SK122398A3 - Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]- -azaheterocycloamide compounds - Google Patents

Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]- -azaheterocycloamide compounds Download PDF

Info

Publication number
SK122398A3
SK122398A3 SK1223-98A SK122398A SK122398A3 SK 122398 A3 SK122398 A3 SK 122398A3 SK 122398 A SK122398 A SK 122398A SK 122398 A3 SK122398 A3 SK 122398A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
thiophene
ylmethyl
sulfonylamino
oxopyrrolidin
oxo
Prior art date
Application number
SK1223-98A
Other languages
English (en)
Inventor
William R Ewing
Michael R Becker
Yong Mi Choi-Sledeski
Henry W Pauls
Daniel G Mcgarry
Roderick S Davis
Alfred P Spada
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Pharma filed Critical Rhone Poulenc Rorer Pharma
Publication of SK122398A3 publication Critical patent/SK122398A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Zlúčeniny so vzorcom I vykazujú užitočnú farmakologickú aktivitu, na základe čoho sú zahrnuté do farmaceutických kompozícií a použité na liečbu pacientov 'ä trpiacich istými zdravotnými poruchami. Konkrétne ide o inhibítory faktoru Xa. v Predkladaný vynález sa zaoberá zlúčeninami so vzorcom I, kompozíciami obsahujúcimi zlúčeniny so vzorcom I a ich využitím, ktoré spočíva v liečbe trpiacich pacientov, alebo pacientov nachádzajúcich sa pod vplyvom podmienok, ktoré sa môžu zlepšiť podaním inhibítoru faktoru Xa.
Faktor Xa je predposledným enzýmom koagulačnej kaskády. Zlúčeniny so vzorcom I inhibujú jednak voľný faktor Xa, ako i faktor Xa, ktorý je súčasťou protrombinázového komplexu (faktor Xa, vápnik a fosfolipid). Inhibícia faktoru >a sa uskutočňuje priamym vytvorením komplexu medzi inhibítorom a enzýmom, a je preto nezávislá od plazmatického kofaktoru antitrombínu III. Účinná inhibícia faktoru >a sa dosiahne podaním zlúčenín buď perorálne, kontinuálnou intravenóznou infúziou, intravenóznym podaním bolusu, alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou tak,
3l320/H aby sa dosiahol žiadaný efekt zabránenia vytvorenia trombínu z prototrombínu, ktoré je indukované aktivitou faktoru Xa.
Doterajší stav techniky
Antikoagulačná terapia je indikovaná na liečbu a prevenciu rôznych trombotických stavov tak venózneho, ako i arteriálneho cievneho systému. V arteriálnom systéme sa abnormálna tvorba trombu spája prednostne s koronárnymi, cerebrálnymi a periferálnymi artériami. Ochorenia spojené s trombotickými oklúziami týchto ciev zahrňujú v prvom rade akútny infarkt myokardu (AMI), nestabilnú angínu, tromboembolizáciu, akútne uzatvorenie cievy spojené s trombolytickou terapiou a perkutánnou transluminárnou koronárnou angioplastikou (PTCA), tranzitórne ischemické ataky, iktus, intermitentnú klaudikáciu a bypass koronárnych alebo periférnych artérií. Dlhodobá antikoagulačná terapia môže byť taktiež prospešná v prevencii zužovania priesvitu ciev (restenóza), ku ktorej dochádza často po PTCA a CABG, ako i pri udržiavaní dostatočného priechodu ciev u dlhodobo hemodialyzovaných pacientov. Čo sa týka venózneho cievneho systému, patologické vytváranie trombu sa často vyskytuje v žilách dolných partií po operáciách brucha, kolena a bedrového kĺbu (hlboká žilná trombóza, DVT). Hlboká žilná trombóza znamená pre pacienta ďalšiu predispozíciu k vyššiemu riziku pľúcnej tromboembolizácie. Systémová diseminovaná intravaskulárna koagulopatia (DIC) sa obyčajne vyskytuje v oboch vaskulárnych systémoch pri septickom šoku, istých vírusových infekciách a rakovine. Tento stav sa vyznačuje rýchlym spotrebovaním koagulačných faktorov a ich plazmatických inhibítorov, výsledkom čoho je vytvorenie život-ohrozujúcich krvných zrazenín v mikrovaskulatúre niekoľkých orgánových systémov. Vyššie spomínané indikácie zahrňujú niektoré, avšak nie všetky možné klinické situácie, ktoré si vyžadujú antikoagulačnú terapiu. Tým, ktorí sú v uvedenej oblasti odborníkmi, sú dobre známe okolnosti vyžadujúce buď akútnu, alebo chronickú profylaktickú antikoagulačnú terapiu.
320/H
Podstata vynálezu
Tento vynález sa zaoberá farmaceutickým použitím zlúčeniny so vzorcom I (nižšie) na liečbu pacienta postihnutého fyziologickou poruchou, ktorú je možné upraviť inhibíciou aktivity faktoru Xa, pričom ide o nasledovný vzorec I:
kde:
Ar1 je fenyl alebo monocyklický heteroaryl;
R je vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroalkyl, R6O(CH2)x-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x-, alebo Y1Y2N(CH2)X-;
R! je vodík, alkyl, hydroxy-, alkoxy-, Y1Y2N-, halogén, -CO2R6, -C(O)NY1Y2, (CH2)xOR6, -(CH2)xNY1Y2 alebo -CN;
R2 a R3 sú nezávisle vybrané a sú to buď vodík, hydroxy-, alkoxy-, Y1Y2N-, halogén, -CO2R6, -C(O)NY1Y2, -(CH2)XOR6, -(ΟΗ2)χΝΥΎ2, -CN, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroalkyl, voliteľne substituovaný aralkenyl alebo voliteľne substituovaný heteroalkenyl alebo R2 a R3 sú navzájom spojené atómami uhlíka, cez ktoré sú viazané, čím vytvárajú voliteľne substituovaný 5 až 7 členný kondenzovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný 5 až 7 členný kondenzovaný cykloalkylový kruh alebo voliteľne substituovaný 6 členný kondenzovaný aryl alebo voliteľne substituovaný 5 až 7 členný kondenzovaný heteroarylový kruh;
R4 je vodík alebo voliteľne substituovaný nižší alkyl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl;
Xi a X1a sú nezávisle vybrané a sú to buď vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroraryl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl alebo Xi a Xia spoločne tvoria oxo- skupinu;
X2 a X2a sú vodíky alebo spoločne tvoria oxo- skupinu;
X3 je vodík, hydroxy-, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl, alebo X3 a jeden z Xt a X1a navzájom spojené atómami uhlíka, na ktoré sú X3 a jeden z X1 a X1a viazané, čím vytvárajú 4 až 7 členný cykloalkylový, alebo heterocyklylový kruh;
X4 je vodík, voliteľne substituovaný alkyl alebo voliteľne substituovaný aralkyl;
X5 a X5a sú vodíky alebo spoločne tvoria =NR5 skupinu;
Rs je vodík, R6O2C-, ReO-, kyano-, ReCO-, voliteľne substituovaný nižší alkyl, nitro- alebo Y1Y2N-;
Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl, alebo Y1 a Y2 sú navzájom spojené cez dusík, na ktorý sú Y1 a Y2 viazané, čím vytvárajú 4 až 7 členný heterocyklyl;
X6 a X6a sú nezávisle vodík, R7R8N-, RgO-, R7R8NCO-, R7R8NSO2-, R7R8NSO2N-. R7R8SO2O-, R9CO-, -CO2R6, -C(0)NY1Y2, -(CH2)xCO2R6, (CH2)XC(O)NY1Y2, -(CH2)xOR6, -(CH2)xNY1Y2, halogén-, kyano- alebo nitro-;
Rô je vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroaralkyl;
R? a R8 sú nezávisle vodík alebo voliteľne substituovaný nižší alkyl, c lebo jeden z R7 a R8 je vodík a druhý z dvojice R7 a R8 je R10(O)CCH2- alebo nižší acyl;
3D20/H
R9 je vodík, voliteľne substituovaný nižší alkyl, voliteľne substituovaný nižší acyl alebo R10(O)CCH2-:
R10 je vodík, voliteľne substituovaný nižší alkyl, voliteľne substituovaný alkoxyalebo hydroxy-;
A je S alebo -CH=CH-; m je 0, 1,2 alebo 3; n je 0, 1,2 alebo 3; a x je 1, 2, 3, 4 alebo 5, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, ich N-oxid, ich hydrát alebo ich solvát.
Podrobný opis vynálezu
Nasledujúce termíny, použité vyššie, ako i v celom opise vynálezu, ak nie je inak naznačené, sa chápu v nasledovnom význame:
Definície “Pacient” zahrňuje tak človeka, ako i iné cicavce.
“alkyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená obsahujúca 1 až okolo 20 atómov uhlíka vo svojom reťazci. Uprednostnené alkylové skupiny majú 1 až okolo 12 atómov uhlíka vo svojom reťazci. Rozvetvený znamená, že jeden alebo viacero nižších alkylových skupín, ako sú metyl, etyl alebo propyl sa pripája k lineárnemu alkylovému reťazcu. “Nižší alkyl” predstavuje alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka vo svojom reťazci, ktorý môže byť priamy, alebo rozvetvený. Alkyl môže byť substituovaný jednou alebo viacerými “substituentami alkylovej skupiny”, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a zahrňujú halogén-, cykloalkyl, hydroxy-, alkoxy-, amino-, acylamino-, aroylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, heteroaralkyloxykarbonyl alebo Y1Y2NCO-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl, alebo Y1 a Y2 navzájom spojené cez dusík, na ktorý sú Y1 a Y2 viazané, čím vytvárajú 4 až 7
31920,Ή členný heterocyklyl. Medzi typické príklady alkylových skupín patria metyl, trifluórmetyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, etyl, n-propyl, z-propyl, n-butyl, tbutyl, n-pentyl, 3-pentyl, metoxyetyl, karboxymetyl, metoxykarbonyletyl, benzyloxykarbonylmetyl, pyridylmetyloxykarbonylmetyl.
“Cykloalkyl” znamená nearomatický mono- alebo polycyklický kruhový systém s okolo 3 až okolo 10 atómami uhlíka. Medzi typické príklady monocyklických cykloalkylových kruhov patria cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylová skupina je voliteľne čiastočne nenasýtená alebo voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami cykloalkylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké, alebo rôzne, kde “substituent cykloalkylovej skupiny” zahrňuje vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy-, hydroxyalkyl, alkoxy-, aryloxy-, aralkoxy-, acyl, aroyl, halogén-, nitro-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, acylamino-, aroylamino-, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio-, aryltio-, heteroaryltio-, aralkyltio-, heteroaralkyltio-, kondenzovaný cykloalkyl, kondenzovaný heterocyklyl, arylazo-, heteroarylazo-, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný alkyl, aryl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl alebo Y1 a Y2 navzájom spojené cez dusík, na ktorý sú Y1 a Y2 naviazané, čím vytvárajú 4 až 7 členný heterocyklyl. Substituenty arylovej skupiny sú tu definované. Medzi typické príklady polycyklických cykloalkylových kruhov patria 1-dekalín, norbornyl, adamant-(1- alebo 2-)yl.
“Heterocyklyl” znamená nearomatický mono-, alebo polycyklický kruhový systém s okolo 3 až okolo 10 atómami tvoriacimi kruh. Výhodné kruhy zahrňujú okolo 5 až po okolo 6 atómov, kde jeden z atómov tvoriacich kruh je kyslík, dusík alebo síra. Heterocyklyl je voliteľne čiastočne nenasýtený alebo voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami heterocyklylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde “substituent heterocyklylovej skupiny” zahrňuje vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy-, hydroxyalkyl, alkoxy-, aryloxy-, aralkoxy-, acyl, aroyl, halogén-, nitro-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, acylamino-, aroylamino-, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio-, aryltio-, heteroaryltio-, aralkyltio-, heteroaralkyltio-, kondenzovaný cykloalkyl, kondenzovaný heterocyklyl, arylazo-, heteroarylazo-, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- alebo
1020/H
Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl alebo Y1 a Y2 navzájom spojené cez dusík, na ktorý sú Y1 a Y2 naviazané, čím vytvárajú 4 až 7 členný heterocyklyl. Substituenty heterocyklylovej skupiny sú tu definované. Medzi typické príklady monocyklických kruhov patria pyrolidyl, piperidyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl a tetrahydrotiopyranyl. Tioalebo dusíková skupina heterocyklylu môže byť taktiež voliteľne oxidovaná na príslušný N-oxid, S-oxid alebo S.S-dioxid.
“Aryl” znamená 6 až 10 členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový kruhový systém. Medzi typické príklady arylov patria fenyl alebo naftyl alebo substituovaný fenyl alebo substituovaný naftyl s jedným alebo viacerými substituentami arylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde “substituent arylovej skupiny” zahrňuje vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy-, hydroxyalkyl, alkoxy-, aryloxy-, aralkoxy-, acyl, aroyl, halogén-, nitro-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, araikoxykarbonyl, acylamino-, aroylamino-, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio-, aryltio-, heteroaryltio-, aralkyltio-, heteroaralkyltio-, kondenzovaný cykloalkyl, kondenzovaný heterocyklyl, arylazo-, heteroarylazo-, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aralkyl, alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl, alebo Y1 a Y2 navzájom spojené cez dusík, na ktorý sú Y1 a Y2 viazané, čím vytvárajú 4 až 7 členný heterocyklyl. Substituenty arylovej skupiny sú tu definované. Výhodné substituenty arylovej skupiny zahrňujú vodík, alkyl, hydroxy-, acyl, aryl aroyl, aryloxy-, halogén-, nitro-, alkoxy-, kyano-, alkoxykarbonyl, acylamino-, alkyltio-, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle voliteľne substituovaný alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaralkyl; uprednostňovanými substituentami fenylovej skupiny sú vodík, halogén, alkyl, amino-.
“Heteroaryl” znamená okolo 5 až okolo 10 členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový kruhový systém, v ktorom jeden alebo viacej atómov uhlíka v kruhovom systéme je resp. sú nahradené prvkami inými než uhlík, napríklad dusíkom, kyslíkom alebo sírou. “Heteroaryl” môže byť taktiež substituovaný jedným alebo viacerými vyššie uvedenými “substituentmi arylovej skupiny”. Medzi typické
31020/H príklady heteroarylových skupín patrí substituovaný pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrolyl, imidazo[2,1 -bjtiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinolinyl, imidazolyl a izochinolinyl.
Tam, kde Ar1 je monocyklický heteroaryl, preferované heteroaryly zahrňujú tienyl alebo pyridyl.
“Aralkyľ znamená aryl-alkylovú skupinu, ktorej aryl a alkyl sa už popísali. Výhodné aralkyly obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Medzi typické príklady aralkylových skupín patrí benzyl, 2-fenetyl a naftalénmetyl.
“Heteroaralkyl” znamená heteroaryl-alkylovú skupinu, ktorej heteroaryl a alkyl sa už popísali. Výhodné heteroarylkyly obsahujú nižšiu alkylovú zložku. Typické príklady heteroaralkylových skupín môžu obsahovať tienylmetyl, pyridylmetyl, imidazolylmetyl a pyrazinylmetyl.
“Aralkenyl” znamená aryl-alkenylovú skupinu, ktorej aryl a alkenyl sa už popísali. Výhodné arylkenyly obsahujú nižšiu alkenylovú zložku. Typickým príkladom aralkenylových skupín je 2-fenetenyl.
“Heteroaralkenyľ znamená heteroaryl-alkenylovú skupinu, ktorej heteroaryl a alkenyl sa už popísali. Výhodné heteroaralkenyly obsahujú nižšiu alkenylovú zložku. Typické príklady heteroaralkenylových skupín môžu obsahovať tienyletenyl, pyridyletenyl, imidazolyletenyl a pyrazinyletenyl.
“Hydroxyalkyľ znamená HO-alkylovú skupinu, ktorej alkyl už bol popísaný. Výhodné hydroxyalkyly obsahujú nižší alkyl. Medzi typické príklady hydroxyalkylových skupín patria hydroxymetyl a 2-hydroxyetyl.
“Acyl” znamená H-CO- alebo alkyl-CO- skupinu, ktorej alkylová skupina sa už popísala. Výhodné acyly obsahujú nižší alkyl. Medzi typické príklady acylových skupín patrí formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
“Aroyľ znamená aryl-CO- skupinu, v ktorej arylová skupina sa už popísala. Medzi typické príklady skupín patria benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
“Heteroaroyl” znamená heteroaryl-CO- skupinu, ktorej heteroarylová skupina sa už popísala. Medzi typické príklady skupín patria tiofenoyl a pyridinoyl.
31320/H “Alkoxy-” znamená alkyl-O- skupinu, ktorej alkylová skupina sa už popísala. Medzi typické príklady alkoxy- skupín patrí metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, /'-propoxy-, nbutoxy- a heptoxy-.
“Aryloxy-” znamená aryl-O- skupinu, ktorej arylová skupina sa už popísala. Medzi typické príklady aryloxy- skupín patria fenoxy- a naftoxy-.
“Aralkyloxy- znamená aralkyl-O- skupinu, ktorej araikylová skupina sa už popísala. Medzi typické príklady aralkyloxy- skupín patrí benzyloxy-, a 1- alebo 2naftalénmetoxy-.
“Alkyltio-” znamená alkyl-S- skupinu, ktorej alkylová skupina sa už popísala. Medzi typické príklady alkyltio- skupín patrí metyltio-, etyltio-, /-propyltio- a heptyltio-.
“Aryltio-” znamená aryl-S- skupinu, ktorej arylová skupina sa už popísala. Medzi typické príklady aryltio- skupín patrí fenyltio- a naftyltio-.
“Aralkyltio-” znamená aralkyl-S- skupinu, ktorej araikylová skupina sa už popísala. Typickým príkladom aralkyltio- skupiny je benzyltio-.
“Y1Y2N-” znamená substituovanú alebo nesubstituovanú amino- skupinu, kde Y1 a Y2 sa už popísali. Medzi typické príklady patrí amino- (H2N-), metylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, pyrolidín, piperidín, benzylamino- alebo fenetylamino-.
“Alkoxykarbonyľ znamená alkyl-O-CO- skupinu. Medzi typické príklady alkoxykarbonylových skupín patrí metoxykarbonyl, etoxykarbonyl alebo tbutyloxykarbonyl.
“Aryloxykarbonyl” znamená aryl-O-CO- skupinu. Medzi typické príklady aryloxykarbonylových skupín patrí fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl.
“Aralkoxykarbonyľ znamená aralkyl-O-CO- skupinu. Typickým príkladom aralkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonyl.
“Y1Y2NCO-” znamená substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, kde Y1 a Y2 sa už popísali. Typickými príkladmi sú karbamoyl (H2NCO-) a dimetylaminokarbamoyl (Me2NCO-).
“Y1Y2NSO2-” znamená substituovanú alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu, kde Y1 a Y2 sa už popísali. Typickými príkladmi sú aminosulfamoyl (H2NSO2-) a dimetylaminosulfamoyl (Me2NSO2-).
320/H “Acylamino” je acyl-NH skupina, kde acyl sa už definoval.
“Aroylamino” je aroyl-NH skupina, kde aroyl sa už definoval.
“Alkylsulfonyl” znamená alkyl-SO2- skupinu. Uprednostňovanými skupinami sú tie, ktorých alkylovou skupinou je nižší alkyl.
“Alkylsulfinyl” znamená alkyl-SO- skupinu. Uprednostňovanými skupinami sú tie, ktorých alkylovou skupinou je nižší alkyl.
“Arylsulfonyl” znamená aryl-SO2- skupinu.
“Arylsulfinyl” znamená alkyl-SO- skupinu.
“Halogén-” znamená fluór-, chlór-, bróm- alebo jód-. Uprednostňovanými sú fluór-, chlór- alebo bróm- a viac uprednostňovanými sú fluór- alebo chlór-.
Výhodné uskutočnenia
Výhodným uskutočnením vynálezu je spôsob liečby pacienta trpiaceho fyziologickou poruchou, ktorú je možné upraviť inhibíciou aktivity faktoru Xa, podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom I.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde n je 1 a m je 1.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde X2 a X2a spoločne tvoria oxo- skupinu.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde ΧΊι Xia, X4SÚ vodíky a X3 je vodík alebo alkyl.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde spojené X5 a X5a spoločne tvoria =NR5, kde R5 je R6O2C-.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde spojené X5 a X5a spoločne tvoria =NR5, kde R5 je -OH.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde spojené X5 a Xsa spoločne tvoria =NR5t kde R5 je -H.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde Ar1 je fenyl a uhlík substituovaný X5, X5a a R4HN- je pripojený v metá polohe vzhľadom k pripojeniu -(CH)nN- skupiny k fenylu.
31320/H
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde Ar1 je tienyl a uhlík substituovaný X5, X5a a R4HN- je pripojený v polohe 2 vzhľadom k síre tienylu a pripojenie -(CH)nN- skupiny je v polohe 4 tienylu.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde R je vodík, metyl, aralkyl, heteroalkyl, HO2CCH2, H2NC(O)CH2- alebo R6HNC(O)CH2-.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde R1 je vodík, alkyl alebo halogén.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde R2 a R3 sú nezávisle vodík, halogén, alkyloxy-, amino-, aryl alebo heteroaryl.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde R2 a R3 vytvárajú voliteľne substituovaný kondenzovaný arylový alebo voliteľne substituovaný kondenzovaný heteroarylový kruh, kde substituentom je halogén, alkyl, amino-, hydroxy- alebo alkoxy-.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina so vzorcom I, kde R2 a R3 vytvárajú voliteľne substituovaný kondenzovaný cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný kondenzovaný heterocyklus, v ktorom je heteroatómom dusík, a kde substituentom je vodík, Y1Y2N alebo alkyl.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar1 je fenyl a jeden z X6 a X6a je amino- alebo hydroxy- v para polohe vzhľadom ku
Χς
NHRj
31920 Ή skupine.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1, kde X6 a X6a sú vodíky.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH=CH-; a R2 a R3 sú navzájom spojené cez uhlíky, na ktoré sú R2 a R3 viazané, čím vytvárajú voliteľne substituovaný 5 alebo 6 členný heteroarylový kruh, s výhodou obsahujúci aspoň jeden heteroatóm, ktorým je N alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh, ktorého už spomínané substituenty sú s výhodou chlór-, hydroxy- alebo amino-.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH=CH-; R2 je vodík; a R3 je voliteľne substituovaný heteroarylový kruh, s výhodou 5 alebo 6 členný heteroarylový kruh, s výhodou obsahujúci aspoň jeden heteroatóm, ktorým je N alebo S alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh, ktorého už spomínané substituenty sú s výhodou chlór-, hydroxy- alebo amino-.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1, kde A je S (síra).
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1, kde A je S (síra); a R2 a R3 sú navzájom spojené cez uhlíky, na ktoré sú R2 a R3 viazané, čím vytvárajú voliteľne substituovaný 5 alebo 6 členný heteroarylový kruh, s výhodou obsahujúci aspoň jeden heteroatóm, ktorým je N alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh, ktorého už spomínané substituenty sú s výhodou chlór-, hydroxy- alebo amino-.
Ďalším výhodným uskutočnením ohľadne zlúčenín vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1, kde A je S (síra); R2 je vodík; a R3 je voliteľne substituovaný heteroarylový kruh, s výhodou 5 alebo 6 členný heteroarylový kruh, s výhodou obsahujúci aspoň jeden heteroatóm, ktorým sú N alebo S alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh, ktorého už spomínané substituenty sú s výhodou chlór-, hydroxy- alebo amino-.
Druhy sú podľa vynálezu vybrané zo skupín, ktoré tvorí:
3-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3- [3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- [3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén-2· karboxamidíntrifluóracetát;
31020/H
4-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl]metylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén
2-karboxamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-suífonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyí]benzamidíntrifluóracetáí;
3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(4-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(6-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(5-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrif!uóracetát;
3- [3-(S)-(4,6-Dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
2,2,2-T richlóretylester kyseliny (3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2 sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]fenyl]iminometyl)karbamovej;
4- Amino-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1· ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
1020/
3- [3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Amino-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3- [3-(S)-(4-Chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4- Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(Tieno[3l2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidinbistrifluóracetát;
3-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljhydroxybenzamidíntrifluóracetát;
3-{3-(S)-[(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(6-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidintrifluóracetát;
3-[3-(S)-(Tieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
3-{3-(S)-[(6-Chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
1020/H
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín
1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín
1-ylmetyl]hydroxybenzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1 ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát;
4-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát;
4-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-hydroxykarboxamidíntrifluóracetát;
4-{3-(S)-[(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl}tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát;
3-{3-(S)-[5-(2-Metylsulfanylpyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
3-{3-(S)-[5-(2-Metoxypyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
3-{3-(S)-[5-(2-Aminopyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
3-{3-(S)-[5-(2-Aminopyrimidín-4-yl)tÍofén-2-sulfonyl]metylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidínbistrifluóracetát;
3- [3-(S)-(5'-Chlór-[2,2']-ditiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Amino-3-[3-(S)-(benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
31020?
4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljhydroxybenzamidíntrifluóracetát;
3- [2-Oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridin-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyijbenzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-N-oxid-3-yl-tiofén-2sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[2-Oxo-3-(S)-(5-pyridín-4-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(4-Chlórtiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
3-{3-(S)-[5-(5-Chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1 ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
3- [3-(S)-(4-Chlór-5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Hydroxy-3-[3-(S)-(6-benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
3- [3-(S)-(1-Aminoizochinolín-6-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Fluór-3-[3-(S)-(5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
{1-[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-3-(S)pyrolidínyl}trifluóracetátamid kyseliny 2-chlórchinolín-6-sulfónovej;
)20.-H {1-[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-3-(S)pyrolidínyl}bistrifluóracetátamid kyseliny 2-aminochinolín-6-sulfónovej;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-[3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid;
4-{3-(S)-[(3-Aminopropyl)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-karboxamidínbistrifluóracetát;
Trifluóracetát kyseliny {[1 -(5-karbamidoyl-tiofén-3-ylmetyl-2-oxopyrolidín-3-yl] (6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-amino}octovej;
Etylester kyseliny [imino-(4-{3-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)pyridín-2 ylmetylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-yl)-metyl]karbamovej;
4-Amino-3-{3-(S)-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)pyridín-2-ylmetylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
2-{[1-(2-Amino-5-karbamidoyl-benzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluóracetát;
Etylester kyseliny [imino-(3-{3-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)metylaminol-2 oxo-3-(S)pyrolidín-1-ylmetyl}-4-aminofenyl)metyl]karbamovej;
4-Hydroxy-3-{3-(S)-[5-(1-hydroxypyridín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]hydroxybenzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-(5-metoxytieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát;
31020, r
3- [3-(S)-(5-lzoxazol-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4- Amino-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3- (S)-[3-([2,2’]-Bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Amino-3-[3-(S)-([2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyl]benzamidínhydrochlorid;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyljhydroxybenzamidín; a
4-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]pyridín-2-karboxamidínhydrochlorid.
Viac uprednostňované druhy sú podľa vynálezu vybrané zo skupiny, kde patr
3- [3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4- [3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén-2karboxamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
3-[3-(S)-(4,6-Dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
31020.
2,2,2-Trichlóretylester kyseliny (3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]fenyl]iminometyl)karbamovej;
3- [3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(4-chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín1 -y I mety l]benzam id í ntrif I uó racetát;
3-[3-(S)-(Tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
3- [3-(S)-(Tieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
4- Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
3- {3-(S)-[5-(2-Metylsulfanylpyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
4- Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljhydroxybenzamidíntrifluóracetát;
3- [2-Oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4- Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-N-oxid-3-yltiofén-2sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
31020/H
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(6-benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(7-chlórtieno[2,3-cjpyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-{3-(S)-[5-(1-hydroxypyridín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-(5-metoxytieno[3,2-bjpyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-([2,2’j-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
4-Amino-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2']-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylrnetyl]benzamidíntrifluóracetát; a
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínhydrochlorid.
Tento vynález taktiež zahrňuje všetky kombinácie uprednostnených stránok vynálezu, ktoré sa tu spomínajú.
Zlúčeniny so vzorcom I sa môžu pripraviť aplikáciou alebo prispôsobením známych metód, pod ktorými sa rozumejú metódy tu použité alebo opísané v literatúre.
Zlúčeniny so vzorcom I sa môžu pripraviť zo zlúčeniny so vzorcom II
3Ι020.Ή
pôsobením plynného halogénovodíka, ako napríklad HCI, pri teplote od okolo 40°C po 100°C v alkoholickom rozpúšťadle, ako je etanol v prítomnosti alebo neprítomnosti spolurozpúšťadla, ako napríklad CH2CI2. Na výsledný imidát sa potom v alkoholickom rozpúšťadle (ako napríklad metanol) pôsobí plynným amoniakom, aby sa získali zlúčeniny so vzorcom I, v ktorých R4 = H a X5 a Xsa, tvoria spolu =NR5, kde R5 je H (amidín). U tých zlúčenín, v ktorých R5 = OH, sa na imidát pôsobí hydroxylamínom v alkoholickom rozpúšťadle. Pre tie zlúčeniny, v ktorých R5=C(O)OR6, sa amidín rozpustí v roztoku DMF/CH2CI2 a následne sa na ne pôsobí terciárnou amínovou zásadou ako je trietylamín, diizopropyletylamín alebo Nmetylpiperidín a alkylkarbonátom alebo alkylchlórformátom pri teplote od okolo -20°C po 100°C. Zlúčeniny so vzorcom II, v ktorých sa R nerovná H sa môžu vytvoriť zo zlúčenín so vzorcom III v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je THF, DMF alebo Et2O
pôsobením silnej zásady akou je hydrid sodný alebo karbonát draselný a následným pridaním voliteľne substituovaného alkylhalogenidu, voliteľne substituovaného aralkylhalogenidu alebo voliteľne substituovaného heteroaralkylhalogenidu pri teplotách od okolo -78°C po 100°C. Zlúčeniny so vzorcom III sa môžu pripraviť z amínov so vzorcom IV,
buď rozpustením amínhydrochloridu v organickom rozpúšťadle, akým je CH2CI2, THF alebo DMF, ktoré obsahujú vhodnú zásadu, ako je trietylamín alebo karbonát draselný, alebo rozpustením amínhydrochloridu v organickej zásade ako je pyridín a následným pridaním sulfonylchloridu, ktorý je vyjadrený vzorcom V.
Sulfonylchloridy, ktoré sú vyjadrené vzorcom V sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vyjadrenej vzorcom VI
H
R-,
VI pôsobením silnej zásady, akou je n-BuLi, pri -78°C a následným pridaním plynného SO2 a pôsobením chloračných činidiel, ako sú napríklad NCS alebo SO2CI2
3I020.H na heteroarylsulfónanlítia. Zlúčeniny so vzorcom IV, v ktorých Ar1 je nasledovným spôsobom substituovaná fenylová skupina
sa môžu pripraviť zo zlúčenín so vzorcom VIL v ktorých P je štandardnou ochrannou skupinou, akou je benzyl, ŕ-butyl, alyl, silyletyl alebo trichlóretyl,
pôsobením metyl halogenidov zastupovaných zlúčeninami so vzorcom VIII
VIII v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je THF, Et2O alebo DMF, v prítomnosti silnej zásady akou je hydrid sodný, hexametyldisilylazid lítia alebo diizopropylamín lítia. Ochranná karbonátová skupina sa potom odstráni jednou z nasledujúcich vhodných deprotekčných metód, akými sú kyslá, zásadité, hydrogenolýza, paládiom sprostredkovaná deprotekcia, zinkom vyvolaná deprotekcia alebo deprotekcia sprostredkovaná fluoridovým aniónom. Zlúčeniny so vzorcom VLi sa môžu pripraviť zo zlúčenín so vzorcom IX .A
IX pôsobením chloračného alebo bromačného činidla, akými sú NCS alebo NBS. Keď X6 = NH2 a X6a je H, zodpovedajúca nitrozlúčenina sa redukuje pomocou SnCI2 a chráni sa ako dvojsubstituovaný alkyl alebo aryl alebo aralkylimín. Výsledný chránený materiál sa brómuje s použitím NBS za vzniku zlúčeniny vyjadrenej vzorcom VIII. Keď X6= OH a X6a je H, hydroxylová skupina sa chráni ako silyl, MOMalebo MEM- skupina. Výsledná zlúčenina je potom brómovaná s použitím NBS. Zlúčeniny so vzorcom IV, v ktorých Ar1 je tienylová skupina substituovaná nasledujúcim spôsobom;
sa môžu pripraviť reakciou bróm alebo jód obsahujúceho tiofénkarboxaldehydu s redukčným činidlom, akým je tetrahydroboritansodný alebo tetrahydroboritan lítny. Výsledný bróm alebo jód obsahujúci tiofénmetanol sa potom prevedie na nitril v paládiom sprostredkovanej spriahnutej reakcii so zdrojom kyanidu, akým je Zn(CN)2. Výsledný kyanotiofénmetanol sa potom prevedie pomocou PPh3 s CCI4 alebo CBr4 na zodpovedajúci metylchlorid alebo metylbromid.
Zlúčeniny so vzorcom IV, v ktorých X3 = H sa môžu získať z komerčných zdrojov alebo z literárnych prameňov alebo pôsobením peptidového kondenzačného činidla, akým je EDC, DCC alebo BOP v inertnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2, THF alebo DMF na chránenú, voliteľne substituovanú diamino alkyl karboxylovú kyselinu, kde je chránená aminoskupina pripojená na uhlík nesúci karboxylovú kyselinu. Zlúčeniny, v ktorých X3 = alkyl sa môžu pripraviť pomocou metód podobným tým, ktoré popísal J. E. Baldwin et al., Tetrahedron 46 (13), p. 4733, 1990.
Zlúčenina so vzorcom I zahrňujúca heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden alebo viac atómov dusíka v kruhu, s výhodou imín (=N-), sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde jeden alebo viac atómov dusíka v kruhu heteroarylovej časti je oxidovaných na N-oxid, s výhodou reakciou s peroxykyselinou, napríklad kyselinou peroctovou v kyseline octovej alebo kyselinou m-chloróperoxybenzoovou v inertnom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, s výhodou pri zvýšenej teplote.
3I020/H
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné vo forme voľnej zásady alebo kyseliny alebo vo forme ich farmaceutický prijateľnej soli. Všetky formy sú zahrnuté v rámci vynálezu.
Tam, kde je zlúčenina podľa predkladaného vynálezu substituovaná zásaditou skupinou, soli sú tvorené pridaním kyseliny a sú jednoducho praktickejšou formou na používanie; a v praxi sa prirodzene použitie vo forme soli rovná použitiu vo forme voľnej zásady. Kyseliny, ktoré je možné použiť na prípravu kyselinou vytvorených solí zahrňujú s výhodou tie, ktoré po kombinácii s voľnou zásadou vytvoria farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých anióny sú netoxické pre pacienta pri farmaceutických dávkach solí, to znamená, že vedľajšími efektami pripísateľnými aniónom nie sú obmedzené prospešné inhibičné efekty na aktivitu faktoru Xa spojené s voľnou zásadou. Hoci sú farmaceutický prijateľné soli spomínaných zásaditých zlúčenín uprednostňované, všetky kyselinou vytvorené soli sú užitočné ako zdroje zlúčeniny vo forme voľnej zásady, hoci príslušná konkrétna soľ môže byť potrebná iba ako medziprodukt, ako napríklad v prípade, keď je soľ vytvorená iba za účelom purifikácie a identifikácie alebo keď sa použije ako medziprodukt pri príprave farmaceutický prijateľnej soli ionomeničovým postupom. Za farmaceutický prijateľné soli sa v rámci rozsahu vynálezu považujú tie, ktoré sú odvodené od nasledovných kyselín: minerálne kyseliny, také ako kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamínová; a organické kyseliny, ako sú kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina malónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfonová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklohexylsulfamínová, kyselina chinová a podobne. Zodpovedajúce kyselinou vytvorené soli zahrňujú nasledujúce soli: hydrohalogenidy, napríklad hydrochlorid a hydrobromid, trifluóracetát, síran, fosforečnan, dusičnan, sulfamát, acetát, citrát, laktát, vínan, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, metylén-bis-Bhydroxynaftoáty, gentizáty, mezyláty, izotionáty a di-p-toluoylvínnometánsulfonáty, etánsulvfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylamidosulfáty s chináty.
Podľa ďalšieho znaku vynálezu, sa kyselinou vytvorené soli zlúčenín tohto vynálezu pripravujú reakciou voľnej zásady s príslušnou vhodnou kyselinou použitím alebo prispôsobením známych metód. Napríklad kyselinou vytvorené soli zlúčenín
31020/H tohto vynálezu sa pripravujú buď rozpustením voľnej zásady vo vodnom alebo vodno-alkoholickom roztoku alebo v iných vhodných rozpúšťadlách obsahujúcich príslušnú kyselinu a izolovaním soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej zásady a kyseliny v organickom rozpúšťadle, kedy sa soľ oddeľuje priamo, alebo sa môže získať zakoncentrovaním roztoku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu regenerovať z kyselinou vytvorených solí použitím alebo prispôsobením známych metód. Napríklad, pôvodná zlúčenina tohto vynálezu sa môže regenerovať z jej kyselinou vytvorenej soli pôsobením zásad, ako napríklad vodným roztokom hydrouhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
V prípade, že je zlúčenina tohto vynálezu substituovaná kyslou skupinou, je možné pripraviť zásadou vytvorené soli, ktoré sú jednoducho praktickejšou formou pre používanie; a v praxi, použitie vo forme soli sa prirodzene rovná použitiu vo forme voľnej kyseliny. Zásady, ktoré je možné použiť na prípravu zásadou vytvorených solí zahrňujú s výhodou tie, ktoré po kombinácii s voľnou kyselinou vytvoria farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých katióny sú netoxické pre organizmy živočíchov pri farmaceutických dávkach solí, to znamená, že vedľajšími efektmi pripísateľnými katiónom nie sú obmedzené prospešné inhibičné efekty na aktivitu faktoru Xa spojené s voľnou kyselinou. Za farmaceutický prijateľné soli, vrátane napríklad alkalických solí a soli kovov alkalických zemín, sa v rámci rozsahu vynálezu považujú tie, ktoré sú odvodené od nasledovných zásad: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý, hydroxid zinočnatý, amoniak, etyléndiamín, Nmetylglukamín, lyzín, arginín, ornitín, cholín, Ν,Ν’-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, dietylamín, N-benzylfenetylamín, piperazín. tris(hydroxymetyl)aminometán, hydroxid tetrametylamónny a podobne.
Soli kovov zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať kontaktom hydridu, hydroxidu, karbonátu alebo podobnej reaktívnej zlúčeniny vybraného kovu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny. Použité vodné rozpúšťadlo môže byť voda, alebo to môže byť zmes vody s organickým rozpúšťadlom, s výhodou s alkoholom, ako je metanol alebo etanol, s ketónom, ako je acetón, s alifatickým éterom, ako je tetrahydrofurán alebo s
31020/H esterom, ako je etylacetát. Takéto reakcie prebiehajú za normálnych okolností pri laboratórnej teplote, ale ak je to potrebné môžu sa uskutočniť i so zahrievaním.
Amínové soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať kontaktom amínu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny. Vhodné vodné rozpúšťadlá zahrňujú vodu alebo zmesi vody s alkoholmi, ako je metanol alebo etanol, s étermi, ako je tetrahydrofurán, s nitrilmi, ako je acetonitril alebo s ketónmi, ako je acetón. Podobne sa môžu pripraviť aminokyselinové soli.
Zásadou vytvorené soli zlúčenín predkladaného vynálezu sa môžu regenerovať zo solí použitím, alebo prispôsobením známych metód. Napríklad, pôvodné zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu regenerovať z ich zásadou vytvorených solí pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
Formy solí podľa tohto vynálezu zahrňujú taktiež zlúčeniny s kvartérnym dusíkom. Kvartérne soli sa tvoria metódami ako sú alkylácia sp3 alebo sp‘ hybridizovaného dusíka v zlúčeninách.
Tým, ktorí sú odborníkmi v danej oblasti bude zrejmé, že niektoré zlúčeniny podľa predkladanéhovynálezu netvoria stabilné soli. Avšak, je najpravdepodobnejšie, že kyselinou vytvorené soli sa budú tvoriť z tých zlúčenín tohto vynálezu, ktoré majú heteroarylovú skupinu obsahujúcu dusík a/alebo z tých zlúčenín, ktoré obsahujú ako substituent aminoskupinu. Uprednostnené kyselinou vytvorené soli zlúčenín tohto vynálezu sú tie, kde sa nenachádza skupina nestála v kyselinách.
Soli zlúčenín tohto vynálezu sú užitočné tak z dôvodu, že ide o aktívne zlúčeniny, ako aj za účelom purifikácie zlúčenín, napríklad využitím rozdielov v rozpustnosti medzi soľami a pôvodnou zlúčeninou, vedľajšími produktami a/alebo východiskovým materiálom s využitím techník dobre známych tým, ktorí sú odborníkmi v danej oblasti.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Tieto asymetrické centrá môžu byť nezávisle buď v R alebo S konfigurácii. Pre tých, ktorí sú odborníkmi v danej oblasti bude taktiež zrejmé, že isté zlúčeniny so vzorcom I môžu vykazovať geometrickú izomériu. Geometrické izoméry zahrňujú cis a trans
31020 Ή formu zlúčeniny vynálezu s alkenylovou alebo diazenylovou (azo) skupinou. Predkladaný vynález zahrňuje individuálne geometrické izoméry a stereoizoméry a ich zmesi.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež obsahovať tautomérne štruktúry, napríklad,
Predkladaný vynález zahrňuje rôzne tautomérne štruktúry a ich zmesi.
Takéto izoméry môžu byť oddelené z ich zmesí využitím, alebo prispôsobením známych metód, napríklad chromatografických techník a rekryštalizačných techník, alebo sú oddelene pripravené z vhodných izomérov ich medziproduktov, napríklad využitím, alebo prispôsobením tu opísaných metód.
Východiskové materiály a medziprodukty sú pripravené aplikáciou alebo prispôsobením známych metód, napríklad metód opísaných v príkladoch citácií alebo podľa ich zrejmých chemických ekvivalentov.
Predkladaný vynález je ďalej dokladovaný príkladmi, ktorými však nie je obmedzovaný, a ktoré ilustrujú prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Chemické posuny spektier nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sú vyjadrené v ppm vzhľadom k tetrametylsilánu. Skratky sa použili s nasledovným významom: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m - multiplet; dd = dublet dubletov; ddd = dublet dubletov dubletov; dt = dublet tripletov; b = široký, bs = široký singlet, q = kvartet, AB = AB usporiadanie.
?1020 >:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]-benzamidíntrifluóracetát.
A. ŕ-Butylester kyseliny (2-oxopyrolidín-3-(S)-yl)karbamovej.
V 300 ml THF sa rozpustila kyselina (S)-Boc-diaminobutánová (25 g, 115 mmol), trietylamín (35 g, 344 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (19,3 g, 143 mmol). Do roztoku sa pridal 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (27,4 g, 143 mmol). Roztok sa zahrieval na 60°C počas 15 minút. Vytvorila sa biela zrazenina a roztok sa udržiaval pri 60°C počas 4 hodín. Potom sa roztok prefiltroval a zachytená kvapalina sa zakoncentrovala. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 1% MeOH/CH2Cl2 po 3% MeOH/CH2CI2, čím sa získala titulná zlúčenina (19,6 g, 98 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,17 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
B. ŕ-Butylester kyseliny [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]karbamovej.
Do roztoku ŕ-butylesteru kyseliny 2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]karbamovej (9,0 g, 45 mmol) a a-bróm-m-toluylnitril (9,3 g, 47 mmol) v 225 ml THF/DMF (10:1) sa pri teplote 0°C pridala disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (1,8 g, 46 mmol). Reakčná zmes sa miešala na magnetickom miešadle pri teplote 0°C počas 0,5 hodiny a potom sa nechala oteplieť na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinách sa reakcia zastavila pridaním saturovaného roztoku NH4CI. Výsledný roztok sa zriedil s EtOAc. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla 1N HCI, H2O a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 20% EtOAc/ hexány po 40% EtOAc/hexány a titulná zlúčenina (12,7 g, 40 mmol) sa získala vo forme bielej tuhej látky.
31020/H 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,55 (m, 4H), 5,18 (bs, 1H), 4,47 (AB, 2H), 4,18 (dd, 1 H), 3,21 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
C. 3-(3-(S)-Amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilhydrochlorid.
Roztok ŕ-butylesteru kyseliny [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yl]karbamovej (9,1 g, 29 mmol) v 150 ml EtOAc sa prebublával plynným HCI počas 10 minút pri teplote 0°C. Potom sa roztok miešal na magnetickom miešadle počas 4 hodín. Roztok sa potom zakoncentroval, čím sa získala titulná zlúčenina (7,3 g, 29 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,71 (bs, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 4,58 (AB, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 1H).
D. Benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid.
Do roztoku tianaftalénu (11,8 g, 88,1 mmol) v 400 ml THF sa pri teplote -78°C pridal n-BuLi (55 ml 1,6 M roztoku v hexánoch, 88,1 mmol). Po 15 minútach sa kanylou roztok pridal do predchladeného (-78°C) roztoku SO2 (200 g) v 100 ml THF. Po pridaní sa nechal roztok oteplieť na laboratórnu teplotu. Po 0,5 hodine sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozsuspendoval v hexánoch (400 ml) a ochladil sa na 0°C. Do roztoku sa pridal SO2CI2 (12,5 g, 92,5 mmol). Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 15 minút a následne sa zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc. Organický roztok sa premýval nasýteným roztokom NH4CI (aq.), H2O a nasýteným roztokom NaCl (aq.). Organická vrstva sa sušila nad MgSO4l prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa rozpustil v CH2CI2 a prefiltroval sa cez silikagél. Organický roztok sa potom zakoncentroval. Výsledná tuhá látka sa triturovala hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina (12,1 g, 38 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,16 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
E. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2sulfónovej.
Do roztoku 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu (0,36 g, 1,43 mmol) v 15 ml CH2CI2sa pridal benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid (0,32 g, 1,38 mmol). Do výsledného roztoku sa pridal trietylamín (0,29 g, 2,88 mmol). Po 16 hodinách sa roztok rozriedil s EtOAc. Roztok sa premýval 1N HCI, saturovaným
31320.H roztokom NaHCO3 a saturovaným roztokom NaCl. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Titulná zlúčenina (0,45 g, 1,09 mmol) sa získala vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 6H), 5, 49 (bs, 1H), 4,47 (AB, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,10 (m, 1H).
F. 3-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Do roztoku [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej (0,20 g, 0,49 mmol) v 20 ml EtOH.CFfeCb (1:1) sa pri teplote 0°C vháňal plynný HCI počas 5 minút. Roztok sa potom nechal oteplieť na laboratórnu teplotu. Po 16 hodinách sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v 20 ml metanolu a plynný NH3 sa nechal prebublávať roztokom počas 5 minút. Potom sa roztok zohrial na 60°C. Po 2 hodinách sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9,02 (bs, 2H), 8,62 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 5H), 4,40 (AB, 2H), 4,22 (m, 1 H), 3,09 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 479. Prvková analýza vypočítaná s 1,5 molmi TFA: C = 46,07%, H = 3,62%, N = 9,35%; zistené: C = 46,35%, H = 3,83%, N = 9,46%.
Príklad 2
3-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. [1 -(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yljmetylamid kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Do roztoku [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny benzo[bjtiofén-2-sulfónovej (0,25 g, 0,61 mmol) v 3 ml DMF sa pridal metyljodid (0,13 g, 0,91 mmol) a následne K2CO3 (0,13 g, 0,91 mmol). Roztok sa miešal na magnetickom miešadle pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Potom sa roztok
3lQ20/H rozriedil H2O a EtOAc. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premývala H2O a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa trituroval Et2O, čím sa získala titulná zlúčenina (0,25 g, 0,59 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 4,89 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
B. 3-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Táto zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F s [1-(3kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej ako východiskovým materiálom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,53 (m, 5H), 4,93 (m, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 443. Prvková analýza vypočítaná s 1,5 molmi H2O: C = 47,34%, H = 4,15%, N = 9,35%; zistené: C = 47,26%, H = 4,15%, N = 9,35%.
Príklad 3
4-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén-2karboxamidíntrifluóracetát.
A. 5-Jódtiofén-3-karboxaldehyd.
Do roztoku tiofén-3-karboxaldehydu (36 g, 321 mmol) v 80 ml CCI4 a 60 mi H2O sa pridalo 2,5 ml koncentrovanej H2SO4 v 160 ml kyseliny octovej. Do výsledného roztoku sa pridal HIO3 (14 g, 80 mmol) a l2 (38 g, 150 mmol). Roztok sa refluxoval počas 6 hodín. Potom sa reakcia ochladila na laboratórnu teplotu a pridalo sa 200 ml CHCI3. Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s CHCI3. Organické vrstvy sa spojili a premyli s 0,5 M Na2S2O3, nasýteným roztokom NaHCO3 a
31020/H nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 2% EtOAc/hexány po 5% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (20 g, 84 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,78 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
B. (5-Jódtiofén-3-yl)metanol.
Do roztoku 5-jódtiofén-3-karboxaldehydu (42 g, 176 mmol) v 800 ml THF sa pridalo NaBH4 (7,0 g, 185 mmol). Po jednej hodine sa reakcia zastavila pridaním 100 ml nasýteného roztoku NH4CI. Výsledný roztok sa rozriedil s 1 litrom EtOAc. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premývala H2O a nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Titulná zlúčenina (42 g, 175 mmol) sa získala vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,18 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,92 (bs, 1H).
C. 4-Hydroxymetyltiofén-2-karbonitril.
Do roztoku (5-jódtíofén-3-y!)metanol (42 g, 176 mmol) v 150 ml DMF sa pridal kyanid zinočnatý (12,4 g, 106 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (8,13 g, 7,04 mmol). Roztok sa zahrieval na 80°C. Po 6 hodinách sa roztok rozriedil s 3 litrami EtOAc. Výsledný roztok sa premyl 1N NH4OH, H2O a nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 20% EtOAc/hexány po 30% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (10 g, 72 mmol) vo forme číreho oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,42 (bs, 1H).
D. 4-Brómmetyltiofén-2-karbonitril.
Do roztoku 4-hydroxymetyltiofén-2-karbonitril (10 g, 72 mmol) v 360 ml THF sa pridal trifenylfosfín (18,3 g, 76 mmol) a tetrabrómmetán (25 g, 76 mmol). Po 3 hodinách sa roztok prefiltroval a zakoncentroval sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 5% EtOAc/hexány po
31020/!-:
10% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (14 g, 69 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 7,62 (s, 1 H), 7,49 (s, 1H), 4,42 (s, 2H).
E. ŕ-Butylester kyseliny [1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljkarbamovej.
Do roztoku ŕ-butylesteru kyseliny (2-oxopyrolidín-3-(S)-yl)karbamovej (3,2 g, 16 mmol) pripraveného podľa Príkladu 1, časť A, v 80 ml THF/DMF (10:1) sa pri teplote 0°C pridal 4-brómmetyltiofén-2-karbonitril (3,23 g, 16 mmol) a disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (0,67 g, 16,8 mmol). Po pridaní sa roztok nechal oteplieť na laboratórnu teplotu. Po 2 hodinách sa reakcia ukončila pridaním saturovaného roztoku NH4CI. Tento roztok sa zriedil s H2O a EtOAc. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premývala H2O a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 20% EtOAc/CH2Cl2 po 30% EtOAc/CH2CI2, čím sa získala titulná zlúčenina (4,0 g, 13,8 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
F. 4-(3-(S)-Amino-2-oxo-pyrolidínyl-1-metyl)tiofén-2-karbonitrilhydrochlorid.
ŕ-butylester kyseliny [1 -(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljkarbamovej (4,0 g, 13,8 mmol) sa pridal do 100 ml roztoku EtOAc saturovaného plynným HCI pri teplote 0°C. Po 3 hodinách sa roztok zakoncentroval. Titulná zlúčenina (3,3 g, 13,5 mmol) sa získala vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,61 (bs, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,03 (m, 1H).
G. [1-(5-Kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid benzo[b]tiofén-2sulfónovej kyseliny.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilhydrochlorid nahradil 4-(3-(S)31020/H amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)tiofén-2-karbonitrilhydrochloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,91 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,13 (m, 1H).
H. 4-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén-2karboxamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čim sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej bielej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,20 (bs, 2H), 8,80 (bs, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 4,37 (AB, 2H), 4,16 (m, 1H),
3,12 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,64 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+= 435.
Príklad 4
4-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl]metylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén2-karboxamidíntrifluóracetát.
A. [1 -(5-Kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 2, časť A, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2sulfónovej nahradil [1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, Čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 4,86 (dd, 1H), 4,38 (AB, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,03 (m, 1H).
31020 H
B. 4-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl]metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1 -(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej bielej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,53 (m, 5H), 4,93 (m, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 449. Prvková analýza vypočítaná s 1,5 molmi H2O: C = 42,78%, H = 4,10%, N = 9,50%; zistené: C = 42,83%, H = 3,71%, N = 9,27%.
Príklad 5
3-[3-(S)-(4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 1-Chlór-3-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén.
Do roztoku 3-chlórtiofenolu (2,4 g, 16,6 mmol) v THF (200 ml) sa pri teplote 0°C pridal brómacetaldehyddimetylacetál (2,8 g, 16,6 mmol). Do roztoku sa pridal hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,70 g,, 17,4 mmol). Reakcia sa miešala na magnetickom miešadle počas 16 hodín a potom sa ukončila pridaním nasýteného roztoku NH4CI (aq.). Roztok sa rozriedil s EtOAc. Organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom NaCI (aq.). Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi. Titulná zlúčenina (3,7 g, 15,9 mmol) sa získala vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
B. 4-Chlórbenzo[b]tiofén a 6-chlórbenzo[b]tiofén.
3Ι020'Ή
Roztok obsahujúci kyselinu polyfosforečnú (8 g) a chlórbenzén (50 ml) sa refluxoval. Do neho sa po kvapkách pridal roztok obsahujúci 1 -chlór-3-(2,2dimetoxyetylsulfanyl)benzén (2,7 g, 11,6 mmol) v chlórbenzéne (5 ml). Po 6 hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Tento roztok sa potom rozriedil s CH2CI2 a premyl sa vodou a nasýteným roztokom NaCl (aq.). Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získali titulné zlúčeniny (2,4 g, 9,0 mmol) vo forme 1:1 izomérnej zmesi.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,88 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 2H). El MS [M]*= 168, 170, CI signál.
C. 4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid a 6-chlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 4-chlórbenzo[b]tiofénom a 6-chlórbenzo[b]tiofénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získal titulný produkt, ako i chlorid 4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid vo forme bielej tuhej látky.
4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 8,32 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,53 (m, 2H).
6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid 1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
D. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 4-chlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,76 (bs, 1H), 4,48 (AB, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,66 (m, 1 H),2,18 (m, 1H).
31020/H
E. 3-[3-(S)-(4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade í, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-chlórbenzo[b]tiofén-2sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9.07 (bs, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (m, 5H), 4,41 (AB, 2H), 4,29 (m, 1H),
3,13 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 463, 465, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,5 molmi Η2Ο: C = 43,75%, H = 3,84%, N = 9,28%; zistené; C = 43,85%, H = 3,50%, N = 9,03%.
Príklad 6
3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 6-chlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom, ktorý sa pripravil tak, ako sa popísalo v Príklade 5, časť C. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,58 (bs, 1H), 4,46 (AB, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
B. 3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6-chlórbenzo[b]tiofén-231 320,Ή sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9.16 (bs, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 5H), 4,42 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+Hj* = 463, 465, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,5 molmi H2O: C = 43,75%, H = 3,84%, N = 9,28%; zistené: C = 43,85%, H = 3,50%, N = 9,03%.
«
Príklad 7
3-[3-(S)-(4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrífluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny 4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 2, časť A, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2sulfónovej nahradil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom kyseliny 4chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,90 (t, 1H), 4,41 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
B. 3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidíri 1 -yimetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]-metylamid kyseliny 4chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
l 320,Ή 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (m, 5H), 4,97 (t, 1 H), 4,40 (AB, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 477, 479, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,5 mólmi H2O: C = 44,70%, H = 4,08%, N = 9,06%; zistené: C = 44,67%, H = 3,66%, N = 8,91%.
Príklad 8
3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylmetylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny 6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 2, časť A, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2sulfónovej nahradil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom kyseliny 6chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získai produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 4,90 (dd, 1H), 4,41 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
B. 3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny 6chlórbenzo[b]tiofén-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,29 (d, 1H),
8.12 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 4,89 (t, 1H), 4,40 (AB, 2H),
3.13 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,90 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 477, 479,
3102C/H
Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 2,0 molmi H2O: C - 44,05%, H - 4,18%, N = 8,93%; zistené: C = 44,13%, H = 3,55%, N = 8,61%.
Príklad 9
3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetátu.
A. 1-Chlór-4-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť A, pričom sa 3-chlórtiofenol nahradil 4-chlórtiofenolom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 4% Et2O/hexány po 10% Et2O/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). El MS, [M]+ = 232, 234, Cl signál.
B. 5-Chlórbenzo[b]tiofén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť B, pričom sa 1-chlór-3-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén nahradil 1-chlór-4-(2,2dimetoxyetylsulfanyl)benzénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,28 (m, 2H). El MS [M]+= 168, 170, Cl signál.
C. 5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 5-chlórbenzo[b]tiofénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,53 (d,
2H).
31020/H
D. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 5-chlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/CH2CI2 po 20% EtOAc/CH2Cl2, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,70 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,51 (m, 5H), 4,36 (AB, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,12 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H). FAB MS, [M+H]+ = 446, 448, Cl signál.
E. 3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyroiidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórbenzo[b]tiofén-2sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,69 (d, 1H),
8.10 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 4,40 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H),
3.10 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 463, 465, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 2,0 molmi H2O: C = 43,10%, H = 3,95%, N = 9,14%; zistené: C = 43,33%, H = 3,45%, N = 8,90%.
Príklad 10
3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino] -2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny 5chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
31020Ή
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, akó sa opísalo v Príklade 2, časť A, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2sulfónovej nahradil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom kyseliny 5chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (m, 4H), 4,91 (m, 1H), 4,37 (AB, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,88 (m, 1H). FAB MS, [M+Hj+ = 460, 462, Cl signál.
B. 3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyroiidín-3-(S)-yl]-metylamid kyseliny 5chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 8,95 (bs, 2H), 8,05 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 4,90 (t, 1H), 4,39 (AB, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 477, 479, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,25 molmi H2O: C = 45,10%, H = 4,03%, N = 9,15%; zistené: C = 44,97%, H = 3,94%, N = 8,91%.
Príklad 11
3-[3-(S)-(4-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 3-Metyl-1 -(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť A, pričom sa 3-chlórtiofenol nahradil 3-metyltiofenolom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom hexánov po 10% Et2O/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja.
31020/H 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 7,20 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). EI MS, [M]+ = 212.
B. 4-Metylbenzo[b]tiofén a 6-metylbenzo[b]tiofén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť B, pričom sa 1-chlór-3-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén nahradil 3-metyl-1-(2,2dimetoxyetylsulfanyl)benzénom. Hrubé produkty sa purifikovali pomocou stĺpcovej chromatografie a eluovali sa hexánmi, čím sa získali titulné zlúčeniny vo forme neoddelitelnej (2:1) zmesi vo forme oleja.
EI MS [M]+ = 148.
C. 4-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid a 6-metylbenzo[b]tiofén-2sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil zmesou 4-metylbenzo[b]tiofénu a 6-metylbenzo[b]tiofénu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získal -metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid, ako i chlorid 6metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid vo forme bielych pevných látok.
4-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,32 (d, ' 1H), 2,65 (s, 3H).
• 6-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 2,50 (s, 3H).
D. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 4-metylbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
31020/H 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 5,49 (bs, 1H), 4,46 (AB, 2H), 3,90 (m, 1 H), 3,23 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,16 (m, 1H).
E. 3-[3-(S)-(4-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-metyl benzo[b]tiofén-2sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,58 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,66 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 443. Prvková analýza vypočítaná s 2,0 molmi H2O: C = 46,61%, H = 4,59%, N = 9,45%; zistené: C = 46,75%, H = 4,14%, N = 9,38%.
Príklad 12
3-[3-(S)~(6-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 6-metylbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom, ktorý sa pripravil tak, ako sa popísalo v Príkladel 1, časť C. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/CH2CI2 po 15% EtOAc/CH2Cl2, čím sa získal titulný produkt vo forme bielej tuhej látky.
31020/H 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,89 (s, 1 H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,2 (AB, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,12 (m, 1H).
B. 3-[3-(S)-(6-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6-metylbenzo[b]tiofén-2sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,23 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,56 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,64 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 443. Prvková analýza vypočítaná s 0,50 molmi H2O: C = 48,84%, H = 4,28%, N = 9,91%; zistené: C = 48,89%, H = 4,05%, N = 9,73%.
Príklad 13
3-[3-(S)-(5-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)~2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 4-Metyl-1 -(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť A, pričom sa 3-chlórtiofenol nahradil 4-metyltiofenolom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,28 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
B. 5-Metylbenzo[b]tiofén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť B, pričom
I ! sa 1-chlór-3-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén nahradil 4-metyl-1-(2,2l l
I i 31020/H dimetoxyetylsulfanyl)benzénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,78 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 2,50 (s, 3H).
C. 5-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 5-chlórbenzo[b]tiofénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,08 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 2,51 (s,
3H).
D. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)'yl]amid kyseliny 5metyibenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 5-metylbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,86 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,43 (AB, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,61 (m, 1H).
E. 3-[3-(S)-(5-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-metyl benzo[b]tiofén-2sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% ΟΗ3ΟΝ/Η20 (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
31020/ 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,58 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,66 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 443. Prvková analýza vypočítaná s 0,75 molmi H2O: C = 48,46%, H = 4,33%, N = 9,83%; zistené: C = 48,41%, H = 3,98%, N = 9,43%.
Príklad 14
3-[3-(S)-(4,6-Dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 1,3-Dichlór-5-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť A, pričom sa 3-chlórtiofenol nahradil 3,5-dichlórtiofenolom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,19 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,09 (s, 3H).
B. 4,6-Dichlórbenzo[b]tiofén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť B, pričom sa 1-chlór-3-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén nahradil 1,3-dichlór-5-(2,2dimetoxyetylsulfanyl)benzénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
EI MS [Mf = 202.
C. 4,6-Dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 4,6-dichlórbenzo[b]tiofénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,27 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
31020/K
D. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4,6dichlórbenzo[bjtiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 5,66 (bs, 1H), 4,41 (AB, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
E. 3-[3-(S)-(4,6-Dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4,6-dichlórbenzo[b]tíofén2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovaii, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,27 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 8,82 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 4,39 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 497, 499, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,33 molmi H2O: C = 43,22%, H = 3,44%, N = 8,82%; zistené: C = 43,10%, H = 3,18%, N = 8,47%.
Príklad 15
2,2,2-trichlóretylester kyseliny (3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-yimetyl]fenyl]iminometyl)karbamovej.
A. 2,2,2-trichlóretylester kyseliny (3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]fenyl]iminometyl)karbamovej.
Do roztoku 3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]-benzamidíntrifluóracetátu (0,25 g, 0,40 mmol), pripraveného podľa
I i
I !
31020Ή
Príkladu 14, časť E, v 4 ml CH2CI2:DMF (10:1) sa pridal N-metyl piperidín (0,12 g, 1,2 mmol) a následne trichlóretyl chlórformát (0,93 g, 0,44 mmol). Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 16 hodín. Potom sa roztok rozriedil pomocou EtOAc. Organická vrstva sa premyla 1N HCI, H2O a nasýteným roztokom NaCI. Táto organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 1% MeOH/CH2CI2 po 3% MeOH/CH2CI2l čím sa získala titulná zlúčenina (0,20 g, 0,30 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) Ô 9,23 (bs, 2H), 8,82 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,38 (AB, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,65 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 671, 673, 675, 5-CI signál.
Príklad 16
4-Amino-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín- 1 ylmetyljbenzamidíntrífluóracetát.
A. 4-Amino-3-metylbenzonitril.
Do roztoku 3-metyl-4-nitrobenzonitrilu (2,0 g, 12,3 mmol) v 100 ml EtOH sa pridalo SnCI2 (13,9 g, 61,7 mmol). Výsledný roztok sa refluxoval. Po 2 hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Tento roztok sa vlial do 150 ml ľadovej vody. Hodnota pH roztoku sa upravila na >7 pomocou nasýteného roztoku NaHCC>3. Tento roztok sa rozriedil s EtOAc a výsledná zmes sa prefiltrovala cez Celit. Filtrát sa oddelil. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa, čím sa získala titulná zlúčenina (1,57 g, 8,7 mmol) vo forme belavej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,30 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,10 (bs, 2H), 2,15 (m, 2H). El MS, [Mf = 132.
B. 4-(Benzhydrylidénamino)-3-metylbenzonitril.
Do roztoku 4-amino-3-metylbenzonitrilu (1,20 g, 9,08 mmol) v 75 ml toluénu sa pridal benzofenón (1,74 g, 9,53 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (0,43 g, 2,1 mmol). Reakčná banka sa vybavila Dean-Starkovým zachytávačom a tento roztok sa refluxoval. Po 24 hodinách hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu.
31020/H
Roztok sa zakoncentroval sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 3% EtOAc/hexány po 10% EtOAc/hexány. Titulná zlúčenina (2,43 g, 8,2 mmol) sa získala vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (bs, 2H), 6,50 (d, 1H), 2,20 (s, 3H). El MS, [M]+ = 296.
C. 4-(Benzhydrylidénamino)-3-brómmetylbenzonitril.
Do roztoku 4-(benzhydrylidénamino)-3-metylbenzonitrilu (1,36 g, 4,27 mmol) v 40 ml CCI4 sa pridal N-brómsukcinimid (0,84 g, 4,7 mmol) a peroxid benzoylu (0,22 g, 0,64 mmol). Tento roztok sa refluxoval počas 16 hodín. Roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Roztok sa nariedil s CH2CI2. Tento roztok sa premyl s 1N NaOH a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 5% EtOAc/hexány po 10% EtOAc/hexány. Titulná zlúčenina (0,91 g, 2,43 mmol) sa získala vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,15 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,55 (s, 2H). El MS, [M]+ = 374.
D. ŕ-Butylester kyseliny {1-[2-(benzhydrylidénamino)-5-kyanobenzyl]-2oxopyrolidín-3-(S)-yl}karbamovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť B, pričom sa a-bróm-m-toluylnitril nahradil 4-(benzhydrylidénamino)-3-brómmetylbenzonitrilom. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 30% EtOAc/hexány po 40% EtOAc/hexány. Titulná zlúčenina sa získala vo forme žltej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,70 (bs, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (bs, 6H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (bs, 2H), 6,48 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
E. 4-Amino-[3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)]benzonitrildihydrochlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť C. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bielej tuhej látky.
31320/;-!
I 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,68 (bs, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,68 (bs, 3H), 4,25 (AB, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
F. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4,6dichlórbenzo [b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom a 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl)]benzonitrilhydrochlorid sa nahradil 4-amino-[3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl)]benzonitrildihydrochloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,55 (bs, 1H), 4,20 (AB, 2H), 4,00 (t, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
G. 4-Amino-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4,6-dichlórbenzo [b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6l 300 MHz) δ 9,27 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 8,82 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 4,39 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 497, 499, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,33 molmi H2O: C = 43,22%, H = 3,44%, N = 8,82%; zistené: C = 43,10%, H = 3,18%, N = 8,47%.
Príklad 17
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetát.
1020, H
A. 2-Hydroxy-5-jódbenzaldehyd.
Do roztoku salicylaldehydu (10 g, 82 mmol) v 50 ml CH2CI2 sa pridalo 22 ml roztoku 1M ICI v CH2CI2. Tento roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 14 hodín. Potom sa pridal nasýtený roztok siričitanu sodného až do vymiznutia sfarbenia. Roztok sa rozriedil CH2CI2. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla vodou. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Výsledný hrubý materiál sa rekryštalizoval z cyklohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (7,2 g, 32 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,91 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H). El MS, [M]+ = 248.
B. 5-Jód-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzyl alkohol
Do roztoku hydridu sodného (1,2 g 60% disperzie v minerálnom oleji, 52 mmol) v 25 ml THF sa pri teplote 0°C pridal 2-hydroxy-5-jód-benzaldehyd (7,0 g, 28 mmol). Do výsledného roztoku sa pridal 2-metoxyetoxymetoxychlorid (3,4 ml, 30 mmol) a 4 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinónu. Tento roztok sa nechal oteplieť na laboratórnu teplotu. Po 45 minútach sa roztok ochladil na -15°C a pridalo sa 6 ml 2M roztoku tetrahydroboritanu sodného v THF. Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 10 minút. Potom sa pridalo 24 ml 2M vodného roztoku HCI. Výsledný roztok sa rozriedil éterom, premyl sa vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Výsledný hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 40% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (7,6 g, 22,5 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,64 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,53 (t, 1H). El MS, [Mj+ = 338.
C. 5-Jód-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzylbromid.
Do roztoku 5-jód-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzyl alkoholu (7,5 g, 22 mmol) v 60 ml THF sa pri teplote 15°C pridal trifenylfosfín (6,35 g, 24 mmol) a následne Nbrómsukcinamid (4,3 g, 24 mmol). Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 5 minút. Tento roztok sa nechal oteplieť na laboratórnu teplotu. Po 20
1020/H minútach sa roztok zakoncentroval. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s EtOAc:CH2Cl2:hexán (3:1:6).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (dd, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,35 (s, 3H). EI MS, [M]+ = 400.
D. 3-(S)-(ŕ-Butoxykarbonylamino)-1-(5-jód-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzyl)-2pyrolidón
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť B, pričom sa α-bróm-m-toluylnitril nahradil 5-jód-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzylbromidom. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s EtOAc:CH2CI2:hexán (3:1:1).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,53 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,20 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). IS MS, [M+Hf = 521.
E. 3-(S)-(ŕ-Butoxykarbonylamino)-1-(5-kyano-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzyl)pyrolidín-2-ón.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 3, časť C, pričom sa (5-jódtiofén-3-yl)metanol nahradil 3-(S)-(ŕ-butoxykarbonylamino)-1-(5-jód-2-(2metoxyetoxymetoxy)benzyl)pyroiidín-2-ónom. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s EtOAc.CHjC^hexán (3:1:1).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,54 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,20 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). EI MS, [M]+ = 420.
F. 3-(S)-[(3-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-hydroxybenzonitrilhydrochlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť C, pričom sa ŕ-butylester kyseli ny-[1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]karbamovej nahradil 3-(S)-(ŕ-butoxykarbonylamino)-1-(5-kyano-2-(2-metoxyetoxy-metoxy)benzyl)pyrolidín-2-ónom. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bielej tuhej látky.
31020/H 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,50 (bs, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,26 (d, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
El MS, [M]+ = 231.
G. [1-(2-Hydroxy-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]amid 4,6-dichlórbenzo [b]tiofén-2-sulfónovej kyseliny.
Do roztoku 3-(S)-[(3-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-hydroxybenzonitrilhydrochloridu (0,20 g, 0,75 mmol) v 3 ml pyridínu sa pri teplote 0°C pridal 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid. Roztok sa nechal oteplieť na laboratórnu teplotu a potom sa miešal na magnetickom miešadle počas 6 hodín. Potom sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2. Organický roztok sa premyl 1N HCI a nasýteným roztokom NaCI. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal titulný produkt (0,22 g, 0,44 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3 + DMSO-de, 300 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,73 (m, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,86 (bs, 1H), 4,31 (AB, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,94 (m, 1H).
H. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(2-hydroxy-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4,6dichlórbenzo [bjtiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,80 (bs, 1H), 9,00 (bs, 2H), 8,82 (d, 1H), 8,62 (bs, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 4,30 (AB, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,74 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 513, 515, Cl2 signál.
1320/H
Príklad 18
3-[3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 1 -Fluór-3-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť A, pričom sa 3-chlórtiofenol nahradil 3-fluórtiofenolom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom hexánov do 10% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja.
1H NMR (CDCIs, 300 MHz) δ 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
B. 6-Fluórbenzo[b]tiofén.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 5, časť B, pričom sa 1-chlór-3-(2,2-dimetoxyetylsulfanyl)benzén nahradil 1 -fluór-3-(2,2dimetoxyetylsulfanyl)benzénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
El MS, [M]+= 152.
C. 6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 6-fluórbenzo[b]tiofénom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa hexánmi, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 8,08 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,23 (dt, 1H).
D. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 3-[(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-hydroxybenzonitril nahradil 3[(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1 -yl)metyl]benzonitrilom a 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2'
I
31020/H sulfonylchlorid sa nahradil 6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyichloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,14 (dt, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
E. 3-[3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6-fluórbenzo[b]tiofén-2sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 9,25 (bs, 4H), 8,63 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,31 (dt, 1H), 4,38 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 447. Prvková analýza vypočítaná s 1,0 mólom H2O: C = 45,67%, H = 3,71%, N = 9,68%; zistené: C = 45,52%, H = 3,95%, N = 9,31%.
Príklad 19
4-Amino-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 3-[(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-hydroxybenzonitril nahradil 3[(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-aminoenzonitrilom a chlorid 4,6dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid sa nahradil 6-fluórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
31020/H
FAB MS, [M+H]+ = 445.
B. 4-Amino-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,74 (bs, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,20 (bs, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,26 (AB, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
FAB MS, [M+H]* = 462.
Príklad 20
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén~2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Hydroxy-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 4,6-dichiórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid sa nahradil 6fiuórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,22 (dt, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,32 (AB, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
B. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6-fluórbenzo[b]tiofén-231020/H sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,87 (bs, 1 H), 9,00 (bs, 2H), 8,68 (bs, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,30 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,67 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 463.
Príklad 21
4-Amino-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 3-[(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-hydroxybenzonitril nahradil 3[(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1 -yl)metyí]-4-aminobenzonitrilom a 4,6dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid sa nahradil 4-chlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
FAB MS, [M+H]* = 461,463, CI signál.
B. 4-Amino-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
3Ι020Ή
I 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,79 (d, 1H), 8,75 (bs, 2H), 8,36 (bs, 2H), 8,07 (d, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,15 (bs, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,13 (AB, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,60 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 478, 480, Cl signál.
Príklad 22
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Hydroxy-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid sa nahradil 4chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky.
FAB MS, [M+Hf = 462, 464, Cl signál.
B. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1- ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom kyseliny 4-chlórbenzo[b]tiofén2- sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,87 (bs, 1H), 9,01 (bs, 2H), 8,74 (d, 2H), 8,60 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,30 (AB, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 479, 481, Cl signál.
31020/H
Príklad 23
3-[3-(S)-(4-Chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrífluóracetát.
A. Kyselina 3-tiofén-2-ylakrylová.
Do roztoku 2-tiofénkarboxaldehydu (10 g, 89 mmol) v 300 ml CH2CI2 sa pridal metyl(trifenylfosforylidene)acetát. Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 48 hodín. Potom sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v 1000 ml H2O:MeOH:THF (1:1:1). Do výsledného roztoku sa pridal hydroxid lítny (22,9 g, 547 mmol). Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 3 hodín. Potom sa roztok zakoncentroval na 1/3 svojho objemu. Zvyšný roztok sa premyl s EtOAc. Tento vodný roztok sa okyslil na pH = 5 pomocou 1N HCI. Vytvvorila sa biela zrazenina, ktoré sa zachytila filtráciou a potom sa vysušila nad P20s vo vákuu.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,90 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
B. 5H-Tieno[3,2-c]pyridín-4-ón.
Do roztoku kyseliny 3-tiofén-2-ylakrylovej (7,39 g, 47,9 mmol) v 200 ml acetónu sa pridal trietylamín (4,9 g, 47,9 mmol). Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 0°C a po kvapkách sa pridal etylchlórformát (5,7 g, 52,8 mmol). Po 2 hodinách sa potom pridal azid sodný (4,67 g, 71,9 mmol) v 25 ml H2O. Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 1,5 hodiny pri teplote 0°C. Potom sa roztok vlial do 300 ml H2O. Vytvorila sa biela zrazenina, ktoré sa zachytila filtráciou. Výsledná pevná látka sa potom sušila nad P2O5 vo vákuu. Táto pevná látka sa potom rozsuspendovala v 20 ml difenyléteru. Tento roztok sa po kvapkách pridal do roztoku tributylamínu (6,9 g, 37,4 mmol) v 200 ml difenyléteru pri teplote 190°C. Po 2 hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Tento roztok sa rozriedil s 1000 ml hexánov a ochladil sa na teplotu 0°C. Výsledná pevná látka sa zachytila filtráciou a pevná látka sa premyla hexánmi. Získala sa tak titulná zlúčenina (3,6 g, 23,8 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 6,71 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,13 (d, 1H).
C. 4-Chlórtieno[3,2-c]pyridín.
31020/H
5H-Tieno[3,2-c]pyridín-4-ón (1,0 g, 6,62 mmol) sa rozpustil v 30 ml oxychloridu fosforitého. Roztok sa zahrial na teplotu 100°C. Po 4 hodinách sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2. Výsledný roztok sa premyl vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 40% CH2CI2/hexány po 60% CH2CI2/hexány. Získala sa titulná zlúčenina (1,0 g, 5,8 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (m, 2H). EI MS, [Mf= 169, 171, Cl signál.
D. 4-Chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 4-chlórtieno[3,2-c]pyridínom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 40% CH2CI2/hexány po 60% CH2CI2/hexány. Získala sa tak titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,39 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,72 (d, 1H).
E. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-chlórtieno[3,2c]pyridín-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 3-[(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-hydroxybenzonitril nahradil 3(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1 -yl)metylbenzonitrilom a 4,6-d ich lórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchlorid sa nahradil 4-chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% CH2CI2/EtOAc po 20% CH2CI2/EtOAc. Získala sa tak titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,34 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 5,62 (bs, 1H), 4,46 (AB, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
F. 3-[3-(S)-(4-Chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
31020/H
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid 4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej kyseliny použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RPHPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 9,06 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 4,41 (AB, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). FAB MS, [M+Hj+ = 464, 466, Cl signál.
Príklad 24
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmeiyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Hydroxy-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yljamid kyseliny 4chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid sa nahradil 4-chlórtieno[3,2c]pyridín-2-sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 1% MeOH/CH2CI2 po 4% MeOH/CH2CI2. Získala sa tak titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,13 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,32 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,18 (m, 1H).
B. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórtieno[3,2-cjpyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-chlórbenzo[bjtiofén-2sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70%
31020/H
CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,91 (bs, 1H), 9,04 (bs, 2H), 8,93 (d, 1H), 8,78 (bs, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,31 (AB, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,78 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 480, 482, CI signál.
Príklad 25
3-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-acetyltiofénu podľa postupu, ktorý sa opísal v J. Chem. Soc., Perkin Trans. /, 1981, 1531. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/hexány po 20% EtOAc/hexány, čím sa získala pevná biela látka.
1H NMR (CDCI3t 300 MHz) δ 8,12 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,28 (d, 1H). El MS, [Mf = 169, 171, CI signál.
B. 5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 5-chlórtieno[3,2-b]pyridínom. Hrubý produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky, ktorá bola dostatočne čistá, aby sa mohla použiť v nasledujúcom kroku.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,25 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,53 (d, 1H). El MS, [Mf = 267, 269, CI signál.
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2b]pyridín-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2sulfonylchloridom. Produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky.
31020/H 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 5,95 (bs, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,14 (m, 1H).
D. 3-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej podľa Príkladu 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H), 8,93 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 4,43 (AB, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 464, 466, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1 mólom H2O: C = 42,35%, H = 3,55%, N = 11,76%; zistené: C = 42,34%, H = 3,30%, N = 11,39%.
Príklad 26
3-[3-(S)-(Tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}b enzamidínbistrífluórace tá t.
Do roztoku 3-[3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetátu (0,21 g, 0,36 mmol) v 10 ml zmesi 1:1 benzén/MeOH sa pridal nadbytok pevného KOH (0,25 g) a katalytické množstvo 10% paládia na aktívnom uhlí. Táto heterogénna zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote na Parrovom zariadení pod tlakom 70 psi H2 počas 5 dní. Táto reakčná zmes sa filtrovala cez podložku z Celitu, premyla sa s MeOH a filtrát sa zakoncentroval vo vákuu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina (0,14 g, 0,21 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
l 320/H 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,56 (bs, 2H), 9,35 (bs, 2H), 8,84 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 4,44 (AB, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,74 (m, 1 H). IS MS, [M+Hf = 430.
Príklad 27
3-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetylJhydroxybenzamidíntrifluóracetát.
[1 -(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2b]pyridín-2-sulfónovej (0,20 g, 0,45 mmol) sa rozpustil v 10 ml MeOH. Roztok sa ochladil na 0°C a cez roztok sa nechal počas 5 minút prebublávať plynný HCI. Reakčná zmes sa nechala oteplieť na laboratórnu teplotu a miešala sa na magnetickom miešadle počas 16 hodín. V tomto bode sa roztok zakoncentroval vo vákuu a odsal sa do sucha vo vysokom vákuu. Do roztoku zvyšku rozpusteného v 20 ml MeOH sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (0,78 g, 11,2 mmol) a následne trietylamín (2,23 g, 22,0 mmol). Výsledný roztok sa refluxoval počas 2 hodín. Roztok sa zakoncentroval a zvyšok sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina (0,17 g, 0,29 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,94 (d, 1H), 8,78 (bs, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,43 (AB, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,71 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 480, 482, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,4 molmi H2O: C = 40,74%, H = 3,55%, N = 11,31%; zistené: C = 40,75%, H = 3,20%, N = 10,86%.
Príklad 28
3-{3-(S)-[(5-Chlórtieno[3,2-b]pyrídín-2~sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrífluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyi)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej.
320/H [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2b]pyridín-2-sulfónovej (0,25 g, 0,56 mmol) sa rozpustil v 6 ml DMF a ochladil sa na teplotu 0°C. Do roztoku sa pridal metyljodid (0,40 g, 2,82 mmol) a hydrid sodný (25 mg 60% disperzie v minerálnom oleji, 0,62 mmol). Reakčná zmes sa nechala oteplieť na laboratórnu teplotu a miešala sa na magnetickom miešadle počas 2 hodín. Potom sa roztok rozriedil vodou a EtOAc a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa potom premyla 1N HCI, H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI. Organická fáza sa potom sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa, čím sa získala titulná zlúčenina (0,25 g, 0,54 mmol) vo forme tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,15 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,42 (AB, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
B. 3-{3-(S)-[(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljmetylamid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej podľa Príkladu 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,32 (bs, 2H), 9,14 (bs, 2H), 8,69 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,44 (AB, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,96 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 478, 480, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,3 molmi H2O: C = 42,91%, H = 3,87%, N = 11,37%; zistené; C = 42,90%, H = 3,52%, N = 11,07%.
31020/K
Príklad 29
3-[3-(S)-(6-Chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 2-Bróm-6-chlórtieno[2,3-b]pyridín.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-5-acetyltiofénu podľa postupu, ktorý sa opísal v J. Chem. Soc., Perkin Trans. /, 1981, 1531. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s 2% EtOAc/hexány, čím sa získala pevná biela látka.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,89 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,27 (d, 1H).
B. 6-Chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 2-bróm-6-chlórtieno[2,3-b]pyridínom. Hrubý produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky, ktorá bola dostatočne čistá, aby sa mohla použiť v nasledujúcom kroku.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,22 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,52 (d, 1H). El MS, [Mf = 267, 269, Cl signál.
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolídín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6-chlórtieno[2,3bjpyrid í n-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z hydrochloridu 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 6-chlórtieno[2,3-b]pyridín-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/CH2CI2 po 25% EtOAc/CH2CI2, čím sa získala pevná biela látka.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,12 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 6,03 (bs, 1H), 4,48 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
D. 3-[3-(S)-(6-Chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
31020/H
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny 6-chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfónovej podľa Príkladu 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 8,88 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 464, 466, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,4 molmi H2O: C = 41,78%, H = 3,65%, N = 11,60%; zistené: C = 41,78%, H = 3,28%, N = 11,16%.
Príklad 30
3-[3-(S)-(Tieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil 3-[3-(S)-(6-chlórtieno[2,3-bjpyridín-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát podľa Príkladu 26. Reakčná zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,22 (bs, 2H), 9,04 (bs, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 4,36 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,67 (m, 1H). IS MS, [M+Hf = 430.
Príklad 31
3-{3-( S)-[(6-Chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidin-1 ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny 6chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfónovej.
31020/H
I
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 28, časť A, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yljamid kyseliny 5-chlórtieno[3,2bjpyridín-2-sulfónovej nahradil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidom 6chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 5% EtOAc/CH2Cl2po 10% EtOAc/CH2Cl2, čím sa získala pevná biela látka.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,13 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,44 (AB, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
B. 3-{3-(S)-[(6-Chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidintrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljmetylamid kyseliny 6-chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfónovej podľa Príkladu 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9,30 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 4,96 (m, 1H), 4,43 (AB, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 478, 480, Cl signál.
Príklad 32
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyríd!n-2-sulfonylamino)pyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(5-Kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-suifónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-hydroxy-3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu ako sa opísalo v Príklade 17, časť F s použitím 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylchlorid namiesto 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu. Produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky.
31020/H 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,40 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,65 (bs, 1H), 4,31 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,46 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
B. 4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín3-(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej podľa Príkladu 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,03 (bs, 2H), 8,93 (d, 1H), 8,75 (bs, 2H), 8,67 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,33 (AB, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,74 (m, 1H). IS MS, [M+Hf = 480, 482, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,2 molmi H2O: C = 41,03%, H = 3,49%, N = 11,39%; zistené: C = 41,02%, H = 3,24%, N = 10,86%.
Príklad 33
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridln-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil 5-[3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]hydroxybenzamidíntrifluóracetát tak, ako je opísané v Príklade 26. Reakčná zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote počas 7 dní. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,03 (bs, 2H), 8,85 (bs, 2H), 8,83 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,33 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,76 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 446.
31020/H
Príklad 34
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín1-ylmetyl]hydroxybenzamidíntrífluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín3-(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej tak, ako je opísané v Príklade 27. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,93 (d, 1H), 8,89 (bs, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,32 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 496, 498, Cl signál.
Príklad 35
4-AmÍno-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyrídín-2-sulfonylamino)pyrolidln-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrildihydrochloridu ako sa opísalo v Príklade 17, časť F s použitím 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylchlorid namiesto 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/CH2CI2 po 25% EtOAc/CH2CI2, čím sa získala pevná biela látka.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,16 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,55 (bs, 1H), 4,86 (bs, 2H), 4,29 (AB, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
B. 4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)I ί pyrolidín-1 -ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
I
I
31020/H
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yljamid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,94 (d, 1H), 8,80 (bs, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,19 (bs, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,20 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 479, 481, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 2,0 molmi H2O: C = 40,00%, H = 3,86%, N = 13,34%; zistené: C = 40,03%, H = 3,19%, N = 12,67%.
Príklad 36
4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1 ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil 4-amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát tak, ako je opísané v Príklade 26. Reakčná zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote počas 7 dní. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,85 (d, 2H), 8,78 (bs, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,39 (bs, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,52 (d, 1 H), 7,42 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,17 (bs, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,19 (AB, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,69 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 445.
31020,Ή
Príklad 37
4-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát.
A. [1-(5-Kyanotiofén-3-metyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)tiofén-2-karbonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E s použitím 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylchloridu namiesto benzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu. Produkt sa trituroval so zmesou Et2O/CH2CI2/hexány, čím sa získala biela tuhá látka.
1H NMR (CDCIs + CD3OD, 300 MHz) 8,20 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,41 (AB, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,05 (m, 1H).
B. 4-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil[1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,26 (bs, 2H), 9,12 (bs, 2H), 8,92 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,37 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 470, 472, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 2,1 molmi H2O: C = 36,70%, H = 3,44%, N = 11,26%; zistené: C = 36,70%, H = 2,78%, N = 10,83%.
Príklad 38
4-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyrídín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-hydroxykarboxamidíntrífluóracetát.
3I020/H
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej tak, ako je opísané v Príklade 27. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovaii, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,91 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,33 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). FAB MS, [M+H]* = 486, 488, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,5 molmi H2O: C = 36,42%, H = 3,21%, N = 11,18%; zistené: C = 36,43%, H = 2,77%, N = 10,83%.
Príklad 39
4-{3-(S)-[(5- Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1 ylmetyl}tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát.
A. [1-(5-Kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 28, časť A, pričom sa [1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej použil namiesto [1-(3-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,20 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1 H), 7,40 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H).
B. 4-{3-(S)-[(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín1-ylmetyl}tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yljmetylamid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfónovej tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a
31020/Ή vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 9,25 (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,70 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,36 (AB, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,94 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 484, 486, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,3 molmi H2O: C = 38,68%, H = 3,50%, N = 11,28%; zistené; C = 38,69%, H = 2,99%, N = 10,72%.
Príklad 40
3-{3-(S)-[5-(2-Metylsulfanylpyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. 3-(3-(S)-Amino-2-oxo-pyrolidínyl-1-metyl)benzamidínbistrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil ŕ-butylester kyseliny [1-(3-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]karbamovej tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 2% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 30% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,36 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 8,47 (bs, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 4,55 (AB, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,94 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 233. Prvková analýza vypočítaná s 0,7 molmi H2O: C = 40,59%, H = 4,14%, N = 11,83%; zistené: C = 40,58%, H = 3,92%, N = 11,81%.
B. 3-{3-(S)-[5-(2-Metylsulfanylpyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 3-(3-(S)-amino-2-oxo-pyrolidínyl-1-metyl)benzamidínbistrifluóracetátu ako sa opísalo v Príklade 1, časť E s použitím 5-[2(metyltio)-4-pyridinyl]tiofén-2-sulfonylchloridu namiesto benzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a
31020/H vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,28 (bs, 2H), 8,98 (bs, 2H), 8,71 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 4,43 (AB, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 503.
Príklad 41
3-{3-(S)-[5-(2-Metoxypyrímidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl}benzamidíntrífluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [5-(2metylsulfanylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu ako sa opísalo v Príklade 1, časť E s použitím 5-[2(metyltio)pyridín-4-yl]tiofén-2-sulfonylchloridu namiesto benzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky a bol dostatočne čistý, aby sa mohol použiť v nasledujúcom kroku.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,55 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, 1H).
B. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [5-(2metylsulfinylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej a [1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yljamid kyseliny [5-(2-metylsulfonylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej.
Do roztoku [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu [5-(2metylsulfanylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej (1,48 g, 3,05 mmol) v 30 ml CHCb sa po kvapkách pri pridal roztok 3- kyseliny chlórperoxybenzoovej (75%, 1,05 g, 4,58 mmol) v 50 ml CHCb pri teplote 0°C. Výsledný roztok sa nechal oteplieť na laboratórnu teplotu a miešal sa na magnetickom miešadle počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rozriedila CH2CI2 a premyla sa postupne s nasýteným roztokom Na2SO3, 10% Na2CO3 a H2O. Organická fáza sa potom vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa vo vákuu, čím sa získala zmes titulných zlúčenín (1,46 g, 2,82
31020/H mmol) vo forme tuhej látky, ktorá bola dostatočne čistá, aby sa mohla použiť v nasledujúcom kroku.
FAB MS, [M+Hf = 502, 518.
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [5-(2metoxypyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej.
Zmes [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny [5-(2metylsulfinylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej a [1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yljamidu kyseliny [5-(2-metylsulfonylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej (0,19 g, 0,37 mmol) sa rozpustila v 10 ml MeOH a 1 ml CH2CI2 a cez roztok sa prebublával plynný NH3 počas 5 minút. Výsledná zmes sa refluxovala počas 4 hodín. Potom sa tento roztok zakoncentroval vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,17 g, 0,36 mmol) vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,70 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H). 4,27 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,68 (m, 1H).
D. 3-{3-(S)-[5-(2-Metoxypyrimidin-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny [5-(2-metoxypyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,11 (bs, 2H), 8,70 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 4,45 (AB, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 487. Prvková analýza vypočítaná s 2,5 molmi H2O: C = 42,70%, H = 4,39%, N = 12,99%; zistené; C = 42,69%, H = 3,64%, N = 12,28%.
31020/H
Príklad 42
3-{3-(S)-[5-(2-aminopyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl}benzamidínbistrifluóracetát.
Zmes [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny [5-(2metylsulfinylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej a [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yljamidu kyseliny [5-(2-metylsulfonylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej (0,20 g, 0,39 mmol) sa rozpustila v 10 ml EtOH a cez roztok sa prebublával plynný NH3 počas 5 minút. Výsledná zmes sa zahrievala na 90°C počas 3 hodín vo vysokotlakej Parrovej reakčnej banke zhotovenej z nehrdzavejúcej ocele. Potom sa nechal roztok ochladiť na laboratórnu teplotu a zakoncentroval sa vo vákuu, čím sa získal [1-(3kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [5-(2-aminopyrimidín-4-yl)tiofén-2sulfónovej (0,20 g) ako hrubý produkt. FAB MS, [M+Hf = 455. Takto získaný [1-(3kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [5-(2-aminopyrimidín-4-yl)]tiofén2-sulfónovej sa premenil na titulnú zlúčeninu tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,01 (bs, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+H]* = 472.
Príklad 43
3-{3-(S)-[5-(2-Aminopyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonyl]metylamino)-2oxopyrolidín-1 -ylmetyl/benzamidínbistrifluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamid kyseliny [5-(2metylsulfinylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej a [1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yl]metylamid kyseliny [5-(2-metylsulfonylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej.
31020/H
Tieto zlúčeniny sa pripravili podľa popisu v Príklade 28, časť A s použitím zmesi [1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny [5-(2metylsulfinylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej a [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yl]amidu kyseliny [5-(2-metylsulfonylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej namiesto [1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 5-chlórtieno[3,2-b]pyridín2-sulfónovej. Zmes hrubých produktov sa získala vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,94 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 4,43 (AB, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,06 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 516, 532.
B. 3-{3-(S)-[5-(2-Aminopyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonyl]metylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidínbistrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa popisu v Príklade 42 s požitím zmesi [1(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]metylamidu kyseliny [5-(2metylsulfinylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej a [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yljmetylamidu kyseliny [5-(2-metylsulfonylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej namiesto zmesi [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny [5-(2metylsulfinylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej a [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yljamidu kyseliny [5-(2-metylsulfonylpyrimidín-4-yl)]tiofén-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 8,36 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,95 (bs, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,44 (AB, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). IS MS, [M+Hf = 486.
1020.Ή
Príklad 44
3-[3-(S)-(5’-Chlór-[2,2']-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
K. 5-Chlór-[2,2’]bitiofenyl.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 2-chlórtiofénu podľa postupu, ktorý sa opísal v Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s gradientom cd 5% EtOAc/hexány po 10% EtOAc/hexány, čím sa získala biela tuhá látka.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,24 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (d, 1H). EI MS, [M+H]+ = 200, 202, Cl signál.
B. 5’-Chlór-[2,2’]bitiofenyl-5-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa použil 5-chlór-[2,2’]bitiofenylu namiesto tianaftalénu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s gradientom od 5% EtOAc/hexány po 10% EtOAc/hexány, čím sa získala biela tuhá látka.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,76 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,09 (d, 1 H), 6,92 (d, 1H). EI MS, [Mf = 298, 300, Cl signál.
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5’-chiór[2,2’]bitiofenyl-5-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa použil 5’-chlór-[2,2’]bitiofenyl-5-sulfonylchlorid namiesto benzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa trituroval s EtOAc/CH2Cl2 a získal sa vo forme béžovej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
1023/H
D. 3-[3-(S)-(5’-Chlór-[2,2’jbitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolÍdín-1yimetyljbenzamidíntrifluóracetát.
[1 -(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny c’-chlór[2,2’]bitiofenyl-5-sulfónovej sa premenil na titulnú zlúčeninu tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 8,56 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,46 (AB, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 495, 497, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 0,9 molmi H2O: C = 42,23%, H = 3,52%, N = 8,95%; zistené: C = 42,22%, H = 3,02%, N = 8,62%.
Príklad 45
4-Amino-3-[3-( S)-(benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyljbenzamidíntrífluóracetát.
A. [1 -(4-Amino-3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina (0,131 g, 0,307mmol) sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, z 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrildihydrochlorid u(0,135 g, 0,445 mmol) a benzo[bjtiofén-2sulfonylchloridu (0,114 g, 0,49 mmol) v acetonitrile.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,88-7,94 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 4,88 (bs, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,10 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 427.
B. 4-Amino-3-[3-(S)-(benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
3102 )/H
Titulná zlúčenina sa pripravila z [1-(4-amino-3-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-sulfónovej (0,131 g, 0,307 mmol) tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 100% CH3CN a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získal 4-amino-3-[3-(S)-(benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát vo forme bielej tuhej látky (0,08 g, 0,14 mmol).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,67 (d, 1H), 8,39 (bs, 2H), 8,0-8,12 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,21 (bs, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,17 (m, 1 H), 1,67 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 444. Prvková analýza vypočítaná s 1,6 molmi H2O: C = 45,06%, H = 4,33%, N = 11,94%; zistené: C = 45,41%, H = 4,07%, N = 11,47%.
Príklad 46
4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(4-Amino-3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina (0,133 g, 0,288 mmol) sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, z 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-oxopyroiidín-1ylmetyl)benzonitrilu (0,175 g, 0,758 mmol) a 6-chlórbenzo[bjtlofén-2sulfonylchloridu (0,203 g, 0,758 mmol).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,89 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,82 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,41 (bs, 1H), 4,89 (bs, 2H), 4,28 (AB, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,09 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 461, 463, CI signál.
B. 4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidintrifluóracetát.
31020/H
Titulná zlúčenina sa pripravila z [1-(4-amino-3-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (0,131 g, 0,284 mmol) tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 100% CH3CN. Vhodné frakcie produktu sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,126 g, 0,207 mmol).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,43 (bs, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,20 (bs, 2H), 4,1-4,25 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 478, 480, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,4 molmi H2O: C = 42,84%, H = 3,88%, N = 11,35%; zistené: C = 42,84%, H = 3,74%, N = 11,05%.
Príklad 47
4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljhydroxybenzamidíntrífluóracetát.
[1 -(4-Amino-3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (0,20 g, 0,434 mmol) sa premenil na titulnú zlúčeninu (0,178 g, 0,36 mmol) metódami opísanými v Príklade 27.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 12,27 (bs, 1H), 10,80 (bs, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,65 (bs, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,08 (bs, 1H), 4,12-4,28 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). IS MS, [Mf = 495.
Príklad 48
3-[2-Oxo-3-(S)-(5-pyrídín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. Kyselina 2-tiofénborónová,
I
3102D/H
Do roztoku 2-brómtiofénu (5,94 ml, 61,3 mmol) v 100 ml éteru sa pri teplote -60°C pridalo n-butyl lítium (40 ml 1,6M roztoku v hexánoch, 64,4 mmol). Po 30 minútovom miešaní na magnetickom miešadle sa pridal tributylborát (23,7 ml, 85,9 mmol) a táto zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas 3 hodín. Reakčná zmes sa cez noc nechala oteplieť na laboratórnu teplotu, potom sa na ňu pôsobilo 150 ml 1N HCI a následne sa premyla sa éterom (2x150 ml). Spojené organické vrstvy sa extrahovali 1N NaOH. pH vodnej vrstvy sa upravilo <7 použitím 1N HCI a pričom sa 'Mvárala zrazenina, ktorá sa pozbierala a premyla hexánmi, čím sa získal produkt vo forme belavej tuhej látky (3,95 g, 30,9 mmol).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,75 (s, 2H). El MS, [M]+ = 128.
B. 3-Tiofén-2-ylpyridín.
Zmes 3-brómpyridínu (1,30 ml, 13,5 mmol) a tetrakis(trifenyifosfínu) (0,468 g, 0,41 mmol) v 40 ml dimetoxyetánu sa miešala na magnetickom miešadle v atmosfére dusíka pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Pridala sa kyselina 2-tiofénborónová (1,90 g, 14,8 mmol) a 20 ml 1N karbonátu sodného a výsledná zmes sa refluxovala cez noc. Tento roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a prefiltroval sa cez Celit. Filtrát sa extrahoval éterom (2x30 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zakoncentrovali sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/hexány po 20% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (0,355 g, 2,20 mmol) vo forme svetložltého oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,89 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 7,87 (ddd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H). El MS, [M]+= 161.
C. 5-Pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylchlorid.
Do roztoku 3-tiofén-2-yl-pyridínu (0,355 g, 2,20 mmol) v 15 ml THF sa pri teplote -78°C pridalo n-BuLi (1,44 ml z 1,6M roztoku v hexánoch, 2,31 mmcl). Po miešaní na magnetickom miešadle počas 15 minút, sa cez roztok
3102 )/H prebublával plynný S02 počas 30 minút. Tento roztok sa potom nechal oteplieť na laboratórnu teplotu a cez noc sa miešal na magnetickom miešadle. Roztok sa potom zakoncentroval do sucha a výsledná tuhá látka sa rozsuspendovala v 20 ml hexánu. Pridal sa sulfurylchlorid (0,185 ml, 2,31 mmol) a reakčná zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas 30 minút a potom sa pridaio malé množstvo metylénchloridu a zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas ďalších 30 minút. Zmes sa potom zakoncentrovala do sucha, rozriedila sa etylacetátom a premyla sa nasýteným roztokom NaHCO3 (aq), vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa, čím sa získal titulný produkt (0,452 g, 1,74 mmol) ako hnedá tuhá látka, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,95 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,45 (bs, 1H), 7,44 (d, 1H). El MS, [Mf = 259, 261, Cl signál.
D. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxcpyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-pyridín-3yl-tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila v CH3CN namiesto v CH2CI2 ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, s použitím 5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylchloridu namiesto benzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa získal rozriedením s etylacetátom a premytím nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (aq), vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Titulný produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 5% MeOH/CH2CI2, čím sa získala belavá tuhá látka.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,90 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,34 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,15 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 439.
E. 3-[2-Oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrciidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
1020/H
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-pyridín-3yltiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,30 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,65-7,71 (m, 3H), 7,48-7,60 (m, 4H), 4,48 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,71 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 456. Prvková analýza vypočítaná s 0,8 molmi H2O: C = 43,02%, H = 3,55%, N = 10,03%; zistené: C = 43,10%, H = 3,85%, N = 9,98%.
Príklad 49
4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila v CH3CN namiesto v CH2CI2 ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, s použitím 5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylchloridu namiesto benzo[b]tiofén-2-sulfonyichloridu a nahradením 3-(3-(S)-amino-2oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu 4-amino-3-(3-(S)-amino-2oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrildihydrochloridom. Hrubý produkt sa získal rozriedením s etylacetátom a premytím nasýteným roztokom hydrouniičitanu sodného (aq), vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 50% EtOH/CH2CI2, čím sa získala svetlohnedá tuhá látka.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,85 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,30
3102D/H (AB, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,09 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 454.
B. 4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,95 (d, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,50 (d, 1 H), 8,48 (s, 2H), 8,10 (d, 1 H), 7,70 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (d, 1.H), 6,71 (d, 1H), 6,20 (bs, 2H), 4,11-4,25 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 471.
Príklad 50
4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyrídín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetát.
A. {1-[5-Kyano-2-hydroxybenzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]}amid kyseliny 5pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 5-pyridín-3yltiofén-2-sulfonylchloridom. Roztok sa zakoncentroval a potom sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 10% MeOH/CH2Cl2, čím sa získal hnedý olej.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,82 (bs, 1H), 8,61 (bs, 1H), 7,85 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,09 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 455.
31020/H
B. 4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonyiamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa {1-[5-kyano-2-hydroxybenzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]}amid kyseliny
5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,91 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,35 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,71 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 472.
Príklad 51
4-hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-N-oxid-3-yl-tiofén-2sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetát.
A. {1-[2-(ŕ-butyldimetylsilanyloxy)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid 5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej.
Imidazol (0,094 g, 1,37 mmol) a ŕ-butyldimetylchlórsilán (0,099 g, 0,66 mmol) sa pridali do roztoku {1-[5-kyano-2-hydroxybenzyl]-2-oxopyrolidín-3yljamidu kyseliny 5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej (0,25 g, 0,55 mmol) v 10 ml DMF. Výsledná zmes sa miešala na magnetickom miešadle cez noc a potom sa rozriedila EtOAc a premyla sa nasýteným roztokom NaHCO3 (aq) a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 3% MeOH/CH2CI2, čím sa získal hnedý olej (0,236 g, 0,41 mmol).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,90 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,79 (m, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (d,
31020/H
1Η), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
B. {1-[2-(ŕ-Butyldimetylsilanyloxy)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny 5-pyridín-N-oxid-3-yltiofén-2-sulfónovej.
Do roztoku {1-[2-(ŕ-butyldimetylsilanyloxy)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín3-(S)-yl}amidu kyseliny 5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej (0,18 g, 0,32 mmol) v 10 ml CH2Cl2sa pridala kyselina m-chlórperbenzoová (0,17 g, 0,63 mmol). Táto zmes sa miešala na magnetickom miešadle cez noc a potom sa rozriedila CH2CI2 a premyla sa nasýteným roztokom NaHCO3 (aq) a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa, čím sa získal titulný produkt vo forme žltého oleja (0,18 g, 0,32 mmol), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,70 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1 H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). FAB MS, [M+Hf = 585.
C. 4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-N-oxid-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 1, časť F, z {1-[2-(f-butyldimetylsilanyloxy)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}amidu kyseliny 5-pyridín-N-oxid-3-yltiofén-2-sulfónovej. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,91 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,75 (s, 1H),
8,65 (s, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (d, 1 H),
7,60 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,35 (AB, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 488.
3102U/H
Príklad 52
3-[2-Oxo-3-(S)-(5-pyrídín-4-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1 -ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. 4-Tiofén-2-ylpyridín.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť B, s použitím 4-brómpyridínu namiesto 3-brómpyridínu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom cd 20% EtOAc/hexány po 40% EtOAc/hexány, čím sa získal titulný produkt vc forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,60 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H). El MS, [Mf = 161.
B. 5-Pyridín-4-yltiofén-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť C s použitím 4-tiofén-2-ylpyridínu namiesto 3-tiofén-2-yl-pyridínu. Získaná zlúčenina sa použila v nasledovnom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,75 (d, 2H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,51 (d, 1H). El MS, [Mf = 259, 261, Cl signál.
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-pyridín-4yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila v CH3CN namiesto v CH2Cb ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, s použitím 5-pyridín-4-yl-tiofén-2-sulfonylchloridu namiesto benzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa získal rozriedením s etylacetátom a premytím nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (aq), vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Titulný produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou a eluoval sa 5% MeOH/CHaCb, čim sa získala svetlohnedá tuhá látka.
31020/H 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,70 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 6H), 5,65 (bs, 1H), 4,48 (AB, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,17 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 439.
D. 3-[2-Oxo-3-(S)-(5-pyridín-4-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-pyridín-4yltiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,30 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,69 (d, 2H), 8,67 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H), 4,26 (m, 1 H), 3,18 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 456.
Príklad 53
3-[3-(S)-(4-Chlórtiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetát.
A. 4-Chlór-5-trimetylsilanyl-tiofén-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť C s použitím (3-chlórtiofén-2-yl)trimetylsilánu (pripraveného metódou opísanou vo WO 94/12505, PCT/US93/08613) namiesto 3-tiofén-2-ylpyridínu.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,10 (s, 1H), 0,30 (s, 9H). El MS, [Mf = 288, 290, Cl signál.
B. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-chlór-5trimetylsilanyltiofén-2-sulfónovej a [1 -(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny 4-chlórtiofén-2-sulfónovej.
102 J/H
Titulná zlúčenina sa pripravila v CH3CN namiesto v CH2CI2 ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, s použitím 4-chlór-5-trimetylsilanyltiofén-2sulfonylchloridu namiesto benzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa získal rozriedením s etylacetátom a premytím nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (aq), vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Tutilný produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou a eluoval sa 3% MeOH/CH2CI2, čím sa získali dva produkty.
[1 -(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-chlór-5trimetylsilanyltiofén-2-sulfónovej 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 5,80 (bs, 1H), 4,50 (AB, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 0,35 (s, 9H). FAB MS, [M+Hf = 396, 398, Cl signál.
[1 -(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4-chlórtiofén-2sulfónovej 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,69 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 5,83 (bs, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,60 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H). FAB MS, [M+Hf = 468, 470, Cl signál.
C. 3-[3-(S)-(4-Chlórtiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 4chlórtiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,25 (bs, 2H), 8,91 (bs, 2H), 8,65 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 4,41 (AB, 2H), 4,20
31020/H (m, 1 H), 3,18 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 413, 415, Cl signál.
Príklad 54
3-{3-(S)-[5-(5-Chlórpyrídín-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
A. 5-Chlór-3-(tiofén-2-yl)pyridín.
Titulná zlúčenina (0,21 g, 1,08 mmol) sa pripravila z 3,5-dichlórpyridínu (1,0 g, 6,76 mmol) a kyseliny 2-tiofénborónovej (0,95 g, 7,43 mmol) tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť B.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,73 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,34 (dva dd, 2H), 7,10 (dd, 1H).
B. 5-(5-Chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfonylchlorid.
5-(5-Chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfonylchlorid (0,21 g, 1,08 mmol) sa pripravil tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť C z 5-chlór-3-(tiofén-2yl)pyridínu.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,88 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,94 (m, 1H),
7,65 (AB, 2H); El MS, [Mf = 293, 295.
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-(5chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina (0,012 g, 0,288) sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu (0,039 g, 0,153 mmol) a 6-chlórbenzo[b]tiofén2-sulfonylchloridu (0,045 g, 0,153 mmol) v acetonitrile.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,74 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H),
7,61 (m, 1H), 7,52 (AB, 2H), 7,47 (m, 3H), 5,64 (bs, 1H), 4,47 (AB, 2H), 3,97 (dd, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,16 (m, 1H); El MS, [Mf = 473, 475, Cl signál.
3102 )/H
D. 3-{3-(S)-[5-(5-Chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila z [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamidu kyseliny 5-(5-chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfónovej (0,012 g, 0,025 mmol) tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 100% CH3CN. Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získal 3-{3-(S)-[5-(5chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát vo forme bielej tuhej látky (0,005 g, 0,14 mmol).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,28 (bs), 8,89 (bs), 8,60 (m), 8,37 (m), 7,75 (AB), 7,67 (m), 7,56 (m), 4,44 (AB), 4,24 (m, 2H), 3,17 (m), 2,20 (m), 1,69 (m). FAB MS, [M+H]+ = 490, 492, Cl signál.
Príklad 55
3-[3-(S)-(4-Chlór-5-pyrídín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. (3-Chlórtiofén-2-yl)pyridín.
Kyselina 3-chlórtiofén-2-borónová (1,5 g, 9,24 mmol) sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť A reakciou 3-chlórtiofénu s 3brómpyridínom (0,81 ml, 8,4 mmol) tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť B, čím sa získala titulná zlúčenina (0,232 g, 1,19 mmol).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,89 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,98 (ddd, 1H), 7,36 (ddd, 2H), 7,19 (AB, 2H).
B. 3-Chlór-5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylchlorid.
(3-Chlórtiofén-2-yl)pyridín (0,232 g, 1,19 mmol) sa použil tak, ako sa popísalo v Príklade 48, časť C, čím sa získal 3-chlór-5-(pyridín-3-yl)tiofén-2sulfonylchlorid (0,154 g, 0,612 mmol), ktorý bol kontaminovaný nejakým butylovaným materiálom.
3102 )/H 1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,92 (bs, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H); EI MS, [M]+ = 293, 295, Cl signál.
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yljamid kyseliny 4-(5chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina (0,063 g, 0,133 mmol) sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilu (0,154 g, 0,612 mmol) a 3-chlór-5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylchloridu (0,180 g, 0,612 mmol) v acetonitrile.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,86 (bs, 1H), 8,70 (dd, 1H), 7,98 (ddd, 1H), 7,42-7,55 (m, 4H), 7,56-7,66 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,08 (dd, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,18 (m, 1H).
D. 3-[3-(S)-(4-Chlór-5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamíno)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila z [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamidu kyseliny 4-chlór-5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej (0,063 g, 0,133 mmol) tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 100% CH3CN, čím sa získal trifluóracetát 3-[3-(S)-(4-chíór-5-pyridín-3-yltiofén-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát vo forme bielej tuhej látky (0,076 g, 0,106 mmol).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,32 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,88 (bs, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 4,45 (AB, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). IS MS, [M+H]+ = 490, 492, Cl signál.
Príklad 56
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1 -ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
31020/H
A. [1-(5-Kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-[(3-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metylj-4hydroxybenzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 6chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Eí2O, čím sa získal titulný produkt vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3) 8,15 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,50 (s, 1H),
7.40 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,30 (m, 2H),
2.40 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 462, 464, Cl signál.
B. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidín.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,80 (bs, 1H), 9,00 (bs, 2H), 8,82 (d, 1H), 8,62 (bs, 2H), 7,98 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,49 (AB, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+= 479, 481, Cl signál.
Príklad 57
3-[3-(S)-( 1-Aminoizochinolín-6-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. Kyselina 3-(3-brómfenyl)akrylová.
Na 3-brómbenzaldehyd (10,0 g, 54 mmol), kyselinu malónovú (10,1 g, 97 mmol) a piperidín (0,267 ml, 2,7 mmol) sa pôsobilo pyridínom (30 ml), pričom
31020/H sa zmes zahrievala na 100°C počas 3,5 hodiny. Táto reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, vliala sa do 200 ml 20% kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 0°C; výsledná zrazenina sa pozbierala, premyla nadbytočným množstvom vody a vysušila sa vo vákuovom desikátore cez noc, čím sa získala titulná zlúčenina (11,64 g, 51 mmol).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,55 (bs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,5-7,64 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,62 (d, 1H). El MS, M+ = 226, 228, Br signál.
B. 6-Brómizochinolín-1-ón.
3-(3-Brómfenyl)akrylová kyselina (10,0 g, 44 mmol) sa použila v postupe opísanom v Príklade 23, časť B, čím sa získalo 5,6 g žltej tuhej látky. Tento materiál sa premýval s horúcim etanol/etylacetátom, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (2,54 g, 11 mmol).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,32 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,49 (d, 1 H). El MS, M+ = 223, 225, Br signál.
C. 6-Bróm-1-chlórizochinolín.
6-Brómizochinolín-1-ón (2 54 g, 11 mmol) sa premenil ns titulnú zlúčeninu (2,69 g, 11 mmol) postupom opísaným v Príklade 23, časť C.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,30 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,49 (d, 1H). El MS, M+= 241, 243.
D. 1-Chlórizochinolín-2-sulfonylchlorid.
6-Bróm-1-chlórizochinolín (2,69 g, 11 mmol) sa zmenil na žiadanú zlúčeninu postupom opísaným v Príklade 1, časť D s tým rozdielom, že hrubý extrakt sa premýval hexánom, čim sa získala žltá tuhá látka (3,6 g), ktorá sa použila bez ďalšej purifikácie: El MS, M+ = 261, 263.
E. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 1chlórizochinolín-6-sulfónovej.
1020/H
3-(3-(S)-Amino-2-oxopyrolid ín-1 -ylmetyl)benzonitrilhydrochlorid (1,7 g, 6,8 mmol) reagoval s chloridom 1 -chlórizochinolín-2-sulfonylchloridom (3,54 g, 13,6 mmol) tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E. Hrubý produkt sa purifikoval flash chromatografiou (2% MeOH/C^Cb), čím sa získala titulná zlúčenina (1,14 g, 2,58 mmol).
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,49 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,83 (bs, 1H), 4,44 (AB, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,20 (dd, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,08 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 441, 443.
F. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 1aminoizochinolín-6-sulfónovej.
[1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 1aminoizochinolín-6-sulfónovej (0,20 g, 0,45 mmol) a fenol (3 g) sa zahrievali spolu pri teplote 70°C počas 5 minút, pôsobilo sa na ne acetátom amónnym (2,5 g) a zahrievali sa pri teplote 115°C počas ďalších 7 hodín. Reakcia sa ochladila na laboratórnu teplotu, rozriedila sa s etylacetátom a pomocou 1N hydroxidu sodného sa vytvorili fázy. Vodná vrstva sa nasýtila chloridom sodným a premyla sa čerstvým etylacetátom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa. spojili, vysušili (síranom sodným), zakoncentrovali a purifikovali sa pomocou chromatografie (5% MeOH/CH2Cb), čím sa získala titulná zlúčenina (0,108 g, 0,26 mmol).
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,28 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,92 (AB, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,4-7,48 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 5,50 (bs, 3H), 4,34 (AB, 2H), 3,89 (dd, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,09 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 422.
G. 3-[3-(S)-(1-Aminoizochinolín-6-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát.
[1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 1aminoizochinolín-6-sulfónovej (0,108 g, 0,26 mmol) sa použil tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F a purifikoval sa pomocou HPLC, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,10 g, 0,15 mmol).
31020/H
100 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,39 (bs, 2H), 9,21 (bs, 4H), 8,69 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 4,39 (bs, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,14 (dd, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,67 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 439. Prvková analýza vypočítaná s 2 molmi H2O: C = 42,09%, H = 4,13%, N = 11,78%; zistené: C = 42,17%, H = 3,90%, N = 11,38%.
Príklad 58
4-Fluór-3-[3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. 5-Bróm-2-fluórbenzyl alkohol.
Do roztoku 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu (6,10 g, 30,0 mmol) v 30 ml THF sa pri teplote 0°C pridalo 5 ml tetrahydroboritanu sodného (2,0M roztok v triglyme, 10,0 mmol). Táto reakčná zmes sa miešala na magnetickom miešadle pri 0°C počas 25 minút a potom sa reakcia ukončila pridaním 1N HCI. Zmes sa rozriedila s EtOAc a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla H2O a nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s 15% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (6,00 g, 29,3 mmol).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,55 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,71 (d, 2H), 2,11 (bs, 1H). El MS, [M]+=204, 206, Br signál.
B. 5-Bróm-2-fluórbenzylbromid.
Do roztoku 5-bróm-2-fluórbenzyl alkoholu (3,10 g, 15,1 mmol) v 30 ml THF sa pri 10°C pridal trifenylfosfín (4,10 g, 15,6 mmol) a následne Nbrómsukcinimid (2,67 g, 15,0 mmol). Po odstránení ľadového kúpeľa sa výsledný roztok miešal na magnetickom miešadle počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Hrubý produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou a
101 eluoval sa s 5% EtOAc/hexány, čim sa získala titulná zlúčenina (3,90 g, 14,5 mmol).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,50 (dd, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 4,42 (s, 2H). El MS, [M]+ = 266, 268, 270; 2 Br signál.
C. 3-(S)-(ŕ-Butoxykarbonylamino)-1-(5-bróm-2-fluórbenzyl)pyrolidin-2-ón.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť B, pričom sa nitril α-bróm-m-toluylchlorid nahradil 5-bróm-2-fluór-benzylbromidom. Hrubý produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou a eluoval sa s 3:1:1 EtOAc:hexán:CH2CI2.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,40 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 5,20 (bs, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). El MS, [M]+ = 387, 389; Br signál.
D. 3-(S)-(ŕ-Butoxykarbonylamino)-1-(5-kyano-2-fluórbenzyl)pyrolidín-2ón.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 3, časť C, pričom sa (5-jód-3-tiofén)metanol nahradil 3-(S)-(ŕ-butoxykarbonylamino)-1-(5bróm-2-fluórbenzyl)pyrolidín-2-ónom. Hrubý produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou a eluoval sa s 3:1:1 EtOAc:hexán:CH2CI2.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,70 (bd, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). El MS, (Mf = 334.
E. 3-(S)-[(3-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4-fluórbenzonitri-lhydrochlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť C, pričom sa ŕ-butylester kyseliny[1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yl]karbamovej nahradil 3-(S)-(ŕ-butoxykarbonylamino)-1 -(5-kyano-2fluórbenzyl)pyrolidín-2-ónom. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bielej tuhej látky.
31020/H
102 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,73 (bs, 3H), 7,92 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,07 (m, 1H). EI MS, [M+] = 233.
F. [1-(5-Kyano-2-fluórbenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseiiny 5pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-[(3-amino-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4fluórbenzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 5-pyridín-3-yltiofén-2sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa trituroval z Et2O, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3 + CD3OD, 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,54 (AB, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,98 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 457.
G. 4-Fluór-3-[3-(S)-(5-pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(5-kyano-2-fluórbenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5pyridín-3-yltiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,77 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,81 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 473.
Príklad 59 {1 -[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxopyrolidin-3-(S)-yl}amidu kyseliny 2chlórchinolín-6-sulfónovej.
31020/H
103
A. 2-Chlór-6-brómchinolín.
Titulná zlúčenina sa pripravila zo 4-brómanilínu a cinamoylchloridu podľa postupu, ktorý sa opísal v J. Chem. Soc., Perkin Trans. /, 1972, 1648. Hrubý medziprodukt 6-bróm-1H-2-chinolínon sa získal triturizáciou v Et2O/hexány a následnou filtráciou, čím sa získala béžová tuhá látka, ktorá sa použila priamo v chloračnom kroku. Hrubý produkt sa rekryštalizoval z MeOH, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme béžovej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,01 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,40 (d, 1H).
B. 2-Chlórchinolín-6-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 2-chlór-6-brómchinolínom. Hrubý produkt sa trituroval s hexánmi, čím sa získala béžová tuhá látka, ktorá bola dostatočne čistá, aby sa mohla použiť v nasledujúcom kroku.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,60 (d, 1H).
C. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 2chlórchinolín-6-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa benzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid nahradil 2-chlórchinolín-6-sulfonylchloridom. Produkt sa získal ako biela tuhá látka.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,14 (m, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (m, 3H), 5,68 (bs, 1H), 4,45 (AB, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
D. {1-[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}amidu kyseliny
2-chlórchinolín-6-sulfónovej.
Na titulnú zlúčeninu sa podľa Príkladu 1, časť F zmenil [1-(3kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 2-chlórchinolín-6-sulŕónovej.
31020/H
104
Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné Trakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovaii, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,13 (bs, 2H), S,68 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 4,42 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). IS MS, [M+H]+ = 458, 460, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,9 molmi H2O: C = 45,54%, H = 4,13%, N = 11,54%; zistené: C = 45,53%, H = 3,49%, N = 10,79%.
Príklad 60 {1-[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)yl}bistrífluóracetátamid kyseliny 2-aminochinolín-6-sulfónovej.
{1 -[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}amid kyseliny 2chlórchinolín-6-sulfónovej (0,25 g, 0,50 mmol) a fenol (0,80 g, 8,25 mmol) sa spolu roztopili pri teplote 80°C počas 5 minút. Do tejto zmesi sa pridal acetát amónny (0,64 g, 8,25 mmol) a zahrievanie pokračovalo pri teplote 120°C počas 2,5 hodín. V tomto čase sa pridalo viac tuhého NH4OAc. Po jednej hodine sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu a rozdelila sa na fázy medzi EtOAc a 0,5N HCI. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s EtOAc. Vodná fáza sa potom zakoncetrovala vo vákuu na malý objem (~5 ml). Roztok obsahujúci hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA) po 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovaii, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,29 (bs, 2H), 9,21 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). IS MS, [M+H]+ = 439. Prvková analýza vypočítaná s 2,4
31020/H
105 molmi H2O: C = 42,33%, H = 4,09%, N = 11,85%; zistené: C = 42,33%, H = 3,69%, N = 11,39%.
Príklad 61
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1 -ylmetyljbenzamidíntrífluóracetát.
A. 6H-Tieno[2,3-c]pyridín-7-ón.
Do roztoku kyseliny 3-tiofén-3-ylakrylovej (15,5 g, 100,5 mmol) v 400 ml acetónu sa pridal trietylamín (12,0 g, 110,6 mmol). Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 0°C a po kvapkách sa pridal etylchlórformát (11,2 g, 110,6 mmol). Po 2 hodinách sa potom pridal azid sodný (9,8 g, 150,8 mmol) v 100 m! H2O. Roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 1,5 hodiny pri teplote 0°C. Potom sa roztok vlial do 1000 ml H2O. Vytvorila sa biela zrazenina, ktorá sa zachytila filtráciou. Výsledná tuhá zlúčenina sa potom sušila nad P2Os vo vákuu. Táto tuhá látka sa potom rozsuspendovala v 20 ml difenyléteru. Tento roztok sa po kvapkách pridal do roztoku tributylamínu (18,6 g, 100,5 mmol) v 200 ml difenyléteru pri teplote 190°C. Po 2 hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Tento roztok sa rozriedil 1000 ml hexánov a ochladil sa na teplotu 0°C. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou a premyla sa hexánmi. Získala sa tak titulná zlúčenina (10,9 g, 72,1 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,4 (bs, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1 H), 6,84 (d, 1H).
C. 7-Chlórtieno[2,3-c]pyridín.
6H-Tieno[2,3-c]pyridín-7-ón (2,3 g, 15,22 mmol) sa rozpustil v 50 ml oxychloridu fosforitého. Roztok sa zohrial na teplotu 100°C. Po 4 hodinách sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2. Výsledný roztok sa premyl vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 40%
31020/H
106
CH2CI2/hexány po 60% CH2CI2/hexány. Získala sa titulná zlúčenina (2,0 g, 12,2 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,26 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1 H), 7,41 (d, 1H). El MS, [Mf = 169, 171, Cl signál.
D. 7-Chlórtieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa tianaftalén nahradil 7-chlórtieno[2,3-c]pyridínom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 40% CH2CI2/hexány po 60% CH2CI2/hexány. Získala sa tak titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,48 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (d, 1 H).
E. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid sa nahradil 7-chlórtieno[2,3c]pyridín-2-sulfonylchloridom. Hrubý produkt sa ďalej použil podľa postupu opísanom v Príklade 1, časť F, pričom sa použil [1-(3-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 7-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,89 (bs, 1H), 9,03 (bs, 3H), 8,68 (bs, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,38 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 480, 482, Cl signál.
31020/H
107
Príklad 62
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíbisntrifluóracetát.
A. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]pyridín-2-sulfony!amino)-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát.
Do roztoku trifluóracetátu 4-hydroxy-3-[3-(S)-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridín-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetátu (0,26 g, 0,54 mmol) v 15 ml metanolu sa pridal KOH (0,07 g, 1,54 mmol) a 10% hmotnostných Pd/C (0,05 g). Atmosféra nad reakčnou zmesou sa vymenila za vodík a roztok sa zahrial na teplotu 50°C. Po 24 hodinách sa roztok nechal ochladiť na laboratórnu teplotu a prefiltroval sa cez podložku z Celitu. Celit sa premyl metanolom. Pozbieraný roztok sa zakoncentroval sa. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,89 (bs, 1H), 9,38 (bs, 2H), 8,96 (bs, 2H), 8,88 (d, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,28 (AB, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 446.
Príklad 63
4-Hydroxy-3-[3-( S)-(tieno[3,2-c]pyrídín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrclidín-1 ylmetyljbenzamidíntrífluóracetát.
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 62, časť A, pričom sa 4-hydroxy-3-[3-(S)-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát nahradil 4-hydroxy-3-[3-(S)-(431020/H
108 chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetátom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,00 (bs, 1H), 9,35 (bs, 2H), 8;96 (m, 2H), 8,77 (d, 1H), 8,70 (bs, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,24 (AB, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,18 (m, 1.H), 1,72 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 446.
Príklad 64
4-[3-( 6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 ylmetyl]tiofén-2-karboxamidínhydrochloríd.
A. [1-(5-Kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, s nahradením 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilhydroch!oridu 4(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)tiofén-2-karbonitrilhydrochloridom a nahradením benzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu 6-fluórbenzo[b]tiofénsulfonylchloridom.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,58 (d, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
B. 4-[3-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10%
31020/H
109
CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,34 (bs, 2H), 9,03 (bs, 2H), S,68 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,38 (AB, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,71 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 453.
Príklad 65
4-{3-(S)-[(3-Aminopropyl)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-karboxamidínbistrífluóracetát.
A. 4-{3-(S)-[(3-Aminopropyl)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-karboxamidínbistrifluóracetát.
Do roztoku [1 -(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (0,50 g, 1,15 mmol); pripraveného tak, ako sa popísalo v Príklade 64, časť A; v 6 ml DMF, sa pridal K2CO3 (0,80 g, 5,75 mmol). Roztok sa ochladil na teplotu 0°C a pridal sa 3-jódpropylazid (0,36 g, 1,173 mmol). Tento roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 16 hodín. Po tomto čase sa roztok rozriedil s EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Výsledný zvyšok sa rozpustil v etanole. Roztok sa nasýtil plynným HCI. Tento roztok sa potom miešal na magnetickom miešadle počas 16 hodín. Potom sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v MeOH. Roztok sa nasýtil plynným amoniakom a zahrieval sa na teplotu 50°C počas 3 hodín. Po tomto čase sa roztok zakoncentroval. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Výsledný produkt sa rozpustil vo 8 ml MeOH. Do tomuto roztoku sa pridal 10% hmotnostných Pd/C (0,1 g). Atmosféra nad reakčnou zmesou sa vymenila za vodík. Po 24 hodinách sa roztok prefiltroval cez podložku z Ceiitu. Celit sa premyl s MeOH. Zachytený roztok sa zakoncentroval. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou RP-HPLC a
31020/H
110 eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,21 (bs, 2H), 9,07 (bs, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,68 (bs, 2H), 7,37 (m, 1H), 4,76 (m,1H), 4,38 (AB, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,86 (m, 3H). FAB MS, [M+Hf = 510.
Príklad 66
Trífluóracetát kyseliny {[1-(5-karbamimidoyl-tiofén-3-ylmetyl-2-oxopyrolidín-3-yl]-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)amino}octovej.
A. ŕ-Butylester kyseliny {[1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-yl] (6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)amino}octovej.
Do roztoku [1 -(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (0,58 g, 1,33 mmol); pripraveného tak, ako sa popísalo v Príklade 64, časť A; v 10 ml DMF, sa pridal K2CO3 (0,37 g, 2,68 mmol). Roztok sa ochladil na teplotu 0°C a pridal sa ŕ-butyl brómacetát (0,4 g, 2,68 mmol). Tento roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 4 hodín. Potom sa roztok rozriedil s EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky (0,71 g, 1,3 mmol).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,02 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 4,00 (AB, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
B. ŕ-Butylestertrifluóracetát kyseliny {[1-(5-karbamimidoyl-tiofén-3-ylmetyl2-oxopyrolidín-3-yl]-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)amino}octovej.
Do roztoku ŕ-butylesteru kyseliny {[1-(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2oxopyrolidín-3-yl]-6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)amino}octovej (0,7 g, 1,3 mmol), v 10 ml pyridínu sa pridal 1,0 ml trietylamínu. Výsledný roztok sa nasýtil
3102 )/H
111 plynným sírovodíkom. Po 16 hodinách sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v 30 ml acetónu. Do tohto roztoku sa pridal metyljodid (1,7 g, 26 mmol). Roztok sa potom refluxoval počas 3 hodín. Potom sa roztok zakoncentroval. Zvyšok sa ropustil v 10 ml MeOH a pridal sa acetát amónny (0,5 g, 6,5 mmol). Roztok sa refluxoval. Po 3 hodinách sa roztok zakoncentroval, čím sa získal produkt vo forme žltkastej tuhej látky.
FAB MS, [M+Hf = 557.
C. Trifluóracetát kyseliny {[1-(5-karbamimidoyl-tiofén-3-ylmetyl-2oxopyrolidín-3-yl]-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)amino}octovej.
ŕ-Butylestertrifluóracetát kyseliny {[1-(5-karbamimidoyl-tiofén-3-ylmetyl-2oxopyrolidín-3-yl]-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)amÍno}octovej sa rozpustil v 12 ml CH2CI2. Do roztoku sa pridali 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 3 hodinách sa roztok zakoncentroval. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,21 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,38 (AB, 2H), 3,98 (AB, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,11 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 511.
Príklad 67
Etylester kyseliny [imino-(4-{3-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)pyridín-2ylmetylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-yl)metyl]karbamovej.
A. [1-(5-Kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 7metoxynaftalén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa použil 4-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)tiofén-2karbonitrilhydrochlorid namiesto 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-131020/14
112 ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu a 7-metoxynaftalén sulfonylchlorid namiesto benzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu.
FAB MS, [M+H]+ = 442.
B. [1-(5-Kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]pyridín-2-ylmetylamid kyseliny 7-metoxynaftalén-2-sulfónovej.
Do roztoku [1 -(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 7-metoxynaftalén-2-sulfónovej (0,5 g, 1,13 mmol) v 5 ml DMF, sa pridal K2CO3 (0,78 g, 5,65 mmol). Do roztoku sa pridal 2-pikolylchlorid (0,23 g,
1,41 mmol). Po 16 hodinách sa roztok rozriedil s EtOAc. Organický roztok sa premyl vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,44 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,28 (AB, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,00 (1H).
C. Etylester kyseliny [imino-(4-{3-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)pyridín-2ylmetylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-yl)metyl]karbamovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1 -(5-kyanotiofén-3-ylmetyl)-2-oxopyrolidin-3-(S)-yl]pyridín-2ylmetylamid kyseliny 7-metoxynaftalén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O po 60% CH3CN/H2O. Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. Výsledná tuhá látka (0,80 g, 1,04 mmol) sa rozpustila v 10 ml CH2CI2:DMF (10:1). Do roztoku sa pridal N-metylpiperidín (0,46 g, 4,68 mmol) a etylchlórformát (0,11 g, 1,04 mmol). Reakčná zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas 16 hodín. Potom sa roztok nariedil CH2CI2. Organický roztok sa premýval s H2O. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O po 80% CH3CN/H2O. Vhodné frakcie sa lyofilizovali, čim sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
31020/H
113 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,5 (bs, 4H), 9,03 (bs, 2H), 8,48 (d, 1H),
8,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,42 (AB, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,18 (t, 3H). FAB MS, [M+Hf = 622.
Príklad 68
4-Amino-3-{3-(S)-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)pyridín-2-ylmetylamino]2-oxopyrolidín-1 -ylmetyl}benzamidíntrífluóracetát.
A. 4-Amino-3-metylbenzonitril.
Do roztoku 3-metyl-4-nitrobenzonitrilu (2 g, 12,3 mmol) v 100 ml EtOH sa pridalo SnCI2 (13,9 g, 61,7 mmol). Výsledný roztok sa refluxoval. Po 2 hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Tento roztok sa vlial do 150 ml ľadovej vody. Hodnota pH roztoku sa upravila na >7 pomocou nasýteného roztoku NaHCCb. Tento roztok sa rozriedil s EtOAc a výsledná zmes sa prefiltrovala cez Celit. Filtrát sa oddelil. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa, čím sa získala titulná zlúčenina (1,57 g, 8,7 mmol) vo forme belavého prášku.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,30 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,10 (bs, 2H),
2,15 (m, 2H). El MS, [M]+ = 132.
B. 4-(Benzhydrylidénamino)-3-metylbenzonitril.
Do roztoku 4-amino-3-metylbenzonitrilu (1,2 g, 9,08 mmol) v 75 ml toluénu sa pridal benzofenón (1,74 g, 9,53 mmol) a kyselina p-toluénsulfónová (0,43 g, 2,1 mmol). Reakčná banka bola vybavená Dean-Starkovým zachytávačom a tento roztok sa refluxoval. Po 24 hodinách hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Roztok sa zakoncentroval. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 3% EtOAc/hexány po 10% EtOAc/hexány. Titulná zlúčenina (2,43 g, 8,2 mmol) sa získala vo forme oleja.
31020/H
114 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,30 (s, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,05 (bs, 2H), 6,50 (d, 1H), 2,20 (s, 3H). El MS, [Mf = 296.
C. 4-(Benzhydrylidénamino)-3-brómmetylbenzonitril.
Do roztoku 4-(benzhydrylidénamino)-3-metylbenzonitrilu (1,36 g, 4,27 mmol) v 40 ml CCI4 sa pridal N-brómsukcinimid (0,84 g, 4,7 mmol) a peroxid benzoylu (0,22 g, 0,64 mmol). Tento roztok sa refluxoval počas 16 hodín. Roztok sa následne ochladil na laboratórnu teplotu. Roztok sa nariedil s CH2CI2. Tento roztok sa premyl s 1N NaOH a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 5% EtOAc/hexány po 10% EtOAc/hexány. Titulná zlúčenina (0,91 g, 2,43 mmol) sa získala vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 8H),
7,15 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,55 (s, 2H). El MS, [M]+ = 374.
D. ŕ-Butylester kyseliny {1-[2-(benzhydrylidénamino)-5-kyanobenzyl]-2oxopyrolidín-3-yl}karbamovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť B, pričom sa α-bróm-m-toluylnitril nahradil 4-(benzhydrylidénamino)-3brómmetylbenzonitrilom. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 30% EtOAc/hexány po 40% EtOAc/hexány. Titulná zlúčenina sa získala vo forme žltej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,70 (bs, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (bs, 6H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (bs, 2H), 6,48 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
E. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]amid kyseliny 7metoxynaftalén-2-sulfónovej.
Cez roztok f-butyiesteru kyseliny {1-[2-(benzhydrylidénamino)-5kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín-3-yl}karbamovej (0,70 g, 1,42 mmol) v 75 ml EtOAc sa pri teplote 0°C prebublával plynný chlorovodík počas 5 minút. Po 1
31020/H
115 hodine sa roztok zakoncentroval. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 50 ml CH3CN. Do tohto roztoku sa pridal trietylamín (0,79 g, 5,68 mmol) a 7metoxynaftalénsulfonylchlorid (0,38 g, 1,49 mmol). Po 5 hodinách sa reakčná zmes rozriedila s EtOAc. Výsledný roztok sa premyl nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 5% CH3OH/CH2Cl2, Titulná zlúčenina (0,60 g, 1,21 mmol) sa získala vo forme žltej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,30 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,55 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,00 (m, 1H).
F. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]pyridín-2-ylmetylamid kyseliny 7-metoxynaftalén-2-sulfónovej.
Do roztoku [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]amidu kyseliny 7-metoxynaftalén-2-sulfónovej (0,36 g, 0,80 mmol), uhličitanu draselného (0,33 g, 2,39 mmol) a tetrabutylamóniumjodidu (0,07 g, 0,20 mmol) v DMF/acetóne (5 ml/20 ml) sa pridal 2-pikolylchloridhydrochlorid (0,14 g, 0,84 mmol). Výsledný roztok sa refluxoval cez noc a potom sa ochladil na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rozriedila etylacetátom a premyla sa nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom 10% EtOAc/CH2CI2, čim sa získala titulná zlúčenina (0,27 g, 0,50 mmol) vo forme bielej penovitej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,4 (m, 2H), 7,95-7,8 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,35-7,23 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,9 (bs, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,4-4,3 (m, 2H), 4,2-4,15 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,0-1,92 (m, 1H).
G. 4-Amino-3-{3-(S)-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)pyridín-2-ylmetylaminoj-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
31020/H
116
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1 -(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]pyridín-2-ylmetylamid kyseliny 7-metoxynaftalén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,80 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 8,45 (d, 1H),
8,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,30 (AB, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,78 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 559.
Príklad 69
2-{[1-(2-Amino-5-karbamimidoylbenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluóracetát.
A. ŕ-Butylester kyseliny 2-{[1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3(S)-yl}-(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]octovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 66, časť A, pričom sa [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]amid kyseliny 7metoxynaftalén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% ΕίΟΑο/ΟΗ2Οΐ2 po 20% EtOAc/CH2CI2, čím sa získal produkt vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,30 (AB, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,55 (s, 9H).
B. Kyselina 2-{[1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]octová.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa popísalo v Príklade 66, časť C, pričom sa ŕ-butylester kyseliny 2-{[1-(2-amino-5-karbamidoyl-benzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7-metoxynaftaién-2-sulfonyl)amino]octovej použil ako
31020/H
117 východiskový materiál, sa Po vypracovaní sa hrubý produkt použil v nasledujúcom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 8,05-7,9 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,2-4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,2-3,15 (m, 2H), 2,3-2,2 (m, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H).
C. 2-{[1 -(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]acetamid.
Do roztoku kyseliny 2-{[1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yl}-(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]octovej v DMF (8 ml) sa pridal diizopropyletylamín (0,42 ml, 2,39 mmol) a následne TBTU (0,27 g, 0,84 mmol). Zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas 10 minút a potom sa pridal koncentrovaný hydroxid amónny (0,12 ml). Po dvojhodinovom miešaní na magnetickom miešadle sa reakčná zmes rozriedila s EtOAc a premyla sa 1N HCI a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa do sucha. Hrubý produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou a eluoval sa s 5:5:1 EtOAc/C^Cb/MeOH, čím sa získala titulná zlúčenina (0,38 g, 0,75 mmol) vo forme svetložltej penovitej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,9-7,85 (d, 1H), 7,8-7,65 (m, 3H), 7,4-7,2 (m, 3H), 6,6 (d, 1H), 5,5 (bs, 2H), 4,95 (bs, 2H), 4,84,7 (t, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
D. 2-{[1-(2-Amino-5-karbamimidoylbenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa 2-{[ 1 -(2-amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]acetamid použil ako východiskový materiál. Produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10%
31020/H
118
CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 100% CH3CN a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,8 (s, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,40-6,00 (b, 1H), 4,84 (t, 1H), 4,27 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H). FAB MS, [M+Hj+ = 525.
Príklad 70
Etylester kyseliny [imino-(3-{3-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)metylamino]2-oxo-3-(S)-pyrolidín-1-ylmetyl}-4-aminofenyl)metyl]karbamovej.
A. ŕ-Butylester kyseliny {1-[2-(benzhydrylidenylamino)-5-kyanobenzyl]-2oxopyrolidín-3-yl}-N-metylkarbamovej.
Do roztoku ŕ-butylesteru kyseliny {1-[2-(benzhydrylidénamino)-5kyanobenzylj-2-oxopyrolidín-3-yl}karbamovej (3,94 g, 7,98 mmol) v 8 ml DMF sa pri 0°C pridala 60% disperzia NaH v minerálnom oleji (0,35 g, 8,77 mmol). Po 20 minútach sa pridal metyljodid (0,99 ml, 15,9 mmol). Po 2 hodinách sa roztok zriedil s nasýteným roztokom NH4CI a EtOAc. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premývala H2O a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý materiál sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 30% EtOAc/hexány po 50% EtOAc/hexány. Titulná zlúčenina (3,72 g, 7,31 mmol) sa získala vo forme žltej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,70 (bs, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,10 (bs, 2H), 6,45 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,49 (AB, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1 H), 1,50 (s, 9H). FAB MS, [M+H]+ = 509.
B. [1 -(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]-N-metylamid kyseliny
7-metoxynaftalén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa ŕ-butylester kyseliny {1-[2-(benzhydrylidénylamino)-5-kyanobenzyl]-231020/H
119 oxopyrolidín-3-yl}karbamovej nahradil ŕ-butylesterom kyseliny {1-[2(benzhydrylidénamino)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín-3-yl}-N-metylkarbamovej. Titulná zlúčenina sa získala vo forme žltej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,25 (AB, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (m, 1H).
C. 4-Amino-3-[3-(S)-(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl-N-metylamino)-2oxopyrolidínyl-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
[1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-yl]-N-metylamid kyseliny 7metoxynaftalén-2-sulfónovej sa premenil na titulnú zlúčeninu tak, ako je opísané v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,90 (bs, 2H), 8,75 (bs, 2H), 8,40 (s, 1 H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,20 (AB, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 482. Prvková analýza vypočítaná s 1,3 molmi H2O: C = 50,49%, H = 4,98%, N = 11,32%; zistené: C = 50,50%, H =4,50%, N = 10,99%.
D. Etylester kyseliny [imino-(3-{3-[(7-metoxynaftalén-2sulfonyl)metylamino]-2-oxo-3-(S)-pyrolidín-1-ylmetyl}-4aminofenyl)metyl]karbamovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 67, časť C, pričom sa 4-amino-3-[3-(S)-(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl-N-metylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 3% MeOH/CH2CI2, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
3102Ú/H
120 1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 9,60 (bs,1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,40 (AB, 2H), 4,30 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,35 (t, 3H). FAB MS, [M+H]+ = 554.
Príklad 71
4-Hydroxy-3-{3-(S)-[5-(1-hydroxypyridín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1 -ylmetyl}benzamidlntrifluóracetát.
A. [1-(5-Kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5pyridín-4-yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť G, pričom sa použil 5-pyridín-4-yltiofén-2-sulfonylchlorid namiesto 4,6dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 9,30 (bs, 1H), 8,68 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,34 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 0,98 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 455.
B. {1-[2-(ŕ-Butyldimetylsilanyloxy)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny 5-pyridín-4-yltiofén-2-sulfónovej.
Do roztoku [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 5-pyridín-4-yltiofén-2-sulfónovej (0,325 g, 0,715 mmol) a imidazolu (0,122 g, 1,79 mmol) v DMF (14 ml) sa pridal ŕ-butyldimetylsilylchlorid (0,129 g, 0,856 mmol).Výsledná zmes sa miešala na magnetickom miešadle cez noc a potom sa rozriedila EtOAc a premyla sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa do sucha. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 5% MeOH/C^Cb, čím sa získala titulná zlúčenina (0,330 g, 0,580 mmol) vo forme žltej penovitej tuhej látky.
31020/H
121 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,70 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,45 (AB, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). FAB MS, [M+Hf = 569.
C. {1-[2-(ŕ-Butyldimetylsilanyloxy)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny 5-(1 -hydroxypyridin-4-yl)tiofén-2-sulfónovej.
Do roztoku {1 -[2-(ŕ-butyldimetylsilanyloxy)-5-kyanobenzyl]-2-oxopyrolidín3-(S)-yl}amid kyseliny 5-pyridín-4-yltiofén-2-sulfónovej(0,330 g, 0,54 mmol) v CH2CI2 (19 ml) sa pridala m-chlórperbenzoová kyselina (0,309 g s -65% čistotou m-CPBA). Výsledný roztok sa miešal na magnetickom miešadle pri laboratórnej teplote počas 5 hodín a potom sa rozriedil ďalším CH2CI2 a premyl sa nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného a nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,23 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,45 (AB, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H). FAB MS, [M+Hf = 585.
D. 4-Hydroxy-3-{3-(S)-[5-(1-hydroxypyridín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F, pričom sa [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5pyridín-4-yltiofén-2-sulfónovej použil ako východiskový materiál. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 100% CH3CN a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,98 (bs, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,80 (s, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,68-7,80 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). IS MS: [M+Hf = 488.
31020/H
122
Príklad 72
4-Amino-3-[3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1 -ylmetyljhydroxybenzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-chlórtieno[3,2-bjpyridín-2-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 27. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čim sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,97 (bs, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,66 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,07 (bs, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,18 (AB, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 495, 497, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,05 mólmi H2O: C = 40,17%, H = 3,55%, N = 13,38%, Cl = 5,65%; nájdené C = 40,16%, H = 2,99%, N = 12,99%, Cl = 6,28%.
Príklad 73
4-Amino-3-[3-(S)-(5-metoxytieno[3,2-b]pyrídín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1 -ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil 4-amino-3-[3-(S)-(5-chlórtieno[3,2b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát, ako sa opísalo v Príklade 26. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 50°C a hydrogenovala sa pri 50 p.s.i. počas 3 dní. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získal 4-amino-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridín-2sulfonylamino)pyrolidin-1-ylmetyl]benzamidinbistrifluóracetát ako hlavný produkt a titulná zlúčenina ako vedľajší produkt vo forme bielej tuhej látky.
1020/H
123 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,77 (d, 1H), 8,48 (bs, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (AB, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,69 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 475.
Príklad 74
3-[3-(S)-(5-lzoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-izoxazol-3yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa použil 5-lzoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylchlorid namiesto benzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa použil v následnom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,36 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 5,55 (bs, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,69 (m, 1H),2,17(m, 1H).
B. 3-[3-(S)-(5-lzoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny 5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfónovej tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,31 (bs, 2H), 9,22 (bs, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 4,44 (AB, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,71 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 446.
31020/H
124
Prvková analýza vypočítaná s 1,58 molmi H2O: C = 42,90%, H = 3,97%, N = 11,91%; zistené: C = 42,92%, H = 3,39%, N = 11,31%.
Príklad 75
4-Amino-3-[3-(S)-(5-lzoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5izoxazol-3-yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín1-yl-metyl)benzonitrildihydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť F pričom sa 5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylchlorid použil namiesto 4,6dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa použil v následnom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,35 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,32 (AB, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
B. 4-Amino-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-cxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidintrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 70% ΟΗ3ΟΝ/Η20 (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,80 (bs, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,52 (bs, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,20 (bs, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,21 (AB, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,70 (m, 1 H). IS MS, [M+Hf = 461.
31020/H
125
Príklad 76
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(5-Kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5izoxazol-3-yltiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-hydroxy-3-(3-(S)-amino-2oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu ako sa opísalo v Príklade 17, časť F s pričom sa 5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylchlorid použil namiesto 4,6dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 50% EtOAc/CH2CI2, čím sa získala pevná látka.
1H NMR (CDCIs, 300 MHz) δ 9,37 (bs, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,48 (bs, 1H), 4,35 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
B. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolid í n-1 -ylmetyljbenzam id í ntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme svetložltej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,04 (bs, 2H), 8,87 (bs, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,33 (AB, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). IS MS, [M+Hf = 462. Prvková analýza vypočítaná s 0,87 molmi H2O: C = 42,65%, H = 3,49%, N = 11,41%; zistené: C = 42,65%, H = 3,49%, N = 11,41%.
31020/H
126
Príklad 77
3-(S)-[3-([2,2]-Bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetát.
A. [2,2’]Bitiofenyl-5-sulfonylchlorid.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť D, pričom sa použil [2,2’]bitiofén namiesto tianaftalénu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa s 5% EtOAc/hexány, čím sa získala bledozelená tuhá látka.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,78 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (t, 1H). El MS, [M]+ = 264, 266, Cl signál.
B. [1-(3-Kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [2,2’]bitiofenyl-5-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila z 3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín-1ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa použil [2,2’]bitiofenyl-5-sulfonylchlorid namiesto benzo[b]tiofén-2sulfonylchlorid.u Hrubý produkt sa použil v následnom kroku bez ďalšej purifikácie.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,60 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,46 (bs, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,19 (m, 1H).
C. 3-(S)-[3-([2,2’]-Bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(3-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljamid kyseliny [2,2’]bitiofenyl-5-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
31020/H
127 1H NMR (DMSO-d6l 300 MHz) δ 9,30 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 8,51 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,47 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,71 (m, 1H). IS MS, [M+H]+ = 461. Prvková analýza vypočítaná s 0,95 molmi H2O: C = 44,66%, H = 3,90%, N = 9,47%; zistené: C = 44,65%, H = 3,20%, N = 9,05%.
Príklad 78
4-Amino-3-[3-(S)-([2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
A. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [2,2’]-bitiofenyl-5-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín1-ylmetyl)benzonitrildihydrochloridu ako sa opísalo v Príklade 17, časť F pričom sa [2,2’]-ditiofenyl-5-sulfonylchlorid použil namiesto 4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2sulfonylchlorid. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/CH2CI2 po 25% EtOAc/CH2CI2, čím sa získala žltá tuhá látka.
1H NMR (CDCIs, 300 MHz) δ 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,39 (bs, 1H), 4,93 (bs, 2H), 4,31 (AB, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,11 (m, 1H).
B. 4-Amino-3-[3-(S)-([2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny [2,2’]-bitiofenyl-5-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
31020/H
128 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,79 (bs, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,48 (bs, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,20 (bs, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+Hf = 476. Prvková analýza vypočítaná s 1,2 molmi H2O: C = 43,23%, H = 4,02%, N - 11,46%; zistené: C = 43,17%, H = 3,43%, N = 10,87%.
Príklad 79
4-Amino-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2oxopyrolidin-1 -ylmetyljbenzamidintrifluóracetát.
A. [1-(2-Amino-5-kyanobenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5’chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-amino-3-(3-(S)-amino-2-oxopyrolidín1-ylmetyl)benzonitrildihydrochloridu tak, ako sa opísalo v Príklade 17, časť F pričom sa [2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylchlorid použil namiesto 4,6dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchioridu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/CH2CI2 po 30% EtOAc/CH2CI2, čím sa získala béžová tuhá látka.
1H NMR (CDCI3 + CD3OD, 300 MHz) δ 7,59 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,30 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,03 (m, 1H).
B. 4-Amino-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrífluóracetát.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(2-amino-5-kyanobenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) po 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
31020/H
129 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,84 (bs, 2H), 8,74 (bs, 2H), 8,57 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,39 (dd, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,22 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 510, 512, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 1,1 molmi H2O: C = 41,07%, H = 3,63%, N = 10,88%, Cl = 5,51%; zistené: C = 41,08%, H = 3,14%, N = 10,44%, Cl = 5,77%.
Príklad 80
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1 -ylmetyljbenzamidínhydrochlorid.
A. [1-(5-Kyano-2-hydroxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5’chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravuje z 4-hydroxy-3-(3-(S)-amino-2oxopyrolidín-1-yl-metyl)benzonitrilhydrochloridu ako sa opísalo v Príklade 17, časť F pričom sa 5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylchlorid použil namiesto 4,6dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 25% EtOAc/CH2CI2, čim sa získala tuhá látka.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 9,30 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7, 53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,40 (bs, 1H), 4,36 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
B. 4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyljbenzamidínhydrochlorid.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2oxopyrolidin-3-(S)-yl]amid kyseliny 5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 1, časť F. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,05% HCI) po 80% CH3CN/H2O (0,05% HCI) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovali, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme svetložltej tuhej látky.
31020/H
130 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,56 (bs, 2H), 9,24 (bs, 2H), 8,74 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 4,45 (AB, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). IS MS, [M+Hf = 511, 513, Cl signál.
Príklad 81
4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5:-chlór-[2,2]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]hydroxybenzamidín.
Na titulnú zlúčeninu sa premenil [1-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 5’-chlór-[2,2’]-ditiofenyl-5-sulfónovej, ako sa opísalo v Príklade 27. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 5% MeOH/CH2CI2 po 10% MeOH/CH2CI2, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,83 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,66 (bs, 2H), 4,29 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,67 (m, 1H). FAB MS, [M+H]'1 = 527, 529, Cl signál. Prvková analýza vypočítaná s 0,70 molmi H2O: C = 44,52%, H = 3,81%, N = 9,67%, Cl = 8,51%; zistené: C = 44,52%, H = 3,59%, N = 9,67%, Cl = 8,51%.
Príklad 82
4-[3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetylJpyridín-2-karboxamidínhydrochlorid.
A. 2-Kyano-4-{[(ŕ-butyldimetylsilyl)oxy]metyl}pyridín.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupu opísanom v J. Heterocyclic
Chem. 1993, 30, 631. Získaný hrubý zvyšok sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 5% EtOAc/hexány po 20% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme žltého oleja.
I
31020/H
131 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 8,66 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
B. 2-Kyano-4-(hydroxymetyl)pyridín.
Roztok obsahujúci 2-kyano-4-{[(ŕ-butyldimetylsilyl)oxy]metyl}pyridín (10,1 g, 40,5 mmol) v 200 ml bezvodého MeOH sa miešal na magnetickom miešadle s 12 g ionomeniča Dowex-50W-H+ (premytého MeOH) počas 18 hodín. Potom sa zmes prefiltrovala a dvakrát premyla MeOH. Spojené filtráty sa zakoncentrovali vo vákuu. Hrubý zvyšok sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa 50% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (4,82 g, 35,9 mmol) vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,70 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,87 (d, 2H), 2,31 (bs, 1H).
C. 2-Kyano-4-(brómmetyl)pyridín.
Do roztoku trifenylfosfínu (11,3 g, 43,1 mmol) v 280 ml CH2CI2 sa pri teplote 0°C pridal po kvapkách bróm (6,88 g, 43,1 mmol). Zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas 30 minút pri teplote 0°C. V tomto čase sa pridal
2-kyano-4-(hydroxymetyl)pyridín (4,82 g, 35,9 mmol) a výsledná zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Táto reakčná zmes sa rozriedila CH2CI2 a premyla sa vodou (2x) a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala sa. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 20% EtOAc/hexány po 30% EtOAc/hexány, čím sa získala titulná zlúčenina (6,40 g, 32,5 mmol) vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,75 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,49 (s, 2H).
D. ŕ-Butylester kyseliny [1-(2-kyano-4-pyridinylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)yljkarbamovej.
3102)/H
132
Titulná zlúčenina sa pripravila z ŕ-butylesteru kyseliny (2-oxopyrolidín-3(S)-yl)karbamovej tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť B, pričom sa a-brómm-toluylnitril nahradil 2-kyano-4-(brómmetyl)pyridínom. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 25% EtOAc/CHsCb po 50% EtOAc/CH2Cl2, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,69 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,42 (bs, 1H), 4,57 (AB, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
E. 4-(3-(S)-Amino-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)pyridín-2-karbonÍtriltrifluóracetát.
Do roztoku ŕ-butylesteru kyseliny [1-(2-kyano-4-pyridinylmetyl)-2oxopyrolidín-3-(S)-yl]karbamovej (3,34 g, 10,6 mmol) v 50 ml CH2CI2 sa pridalo 5 ml TFA. Reakčná zmes sa miešala na magnetickom miešadle počas 18 hodín a potom sa zakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina (3,40 g, 10,3 mmol) vo forme bielej peny.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,90 (d, 1H), 7,70 (bs, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 3,78 (AB, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,20 (m, 1H).
F. [1-(2-Kyano-4-pyridinylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amid kyseliny 6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
Titulná zlúčenina sa pripravila tak, ako sa opísalo v Príklade 1, časť E, pričom sa použil 6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchlorid a 4-(3-(S)-amino-2oxopyrolidín-1 -ylmetyl)pyridin-2-karbonitriltriflóracetát namiesto 3-(3-(S)-amino2-oxopyrolidín-1-ylmetyl)benzonitrilhydrochloridu. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie a eluoval sa gradientom od 10% EtOAc/CH2CI2 po 25% EtOAc/CH2CI2, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,66 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,40 (bs, 1H), 4,56 (AB,
31020/H
133
2Η), 4,12 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,20 (m, 1H). IS MS, [M+H]+ = 431.
G. 4-[3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]pyridín-2-karboxamidínhydrochlorid.
Cez roztok [1 -(2-kyano-4-pyridinylmetyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl]amidu kyseliny 6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (0,67 g, 1,56 mmol) v 10 ml zmesi pyridin/trietylamín 10:1 sa počas 5 minút prebublával plynný sírovodík. Tento svetlozelený roztok sa miešal na magnetickom miešadle počas 64 hodín a potom sa reakčná zmes zakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozriedil v acetóne a po zakoncentrovaní sa získal hrubý tioamid. Do roztoku tioamidu v 20 ml acetónu sa pridal jódmetán (5,5 ml). Výsledná zmes sa refluxovala počas 2,5 hodín, nechala sa ochladiť na laboratórnu teplotu a po zakoncentrovaní vo vákuu sa získal hrubý tioimidáthydrojodid. Do roztoku tioimidáthydrojodidu v 20 ml MeOH sa pridal acetát amónny (0,60 g, 7,60 mmol). Výsledná zmes sa refluxovala počas 2 hodín, nechala sa ochladiť na laboratórnu teplotu a cez noc sa miešala na magnetickom miešadle. Výsledná zmes sa zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získala hrubá amidínová soľ. Hrubý produkt sa purifikoval pomocou RP-HPLC a eluoval sa gradientom od 10% CH3CN/H2O (0,05% HCI) po 80% CH3CN/H2O (0,05% HCI) a vhodné frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizovaii, čím sa získala titulná zlúčenina (0,27 g, 0,56 mmol) vo forme bielej amorfnej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,10 (bs, 2H), 8,77 (bs, 2H), 8,55 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,33 (AB, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,77 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+ = 448. Prvková analýza vypočítaná s 0,70 molmi H2O: C = 42,96%, H = 4,62%, N = 13,18%; zistené: C = 42,96%, H = 3,58%, N = 12,80%.
Molekuly, ktoré sa tu opísali inhibujú krvnú zrážanlivosť prostredníctvom ich schopnosti inhibovať predposledný enzým koagulačnej kaskády, kontrolujúci aktivitu Faktoru Xa. Zlúčeniny so vzorcom I inhibujú tak aktivitu voľného faktoru Xa ako i faktoru Xa, ktorý je súčasťou protrombinázového komplexu (faktor Xa, vápnik a fosfolipid). Inhibícia aktivity faktoru Xa sa
I
31020/H
134 uskutočňuje priamym vytvorením komplexu medzi inhibítorom a enzýmom, a je preto nezávislý od plazmatického kofaktoru antitrombinu III. Účinná inhibícia faktoru Xa sa dosiahne podaním zlúčenín buď orálne, kontinuálnou intravenóznou infúziou, intravenóznym podaním bolusu, alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou tak, aby sa dosiahol žiadaný efekt zabránenia vytvorenia trombínu z prototrombínu, ktoré je indukované aktivitou faktoru Xa.
Antikoagulačná terapia je indikovaná pre liečbu a prevenciu rôznych trombotických stavov tak venózneho, ako i arteriálneho cievneho systému. V arteriálnom systéme sa abnormálna tvorba trombu spája prednostne s koronárnymi, cerebrálnymi a periferálnymi artériami. Ochorenia spojené s trombotickými oklúziami týchto ciev zahrňujú v prvom rade akútny infarkt myokardu (AMI), nestabilnú angínu, tromboembolizáciu, akútne uzatvorenie cievy spojené s trombolytickou terapiou a perkutánnou transluminárnou koronárnou angioplastikou (PTCA), tranzitórne ischemické ataky, iktus, intermitentnú klaudikáciu a bypass koronárnych alebo periférnych artérií. Dlhodobá antikoagulačná terapia môže byť taktiež prospešná v prevencii zužovania priesvitu ciev (restenóza), ku ktorej dochádza často po PTCA a CABG, ako i pri udržiavaní dostatočného priechodu ciev u dlhodobo hemodialyzovaných pacientov. Čo sa týka venózneho cievneho systému, patologické vytváranie trombu sa často vyskytuje v žilách dolných partií po operáciách brucha, kolena a bedrového kĺbu (hlboká žilná trombóza, DVT). Hlboká žilná trombóza znamená pre pacienta ďalšiu predispozíciu k vyššiemu riziku pľúcnej tromboembolizácie. Systémová diseminovaná intravaskulárna koagulopatia (DIC) sa obyčajne vyskytuje v oboch vaskulárnych systémoch pri septickom šoku, istých vírusových infekciách a rakovine. Tento stav sa vyznačuje rýchlym spotrebovaním koagulačných faktorov a ich plazmatických inhibítorov, výsledkom čoho je vytvorenie život-ohozujúcich krvných zrazenín v mikrovaskulatúre niekoľkých orgánových systémov. Vyššie spomínané indikácie zahrňujú niektoré, avšak nie všetky možné klinické situácie, ktoré si vyžadujú antikoagulačnú terapiu. Tým, ktorí sú v uvedenej oblasti odborníkmi, sú dobre známe okolnosti vyžadujúce buď akútnu, alebo chronickú profylaktickú antikoagulačnú terapiu.
31020/H
135
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii s inými diagnostickými, antikoagulačnými, krvné doštičky ovplyvňujúcimi alebo fibrinolytickými agens. Napríklad súčasné podanie inhibítorov aktivity faktoru Xa so štandardným heparínom, nízko-molekulárnym heparínom, priamymi inhibítormi trombínu (t.j. hirudín), acylpirínom, antagonistami fibrinogénového receptoru, streptokinázou, urokinázou a/alebo aktivátorom tkanivového plazminogénu môže mať za následok väčšiu antitrombotickú alebo trombolytickú efektívnosť alebo účinnosť. Molekuly, ktoré sa tu opísali, sa môžu podávať na liečenie trombotických komplikácií u rôznych živočíchov, ako sú i primáti, vrátane ľudí. Inhibícia faktoru Xa je užitočná nielen v rámci antikoagulačnej terapie jedincov s trombotickými stavmi, ale taktiež kdekoľvek, kde sa vyžaduje zabránenie zrážania krvi, ako je zabránenie koagulácie uskladnenej kompletnej krvi a zabránenie koagulácie u iných biologických vzoriek určených na testovanie alebo uskladnenie. Takže, ľubovoľný inhibítor aktivity faktoru Xa sa môže pridať alebo môže prísť do kontaktu s ľubovoľným médiom s obsahom alebo predpokladaným obsahom faktoru Xa, ak sa žiada inhibícia krvného zrážania.
Popri použití inhibítorov aktivity faktoru Xa v antikoagulačnej terapii, môže dôjsť k ich uplatneniu pri liečení alebo pri prevencii iných fyziologických stavov, u ktorých sa patologická úloha pripisuje tvorbe trombínu. Predpokladá sa napríklad, že trombín, vďaka svojej schopnosti regulovať mnohé bunkové typy prostredníctvom špecifického štiepenia a aktivácie trombínového receptoru na povrchu týchto buniek, prispieva k morbidite a mortalite takých chronických a degeneratívnych ochorení ako sú artritída, rakovina, ateroskleróza, restenóza postkoronárnej angioplastiky a Alzheimerova choroba. Inhibícia aktivity faktoru Xa bude efektívne blokovať tvorbu trombínu a preto bude rušiť akékoľvek patologické vplyvy trombínu na rôzne typy buniek.
Podľa ďalšieho znaku vynálezu sa poskytuje spôsob liečby postihnutého pacienta (človeka alebo zvieraťa), alebo pacienta nachádzajúceho sa vo fyziologickom stave, ktorý sa môže upraviť podaním inhibítora aktivity Faktoru Xa, ako napríklad stavy ako sa tu už popísali. Tento spôsob liečby zahrňuje
31020/H
136 podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom I alebo kompozície obsahujúcej zlúčeniny so vzorcom I pacientovi. Pod “účinným množstvom sa rozumie množstvo zlúčeniny predkladaného vynálezu, ktoré je účinné v inhibícii aktivity faktoru Xa, a tým vytvárajúce žiadaný terapeutický účinok.
Predkladaný vynález obsahuje vo svojom rámci taktiež farmaceutické formulácie, ktoré zahrňujú aspoň jednu zo zlúčenín so vzorcom I v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom alebo obalom.
V praxi sa zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu vo všeobecnosti podávať parenterálne, intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, kolonikálne, nasálne, intraperitoneálne, rektálne alebo perorálne.
Podľa tohto vynálezu sa môžu produkty ponúkať vo formách umožňujúcich podanie najvhodnejšou cestou a vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície vhodné na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne, a ktoré obsahujú aspoň jeden produkt podľa tohto vynálezu. Tieto kompozície sa môžu pripraviť podľa zaužívaných metód, s použitím jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných adjuvansov alebo nosičov. Adjuvansy zahrňujú, medzi inými, rozried’ovadlá kvapalín, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Kompozície sa môžu ponúkať vo forme tabliet, pastiliek, granulí, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, injekčných roztokov, elixírov alebo sirupov, a môžu obsahovať jeden, alebo viacero zložiek vybraných zo skupiny zahrňujúcej sladidlá, ochucovadlá, farbivá alebo stabilizátory, aby sa získali farmaceutický prijateľné prípravky.
Výber vehikula a obsah aktívnej látky vo vehikule sú vo všeobecnosti určené v súlade s rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami produktu, konkrétnym spôsobom podávania so zreteľom na pravidlá farmaceutickej praxe. Na prípravu tabliet sa môžu použiť napríklad nosiče ako sú laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a dezintegračné činidlá ako sú škrob, alginátové kyseliny a určité komplexné kremičitany v kombinácii s mazadlami ako sú stearát horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec. Na prípravu kapsulí je výhodné použiť laktózu a polyetylénglykoly s vysokou
31020/H
137 molekulovou hmotnosťou. Keď sa použijú vodné suspenzie, tie môžu obsahovať emulzifikačné činidlá, ktoré umožňujú existenciu suspenzie. Ako rozrieďovadlá sa môžu použiť sacharóza, etanol, polyetylénglykol, propylénglykol, glycerol a chloroform alebo ich zmesi.
Pre parenterálne podávanie sa používajú emulzie, suspenzie alebo roztoky prípravkov podľa tohto vynálezu v rastlinnom oleji, napríklad sézamovom oleji, sójovom oleji alebo olivovom oleji alebo vo vodnoorganických roztokoch ako sú voda a propylénglykol, organické estery vhodné pre injekcie, ako sú etyl oleát, ako i sterilné vodné roztoky farmaceutický prijateľných solí. Roztoky solí prípravkov podľa tohto vynálezu sú užitočné najmä pre injekčné intramuskulárne alebo subkutánne podávanie. Vodné roztoky, zahrňujúce taktiež roztoky solí v čistej destilovanej vode, sa môžu použiť pre intravenózne podávanie za predpokladu, že ich pH je vhodne upravené, že sú vhodne pufrované a izotonicky udržiavané dostatočným množstvom glukózy alebo chloridu sodného, a že sú sterilizované teplom, žiarením alebo mikrofiltráciou.
Vhodné kompozície obsahujúce zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť zaužívanými spôsobmi. Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu napríklad rozpustiť alebo suspendovať v nosiči vhodnom pre použitie v spreji alebo v suspenznom, či roztokovom aerosóle alebo sa môžu adsorbovať, či absorbovať na vhodné pevné nosiče použiteľné pre práškový inhalátor.
Pevné kompozície pre rektálnu aplikáciu zahrňujú supozitóriá vytvorené v súlade so známymi metódami a obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu so vzorcom
Percento aktívnych zložiek v kompozíciách tohto vynálezu sa môže meniť, pričom je však nutné, aby tvorilo takú časť, aby sa dosiahla vhodná dávka. Je zrejmé, že približne v rovnakom čase sa môže podať niekoľko foriem s jednotkovými dávkami súčasne. Použitá dávka, ktorú určí lekár závisí od požadovaného terapeutického účinku, spôsobu podania a trvania liečby, ako i od stavu pacienta. Pre dospelých, sú to vo všeobecnosti dávky od okolo 0,01 po okolo 100, prednostne od 0,01 po 10, mg/kg hmotnosti tela na deň pri
31020/H
138 inhalácii, od okolo 0,01 po okolo 100, prednostne od okolo 0,1 po okolo 70, obzvlášť prednostne od 0,5 po 10, mg/kg hmotnosti tela na deň pri orálnom podávaní a od okolo 0,01 po okolo 50, prednostne od 0,01 po 10, mg/kg hmotnosti tela na deň pri intravenóznom podaní. V každom jednotlivom prípade sa dávky určia podľa faktorov špecifických pre daný subjekt, ktorý sa má liečiť, ako sú vek, hmotnosť, všeobecný zdravotný stav a iných charakteristík, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť tohto medicínskeho prípravku.
Prípravky tohto vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je nevyhnutné preto, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok. U niektorých pacientov môže byť rýchla odpoveď na vyššie alebo nižšie dávky a ako dostačujúce sa môžu ukázať oveľa slabšie udržiavacie dávky. Pre iných pacientov môže byť nevyhnutnou dlhotrvajúca liečba s 1 až 4 dávkami denne, podľa fyziologických požiadaviek každého jednotlivého pacienta. Vo všeobecnosti sa môže účinný prípravok podať perorálne 1 až 4 krát denne. I bez vysvetľovania je jasné, že pre iných pacientov nebude nutné predpísať viac ako jednu alebo dve dávky denne.
Zlúčeniny prezentované v rámci predkladaného vynálezu vykazujú zreteľné farmakologické aktivity podľa testov opísaných v literatúre, pričom sa verí, že výsledky týchto testov korelujú s farmakologickou aktivitou u ľudí ako i u živočíchov. Nasledujúce výsledky farmakologických testov predstavujú typické vlastnosti zlúčenín predkladaného vynálezu.
Stanovenia enzýmovej aktivity:
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu pôsobiť ako inhibítory faktoru Xa, trombínu, trypsínu, aktivátora tkanivového plazminogénu (ŕ-PA), aktivátora urokinázového plazminogénu (u-PA), plazmínu a aktivovaného proteínu C sa hodnotí určením koncentrácie inhibítoru, pri ktorej dochádza u purifikovaných enzýmov k 50% strate enzymatickej aktivity (IC 50).
Všetky stanovenia enzýmovej aktivity prebiehajú pri laboratórnej teplote v 96-jamkových mikrotitračných platničkách s 1nM výslednou koncentráciou enzýmu. Koncentrácie faktoru Xa a trombínu sa určili titráciou aktívneho miesta
I
31020/H
139 a koncentrácie všetkých ostatných enzýmov sú založené na koncentrácii proteínu podľa výrobcu. Zlúčeniny tohto vynálezu sa rozpustili v DMSO, rozriedili sa zodpovedajúcimi puframi a stanovovali sa pri 1,25% maximálnej výslednej koncentrácii DMSO. Nariedené zlúčeniny sa pridali do jamiek obsahujúcich pufor a enzým a ekvilibrovali sa počas 5 až 30 minút. Enzýmové reakcie sa iniciovali pridaním substrátu a priebežne počas 5 minút sa sledovalo vyvíjanie farby v dôsledku hydrolýzy peptid-p-nitroanilínových substrátov pri 405 nm na vertikálnom spektrofotometri (Molecular Devices). Za týchto podmienok sa vo všetkých satnoveniach enzýmovej aktivity spotrebovalo menej ako 10% substrátu. Namerané počiatočné rýchlosti sa použili na vypočítanie množstva inhibítoru, ktorý má za následok 50%né zníženie enzýmovej rýchlosti oproti kontrole (IC50). Zdanlivé Ki hodnoty sa potom určili podľa Cheng-Prusoffovej rovnice (IC50 = Ki [1 +[Sj/Kmj) za predpokladu, že ide o kinetiku kompetitívnej inhibície.
Ako príklad sa uvádza trifluóracetát 3-[3-(S)-(benzo[b]tiofén-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát s hodnotou Ki = 14 nM.
Ako príklad sa uvádza trifluóracetát 4-amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-l-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát s hodnotou Ki = 55 nM.;
Na zhodnotenie schopnosti zlúčenín tohto vynálezu sa môžu použiť dodatočné in vitro stanovenia v normálnej ľudskej plazme. Aktivovaný tromboplastínový polčas je stanovenie zrážanlivosti v plazme, ktoré funguje na základe tvorby faktoru Xa in situ, jeho zabudovaní do protrombinázového komplexu a následnej tvorby trombínu a fibrínu, ktorá v konečnom dôsledku vedie k tvorbe krvnej zrazeniny ako konečného bodu stanovenia. Toto stanovenie sa v súčasnosti používa v klinickej praxi na monitorovanie ex vivo vplyvov všeobecne používaného antikoagulačného lieku heparínu, ako i priamo pôsobiacich antitrombínových látok, ktoré sú v štádiu klinického overovania. Preto sa aktivita zistená v tomto in vitro stanovení považuje za ukazovateľ porovnateľný s in vivo antikoagulačnou aktivitou.
31020/H
140
Stanovenie krvnej zrážanlivosti v humánnej plazme
Aktivovaný tromboplastínový polčas zrážanlivosti sa určoval duplicitne na prístroji: MLA Electra 800. Do kyvety obsahujúcej 100 μΙ zlúčeniny podľa tohto vynálezu v Tris/NaCI pufri (pH 7,5) sa pridalo 100 μΙ citrátovanej normálnej humánnej plazmy (George King Biomedical) a kyveta sa vložila do pristroja. Po
3-minútovom zahrievaní prístroja sa automaticky pridalo 100 μΙ aktivovaného cefaloplastínového činidla (Actin, Dade), a následne 100 μΙ 0,035 M CaCb, čím sa započala zrážacia reakcia. Vytváranie zrazeniny sa zisťovalo spektrofotometricky a meralo sa po sekundách. Schopnosť zlúčeniny sa kvantifikovala ako koncentrácia potrebná na zdvojnásobenie kontrolného času zrážania meraného v kontrolnej vzorke humánnej plazmy v neprítomnosti zlúčeniny tohto vynálezu. Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu hodnotiť taktiež na základe ich in vivo antitrombotických účinností v dvoch dobre zaužívaných živočíšnych experimentálnych modeloch akútnej cievnej trombózy. Na zdokumentovanie antitrombotickej aktivity týchto zlúčenín v určitých živočíšnych modeloch analogických s ľudskou venóznou trombózou sa použil králičí model trombózy jugulárnej cievy a v analógii s arteriálnou trombózou sa použil potkaní model trombózy karotídovej artérie.
Experimentálny in vivo model venóznej trombózy u králika:
Tento dobre zdokumentovaný model venóznej trombózy bohatej na fibrín sa overil v literatúre a ukázal sa byť citlivým na niekoľko antikoagulačných liekov vrátane heparínu (Antitrombotic effect of recombinant truncated tissue factor pathway inhibitor (TFPI 1-161) in experimantal venous trombosis. A comparison with low molecular weight heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergquist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen a U. Hedner. Trombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Dôvodom pre použitie tohto modelu je zhodnotenie schopnosti zlúčenín zabrániť tvorbe
31020/H
141 venóznych trombov (krvných zrazenín) vytvorených in vivo na mieste poranenia a čiastočnej stázy jugulárnej vény.
Samčeky a samičky novozélandských bielych králikov s hmotnosťou 1,52 kg sa podrobili anestéze s 35 mg/kg ketamínu a 5 mg/kg xylazínu v objeme 1 ml/kg (i.m.). Infúzia anestetika (ketamín/xylazín 17/2,5 mg/kg/hod. pri rýchlosti približne 0,5 ml/hod.) a testovaných látok sa podala kanylou do pravej jugulárnej cievy. Do pravej karotídovej artérie sa zaviedla kanyla pre zaznamenávanie arteriálneho krvného tlaku a odoberanie vzoriek krvi. Telesná teplota sa udržiavala na 39°C pomocou GAYMAR T-PUMP. Ľavá vonkajšia jugulárna cieva sa izolovala a všetky bočné vetvy pozdĺž odhalenej 2-3 cm dlhej cievy sa podviazali. Do vnútornej jugulárnej cievy sa zaviedla kanyla, tesne nad rozdvojením spoločnej jugulárnej cievy, a hrot kanyly sa posunul tesne do blízkosti spoločnej jugulárnej vény. Pomocou netraumatických cievnych svoriek sa izoloval 1 cm segment vény a relatívna stenóza sa vytvorila zaviazaním ligatúry okolo cievy s 18G ihlou práve pod najvzdialenejšou svorkou. Týmto sa vytvorí oblasť so sníženým prietokom krvi a čiastočnou stázou v mieste poranenia. Izolovaný segment sa cez kanylu vo vnútornom jugulári 2-3 krát opatrne opláchne fyziologickým roztokom.
Potom sa izolovaný segment naplní 0,5 ml 0,5% polyoxyetylénéteru (W1) počas 5 minút. W-1 je detergent, ktorý poškodí výstelku endoteliálnych buniek segmentu, čím sa poskytne trombogénny povrch na zahájenie tvorby krvnej zrazeniny. Po 5 minútach sa W-1 odstráni zo segmentu, a segment sa opäť 2-3 krát opatrne opláchne fyziologickým roztokom. Potom sa odstránia cievne svorky, čím sa obnoví prietok krvi cez túto časť cievy. Tvorba a rast krvnej zrazeniny prebiehal počas 30 minút, a potom sa véna prerezala tesne pod stenotickou ligatúrou a skúmal sa prietok krvi (absencia krvného prietoku sa zaznamená ako úplná oklúzia). Celkový izolovaný segment vény sa potom uzavrel ligatúrou a vytvorená krvná zrazenina sa odstránila a odvážila (čerstvá hmotnosť). Vplyv testovaných látok na výslednú hmotnosť krvnej zrazeniny sa použil ako primárny koncový bod. Zvieratá sa udržiavali počas ďalších tridsiatich minút, aby sa získala konečná farmakodynamická miera
3l020/H
I
142 antikoagulácie. Podanie lieku sa započalo 15 minút pred cievnym poškodením s W-1 a pokračovalo počas obdobia tvorby a dozrievania krvnej zrazeniny. Na zhodnotenie krvných parametrov sa získali tri vzorky krvi (každá 3 ml): jedna priamo pred podaním W-1; druhá 30 minút po odstránení cievnych svoriek a tretia pri ukončení experimentu. Antitrombotická účinnosť sa vyjadrila ako zníženie hmotnosti výslednej krvnej zrazeniny v preparátoch s použitím zlúčeniny tohto vynálezu v porovnaní kontrolnými zvieratami, ktorým sa podalo len samotné vehikulum.
Experimentálny in vivo model arteriálnej trombózy u potkanov:
Antitrombotická účinnosť inhibítorov faktoru Xa proti, arteriálnej trombóze bohatej na doštičky sa môže zhodnotiť s použitím dobre charakterizovaného modelu trombózy potkanej karotídovej artérie indukovanej FeCb (Superior activity of thromboxane receptor antagonist as compared with aspirín in rat models of arterial and venous thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T..E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, a G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The effect of thrombin inhibition in rat arterial thrombosis model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher a E.F. Heminger. Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991). Použitie tohto modelu je široko zaužívané na zhodnotenie antitrombotického potenciálu rozličných činidiel včítane heparínu a priamo účinkujúcich trombínových inhibítorov.
Sprague Dawley potkany s hmotnosťou 375-450 g sa podrobili anastézii pentobarbitalom sodným (50 mg/kg i.p.). Po dosiahnutí prijateľnej hĺbky anestézie sa potkanom vyholil ventrálny povrch krku a pripravili sa na aseptický chirurgický zákrok. Po pripojení elektród elektrokardiogramu sa výstupná kontrolka sledovala počas celého experimentu. Kanyla napojená na hadičku PE-50 sa zaviedla do pravej femorálnej vény kvôli podávaniu zlúčeniny tohto vynálezu a do artérie kvôli získavaniu krvných vzoriek a monitorovaniu krvného
31020/H
143 tlaku. Stredný rez sa viedol na ventrálnom povrchu krku. Trachea sa odhalila a intubovala sa hadičkou PE-240, kvôli zabezpečeniu priechodnosti dýchacích ciest. Izolovala sa pravá karotídová artéria a okolo nej sa umiestnili dve 4-0 hodvábne nite na umožnenie inštrumentácie. Okolo cievy sa umiestnila elektromagnetická prietoková sonda (s 0,95-1,0 mm lúmenom) na meranie prietoku krvi. Distálne k sonde sa pod cievu umiestnil 4x4 mm prúžok parafilmu, aby sa oddelila od okolitého svalstva. Po zmeraní počiatočného prietoku, sa na povrch cievy, pod sondou v smere toku, umiestnil 2x5 mm prúžok filtračného papiera nasýteného 35% roztokom FeCI2 počas 10 minút a následne sa odstránil. Predpokladá sa, že FeCI2 preniká do segmentu cievy, náchadzajúceho sa pod filtračným papierom a spôsobuje odstránenie endotelu, čo má za následok akútnu tvorbu trombu. Po aplikácii filtračného papiera nasýteného FeCI2, sa počas 60 minút sledoval krvný tlak, krvný prietok v karotídovej artérii a frekvencia srdca. Artéria sa podviazala proximálne a distálne od poškodenej oblasti a odobrala sa buď po oklúzii cievy (definovanej ako dosiahnutie nulového krvného prietoku), alebo po 60 minútach od aplikácie filtračného papiera, ak sa udržiavala priechodnosť. Trombus sa odstránil, okamžite sa odvážil a táto hodnota sa zaznamenala ako primárny konečný výsledok štúdie.
Po chirurgickej príprave sa odobrala kontrolná vzorka krvi (B1). Všetky vzorky krvi sa odobrali z arteriálneho katétru a zmiešali sa s citrátom sodným kvôli zabráneniu krvnej zrážanlivosti. Po každej vzorke krvi sa katéter premyl s 0,5 ml 0,9% fyziologického roztoku. Zlúčenina tohto vynálezu sa podávala intravenózne (i.v.) so začiatkom 5 minút pred aplikáciou FeCI2. Čas medzi aplikáciou FeCI2 a časom, kedy karotídový prietok krvi dosiahol nulu sa zaznamenal ako čas do vzniku oklúzie (TTO). Cievam, u ktorých nedošlo počas 60 minút k oklúzii sa za TTO dosadila hodnota 60 minút. Päť minút po aplikácii FeCI2, sa odobrala druhá vzorka krvi (B2). Po 10 minútach vystavenia pôsobeniu FeCI2, sa filtračný papier odstránil z cievy a zviera sa monitorovalo po zostávajúcu dobu experimentu. Po dosiahnutí nulového prietoku krvi sa odobrala tretia vzorka krvi a krvná zrazenina sa odstránila a odvážila. Merania času krvácavosti sa uskutočnili na vankúšikoch predných končatín v tom istom
31020/H
144 čase, kedy sa odoberali vzorky krvi. Koagulačné profily pozostávajúce z aktivovaného čiastkového tromboplastínového času (APTT) a trombínového času (PT) sa vykonali na všetkých vzorkách krvi. V niektorých prípadoch sa môže zlúčenina tohto vynálezu podať perorálne. Potkany sa upevnili manuálne s použitím štandardných techník a zlúčeniny sa podávali cez intragastrickú laváž, pričom sa použila 18 G ohnutá dávkovacia ihla (objem 5 ml/kg). Pätnásť minút po intragastrickom dávkovaní sa zviera podrobilo anestézii a pripravilo sa tak, ako sa tu už popísalo. Experimenty sa potom vykonali podľa vyššie opísaného protokolu.
Predkladaný vynález sa môže uskutočniť v ďalších špecifických formách bez odklonu od jeho ducha alebo jeho podstatných vlastností.

Claims (54)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina so vzorcom I je fenyl alebo monocyklický heteroaryl;
    R je vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroalkyl, R6O(CH2)x-, R6O2C(CH2)x-,
    Y1Y2NC(O)(CH2)x-, alebo Y1Y2N(CH2)X-;
    Rt je vodík, alkyl, hydroxy-, alkoxy-, Y1Y2N-, halogén, -CO2R6, C(O)NY1Y2, -(CH2)xOR6, -(CH2)xNY1Y2 alebo -CN;
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané a sú to buď vodík, hydroxy-, alkoxy-, Y1Y2N, halogén, -C02R6, -C(O)NY1Y2, -(CH2)xOR6, -(CH2)xNY1Y2, -CN, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroalkyl, voliteľne substituovaný aralkenyl alebo voliteľne substituovaný heteroalkenyl alebo R2 a s 1020 Ή
    146
    R3 sú navzájom spojené atómami uhlíka, cez ktoré sú viazané, čím vytvárajú voliteľne substituovaný 5 až 7 členný kondenzovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný 5 až 7 členný kondenzovaný heterocyklylový kruh alebo voliteľne substituovaný 6 členný kondenzovaný aryl alebo voliteľne substituovaný 5 až 7 členný kondenzovaný heteroarylový kruh;
    R4 je vodík alebo voliteľne substituovaný nižší alkyl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl;
    Χϊ a X-ia sú nezávisle vybrané a sú to buď vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroraryl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl alebo Xi a Xia spoločne tvoria oxo- skupinu;
    X2 a X2a sú vodíky alebo spoločne tvoria oxo- skupinu;
    X3 je vodík, hydroxy-, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl, alebo X3 a jeden z X1 a Xia navzájom spojené atómami uhlíka, na ktoré sú X3 a jeden z Xi a X-ia viazané, čím vytvárajú 4 až 7 členný cykloalkylový, alebo heterocyklylový kruh;
    X4 je vodík, voliteľne substituovaný alkyl alebo voliteľne substituovaný aralkyl;
    X5 a X5a sú vodíky alebo spoločne tvoria =NR5 skupinu;
    R5 je vodík, ReO2C-, ReO-, kyano-, ReCO-, voliteľne substituovaný nižší alkyl, nitro- alebo Y1Y2N-;
    Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aralkyl alebo voliteľne substituovaný heteroaralkyl, alebo Y1 a Y2 sú navzájom spojené cez dusík, na ktorý sú Y1 a Y2 viazané, čím vytvárajú 4 až 7 členný heterocyklyl;
    X6 a X6a sú nezávisle vodík, R7R8N-, RgO-, R7R8NCO-, R7ReNSO2-, R7R8NSO2N-. R7R8SO2O-, RgCO-, -CO2R6, -C(O)NY1Y2, -(CH2)xCO2R6, (CH2)xC(O)NY1Y2, -(CH2)xOR6, -(CH2)xNY1Y2, halogén-, kyano- alebo nitro-;
    31020/H
    147
    R6 je vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aralkyl, voliteľne substituovaný heteroaralkyl;
    R7 a Re sú nezávisle vodík alebo voliteľne substituovaný nižší alkyl, alebo jeden z R7 a Re je vodík a druhý z dvojice R7 a R8 je Ri0(O)CCH2- alebo nižší acyl;
    Rg je vodík, voliteľne substituovaný nižší alkyl, voliteľne substituovaný nižší acyl alebo Ri0(O)CCH2-;
    R10 je vodík, voliteľne substituovaný nižší alkyl, voliteľne substituovaný alkoxy- alebo hydroxy-;
    A je S alebo -CH=CH-; m je 0, 1,2 alebo 3; n je 0, 1,2 alebo 3; a x je 1,2, 3, 4 alebo 5, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, ich N-oxid, ich hydrát alebo ich solvát.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n = 1 a m = 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X2 a X2a spoločne tvoria oxo- skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Xi, X1a, X4 je vodík a X3 je vodík alebo alkyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X5 a Xsa spoločne tvoria =NR5i kde R5 je R6O2C-.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X5 a X5a spoločne tvoria =NR5, kde R5 je -OH.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1. kde X5 a Xsa spoločne tvoria =NR5, kde R5 je -H.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar1 je fenyl a uhlík substituovaný X5,
    31020/H
    148
    X5a a R4HN-je pripojený v metá polohe vzhľadom k pripojeniu -(CH)nN- skupiny k fenylu.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde je tienyl a uhlík substituovaný a R4HN- je pripojený v polohe 2 vzhľadom k síre tienylu a pripojenie -(CH)nNskupiny je v polohe 4 tienylu.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R je vodík, metyl, aralkyl, heteroalkyl, HO2CCH2, H2NC(O)CH2- alebo R6HNC(O)CH2-.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vodík, alkyl alebo halogén.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 a R3 sú nezávisle vodík, halogén, alkyloxy-, amino-, aryl alebo heteroaryl.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 a R3 vytvárajú voliteľne substituovaný kondenzovaný arylový alebo voliteľne substituovaný kondenzovaný heteroarylový kruh, kde je substituentom halogén, alkyl, amino-, hydroxy- alebo alkoxy-.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 a R3 vytvárajú voliteľne substituovaný kondenzovaný heterocykiyl alebo voliteľne substituovaný kondenzovaný heterocykiyl, v ktorom je heteroatómom dusík, a kde je substituentom vodík, Y1Y2N alebo alkyl.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde je fenyl a jeden z X6 a X6a je amino- v para polohe vzhľadom ku skupine.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Χε a Χβ3 je vodík.
    31020/K
    149
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH=CH-; a R2aR3 sú navzájom spojené atómami uhlíka, na ktoré sú R2 a R3 viazané, čím vytvárajú voliteľne substituovaný 5 alebo 6 členný heteroarylový kruh alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH=CH-; R2 je vodík; a R3 je voliteľne substituovaný heteroarylový kruh alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je S (síra).
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je S (síra); a R2 a R3 sú navzájom spojené atómami uhlíka, na ktoré sú R2 a R3 viazané, čím vytvárajú voliteľne substituovaný 5 alebo 6 členný heteroarylový kruh alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je S (síra); R2 je vodík; a R3 je voliteľne substituovaný heteroarylový kruh alebo voliteľne substituovaný 6 členný arylový kruh.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
    3-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-su!fonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4- [3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén2-ka rboxam id í ntrif I uóracetát;
    4-[3-(S)-(Benzo[b]tiofén-2-sulfonyl]metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamÍno)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    31020/H
    150
    3-[3-(S)-(4-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(6-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(5-Chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(4-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(6-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(5-Metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(4,6-Dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    2,2,2-T richlóretylester kyseliny (3-[3-(S)-(4,6-dichiórbenzo[b]tiofén-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]fenyl]iminometyl)karbamovej;
    4- Amino-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4- Amino-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyiamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    31020/H
    151
    4-Amino-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(4-Chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4- Hydroxy-3-[3-(S)-(4-chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(Tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidin-1ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljhydroxybenzamidíntrifluóracetát;
    3-{3-(S)-[(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2“Sulfonyl)metylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(6-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(Tieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
    3- {3-(S)-[(6-Chlórtieno[2,3-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
    4- Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]hydroxybenzamidíntrifluóracetát;
    31020/H
    152
    4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-chlórtierio[3,2-b]pyridín-2sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(tieno[3)2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamid í nbistrifl uóracetát;
    4-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát;
    4-[3-(S)-(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidin-1ylmetyl]tiofén-2-hydroxykarboxamidíntrifluóracetát;
    4-{3-(S)-[(5-Chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonyl)metylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl)tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát;
    3-{3-(S)-[5-(2-Metylsulfanylpyrimidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyroiidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
    3-{3-(S)-[5-(2-Metoxypyrimidin-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
    3-{3-(S)-[5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín1-ylmetyl}benzamidínbistrifluóracetát;
    3-{3-(S)-[5-(2-Aminopyrimidíri-4-yl)tiofén-2-sulfonyl]metylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidínbistrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(5’-Chlór-[2,2’]-ditiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamid í ntrifl uóracetát;
    4- Amino-3-[3-(S)-(benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Amino-3-[6-chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljhydroxybenzamidintrifluóracetát;
    3-[2-Oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    31020/H
    153
    4-Amino-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-N-oxid-3-yl-tiofén-2sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    3-[2-Oxo-3-(S)-(5-pyridín-4-yl-tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-[3-(S)-(4-Chlórtiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3-{3-(S)-[5-(5-Chlórpyridín-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(4-Chlór-5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4- Hydroxy-3-[3-(S)-(6-benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(1-Aminoizochinolín-6-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4- Fluór-3-[3-(S)-(5-pyridín-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    {1-[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-3-(S)pyrolidínyl}trifluóracetátamid kyseliny 2-chlórchinolín-6-sulfónovej;
    {1-[3-(Aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-3(S)pyrolidínyl}bistrifluóracetátamid kyseliny 2-aminochinolín-6-sulfónovej;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát;
    31020/H
    154
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4-[3-(6-Fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid;
    4-{3-(S)-[(3-Aminopropyl)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-karboxamidínbistrifluóracetát;
    Trifluóracetát kyseliny {[1-(5-karbamidoyl-tiofén-3-ylmetyl-2-oxopyrolidín3-yl]-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-amino}octovej;
    Etylester kyseliny [imino-(4-{3-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)pyridín-2ylmetylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}tiofén-2-yl)-metyl]karbamovej;
    4-Amino-3-{3-(S)-[(7-metoxynaŕtalén-2-sulfonyl)pyridín-2-ylmetylamino]2-oxo-pyrolidín-1-ylmetyl}benzamidintrifluóracetát;
    2- {[1-(2-Amino-5-karbamidoyl-benzyl)-2-oxopyrolidín-3-(S)-yl}-(7metoxynaftalén-2-sulfonyl)amino]acetamidtrifluóracetát;
    Etylester kyseliny [imino-(3-{3-[(7-metoxynaftalén-2-sulfonyl)metylamino]2-oxo-3-(S)pyrolidín-1-ylmetyl}-4-aminofenyl)metyl]karbamovej;
    4-Hydroxy-3-{3-(S)-[5-(1-hydľoxypyridín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát;
    4-Amino-3-[3-(S)-(5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]hydroxybenzamidíntrifluóracetát;
    4-Amino-3-[3-(S)-(5-metoxytieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát;
    3- [3-(S)-(5-lzoxazol-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4- Amino-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    3l020/H
    155
    3- (S)-[3-([2,2’]-Bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4- Amino-3-[3-(S)-([2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát;
    4-Amino-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidínhydrochlorid;
    4-Hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2oxopyrolidín-1 -ylmetyl]hydroxybenzamidín; a
    4-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]pyridín-2-karboxamÍdínhydrochlorid.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[3-(S)-(benzo[b]tiofén-2sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-[3-(S)-(benzo[b]tiofén-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[3-(S)-(6-chlórbenzo[b]tiofén2-sulfonyiamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[3-(S)-(6-chlórbenzo[b]tiofén2-sulfonyl)metylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[3-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 2,2,2-trichlóretylester kyseliny (3-[3-(S)-(4,6-dichlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1ylmetyl]fenyl]iminometyl)karbamovej.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[3-(S)-(6-fluórbenzo[b]tiofén2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
    31020/H
    156
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[2-oxo-3-(S)-(6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  31. 31. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(6fluórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  32. 32. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(4chlórtieno[3,2-c]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyljbenzamidíntrifluóracetát.
  33. 33. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[3-(S)-(tieno[3,2-b]pyridín-2< sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát.
    «
  34. 34. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[3-(S)-(tieno[2,3-b]pyridín-2sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylrnetyl]benzamidínbistrifluóracetát.
  35. 35. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[2-oxo-3-(S)(tieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidínbistrifluóracetát.
    36. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-{3-(S)-[5-(2- metylsulfanylpyrímidín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}- benzamidíntrifluóracetát. f 37. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[6- v chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidín- trifluóracetát. 38. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[6-
    chlórbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]hydroxybenzamidíntrifluóracetát.
  36. 39. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-[2-oxo-3-(S)-(5-pyridín-3yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  37. 40. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5pyridín-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidin-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
    I
    3l020/H
    157
  38. 41. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[2-oxo-3-(S)-(5 pyridín-N-oxid-3-yltiofén-2-sulfonylamino)pyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  39. 42. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[3-(S)-(6 benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  40. 43. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[3-(S)-(7 chlórtieno[2,3-c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidin-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  41. 44. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[2,3 c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-yimetyl]benzamidínbistrifluóracetát.
  42. 45. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[3-(S)-(tieno[3,2 c]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  43. 46. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-{3-(S)-[5-(1 hydroxypyridín-4-yl)tiofén-2-sulfonylamino]-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl}benzamidíntrifluóracetát.
  44. 47. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[3-(S)-(5 r metoxytieno[3,2-b]pyridín-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1v ylmetyljbenzamidínbistrifluóracetát.
  45. 48. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[3-(S)-(5-izoxazol-3 yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  46. 49. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[3-(S)-(5-izoxazol
    3-yltiofén-2-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  47. 50. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[3-(S)-([2,2’] bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát.
  48. 51. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-amino-3-[3-(S)-(5’-chlór-[2,2’]· bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidíntrifluóracetát. a
    158
  49. 52. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 4-hydroxy-3-[3-(S)-(5’-chlór[2,2’]-bitiofenyl-5-sulfonylamino)-2-oxopyrolidín-1-ylmetyl]benzamidínhydrochlorid.
  50. 53. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  51. 54. Spôsob liečenia pacienta postihnutého fyziologickou poruchou, ktorú je možné upraviť inhibíciou aktivity Faktoru Xa pozostávajúci z podania terapeuticky efektívneho množstva zlúčeniny podľa nároku 1, pacientovi.
    S.
  52. 55. Spôsob podľa nároku 54 , kde fyziologická porucha je vo venóznom cievnom systéme, v arteriálnom cievnom systéme, je ňou abnormálne s vytváranie trombu, akútny infarkt myokardu, nestabilná angína, tromboembolizácia, akútne uzatvorenie cievy spojené s trombolytickou terapiou, perkutánna transluminárna koronárna angioplastika, tranzitórne ischemické ataky, iktus, intermitentná klaudikácia a bypass koronárnych alebo periférnych artérií, zužovanie priesvitu ciev, restenóza po koronárnej alebo venóznej angioplastike, udržiavanie priechodnosti ciev u dlhodobo hemodialyzovaných pacientov, patologické vytváranie trombu v žilách dolných partií po operáciách brucha, kolena a bedrového kĺbu, riziko pľúcnej 1 tromboembolizácie alebo systémová diseminovaná intravaskulárna koagulopatia vyskytujúca sa v oboch cievnych systémoch pri septickom šoku, istých vírusových infekciách alebo rakovine.
  53. 56. Spôsob podľa nároku 54, kde fyziologická porucha spôsobuje abnormálnu tvorbu trombu, akútny infarkt myokardu, nestabilnú angínu, tromboembolizáciu, akútne uzatvorenie cievy spojené s trombolytickou terapiou, tranzitórne ischemické ataky, intermitentnú klaudikáciu alebo bypass koronárnych alebo periferálnych artérií, restenózu po koronárnej alebo venóznej angioplastike, patologické vytváranie trombu v žilách dolných partií po operáciách brucha, kolena a bedrového kĺbu, alebo riziko pľúcnej tromboembolizácie.
    31020/H
    159
  54. 57. Metódu podľa nároku 54, kde fyziologickou poruchou je iktus, zužovanie priesvitu ciev, udržiavanie priechodnosti ciev u dlhodobo hemodialyzovaných pacientov alebo systémová diseminovaná intravaskulárna koagulopatia vyskytujúca sa v oboch cievnych systémoch pri septickom šoku, istých vírusových infekciách alebo rakovine.
SK1223-98A 1996-12-06 1997-12-01 Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]- -azaheterocycloamide compounds SK122398A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/761,414 US5731315A (en) 1995-06-07 1996-12-06 Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
PCT/US1997/022414 WO1998024784A1 (en) 1996-12-06 1997-12-01 Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK122398A3 true SK122398A3 (en) 1999-01-11

Family

ID=25062109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1223-98A SK122398A3 (en) 1996-12-06 1997-12-01 Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]- -azaheterocycloamide compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5731315A (sk)
EP (1) EP0894088A4 (sk)
JP (1) JP2000505815A (sk)
KR (1) KR19990082323A (sk)
CN (2) CN1093856C (sk)
AP (1) AP800A (sk)
AU (1) AU727810B2 (sk)
BG (1) BG102725A (sk)
BR (1) BR9707489A (sk)
CA (1) CA2245699A1 (sk)
CZ (1) CZ275798A3 (sk)
EA (1) EA001739B1 (sk)
HU (1) HUP9903336A3 (sk)
IL (1) IL125677A0 (sk)
NO (1) NO983603L (sk)
OA (1) OA10823A (sk)
PL (1) PL328618A1 (sk)
SI (1) SI9720019A (sk)
SK (1) SK122398A3 (sk)
WO (1) WO1998024784A1 (sk)
ZA (1) ZA9710968B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958918A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69819349T2 (de) 1997-08-29 2004-07-22 Tularik Ltd. 1-amino-7-isochinolin-derivate als serin protease inhibitoren
US6525042B1 (en) 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
US20090311267A1 (en) * 1999-08-10 2009-12-17 University Of Wurzburg Inhibition of VWF - GPIb/V/IX interaction and platelet-collagen interaction for prevention and treatment of cerebral attacks
GB9918788D0 (en) * 1999-08-10 1999-10-13 Leuven K U Res & Dev Antithrombotic effect of platelet glycoprotein 1b blocking monoclonal Fab fragments
US6544981B2 (en) * 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
WO2002100850A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de composes heterocycliques
GB0130705D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003232173A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
CA2393887A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-17 Idelix Software Inc. Enhancements to user interface for detail-in-context data presentation
ES2543588T3 (es) 2002-12-03 2015-08-20 Pharmacyclics Llc Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa
EP1641752A1 (en) * 2003-06-19 2006-04-05 Glaxo Group Limited 3- sulfonylamino- pyrrolidine- 2- one derivatives as inhibitors of factor xa
GB0314370D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7199149B2 (en) * 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
US7470701B2 (en) * 2004-03-30 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted 2,5-heterocyclic derivatives
DK2559690T3 (en) 2005-05-10 2016-04-25 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of use thereof
ES2540561T3 (es) 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR101649548B1 (ko) 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
CN103254265B (zh) * 2012-02-21 2016-07-13 上海希迈医药科技有限公司 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
RS60598B1 (sr) 2013-11-08 2020-08-31 Incyte Holdings Corp Postupak sinteze inhibitora indolamin 2,3-dioksigenaze
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AP800A (en) 2000-01-19
CN1093856C (zh) 2002-11-06
KR19990082323A (ko) 1999-11-25
NO983603D0 (no) 1998-08-05
ZA9710968B (en) 1998-07-22
BG102725A (bg) 1999-03-31
HUP9903336A2 (hu) 2000-12-28
IL125677A0 (en) 1999-04-11
JP2000505815A (ja) 2000-05-16
EP0894088A1 (en) 1999-02-03
PL328618A1 (en) 1999-02-01
CN1213370A (zh) 1999-04-07
WO1998024784A1 (en) 1998-06-11
EA199800690A1 (ru) 1999-02-25
CN1418882A (zh) 2003-05-21
SI9720019A (sl) 1999-02-28
AU727810B2 (en) 2000-12-21
HUP9903336A3 (en) 2001-07-30
OA10823A (en) 2001-07-24
CZ275798A3 (cs) 1999-01-13
BR9707489A (pt) 1999-07-27
CA2245699A1 (en) 1998-06-11
AP9801305A0 (en) 1998-09-30
EP0894088A4 (en) 2001-12-05
EA001739B1 (ru) 2001-08-27
NO983603L (no) 1998-10-05
US5731315A (en) 1998-03-24
AU6012198A (en) 1998-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK122398A3 (en) Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]- -azaheterocycloamide compounds
KR100291711B1 (ko) 3치환된(술핀산,술폰산,술포닐아미노또는술피닐아미노)n-(아미노이미노메틸)페닐알킬)-아자헤테로시클릴아미드화합물및이를포함하는약제학적조성물
KR100348338B1 (ko) 치환된n-[(아미노이미노메틸또는아미노메틸)페닐]프로필아미드및이를포함하는약제학적조성물
US6034093A (en) Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
UA59433C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
WO2001039759A2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
EP1048652A1 (en) Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
AU726637B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
EP1086099B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US5958918A (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
CZ20002728A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ211599A3 (cs) Sulfonové nebo sulfonylaminové N- (heteroaralkyl)-azaheterocyklylamidové sloučeniny
MXPA00011884A (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds