶 離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥し て標題化合物を白色の固体として得る。 実施例17４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒド CH2Cl250mL中のサリチルアルデヒド(10g、82ミリモル)の溶液に、CH2Cl2中1M のICl溶液22mLを添加する。その溶液を14時間攪拌する。この時間後に、色が消 えるまで亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加する。その溶液をCH2Cl2で希釈する 。層を分離する。有機層を水洗する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮 する。得られる粗物質をシクロヘキサンで再結晶して標題化合物(7.2g、32ミリ モル)を白色の固体として得る。 Ｂ．５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジルアルコー ル ０℃のTHF 25mL中の水素化ナトリウム（60％の鉱油分散液1.2g、52ミリモル） の溶液に、２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒド(7.0g、28ミリモル) を添加する。得られる溶液に、２−メトキシ−エトキシメトキシクロリド(3.4mL 、30ミリモル)及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ Ｈ）−ピリミジノン４mLを添加する。溶液を周囲温度に温める。45分後に、溶液 を-15℃に冷却し、THF中のホウ水素化ナトリウムの2Mの溶液６mLを添加する。そ の溶液を10分間攪拌する。この時間後に、水中2MのHCl溶液24mLを添加する。得 られる溶液をエーテルで希釈し、水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で 乾燥させ、濾過し、濃縮する。40％Et0Ac／ヘキサンで溶離して、得られる粗物 質をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(7.6g、22.5ミリモル) を白色の固体として得る。 Ｃ．５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジルブロミド 15℃のTHF 60mL中の５−ヨード−２−（２−メトキシーエトキシメトキシ）− ベンジルアルコール(7.5g、22ミリモル)の溶液に、トリフェニルホスフィン（6. 35g、24ミリモル）、続いてＮ−ブロモスクシンアミド(4.3g、24ミリモル)を添 加する。その溶液を５分間攪拌する。その溶液を周囲温度に温める。20分後に、 溶液を濃縮する。EtOAc:CH2Cl2:ヘキサン(3:1:6)で溶離して、粗生成物をカラム クロマトグラフィーにより精製する。 Ｄ．３−（Ｓ）−（tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ）−１− ５−ヨード −２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジル）−ピロリジン−２−オ ン α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリルを５−ヨード−２−（２−メトキシ−エト キシメトキシ）−ベンジルブロミドに代えて、実施例１、パートＢに記載された ようにして標題化合物を調製する。Et0Ac:CH2Cl2:ヘキサン(3:1:1)で溶離して粗 物質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。 イオン噴霧MS，［M+H］+=521.Ｅ．３−（Ｓ）−（tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ）−１−（５−シアノ −２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジル）−ピロリジン−２−オ ン （５−ヨード−チオフェン−３−イル）メタノールを３−（Ｓ）−（tert−ブ トキシ−カルボニル−アミノ）−１−（５−ヨード−２−（２−メトキシ−エト キシメトキシ）−ベンジル）−ピロリジン−２−オンに代えて、実施例３、パー トＣに記載されたようにして標題化合物を調製する。EtOAc:CH2Cl2:ヘキサン(3: 1:1)で溶離して粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。 Ｆ．３−（Ｓ）−［（３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−メチ ル］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩 ［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−（Ｓ）−イル］− カルバミン酸tert−ブチルエステルを３−（Ｓ）−（tert−ブトキシ−カルボニ ル−アミノ）−１−（５−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）− ベンジル）−ピロリジン−２−オンに代えて、実施例１、パートＣに記載された ようにして標題化合物を調製する。標題化合物を白色の固体として得る。 Ｇ．４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−ヒ ドロキシ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−ア ミド ０℃のピリジン３mL中の３−［（３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１− イル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩(0.20g、0.75ミリモ ル)の溶液に、４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロ リドを添加する。その溶液を周囲温度に温め、６時間撹拌する。この時間後に、 溶液を濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解する。有機溶液を1NのHCl及び飽和NaClで 洗浄する。粗生成物をEt2Oですり砕いて標題化合物(0.22g、0.44ミリモル)を白 色の固体として得る。 Ｈ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル− ベンゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［ １−（２−ヒドロキシ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３ −（Ｓ）−イル］−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたように して標題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0 .1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラ クションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例18３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア ミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート Ａ．１−フルオロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベン ゼン ３−クロロチオフェノールを３−フルオロチオフェノールに代えて、実施例５ 、パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサン〜10％のEt OAc/ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精 製して標題化合物を油として得る。 Ｂ．６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン １−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン を１−フルオロ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼ ンに代えて、実施例５、パートＢに記載されたようにして標題化合物を調製する 。ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標 題化合物を白色の固体として得る。 EI MS，[M]+=152.Ｃ．６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンに代えて、実施例１、 パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。ヘキサンで溶離して、 粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体と して得る。 Ｄ．６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ −ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ３−［（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−メチル ］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−［（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキ ソ−ピロリジン−１−イル）−メチル］−ベンゾニトリルに代え、４，６−ジク ロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを６−フルオロベンゾ［ ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例17、パートＧに記載 されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を 白色の固体として得る。 Ｅ．３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート 出発物質として６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア ミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製 する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶 離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥し て標題化合物を白色の固体として得る。 実施例19４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート Ａ．６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ −５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア ミド ３−［（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−メチル ］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−［（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキ ソ−ピロリジン−１−イル）−メチル］−４−アミノ−ベンゾニトリルに代え、 ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを６−フル オロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例17、パ ートＧに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕 いて生成物を白色の固体として得る。 FAB MS，[M+H]+=445.Ｂ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート 出発物質として６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （２−アミノ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ） −イル］−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題 化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％の TFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクショ ンを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例20４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート Ａ．６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロ キシ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル− アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを６−フ ルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例17、 パートＧに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり 砕いて生成物を白色の固体として得る。 Ｂ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア ミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製 する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶 離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥し て標題化合物を白色の固体として得る。 実施例21４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート Ａ．４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ− ５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ド ３−［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−メチル］ −４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ− ピロリジン−１−イル）−メチル］−４−アミノ−ベンゾニトリルに代え、４， ６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−クロロベ ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例17、パートＧ に記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生 成物を白色の固体として得る。 FAB MS，［M+H］+=461，463，Clパターン．Ｂ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジントリフルオロアセテート 出発物質として４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ２−アミノ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）− イル］−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化 合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA) の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを 凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例22４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジントリフルオロアセテート Ａ．４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキ シ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］− アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−ク ロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例17、パ ートＧに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕 いて生成物を白色の固体として得る。 FAB MS，［M+H］+=462，464，Clパターン．Ｂ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン −２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベン ゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例23３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート Ａ．３−チオフェン−２−イル−アクリル酸 CH2Cl2 300mL中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド(10g、89ミリモル)の 溶液に、メチル（トリフェニルホスホリリデン）アセテートを添加する。その溶 液を48時間攪拌する。この時間後に、溶液を濃縮する。残渣をH2O:MeOH:THF（1: 1:1）1000mLに溶解する。得られる溶液に、水酸化リチウム(22.9g、547ミリモル )を添加する。その溶液を３時間攪拌する。この時間後に、溶液をその1/3の容積 に濃縮する。残っている溶液をEtOAcで洗浄する。その水溶液を1NのHClでpH=5に 酸性にする。白色の沈殿が生成する。固体を濾過により回収し、次いで真空下で P2O5で乾燥させる。 Ｂ．５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン アセトン200mL中の３−チオフェン−２−イル−アクリル酸(7.39g、47.9ミリ モル)の溶液に、トリエチルアミン(4.9g、47.9ミリモル)を添加する。得られる 溶液を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート(5.7g、52.8ミリモル)を滴下して 添加する。２時間後、H2O 25mL中のアジ化ナトリウム(4.67g、71.9ミリモル)を 添加する。その溶液を０℃で1.5時間攪拌する。この時間後に、溶液をH2O 300mL に注ぐ。白色の沈殿が生成し、これを濾過により回収する。得られる固体を真空 下でP2O5で乾燥させる。固体をジフェニルエーテル20mL中で懸濁させる。この溶 液をジフェニルエーテル200mL中のトリブチルアミン(6.9g、37.4ミリモル)の溶 液に190℃で滴下して添加する。２時間後に、溶液を周囲温度に冷却する。 溶液をヘキサン1000mLで希釈し、０℃に冷却する。得られる固体を濾過により回 収し、固体をヘキサンで洗浄する。標題化合物(3.6g、23.8ミリモル)を白色の固 体として得る。 Ｃ．４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン ５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン(1.0g、6.62ミリモル)をオキ シ塩化リン30mLに溶解する。その溶液を100℃に加熱する。４時間後に、溶液を 濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解する。得られる溶液を水及び飽和NaClで洗浄する 。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。40％CH2Cl2／ヘキサン〜60％C H2Cl2／ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによ り精製する。標題化合物(1.0g、5.8ミリモル)を白色の固体として得る。 Ｄ．４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて、実施 例１、パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。40％CH2Cl2／ヘ キサン〜60％CH2Cl2／ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグ ラフィーにより精製する。標題化合物を白色の固体として得る。 Ｅ．４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３− シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ３−［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−メチル］ −４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ− ピロリジン−１−イル）−メチル−ベンゾニトリルに代え、４，６−ジクロロベ ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−クロロ−チエノ［３，２ −ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施例17、パートＧに記載 されたようにして標題化合物を調製する。10％CH2Cl2／EtOAc〜20％CH2Cl2／EtO Acの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標 題化合物を白色の固体として得る。 Ｆ．３− ３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート 出発物質として４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例24４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］− ベンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（２− ヒドロキシ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）− イル］−アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−ク ロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリドに代えて、実施 例17、パートＧに記載されたようにして標題化合物を調製する。１％MeOH／CH2C l2〜４％MeOH／CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー により精製する。標題化合物を白色の固体として得る。 Ｂ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃピ リジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例25３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート Ａ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン J.Chem.Soc.，Perkin Trans．I，1981，1531に記載された操作に従って、標題 化合物を３−アセチルチオフェンから調製する。10％EtOAc／ヘキサン〜20％EtO Ac／ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精 製して白色の固体を得る。 Ｂ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンに代えて５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンを使用して 実施例１、パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物を 白色の固体として得、これはその後の工程に使用するのに充分な純度である。 Ｃ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シ アノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−クロロチエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１、パー トＥに記載されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキ ソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。生成 物を白色の固体として得る。 Ｄ．３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実施例 １、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3CN/H2O( 0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-H PLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色 の固体として得る。 FAB MS，［M+H］+=464，466，Clパターン．元素分析、H2O 1.0モルを含むとした 計算値; C=42.35%,H=3.55%,N=11.76%,実測値:C=42.34%,H=3.30%,N=11.39%. 実施例26３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオ ロアセテート 1:1のベンゼン／MeOH10mL中の３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３， ２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート(0.21g、0.36ミリモル)の 溶液に、過剰の固体KOH(0.25g)及び触媒量の10％パラジウム／活性炭を添加する 。その不均一混合物を室温でパール装置で70p.s.i．のH2のもとに５日間にわた って水素化する。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液 を真空で濃縮する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTF A)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクシ ョンを凍結乾燥して標題化合物(0.14g、0.21ミリモル)を白色の固体として得る 。 実施例27３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒドロキシベンゾア ミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.20g、 0.45ミリモル)をMeOH10mLに溶解する。その溶液を０℃に冷却し、HClガスをその 溶液に５分間吹き込む。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌する。この時点で 、溶液を真空で濃縮し、ポンプで吸引して高真空下で乾燥させる。MeOH20mLに溶 解した残渣の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.78g、11.2ミリモル)、続い てトリエチルアミン(2.23g、22.0ミリモル)を添加する。得られる溶液を２時間 にわたって加熱、還流する。その溶液を濃縮し、10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA) 〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、残渣をRP-HPLCにより精製し 、適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物(0.17g、0.29ミリモル)を白色 の固体として得る。 実施例28３−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート Ａ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シ アノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.25g、 0.56ミリモル)をDMF６mLに溶解し、０℃に冷却する。その溶液に、ヨウ化メチル (0.40g、2.82ミリモル)及び水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液25mg、0.62 ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温に温め、２時間攪拌する。この時 点で、溶液をH2O及びEtOAcで希釈し、層を分離する。有機層を1NのHCl、H2O、飽 和NaHCO3溶液及び飽和NaClで洗浄する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過 し、濃縮して標題化合物(0.25g、0.54ミリモル)を固体として得る。 Ｂ．３−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−ス ルホニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを 実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3C N/H2O(O.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物 をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物 を白色の固体として得る。 実施例29３−［３−（Ｓ）−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテート Ａ．２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン J.Chem.Soc.,Perkin Trans．I，1981，1531に記載された操作に従って、標題 化合物を２−ブロモ−５−アセチルチオフェンから調製する。２％EtOAc／ヘキ サンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固 体を得る。 Ｂ．６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンに代えて２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジ ンを使用して実施例１、パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する 。粗生成物を白色の固体として得、これはその後の工程に使用するのに充分な純 度である。 Ｃ．６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シ アノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて６−クロロチエノ ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１、パー トＥに記載されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキ ソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。10％ EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマト グラフィーにより精製して白色の固体を得る。 Ｄ．３−［３−（Ｓ）−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート ６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実施例 １、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3CN/H2O( 0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-H PLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色 の固体として得る。 実施例30３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオ ロアセテート ３−［３−（Ｓ）−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテートを実施例26に記載されたようにして標題化合物に変換する 。反応混合物を室温で３日間にわたって水素化する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のT FA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCによ り精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体と して得る。 実施例31３−｛３−（Ｓ）−［（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート Ａ．６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シ アノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドに代えて ６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを使用して 、実施例28、パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。５％EtOA c/CH2Cl2〜10％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラ フィーにより精製して白色の固体を得る。 Ｂ．３−｛３−（Ｓ）−［（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−ス ルホニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート ６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを 実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3C N/ H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物を RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を 白色の固体として得る。 実施例32４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチ｝−べン ゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シ アノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して 、実施例17、パートＧに記載されたようにして標題化合物を４−ヒドロキシ−３ −（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾ ニトリル塩酸塩から調製する。生成物を白色の固体として得る。 Ｂ．４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３ ，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチベン ゾアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シア ノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。 10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して 、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例33４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチ｝−ベンゾアミジン ビストリフルオロアセテート ５−［３−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキ シ−べンゾアミジントリフルオロアセテートを実施例26に記載されたようにして 標題化合物に変換する。反応混合物を室温で７日間にわたって水素化する。10％ のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H20(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗 生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題 化合物を白色の固体として得る。 実施例34４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）-（５−クロロチエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチ］−ヒド ロキシベンゾアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シア ノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミドを実施例27に記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3C N/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H20(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物 をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物 を白色の固体として得る。 実施例35４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート Ａ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（２−ア ミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］− アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して 実施例17、パートＦに記載されたようにして標題化合物を４−アミノ−３−（３ −（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−べンゾニトリ ル二塩酸塩から調製する。10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離し て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得る。 Ｂ．４−アミノ−３−［２−オキソ−３−(Ｓ)-（５−クロロチエノ［３，２− ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベン ゾアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（２−アミ ノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア ミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％ のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗 生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題 化合物を白色の固体として得る。 実施例36４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビ ストリフルオロアセテート ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベン ゾアミジントリフルオロアセテートを実施例26に記載されたようにして標題化合 物に変換する。その反応混合物を室温で７日間にわたって水素化する。10％のCH3 CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成 物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題 化合物を白色の固体として得る。 実施例37４−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カ ルボキシアミジントリフルオロアセテート Ａ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シ アノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ ル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−クロロチエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１、パー トＥに記載されたようにして、標題化合物を４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オ キソ−ピロリジン−１−イルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩 から調製する。生成物をEt2O/CH2Cl2／ヘキサンですり砕いて白色の固体を得る 。 Ｂ．４−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２ −カルボキシアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シア ノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する 。 10％の CH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離し て、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥し て標題化合物を白色の固体として得る。 実施例38４−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−ヒ ドロキシカルボキシアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シア ノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミドを実施例27に記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3 CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成 物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合 物を白色の固体として得る。 実施例39４−｛３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ｝−チオフェ ン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート Ａ．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シ アノチオフェン−３−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−メチルアミド ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドに代えて ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミドを使用して、標題化合物を実施例28、パートＡに記載されたようにして 調製する。粗生成物を白色の固体として得る。 Ｂ．４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−ス ルホニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ｝−チオ フェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（５−シア ノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−メチルアミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変 換する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で 溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結 乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例40３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル− チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ ル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）− ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート ［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを実施例１、パートＦに記載されたよう にして標題化合物に変換する。２％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜30％のCH3CN/H2O (0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成 物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 Ｂ．３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イ ル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−［２−（メチ ルチオ）−ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用 して、実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾアミジンビス トリフルオロアセテートから調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のC H3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、 適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例41３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェ ン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ｝−べン ゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン− ２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３− （Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−［２−（メチ ルチオ）−ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用 して、実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸 塩から調製する。粗生成物を白色の固体として得、これはその後の工程に使用す るのに充分な純度である。 Ｂ．［５−（２−メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン− ２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３− （Ｓ）−イル］−アミド及び［５−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４− イル）−チオフェン−２−スルホン酸１−（３−シアノベンジル）−２−オキ ソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ０℃のCHCl3 30mL中の［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イ ル）−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(1.48g、 3.05ミリモル)の溶液に、 CHCl3 50mL中の３−クロロペルオキシ安息香酸(75％、1.05g、4.58ミリモル)の 溶液を滴下して添加する。得られる溶液を室温に温め、16時間攪拌する。その反 応混合物をCH2Cl2で希釈し、NO2SO3の飽和溶液、10％のNa2C03及びH2Oで連続し て洗浄する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化 合物の混合物(1.46g、2.82ミリモル)を固体として得、これはその後の工程に使 用するのに充分な純度である。 Ｃ．５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフエン−２−スルホン 酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミド ［５−（２−メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２ −スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（ Ｓ）−イル］−アミド及び［５−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イ ル）−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの混合物(0.19g、0.37ミリモル)をM eOH10mL及びCH2Cl2１mLに溶解し、NH3ガスをその溶液に５分間吹き込む。得られ る混合物を４時間にわたって加熱、還流する。この時間後に、溶液を真空で濃縮 して標題化合物(0.17g、0.36ミリモル)を固体として得る。 Ｄ．３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオ フェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝ −ベンゾアミジントリフルオロアセテート ［５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホン 酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する 。10％のCH3CN/H20(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離し て、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥し て標題化合物を白色の固体として得る。 実施例42３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン −２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ｝−ベンゾ アミジンビストリフルオロアセテート ［５−（２−メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２ −スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（ Ｓ）−イル］−アミド及び［５−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イ ル）−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの混合物(0.20g、0.39ミリモル)をE tOH10mLに溶解し、NH3ガスをその溶液に５分間吹き込む。得られる混合物をステ ンレス鋼パール高圧反応器中で90℃で３時間加熱する。この時間後に、その溶液 を室温に冷却し、真空で濃縮して［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル） −チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピ ロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.20g)を粗生成物として得る。FAB MS ,［M+H］+=455。粗［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チ オフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリ ジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにし て標題化合物に変換する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1 ％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フ ラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例43３−｛３−（Ｓ）−（［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェ ン−２−スルホニル］−メチルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメ チル｝−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート Ａ．［５−２−メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２ −スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−Ｓ ）−イル］−メチルアミド及び［５−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４ −イル）−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オ キソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（３−シア ノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドに代えて ［５−（２−メチルスルフィニルーピリミジン−４−イル）−チオフェン−２ー スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソーピロリジン−３−（Ｓ ）−イル］−アミド及び［５−（２−メチルスルホニルーピリミジン−４−イル ）−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソー ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの混合物を使用して、実施例28、パー トＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物の混合物を白色の 固体として得る。 Ｂ．３−｛３−（Ｓ）−（［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チオ フェン−２−スルホニル］−メチルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ルメチル｝−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート ［５−（２−メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２ −スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（ Ｓ）−イル］−アミド及び［５−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イ ル）−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの混合物に代えて［５−（２−メチ ルスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチ ルアミド及び［５−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−チオフ ェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン −３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドの混合物を使用して、実施例42に記載され たようにして標題化合物を調製する。10％のCH3CN/H20(0.1％のTFA)〜60％のCH3 CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当 な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例44３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−２，２’−ビチオフェニル−５−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート Ａ．５−クロロ−［２，２’］ビチオフェニル Bull.Chem.Soc.Japan，1979，1126に記載された操作に従って、標題化合物を ２−クロロ−チオフェンから調製する。５％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサ ンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色 の固体を得る。 Ｂ．５’−クロロ−［２，２’］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド チアナフタレンに代えて５−クロロ−［２，２’］ビチオフェニルを使用して 、実施例１、パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。５％EtOA c/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマト グラフィーにより精製して白色の固体を得る。 Ｃ．５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル-５−スルホン酸［１−（３ −シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５’−クロロ−［ ２，２’］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドを使用して、実施例1、パ ートＥに記載されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オ キソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗 生成物をEtOAc/CH2Cl2ですり砕いてベージュ色の固体を得る。 Ｄ．３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−２２’−ビチオフェニル−５−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート ５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（３− シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実 施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3CN/ H2O(0.1％のTFA)〜80％のCHC3N/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物を RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を 白色の固体として得る。 実施例45４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート Ａ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３−シアノ ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド アセトニトリル中の４−アミノ−３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピ ロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩(0.135g、 0.445ミリモル) 及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド(0.114g、 0.49ミリモル )から実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物(0.131g、 0.307ミ リモル)を調製する。 Ｂ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−ベンゾ ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテート ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３−シアノべ ンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.131g、0.3 07ミリモル)から実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製 した。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜100％のCH3CNの勾配で溶離して、粗生成 物をRP-HPLCにより精製した。適当なフラクションを凍結乾燥して４−アミノ− ３−［３−（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ−２−オキ ソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテートを 白色の固体(0.08g、0.14ミリモル）として得る。 実施例46４−アミノ−３−［６−クロロベン［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロアセ テート Ａ．６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ− ３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ４−アミノ−３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル メチル）ベンゾニトリル(0.175g、0.758ミリモル)及び６−クロロベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルホニルクロリド(0.203g、 0.758ミリモル)から実施例１、 パートＥに記載されたようにして標題化合物(0.133g、0.288ミリモル）を調製す る。 Ｂ．４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア ミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３ −シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0 .131g、O.284ミリモル)から実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化 合物を調製した。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜100％のCH3CNの勾配で溶離し て、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標 題化合物を固体(0.126g、0.207ミリモル)として得る。 実施例47４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ヒドロキシベンゾアミジントリ フ ルオロアセテート ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３ −シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド(0.2 0ｇ、0.434ミリモル)を実施例27に記載された方法により標題化合物(0.178g、0. 36ミリモル)に変換した。 実施例48３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２− スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート Ａ．２−チオフェンホウ酸 -60℃のエーテル100mL中の２−ブロモチオフェン(5.94mL、 61.3ミリモル)の 溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6Mの溶液40mL、64.4ミリモル）を添 加する。30分間攪拌した後、トリブチルボレート(23.7mL、85.9ミリモル)を添加 し、その混合物を３時間攪拌する。その反応混合物を一夜にわたつて室温に温め 、次いで1NのHCl 150mLで処理し、エーテル(2x150mL)で洗浄する。合わせた有機 層を1NのNaOHで抽出する。1NのHClを使用して、水層のpHを<7に調節し、その時 間中に沈殿が生成する。沈殿を回収し、ヘキサンで洗浄して生成物をオフホワイ トの固体(3.95g、 30.9ミリモル)を得る。 Ｂ．３−チオフェン−２−イル−ピリジン ジメトキシエタン40mL中の３−ブロモピリジン(1.30mL、 13.5ミリモル)及び テトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.468g、 0.41ミリモル）の混合物を 窒素雰囲気下で室温で10分間攪拌する。２−チオフェンホウ酸(1.90g、14.8ミリ モル)及び1Nの炭酸ナトリウム20mLを添加し、得られる混合物を一夜還流する。 その溶液を室温に冷却し、セライトで濾過する。濾液をエーテル(2x30mL)で抽出 する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。10％EtOAc/ヘキ サン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフ ィーにより精製して標題化合物(0.355g、2.20ミリモル)を明黄色の油として得る 。 Ｃ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド -78℃のTHF 15mL中の３−チオフェン−２−イル−ピリジン(0.355g、2.20ミリ モル)の溶液に、ｎ-BuLi（ヘキサン中1.6Mの溶液1.44mL、 2.31ミリモル）を添 加する。15分問攪拌した後、SO2ガスをその溶液に30分間吹き込む。次いでその 溶液を室温に温め、一夜攪拌する。その溶液を濃縮、乾燥させ、得られる固体を ヘキサン20mL中で懸濁させる。塩化スルフリル(0.185mL、2.31ミリモル)を添加 し、反応混合物を30分間攪拌し、次いで少量の塩化メチレンを添加し、その混合 物を更に30分間攪拌する。次いで混合物を濃縮、乾燥させ、酢酸エチルで希釈し 、飽和NaHCO3水溶液、水及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾 過し、濃縮して標題生成物として褐色の固体(0.452g、1.74ミリモル)を得、これ を更に精製しないでその後の工程に使用する。 Ｄ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−ピリジン−３ −イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、CH2Cl2に代えてCH3C N中で実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生 成物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄 することにより得る。有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し、濃縮する。５％MeOH/ CH2Cl2で溶離して、標題生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフ ホワイトの固体を得る。 Ｅ．３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート 出発物質として５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドを使用 して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製する。10％ のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H。0(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、 粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化 合物を白色の固体として得る。 実施例49４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）- ５−ピリジン−３−イルーチオ フェン−２−スルホニルアミノ ーピロリジン−１−イルメチル ーベンゾアミ ジントリフルオロアセテート Ａ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン１−２−アミノ−５− シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−Ｓ）−イル ーアミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−ピリジン−３ −イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用し、３−（３−（Ｓ）−ア ミノ−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩を４ −アミノー［３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソーピロリジン−１−イルメ チル）］−ベンゾニトリルニ塩酸塩に代えて、CH。Cl2に代えてCH3CN中で実施例 1、パートＥに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物を酢酸エ チルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄することによ り得る。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。50％EtOAc/CH2CL2で溶 離して、粗生成物をカラククロマトグラフィーにより精製して明褐色の固体を得 る。 Ｂ．４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イルー チン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル −ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート 出発物質として５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１− （２−アミノ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］ −アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を 調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH,CN/H20.1％のTFA)の勾配で 溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥 して標題化合物を白色の固体として得る。 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル− チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾア ミジントリフルオロアセテート Ａ．５−ピリジン−３−イルーチオフェン−２−スルホン酸 １− ５−シアノ −２−ヒドロキシ−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ−ア ミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実 施例17、パートＧに記載されたようにして標題化合物を調製する。溶液を濃縮し 、次いで10％MeOH/CH2Cl2で溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製して 褐色の油を得る。 Ｂ．４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イ ル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸｛１− ［５−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３− （Ｓ）−イル｝−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにし て標題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1 ％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラク ションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例51４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−Ｎ−オキサ イド−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル メチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸｛１−［２−（tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−５−シアノ−ベンジル−２−オキソ−ピ ロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド イミダゾール(0.094g、 1.37ミリモル)及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン （0.099g、0.66ミリモル）をDMF 10mL中の５−ピリジン−３−イル−チオフェン −２−スルホン酸｛１−［５−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル］−２−オキ オ−ピロリジン−３−イル｝−アミド(0.25g、0.55ミリモル)の溶液に添加する 。得られる混合物を一夜攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び 食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。３％MeOH／C H2Cl2で溶離して、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して褐色の油 （0.236g、0.41ミリモル）を得る。 Ｂ．５−ピリジン−Ｎ−オキサイド−３−イル−チオフエン−２−スルホン酸｛ １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シアノ−ベンジ ル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド CH2Cl210mL中の５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸｛１− ［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シアノ−ベンジル］ −２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド(0.18g、 0.32ミリモ ル)の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸(0.17g、0.63ミリモル)を添加する。その混 合物を一夜攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄 する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題生成物を黄色の油(0.18 g、0.32ミリモル)として得、これを更に精製しないでその後の工程に使用する。 Ｃ．４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（３）−（５−ピリジン−Ｎ−オ キサイド−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１− イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート ５−ピリジン−Ｎ−オキサイド−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸｛１ −［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シアノ−ベンジル ］−２−オキソーピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドを使用して、実施例 １、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O （0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP -HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の 固体として得る。 実施例52３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−５−ピリジン−４−イル−チオフエン−２−ス ルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート Ａ．４−チオフェン−２−イル−ピリジン ３−ブロモピリジンに代えて４−ブロモピリジンを使用して、実施例48、パー トＢに記載されたようにして標題化合物を調製する。20％EtOAc/ヘキサン〜40％ EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより 精製して標題生成物を白色の固体として得る。 Ｂ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド ３−チオフェン−２−イル−ピリジンに代えて４−チオフェン−２−イル−ピ リジンを使用して、実施例48、パートＣに記載されたようにして標題化合物を調 製する。標題化合物を更に精製しないでその後の工程に使用する。 Ｃ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−ピリジン−４ −イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、CH2Cl2に代えてCH3C N 中で実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成 物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄す ることにより得る。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。５％MeOH／C H2Cl2で溶離して、標題生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して明褐 色の固体を得る。 Ｄ．３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート 出発物質として５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドを使用 して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製する。10％ のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗 生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合 物を白色の固体として得る。 実施例53３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテー ト Ａ．４−クロロ−５−トリメチルシラニル−チオフェン−２−スルホニルクロリ ド ３−チオフェン−２−イルピリジンに代えて（３−クロロ−チオフェン−２− イル）−トリメチルシラン（WO 94/12505、PCT/US93/08613に記載された方法を 使用して調製した）を使用して、実施例48、パートＣに記載されたようにして標 題化合物を調製する。 Ｂ．４−クロロ−５−トリメチルシラニル−チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ ド及び４−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸１−（３−シアノベンジル−２ −オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて４−クロロ−５− トリメチルシラニル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、CH2Cl2 に代えてCH3CN中で実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を調 製する。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び 食塩水で洗浄することにより得る。有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し、濃縮す る。３％MeOH/CH2Cl2で溶離して、標題生成物をカラムクロマトグラフィーによ り精製して２種の生成物を得る。 ４−クロロ−５−トリメチルシラニル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３ −シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ４−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２− オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ｃ．３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセ テート 出発物質として４−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノ ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドを使用して、実施例 １、パートＦに記載されたようにして標題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O( 0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-H PLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固 体として得る。 実施例54３−｛３−（Ｓ）−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン−２ −スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ｝−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート Ａ．５−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）ピリジン 実施例48、パートＢに記載されたようにして３，５−ジクロピリジン(1.0g、6 .76ミリモル)及び２−チオフェンホウ酸(0.95g、 7.43ミリモル)から標題化合物 (0.21g、1.08ミリモル)を調製した。 Ｂ．５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニルクロ リド ５−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）ピリジンから実施例48、パートＣ に記載されたようにして５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン− ２−スルホニルクロリド(0.21g、 1.08ミリモル)を調製した。 Ｃ．５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸［１ −（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミ ド アセトニトリル中で実施例１、パートＥに記載されたようにして３−（３−（ Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（0. 039g、 0.153ミリモル）及び６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ルクロリド(0.045g、0.153ミリモル)から標題化合物(0.012g、0.288ミリモル)を 調製する。 Ｄ．３−｛３−（Ｓ）−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン −２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ｝−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート ５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸［１− （３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド （0.O12g、0.025ミリモル）から実施例１、パートＦに記載されたようにして標 題化合物を調製した。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜100％のCH3CNの勾配で溶 離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥 して３−｛３−（Ｓ）−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン −２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベン ゾアミジントリフルオロアセテートを白色の固体(0.005g、0.14ミリモル)として 得る。 実施例55３−３−（Ｓ）−４−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート Ａ．（３−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン ３−クロロチオフェンから実施例48、パートＡに記載されたようにして調製し た３−クロロチオフェン−２−ホウ酸(1.5g、9.24ミリモル)を実施例48、パート Ｂに記載されたようにして３−ブロモピリジン(0.81mL、8.4ミリモル)と反応さ せて標題化合物(0.232g、1.19ミリモル)を得た。 Ｂ．３−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−スルホニルクロリド （３−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン(0.232g、1.19ミリモル)を実施 例48、パートＣに記載されたようにして反応させて３−クロロ−５−（ピリジン −３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリド(0.154g、0.612ミリモル)を 得、これは若干のブチル化物質で汚染されている。 Ｃ．４−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−スルホン酸［１−（ ３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド アセトニトリル中で実施例１、パートＥに記載されたようにして３−（３−（ Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（0. 154g、0.612ミリモル）及び３−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン− ２−スルホニルクロリド(0.180g、0.612ミリモル）から標題化合物(0.063g、0.1 33ミリモル)を調製する。 Ｄ．３−［３−（Ｓ）−４−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン−２− スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート ４−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−スルホン酸［１−（３ −シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0. 063g、 0.133ミリモル）から実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化 合物を調製した。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜100％のCH3CNの勾配で溶離し て、粗生成物をRP-HPLCにより精製して３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−５− ピリジン−３−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリ ジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテートを白色の固体 (0.076g、0.106ミリモル)として得る。 実施例56４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート Ａ．６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ −２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル− アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施 例17、パートＧに記載されたようにして３−［（３−アミノ−２−オキソ−ピロ リジン−１−イル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩から標 題化合物を調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて生成物を白色の固体として得 る。 Ｂ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ） −（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミド 出発物質として６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（ ５−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ ）−イル］−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標 題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％の TFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクショ ンを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例57３−［３−（Ｓ）−（１−アミノイソキノリン−６−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテー ト Ａ．３−（３−ブロモフェニル）アクリル酸 ３−ブロモベンズアルデヒド(10.0g、54ミリモル)、マロン酸(10.1g、 97ミリ モル）及びピペリジン(0.267mL、2.7ミリモル)をピリジン(30mL)で処理し、100 ℃で3.5時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、０℃の20％の塩酸200ml に注ぐ。得られる沈殿を回収し、多量の水で洗浄し、真空デシケーター中で一夜 乾燥させて標題化合物(11.64g、51ミリモル)を得る。 Ｂ．６−ブロモイソキノリン−１−オン ３−（３−ブロモフェニル）アクリル酸(10.0g、 44ミリモル)を実施例23、パ ートＢに記載された方法にかけて黄色の固体5.6gを得る。この物質を熱いエタノ ール／酢酸エチルで洗浄して標題化合物を白色の固体(2.54g、11ミリモル)とし て得る。 Ｃ．６−ブロモ−１−クロロイソキノリン ６−ブロモイソキノリン−１−オン(2.54g、11ミリモル)を実施例23、パート Ｃに記載された方法により標題化合物(2.69g、 11ミリモル)に変換する。 Ｄ．１−クロロイソキノリン−２−スルホニルクロリド 粗生成物をヘキサンで洗浄した以外は実施例１、パートＤに記載された方法に より６−ブロモ−１−クロロイソキノリン(2.69g、 11ミリモル)を標題化合物に 変換して黄色の固体(3.6g)を得、これを更に精製しないで使用した。 EI MS,M+＝261，263Ｅ．１−クロロイソキノリン−６−スルホン酸［１−(３−シアノベンジル）− ２−オキソ-ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド 実施例１、パートＥに記載されたようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩(1.7g、6.8ミリモ ル)を１−クロロイソキノリン−２−スルホニルクロリド(3.54g、 13.6ミリモル )と反応させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％MeOH／CH2Cl。 ）により精製して標題化合物(1.14g、 2.58ミリモル)を得た。 Ｆ．１−アミノイソキノリン−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）- ２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド １−アミノイソキノリン−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２ −オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド(0.20g、0.45ミリモル)及び フェノール(3g)を70℃で一緒に５分間加熱し、酢酸アンモニウム(2.5g)で処理し 、115℃で更に７時間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1N の水酸化ナトリウムで分配する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、新しい酢酸エ チル(2X100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃 縮 し、クロマトグラフィー（５％MeOH／CH2Cl2）にかけて標題化合物(0.108g、0.2 6ミリモル）を得る。 Ｇ．３−［３−（Ｓ）−（１−アミノイソキノリン−６−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオロ アセテート １−アミノイソキノリン−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２ −オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド(0.108g、0.26ミリモル)をを 実施例１、パートＦに記載されたようにして処理し、HPLCにより精製して標題化 合物を白色の固体(0.10g、 0.15ミリモル)として得る。 実施例58４−フルオロ−３−［３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミドトリフルオロアセテート Ａ．５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアルコール ０℃のTHF30mL中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（6.10g、30 .0ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(トリグライム中2.0Mの溶液、 10.0ミリモル)５mLを添加する。その反応混合物を０℃で25分間攪拌し、次いで1 NのHClの添加により反応停止する。その混合物をEtOAcで希釈し、層を分離する 。有機層をH20及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し、濃 縮する。15％EtOAc/ヘキサンで溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー により精製して標題化合物(6.00g、29.3ミリモル)を得る。 Ｂ．５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルブロミド 10℃のTHF30mL中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアルコール(3.10g、1 5.1ミリモル)の溶液に、トリフェニルホスフィン(4.10g、15.6ミリモル)、続い てＮ−ブロモスクシンイミド(2.67g、15.0ミリモル)を添加する。氷浴を除去し 、得られる溶液を室温で20分間攪拌する。５％EtOAc/ヘキサンで溶離して、粗生 成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(3.90g、14.5ミリモ ル)を得る。 Ｃ．３−（Ｓ）−（tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ）−１−（５−ブロモ −２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリルを５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルブ ロミドに代えて、実施例１、パートＢに記載されたようにして標題化合物を調製 する。3:1:1のEtOAc:ヘキサン:CH2Cl2で溶離して、粗物質をカラムクロマトグラ フィーにより精製する。 Ｄ．３−（Ｓ）−（tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ）−１−（５−シアノ −２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン （５−ヨード−チオフェン−３−イル）メタノールを３−（Ｓ）−（tert−ブト キシ−カルボニル−アミノ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）− ピロリジン−２−オンに代えて、実施例３、パートＣに記載されたようにして標 題化合物を調製する。3:1:1のEtOAc:ヘキサン:CH2Cl2で溶離して、粗物質をカラ ムクロマトグラフィーにより精製する。 Ｅ．３−（Ｓ）−（３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−メチル −４−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩 ［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを３−（Ｓ）−（tert−ブトキシ−カル ボニル−アミノ）−１−（５−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン −２−オンに代えて、実施例１、パートＣに記載されたようにして標題化合物を 調製する。標題化合物を白色の固体として得る。 Ｆ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ −２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］− アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実 施例17、パートＧに記載されたようにして標題化合物を３−（Ｓ）−［（３−ア ミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−メチル］−４−フルオロ−ベンゾ ニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEt2Oですり砕いて標題化合物を白色の 固体として得る。 Ｇ．４−フルオロ−３−［３−（Ｓ）-（５−ピリジン−３−イル−チオフェン −２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベン ゾアミドトリフルオロアセテート 出発物質として５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１− （５−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ ）−イル］−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標 題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％の TFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクショ ンを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例59２−クロロキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベ ンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ アセテート Ａ．２−クロロ−６−ブロモキノリン J.Chem.Soc.，Perkin Trans．I，1972，1648に記載された方法に従って４−ブ ロモアニリン及びシンナモイルクロリドから標題化合物を調製する。得られた粗 ６−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オンをEt2O／ヘキサンですり砕き、濾過して ベージユ色の固体を得、これを塩素化工程に直接使用する。粗生成物をMeOHで再 結晶して標題化台物をベージユ色の固体として得る。 Ｂ．２−クロロキノリン−６−スルホニルクロリド チアナフタレンに代えて２−クロロ−６−ブロモキノリンを使用して、実施例 １、パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。粗生成物をヘキサ ンですり砕いてベージユ色の固体を得、これはその後の工程に使用するのに充分 な純度である。 Ｃ．２−クロロキノリン−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２− オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて２−クロロキノリ ン−６−スルホニルクロリドを使用して、実施例１、パートＥに記載されたよう にして標題化合物を３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１− イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。生成物を白色の固体として 得る。 Ｄ．２−クロロキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル− ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオ ロアセテート ２−クロロキノリン−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オ キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実施例１、パートＦに記載され たようにして標題化合物に変換する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH3 CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当 な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例60２−アミノキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベ ンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドビストリフル オロアセテート ２−クロロキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）− ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロ アセテート(0.25g、O.50ミリモル)及びフェノール(0.80g、 8.25ミリモル)を80 ℃で５分間にわたって一緒に融解する。その混合物に、酢酸アンモニウム(0.64g 、 8.25ミリモル)を添加し、加熱を120℃で2.5時間続ける。この時点で、NH4OAc (s)を更に添加する。１時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと0.5N のHClの間に分配する。層を分離し、水相をEtOAcで抽出する。水層を真空で小容 積（約５mL）に濃縮する。10％の CH2CN/H2O(0.1％のTFA)〜40％のCH3CN/H2O(O .1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物の溶液をRP-HPLCにより精製し、適当な 生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例61４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチルベン ゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン アセトン400mL中の３−チオフェン−３−イル−アクリル酸(15.5g、 100.5ミ リモル)の溶液に、トリエチルアミン(12.0g、110.6ミリモル)を添加する。得ら れた溶液を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート(11.2g、110.6ミリモル)を滴 下して添加する。２時間後に、H2O 100mL中のアジ化ナトリウム(9.8g、150.8ミ リモル)を添加する。その溶液を０℃で1.5時間撹拌する。この時間後に、その溶 液をH2O 1000mLに注ぐ。白色の沈殿が生成し、これを濾過により回収する。得ら れた固体を真空でP2O5で乾燥させる。固体をジエチルエーテル20mL中で懸濁させ る。この溶液をジフェニルエーテル200ml中のトリブチルアミン(18.6g、100.5ミ リモル)の溶液に190℃で滴下して添加する。２時間後、その溶液を周囲温度に冷 却する。溶液をヘキサン1000mlで希釈し、０℃に冷却する。得られる固体を濾過 により回収し、固体をヘキサンで洗浄する。標題化合物(10.9g、72.1ミリモル) を白色の固体として得る。 Ｃ．７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン ６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン(2.3g、15.22ミリモル)をオ キシ塩化リン50mLに溶解する。その溶液を100℃に加熱する。４時間後、その溶 液を濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解する。得られる溶液を水及び飽和NaClで洗浄 する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。40％CH2Cl2／ヘキサン 〜60％CH2Cl2／ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィ ーにより精製する。標題化合物(2.0g、 12.2ミリモル)を白色の固体として得る 。 Ｄ．７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンを７−クロローチエノ［２，３−ｃ］ピリジンに代えて、実施 例１、パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。40％CH2Cl2／ヘ キサン〜60％CH2Cl2／ヘキサンの勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグ ラフィーにより精製する。標題化合物を白色の固体として得る。 Ｅ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［２，３−ｃピ リジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテート ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを７−ク ロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリドに代えて実施例 17、パートＧに記載されたようにして標題化合物を調製する。次いで出発物質と して７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベ ンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを使用して、 実施例１、パートＦに記載されたようにして粗生成物を処理する。10％のCH3CN/ H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物を RP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色 の固体として得る。 実施例62４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾアミジン ビストリフルオロアセテート Ａ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｃ］ ピリジン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジンビストリフルオロアセテート メタノール15mL中の４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエ ノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン −１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート(0.26g、0.54ミリ モル)の溶液に、KOH（0.O7g、1.54ミリモル）及び10重量％のPd/C(0.05g)を添加 する。反応混合物の上の雰囲気を水素により置換し、その溶液を50℃に加熱する 。24時間後に、その溶液を周囲温度に冷却し、セライトのパッドで濾過する。セ ライトをメタノールで洗浄する。回収した溶液を濃縮する。10％のCH3CN/H2O(0. 1％のTFA)〜40％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗物質をRP-HPLC により精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体と して得る。 実施例63４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピ リジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテートを４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ） −（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２ −オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテ ートに代えて、実施例62、パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜40％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗物質をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標 題化合物を白色の固体として得る。 実施例64４−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−カルボキシアミジ ン塩酸塩 Ａ．６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミド ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベ ンゾニトリル塩酸塩を４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１ −イルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩に代え、ベンゾ［ｂ］ チオフェンスルホニルクロリドを６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニ ルクロリドに代えて、実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を 調製する。 Ｂ．４−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシ アミジン塩酸塩 出発物質として６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１− （５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（ Ｓ）−イル］−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして 標題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O〜70％のCH3CN/H2Oの勾配で溶離して、 粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化 合物を白色の固体として得る。 実施例65４−｛３−（Ｓ）−［（３−アミノプロピル）−（６−フルオロベ［ｂ］チオフ ェン−２−スルホニルアミノ）］−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル｝ −チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート Ａ．４−｛３−（Ｓ）−［（３−アミノプロピル）−（６−フルオロベンゾ［ｂ ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル メチル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート DMF６mL中の実施例62、パートＡに記載されたようにして調製した６−フルオ ロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３ −イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.50g 、 1.15ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.80g、 5.75ミリモル)を添加する。その溶 液を０℃に冷却し、３−ヨードプロピルアジド(0.36g、 1.173ミリモル)を添加 する。その溶液を16時間撹拌する。この時間後に、溶液をEtOAcで希釈する。有 機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し、濃縮す る。得られる残渣をエタノールに溶解する。溶液をHCl（g）で飽和する。その溶 液を16時間撹拌する。この時間後に、溶液を濃縮する。残渣をMeOHに溶解する。 その溶液をNH3(g)で飽和し、３時間にわたって50℃加熱し、この時間後に、溶液 を濃縮する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾 配で溶離して、粗物質をRP-HPLCにより精製する。得られる生成物をMeOH８mLに 溶解する。その溶液に、10重量％のPd/C（0.1g）を添加する。反応液より上の雰 囲気を水素により置換する。24時間後、その溶液をセライトのパッドで濾過する 。セライトをMeOHで洗浄する。回収した溶液を濃縮する。10％のCH3CN/H2O(0.1 ％のTFA)〜80％のCH2CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗物質をRP-HPLCに より精製する。 実施例66［１−（５−カルバムイミドイル−チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ− ピロリジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ ニル）−アミノ］−酢酸トリフルオロアセテート Ａ．［［１−（５−シアノ−チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ−ピロリ ジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル− アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル DMF10mL中の実施例62、パートＡに記載されたようにして調製された６−フル オロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン− ３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.5 8g、1.33ミリモル)の溶液に、K2C03（0.37g、2.68ミリモル）を添加する。その 溶液を０℃に冷却し、ｔ−ブチルブロモアセテート(0.4g、2.68ミリモル)を添加 する。その溶液を４時間攪拌する。この時間後に、その溶液をEtOAcで希釈する 。有機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し、濃 縮して生成物を白色の固体(0.71g、1.3ミリモル)として得る。 Ｂ．［［１−（５−カルバムイミドイル−チオフェン−３−イルメチル−２−オ キソ−ピロリジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート ピリジン10mL中の［［１−（５−シアノ−チオフェン−３−イルメチル−２− オキソ−ピロリジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルホニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル(0.7g、1.3ミリモル)の溶 液に、トリエチルアミン1.0mLを添加する。得られる溶液をH2Sで飽和する。16時 間後に、その溶液を濃縮する。残渣をアセトン30mLに溶解する。その溶液に、ヨ ウ化メチル(1.7mL、26ミリモル)を添加する。その溶液を３時間にわたつて加熱 、還流する。この時間後に、溶液を濃縮する。残渣をMeOH10mLに溶解し、酢酸ア ンモニウム(O.5g、6.5ミリモル）を添加する。その溶液を加熱、還流する。３時 間後に、溶液を濃縮して生成物を黄色の固体として得る。 FAB MS,［M+H］+=557.Ｃ．［［１−（５−カルバムイミドイル−チオフェン−３−イルメチル−２−オ キソ−ピロリジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニル）−アミノ］−酢酸トリフルオロアセテート ［［１−（５−カルバムイミドイル−チオフェン−３−イルメチル−２−オキ ソ−ピロリジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス ルホニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートをCH2C l212mLに溶解した。その溶液に、トリフルオロ酢酸３mLを添加する。３時間後に 、溶液を濃縮する。10％のCH2CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH2CN/H2O(0.1％のTF A)の勾配で溶離して、粗物質をRP-HPLCにより精製する。 実施例67イミノ−（４−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−ピリジ ン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソーピロリジン−１−イルメチ−チオ フェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン− ３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル−アミド ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル）−ベ ンゾニトリル塩酸塩を４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソーピロリジン−１ −イルメチル）−チオフェン−カルボニトリル塩酸塩に代え、ベンゾ［ｂ］チオ フェンスルホニルクロリドを７−メトキシ−ナフタレンスルホニルクロリドに代 えて、実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を調製する。 Ｂ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン− ３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ピリジン− ２−イルメチルアミド DMF５mL中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチ オフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］− アミド(0.5g、1.13ミリモル)の溶液に、K2C03（0.78g、5.65ミリモル）を添加す る。その溶液に、２−ピコリルクロリド(0.23g、1.41ミリモル)を添加する。16 時間後に、その溶液をEtOAcで希釈する。その有機溶液を水及び飽和NaClで洗浄 する。有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し、濃縮する。 Ｃ．［イミノ−（４−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）− ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ ル｝−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル 出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −ピリジン−２−イルメチルアミドを使用して、実施例１、パートＦに記載され たようにして標題化合物を調製する。10％のCH3ＣN/H2O〜60％のCH3CN/H2Oの勾 配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結 乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。得られる固体(0.80g、1.04ミリモ ル)をCH2Cl2:DMF（10:1）10mLに溶解する。その溶液に、Ｎ−メチルピペリジン （0.46g、4.68ミリモル）、及びエチルクロロホルメート（0.11g、1.04ミリモル ）を添加する。その反応混合物を16時間攪拌する。この時間後に、その溶液をCH2 Cl2で希釈する。その有機溶液をH2Oで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾 過し、濃縮する。10％のCH3CN/H2O〜80％のCH3CN/H2Oの勾配で溶離して、粗生成 物をRP-HPLCにより精製する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物を 白色の固体として得る。 実施例68４−アミノ−３−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル ）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル メチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル EtOH100mL中の３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル(2g、12.3ミリモル)の 溶液に、SnCl2（13.9g、61.7ミリモル）を添加する。得られる溶液を還流する。 ２時間後、その溶液を周囲温度に冷却する。溶液を氷水150mLに注ぐ。溶液のpH を飽和NaHCO3の溶液で>7に調節する。溶液をEtOAcで希釈し、得られる混合物を セライトで濾過する。濾過した溶液を分離する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾 過し、濃縮して標題化合物(1.57g、8.7ミリモル)をオフホワイトの固体として得 る。 Ｂ．４−（ベンズヒドリリデニルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル トルエン75mL中の４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル(1.2g、9.08ミリモ ル)の溶液に、ベンゾフェノン(1.74g、9.53ミリモル)及びp−トルエンスルホン 酸(0.43g、2.1ミリモル)を添加する。反応器にディーン−スタークトラップを取 付け、溶液を加熱、還流する。24時間後、その溶液を周囲温度に冷却する。溶液 を濃縮する。３％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、粗物 質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物(2.43g、8.2ミリモ ル)を油として得る。 Ｃ．４−（ベンズヒドリリデニルアミノ）−３−ブロモメチルベンゾニトリル CCl440mL中の４−（ベンズヒドリリデニルアミノ）−３−メチルベンゾニトリ ル(1.36g、4.27ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(0.84g、4.7ミリ モル)及びベンゾイルペルオキシド(0.22g、0.64ミリモル)を添加する。その溶液 を16時間還流する。溶液を周囲温度に冷却する。溶液をCH2Cl2で希釈する。溶液 を1NのNaOH及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮 する。５％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、粗物質をカ ラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物(0.91g、2.43ミリモル）を 油として得る。 Ｄ．｛１−［２−（ベンズヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−べンジル］− ２−オキソピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリルを４−（ベンズヒドリリデニルアミノ）− ３−ブロモメチルベンゾニトリルに代えて、実施例１、パートＢに記載されたよ うにして標題化合物を調製する。30％EtOAc/ヘキサン〜40％EtOAc/ヘキサンの勾 配で溶離して、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物 を黄色の固体として得る。 Ｅ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノ ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−アミド 塩化水素ガスを０℃のEtOAc 75mL中の｛１−［２−（ベンズヒドリリデニルア ミノ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−カルバ ミン酸tert−ブチルエステル(0.70g、1.42ミリモル)の溶液に５分間にわたって 吹き込む。１時間後、溶液を濃縮する。得られる残渣をCH3CN 50mLに溶解する。 その溶液に、トリエチルアミン(0.79mL、5.68ミリモル)及び７−メトキシナフタ レンスルホニルクロリド(0.38g、1.49ミリモル)を添加する。５時間後、反応混 合物をEt0Acで希釈する。得られる溶液を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。 有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。５％CH3OH/CH2Cl3で溶離して、 粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物(0.60g、1.21ミ リモル)を黄色の固体として得る。 Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノ ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル− アミド ２−ピコリルクロリド塩酸塩(0.14g、0.84ミリモル)をDMF/アセトン(5mL／20m L）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シ アノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−アミド(0.36g、0.80ミリ モル）、炭酸カリウム(0.33g、2.39ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムヨ ージド(0.07g、0.20ミリモル)の溶液に添加する。得られる溶液を一夜にわたっ て加熱、還流し、次いで室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食 塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。10％EtOAc/CH2 Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標 題生成物(0.27g、0.50)をフォーム状の白色の固体として得る。 Ｇ．４−アミノ−３−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホ ニル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１− イルメチ｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ −５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−ピリジン−２− イルメチル−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標 題化合物を調製する。 実施例69２−［［１−（２−アミノ−５−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニ ル）−アミノ］−アセトアミドトリフルオロアセテート Ａ．２−［［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソーピロリジ ン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−アミ ノ］−酢酸tert−ブチルエステル 出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ −５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミドを使用して 実施例66、パートＡに記載されたようにして標題化合物を調製する。10％EtOAc/ CH2Cl2〜20％EtOAC/CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフ ィーにより精製して生成物を黄色の油として得る。 Ｂ．２−［［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジ ン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−アミ ノ］−酢酸 出発物質として２−［［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキ ソーピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホ ニル）−アミノ］−酢酸tert-ブチルエステルを使用して、実施例66、パートＣ に記載されたようにして標題化合物を調製する。処理後、粗生成物を更に精製し ないで次の工程に使用する。 Ｃ．２−［［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジ ン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−アミ ノ］−アセトアミド ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.39ミリモル)、続いてTBTU（0.27g、0 .84ミリモル)をDMF（8mL）中の２−［［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル ）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン −２−スルホニル）−アミノ］−酢酸の溶液に添加する。その混合物を10分間攪 拌し、次いで濃水酸化アンモニウム(0.12mL)を添加する。２時間攪拌した後、反 応混合物をEt0Acで希釈し、1NnoHCl、及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で 乾燥させ、濾過し、濃縮、乾燥させる。5:5:1のEtOAc:CH2Cl2:MeOHで溶離して、 粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.38g、0.75ミ リモル)を明黄色のフォーム状固体として得る。 Ｄ．２−［［１−（２−アミノ−５−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−オ キソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝-（７−メトキシナフタレン−２−スル ホニル）−アミノ］−アセトアミドトリフルオロアセテート 出発物質として２−［［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキ ソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホ ニル）−アミノ］−アセトアミドを使用して、実施例１、パートＦに記載された ようにして標題化合物を調製する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜100％のCH3C Nの勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクショ ンを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例70イミノ−（３−｛３−［（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニル）−メチ ルアミノ］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−ア ミノ−フェニル）−メチル］カルバミン酸エチルエステル Ａ．｛１−［２−（ベンズヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−ベンジル２− オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル ０℃のDMF 8mL中の｛１−［２−（ベンズヒドリリデニルアミノ）−５−シア ノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert-ブチルエ ステル(3.94g、7.98ミリモル)の溶液に、NaH(0.35g、8.77ミリモル)の60％の鉱 油分散液を添加する。20分後、ヨウ化メチル(0.99mL、15.9ミリモル)を添加 する。２時間後、その溶液を飽和NH4Cl及びEtoACで希釈する。層を分離する。有 機層をH2Ｏ及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮 する。30％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、粗物質をカ ラムクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物(3.72g、7.31ミリモル）を 黄色の固体として得る。 Ｂ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノ ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミド ｛１−［２−（ベンズヒドリリデニルアミノ）−５−シアノベンジル］−２− オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを｛１−［２ −（ベンズヒドリリデニルアミノ）−５−シアノベンジル］−２−オキソピロリ ジン−３−イル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて、実 施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を調製する。標題化合物を 黄色の固体として得る。 Ｃ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニ ル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノ− ベンジル）−２-オキソピロリジン−３−イル］メチルアミドを実施例１、パー トＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH2CN/H2O(0.1％のT FA)〜60％のCH3CN/H3O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCに より精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体 として得る。 Ｄ．［イミノ−（３−｛３−［（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニル− メチルアミノ］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル｝−４ −アミノ−フェニル）−メチル］カルバミン酸エチルエステル 出発物質として４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン− ２−スルホニルメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ベン ゾアミジントリフルオロアセテートを使用して、実施例67、パートＣに記載され たようにして標題化合物を調製する。３％MeOH/CH2Cl2で溶離して、粗生成物を カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を生成物として得る。 実施例71４−ヒドロキシ−３−｛３−（Ｓ）−［５−（１−ヒドロキシ−ピリジン−４− イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１− イルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ −２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］− アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実 施例17、パートＧに記載されたようにして標題化合物を調製する。 Ｂ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸「１−「２−（tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.129g、0.856ミリモル)をDMF(14mL)中 の５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノ− ２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア ミド(0.325g、0.715ミリモル)及びイミダゾール(0.122g、1.79ミリモル)の溶液 に添加する。得られる混合物を室温で一夜攪拌し、次いでEt0Acで希釈し、飽和 重炭酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過 し、濃縮、乾燥させる。５％MeOH/CH2Cl2で溶離して、粗生成物をカラムクロマ トグラフィーにより精製して標題化合物(0.330g、0.580ミリモル)をフォーム状 の黄色の固体として得る。 Ｃ．５−（１−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホン 酸［１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シアノ−ベ ンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ｍ−クロロ過安息香酸（m-CPBAの約65％のグレード0.309g）をCH2Cl2(19mL)中 の５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−［２−（tert− ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソ− ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.330g、0.54ミリモル)の溶液に添加 する。得られる溶液を室温で５時間攪拌し、次いで追加のCH2Cl2で希釈し、飽和 重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過 し、濃縮する。粗物質を更に精製しないでその後の工程に使用する。 Ｄ．４−ヒドロキシ−３−｛３−（Ｓ）−［５−（１−ヒドロキシ−ピリジン− ４−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン− １−イルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート 出発物質として５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１− （５−シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ ）−イル］−アミドを使用して、実施例１、パートＦに記載されたようにして標 題化合物を調製する。10％のCH2CN/H2O(0.1％のTFA)〜100％のCH3CNの勾配で溶 離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクシヨョンを凍結 乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例72４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒド ロキシベンゾアミジントリフルオロアセテート ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（２−アミ ノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア ミドを実施例27に記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3CN/H2 O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP -HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白 色の固体として得る。 実施例73４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジンビストリフルオロアセテート ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベン ゾアミジントリフルオロアセテートを実施例26に記載されたようにして標題化合 物に変換する。反応混合物を50℃に加熱し、３日間にわたって50p.s.i．で水素 化する。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で 溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結 乾燥して主生成物として４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチ ル］−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート及び少量の副生物として標 題化合物を白色の固体として得る。 実施例74３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート Ａ．５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３ −シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて５−イソオキサゾ ール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１、 パートＥに記載されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ）−アミノ−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。 粗生成物を更に精製しないでその後の工程に使用する。 Ｂ．３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２− スルホニルアミノ）−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート ５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（３− シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実 施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3CN/ H2O(0.1％のTFA)〜40％のCH3CN/H2Ｏ(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物 をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物 を白色の固体として得る。 実施例75４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（２ −アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用 して、実施例17、パートＦに記載されたようにして標題化合物を４−アミノ−３ −（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾ ニトリル二塩酸塩から調製する。粗生成物を更に精製しないでその後の工程に使 用する。 Ｂ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテート ５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（２− アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。 10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜70％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して 、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例76４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチルベ ンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．５−イソオキサゾール−３−イルーチオフェン−２−スルホン酸［１−（５ −シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）− イル］−アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用 して、実施例17、パートＦに記載されたようにして標題化合物を４−ヒドロキシ −３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベ ンゾニトリル塩酸塩から調製する。50％EtOAC/CH2Cl2で溶離して、粗生成物をカ ラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得る。 Ｂ．４−ヒドロキシ−３−３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チ オフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル ］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート ５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（５− シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ ル］−アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(O.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥 して標題化合物を淡黄色の固体として得る。 EXAMPLE 77３−（Ｓ）−［３−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホニルアミノ− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセ テート Ａ．［２，２’］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド チアナフタレンに代えて［２，２’］−ビチオフェンを使用して、実施例1、 パートＤに記載されたようにして標題化合物を調製する。５％EtOAc/ヘキサンで 溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡緑色の固体を 得る。 Ｂ．［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（３−シアノベンジ ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて［２，２’］−ビ チオフェニル−５−スルホニルクロリドを使用して、実施例１、パートＥに記載 されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリ ジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を更に 精製しないでその後の工程に使用する。 Ｃ．３−（Ｓ）−［３−（［２ ２’］−ビチオフェニル−５−スルホニルアミ ノ）−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート ［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル ）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実施例１、パート Ｆに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH2CN/H2O(0.1％のTFA )〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより 精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体とし て得る。 実施例78４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート Ａ．［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（２−アミノ−５− シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドを使用して、実施例17 、パートＦに記載されたようにして標題化合物を４−アミノ−３−（３−（Ｓ） −アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル二塩酸 塩から調製する。10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生 成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得る。 Ｂ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート ［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シ アノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを実施 例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。10％のCH3CN/H2 O(0.1％のTFA)〜60％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して、粗生成物をRP -HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白 色の固体として得る。 実施例79４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニ ル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート Ａ．５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（２ −アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］−アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドを使用して、実施例17 、パートＦに記載されたようにして標題化合物を４−アミノ−３−（３−（Ｓ） −アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリルニ塩酸 塩から調製する。10％EtOAC/CH2Cl2〜30％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生 成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してベージュ色の固体を得る。 Ｂ．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２,２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル− ベンゾアミジントリフルオロアセテート ５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（２− アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ −アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。 10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離して 、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して 標題化合物を白色の固体として得る。 実施例80４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）-（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル− ベンゾアミジン塩酸塩 Ａ．５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（５ −シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓイル ］−アミド ４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて ５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドを使用 して、実施例17、パートＦに記載されたようにして標題化合物を４−ヒドロキシ −３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベ ンゾニトリル塩酸塩から調製する。25％EtOAc/CH2Cl2で溶離して、粗生成物をカ ラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得る。 Ｂ．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）-（５’−クロロ−［２，２’］−ビチ オフェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ ル］−ベンゾアミジン塩酸塩 ５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（５− シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ ル］−アミドを実施例１、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換す る。10％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)〜80％のCH3CN/H2O(0.1％のTFA)の勾配で溶離 して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥 して標題化合物を淡黄色の固体として得る。 実施例81４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）-（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル− ヒドロキシベンゾアミジン ５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（５− シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ ル］−アミドを実施例27に記載されたようにして標題化合物に変換する。５％Me OH／CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグ ラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体として得る。 実施例82４−［３−（Ｓ）−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボ キシアミジン塩酸塩 Ａ．２−シアノ−４−［｛（terｔ-ブチルジメチルシリル）オキシ｝メチル］ピ リジン J.Heterocyclic Chem．1993，30，631に記載された方法に従って、標題化合物 を調製する。５％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して、得ら れた粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を黄色の油と して得る。 Ｂ．２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン 無水MeOH200mL中の２−シアノ−４−［｛（tert−ブチルジメチルシリル）オ キシ｝メチル］ピリジン(10.1g、40.5ミリモル)の溶液を18時間の期間にわたっ てダウエックス-50W-H+オン交換樹脂（予めMeOHで洗浄した）12gの上で攪拌する 。この時間後に、その混合物を濾過し、MeOHで２回洗浄する。合わせた濾液を真 空で濃縮する。50％EtOAc/ヘキサンで溶離して、粗残渣をカラムクロマトグラフ ィーにより精製して標題化合物(4.82g、35.9)を油として得る。 Ｃ．２−シアノ−４−（ブロモメチル）ピリジン 臭素(6.88g、43.1ミリモル)を０℃のCH2Cl2280mL中のトリフェニルホスフィン (11.3g、43.1ミリモル)の溶液に滴下して添加する。その混合物を０℃で30分間 攪拌する。この時点で、２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン(4.82g 、35.9ミリモル)を添加し、得られる混合物を室温で２時間攪拌する。その反応 混合物をCH2Cl2で希釈し、水(2x)及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。20％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾 配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物 (6.40g、32.5ミリモル)を油として得る。 Ｄ．［１−（２−シアノ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ ン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ａ−ブロモ−ｍ−トルイルニトリルに代えて２−シアノ−４−（ブロモメチル ）ピリジンを使用して、実施例１、パートＢに記載されたようにして、標題化合 物を（２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert−ブチ ルエステルから調製する。25％EtOAC/CH2Cl2〜50％EtOAC/CH2Cl2の勾配で溶離し て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体とし て得る。 Ｅ．４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル ピ リジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート CH2Cl250mL中の［１−（２−シアノ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキ ソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.34 g、10.6ミリモル)の溶液に、TFA5mLを添加する。その反応混合物を18時間攪拌し 、次いで濃縮して標題化合物(3.40g、10.3ミリモル)を白色のフォームとして得 る。 Ｆ．６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 １−（２−シア ノ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル ］ −アミド ６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド及び３−（ ３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニト リル塩酸塩に代えての４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１ −イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテートを使用し て、実施例１、パートＥに記載されたようにして標題化合物を調製する。10％Et OAc/CH2Cl2〜25％EtOAC/CH2Cl2の勾配で溶離して、粗生成物をカラムクロマトグ ラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体として得る。 Ｇ．４−［３−（Ｓ）−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カ ルボキシアミジン塩酸塩 硫化水素ガスをピリジン／トリエチルアミンの10:1混合物10mL中の６−フルオ ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノ−ピリジン− ４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド(0.6 7g、1.56ミリモル）の溶液に５分間にわたって吹き込む。その淡緑色の溶液を64 時間の期間にわたって攪拌した後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセト ンで希釈し、濃縮して粗チオアミドを得る。アセトン20mL中のチオアミドの溶液 に、ヨードメタン(5.5mL)を添加する。得られる混合物を2.5時間にわたって加熱 、還流し、室温に冷却し、真空で濃縮して粗チオイミデートヒドロヨージドを得 る。MeOH20mL中のチオイミデートヒドロヨージドの溶液に、酢酸アンモニウム（ 0.60g、7.60ミリモル）を添加する。得られる混合物を２時間にわたって加熱、 還流し、室温に冷却し、一夜攪拌する。得られる混合物を真空で濃縮して粗アミ ジン塩を得る。10％のCH3CN/H2O(0.05％のHCl)〜80％のCH3CN/H2O(0.05％のHCl) の勾配で溶離して、粗生成物をRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラク ションを凍結乾燥して標題化合物(0.27g、0.56ミリモル)を白色の無定形固体と して得る。 本明細書に記載された分子は凝集カスケードの最後から２番目の酵素を抑制し 、Xa因子の活性を調節するそれらの能力のために血液凝集を抑制する。遊離Xa因 子及びプロトロンビナーゼ複合体（Xa因子、Va因子、カルシウム及びリン脂質） 中に集合されたXa因子の両方が式Ｉの化合物により抑制される。Xa因子活性の抑 制はインヒビターと酵素の直接の複合体形成により得られ、それ故、血漿コファ クターアンチトロンビンIIIに非依存性である。Xa因子活性の有効な抑制は、化 合物を経口投与、連続静脈内注入、巨丸剤静脈内投与又はその他のあらゆる非経 口経路により投与することにより得られ、その結果、それはプロトロンビンから のトロンビンのXa因子誘発形成の活性を阻止する所望の作用を達成する。 血液凝固阻止薬療法は静脈及び動脈の血管系の両方の種々の血栓性症状の治療 及び予防に指示される。動脈系において、異常な血栓形成は主として冠血管系、 脳血管系及び末梢血管系の動脈と関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関 連する疾患として、主として急性心筋梗塞(AMI)、不安定なアンギーナ、血栓塞 栓症、血栓溶解療法及び経皮トランスルミナル(transluminal)冠血管形成(PTCA) と関連する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、卒中、間欠性跛行及び冠状動脈(C ABG)又は末梢動脈のバイパス移植が挙げられる。又、慢性血液凝固阻止薬療法は PTCA及びCABG後にしばしば生じる血管内腔狭化（再狭窄）の阻止、及び長期血液 透析患者の血管アクセス開通性の維持に有益であり得る。静脈血管系に関して、 病的血栓形成が腹、膝及び腰の手術後に下限の静脈中で頻繁に起こる（深部静脈 血栓症、DVT)。DVTは患者を高いリスクの肺血栓塞栓症に更にかかりやすくする 。 全身性播種性血管内凝固(DIC)は敗血症性ショック、或る種のウイルス感染症及 び癌中に両方の血管系中で普通に生じる。この症状は７種の臓器系の微小血管系 中の寿命を短くするトロンビンの形成をもたらす凝固因子及びそれらの血漿イン ヒビターの迅速な消費を特徴とする。上記指示は、血液凝固阻止薬療法が保証さ れる可能な臨床状況の全部ではないとしても一部を含む。この分野の経験者は急 性又は慢性の予防血液凝固阻止薬療法を必要とする状況を良く知っている。 これらの化合物は単独又はその他の診断薬、血液凝固阻止薬、抗血小板薬又は 血栓溶解薬と組み合わせて使用し得る。例えば、通常のヘパリン、低分子量ヘパ リン、直接トロンビンインヒビター（即ち、ヒルジン）、アスピリン、フイブリ ノーゲンレセプターアンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及び／ 又は組織プラスミノーゲンアクチベーターと一緒のXa因子の活性のインヒビター の補助投与が更に大きな抗血栓症効力もしくは血栓融解効力又は有効性をもたら し得る。本明細書に記載された化合物は、ヒトを含む霊長類の如き種々の動物の 血栓症合併症を治療するのに投与し得る。Xa因子の抑制は血栓症状を有する個体 の血液凝固阻止薬療法に有益であるだけでなく、血液凝固の抑制が貯蔵全血の凝 固を阻止し、また試験又は貯蔵のためのその他の生物学的サンプルの凝固を阻止 するのに必要とされる場合にはいつでも有益である。こうして、Xa因子活性のあ らゆるインヒビターは、Xa因子を含み、又は含むと考えられるあらゆる媒体、及 び血液凝固が抑制されることが所望されるあらゆる媒体に添加又は接触できる。 血液凝固阻止薬療法におけるそれらの使用に加えて、Xa因子活性のインヒビタ 一は、トロンビンの発生が病的な役割を果たすと考えられたその他の生理学的症 状の治療又は予防に実用性があり得る。例えば、トロンビンは細胞表面トロンビ ンレセプターの特異的な開裂及び活性化により多くの異なる細胞型を調節するそ の能力のために関節炎、癌、アテローム硬化症、再狭窄後冠血管形成及びアルツ ハイマー病の如き慢性かつ変性性疾患の罹病率及び死亡率に寄与すると提案され ていた。Xa因子活性の抑制はトロンビン発生を有効に阻止し、それ故、種々の細 胞型に対するトロンビンの病的作用を中和するであろう。 本発明の更に別の特徴によれば、Xa因子活性のインヒビターの投与により回復 し得る生理学的症状を患っており、又はかかりやすいヒト又は動物患者の治療方 法が提供され、その方法は治療有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組 成物の患者への投与を含む。“有効量”はXa因子の活性を抑制し、こうして所望 の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。 又、本発明は医薬上許される担体又は被覆物と混在して式Ｉの化合物の少なく とも一種を含む医薬製剤をその範囲内に含む。 実際に、本発明の化合物は一般に非経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内 投与、結腸投与、鼻内投与、腹腔内投与、直腸投与又は経口投与し得る。 本発明の生成物は最適の経路による投与を可能にする形態で提供されてもよく 、又、本発明はヒト又は家畜の医療用に適する本発明の少なくとも一種の生成物 を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は通常の方法に従って一種以上の医 薬上許されるアジュバント又は賦形剤を使用して調製し得る。アジュバントは、 とりわけ、希釈剤、無菌の水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒を含む。組成物は 錠剤、ピル、グラニュール、粉末、水溶液もしくは懸濁液、注射液、エリキシル 剤又はシロップの形態で提供されてもよく、医薬上許される製剤を得るために甘 味料、矯味矯臭薬、着色剤、又は安定剤を含む群から選ばれた一種以上の薬剤を 含むことができる。 ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含量は一般に生成物の溶解性及び 化学的性質、投与の特別な様式及び医薬慣例において観察される準備に従って決 められる。例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カ ルシウム、リン酸二カルシウム及び崩壊剤、例えば、澱粉、アルギン酸並びにス テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き滑剤と組み 合わされた或る種の複雑なケイ酸塩が錠剤を調製するのに使用し得る。カプセル を調製するために、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用する ことが有利である。水性懸濁液が使用される場合、それらは乳化剤又は懸濁を促 進する薬剤を含むことができる。又、希釈剤、例えば、蔗糖、エタノール、ポリ エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又 はこれらの混合物が使用し得る。 非経口投与について、植物油、例えば、ゴマ油、落花生油もしくはオリーブ油 、又は水性−有機溶液、例えば、水及びプロピレングリコール、注射用有機エス テ ル、例えば、エチルオレエート、並びに医薬上許される塩の無菌水溶液中の本発 明の生成物のエマルション、懸濁液又は溶液が使用される。本発明の生成物の塩 の溶液が筋肉内注射又は皮下注射による投与に特に有益である。又、純粋な蒸留 水中の塩の溶液を含む水溶液が静脈内投与に使用されてもよいが、但し、それら のpHが適当に調節されること、それらが正当に緩衝され、充分な量のグルコース 又は塩化ナトリウムで等張性にされること、かつそれらが加熱、照射又はミクロ フィルトレーションにより滅菌されることを条件とする。 本発明の化合物を含む好適な組成物は通常の手段により調製し得る。例えば、 本発明の化合物はネブライザー用に適した担体又は懸濁もしくは溶液エアロゾル に溶解又は懸濁されてもよく、又は乾燥粉末吸入器用に適した固体担体に吸収又 は吸着されてもよい。 直腸投与用の固体組成物は、既知の方法に従って製剤化され、少なくとも一種 の式Ｉの化合物を含む座薬を含む。 本発明の組成物中の活性成分の％は変化されてもよく、それが好適な投与量が 得られるような部分を構成することが必要である。明らかに、幾つかの単位投薬 形態がほぼ同時に投与されてもよい。使用される投与量は医師により決められ、 所望の治療効果、投与の経路及び治療の期間、並びに患者の状態に依存する。成 人では、投与量は一般に吸入によれば毎日体重１kg当たり約0.01〜約100、好ま しくは約0.01〜約10mg、経口投与によれば毎日体重１kg当たり約0.01〜約100、 好ましくは0.1〜70、更に好ましくは0.5〜10mg、又静脈内投与によれば毎日体重 １kg当たり約0.01〜約50、好ましくは0.01〜10mgである。夫々特別な場合に、投 与量は治療される被験者に特有の因子、例えば、年齢、体重、健康の全般の状態 及び医療製品の効力に影響し得るその他の特性に従って決められるであろう。 本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要に応じて頻繁に投与されて もよい。或る患者は高投与量又は低投与量に対し迅速に応答することがあり、極 めて弱い維持投与量が適切と判明することがある。他の患者について、夫々の特 別な患者の生理的要求に従って、毎日１〜４回の投与の割合で長期治療を有する ことが必要であるかもしれない。一般に、活性生成物は毎日１〜４回経口投与し 得る。言うまでもないが、他の患者について、毎日１回もしくは２回以下の投与 を指示することが必要であろう。 本発明の範囲内の化合物は文献に記載された試験により顕著な薬理学的活性を 示し、その試験結果はヒト及びその他の哺乳類における薬理学的活性と相関関係 があると考えられる。以下の薬理学的試験結果が本発明の化合物の典型的な特徴 である。 酵素アッセイ： Xa因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲンアクチベーター(t− PA）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター(u-PA)、プラスミン及び活 性化プロテインＣのインヒビターとして作用する本発明の化合物の能力が、精製 酵素を使用して酵素活性の50％の損失をもたらしたインヒビターの濃度(IC50)を 測定することにより評価される。 １nMの最終酵素濃度を使用して、全ての酵素アッセイを室温で96ウェル・ミク ロタイタ・プレート中で行う。Xa因子及びトロンビンの濃度を活性部位滴定によ り測定し、全てのその他の酵素の濃度は製造業者により供給されたタンパク質濃 度に基く。本発明の化合物をDMSOに溶解し、それらの夫々の緩衝液で希釈し、1. 25％の最高最終DMSO濃度で分析する。化合物希釈液を緩衝液及び酵素を含むウェ ルに添加し、５〜30分間にわたって前もって平衡にする。酵素反応を基質の添加 により開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解から発生した着色 をVmaxミクロプレートリーダー（モレキュラー・デバイシィズ）で５分間にわた って405nmで連続して監視する。これらの条件下で、基質の10％未満が全てのア ッセイで使用される。測定された初期速度を使用して対照速度の50％減少をもた らしたインヒビターの量(IC50)を計算する。次いで見掛Ki値を競合抑制速度論を 仮定するCheng-Prusoff式（IC50=Ki［1＋［S］/Km］）に従って求める。 例えば、３−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−べンゾアミジントリフルオ ロアセテートは14nMのKi値を有する。 例えば、３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−４−イル−チオフ ェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテートは55nMのKi値を有する。 付加的なin vitroアッセイが通常のヒト血漿中の本発明の化合物の効力を評価 するのに使用し得る。活性化部分トロンボプラスチン時間はXa因子のin situ発 生、プロトロンビナーゼ複合体へのその集合及びアッセイ終点としてクロットの 形成を最終的に生じるトロンビン及びフィブリンのその後の発生に頼る血漿をベ ースとする凝固アッセイである。このアッセイは普通使用される血液凝固阻止薬 ヘパリン並びに臨床評価を受ける直接作用抗トロンビン剤のex vivo効果を監視 するのに現在使用される。それ故、このin vitroアッセイにおける活性はin viv o血液凝固阻止薬活性の代理マーカーと考えられる。ヒト血漿をベースとする凝固アッセイ 活性化部分トロンボプラスチン凝固時間をMLA Electra 800装置で２回反復で 測定する。クエン酸処理した通常のヒトのプールされた血漿（ジョージ・キング ・バイオメディカル）100μlの容積をトリス／NaCl緩衝液(pH7.5)中に本発明の 化合物100μlを含むキュベットに添加し、その装置に入れる。３分間の加温期間 後に、装置が活性化セファロプラスチン試薬（アクチン、デード）100μl、続い て0.035MのCaCl2 100μ1を自動的に添加して凝固反応を開始する。クロット形成 を分光光度計で測定し、秒を測定する。化合物効力を本発明の化合物の不在下で ヒト血漿で測定した対照凝固時間を２倍にするのに必要とされる濃度として定量 化する。 又、本発明の化合物は急性血管血栓症の二つの良く確立された動物実験モデル におけるそれらのin vivo抗血栓効力について評価し得る。頚静脈血栓症のウサ ギモデル及び頸動脈血栓症のラットモデルを使用してヒト静脈血栓症及び動脈血 栓症の夫々の異なる動物モデルパラダイムにおけるこれらの化合物の抗血栓活性 を実証する。実験in vivoウサギ静脈血栓症モデル これは文献で証明され、ヘパリンを含む幾つかの血液凝固阻止薬に感受性であ ることが示されたフィブリンに富む静脈血栓症の良く特性決定されたモデルであ る(Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Fact or Pathway Inhibitor（TFPI 1-161）in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison w ith Low Molecular Weight Heparin,J.Holst,B.Lindblad,D.Bergqvist，O.Nordf ang,P.B.Ostergaard,J.G.L.Petersen,G.Nielsen and U.Hedner.Throm-bosis and Haemostasis ，71, 214-219(1994))。このモデルを使用する目的は頚静脈中の損 傷及び部分鬱血の部位でin vivo発生される静脈血栓（クロット）の形成を阻止 する化合物の能力を評価するためである。 雄及び雌のニュージーランド白ウサギ（体重1.5-2kg）を1ml/kg(i.m.)の容積 の35mg/kgのケタミン及び5mg/kgのキシラジンで麻酔する。右頸静脈に麻酔薬の 注入（約0.5ml/時間の速度でケタミン／キシラジン17/2.5mg/kg/時間）及び試験 物質の投与のためにカニューレを入れる。右頸動脈に動脈血圧を記録し、血液サ ンプルを回収するためにカニューレを入れる。体温をGAYMAR T-PUMPで39℃に保 つ。左外部の頸静脈を分離し、血管の露出された2-3cmに沿った全ての側枝を縛 る。共通の頸静脈の分枝の直ぐ上で内部頚静脈にカニューレを入れ、カニューレ の先端を共通頸静脈に接近して進める。静脈の１cmセグメントを非トラウマ血管 クランプで分離し、静脈付近の結紮糸を最も遠位のクランプの直ぐ上で18Gニー ドルで結ぶことにより相対的狭窄を形成する。これは損傷部位で低下した流れ及 び部分鬱血の領域を生じる。分離したセグメントを内部頸静脈中のカニューレを 介して生理食塩水で２−３回軽くすすぐ。その後、分離したセグメントに５分間 にわたって0.5％のポリエチレンエーテル(W-1)0.5mlを入れる。W-1はセグメント の内皮細胞ライニングを分断し、こうしてクロット形成を開始するためのトロン ボゲン形成の表面を与える洗剤である。５分後に、W-1をセグメントから抜取り 、セグメントを再度生理食塩水で２−３回軽くすすぐ。次いで血管クランプを除 去し、血管のこの部分中の血流を回復する。クロット形成を30分間にわたって形 成、成長させ、その後に静脈を狭窄結紮糸の直ぐ下で切断し、血流について検査 する（血流の不在を完全な閉塞と記録する）。次いで静脈の完全分離セグメント を結紮し、形成されたクロットを除去し、計量する（湿潤重量）。最終クロット 重量に対する試験薬の効果を一次終点として使用する。動物を更に30分間維持し て血液凝固阻止の最終の薬力学的測定を得る。薬剤投与をW-1による血管 損傷の15分前に開始し、クロット形成及び成熟の期間にわたって続ける。３種の 血液サンプル（夫々3ml）を止血パラメーターの評価のために得る：W-1の投与の 直前に一つ目；血管クランプの除去の30分後に二つ目及び実験の終了時に三つ目 。抗血栓効力をビヒクル処理対照動物に対する本発明の化合物で治療された製剤 中の最終のクロット重量の減少として表す。実験in vivoラット動脈血栓症モデル 血小板に富む動脈血栓症に対するXa因子インヒビターの抗血栓効力は、良く特 性決定されたラット頚動脈FeCl2誘発血栓症モデルを使用して評価し得る(Supe-r ior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Asp-i rin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis,W.A.Schumacher,C.L.H eran,T.E.Steinbacher,S.Youssef and M.L.Ogletree.Journal of Cardio-vascul ar Pharmacology,22, 526-533(1993);Rat Model of Arterial Thromb-osis Induc ed by Ferric Chloride,K.D.Kurtz,B.W.Main,and G.E.Sandusky.Thrombosis Res earch,60, 269-280(1990); The Effect of Thrombin Inhibit-ion in a Rat Arte rial Thrombosis Model,R.J.Broersma,L.W.Kutcher and E.F.Heminger.Thrombos is Research,64, 405-412(1991))。このモデルはヘパリン及び直接作用トロンビ ンインヒビターを含む種々の薬剤の抗血栓ポテンシャルを評価するのに広く使用 される。 体重375-450gのSDラットをナトリウムペントバルビタール(50mg/kgi.p.)で麻 酔する。許容レベルの麻酔に達した後、首の腹側表面を剃り、無菌手術に備える 。心電図電極を接続し、リードIIを実験中に監視する。右大腿静脈及び動脈に本 発明の化合物の投与のため、又、血液サンプルを得、血圧を監視するためのPE-5 0管でカニューレを入れる。中央線切開を首の腹側表面に行う。気管を露出させ 、PE-240管で挿管して気道開通性を確保する。右頸動脈を分離し、二つの4-0シ ルク縫合糸を血管のまわりに置いて器具使用を促進する。電磁流プローブ(0.95- 1.0mmルーメン）を血管のまわりに置いて血流を測定する。プローブの遠位に、 パラフィルムの4x4mmストリップを血管の下に置いてそれを周囲の筋肉床から分 離する。基準線血流測定を行った後に、35％FeCl2中で既に飽和された濾紙の2x5 mm ストリップを10分間にわたってプローブから下流の血管の上に置き、次いで除去 する。FeCl2は動脈の下のセグメントに拡散し、内皮脱落(deendothelializati-o n)を生じて急性血栓形成をたらすと考えられる。FeCl2浸軟濾紙の適用後に、血 圧、頸動脈血流及び心拍数を60分間の観察期間にわたって監視する。血管の閉塞 （ゼロの血流の到達と定義される）の後、又は開通性が維持される場合には濾紙 適用の60分後に、動脈を損傷の領域の遠位及び近位に結紮し、血管を切除する。 血栓を除去し、直ちに計量し、その研究の一次終点として記録する。 手術器具使用後に対照血液サンプル(B1)を抜き取る。全ての血液サンプルを動 脈カテーテルから回収し、クエン酸ナトリウムと混合して凝固を阻止する。夫々 の血液サンプル後に、カテーテルを0.9％の生理食塩水0.5mlでフラッシする。Fe Cl2適用の５分間前に開始して、本発明の化合物を静脈内(i.v.)投与する。FeCl2 適用と頚動脈血流がゼロに達した時間の間の時間を閉塞までの時間(TTO)として 記録する。60分以内に閉塞しなかった血管について、TT0は60分の値を指定され る。FeCl2適用の５分後に、第二血液サンプルを抜き取る(B2)。FeCl2露出の10分 後に、濾紙を血管から除去し、動物を実験の残りについて監視する。ゼロ血流に 達した後、第三血液サンプルを抜き取り(B3)、クロットを除去し、計量する。テ ンプレート出血時間測定を前肢足パッドに対し行うと同時に血液サンプルを得る 。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)及びプロトロンビン時間(PT)からな る凝固プロフィールを全ての血液サンプルに対し行う。或る場合には、本発明の 化合物は経口投与されてもよい。通常の技術を使用して、ラットを手動で拘束し 、18ゲージ湾曲投薬ニードル(5ml/kgの容積）を使用して、化合物を胃内ガバー ジュにより投与する。胃内投与の15分後に、動物を麻酔し、前記のように器具使 用する。次いで実験を上記プロトコルに従って行う。 本発明は本発明の精神又はその必須の特徴から逸脱しないでその他の特別な形 態で具体化し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０４ 31/422 31/42 ６０２ 31/4365 31/435 ６０４ 31/4439 31/44 ６１３ 31/4709 31/47 ６０３ 31/4725 ６０５ 31/506 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/14 413/14 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベッカー マイケル アール アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19401 ノーリスタウン チャーチ ロー ド 62 (72)発明者 チョイ スレデスキー ヨン ミー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19426 カレッジヴィル ダナ ドライヴ ５ (72)発明者 ポールス ハインツ ダブリュー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19426 カレッジヴィル ワージングトン サークル 3770 (72)発明者 マックゲアリー ダニエル ジー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19406 キング オブ プラッシャー ヴ ァリー フォージ サークル 3000 アパ ートメント 1148 (72)発明者 ディヴィス ローデリック エス アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19382 ウェスト チェスター ウェスト チェスター パイク 100 アパートメ ント ビー16 (72)発明者 スパダ アルフレッド ピー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19446 ランズデイル ペインター ウェ イ 473

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ の化合物又はその医薬上許される塩、そのＮ−オキサイド、その水和物又はその 溶媒和物。 （式中、 Ｒは水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されて いてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル、R6 O(CH2)x-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC(O)(CH2)x-、又はY1Y2N(CH2)x-であり、 Ｒ1は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Y1Y2N-、ハロゲン、-CO2R6 、-C(O)NY1Y2、-(CH2)x OR6、-(CH2)x NY1Y2、又は-CNであり、 Ｒ2及びＲ3は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Y1Y2N-、ハロゲン、-CO2R6、-C (O)NY1Y2、-(CH2)x OR6、-(CH2)xNY1Y2、-CN、必要により置換されていてもよい アルキル、必要により置換されていてもよいシクロアルキル、必要により置換さ れていてもよい複素環、必要により置換されていてもよいアリール、必要により 置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいアラル キル、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル、必要により置換され ていてもよいアラルケニル又は必要により置換されていてもよいへテロアラルケ ニルから独立に選ばれ、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒 にされて必要により置換されていてもよい５員〜７員縮合シクロアル キル、必要により置換されていてもよい５員〜７員縮合複素環もしくは必要によ り置換されていてもよい６員縮合アリール、又は必要により置換されていてもよ い５員〜７員縮合ヘテロアリール環を形成し、 Ｒ4は水素又は必要により置換されていてもよい低級アルキル、必要により置 換されていてもよいアラルキル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラ ルキルであり、 Ｘ1及びＸ1aは水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により 置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、 必要により置換されていてもよいヘテロアリール又は必要により置換されていて もよいヘテロアラルキルから独立に選ばれ、又はＸ1及びＸ1aは一緒にされてオ キソを形成し、 Ｘ2及びＸ2aは水素であり、又は一緒にされてオキソを形成し、 Ｘ3は水素、ヒドロキシ、必要により置換されていてもよいアルキル、必要に より置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロア リール、必要により置換されていてもよいアラルキル又は必要により置換されて いてもよいヘテロアラルキルであり、又はＸ3及びＸ1及びＸ1aの一つはＸ3及び Ｘ1及びＸ1aの一つが結合されている炭素原子と一緒にされて４員〜７員のシク ロアルキル又は複素環を形成し、 Ｘ4は水素、必要により置換されていてもよいアルキル又は必要により置換さ れていてもよいアラルキルであり、 Ｘ5及びＸ5aは水素であり、又は一緒にされて=NR5であり、 Ｒ5は水素、R6O2C-、R6O-、シアノ、R6CO-、必要により置換されていてもよい 低級アルキル、ニトロ又はY1Y2N-であり、 Ｙ1及びＹ2は独立に水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要に より置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキ ル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、又はＹ1及び Ｙ2はＹ1及びＹ2が結合されているＮと一緒にされて４員〜７員複素環を形成し 、 Ｘ6及びＸ6aは独立に水素、R7R8N-、R9O-、R7R8NCO-、R7R8NSO2-、 R7R8NSO2N-、R7R8SO2O-、R9CO-、-CO2R6、-C(O)NY1Y2、-(CH2)xC02R6、-(CH2)x 、C(O)NY1Y2、-(CH2)x、OR6、-(CH2)xNY1Y2、ハロ、シアノ又はニトロであり、 Ｒ6は水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換され ていてもよいアラルキル又は必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル であり、 Ｒ7及びＲ8は独立に水素又は必要により置換されていてもよい低級アルキルで あり、又はＲ7及びＲ8の一方が水素であり、かつＲ7及びＲ8の他方がR10(O)CCH2 -又は低級アシルであり、 Ｒ9は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキル、必要により置換 されていてもよい低級アシル又はR10(O)CCH2-であり、 Ｒ10は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキル、必要により置換 されていてもよいアルコキシ又はヒドロキシであり、 ＡはＳ又は-CH=CH-であり、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは０、１、２又は３であり、かつ ｘは１、２、３、４、又は５である） 2. ｎが１であり、かつｍが１である請求の範囲第１項に記載の化合物。 3. Ｘ2及びＸ2aが一緒にされてオキソである請求の範囲第１項に記載の化合物 。 4. Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ4が水素であり、かつＸ3が水素又はアルキルである請求の範 囲第１項に記載の化合物。 5. Ｘ5及びＸ5aが一緒にされて＝ＮＲ5であり、Ｒ5がＲ6Ｏ2Ｃ−である請求の 範囲第１項に記載の化合物。 6. Ｘ5及びＸ5aが一緒にされて＝ＮＲ5であり、Ｒ5が−ＯＨである請求の範囲 第１項に記載の化合物。 7. Ｘ5及びＸ5aが一緒にされて＝ＮＲ5であり、Ｒ5がＨである請求の範囲第１ 項に記載の化合物。素がそのフェニルへの-(CH)nN-部分の結合に対しメタに結合されている請求の範 囲第１項に記載の化合物。 素がチエニルの硫黄に対し２位で結合され、かつ-(CH)n-部分の結合がチエニル の４位に対してである請求の範囲第１項に記載の化合物。 10．Ｒが水素、メチル、アラルキル、ヘテロアラルキル、HO2CCH2-、H2NC(O)CH2 -、又はR6HNC(O)CH2-である請求の範囲第１項に記載の化合物。 11．Ｒ1が水素、アルキル、又はハロゲンである請求の範囲第１項に記載の化合 物。 12．Ｒ2及びＲ3が独立に水素、ハロゲン、アルキルオキシ、アミノ、アリール、 又はヘテロアリールである請求の範囲第１項に記載の化合物。 13．Ｒ2及びＲ3が必要により置換されていてもよい縮合アリール又は必要により 置換されていてもよい縮合ヘテロアリール環を形成し、その置換基がハロゲン、 アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はアルコキシである請求の範囲第１項に記載 の化合物。 14．Ｒ2及びＲ3が必要により置換されていてもよい縮合シクロアルキル又は必要 により置換されていてもよい縮合複素環であり、そのヘテロ原子が窒素であり、 その置換基が水素、Y1Y2N、又はアルキルである請求の範囲第１項に記載の化合 物。 記載の化合物。 16．Ｘ6及びＸ6aが水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。 17．Ａが-CH=CH-であり、かつＲ2及びＲ3がＲ2及びＲ3が結合されている炭素原 子と一緒にされて必要により置換されていてもよい５員又は６員のヘテロア リール環又は必要により置換されていてもよい６員アリール環を形成する請求の 範囲第１項に記載の化合物。 18．Ａが-CH=CH-であり、Ｒ2が水素であり、かつＲ3が必要により置換されてい てもよいヘテロアリール環又は必要により置換されていてもよい６員アリール環 である請求の範囲第１項に記載の化合物。 19．ＡがＳである請求の範囲第１項に記載の化合物。 20．ＡがＳであり、かつＲ2及びＲ3がＲ2及びＲ3が結合されている炭素原子と一 緒にされて必要により置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリール環又 は必要により置換されていてもよい６員アリール環を形成する請求の範囲第１項 に記載の化合物。 21．AがＳであり、Ｒ2が水素であり、かつＲ3が必要により置換されていてもよ いヘテロアリール環又は必要により置換されていてもよい６員アリール環である 請求の範囲第１項に記載の化合物。 22． ３−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテー ト、 ３−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチルア ミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン トリフルオロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチルア ミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボ キシアミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート ３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル） −メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート ３−［３−（Ｓ）−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−［（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 （［３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル］−フェニル］−イ ミノメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア ミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロ ロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン −１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルファミルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］− ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオ ロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒドロキシベンゾア ミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオ ロアセテート ３−｛３−（Ｓ）−［（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソーピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ンビストリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２ −ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒ ドロキシベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ ］ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビ ストリフルオロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カ ルボキシアミジントリフルオロアセテート、 ４−［３−（Ｓ）−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニ ルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−ヒ ドロキシカルボキシアミジントリフルオロアセテート、 ４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホ ニル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−チオフ ェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル） −チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメ チル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェ ン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン −２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベン ゾアミジンビストリフルオロアセテート、 ３−｛３−（Ｓ）−（［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェ ン−２−スルホニル］−メチルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメ チル｝−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニル−５−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ ノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオ ロアセテート、 ４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロア セテート、 ４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ヒドロキシベンゾアミジントリ フルオロアセテート、 ３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２− スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル− チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾ アミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−Ｎ−オキサ イド−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル メチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２− スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフル オロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２− オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテー ト、 ３−｛３−（Ｓ）−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−チオフェン−２ −スルホニルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（４−クロロ−５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（１−アミノイソキノリン−６−スルホニルアミノ）−２− オキソピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−フルオロ−３−［３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミ ジントリフルオロアセテート、 ２−クロロキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベ ンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ アセテート、 ２−アミノキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベ ンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドビストリフル オロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］− ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ンビストリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテート ４−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）− ２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミ ジン塩酸塩、 ４−｛３−（Ｓ）−［（３−アミノプロピル）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ オフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル ｝−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート、 ［［１−（５−カルバムイミドイル−チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ −ピロリジン−３−イル］−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル ホニル）−アミノ］−酢酸トリフルオロアセテート、 ［イミノ−（４−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−ピリ ジン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル、 ４−アミノ−３−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニ ル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ２−［［１−（２−アミノ−５−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−オキソ −ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホ ニル）−アミノ］−アセトアミドトリフルオロアセテート、 ［イミノ−（３−｛３−［（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニル）−メ チルアミノ］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル｝−４− アミノ−フェニル）−メチル］カルバミン酸エチルエステル、 ４−ヒドロキシ−３−｛３−（Ｓ）−［５−（１−ヒドロキシ−ピリジン−４− イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１− イルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン −２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ヒド ロキシベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジンビストリフルオロアセテート、 ３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スル ホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジン トリフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテート、 ３−（Ｓ）−［３−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホニルアミノ） −２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロア セテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−スルホ ニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジント リフルオロアセテート、 ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフェニ ル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテート、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジン塩酸塩、 ４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ヒドロキシベンゾアミジン、又は ４−［３−（Ｓ）−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボ キシアミジン塩酸塩 である請求の範囲第１項に記載の化合物。 23．３−［３−（Ｓ）−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−メチ ルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 24．４−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキ ソ−ピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリ フルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 25．３−［３−（Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 26．３−［３−（Ｓ）−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ ル）−メチルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 27．３−［３−［（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフ ルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 28．（［３−［３−（Ｓ）−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル］ −イミノメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステルである 請求の範囲第22項に記載の化合物。 29．３−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロ アセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 30．４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−スルファミルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベン ゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 31．４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（６−フルオロベンゾ［ ｂ］チオフェン−２−スルファミルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］− ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物 。 32．４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（４−クロロ−チエノ ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルファミルアミノ）−ピロリジン−１−イルメ チル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載 の化合物。 33．３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフ ルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 34．３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルアミ ノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフ ルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 35．４−アミノ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｂ］ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ンビストリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 36．３−｛３−（Ｓ）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イ ル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イ ルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に 記載の化合物。 37．４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア ミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオ ロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 38．４−アミノ−３−［６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア ミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ヒドロキシベンゾアミジン トリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 39．３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン− ２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリ フルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 40．４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−３−イ ル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベ ンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 41．４−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−（Ｓ）−（５−ピリジン−Ｎ−オ キサイド−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１− イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項 に記載の化合物。 42．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェ ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾアミ ジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 43．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル ］−ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化 合物。 44．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジンビストリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 45．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾア ミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 46．４−ヒドロキシ−３−｛３−（Ｓ）−［５−（１−ヒドロキシ−ピリジン− ４−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン− １−イルメチル｝−ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第 22項に記載の化合物。 47．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピ リジン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジンビストリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の 化合物。 48．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオ フェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合 物。 49．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５−イソオキサゾール−３−イル− チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ ル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の 化合物。 50．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（［２，２’］−ビチオフェニル−５−ス ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジ ントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合物。 51．４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチオフ ェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ −ベンゾアミジントリフルオロアセテートである請求の範囲第22項に記載の化合 物。 52．４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−（５’−クロロ−［２，２’］−ビチ オフェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチ ル］−ベンゾアミジン塩酸塩である請求の範囲第22項に記載の化合物。 53．治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許される担体とを含 むことを特徴とする医薬組成物。 54．患者に治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴 とするXa因子の活性を抑制することにより転調し得る生理学的疾患を患っている 患者の治療方法。 55．生理学的疾患が静脈血管系、動脈血管系、異常な血栓形成、急性心筋梗塞、 不安定なアンギーナ、血栓塞栓症、血栓溶解療法、経皮トランスルミナル冠血管 形成と関連する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、卒中、間欠性跛行又は冠状動 脈又は末梢動脈のバイパス移植、血管内腔狭化、再狭窄後冠状もしくは静脈血管 形成、長期血液透析患者の血管アクセス開通性の維持、腹、膝及び腰の手術後の 下限の静脈で生じる病的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、又は敗血症性シヨッ ク、或る種のウイルス感染症又は癌中の血管系中で生じる全身性播種性血管内凝 固である請求の範囲第54項に記載の方法。 56．生理学的疾患が異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定なアンギーナ、血栓 塞栓症、血栓溶解療法と関連する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、間欠性跛行 又は冠状動脈又は末梢動脈のバイパス移植、再狭窄後冠状もしくは静脈血管形成 、 腹、膝及び腰の手術後の下限の静脈で生じる病的血栓形成又は肺血栓塞栓症のリ スクである請求の範囲第54項に記載の方法。 57．生理学的疾患が卒中、血管内腔狭化、長期血液透析患者の血管アクセス開通 性の維持、又は敗血症性ショック、或る種のウイルス感染症又は癌中の血管系中 で生じる全身性播種性血管内凝固である請求の範囲第54項に記載の方法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100850A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de composes heterocycliques
JP2010504346A (ja) * 2006-09-19 2010-02-12 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
JP2010504347A (ja) * 2006-09-19 2010-02-12 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
US8450351B2 (en) 2005-12-20 2013-05-28 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8796319B2 (en) 2008-07-08 2014-08-05 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9321755B2 (en) 2013-11-08 2016-04-26 Incyte Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
US10208002B2 (en) 2005-05-10 2019-02-19 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958918A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
WO1999011658A1 (en) 1997-08-29 1999-03-11 Proteus Molecular Design Ltd. Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
ES2255733T3 (es) * 1997-09-30 2006-07-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados sulfonilo.
EP1104754A1 (en) * 1998-08-11 2001-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
GB9918788D0 (en) * 1999-08-10 1999-10-13 Leuven K U Res & Dev Antithrombotic effect of platelet glycoprotein 1b blocking monoclonal Fab fragments
US20090311267A1 (en) * 1999-08-10 2009-12-17 University Of Wurzburg Inhibition of VWF - GPIb/V/IX interaction and platelet-collagen interaction for prevention and treatment of cerebral attacks
US6544981B2 (en) 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
GB0130705D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003106445A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
CA2393887A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-17 Idelix Software Inc. Enhancements to user interface for detail-in-context data presentation
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
GB0314370D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2006527732A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 グラクソ　グループ　リミテッド Ｘａ因子の阻害剤としての３−スルホニルアミノ−ピロリジン−２−オン誘導体
US7199149B2 (en) * 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
AU2005228899A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
CN103254265B (zh) * 2012-02-21 2016-07-13 上海希迈医药科技有限公司 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100850A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de composes heterocycliques
US11192868B2 (en) 2005-05-10 2021-12-07 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US10208002B2 (en) 2005-05-10 2019-02-19 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US8951536B2 (en) 2005-12-20 2015-02-10 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8450351B2 (en) 2005-12-20 2013-05-28 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8507541B2 (en) 2006-09-19 2013-08-13 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2010504347A (ja) * 2006-09-19 2010-02-12 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
JP2010504346A (ja) * 2006-09-19 2010-02-12 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
US8377976B2 (en) 2006-09-19 2013-02-19 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8993605B2 (en) 2008-07-08 2015-03-31 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9320732B2 (en) 2008-07-08 2016-04-26 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9789094B2 (en) 2008-07-08 2017-10-17 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10034864B2 (en) 2008-07-08 2018-07-31 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8796319B2 (en) 2008-07-08 2014-08-05 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10369137B2 (en) 2008-07-08 2019-08-06 Incyte Corporation 1,2,5-Oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10653677B2 (en) 2008-07-08 2020-05-19 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8822511B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US11207302B2 (en) 2008-07-08 2021-12-28 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9321755B2 (en) 2013-11-08 2016-04-26 Incyte Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
US9873688B2 (en) 2013-11-08 2018-01-23 Incyte Holdings Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
US10280157B2 (en) 2013-11-08 2019-05-07 Incyte Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor

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