BG102725A - ЗАМЕСТЕНИ n-/АМИНОИМИНОМЕТИЛ/ ФЕНИЛАЛКИЛ/- АЗАХЕТЕРОЦИК- ЛОАМИДНИ СЪЕДИНЕНИЯ НА СУЛФОНОВА КИСЕЛИНА - Google Patents

ЗАМЕСТЕНИ n-/АМИНОИМИНОМЕТИЛ/ ФЕНИЛАЛКИЛ/- АЗАХЕТЕРОЦИК- ЛОАМИДНИ СЪЕДИНЕНИЯ НА СУЛФОНОВА КИСЕЛИНА Download PDF

Info

Publication number
BG102725A
BG102725A BG102725A BG10272598A BG102725A BG 102725 A BG102725 A BG 102725A BG 102725 A BG102725 A BG 102725A BG 10272598 A BG10272598 A BG 10272598A BG 102725 A BG102725 A BG 102725A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ylmethyl
oxo
pyrrolidin
thiophene
sulfonylamino
Prior art date
Application number
BG102725A
Other languages
English (en)
Inventor
William Ewing
Michael Becker
Yong CHOI-SLEDESKI
Heinz Pauls
Daniel Mcgarry
Roderick DAVIS
Alfred Spada
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of BG102725A publication Critical patent/BG102725A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение в медицината. Те проявяват фармакологична активност, по-специално като инхибитори на активността на фактор Ха и имат формула. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, включващи съединенията, и до методи за тяхното получаване и приложение.

Description

Съединенията с формула (I) притежават полезна фармакологична активност и, следователно, могат да бъдат въвеждани във фармацевтични състави и да бъдат използвани за лечение на пациенти, страдащи от различни болестни състояния. По-специално, те са инхибитори на Фактор Ха. Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (I), състави, включващи съединенията с формула (I), методи за тяхното получаване и приложение, което се състои в лечение на пациенти, страдащи от, или предразположени към, болестни състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез администриране на инхибитор на Фактор Ха.
Фактор Ха представлява предпоследния ензим в коагулационната каскада. Както свободният Фактор Ха, така и Фактор Ха, свързан в комплекс с протромбиназата (Фактор Ха, Фактор Va, калций и фосфолипид) се инхибират от съединения с формула I. Инхибирането на Фактор Ха се осъществява чрез директно формиране на комплекс между инхибитора и ензима и, следователно зависи от плазмения кофактор антитромбин III. Ефективно инхибиране на Фактор Ха се постига чрез администриране на съединенията или орално, чрез постоянна интравенозна инфузия, болусно интравенозно администриране, или по друг парентерален път за да се постигне желан ефект за предотвратяване на формирането, индуцирано от Фактор Ха, на тромбин от протромбин.
Антигоагулантна терапия се прилага за лечение и профилактика на различни тромботични състояния на венозната и артериална васкулатура. В артериалната система, необичайното формиране на тромби, най-напред е свързано с артериите на коронарната, церебралната и периферната васкулатура. Боле3
стите, свързани с тромбозно запушване на тези съдове, принципно включва остър инфаркт на миокарда (AMI), нестабилна ангина, тромбоемболия, внезапно запушване на кръвоносните съдове, свързано с тромболитична терапия, подкожна транслуминална коронарна ангиопластия (РТСА), краткотрайни исхемични атаки, удар, интермитиращо накуцване или присаждане на байбас на сърцето (CABG) или периферните артерии. Хронична антикоагулантна терапия, може също да бъде полезна за предотвратяване на луминално стесняване на кръвоносните съдове (рестеноза), което често е последвано от подкожна транслуминална коронарна ангиопластия и интермитиращо накуцване или присаждане на байпас на сърцето, както и за поддържане на васкуларна проява на пристъпи при пациенти на дълготрайна хемодиализа. По отношение на венозната васкулатура, патологично образуване на тромби често протича във вените на долните крайници, последвано от хирургическа намеса на коремната кухина, колената и ханша (тромбоза на вътрешни вени, DVT). Тромбозата на вътрешните вени излага по-нататък пациентите на повишен риск от белодробна тромбоемболия. Системна, дисеминирана системна интраваскуларна коагулопатия (DIC), обикновено протича във васкуларните системи през време на септичен шок, някои вирусни инфекции и рак. Това състояние се характеризира с бързо консумиране на коагулационните фактори и техните плазмени инхибитори, което води до формиране на живото застрашаващ тромбин в микроваскулатурата на някои органи. Дискутираните по-горе индикации включват някои, но не всички, от възможните клинични ситуации, където се гарантира антикоагулантна терапия. Специалистите в тази област са запознати с обстоятелствата, необходими за бърза или хронична профилактична антикоагулантна терапия.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичното приложение на съединение с дадената по-долу формула (I) за лечение на пациенти, страдащи от физиологични болестни състояния, които могат да се регулират чрез понижаване на активността на Фактор Ха, като формула (I) е следната:
Формула I
в която Аг1 е фенил или моноцикличен хетероарил;
R е водород, възможно заместен алкил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероаралкил, RO(CH ) -, ROiCH) -, 6 2 X 6 2 2 X
Y1Y2NC (0) (СН2) χ-, или Y1Y2N(CH2)x-;
Rj е водород, алкил, хидрокси, алкокси, Υ1Υ2Ν-, халоген, _CO2R6’ -CfOjNYV, -(CH2)xOR6, -(ΟΗ2)χΝΥ1Υ2, или -CN;
R? и R, са независимо подбрани между водород, хидрокси, алкокси, Υ1Υ2Ν-, халоген, -CO,R6, -C(O)NYXY2, -(CHJXOR6, -(CH,) NY^2, -CN, възможно заместен алкил, възможно заместен циклоалкил, възможно заместен хетероцикил, възможно за местен арил, възможно заместен хетероарил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероаралкил, възможно заместен
аралкенил, или възможно заместен хетероаралкенил, или R, и R3 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани, образуват възможно заместен 5- до 7-членен кондензиран циклоалкилен пръстен, възможно заместен 5- до 7-членен кондензиран хетероциклил, или възможно заместен б-членен кондензиран арил, или възможно заместен 5- до 7-членен кондензиран хетероарилен пръстен;
R4 е водород или възможно заместен нисш алкил, възможно заместен аралкил, или възможно заместен хетероаралкил;
X, и X, са независимо подбрани между водород, възможно за1 1а местен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил, възможно заместен хетероаралкил, или X, и X, заедно образуват оксо;
Х2 и Х2а са водород или заедно образуват оксо;
Хз е водород, хидрокси, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил, възможно заместен хетероаралкил, или Хз и един от X и X заедно с въглеродните атоми,
1а с които Хз и един от X, и X,
1а циклоалкил са свързани, образуват 4- до 7-членен пръстен от или хетероциклил;
Х4 е водород, възможно заместен алкил или възможно заместен аралкил;
Xs и X водород или взети заедно са =NRs;
R е водород, ROC-, RO-, циано, R CO-, възможно заместен
6 2 6 6 нисш алкил, нитро или Y1Y2N-;
Y1 и Y2 независимо един от друг са водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил, или Y1 и Y2 заедно с
N, с който Y1 и Y2 са свързани, образуват 4- до 7-членен хетероциклил;
Хг и Хг независимо един от друг са водород, R R N-, R.O-, v и а I о У r7r8nco-, r7r8nso2~, r7r8nso2n-, r7r8so2o- , r9co- , -co2R6, -CfOjNYV, - (CH2) xco2r6 , -(ch2)xc(o)ny1y2, -(ch2)xor6,
- (CH2)χΝΥχΥ2, хало, циано или нитро;
R6 е водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил или възможно заместен хетероаралкил;
Rn и R„ независимо един от друг са водород, или възможно заместен нисш алкил, или единият от R„ и R,. е водород, а другият от R? и Rg е R1Q(O)CCH2- или нисш ацил;
R? е водород, възможно заместен нисш алкил, възможно заместен нисш ацил или R10(O)CCH2~;
R е водород, възможно заместен нисш алкил, възможно заместен алкокси или хидрокси;
А представлява S или -СН=СН-;
П1 е 0, 1, 2 или 3;
η е 0, 1, 2 или 3; и
X е 1, 2, з. ( 4 или 5, или
фармацевтично приемлива негова сол негов N-оксид, негов хидрат или негов солват.
Подробно описание на изобретението
Използваните по-горе и в цялото изобретение термини, ако не е друго изрично споменато, трябва да се разбират със следните значения:
Определения
Пациент включва както хора, така и други бозайници.
Алкил означава алифатна въглаводородна група, която може да бъде права или разклонена и да има от около 1 до около 20 въглеродни атома във веригата. За предпочитане е алкиловите групи да имат от 1 до около 12 въглеродни атома във веригата. Разклонен означава, че една или повече нисши
алкилови групи като метил, етил или пропил са закачени на линейна алкилова верига. Нисш алкил означава от около 1 до около 4 въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Алкилът може да бъде заместен с един или повече заместителя на алкиловата група, които могат да бъдат еднакви или различни и да включват хало, циклоалкил, хидрокси, алкокси, амино, ациламино, ароиламино, карбокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, хетероаралкоксикарбонил, или Y1Y2NCO-, където Y1 и Y2 независимо един от друг са водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил, или Y1 и Y заедно с N, с който Y и Y са свързани, образуват 4-
до 7-членен хетероциклил. Примерните алкилови групи включват метил, трифлуорметил, циклопропилметил, циклопентилметил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, t-бутил, n-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонилетил, бензилоксикарбонилметил, пиридилметилоксикарбонилметил.
Циклоалкил означава неароматна моно- или мултициклична пръстенна система с от около 3 до около 10 въглеродни атома. Примерните моноциклични циклоалкилови пръстени включват циклопентил, циклохексил и циклохептил. Циклоалкиловата група може да бъде частично ненаситена или може да бъде заместена с един или повече заместители на циклоалкиловата група, които могат да бъдат еднакви или различни, като заместителите на циклоалкиловата група включват водород, алкил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, ιμμμ·ι хало, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсулфо нил, арилсулфонил, хетероарилсулфонил, алкилсулфинил, арилсулфинил, хетероарилсулфинил, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, аралкилтио, хетероаралкилтио, кондензиран циклоалкил, кондензиран хетероциклил, арилазо, хетероарилазо, Υ1Υ2Ν-,
Y1Y2NCO-, или YVNSO,,-, където Y1
Y2 независимо един от
ДРУГ са водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероар-
алкил, или Y1
Y2 заедно с N, с който Y1 и Y2 са свързани, образуват 4До
7-членен хетероциклил. Заместителите на ариловата група са , както са дефинирани по-горе. Примерните мултициклични циклоалкилови пръстени включват 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил.
Хетероциклил означава неароматна моноциклична или мултициклична пръстенна система с от около 3 до около 10 въглеродни атома. За предпочитане е пръстените да включват от около стенните до около б пръстенни атоми, където един от пръ атоми е кислород, азот или сяра. Възможно е хетеро-
циклилът да бъде частично ненаситен или възможно заместен с един или повече заместители на хетероциклената група, които могат да бъдат еднакви или различни, където заместителят на хетероциклената група включва водород, алкил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси , аралкокси ацил, ароил хало, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, нил, ациламино, ароиламино арилоксикарбонил, аралкоксикарбо алкилсулфонил, арилсулфонил, хе тероарилсулфонил, алкилсулфинил, арилсулфинил, хетероарил сулфинил, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, аралкилтио, хе тероаралкилтио, кондензиран циклоалкил, кондензиран хетеро циклил, арилазо, хетероарилазо, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, или Y1Y2NSO2-, където Y1 и Υ2 независимо един от друг са водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, въз можно заместен аралкил, възможно заместен хетероаралкил, или Υ1 и Υ2 заедно с Ν, с който Υ1 и Υ2 са свързани, образуват
4- до 7-членен хетероциклил. Заместителите на хетероциклената група са, както са дефинирани по-горе. Примерните моно- циклични пръстени включват пиролидил пиперидил тетрахидротетрахидротиенил и тетрахидротиопиранил
Тио или
азотната част на хетероциклилът е възможно също така, да бъде окислена до съответния N-оксид
S-оксид или
S,S-диоксид.
Арил означава ароматна моноциклена или мултициклена въглеводородна пръстенна система, съдържаща от б до 10 въглеродни атома. Примерният арил включва фенил или нафтил, или заместен фенил или нафтил, заместен с един или повече заместители на ариловата група, които могат да бъдат еднакви или различни, където заместител на ариловата група включва водород, алкил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси арилокси, аралкокси, ацил,
ароил, хало, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил килсулфонил арилсулфинил аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, ал арилсулфонил, хетероарилсулфонил, алкилсулфинил, хетероарилсулфинил, алкилтио, арилтио, хетеро арилтио, аралкилтио, хетероаралкилтио, кондензиран циклоал кил, кондензиран хетероциклил, арилазо, хетероарилазо, Y1Y2N-, Y^NCO-, или Y1Y2NSO2~, където Y1 и Υ2 независимо един от друг са водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен «12 хетероаралкил, или Υ и Υ заедно с Ν, с които Υ и Υ са свързани, образуват 4- до 7-членен хетероциклил. Заместите лите на ариловата група са, както са дефинирани по-горе.
Предпочитаните арилови групи са възможно заместен фенил, или възможно заместен нафтил. Предпочитаните заместители на ари-
ловата група включват водород, алкил, хидрокси, ацил, арил, ароил, арилокси, хало, нитро, алкокси, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, или Y1Y2NS0.1-, където Y1 и Y2 независимо един от друг са възможно заместен алкил, арил, аралкил или хетероаралкил; предпочитаните заместители на фуниловата група са хидрокси, халоген, алкил, амино.
Хетероарил означава ароматна моноциклична или мултициклична въглеводородна пръстенна система с от около 5 до около 10 члена, в която един или повече от водородните атоми в пръстенната система е/са елемент(и) различен(ни) от въглерод, например азот, кислород или сяра. Хетероарилът може, също така, да бъде заместен с един или повече от горепосочените заместители на ариловата група. Примерните хетероарилови групи включват пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил,
пиразолил фуразанил, пиролил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотие нил, хинолинил, имидазолил и изохинолинил.
Когато Ат е моноциклен хетероарил, предпочитаните хетероарили включват тиенил или пиридил.
Аралкил означава арил-алкилова група, в която арилът и алкилът са, както са описани по-горе. Предпочитаните аралкили съдържат нисша алкилова част. Примерните аралкилови групи включват бензил, 2-фенетил и нафтиленметил.
Хетероаралкил означава хетероарил-алкилова група, в която хетероарилът и алкилът са, както са описани по-горе.
Предпочитаните хетероаралкили съдържат нисша алкилова част. Примерните хетероаралкилови групи могат да включват тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил и пиразинилметил.
Аралкенил означава арил-алкенилова група, в която арилът и алкенилът са, както са описани по-горе. Предпочитаните аралкенилови групи съдържат нисша алкилова част. Примерната аралкенилова група включва 2-фенетенил.
Хетероаралкенил означава хетероарил-алкенилова група, в която хетероарилът и алкенилът са, както са описани по-горе. Предпочитаните аралкенилови групи съдържат нисша алкилова част. Примерните хетероаралкенилови групи могат да включват тиенилетенил, пиридилетенил, имидазолилетенил и пиразинилетенил.
Хидроксиалкил означава хидрокси-алкилова група, в която алкилът е, както е описан по-горе. Предпочитаните хидроксиалкили съдържат нисша алкилова част. Примерните хидроксиалкилови групи включват хидроксиметил и 2-хидроксиетил.
Ацил означава Н-СО- или алкил-карбонилна група, в която алкилът е, както е описан по-горе. Предпочитаните ацили съдържат нисша алкилова част. Примерните ацилови групи включват формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и палмитоил.
Ароил означава арил-карбонилна група, в която арилът е, както е описан по-горе. Примерните групи включват бензоил и 1-и 2-нафтоил.
Хетероароил означава хетероарил-карбонилна група, в която хетероарилът е, както е описан по-горе. Примерните групи включват тиофеноил и пиридиноил.
Алкокси означава алкил-кислородна група, в която алкиловата група е, както е описана по-горе. Примерните алкок12
си групи включват метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, n-бутокси и хептокси.
Арилокси означава арил-кислородна група, в която ариловата група е, както е описана по-горе. Примерните арилокси групи включват фенокси и нафтокси.
Аралкокси означава аралкил-кислородна група, в която аралкиловата група е, както е описана по-горе. Примерните аралкокси групи включват бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси.
Алкилтио означава алкил-сяра група, в която алкиловата група е, както е описана по-горе. Примерните алкилтиогрупи включват метилтио, етилтио, i-пропилтио и хептилтио.
Арилтио означава арил-сяра група, в която ариловата група е, както е описана по-горе. Примерните арилтиогрупи включват фенилтио и нафтилтио.
Аралкилтио означава аралкил-сяра група, в която аралкиловата група е, както е описана по-горе. Примерната аралкилтиогрупа включва бензилтио.
Y1Y2N- означава заместена или незаместена аминогрупа, където Yxn Y2ca, както са описани по-горе. Примерните групи включват амино, метиламино, диметиламино, диетиламино, пиролидин, пиперидин, бензиламино или фенетиламино.
Алкоксикарбонил означава алкил-кислород-карбонилна група. Примерните алкоксикарбонилови групи включват метоксикарбонил, етоксикарбонил или t-бутоксикарбонил.
Арилоксикарбонил означава арил-кислород-карбонилна група. Примерните арилоксикарбонилови групи включват феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.
Аралкоксикарбонил означава аралкил-кислород-карбонилна група. Примерната аралкоксикарбонилова група включва заместена или незаместена карбабензилоксикарбонил.
yVncO- означава моилова група, където У2и
Y2ca, както са описани по-горе.
Примерните групи включват карбамоил (H2NCO-) и диметиламинокарбамоил (Me,NCO-).
Y1Y2NSO,- означава заместена или незаместена сулфамоилова група, където У*и
Y2ca, както са описани по-горе.
Примерните групи включват аминосулфамоил (HoNSO2-) и диметиламиносулфамоил
Ациламино означава ацил-NH- група, в която ацилът е, както е дефиниран по-горе.
Ароиламино ft означава ароил-NHгрупа, в която ароилът както е дефиниран по-горе.
ни
Алкилсулфонил групи са тези, в
If означава алкил-SO,,- група. Предпочитакоито алкиловата група е нисш алкил.
Алкилсулфинил ft означава алкил-SO- група. Предпочитани групи са тези, в които алкиловата група е нисш алкил.
Арилсулфонил ft означава арил-SO,група.
Арилсулфинил означава арил-SOгрупа.
Хало означава флуор, хлор, бром или йод. Предпочитат се флуор, хлор или бром, а най-вече се предпочитат флуор или хлор.
Предпочитани аспекти
Предпочитан аспект на настоящото изобретение е метод за лечение на пациенти, страдащи от физиологични разстройства, които могат да бъдат облекчавани чрез понижаване на активността на Фактор Ха чрез администриране на терапевтично ефективно количество от съединението с формула (I).
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо14
бретение е съединение с формула (I), в която η е 1 и m е 1 .
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо-
бретение е съединение с формула (I), в която и Х„ взети 2а
заедно са оксо.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо-
бретение е съединение с формула (I), в която х1 ’ Х1а И Х4 са
водород и Х3 е водород или алкил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо-
бретение е съединение с формула (I), в която Х5 и Хг взети 5а
заедно са =NRS, където R5 е R 0 С-.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо-
бретение е съединение с формула (I), в която Х5 и X взети 5а
заедно са =NRS, където R$ е ОН.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо-
бретение е съединение с формула (I), в която Х5 и Хг взети 5а
заедно са =NRs, където Rs е водород.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо-
бретение е съединение с формула (I), в която Аг е фенил и
въглеродът, заместен с Х$ , XJ& и R4HN-, е свързан на мета позиция по отношение на свързването на (СН) N- част към фенила.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I) в която Аг е тиенил и въглеродът, заместен с X , X и RHN-, е свързан на втора 5 Ьа ч позиция по отношение на сярата в тиенила и свързването на (СН) N- част е на четвъртата позиция на тиенила.
η
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която R е водород, метил, аралкил, хетероаралкил, НО ССН -, H„NC(O)CH2- или
R НМС(О)СН - .
2
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изоf бретение е съединение с формула (I), в която R е водород, алкил или халоген.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която R2 и R3 независимо един от друг са водород, халоген, алкилокси, амино, арил или хетероарил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която R2 и R3 образуват възможно заместен кондензиран арил или възможно заместен кондензиран хетероарилов пръстен, където заместителят е халоген, алкил, амино, хидрокси или алкокси.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която R9 и R3 образуват възможно заместен кондензиран циклоалкил или възможно заместен кондензиран хетероциклил, в който хетероатомът е азот, където заместителят е водород, Y1Y2N- или алкил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение съгласно претенция 1, в която Аг е фенил и единият от X, и Х^ е амино или хидрокси в пара полоο 6а жение по отношение на X част.
_сдХ.
A XNHR
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение съгласно претенция 1, в която X, и X,
С 6а са водород.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение съгласно претенция 1, в която А е
-СН=СН-; и R2 и R3 взети заедно с въглеродните атоми, с които R2 и R3 са свързани, образуват възможно заместен 5или 6-членен хетероарилов пръстен, за предпочитане, съдържащ
поне един хетероатом, който е азот; или възможно заместен 6-членен арилов пръстен и, където споменатите заместители са, за предпочитане, хлор, хидрокси или амино.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение съгласно претенция 1, в която А е -СН=СН~; R2 е водород; и R3 е възможно заместен хетероарилов пръстен, за предпочитане 5- или 6-членен хетероарилов пръстен, за предпочитане, съдържащ поне един хетероатом, който е азот или сяра; или възможно заместен 6-членен арилов пръстен и, където споменатите заместители са, за предпочитане, хлор, хидрокси или амино.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение съгласно претенция 1, в която А е S (сяра).
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение съгласно претенция 1, в която А е S (сяра); и R2 и R3 взети заедно с въглеродните атоми, с които R и R са свързани, образуват възможно заместен 5- или «3
6-членен хетероарилов пръстен, за предпочитане, съдържащ поне един хетероатом, който е азот; или възможно заместен 6членен арилов пръстен и, където споменатите заместители са, за предпочитане, хлор, хидрокси или амино.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение съгласно претенция 1, в която А е S (сяра); R2 е водород; и Rg е възможно заместен хетероарилов пръстен, за предпочитане 5- или 6-членен хетероарилов пръстен, за предпочитане, съдържащ поне един хетероатом, който е азот или сяра; или възможно заместен 6-членен арилов пръстен и, където споменатите заместители са, за предпочитане, хлор, хидрокси или амино.
Съединенията съгласно настоящото изобретение се подбират от групата, включваща:
3-[3-(S)-(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3- [3-(S)-[(Бензо[Ъ]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- [3-(Б)-(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
4-[3-(S)-[(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(б-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-[(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-[(б-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-[(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(Б)-(4-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(б-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(5-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(4,б-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино) -2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
([3-[3-(S)-(4,б-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино) - 2-оксопиролидин-1-илметил ]-фенил ]-иминометил) карбаминова киселина 2,2,2-трихлоретилов естер;
4-Амино-З-[3-(S)-(4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3- [3-(S)-(б-Флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Амино-З-[3-(5)-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(б-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-З-[3-(S)-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2- окco-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3- [3-(S)-(4-Хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 - илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Хидрокси-З-[3-(S)-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино )-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(5)-(Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил ]-бензамидин бистрифлуорацетат;
3-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
3-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3- [3-(S)-(б-Хлортиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо19
пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(Тиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
3— [3—(S)—[(б-Хлортиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-
2-окco-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Хидрокси-3-[2-okco-3-(S)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2- сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфоииламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин бистрифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-3-[2-оксо-З-(S)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин бистрифлуорацетат;
4-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
4-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-тиофен-2-хидроксикарбоксамидин трифлуорацетат;
4-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
3- {3-(S)-[5-(2-Метилсулфанил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2- сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-{3-(S)-[5-(2-Метокси-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонилами- но]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)—[5-(2-Амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфониламино]20
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
3- {3-(S)-([5-(2-Амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонил]метиламино ) -2-оксо-пиролидин-1 -илметил ] -бензамидин бистрифлуорацетат;
3- [3-(S)-(5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил] -бензамидин трифлуорацетат;
4- AMHHO-3-[3-(S)-6eH3o[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-3-[6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-3-[б-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
3- [2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-Х-оксид-3-ил-тиофен-2сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфониламино)пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(4-Хлор-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-{3-(S)-[5-(5-Хлорпиридин-З-ил)-тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3- [3-(S)-(4-Хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламшю)-2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Хидрокси-З-[3-(S)-(б-хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2окco-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3- [3-(S) - (1-Аминоизохинолин-б-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Флуор-3-[3-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
2-Хлорхинолин-б-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)бензил]-2-окс-пиролидин-З-(S)-ил}-амид трифлуорацетат;
2-Аминохинолин-б-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)бензил]-2-окс-пиролидин-З-(S)-ил)-амид бистрифлуорацетат;
4-Хидрокси-3-[3-(8)-(7-хлор-тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-[3-(б-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин хидрохлорид;
4-{3-(S)-[(3-Аминопропил-(б-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин бистрифлуорацетат;
[[1-(5-Карбамимидоил-тиофен-3-илметил-2-оксо-пиролидин-3ил]-(б-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина трифлуорацетат;
[Имино-(4-{3-[(7-метоксинафталин-2-сулфонил)-пиридин-2-илметил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-ил)-метил]карбаминова киселина етилов естер;
4-Амино-3-{3-(S)-[(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-пиридин-2илметил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
2-[[1-(2-Амино-5-карбамимидоил-бензил)-2-оксо-пиролидин-3- (S)-ил}-(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-ацетамид
трифлуорацетат;
[Имино- (3-{3-[(7-метоксинафталин-2-сулфонил)-метиламино]-2оксо-3-(S)-пиролидин-1-илметил}-4-амино-фенил)-метил]карбаминова киселина етилов естер;
4-Хидрокси-З-{3-(S)-[5-(1-хидрокси-пиридин-4-ил)-тиофен-2сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-З-[3-(S)-(5-хлор-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-З-[3-(S)-(5-метокси-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
3- [3-(S)-(5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил ] -бензамидин трифлуорацетат;
4- Амино-З-[3-(S)-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонил-амино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3- (S)-(3-([2,2’J-Битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил ]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Амино-З-[3-(S)-([2,2’]-битиофенил-5-сулфонил-амино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-3-[3-(8)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонил-амино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат; 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин хидрохлорид;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин;
4-[3-(S)-(б-Флуор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-пиридин-2-карбоксамидин хидрохлорид;
По-предпочитаните съединения съгласно настоящото изобретение се подбират от групата, включваща:
3- [3-(S)-[(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- [3-(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-(б-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(S)-[(б-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксо- пиролидин- 1 -илметил ] -бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(4,б-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин- 1 -илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
([3-[3-(S)-(4,б-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил]-фенил]-иминометил)карбаминова киселина 2,2,2-трихлоретилов естер;
3- [3-(б-Флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Амино-3-[2-okco-3-(S)-(б-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфамиламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[2-okco-3-(S)-(б-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфамиламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[2-okco-3-(S)~(4-хлор-тиено[3,2-с]пиридин-2- сулфамиламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
3-[3-(Б)-(Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-фенил]-иминометил)-бензамидин бистрифлуорацетат;
3- [3-(S)-(Тиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-фенил]-иминометил)-бензамидин бистрифлуорацетат;
4- Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-сулфониламино)24
пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
3- {3-(S)-[5-(2-Метилсулфанил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфониламино]-2-окco-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат;
4- Амино-З-[б-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфамиламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-З-[б-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфамиламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
3- [2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4- Хидрокси-3-[2-okco-3-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-М-оксид-3-ил-тиофен-2сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(б-хлор-бензо[Ъ]тиофен-2-сулфониламино)2-оксо-пиролидин-1-ил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(Б)-(7-хлор-тиено[2,3-с ]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфонил-амино)2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[3,2-с]пиридин-2-сулфонил-амино)2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-3-{3-(S)-[5-(1-хидрокси-пиридин-4-ил)-тиофен-2сулфонил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-З-[3-(S)-(5-метокси-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
4-Амино-З-[3-(S)-(5-оксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонил-амино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Хидрокси-З-{3-(S)-[изоксазол-З-ил-тиофен-2-сулфонил-амино]-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат; 4-Амино-З-[3-(S)-([2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
4-Амино-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат; и 4-Хидрокси-З-[3—(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин хидрохлорид.
Настоящото изобретение включва, също така, всички ком-
бинации на предпочитани аспекти на настоящото изобретение, отбелязани в него.
Съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез приложение или приспособяване на известни методи, използвани в настоящото изобретение или описани в литературата.
Съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез третиране на съединения с формула 11
в алкохолен разтворител като етанол със или без използване на съразтворител като СН„С1 с халогеноводород газ като хлороводород при от около -40°С до около 100°С. Полученият имидат след това се третира в алкохолен разтворител (като метанол) с амоняк газ до получаване на съединенията с формула I, в която R, е водород и X. и X. взети заедно са =NR., където Rs е водород (амидин). За тези съединения, при които Rs е хидроксилна група, имидатът се третира с хидроксиламин в алкохолен разтворител. За тези съединения, при които Rs= C(O)OR6, имидинът се разтваря в разтвор на диметилформамид/СН2С12, последвано от третиране с база третичен амин, като триетиламин, диизопропилетиламин или N-метилпиперидин и алкилкарбонат или алкилхлорформиат при от около -20°С до около 100°С. Съединенията с формула II, в която R не е водород, могат да бъдат получени чрез третиране на съединения с формула III
в инертен органичен разтворител, като тетрахидрофуран, диметилформамид или етиленов окис със силна база като натриев хидрид или калиев карбонат, последвано от прибавяне на възможно заместен алкилхалогенид, възможно заместен аралкилхалогенид, или възможно заместен хетероаралкилхалогенид, при температури от около -78°С до около 100°С. Съединенията с формула III могат да бъдат получени от амини с формула IV или чрез разтваряне на амин хидрохлорид в органичен разтворител, като СН С1_, тетрахидрофуран или диметилформамид, съ2 2 държащ подходяща база като триетиламин или калиев карбонат χι
Формула IV
Х2
Х2а или чрез разтваряне на амин хидрохлорид в органична база като пиридин, последвано от прибавяне на сулфонилхлорид, представен с формула V.
Формула V
Сулфонилхлоридите, представени с формула V, могат да бъдат получени чрез третиране на съединения, представени с формула VI
Р.
Формула VI със силна база като n-бутиллитий при -78°С, последвано от прибавяне на серен двуокис газ и третиране на литиевия хете роарилсулфонат с хлориращ агент като NCS или SO2C12· Съединенията с формула IV, в която Аг1 е фенилова група, заместе-
на с
могат да бъдат получени чрез третиране на съединения с формула VII, в която Р е стандартна защитаваща група като бен зил, t-бутил, алил, силилетил или трихлоретил,
Формула VII с метилхалогенид, представен с формула VIII halo
Формула VIII в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран, етиленов окис или диметилформамид в присъствие на силна база като натриев хидрид, литиев хексаметилдисилилазид или литиев диизопропиламин. Карбонатната защитаваща група след това се отстранява по един от следните подходящи методи за премахване на защита при използване на киселини, бази, хидрогениране, паладий, цинк или флуориден анион. Съединенията с формула VIII могат да бъдат получени чрез третиране на съединения с формула IX
Формула IX
с хлориращ или бромиращ агент като NCS или NBS. Когато =
NH и X = водород, съответното нитросъединение се редуцира L О&
при използване на SnCl и се защитава като дизаместен алкил, 2 или арил, или аралкилимин. Полученият защитен материал се бромира с NBS до получаване на съединението, представено с формула VIII. Когато X, = хидроксилна група и X, = водород, 6 6а хидроксилната група се защитава като силилова, МОМ- или МЕМ група. Полученото съединение след това се бромира с NBS.
Съединенията с формула IV, където Ari е тиенилова група, заместена, както е показано по-долу,
може да бъдат получени чрез взаимодействие на тиофен карбоксалдехид, съдържащ бром или йод, с редуциращ агент като натриев борхидрид или литиев борхидрид. Полученият тиофен метанол, съдържащ бром или йод, след това се превръща в нитрил с помощта на свързваща реакция, катализирана от паладий, с източник на цианид като Zn(CN)2> Полученият цианотиофен-метанол след това се превръща в съответния метилхлорид или метилбромид с помощта на PPh3 с СС1* или СВг4·
Съединенията с формула IV, в която Х3 е водород, могат да бъдат получени от търговски източници или по литературни
източници или чрез третиране на защитена възможно заместена диаминоалкилкарбонова киселина, където защитата е при аминогрупата, свързана с въглерода от карбоновата киселина, с реагенти, свързващи пептид като EDC, DCC или ВОР в инертен разтворител като СН2С12, тетрахидрофуран или диметилформамид. Съединенията с формула IV, в която Х3 е алкил, могат да бъдат получени чрез използване на методи, подобни на тези, описани в J.E.Baldwin et al, Tetrahedron 46 (13), 4733, 1990.
Съединенията c формула I, включващи хетероарилова група, съдържаща един или повече азотни атома в пръстена, за предпочитане иминни (=Ν-), могат да бъдат превърнати в съответното съединение, в което един или повече азотни атома в пръстена на хетероариловата част, се окисляват до N-оксид, за предпочитане, чрез взаимодействие с перкиселина, например пероцетна киселина в оцетна киселина, или ш-хлорпероксибензоена киселина в инертен разтворител като дихлорметан, при температура от около стайна температура до температурата на кипене, за предпочитане при повишена температура.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни под формата на свободна база или киселина или под формата на фармацевтично приемлива тяхна сол. Всички форми са в обхвата на настоящото изобретение.
Когато съединението съгласно настоящото изобретение е заместено с базична част, се получават кисели присъединителни соли, които просто са по-удобни за приложение; в практиката солевата форма съдържа в себе си свободната база. Киселините, които могат да бъдат използвани за получаване на киселинните присъединителни соли, за предпочитане включват такива, които могат отново да се получат, когато се свързват
със свободна база, фармацевтично приемливи соли, т.е. соли, чиито аниони са нетоксични за пациента във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху активността на Фактор Ха, присъщи на свободната база, не се разваля от страничните ефекти, приписвани на анионите. Въпреки че фармацевтично приемливите соли на споменатите базични съединения са за предпочитане, всички киселинни присъединителни соли са полезни като източници на свободна базична форма, дахе, ако отделната сол, сама по себе си, се хелае само като мехдинен продукт като, например, когато солта се образува само за целите на пречистването и идентифицирането, или, когато се използва като мехдинно съединение при получаването на фармацевтично приемлива сол чрез йонообменни техники. Фармацевтично приемливите соли съгласно настоящото изобретение са такива, които се получават от следните киселини: минерални киселини като солна киселина, трифлуороцетна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и сулфаминова киселина; и органични киселини като оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина и други. Съответните киселинни присъединителни соли включват следните: хидрохалогениди, например, хидрохлорид и хидробромид, трифлуорацетат, сулфат, фосфат, нитрат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-В-хидроксинафтоати, 2,5-дихидроксибензоати, мезилати, изетионати и ди-ртолуоилтартаратметансулфонати, етансулфонат, бензолсулфонат, ρ-толуолсулфонат, циклохексилсулфамат и сол на хининовата
киселина, съответно.
Съгласно друга подробност на настоящото изобретение, киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават при взаимодействие на свободна база с подходяща киселина чрез използване на известни методи или адаптиране към тях. Например, киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават при разтваряне на свободна база във воден или водно-алкохолен разтвор или други подходящи разтворители, съдържащи подходяща киселина и изолиране на солта чрез изпаряване на разтвора, или взаимодействие на свободна база с киселина в органичен разтворител, в който случай солта директно се отделя или може да бъде получена при концентриране на разтвора.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от киселите присъединителни соли чрез използване на известни методи или адаптиране към тях. Например, изходните съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от техните кисели присъединителни соли чрез обработване с алкали, например, воден разтвор на натриев бикарбонат или воден разтвор на амоняк.
Когато съединението съгласно настоящото изобретение е заместено с киселинна част, се получават базични присъединителни соли, които просто са по-удобни за приложение; в практиката солевата форма съдържа в себе си свободната киселина. Базите, които могат да бъдат използвани за получаване на базичните присъединителни соли, за предпочитане включват такива, които могат отново да се получат, когато се свързват със свободна киселина, фармацевтично приемливи соли, т.е. соли,
чиито катиони са нетоксични за животинския организъм във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху активността на Фактор Ха, присъщи на свободната киселина, не се разваля от страничните ефекти, приписвани на катионите. Фармацевтично приемливите соли, включващи, например, соли на алкален или алкалоземен метал, съгласно настоящото изобретение, са тези, получени от следните бази: натриев хидрид, натриев хидроокис, калиев хидроокис, калциев хидроокис, алуминиев хидроокис, литиев хидроокис, магнезиев хидроокис, цинков хидроокис, амоняк, етилендиамин, N-метилглукамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, диетаноламин, прокаин, N-бензилетиламин, диетиламин, пиперазин, трие(хидроксиметил)аминометан, тетраметиламониев хидроокис и други.
Металните соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени да включват хидрид, хидроокис, карбонат или подобни реактивоспособни съединения на избран метал във воден или органичен разтворител със свободна киселинна форма на съединението. Използваният воден разтворител може да бъде вода или може да бъде смес на вода с органичен разтворител, за предпочитане алкохол като метанол или етанол, кетон като ацетон, алифатен етер като тетрахидрофуран или естер като етилацетат. Такива реакции обикновено се провеждат при стайна температура, но, ако е необходимо, те могат да бъдат проведени и при нагряване.
Аминосолите на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени да включват амин във воден или органичен разтворител със свободна киселинна форма на съеди34
нението. Подходящите водни разтворители включват вода или смеси на вода с алкохоли като метанол или етанол, етери като тетрахидрофуран, нитрили като ацетонитрил, или кетони като ацетон. Солите на аминокиселините могат да се получат по същия начин.
Базичните присъединителни соли съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от солите чрез използване на известни методи или адаптиране към тях. Например, изходните съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от техните базични присъединителни соли чрез обработване с киселина, например, солна киселина.
Солите съгласно настоящото изобретение, също така, включват съединения с кватернерен азот. Кватернерните соли се получават по известни методи като алкилиране на sp3 или sp2 хибридния азот в съединенията.
Очевидно е за специалистите в областта, че някои от съединенията съгласно настоящото изобретение не образуват стабилни соли. Киселинните присъединителни соли, обаче, са най-вероятни да се получат от съединенията съгласно настоящото изобретение, имащи азотсъдърхаща хетероарилна група и/или съдържащи аминогрупа като заместител. Предпочитани киселинни присъединителни соли съгласно настоящото изобретение са тези, в които няма киселинна лабилна група.
Тъй като са полезни като активни съединения, солите на съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни за целите на пречистването на съединенията, например, чрез използване на разликите в разтворимостта между солите и изходните съединения, страничните продукти и/или изходните мате35 ми
риали в известните на специалистите методи.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да съдържат асиметрични центрове. Тези асиметрични центрове могат независимо да бъдат или в R, или в S конфигурация. За специалистите е, също така, очевидно, че някои съединения с формула I могат да показват геометрична изомерия. Геометричните изомери включват цис и транс форми на съединенията съгласно настоящото изобретение като притежават алкенилова или диазенилова (азо) части. Настоящото изобретение включва отделните геометрични изомери и стереоизомери и техните смеси.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да включват, също така, тавтомерни структури, например
Настоящото изобретение включва различни тавтомерни структури и техни смеси.
Тези изомери могат да бъдат разделени от техните смеси чрез използване на известни методи или адаптиране към тях, например, хроматографски техники и начини на рекристализация, или те могат да бъдат разделно получавани от подходящи изомери на техни междинни съединения, например, чрез използване на описаните тук известни методи или адаптиране към тях.
Изходните материали и междинните продукти се получават чрез използване на известни методи или адаптиране към тях, например, методи, описани в сравнителните примери или техните съответни химични еквиваленти.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира с примери, които не го ограничават и, които илюстрират получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение.
В спектрите от ядрено-магнитния резонанс (NMR) химичните отмествания се изразяват в ppm по отношение на тетраметилсилана. Съкращенията имат следното значение: а=синглет; б=дублет; ΐ=τρπππβτ; т=мултиплет; бб=дублет от дублети; ddd=дублет от дублети на дублети; б!=дублет от триплети; Ь=широк; Ь8=широк синглет; д=квартет; АВ=АВ петно.
ПРИМЕР 1
3-[3-(S)-(Бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. (2-Оксо-пиролидин-3-(8)-ил)-карбаминова киселина tert-бутилов естер (S)-Вос-Диаминобутирова киселина (25 g, 115 mmol), триетиламин (35 g, 344 mmol) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (19.3 g, 143 mmol) се разтварят в 300 ml тетрахидрофуран. Към разтвора се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (27.4 g, 143 mmol). Разтворът се нагрява при 6О°С в продължение на 15 минути. Образува се бяла утайка и разтворът се държи при 60°С в продължение на 4 часа. След това разтворът се филтрува и събраната течност се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 1 % МеОН/СН,С1, до 3 % МеОН/СН„С1„ до получаване на съединението от заглавието (19.6 g, 98 mmol) като бяло твърдо вещество. 2Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 6.17 (bs,lH), 5.08 (bs,lH), 4.12
(т,1Н), 3.33 (m,2H), 2.65 (m,lH), 2.00 (m,lH), 1.42 (s,9H).
Б. [1-(3-Цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил)карбаминова киселина tert-бутилов естер
Към разтвор на 2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил-карбаминова киселина tert-бутилов естер (9.0 g, 45 mmol) и -бром-mтолуилнитрил (9.3 g, 47 mmol) в 225 ml тетрахидрофуран/диметилформамид (10:1) при 0°С се прибавя 60 %-на дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (1.8 g, 46 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 0.5 часа и след това се оставя да се стопли до стайна температура. След 3 часа реакционната смес се фиксира чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид. Полученият разтвор се разрежда с етилацетат. Слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 1N солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 20 % EtOAc/хексани до 40 % EtOAc/хексани до получаване на съединението от заглавието (12.7 g, 40 mmol) като бяло твърдо
вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) ί 7.55 (m,4H), 5.18 (bs,lH), 4.47 (AB,2H), 4.18 (dd,lH), 3.21 (m,2H), 2.60 (m,lH), 1.42 (s,9H).
B. 3-(3-(S)-Амино-2-оксо-пиролидин-l-илметил)-бензо нитрил хидрохлорид
Към разтвор на [1-(3-Цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3(8)-ил-карбаминова киселина tert-бутилов естер (9.1 g, 29 mmol) в 150 ml етилацетат при 0°С се пуска да барботира газ хлороводород в продължение на 10 минути. След това разтворът се разбърква в продължение на 4 часа. След това разтворът се концентрира до получаване на съединението от заглавието (7.3
g, 29 mmol) като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d . 300 MHz) $ 8.71 (bs,3H), 7.85 (m,2H), 7.70 Ο (m,2H), 4.58 (AB,2H), 4.13 (m,lH), 3.32 (m,2H), 2.44 (m,lH),
2.18 (m,lH).
Г. Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид
Към разтвор на тианафталин (11.8 g, 88.1 mmol) в 400 ml тетрахидрофуран при -78°С се прибавя n-BuLi (55 ml 1.6М разтвор в хексани, 88.1 mmol). След 15 минути разтворът се подава през канюла в преохладен (-78°С) разтвор на серен двуокис (200 g) в 100 ml тетрахидрофуран. След това разтворът се оставя да се стопли до стайна температура. След половин час разтворът се концентрира. Остатъкът се суспендира в хексани (400 ml) и се охлажда до 0°С. Към разтвора се прибавя SO Cl (12.5 g, 92.5 mmol). След разбъркване в продълже2 2 ние на 15 минути разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на амониев хлорид, вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се разтваря в дихлорметан и се филтрува през слой от силикагел. След това органичният разтвор се концентрира. Полученото твърдо вещество се размива в хексани до получаване на съединението от заглавието (12.1 g, 38 mmol) като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13,3OO MHz) £ 8.16 (s,lH), 7.97 (m,2H), 7.57 (m,2H).
Д. Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид
Към разтвор на 3-(3-(8)-Амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид (0.36 g, 1.43 mmol) в 15 ml дихлорметан се прибавя бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид (0.32
g, 1.38 mmol). Към получения разтвор се прибавя триетиламин (0.29 g, 2.88 mmol). След 16 часа разтворът се разрежда с етилацетат. Разтворът се промива с 1N разтвор на солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgS04 филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието (0.45 g, 1.09 mmol) се получава като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) $ 7.95 (m,2H), 7.62 (m,1Н), 7.42 (m,6H), 5.49 (bs,lH), 4.47 (AB,2H), 3.90 (m,lH), 3.24 (m,2H),
2.63 (m,lH), 2.10 (m,lH).
E. 3-[3-(S)-(Бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Към разтвор на бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид (0.20 g, 0.49 mmol) в 20 ml етилов алкохол:дихлорметан (1:1) при 0°С се пропуска да барботира газ хлороводород в продължение на 5 минути. След 16 часа разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 20 ml метанол и през разтвора се пропуска да бар-
ботира газ амоняк в продължение на 5 минути. След това разтворът се нагрява при 60°С. След 2 часа разтворът се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством RP-HPLC при елуира не с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съеди нението от заглавието като твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) Ь 9.28 (bs,2H), 9.02 (bs,2H), 8.62 6 (m,2H), 8.04 (s,lH), 8.02 (m,3H), 7.65 (m,lH), 7.51 (m,5H),
4.40 (AB,2H), 4.22 (m,lH), 3.09 (m,2H), 2.14 (m,lH), 1.68 (m,1H).
FAB MS, [M+H]*=479. Елементен анализ, изчислен c 1.5 mol TFA:
С=46.07%, Н=3.62%, N=9.35%; намерен: С=46.35%, Н=3.83%,
N=9.46%.
ПРИМЕР 2
3-[3~(S)-[(Бензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-метиламид
Към разтвор на бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид (0.25 g, 0.61 mmol) в 3 ml диметилформамид се прибавя метилйодид (0.13 g, 0.91 mmol), последван от калиев карбонат (0.13 g, 0.91 mmol). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. След това разтворът се разрежда с вода и етилацетат. Слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира.
Остатъкът се размива в етиленов окис до получаване на съединението от заглавието (0.25 g, 0.59 mmol) като бяло твърдо
вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 7.99 (s,lH), 7.82 (m,2H), 7.54 (m,lH), 7.38 (m,5H), 4.89 (m,lH), 4.40 (AB,2H), 3.18 (m,2H),
2.89 (s,3H), 2.32 (m,1H), 1.98 (m,lH).
Б. 3-[3-(S)-[(Бензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на бензо[Ь]тиофен-2сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З(S)-ил]-метиламид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CH.CN/
3 вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d , 300 MHz) £ 9.30 (bs,2H), 9.05 (bs,2H), 8.07 (m,2H), 8.00 (m,lH), 7.65 (m,lH), 7.53 (m,5H), 4.93 (m,lH),
4.42 (AB,2H), 3.16 (m,2H), 2.81 (s,3H), 2.08 (m,lH), 1.89 (m,lH). FAB MS, [M+H]*=443. Елементен анализ, изчислен c 1.5 mol вода:С=47.34%, H=4.15%, N=9.35%; намерен: С=47.26%, Н=4.15%, N=9.35%.
ПРИМЕР 3
4-[3-(S)-(Бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат
А. 5-Йод-тиофен-З-карбоксалдехид
Към разтвор на тиофен-3-карбоксалдехид (36 g, 321 mmol) в 80 ml тетрахлорметан и 60 ml вода се прибавят 2.5 ml концентрирана сярна киселина в 160 ml оцетна киселина. Към получения разтвор се добавя НЮ, (14 g, 80 mmol) и I, (38 g, 150 mmol). Разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 6 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавят 200 ml трихлорметан. Слоевете се разделят. Органичните слоеве се събират и се промиват с 0.5М Na2S2O3, наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO„, филтрува се и се концентрира. Суро4 вият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 2 % EtOAc/хексани до 5 % EtOAc/ хексани до получаване на съединението от заглавието (20 g, mmol) като бяло твърдо вещество.
lH NMR (CDC13, 300 MHz ) £ 9.78 (s,lH), 8.10 (s,lH), 7.69 (s,lH).
Б. (5-Йод-тиофен-З-ил)-метанол
Към разтвор на 5-йод-тиофен-З-карбоксалдехид (42 g,
176 mmol) в 800 ml тетрахидрофуран се прибавя NaBH4 (7.0 g,
185 mmol). След 1 час реакцията се спира чрез прибавяне на
100 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Полученият разтвор
се разрежда с 1 L етилацетат. Слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието (42 g, 175 mmol) се получава като масло.
NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.18 (s,2H), 4.63 (s,2H), 1.92 (bs,1H).
B. 4-Хидроксиметил-тиофен-2-карбонитрил
Към разтвор на (5-йод-тиофен-З-ил)-метанол (42 g, 176 mmol) в 150 ml диметилформамид се прибавя цинков цианид (12.4 g, 106 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (8.13 g, 7.04 mmol). Разтворът се нагрява до 80°С. След 6 часа разтворът се разрежда с 3 L етилацетат. Полученият разтвор се промива с 1N амониев хидроокис, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 20 % EtOAc/хексани до 30 % EtOAc/хексани до получаване на съединението от заглавието (10 g, 72 mmol) като бистро масло. lH NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.59 (s,1Н), 7.46 (s,lH), 4.67 (s,2H), 2.42 (bs,lH).
Г. 4-Бромметил-тиофен-2-карбонитрил
Към разтвор на 4-хидроксиметил-тиофен-2-карбонитрил (10 g, 72 mmol) в 360 ml тетрахидрофуран се прибавя трифенилфосфин (18.3 g, 76 mmol) и въглерод тетрабромид (25 g, 76 mmol). След 3 часа разтворът се филтрува и концентрира. Су
ровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 5 % EtOAc/хексани до 10 % EtOAc/хексани до получаване на съединението от заглавието (14 g, 69 mmol) като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) Ь 7.62 (s,lH), 7.49 (s,lH), 4.42 (s,2H).
Д. [1-(5-Цианотиофен-З-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)ил)-карбаминова киселина tert-бутилов естер
Към разтвор на 2-оксо-пиролидин-З-(8)-ил)-карбаминова киселина tert-бутилов естер (3.2 g, 16 mmol), получен, както е описано в Пример 1, част А в 80 ml тетрахидрофуран:диметилформамид (10:1) при 0°С се прибавя 4-бромметил-тиофен-
2-карбонитрил (3.23 g, 16 mmol) и натриев хидрид (60 %-на дисперсия в масло, 0.67 g, 16.8 mmol). След това разтворът се оставя да се стопли до стайна температура. След 2 часа разтворът се фиксира чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид. Разтворът се разрежда с вода и етилацетат. Слоевете се разделят. Органичните слоеве се събират и се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO^, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 20 % EtOAc/дихлорметан до 30 % EtOAc/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието (4.0 g, 13.8 mmol) като бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 MHz) & 7.51 (s,lH), 7.45 (s,lH), 5.12 (bs,lH), 4.42 (AB,2H), 4.12 (m,lH), 3.27 (m,2H), 2.58 (m,lH),
1.93 (m,lH), 1.42 (s,9H).
Е. 4-(3-(S)-Амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-тиофен-
2-карбонитрил хидрохлорид [1-(5-Цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)ил)-карбаминова киселина tert-бутилов естер (4.0 g, 13.8 mmol) се прибавя към разтвор на 100 ml етилацетат, наситен с газ хлороводород при 0°С. След 3 часа разтворът се концентрира. Съединението от заглавието (3.3 g, 13.5 mmol) се получава като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d . 300 MHz) 6 8.61 (bs,3H), 7.96 (s,lH), 7.82 Ο (s,lH), 5.12 (bs,lH), 4.42 (AB,2H), 4.00 (m,lH), 3.27 (m, 2H), 2.31 (m,lH), 2.03 (m,lH).
Ж. Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4-(3-(S)-амино-2оксо-пиролидин-1-илметил)-тиофен-2-карбонитрил хидрохлорид вместо 3-(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид. Суровият продукт се разпрашава от етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.91 (m,3H), 7.42 (m,3H), 7.38 (s, 1H), 5.50 (bs,lH), 4.42 (AB,2H), 3.89 (m,lH), 3.27 (m,2H),
2.66 (m,lH), 2.13 (m,lH).
3. 4-[3-(S)-(Бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на бензо[Ь]тиофен-2сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-З-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 %
CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d , 300 ΜΗζ) έ 9.20 (bs,2H), 8.80 (bs,2H), 8.55 Ο (m,lH), 8.00 (m,3H), 7.86 (s,lH), 7.78 (s,lH), 7.46 (m,2H),
4.37 (AB,2H), 4.16 (m,lH), 3.12 (m,2H), 2.11 (m,lH), 1.64 (m,lH). FAB MS, [M+H]*=435.
ПРИМЕР 4
4-[3-(S)-[(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксопиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат
А. Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 2, част А, при използване на бензо[Ь]тиофен-2сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-З-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З-(Sj-ил]-амид.
Суровият продукт се разпрашава от етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.98 (s,lH), 7.87 (m,2H), 7.42 (m, 4H), 7.38 (s,lH), 4.86 (dd,lH), 4.38 (AB,2H), 3.22 (m,2H),
2.89 (m,3H), 2.36 (m,1H), 2.03 (m,lH).
Б. 4-[3-(S)-[(Бензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуор ацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на бензо[Ь]тиофен-2сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пи
ролидин—3—(S) —ил]—метиламид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHjCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d, 300 MHz) £ 9.30 (bs,2H), 9.05 (bs,2H), 8.07 Ο (m,2H), 8.00 (m,lH), 7.65 (m,lH), 7.53 (m,5H), 4.93 (m,lH),
4.42 (AB,2H), 3.16 (m,2H), 2.78 (s,3H), 2.08 (m,lH), 1.89 (m,lH). FAB MS, [M+H]*=449. Елементен анализ, изчислен c 1.5 mol вода:С=42.78%, H=4.10%, N=9.50%; намерен: С=42.83%,
Н=3.71%, N=9.27%.
ПРИМЕР 5
3-[3-(S)-(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 1-Хлор-3-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен
Към разтвор на 3-хлортиофенол (2.4 g, 16.6 mmol) в тетрахидрофуран (200 ml) при 0°С се прибавя бромацеталдехид диметилацетал (2.8 g, 16.6 mmol). Към разтвора се прибавя натриев хидрид (60 %-на дисперсия в минерално масло, 0.70 g,
17.4 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа и след това се фиксира чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид. Разтворът се разрежда с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани. Съединението от заглавието (3.7 g, 15.9 mmol) се получава като масло.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) ζ 7.32 (ш,1Н), 7.25 (m,lH), 7.12 (m,lH), 4.47 (m,lH), 3.07 (s,3H), 3.02 (s,3H).
Б. 4-Хлор-бензо[Ь]тиофен и 6-Хлор-бензо[Ь]тиофен
Разтвор, съдържащ полифосфорна киселина (8 g) и хлорбензен (50 ml), се нагрява при кипене на обратен хладник. Разтвор, съдържащ 1-хлор-3-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)бензен (2.7 g, 11.6 mmol) в хлорбензен (5 ml), се прибавя на капки към кипящия на обратен хладник разтвор на полифосфорна киселина. След 6 часа разтворът се охлажда до стайна темпе-
ратура. Разтворът се разрежда с дихлорметан и се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединенията от заглавието (2.4 g, 9.0 mmol) като 1:1 изомерна смес.
2Н NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7.88 (т,1Н), 7.75 (m,2H), 7.42 (m,2H). El MS, [M]*= 168, 170, Cl.
В. 4-Хлор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид и
6-Хлор-бензо[b]тиофен-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на смес от 4-хлорбензо[Ь]тиофен и 6-хлор-бензо[Ь]тиофен вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединението от заглавието, както и 4-хлор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид като бели твърди вещества.
4-Хлор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид 'н NMR (CDC13, 300 MHz) ί) 8.32 (т,1Н), 8.71 (m,lH), 7.53 (m,2H).
6-Хлор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид XH NMR (CDC13, 300 MHz ) £ 8.11 (s,lH), 7.88 (m,2H), 7.50 (m,lH).
Г. 4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4-хлор-бензо[Ь]тиофен-
2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Су
ровият продукт се разпрашава от етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.09 (s,lH), 7.73 (m,lH), 7.58 (m,lH), 7.46 (m,5H), 5.76 (bs,lH), 4.48 (AB,2H), 3.96 (m,lH),
3.24 (m,2H), 2.66 (m,lH), 2.18 (m,lH).
Д. 3-[3-(S)-(4-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d , 300 MHz) 9.28 (bs,2H), 9.07 (bs,2H), 8.78 (d,lH), 8.08 (d,lH), 8.01 (s,lH), 7.66 (m,lH), 7.54 (m,5H),
4.41 (AB,2H), 4.29 (m,lH), 3.13 (m,2H), 2.18 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]*=463, 465, Cl. Елементен анализ, изчислен c 1.5 mol вода: C=43.75%, H=3.84%, N=9.28%; намерен: C=43.85%, H=3.50%, N=9.03%.
ПРИМЕР 6
3-[3-(S)-(6-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил] -бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1—(3— циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 6-хлор-бензо[Ь]тиофен-
2-сулфонилхлорид, получен, както е описано в Пример 5, част В, вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава от етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) $ 7.90 (s,lH), 7.81 (m,2H), 7.58 (m,lH), 7.46 (m,5H), 5.58 (bs,lH), 4.46 (AB,2H), 3.93 (m,lH),
3.22 (m,lH), 2.64 (m,lH), 2.12 (m,lH).
Б. 3-[3-(S)-(6-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d, 300 MHz) ό> 9.28 (bs,2H), 9.16 (bs,2H), 8.68 (d,lH), 8.27 (s,lH), 8.01 (s,lH), 7.98 (d,lH), 7.68 (m,lH),
7.55 (m,5H), 4.42 (AB,2H), 4.21 (m,lH), 3.10 (m,2H), 2.14 (m,lH), 1.68 (m,lH). FAB MS, [M+H]*=463, 465, Cl. Елементен анализ, изчислен c 1.5 mol вода: C=43.75%, H=3.84%, N=9.28%;
намерен: С=43.85%, Н=3.50%, N=9.03%.
ПРИМЕР 7
3-[3-(S)-[(4-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-метиламид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 2, част А при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид. Су
ровият продукт се разпрашава от етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.12 (s,1H), 7.73 (d,lH), 7.58 (m,lH), 7.42 (m,5H), 4.90 (t,lH), 4.41 (AB,2H), 3.20 (m,2H),
2.91 (s,3H), 2.40 (m,lH), 2.04 (m,lH).
Б. 3-[3-(S)-[(4-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]- 2-оксо-пиролидин- 1 -илметил] -бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-
3-(8)-ил]-метиламид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 9.28 (bs,2H), 9.10 (bs,2H), 8.10
Ο (d,lH), 8.03 (s,lH), 7.58 (m,lH), 7.52 (m,5H), 4.97 (t,lH),
4.40 (АВ,2Н), 3.15 (m,2H), 2.77 (s,3H), 2.15 (ш,1Н), 1.94 (m,lH). FAB MS, [M+H]+=477, 479, Cl. Елементен анализ, изчислен c 1.5 mol вода: C=44.70%, H=4.08%, N=9.06%; намерен: C=44.67%, H=3.66%, N=8.91%.
ПРИМЕР 8
3-[3-(S)-[(6-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 2, част А при използване на 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид. Суровият продукт се разпрашава от етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) ί 7.95 (s,lH), 7.84 (m,2H), 7.58 (m,lH), 7.43 (m,4H), 4.90 (dd,lH), 4.41 (AB,2H), 3.20 (m,2H),
2.89 (s,3H), 2.38 (m,lH), 2.04 (m,lH).
Б. 3-[3-(S)-[(6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-
3-(8)-ил]-метиламид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от за- главието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz)£ 9.28 (bs,2H), 8.98 (bs,2H), 8.29 ь (d,lH), 8.12 (s,lH), 7.99 (d,lH), 7.65 (m,lH), 7.52 (m,4H),
4.89 (t,lH), 4.40 (AB,2H), 3.13 (m,2H), 2.74 (s,3H), 2.08 (m,lH), 1.90 (m,lH). FAB MS, [M+H]*=477, 479, Cl. Елементен анализ, изчислен c 2.0 mol вода: C=44.05%, H=4.18%, N=8.93%; намерен: C=44.13%, H=3.55%, N=8.61%.
ПРИМЕР 9
3-[3-(S)(5-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-okcoпиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
A. 1-Хлор-4-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част А при използване на 4-хлортиофенол вместо 3-хлортиофенол. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 4 % етиленов окис/хексани до 10 % етиленов окис/хексани до полу
чаване на съединението от заглавието като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ζ 7.28 (m,2H), 7.20 (m,2H), 4.50 (t,lH), 3.06 (s,3H), 3.03 (s,3H). El MS, [M]+= 232, 234, Cl.
В. 5-Хлор-бензо[Ь]тиофен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част В при използване на 1-хлор-4-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен вместо 1-хлор-З-(2,2-диметоксиетил-сулфанил) -бензен. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаВ. 5-Хлор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид ване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) έ 7.78 (m,2H), 7.50 (d,lH), 7.28 (m,2H). El MS, [M]*= 168, 170, Cl.
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на 5-хлор-бензо[Ь]тиофен вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.05 (s,lH), 7.98 (s,lH), 7.82 (d,lH), 7.53 (d,2H).
Г. 5-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 5-хлор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 20 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d., 300 MHz) ί 8.70 (d, IH) , 8.08 (m,2H), 7.98 (s,lH), 7.70 (m,lH), 7.60 (m,5H), 7.51 (m,5H), 4.36 (AB,2H),
4.24 (m,lH), 3.08 (m,2H), 2.12 (m,lH), 1.61 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 446, 448, Cl.
Д. 3-[3-(S)-(5-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-метиламид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от за54 главието като бяло твърдо вещество.
1Н NMR (DMSO-d, 300 MHz) & 9.28 (bs,2H), 8.98 (bs,2H), 8.69 Ο (d,lH), 8.10 (m,2H), 7.99 (s,lH), 7.68 (m,lH), 7.48 (m,4H),
4.40 (AB,2H), 4.21 (m,lH), 3.10 (m,2H), 2.13 (m,lH), 1.68 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 463, 465, Cl. Елементен анализ, изчислен c 2.0 mol вода: C=43.10%, H=3.95%, N=9.14%; намерен: C=43.33%, H=3.45%, N=8.90%.
ПРИМЕР 10
3-[3-(S)-[(5-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино] - 2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 2, част А при използване на 5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид. Суровият продукт се разпрашава от етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d, 300 MHz) 8.12 (s,lH), 8.04 (т,1Н), 7.72 (т,1Н), 7.64 (s,lH), 7.50 (m,4H), 4.91 (m,lH), 4.37 (AB,2H),
3.14 (m,2H), 2.79 (s,3H), 2.06 (m,1H), 1.88 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 460, 462, Cl.
Б. 3—[3—(S) — [(5-Хлорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино ]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-метиламид като изходен материал. Суровият
продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СЬ1/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d , 300 MHz) £ 9.26 (bs,2H), 8.95 (bs,2H), 8.05 6 (m,3H), 7.62 (m,lH), 7.48 (m,4H), 4.90 (t,lH), 4.39 (AB,2H),
3.14 (m,2H), 2.77 (s,3H), 2.08 (m,lH), 1.89 (m,1H). FAB MS, [M+H]+= 477, 479, Cl. Елементен анализ, изчислен c 1.25 mol вода: C=45.10%, H=4.03%, N=9.15%; намерен: C=44.97%, H=3.94%, N=8.91%.
ПРИМЕР 11
3-[3-(S)-(4-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил ] -бензамидин трифлуорацетат
А. 3-Метил-1-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част А при използване на 3-метилтиофенол вместо 3-хлортиофенол. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от хексани до 10 % етиленов окис/хексани до получаване на съединението от заглавието като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.20 (m,3H), 7.02 (m,lH), 4.50 (m,
1H), 3.07 (s,3H), 3.02 (s,3H), 2.32 (s,3H). El MS, [M]*= 212.
Б. 4-Метилбензо[Ь]тиофен и 6-Метилбензо[Ь]тиофен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част Б при използване на 3-метил-1-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен вместо 1-хлор-3-(2,2-диметоксиетил-сулфанил) -бензен. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до полу56
чаване на съединенията от заглавието като неразделима смес (2:1) под формата на масло.
El MS, [М]+= 148.
В. 4-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид и
6-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на смес на 4-метилбензо[Ь]тиофен и 6-метилбензо[Ь]тиофен. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на 4-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид, както и 6-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид като бели твърди вещества.
4-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфонилхлорид *Н NMR (CDC13, 300 MHz)$ 8.22 (s,1Н), 7.78 (d,lH), 7.49 (t,2H), 7.32 (d,lH), 2.65 (s,3H).
6-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид XH NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.09 (s,lH), 7.83 (d,2H), 7.70 (s,lH), 7.35 (d,lH), 2.50 (s,3H).
Г. 4-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 3Н NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.02 (s,lH), 7.68 (d,lH), 7.57 (m, 1H), 7.42 (m,4H), 7.23 (m,lH), 5.49 (bs,lH), 4.46 (AB,2H),
3.90 (m,lH), 3.23 (m,2H), 2.68 (m,lH), 2.62 (m,3H), 2.16 (m,lH).
Д. 3-[3-(S)-(4-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 4-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) 9.26 (bs,2H), 9.00 (bs,2H), 8.58 (ш,1Н), 7.97 (m,2H), 7.79 (s,lH), 7.60 (m,1H), 7.49 (m,3H),
7.31 (m,lH), 4.40 (AB,2H), 4.22 (m,lH), 3.12 (m,2H), 2.40 (s,3H), 2.10 (m,lH), 1.66 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 443. Елементен анализ, изчислен c 2.0 mol вода: C=46.61%, H=4.59%, N=9.45%; намерен: C=46.75%, H=4.14%, N=9.38%.
ПРИМЕР 12
3-[3-(S)-(6-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 6-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид, получен, както е описано в Пример 11, част В, вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 15 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
!Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ)ί> 7.89 (s,lH), 7.79 (d,lH), 7.67
(s,lH), 7.58 (m,lH), 7.43 (m,3H), 7.30 (m,lH), 5.50 (bs,lH),
4.2 (AB,2H), 3.88 (m,lH), 3.21 (m,2H), 2.64 (m,lH), 2.49 (s,3H), 2.12 (m,lH).
Б. 3-[3-(S)-(6-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d , 300 MHz) ζ> 9.23 (bs,2H), 9.00 (bs,2H), 8.56 6 (d,lH), 7.96 (s,lH), 7.84 (m,2H), 7.67 (m,lH), 7.53 (m,3H),
7.28 (d,lH), 4.42 (AB,2H), 4.19 (m,lH), 3.12 (m,2H), 2.40 (s,3H), 2.12 (m,lH), 1.64 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 443. Елементен анализ, изчислен c 0.50 mol вода: C=48.84%, H=4.28%, N=9.91%; намерен: C=48.89%, H=4.05%, N=9.73%.
ване на съединението от заглавието като масло.
ПРИМЕР 13
3-[3-(S)-(5-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Метил-1-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част А при използване на 4-метилтиофенол вместо 3-хлортиофенол. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получа59
XH NMR (CDC13, 300 MHz) i 7.28 (m,2H), 7.10 (m,2H), 4.49 (t, 1H), 3.06 (s,3H), 3.03 (s,3H), 2.28 (s,3H).
Е. 5-Метилбензо[Ь]тиофен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част Б при използване на 4-метил-1-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен вместо 1-хлор-3-(2,2-диметоксиетил-сулфанил)-бензен. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединенията от заглавието като бяло твърдо вещество .
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) έ 7.78 (d,1Н), 7.62 (s,lH), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d,lH), 7.17 (d,lH), 2.50 (s,3H).
B. 5-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на 5-хлорбензо[Ь]тиофен вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединенията от заглавието като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.08 (s,1Н), 7.78 (m,2H), 7.39 (d,lH), 2.51 (s,3H).
Г. 5-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 5-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 7.86 (s,lH), 7.73 (m,2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (m,lH), 7.42 (m,2H), 7.30 (s,lH), 5.52 (bs,lH),
4.43 (AB,2H), 3.91 (m,lH), 3.20 (m,2H), 2.64 (m,lH), 2.48
(s,3H), 1.61 (m,lH).
Д. 3-[3-(S)-(5-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
'н NMR (DMSO-d , 300 MHz) ί 9.26 (bs,2H), 9.00 (bs,2H), 8.58 6 (ш,1Н), 7.97 (m,2H), 7.79 (s,lH), 7.60 (m,lH), 7.49 (m,3H),
7.31 (m,lH), 4.40 (AB,2H), 4.22 (m,lH), 3.12 (m,2H), 2.40 (s,3H), 2.10 (m,lH), 1.66 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 443. Елементен анализ, изчислен c 0.75 mol вода: C=48.46%, H=4.33%, N=9.83%; намерен: C=48.41%, H=3.98%, N=9.43%.
ПРИМЕР 14
3-[3-(S)-(4,6-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-okcoпиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
A. 1,З-Дихлор-5-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част А при използване на 3,5-дихлортиофенол вместо 3-хлортиофенол. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до полу чаване на съединението от заглавието като масло.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) 7.19 (s,2H), 7.12 (s,lH), 4.51 (m,
1H), 3.13 (s,3H), 3.09 (s,3H).
Б. 4,6-Дихлорбензо[Ь]тиофен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част Б при използване на 1,З-дихлор-5-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен вместо 1-хлор-3-(2,2-диметоксиетил-сулфанил)-бензен. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединенията от заглавието като бяло твърдо вещество .
El MS, [М]+= 202.
В. 4,6-Дихлорбензо[Ъ]тиофен-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединенията от заглавието като бяло твърдо
вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.27 (s,lH), 7.79 (s,lH), 7.24 (s,lH).
Г. 4,6-Дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ^8.01 (s,lH), 7.70 (s,lH), 7.58 (m, 1H), 7.42 (m,4H), 5.66 (bs,lH), 4.41 (AB,2H), 3.95 (m,lH),
3.22 (m,2H), 2.62 (m,lH), 2.12 (m,lH).
Д. 3-[3-(S)-(4,6-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 4,б-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 9.27 (bs,2H), 9.18 (bs,2H), 8.82 6 (m,lH), 8.24 (d,lH), 7.98 (d,lH), 7.72 (m,lH), 7.63 (m,lH),
7.52 (m,3H), 4.39 (AB,2H), 4.28 (m,lH), 3.12 (m,2H), 2.13 (m,lH), 1.68 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 497, 499, Cl. Елементен анализ, изчислен c 1.33 mol вода: C=43.22%, H=3.44%, N=8.82%; намерен: C=43.10%, H=3.18%, N=8.47%.
ПРИМЕР 15 ([3-[3-(S)-(4,6-Дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-фенил]-иминометил) карбаминова киселина 2,2,2-трихлоретилов естер
A. ([3-[3-(S)-(4,6-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино )-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-фенил]-иминометил) карбаминова киселина 2,2,2-трихлоретилов естер
Към разтвор на 3-[3-(8)-(4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-
2-сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат (0.25 g, 0.40 mol), получен, както е описано в Пример 14, част Д, в 4 ml дихлорметан:диметилформамид (10:1) се прибавя N-метилпиперидин (0.12 g, 1.2 mol), последван от трихлоретил хлорформиат (0.93 g, 0.44 mol). Разтворът се разбърква в продължение на 16 часа. След това разтворът се разрежда с етилацетат. Органичният слой се промива с 1N солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgS04, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 1 % метанол/дихлорметан до 3 % метанол/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието (0.20 g, 0.30 mmol) като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 9.23 (bs,2H), 8.82 (d,lH), 8.28 6 (s,lH), 8.00 (s,lH), 7.84 (d,lH), 7.76 (s,lH), 7.72 (s,lH),
7.40 (m,2H), 4.83 (s,2H), 4.38 (AB,2H), 4.27 (m,lH), 3.09 (m,
2H), 2.13 (m,lH), 1.65 (m,lH). FAB MS, [M+H]+=671,673,675 5-C1.
ПРИМЕР 16
4-Амино-З-[3-(S)-(4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Амино-З-метил-бензонитрил
Към разтвор на З-метил-4-нитробензонитрил (2.0 g, 12.3 mmol) в 100 ml етилов алкохол се прибавя SnCl (13.9 g, 61.7 mmol). Полученият разтвор се нагрява при кипене на обратен хладник. След 2 часа разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се излива в 150 ml ледена вода. pH на разтвора се довежда до >7 с наситен разтвор на натриев бикарбо нат. Разтворът се разрежда с етилацетат и получената смес се филтрува през Celite. Филтруваният разтвор се разделя. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира до получаване на съединението от заглавието (1.57 g, 8.7 mmol) като бяло твърдо вещество.
2Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) ί 7.30 (m,2H), 6.63 (d,lH), 4.10 (bs,2H), 2.15 (m,2H). El MS, [M]*= 132.
Б. 4-(Бензхидрилиден-амино)-3-метил-бензонитрил
Към разтвор на 4-амино-З-метилбензонитрил (1.20 g, 9.08 mmol) в 75 ml толуол се прибавят бензофенон (1.74 g,
9.53 mmol) и р-толуолсулфонова киселина (0.43 g, 2.1 mmol). На реакционния съд се поставя Dean-Stark уловител и разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник. След 24 часа разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 3 % EtOAc/ хексани до 10 % EtOAc/хексани. Съединението от заглавието (2.43 g, 8.2 mmol) се получава като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7.80 (m,2H), 7.40 (m,6H), 7.30 (s,lH), 7.15 (d,lH), 7.05 (bs,2H), 6.50 (d,lH), 2.20 (s,3H). El MS, [M]*= 296.
B. 4-(Бензхидрилиден-амино)-3-бромметил-бензонитрил
Към разтвор на 4-(бензхидрилиден-амино)-3-метил-бензонитрил (1.36 g, 4.27 mmol) в 40 ml тетрахлорметан се прибавят N-бромсукцинимид (0.84 g, 4.7 mmol) и бензоилпероксид (0.22 g, 0.64 mmol). Разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се разрежда с дихлорметан. Разтворът се промива с 1N натриева основа и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 5 % EtOAc/хексани до 10 % EtOAc/хексани. Съединението от заглавието (0.91 g, 2.43 mmol) се получава като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7.80 (m,2H), 7.60 (d,1Н), 7.35 (m, 8H), 7.15 (dd,lH), 6.35 (d,lH), 4.55 (s,2H). El MS, [M]*=
374.
Г. {1-[2-(Бензхидрилиден-амино)-5-циано-бензил]-2оксо-пиролидин-3-(S)-ил}-карбаминова киселина tert-бутилов естер
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Б при използване на 4-(бензхидрилиденамино)-3-бромметил-бензонитрил вместо -бром-т-толуилнитрил.
Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 30 % EtOAc/хексани до 40 % EtOAc/хексани. Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 7.70 (bs,2H), 7.40 (s,lH), 7.38 (bs,6H), 7.30 (d,lH), 7.15 (bs,2H), 6.48 (d,lH), 5.00 (d,
1H), 4.55 (AB,2H), 4.15 (m,1H), 3.30 (m,2H), 2.61 (m,lH),
1.90 (m,lH), 1.45 (s,9H).
Д. 4-Амино-[3-(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)]бензонитрил дихидрохлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част В. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) cf 8.68 (bs,3H), 7.38 (s,lH), 6.76 (d,lH), 5.68 (bs,3H), 4.25 (AB,2H), 4.07 (m,lH), 3.29 (m,2H),
2.38 (m,lH), 1.98 (m,lH).
E. 4,6-Дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1(2-амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4,6-дихлорбензо[Ь] тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид и при използване на 4-амино-[3-(3-(8)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)]-бензонитрил дихидрохлорид вместо 3-(3(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)]-бензонитрил хидрохло66 рид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13+ CD3OD, 300 MHz) £ 7.97 (s,lH), 7.68 (s,lH),
7.40 (s,lH), 7.27 (d,lH), 7.21 (d,lH), 6.55 (bs,lH), 4.20 (AB,2H), 4.00 (t,lH), 3.14 (m,2H), 2.45 (m,lH), 1.90 (m,lH).
Ж. 4-Амино-З-[3-(S)-(4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4,6-оихлорбензо[Ь] тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2-амино-5-циано-бензил)-2оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d. 300 MHz)S 9.27 (bs,2H), 9.12 (bs,2H), 8.82 (m,lH), 8.24 (d,lH), 7.98 (d,lH), 7.72 (m,lH), 7.63 (m,1H), 7.52 (m,3H), 4.39 (AB,2H), 4.28 (m,lH), 3.12 (m,2H), 2.13 (m, 1H), 1.68 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 497, 499, Cl. Елементен анализ, изчислен c 1.33 mol вода: C=43.22%, H=3.44%, N=8.82%; намерен: C=43.10%, H=3.18%, N=8.47%.
ПРИМЕР 17
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 2-Хидрокси-5-йод-бензалдехид
Към разтвор на салилалдехид (10 g, 82 mmol) в 50 ml дихлорметан се прибавят 22 ml IM IC1 разтвор в дихлорметан.
Разтворът се разбърква в продължение на 14 часа. След това се прибавя наситен разтвор на натриев сулфит, докато се промени цвета. Разтворът се разрежда с дихлорметан. Слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият суров материал се рекристализира от циклохексан до получаване на съединението от заглавието (7.2 g, 32 mmol)като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) & 10.91 (s,lH), 9.82 (s,lH), 7.84 (d, IH), 7.75 (dd,lH), 6.75 (d,lH). El MS, [M]+= 248.
Б. 5-ЙОД-2-(2-метокси-етоксиметокси)-бензилов алкохол
Към разтвор на натриев хидрид (1.2 g 60 %-на дисперсия в минерално масло, 52 mmol) в 25 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавя 2-хидрокси-5-йод-бензалдехид (7.0 g, 28 mmol). Към получения разтвор се прибавя 2-метокси-етилметокси-хлорид (3.4 g, 30 mmol) и 4 ml 1,З-диметил-З,4,5,б-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон. Разтворът се оставя да се стопли до стайна температура. След 45 минути разтворът се охлажда до -15°С и се прибавят 6 ml 2М разтвор на натриев борхидрид в тетрахидрофуран. Разтворът се разбърква в продължение на 10 минути. След това се прибавят 24 ml 2М воден разтвор на хлороводород. Полученият разтвор се разрежда с етер, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 40 % EtOAc/хексани до получаване на съединението от заглавието (7.6 g, 22.5 mmol) се получава като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7.64 (d,lH), 7.52 (dd,IH), 6.90 (d, IH), 5.30 (s,2H), 4.62 (d,2H), 3.82 (m,2H), 3.54 (m,2H),
3.35 (s,3H), 2.53 (t,lH). El MS, [M]+= 338.
B. 5-ЙОД-2-(2-метокси-етоксиметокси)-бензилбромид
Към разтвор на 5-йод-2-(2-метокси-етоксиметокси)бензилов алкохол (7.5 g, 22 mmol) в 60 ml тетрахидрофуран при 15°С се прибавя трифенилфосфин (6.35 g, 24 mmol), последван от N-бромсукцинамид (4.3 g, 24 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 5 минути. Разтворът се оставя да се стопли до стайна температура. След 20 минути разтворът се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с етилацетат:дихлорметан: хексан (3:1:6).
NMR (CDC13, 300 MHz) Ъ 7.60 (d,lH), 7.50 (dd,lH), 6.91 (s, 1H), 5.30 (s,2H), 4.43 (dd,2H), 3.84 (m,2H), 3.53 (m,2H),
3.35 (s,3H), 2.53 (t,lH). El MS, [M]*= 400.
Г. 3-(S)-(tert-Бутокси-карбонил-амино)-1-(5-ЙОД-2-(2метокси-етоксиметокси)-бензил)-пиролидин-2-он
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Б при използване на 5-йод-2-(2-метоксиетоксиметокси )-бензилбромид вместо -бром-т-толуилнитрил. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с етилацетат:дихлорметан:хексан (3:1:1). ХН NMR (CDC1 , 300 MHz) £ 7.53 (dd,lH), 7.45 (d,1Н), 6.93 (d, 3
1H), 5.26 (s,2H), 5.20 (bs,lH), 4.50 (d,lH), 4.45 (d,lH),
4.19 (m,lH), 3.80 (m,2H), 3.53 (m,2H), 3.37 (s,3H), 3.22 (m, 2H), 2.62 (m,lH), 1.84 (m,lH), 1.46 (s,9H). MS c йонно разпръскване, [M+H]*= 521.
Д. 3-(S)-(tert-Бутокси-карбонил-амино)-1-(5-циано-2(2-метокси-етоксиметокси)-бензил)-пиролидин-2-он
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 3, част В при използване на 3-(S)-(tert-бутокси69
карбонил-амино)-1-(5-йод-2-(2-метокси-етоксиметокси)-бензил) -пиролидин-2-он вместо (5-йод-тиофен-З-ил)-метанол. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с етилацетат:дихлорметан:хексан (3:1:1).
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.54 (dd,1Н), 7.45 (d,lH), 7.20 (d, 1H), 5.35 (s,2H), 5.20 (bs,lH), 4.50 (d,lH), 4.45 (s,9H), 4.45 (d,lH), 4.15 (m,lH), 3.77 (m,2H), 3.51 (m,2H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (m,2H), 2.60 (m,1H), 1.90 (m,lH). El MS, [M]+= 420.
E. 3-(S)-[(З-Амино-2-оксо-пиролидин-l-ил) метил]-4хидрокси-бензонитрил хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част В при използване на 3-(S)-(tert-бутоксикарбонил-амино)-1-(5-циано-2-(2-метокси-етоксиметокси)-бензил )-пиролидин-2-он вместо [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил-карбаминова киселина tert-бутилов естер. Съединението от заглавието се получава катобяло твърдо вещество. !Н NMR (DMSO-d . 300 MHz) S 8.50 (bs,3H), 7.50 (dd,1H), 7.40 o (d,lH), 7.00 (d,lH), 4.26 (d,2H), 4.00 (m,lH), 3.25 (m,2H),
2.30 (m,lH), 1.90 (m,lH). El MS, [M]*= 231.
Ж. 4,6-Дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1(2-хидрокси-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Към разтвор на 3-[(3-Амино-2-оксо-пиролидин-1-ил)метил]-4-хидрокси-бензонитрил хидрохлорид (0.20 g, 0.75 mmol) в 3 ml пиридин при 0°С се прибавя 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-
2-сулфонилхлорид. Разтворът се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 6 часа. След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в дихлорметан. Органичният разтвор се промива с 1N солна киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. Суровият продукт се раз прашава с етиленов окис до получаване на съединението от за70
главието (0.22 g, 0.44 mmol) като бяло твърдо вещество.
JH NMR (CDC1 + DMSO-d , 300 MHz) £ 7.97 (s,lH), 7.73 (т,1Н), 3 ο
7.67 (s,lH), 7.57 (s,lH), 7.45 (m,2H), 6.86 (bs,lH), 4.31 (AB,2H), 4.04 (m,lH), 3.24 (m,2H), 2.40 (m,lH), 1.94 (m,lH).
3. 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4,б-дихлорбензо[b]тиофен-2сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2-хидрокси-5-циано-бензил)-
2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суро
вият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
гН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) ύ 10.80 (bs,lH), 9.00 (bs,2H),
8.82 (d,lH), 8.62 (bs,2H), 8.29 (s,lH), 7.57 (m,2H), 7.48 (m,2H), 6.97 (d,lH), 4.30 (AB,2H), 4.26 (m,lH), 3.22 (m,2H),
2.23 (m,lH), 1.74 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 513, 515, Cl петно
ПРИМЕР 18
3-[3-(S)-(6-Флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 1-Флуор-3-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част А, при използване на 3-флуортиофенол вместо 3-хлортиофенол. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от хексани до 10 % етилацетат/хексани до получаване на съединение71
то от заглавието като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.21 (ш,1Н), 7.09 (т,2Н), 6.82 (т, 2Н), 4.51 (т,1Н), 3.09 (s,31H), 3.07 (s,3H).
Б. 6-Флуорбензо[Ь]тиофен
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 5, част Б, при използване на 1-флуор-З-(2,2-диметокси-етил-сулфанил)-бензен вместо 1-хлор-З-(2,2-диметоксиетил-сулфанил)-бензен. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. El MS, [М]+= 152.
В. 6-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г, при използване на 6-флуорбензо[Ь]тиофен вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с хексани до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) έ 8.08 (s,lH), 7.94 (dd,1H), 7.58 (dd,lH), 7.23 (dt,lH).
Г. 6-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част X, при използване на 3-[(3-(S)-амино-2оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-бензонитрил вместо 3-[(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-хидрокси-бензонитрил и при използване на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.85 (s,lH), 7.78 (m,lH), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m,lH), 7.42 (m,3H), 7.14 (dt,lH), 4.42 (AB,2H), 4.02 (t,lH), 3.18 (m,2H), 2.60 (m,lH), 2.12 (m,lH).
Д. 3-[3-(S)-(6-Флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 6-флуорбензо[Ь]— тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) S 9.25 (bs,4H), 8.63 (d,lH), 8.03 6 (s,lH), 8.00 (m,2H), 7.63 (m,lH), 7.51 (m,3H), 7.31 (dt,lH),
4.38 (AB,2H), 4.28 (m,lH), 3.11 (m,2H), 2.13 (m,lH), 1.68 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 447. Елементен анализ, изчислен c
1.0 mol вода: C=45.67%, H=3.71%, N=9.68%; намерен: C=45.52%, H=3.95%, N=9.31%.
ПРИМЕР 19
4-Амино-З-[3-(S)-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 3-[(3-(8)-амино-2оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-амино-бензонитрил вместо 3-[(3(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-хидрокси-бензонит73 рил и при използване на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,б-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суро вият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
FAB MS, [М+Н]*= 445.
В. 4-Амино-З-[3-(S)-(б-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2-амино-5-циано-бензил)-2оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 8.74 (bs,4H), 8.68 (d,lH), 8.40 6 (bs,2H), 8.01 (m,3H), 7.53 (d,lH), 7.36 (m,2H), 6.72 (d,lH),
6.20 (bs,2H), 4.28 (m,lH), 4.26 (AB,2H), 3.12 (m,2H), 2.09 (m,lH), 1.60 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 462.
ПРИМЕР 20
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(6-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2хидрокси-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 6-флуорбензо[Ь]— тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов
окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) έ 7.85 (s,lH), 7.82 (m,lH), 7.63 (m, 2H), 7.47 (m,2H), 7.22 (dt,lH), 6.93 (d,lH), 4.32 (AB,2H),
4.20 (t,lH), 3.32 (m,2H), 2.60 (m,lH), 2.09 (m,lH).
Б. 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(6-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
’н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 10.87 (bs,lH), 9.00 (bs,2H),
8.68 (bs,2H), 8.60 (d,lH), 8.01 (s,lH), 8.00 (m,2H), 7.54 (d,lH), 7.38 (m,2H), 6.92 (m,lH), 4.30 (AB,2H), 4.21 (m,lH),
3.15 (m,2H), 2.18 (m,lH), 1.67 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 463.
ПРИМЕР 21
4-Амино-З-[3-(S)-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 3-[(3-(S)-амино-2оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-амино-бензонитрил вместо 3-[(3(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-хидрокси-бензонитрил и при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхло75 рид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суро вият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
FAB MS, [М+Н]*= 461, 463, С1 петно.
Б. 4-Амино-З-[3-(S)-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-
2-сулфонова киселина [1-(2-амино-5-циано-бензил)-2-оксопиролидин-3-(S)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % СН3СЬ1/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) & 8.78 (d,1Н), 8.75 (bs,2H), 8.36 Ο (bs,2H), 8.07 (d,lH), 8.03 (s,lH), 7.52 (d,lH), 7.50 (m,2H), 7.37 (m,2H), 6.70 (d,lH), 6.15 (bs,2H), 4.27 (m,lH), 4.13 (ΑΒ,ΙΗ), 3.14 (m,2H), 2.13 (m,lH), 1.60 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 478, 480, Cl петно.
ПРИМЕР 22
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2хидрокси-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
FAB MS, [М+Н]+= 462, 464, С1 петно.
Б. 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен
2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксопиролидин-З(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна лиофилизират до получаване като бяло твърдо вещество. ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) ζ ν
8.74 (d,2H), 8.60 (bs,lH), (m,3H), 7.38 (m,2H), 6.92
3.21 (m,2H), 2.20 (m,lH),
481, Cl петно.
киселина). Подходящите фракции се на съединението от заглавието
10.87 (bs,lH), 9.01 (bs,2H),
8.08 (d,lH), 8.02 (s,lH), 7.53 m,lH), 4.30 (AB,2H), 4.27 (m,lH), .72 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 479,
ПРИМЕР 23
3-[3-(S)-(4-Хлортиено[3,2-c]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. З-Тиофен-2-ил-акрилова киселина
Към разтвор на 2-тиофен карбоксалдехид (10 g, 89 mmol) в 300 ml дихлорметан се прибавя метил(трифенилфосфорилиден)ацетат. Разтворът се разбърква в продължение на 48 часа.
След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 1000 ml вода:метанол:тетрахидрофуран (1:1:1). Към получения разтвор се прибавя литиев хидроокис (22.9 g, 547 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 3 часа. След това разт
ворът се концентрира до 1/3 от обема. Останалият разтвор се промива с етилацетат. Водният разтвор се подкислява до рН=5 с 1N солна киселина. Получава се бяла утайка. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се суши над двуфосфорен петоокис под вакуум.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.90 (d,1Н), 7.42 (d,lH), 7.27 (d, 1H), 7.08 (d,lH), 6.22 (d,lH).
В. 5Н-Тиено[3,2-c]пиридин-4-он
Към разтвор на 3-тиофен-ил-акрилова киселина (7.79 g,
47.9 mmol) в 200 ml ацетон се прибавя триетиламин (4.9 g, 47.9 mmol). Полученият разтвор се охлажда до 0°С и на капки се прибавя етилхлорформиат (5.7 g, 52.8 mmol). След 2 часа се прибавя натриев азид (4.67 g, 71.9 mmol) в 25 ml вода. Разтворът се разбърква в продължение на 1.5 часа при 0°С. След това разтворът се излива в 300 ml вода. Получава се бяла утайка, която се отделя чрез филтруване. Полученото твърдо вещество се суши над двуфосфорен петоокис под вакуум.
Твърдото вещество се суспендира в 20 ml дифенилов етер. Този разтвор се прибавя на капки към разтвор на трибутиламин (6.9 g, 37.4 mmol) в 200 ml дифенилов етер при 190°С. След 2 часа разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се разрежда с 1000 ml хексан и се охлажда до 0°С. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и твърдото вещество се промива с хексан. Съединението от заглавието (3.6 g,
23.8 mmol) се получава като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 6.71 (m,2H), 6.42 (d,1Н), 6.13 (d,1H).
В. 4-Хлортиено[3,2-c]пиридин 5Н-тиено[3,2-с]пиридин-4-он (1.0 g, 6.62 mmol) се разтваря в 30 ml фосфорен оксихлорид. Разтворът се нагрява до
100°С. След 4 часа разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в дихлорметан. Полученият разтвор се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 40 % дихлорметан/хексани до 60 % дихлорметан/хексани. Съединението от заглавието (1.0 g, 5.8 mmol) се получава като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.24 (d,lH), 7.76 (d,lH), 7.66 (m, 2H). El MS, [M]+= 169, 171, Cl петно.
Г. 4-Хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г, при използване на 4-хлортиено[3,2-с] пиридин вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 40 % дихлорметан/хексани до 60 % дихлорметан/хексани. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество. ‘Н NMR (CDC13,300 MHz)9 8.39 (d,lH), 8.28 (d,lH), 7.72 (d,lH).
Д. 4-Хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфонова киселина [1(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 3-[(3-(S)-амино-2оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-бензонитрил вместо 3-[(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-хидрокси-бензонитрил и при използване на 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % дихлорметан/етилацетат до 60 % дихлорметан/етилацетат. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество.
Щ NMR (CDC13,3OO MHz) & 8.34 (m,1H), 8.11 (s,lH), 7.73 (m, 1H), 7.58 (m,lH), 7.40 (m,3H), 5.62 (bs,lH), 4.46 (AB,2H),
3.97 (m,lH), 3.27 (m,2H), 2.68 (m,lH), 2.12 (m,lH).
E. 3-[3—(S) — (4-Хлортиено[3,2-c]пиридин-2-сулфониламиHO)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-
2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксопиролидин-3-
(Б)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН,CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % СН CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
!Н NMR (DMSO-d , 300 MHz) Ь 9.28 (bs,2H), 9.18 (bs,2H), 9.06 Ο (d,lH), 8.38 (d,lH), 8.22 (d,lH), 8.08 (s,lH), 7.68 (m,lH), 7.52 (m,3H), 4.41 (AB,2H), 4.33 (m,lH), 3.14 (m,2H), 2.21 (m,lH), 1.72 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 464, 466, Cl петно.
ПРИМЕР 24
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4-хлортиено[3,2-c]пиридин-2-сулфонилами но)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфонова киселина [1 (2-хидрокси-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 4-хлортиено[3,2-с] пиридин-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 1 % метанол/ дихлорметан до 4 % метанол/дихлорметан. Съединението от за дихлорметан до 4 % метанол/дихлорметан. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество.
1Н NMR (CDCl3,300 MHz) 9.13 (s,lH), 8.38 (d,lH), 8.09 (s,
1H), 7.72 (d,lH), 7.52 (dd,lH), 7.38 (s,lH), 6.96 (d,lH),
5.44 (d,lH), 4.32 (AB,2H), 4.10 (m,lH), 3.48 (m,2H), 2.74 (m,lH), 2.18 (m,lH).
Б. 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2сулфонилами-но)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 4-хлорбензо[Ь]тиофен-
2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксопиролидин-З(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН,CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CH CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
1Н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) ί 10.91 (bs,lH), 9.04 (bs,2H),
8.93 (d,lH), 8.78 (bs,2H), 8.40 (d,lH), 8.21 (d,lH), 8.08 (S,1H), 7.62 (Ш,1Н), 7.41 (s,lH), 6.97 (d,lH), 4.31 (AB,2H),
4.30 (m,lH), 3.22 (m,2H), 2.26 (m,lH), 1.78 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 480, 482, Cl петно.
ПРИМЕР 25
3-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин
Съединението от заглавието се получава от 3-ацетилтиофен, съгласно метода, описан в J.Chem.Soc., Perkin Trans.
I, 1981, 1531. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/хексани до 20 % етилацетат/хексани до получаване на бяло твърдо вещество.
‘н NMR (CDCl3,300 MHz) £ 8.12 (d, 1Н) , 7.80 (d, 1Η) , 5.51 (d, 1H), 7.28 (d,lH). El MS, [M]*= 169, 171, Cl петно.
Б. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г, при използване на 5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин вместо тианафталин. Суровият продукт се получава като бяло твърдо вещество и е с достатъчна чистота за да бъде
използвано в следващия етап.
*Н NMR (CDCl3,300 MHz) £ 8.25 (s,1Н), 8.23 (d,1Η), 7.53 (d,
1H). El MS, [M]+= 267, 269, Cl петно.
В. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрилхидрохлорид, както е описано в Пример 1, част Д, при използване на 5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-
2-сулфонилхлорид. Продуктът се получава като бяло твърдо вещество .
’Н NMR (CDCl3,300 MHz)k 8.18 (d,lH), 8.03 (s,lH), 7.59 (m,lH),
7.47 (d,lH), 7.45 (m,2H), 7.42 (d,lH), 5.95 (bs,lH), 4.48 (s,2H), 3.99 (m,lH), 3.28 (m,2H), 2.67 (m,lH), 2.14 (m,lH).
Г. 3-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламиHo)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част
Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) i 9.30 (bs,2H), 9.17 (bs,2H), 8.93 (d,lH), 8.67 (d,lH), 8.11 (s,lH), 7.69 (m,1H), 7.64 (d,lH),
7.55 (m,3H), 4.43 (AB,2H), 4.33 (m,lH), 3.16 (m,2H), 2.22 (m,lH), 1.73 (m,lH). FAB MS, [M+H]* = 464, 466, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.0 mol вода: С=42.35%, Н=3.55%, N=11.76%; намерен: С=42.34%, Н=З.ЗО%, N=11.39%.
ПРИМЕР 26
3-[3-(S)-(Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
Към разтвор на 3-[3-(8)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат (0.21 g, 0.36 mmol) в 10 ml 1:1 бензен/метанол се прибавя излишък от твърда калиева основа (0.25 g) и каталитично количество 10 % паладий върху активен въглен. Хетерогенната смес се хидрира при стайна температура в апарат на Рагг при 70 p.s.i. налягане на водорода, в продължение на 5 дни. Реакционната смес се филтрува през подложка от Се lite, промива се с метанол и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието (0.14 g, 0.21 mmol) като бяло твърдо вещество.
XH NMR (DMSO-d . 300 MHz ) S 9.56 (bs,2H), 9.35 (bs,2H), 8.84 D (d,lH), 8.80 (d,lH), 8.60 (d,lH), 8.14 (s,lH), 7.72 (dt,lH),
7.61 (s,lH), 7.57 (dd,lH), 7.56 (s,lH), 7.54 (dd,lH), 4.44 (AB,2H), 4.34 (m,lH), 3.17 (m,2H), 2.21 (m,lH), 1.74 (m,lH).
IS MS, [M+H]+= 430.
ПРИМЕР 27
3-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид (0.20 g, 0.45
mmol) се разтваря в 10 ml метанол. Разтворът се охлажда до 0°С и през разтвора се пропуска да барботира газ хлороводород в продължение на 5 минути. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и се изсушава под висок вакуум. Към разтвор на остатъка, разтворен в 20 ml метанол се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (0.78 g, 11.2 mmol), последван от триетиламин (2.23 g, 22.0 mmol). Полученият разтвор се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворът се концентрира и остатъкът се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието (0.14 g, 0.21 mmol) като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) ί 8.94 (d,lH), 8.78 (bs,lH), 8.67 6 (d,lH), 8.10 (s,lH), 7.64 (d,lH), 7.57 (m,2H), 7.50 (m,2H), 4.43 (AB,2H), 4.33 (m,lH), 3.16 (m,2H), 2.22 (m,lH), 1.71 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 480, 482, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.4 mol вода: С=40.74%, Н=3.55%, N=11.31%; намерен: С=40.75%, Н=3.20%, N=10.86%.
ПРИМЕР 28
3-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид (0.25 g, 0.56 mmol) се разтваря в 6 ml диметилформамид и се охлажда до 0°С. Към разтвора се прибавят метилйодид (0.40 g, 2.82 mmol) и натриев хидрид (25 mg от 60 %-на дисперсия в минерално масло, 0.62 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Тогава разтворът се разтваря с вода и етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 1N солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на съединението от заглавието (0.25 g, 0.54 mmol) като твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.15 (d,1Н), 8.07 (s,lH), 7.60 (m,lH), 7.45 (m,3H), 7.40 (d,lH), 4.92 (m,1H), 4.42 (AB,2H),
3.24 (m,2H), 2.92 (s,3H), 2.43 (m,lH), 2.06 (m,lH).
Б. 3-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфонил)метиламино ]- 2-оксо-пиролидин- 1-илметил ] -бензамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример
1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) 9.32 (bs,2H), 9.14 (bs,2H), 8.69 (d,lH), 8.24 (s,lH), 7.70 (m,lH), 7.66 (d,lH), 7.58 (m,2H),
7.56 (s,lH), 5.00 (m,1H), 4.44 (AB,2H), 3.24 (m,lH), 3.19 (m, 1H), 2.83 (s,3H), 2.17 (m,1H), 1.96 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 478, 480, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.3 mol вода: С=42.91%, Н=3.87%, N=11.37%; намерен: С=42.90%, Н=3.52%, N=11.07%.
ПРИМЕР 29
3-[3-(S)-(6-Хлортиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 2-Бром-6-хлортиено[2,3-Ь]пиридин
Съединението от заглавието се получава от 2-бром-5ацетил тиофен съгласно метода, описан в J.Chem.Soc., Perkin Trans. I, 1981, 1531. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 2 % етилацетат/ хексани до получаване на бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDCl3,300 MHz) £ 7.89 (d,lH), 7.28 (d,lH), 7.27 (d,lH)
Б. 6-Хлортиено[2,3-b]пиридин-2-сулфонил
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г, при използване на 2-бром-6-хлортиено [2,3-Ъ]пиридин вместо тианафталин. Суровият продукт се получава като бяло твърдо вещество и е с достатъчна чистота за да бъде използвано в следващия етап.
XH NMR (CDC13, 300 MHz ) i 8.22 (d,lH), 8.09 (s,lH), 7.52 (d, 1H). El MS, [M]+= 267, 269, Cl петно.
В. б-Хлортиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 1, част Д, при използване на 6-хлортиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-
2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 25 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) $ 8.12 (d,lH), 7.89 (s,lH), 7.57 (m, 1H), 7.50 (s,lH), 7.45 (m,2H), 7.42 (d,lH), 6.03 (bs,lH), 4.48 (AB,2H), 4.05 (m,lH), 3.26 (m,2H), 2.68 (m,lH), 2.15 (m,lH).
Г. 3-[3-(S)-(6-Хлортиено[2,3-b]пиридин-2-сулфониламино )-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
6-Хлортиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество .
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 9.29 (bs,2H), 9.15 (bs,2H), 8.88 Ο (d,lH), 8.48 (d,lH), 8.08 (s,lH), 7.68 (m,2H), 7.56 (m,3H),
4.42 (AB,2H), 4.30 (m,lH), 3.16 (m,lH), 2.22 (m,lH), 1.73 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 464, 466, Cl петно. Елементен ана87 лиз, изчислен с 1.4 mol вода: С=41.78%, Н=3.65%, N=11.60%;
намерен: С=41.78%, Н=3.28%, N=11.16%.
ПРИМЕР 30
3-[3-(S)-(Тиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
3-[3-(S)-(6-Хлортиено[2,З-b]пиридин-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат се
превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 26. Реакционната смес се хидрира при стайна температура в продължение на 3 дни. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d, 300 MHz) $ 9.22 (bs,2H), 9.04 (bs,2H), 8.83 Ο (d,lH), 8.64 (m,lH), 8.37 (d,lH), 7.99 (s,lH), 7.62 (m,1H),
7.50 (m,4H), 4.36 (AB,2H), 4.21 (m,lH), 3.08 (m,2H), 2.13 (m,lH), 1.67 (m,lH). IS MS, [M+H]*= 430.
ПРИМЕР 31
3-{3-(S)-[(6-Хлортиено[2,3-b]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Хлортиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-метиламид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 28, част А при използване на 6-хлортиено[2,3—Ь]— пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксопиролидин-3-(8)-ил]-амид вместо 5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2
сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З(8)-ил]-амид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 5 % етилацетат/дихлорметан до 10 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz)8.13 (d,lH), 7.97 (s,lH), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m,3H), 7.41 (d,lH), 4.94 (m,1H), 4.44 (AB,2H),
3.25 (m,2H), 2.93 (s,3H), 2.44 (m,lH), 2.09 (m,lH).
Б. 3-{3-(S)-[(6-Хлортиено[2,3-b]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
6-Хлортиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-метиламид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) S 9.30 (bs,2H), 9.03 (bs,2H), 8.49 o (d,lH), 8.17 (s,lH), 7.70 (d,lH), 7.68 (m,lH), 7.55 (m,3H),
4.96 (m,lH), 4.43 (AB,2H), 3.19 (m,2H), 2.81 (s,3H), 2.15 (m,lH), 1.97 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 478, 480, Cl петно.
ПРИМЕР 32
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1(5-циано-2-хидроксибензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 4-хидрокси-З89
(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Е, при използване на 5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Продуктът се получава като бяло твърдо вещество.
'н NMR (CDC13, 300 MHz) & 9.40 (bs,1Н), 8.16 (d,lH), 8.02 (s,
1H), 7.52 (dd,lH), 7.43 (d,lH), 7.38 (s,lH), 6.96 (d,lH),
5.65 (bs,lH), 4.31 (AB,2H), 4.10 (m,1H), 3.46 (m,2H), 2.68 (m,lH), 2.15 (m,lH).
Б. 4-Хидрокси-3-[2-оксо-З-(S)-(5-хлортиено[3,2-b]пиридин- 2-сул-фониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(5циано-2-хидроксибензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в
Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
JH NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 9.03 (bs,2H), 8.93 (d,lH), 8.75 б
(bs,2H), 8.67 (d,lH), 8.11 (s,lH), 7.65 (d,lH), 7.59 (dd,lH),
7.41 (s,lH), 6.97 (d,lH), 4.33 (AB,2H), 4.29 (m,lH), 3.21 (m,2H), 2.22 (m,lH), 1.74 (m,lH). IS MS, [M+H]*= 480, 482, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.2 mol вода: С=41.03 %, Н=3.49%, N=11.39%; намерен: С=41.02%, Н=3.24%, N=10.86%.
ПРИМЕР 33
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил- амино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин бистрифлуорацетат
5-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-хидрокси-бензамидин трифлуораце-
тат се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 26. Реакционната смес се хидрира при стайна температура в продължение на 7 дни. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
NMR (DMSO-d . 300 MHz) 5 9.03 (bs,2H), 8.85 (bs,2H), 8.83 Ο (d,lH), 8.78 (d,lH), 8.60 (d,lH), 8.12 (s,lH), 7.61 (d,lH),
7.53 (dd,lH), 7.42 (s,lH), 6.97 (d,lH), 4.33 (AB,2H), 4.28 (m,lH), 3.22 (m,2H), 2.22 (m,lH), 1.76 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 446.
ПРИМЕР 34
4-Хидрокси-3-[2-оксо-3-(S)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-хидроксибензамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(5циано-2-хидроксибензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 27. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % СН3СН/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
XH NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 8.93 (d,lH), 8.89 (bs,lH), 8.68 (d,lH), 8.11 (s,lH), 7.65 (d,lH), 7.48 (d,lH), 7.30 (s,lH),
6.97 (d,lH), 4.32 (AB,2H), 4.28 (m,lH), 3.20 (m,2H), 2.22 (m,lH), 1.73 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 496, 498, Cl петно.
ПРИМЕР 35
4-Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(5-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат
A. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1- (2-амино-5-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид Съединението от заглавието се получава от 4-амино-З(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил дихидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Е при използване на 5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 25 % етилацетат/ дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.16 (d,lH), 8.03 (s,lH), 7.44 (d,
1H), 7.38 (dd,lH), 7.28 (dd,lH), 6.60 (d,lH), 5.55 (bs,lH), 4.86 (bs,2H), 4.29 (AB,2H), 4.00 (m,lH), 3.26 (m,2H), 2.66 (m,lH), 2.09 (m,lH).
B. 4-Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-
2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(2амино-5-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d . 300 MHz) ί 8.94 (d,lH), 8.80 (bs,2H), 8.68 (d,lH), 8.11 (s,lH), 7.65 (d,lH), 7.54 (dd,lH), 7.44 (s,lH),
6.72 (d,lH), 6.19 (bs,2H), 4.33 (m,lH), 4.20 (AB,2H), 3.20 (m,2H), 2.22 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 479, 481, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 2.0 mol вода: С=40.00 %, Н=3.86%, N=13.34%; намерен: С=40.03%, Н=3.19%, N=12.67%.
ПРИМЕР 36
4-Амино-3-[2-оксо-3-(S)-(тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил- амино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин бистрифлуорацетат
4-Амино-З-[3-(S)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил- амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 26. Реакционната смес се хидрира при стайна температура в продължение на 7 дни. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) 6 8.85 (d,IH), 8.78 (bs,3H), 8.60 (d,lH), 8.39 (bs,2H), 8.11 (s,lH), 7.53 (m,lH), 7.52 (d,lH),
7.42 (S,1H), 6.71 (d,lH), 6.17 (bs,lH), 4.31 (m,lH), 4.19 (ΑΒ,ΙΗ), 3.19 (m,2H), 2.20 (m,lH), 1.69 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 445.
ПРИМЕР 37
4-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат
А. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1(5-цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 4-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-тиофен-2-карбонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 1, част Д, при използване на 5-хлор-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Продуктът се разпрашава с етиленов окис/дихлорметан/хексани до получаване на бяло твърдо
вещество.
*Н NMR (CDC13+ CD3OD, 300 MHz) £ 8.20 (d,lH), 8.03 (s,lH),
7.50 (s,lH), 7.48 (s,lH), 7.43 (d,lH), 4.41 (AB,2H), 4.08 (m,lH), 3.27 (m,2H), 2.58 (m,1H), 2.05 (m,lH).
Б. 4-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламино )-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(5цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СЬ1/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % C^CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d , 300 MHz) £ 9.26 (bs,2H), 9.12 (bs,2H), 8.92 (d,lH), 8.67 (d,lH), 8.10 (s,lH), 7.89 (s,lH), 7.81 (s,lH), 7.63 (d,lH), 4.37 (AB,2H), 4.28 (m,lH), 3.19 (m,2H), 2.22
(ш,1Н), 1.73 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 470, 472, Cl петно.
Елементен анализ, изчислен с 2.1 mol вода: С=36.70 %,
Н=3.44%, N=11.26%; намерен: С=36.70%, Н=2.78%, N=10.38%.
ПРИМЕР 38
4-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил] -тиофен- 2-хидроксикарбоксамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(5цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 27. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 8.91 (d,1Н), 8.68 (d,lH), 8.11 (s,lH), 7.65 (dd,lH), 7.55 (s,lH), 7.47 (s,lH), 4.33 (AB, 2H), 4.28 (m,lH), 3.18 (m,2H), 2.22 (m,lH), 1.72 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 486, 488, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с
1.5 mol вода: С=36.42 %, Н=3.21%, N=11.18%; намерен: С=36.43%, Н=2.77%, N=10.83%.
ПРИМЕР 39
4-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат
А. 5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [195 (5-цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 28, част А при използване на 5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-З-илметил)-2оксо-пиролидин-3-(5)-ил]-амид вместо 5-хлортиено-[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид. Суровият продукт се получава като бяло
твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) С 8.20 (d,lH), 8.05 (s,lH), 7.48 (s,lH), 7.45 (s,lH), 7.40 (d,lH), 4.91 (m,1H), 4.40 (AB,2H),
3.30 (m,2H), 2.90 (s,3H), 2.40 (m,1H), 2.05 (m,lH).
Б. 4-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат
5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(5цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид
се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d , 300 MHz) ζ 9.25 (bs,2H), 8.98 (bs,2H), 8.70 o (d,lH), 8.23 (s,lH), 7.91 (s,lH), 7.80 (s,lH), 7.66 (d,lH), 4.95 (m,lH), 4.36 (AB,2H), 3.22 (m,2H), 2.79 (s,3H), 2.13 (m,lH), 1.94 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 484, 486, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.3 mol вода: С=38.68 %, Н=3.50%, N=11.28%; намерен: С=36.69%, Н=2.99%, N=10.72%.
ПРИМЕР 40
3-{3-(S)-[5-(2-Метилсулфанил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 3-(3-(S)-Амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензамидин бистрифлуорацетат [1-(З-Цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-карбаминова киселина tert-бутилов естер се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 2 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 30 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d, 300 MHz) ί 9.36 (bs,2H), 9.28 (bs,2H), 8.47 o (bs,3H), 7.75 (m,lH), 7.65 (s,lH), 7.62 (m,2H), 4.55 (AB,2H), 4.13 (m,lH), 3.33 (m,2H), 2.40 (m,lH), 1.94 (m,1H). FAB MS, [M+H]+= 233. Елементен анализ, изчислен c 0.7 mol вода: C= 40.59%, H=4.14%, N=11.83%; намерен: C=40.58%, H=3.92%, N=11.81%
Б. 3-{3-(S)-[5-(2-Метилсулфанил-пиримидин-4-ил)-тиофен-
2-сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензамидин бистрифлуорацетат, както е описано в Пример 1, част Д при използване на
5-[2-(метилтио)-пиримидин-4-ил]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CH CN/
3 вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d, 300 MHz ) S 9.28 (bs,2H), 8.98 (bs,2H), 8.71 o (d,lH), 8.62 (d,lH), 8.09 (d,lH), 7.80 (d,lH), 7.74 (d,lH),
7.67 (m,lH), 7.57 (m,3H), 4.43 (AB,2H), 4.25 (m,lH), 3.14 (m,2H), 2.55 (s,3H), 2.18 (m,1H), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 503.
ПРИМЕР 41
3-{3-(S)-[5-(2-Метокси-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфониламино ]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. [5-(2-Метилсулфанил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксопиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 5-[2(метилтио)-пиримидин-4-ил]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се получава като бяло твърдо вещество и е с достатъчна чистота за да може да бъде използван в следващия етап.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.55 (d,1Н), 7.70 (d,lH), 7.65 (d,
1H), 7.60 (m,lH), 7.50 (s,lH), 7.46 (m,2H), 7.23 (d,lH), 5.84 (s,lH), 4.48 (s,2H), 3.97 (m,lH), 3.28 (m,2H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (s,3H), 2.15 (m,1H).
Б. [5-(2-Метилсулфинил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)ил]-амид и [5-(2-Метилсулфонил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)ил]-амид
Към разтвор на [5-(2-метилсулфанил-пиримидин-4-ил)тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксопироли98
дин-3-(S)-ил]-амид (1.48 g, 3.05 mmol) в 30 ml хлороформ при 0°С се прибавя на капки разтвор на 3-хлорпероксибензоена киселина (75 %, 1.05 g, 4.58 mmol) в 50 ml хлороформ. Полученият разтвор се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев сулфит, 10 % натриев карбонат и вода. След това органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на смес на съединенията от заглавието (1.46 g, 2.82 mmol) като твърдо вещество, което е с достатъчна чистота за да може да бъде използвано в
следващия етап.
FAB MS, [М+Н]+= 502, 518.
В. [5-(2-Метокси-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Смес на [5-(2-метилсулфинил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З(Б)-ил]-амид и [5-(2-метилсулфонил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З(8)-ил]-амид (0.19 g, 0.37 mmol) се разтваря в 10 ml метанол и 1 ml дихлорметан и през разтвора се пропуска да барботира газ амоняк в продължение на 5 минути. Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа.
След това разтворът се концентрира под вакуум до получаване на съединението от заглавието (0.17 g, 0.36 mmol) като твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d , 300 ΜΗζ) ί 8.70 (d,lH), 8.09 (d,lH), 7.75 (m,3H), 7.66 (s,lH), 7.55 (m,3H), 4.42 (AB,2H), 4.27 (m,1H), 3.95 (s,3H), 3.15 (m,2H), 2.17 (m,1H), 1.68 (m,1H).
Г. 3-{3-(S)-[5-(2-Метокси-пиримидин-4-ил)-тиофен-2сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат [5-(2-Метокси-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в
Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством
RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d , 300 MHz) έ 9.29 (bs,2H), 9.11 (bs,2H), 8.70 6 (d,lH), 8.62 (d,lH), 8.09 (d,lH), 7.75 (m,2H), 7.68 (m,lH),
7.57 (m,3H), 4.45 (AB,2H), 4.25 (m,lH), 3.95 (s,3H), 3.16 (m,2H), 2.18 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 487.
Елементен анализ, изчислен c 2.5 mol вода: C= 42.70%,
H=4.39%, N=12.99%; намерен: C=42.69%, H=3.64%, N=12.28%
ПРИМЕР 42
3-{3-(S)-[5-(2-Амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфониламино]-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
Смес на [5-(2-метилсулфинил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3(Б)-ил]-амид и [5-(2-метилсулфонил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З (8)-ил]-амид (0.20 g, 0.39 mmol) се разтваря в 10 ml етилов алкохол и през разтвора се пропуска да барботира газ амоняк в продължение на 5 минути. Получената смес се нагрява при 90°С в продължение на 3 часа в реакционен съд на Рагг от неййМш
100 ръждаема стомана под високо налягане. След това разтворът се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира под вакуум до получаване на [5-(2-амино-пиримидин-4-ил)тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид (0.20 g) като суров продукт. FAB MS, [М+Н]+= 455. Суровият [5-(2-амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3(8)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както
е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) 6 9.29 (bs,2H), 9.08 (bs,2H), 8.55 Ο (d,lH), 8.33 (d,lH), 7.93 (d,lH), 7.68 (m,2H),
7.57 (m,3H),
7.20 (d,lH),
7.01 (bs,lH),
4.45 (AB,2H), 4.22 (m,lH), 3.15 (m,2H)
2.15 (m,lH), 1.68 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 472.
ПРИМЕР 43
3-{3-(S)-([5-(2-Амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонил]метиламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
А. [5-(2-Метилсулфинил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)~ ил]-метиламид и [5-(2-Метилсулфонил-пиримидин-4-ил)-тиофен-
2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3(S)-ил]-метиламид
Съединенията от заглавието се получават, както е описано в Пример 28, част А при използване на смес от [5-(2-ме
101
тилсулфинил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид и [5-(2-метилсулфонил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид вместо 5хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид. Сместа от суровите продукти се получава като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) 8.94 (d,lH), 7.90 (d,lH), 7.84 (d, 1H), 7.73 (m,lH), 7.62 (m,lH), 7.46 (m,3H), 4.93 (m,lH),
4.43 (AB,2H), 3.43 (s,3H), 3.27 (m,2H), 2.97 (s,3H), 2.41 (m,lH), 2.06 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 516, 532.
Б. ([5-(2-Амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонил]метиламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 42 при използване на смес на [5-(2-метилсулфинил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-метиламид и [5-(2метилсулфонил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-метиламид вместо смес на [5-(2-метилсулфинил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3(8)-ил]-амид и [5-(2-метилсулфонил-пиримидин-4-ил)-тиофен-
2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З(8)-ил]-амид. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
102 XH NMR (DMSO-d,, 300 MHz) $ 9.29 (bs,2H), 9.03 (bs,2H), 8.36 o
(d,lH), 7.98 (d,lH), 7.75 (d,lH), 7.68 (m,lH), 7.56 (m,3H),
7.21 (d,lH), 6.95 (bs,lH), 4.88 (m,lH), 4.44 (AB,2H), 3.18 (m,
2H), 2.74 (s,3H), 2.07 (m,lH), 1.89 (m,lH). IS MS, [M+H]*= 472.
ПРИМЕР 44
3- [3-(S)-(5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
A. 5-Хлор-[2,2’]-битиофенил
Съединението от заглавието се получава от 2-хлортиофен съгласно метода, описан в Bui 1.Chem.Soc. Japan, 1979, 1126. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 5 % етилацетат/хексани до 10 % етилацетат/хексани до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.24 (т,1Н), 7.11 (d,lH), 7.03 (dd, 1H), 6.94 (d,lH), 6.83 (d,lH). IS MS, [Μ]*=200,202, Cl петно.
Б. 5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на 5-хлор[2,2’]битиофенил вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 5 % етилацетат/хексани до 10 % етилацетат/хексани до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ζ 7.76 (d,lH), 7.14 (d,lH), 7.09 (d, 1H), 6.92 (d,lH). IS MS, [M]+= 298, 300, Cl петно.
B. 5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид,
103
както е описано в Пример 1, част Д, при използване на 5’-хлор[2,2’]битиофенил-5-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етилацетат/ дихлорметан получаване на бежаво твърдо вещество.
*Н NMR (CDCl3,300 ΜΗζ) έ 7.62 (т,1Н), 7.56 (d,lH), 7.50 (m, 2H), 7.48 (d,lH), 7.06 (d,lH), 7.04 (d,lH), 6.90 (d,lH),
5.54 (s,lH), 4.48 (s,2H), 3.93 (m,lH), 3.27 (m,2H), 2.65 (m,1H), 2.15 (m,lH).
Γ. 3-[3-(S)-(5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламиho)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. ХН NMR (DMSO-d , 300 ΜΗζ) έ 9.30 (bs,2H), 9.19 (bs,2H), 8.56 (d,lH), 7.68 (m,lH), 7.62 (d,lH), 7.58 (m,3H), 7.36 (d,lH),
7.34 (d,lH), 7.19 (d,lH), 4.46 (AB,2H), 4.22 (m,1H), 3.17 (m,2H), 2.18 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 495, 497, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 0.9 mol вода: С=42.23 %, Н=3.52%, N=8.95%; намерен: С=42.22%, Н=3.02%, N=8.62%.
ПРИМЕР 45
4-Амино-З-[3-(S)-бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(4-амино-Зциано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
104
Съединението от заглавието (0.131 g, 0.307 mmol) се получава, както в Пример 1, част Д от 4-амино-З-(3-(S)-амино-
2-оксо-пиролидин-1-илметил) бензонитрил дихидрохлорид (0.135 g, 0.445 mmol) и бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид (0.114 g, 0.49 mmol) в ацетонитрил.
NMR (CDC13, 300 MHz) ί 7.88-7.94 (m,3H), 7.48 (m,2H),
7.36 (dd,lH), 7.28 (d,lH), 6.58 (d,lH), 5.36 (d,lH), 4.88 (bs,2H), 4.30 (AB,2H), 3.94 (m,lH), 3.26 (m,2H), 2.65 (m,lH),
2.10 (m,lH). FAB MS, [M+H]* = 427.
Б. 4-Амино-З-[3-(S)-бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от бензо[Ь]тио фен-2-сулфонова киселина [1-(4-амино-3-циано-бензил)-2-оксопиролидин-3-(8)-ил]-амид (0.131 g, 0.307 mmol), както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства по средством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 100 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на 4-амино-З-[3-(S)-бензо[Ь]тио фен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат като бяло твърдо вещество (0.08 g, 0.14 mmol). *Н NMR (DMSO-d . 300 MHz) ί 8.80 (bs,2H), 8.67 (d,lH), 8.39 (bs,2H), 8.0-8.12 (m,3H), 7.45-7.57 (m,3H), 7.43 (m,lH),
6.73 (d,lH), .21 (bs,2H), 4.28 (m,lH), 4.22 (m,2H), 3.18 (m,2H), 2.17 (m,lH), 1.67 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 444. Елементен анализ, изчислен c 1.6 mol вода: C=45.06%, H=4.33%,
N=11.94%; намерен: C=45.41%, H=4.07%, N=11.47%.
ПРИМЕР 46
4-Амино-З-[6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо
105
пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(4амино-3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието (0.133 g, 0.288 mmol) се получава, както в Пример 1, част Д от 4-амино-З-(3-(S)-амино-2оксо-пиролидин-1-илметил) бензонитрил (0.175 g, 0.758 mmol) и 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид (0.203 g, 0.758 mmol). ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.89 (s,lH), 7.86 (d,lH), 7.82 (d, 1H), 7.45 (dd,lH), 7.37 (dd,lH), 7.29 (d,lH), 6.60 (d,lH),
5.41 (bs,2H), 4.89 (bs,2H), 4.28 (AB,2H), 3.97 (m,lH), 3.28 (m,2H), 2.64 (m,lH), 2.09 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 461,463,Cl.
Б. 4-Амино-З-[6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(4-амино-З-циано-бензил)-
2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид (0.131 g, 0.284 mmol), както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 100 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции на продукта се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.126 g, 0.207 mmol). ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 8.80 (bs,2H), 8.73 (d,lH), 8.43 (bs,2H), 8.29 (s,lH), 8.05 (s,lH), 8.02 (d,lH), 7.57 (m,2H),
7.44 (s,lH), 6.73 (dd,lH), 6.20 (bs,2H), 4.1-4.25 (m,3H),
3.20 (m,2H), 2.18 (m,lH), 1.68 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 478, 480, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.4 mol вода: С=42.84%, Н=3.88%, N=11.35%; намерен: С=42.84%, Н=3.74%, N=11.05%.
106
ПРИМЕР 47
4-Амино-З-[6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат
6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(4-амино-
3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(в)-ил]-амид (0.20 g, 0.434 mmol) се превръща в съединението от заглавието (0.178 g, 0.36 mmol) по методите, описани в Пример 27.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) ί 12.27 (bs,1Н), 10.80 (bs,lH),
8.98 (bs,2H), 8.74 (d,lH), 8.65 (bs,2H), 8.28 (s,lH), 8.07 (s,lH), 8.03 (d,2H), 7.56 (dd,lH), 7.39 (dd,lH), 7.30 (s,lH),
6.73 (d,lH), 6.08 (bs,lH), 4.12-4.28 (m,3H), 3.18 (m,2H), 2.17 (m,lH), 1.68 (m,lH). MS c йонно разпръскване, [M]+= 495. ПРИМЕР 48
3-[2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 2-Тиофен-боронова киселина
Към разтвор на 2-бромтиофен (5.94 ml, 61.3 mmol) в 100 ml етер при -60°С се прибавя п-бутиллитий (40 ml 1.6М разтвор в хексани, 64.4 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минути, се прибавя трибутилборат (23.7 ml, 85.9 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 3 часа. Реакционната смес се стопля до стайна температура в продължение на една нощ и, след това се обработва със 150 ml IN солна киселина и се промива с етер (2x150 ml). Събраните органични слоеве се екстрахират с 1N натриева основа. pH на водния разтвор се установява до <7 при използване на 1N солна киселина, като през това време се образува утайка. Утайката се отделя и промива с хексан да получаване на продукта като белезникаво твърдо вещество (3.95 g, 30.9 mmol).
107 g, 0.36 mmol) по методите, описани в Пример 27.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ο 7.64 (dd,lH), 7.59 (dd,lH), 7.21 (dd,lH), 4.75 (s,2H). El, [M]*= 128.
Б. З-Тиофен-2-ил-пиридин
Смес на 3-бромпиридин (1.30 ml, 13.5 mmol) и тетракис(трифенилфосфин) (0.468 g, 0.41 mmol) в 40 ml диметоксиетан се разбърква под азот при стайна температура в продължение на минути.
Прибавят се 2-тиофен-боронова киселина (1.90 g,
14.8 mmo1) и 20 ml IN разтвор на натриев карбонат и получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ.
Разтворът се охлажда до стайна тем пература и се филтрува през Се lite. Филтратът се екстрахира с етер (2x30 ml). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият
продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/хексани до 20 % етилацетат/хексани до получаването на съединението от заглавието (0.355 g, 2.20 mmol) като светложълто масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.89 (d,lH), 8.52 (dd,lH), 7.87 (ddd,lH), 7.38 (s,lH), 7.36 (d,lH), 7.31 (m,lH), 7.12 (dd,lH). El, [M]*= 161.
B. 5-Пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид
Към разтвор на З-тиофен-2-ил-пиридин (0.355 g, 2.20 mmol) в 15 ml тетрахидрофуран при -78°С се прибавя п-бутиллитий (1.44 ml 1.6М разтвор в хексани, 2.31 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути, през разтвора се пропуска да барботира газ серен двуокис в продължение на 30 минути. Разтворът се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Разтворът се концентрира до сухо и полученото твърдо вещество се суспендира в
108
ml хексан. Прибавя се сулфурилхлорид (0.185 ml, 2.31 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути и след това се прибавя малко количество метиленхлорид и сместа се разбърква в продължение на още 30 минути. След това сместа се концентрира до сухо, разрежда се с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на продукта от заглавието (0.452 g, 1.74 mmol) като кафяво твърдо вещество, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване .
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.95 (bs,lH), 8.70 (bs,lH), 7.95 (d,lH), 7.90 (d,lH), 7.45 (bs,lH), 7.44 (d,lH). El, [M]+= 259, 261, Cl петно.
Г. 5-Пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава в CH3CN вместо в дихлорметан, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се получава при разтваряне в етилацетат и промиване с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 5 % метанол/дихлорметан до получаването на белезникаво твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) & 8.90 (d,lH), 8.63 (d,lH), 7.85 (dd,lH), 7.68 (d,lH), 7.61 (m,lH), 7.41-7.45 (m,3H), 7.34 (dd,lH), 7.31 (d,lH), 5.45 (s,lH), 4.50 (s,2H), 3.95 (m,lH),
3.25 (m,2H), 2.68 (m,lH), 2.15 (m,1H). FAB MS, [M+H]+= 439.
109
Д. 3-[2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-пиридин-З-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
!Н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) S 9.30 (s,2H), 9.05 (s,2H), 8.95 D (s,lH), 8.63 (d,lH), 8.55 (d,lH), 8.16 (d,lH), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.48-7.60 (m,4H), 4.48 (AB,2H), 4.28 (m,lH), 3.15 (m,2H),
2.20 (m,lH), 1.71 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 456. Елементен анализ, изчислен c 0.8 mol вода: C=43.02%, H=3.55%, N=10.03%; намерен: C=43.10%, H=3.85%, N=9.98%
ПРИМЕР 49
4-Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава в CH3CN вместо в дихлорметан, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид и при използване на 4-амино[3-(3-(Б)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)]-бензонитрил дихидрохлорид вместо 3-(3-(в)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид. Суровият продукт се получа
110
ва при разтваряне в етилацетат и промиване с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 50 % етилацетат/дихлорметан до получаването на светлокафяво твърдо вещество.
3Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) ί 8.85 (d,lH), 8.61 (dd,lH), 7.82 (m,lH), 7.68 (d,lH), 7.26-7.38 (m,4H), 6.60 (d,lH), 5.35 (d, 1H), 4.89 (s,2H), 4.30 (AB,2H), 3.97 (m,1H), 3.30 (m,2H),
2.65 (m,1H), 2.09 (m,1H). FAB MS, [M+H]+= 454.
Б. 4-Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2сулфонил-амино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-пиридин-З-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2-амино-5-циано-бензил)-2-оксопиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият
продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СЬ1/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от за главието като бяло твърдо вещество.
2Н NMR (DMSO-d . 300 MHz) S 8.95 (d,lH), 8.75 (s,2H), 8.58 (d,lH), 8.50 (d,lH), 8.48 (s,2H),
8.10 (d,lH), 7.70 (s,2H),
7.50 (m,2H),
7.40 (d,lH), 6.71 (d,lH),
6.20 (bs,2H),
4.11-
4.25 (m,3H),
3.15 (m,2H), [M+H]+= 471.
ПРИМЕР 50
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонил-
Ill
амино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина {1-[5циано-2-хидрокси-бензил]-2-оксо-пиролидин-З-(Б)-ил}-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Ж при използване на 5-пиридин-З-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Разтворът се концентрира и след това се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 10 % метанол/ дихлорметан до получаването на кафяво масло.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.82 (bs,lH), 8.61 (bs,lH), 7.85 (d,lH), 7.65 (d,lH), 7.63 (d,lH), 7.55 (s,lH), 7.53 (dd,lH),
7.41 (d,lH), 7.31 (m,lH), 7.28 (d,lH), 6.91 (d,lH), 4.41 (s, 2H), 4.12 (m,lH), 3.35 (m,2H), 2.55 (m,lH), 2.09 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 455.
Б. 4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-
2-сулфонил-амино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-пиридин-З-ил-тиофен-
2-сулфонова киселина {1-[5-циано-2-хидрокси-бензил]-2-оксопиролидин-З- ( S ) -ил}-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) ί 10.91 (s,lH), 9.06 (s,2H), 8.98 (s,lH), 8.67 (s,2H), 8.61 (d,lH), 8.55 (d,lH), 8.16 (d,lH),
7.71 (m,2H), 7.60 (d,lH), 7.51 (m,lH), 7.42 (s,lH), 7.00 (d,
1H), 4.35 (AB,2H), 4.21 (m,lH), 3.21 (m,2H), 2.20 (m,lH),
112
1.71 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 472.
ПРИМЕР 51
4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-Н-оксид-3-ил-тиофен-
2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина {1-[2(tert-бутил-диметил-силанилокси)-5-циано-бензил]-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил}-амид
Имидазол (0.094 g, 1.37 mmol) и t-бутилдиметилхлорсилан (0.099 g, 0.66 mmol) се прибавят към разтвор на 5-пиридин-Зил-тиофен-2-сулфонова киселина {1-[5-циано-2-хидрокси-бензил]-2-оксо-пи-ролидин-З-(S)-ил}-амид (0.25 g, 0.55 mmol) в 10 ml диметилформамид. Получената смес се разбърква в про-
дължение на една нощ и след това се разрежда с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 3 % метанол/дихлорметан до получаване на кафяво масло (0.236 g, 0.41 mmo1) .
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.90 (bs,lH), 8.52 (bs,lH), 7.79 (m,lH), 7.60 (d,lH), 7.56 (dd,lH), 7.45 (d,lH), 7.39 (m,1H),
7.28 (d,lH), 7.22 (d,lH), 6.80 (d,lH), 6.70 (s,lH), 4.40 (s, 2H), 4.03 (m,lH), 3.21 (m,2H), 2.60 (m,lH), 2.10 (m,1H), 0.92 (s,9H), 0.20 (s,6H).
Б. 5-Пиридин-Н-оксид-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина {1-[2-(tert-бутил-диметил-силанилокси)-5-циано-бензил]-2оксо-пиролидин-3-(S)-ил}-амид
Към разтвор на 5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова кисе113 лина {1-[2-(tert-бутил-диметил-силанилокси)-5-циано-бензил]-
2-оксо-пи-ролидин-З-(S)-ил}-амид (0.18 g, 0.32 mmol) в 10 ml дихлорметан се прибавя m-хлорпербензоена киселина (0.17 g,
0.63 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ и
след това се разтваря с дихлорметан и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на съединението от заглавието (0.18 g, 0.32 mmol) като жълто масло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) & 10.70 (bs,lH), 8.85 (s,lH), 8.42 (d,lH), 8.00 (s,lH), 7.95 (d,lH), 7.85 (s,lH), 7.80 (d,lH),
7.70 (m,1H), 7.35 (d,lH), 6.90 (d,lH), 6.82 (d,lH), 4.44 (s, 2H), 4.18 (m,lH), 3.31 (m,2H), 2.62 (m,lH), 2.20 (m,1H), 0.92 (s,9H), 0.25 (s,6H). FAB MS, [M+H]*= 585.
B. 4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-К-оксид-3-илтиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-пиридин-Н-оксид-3ил-тиофен-2-сулфонова киселина {1-[2-(tert-бутил-диметилсиланилокси)-5-циано-бензил]-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил}-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
JH NMR (DMSO-d,, 300 MHz) S 10.91 (s,lH), 9.05 (s,2H), 8.75 (s,lH), 8.65 (s,2H), 8.60 (d,lH), 8.21 (d,lH), 7.76 (d,lH),
114
7.70 (d,lH), 7.66 (d,lH), 7.60 (dd,lH), 7.49 (m,1H), 7.41 (d,lH), 6.98 (d,lH), 4.35 (AB,2H), 4.19 (m,lH), 3.21 (m,2H),
2.25 (m,lH), 1.75 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 488.
ПРИМЕР 52
3-[2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфониламино)- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Тиофен-2-ил-пиридин
Съединението от заглавието се получава, както е описа-
но в Пример 48, част В при използване на 4-бромпиридин вместо 3-бромпиридин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 20 % етилацетат/хексани до 40 % етилацетат/хексани до получаването на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) έ 8.60 (d,2H), 7.51 (m,lH), 7.49 (d,2H), 7.42 (dd,lH), 7.14 (dd,lH). El, [M]*= 161.
Б. 5-Пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описа-
но в Пример 48, част В при използване на 4-тиофен-2-ил-пиридин вместо З-тиофен-2-ил-пиридин. Съединението от заглавието се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.75 (d,2H), 8.60 (d,lH), 7.90 (d, 1H), 7.51 (d,2H). El, [M]+= 259, 261, Cl петно.
В. 5-Пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3 циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава в CH3CN вместо в дихлорметан, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се получава при разтваряне в етилацетат и промиване с наситен воден
115 разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концен трира. Съединението от заглавието се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 5 % метанол/дихлорметан до получаването на светлокафяво твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.70 (d,2H), 7.68 (d,1Н), 7.60 (m,
1H), 7.40-7.50 (m,6H), 5.65 (bs,lH), 4.48 (AB,2H), 3.98 (m, 1H), 3.28 (m,2H), 2.68 (m,lH), 2.17 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 439.
Γ. 3-[2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт
се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 9.30 (s,2H), 9.05 (s,2H), 8.69 ь (d,2H), 8.67 (d,lH), 7.89 (d,lH), 7.85 (d,2H), 7.77 (d,lH),
7.68 (m,2H), 7.71-7.60 (m,3H), 4.42 (AB,2H), 4.26 (m,1H),
3.18 (m,2H), 2.21 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 456.
ПРИМЕР 53
3-[3-(S)-(4-Хлор-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
A. 4-Хлор-5-триметилсиланил-тиофен-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описа116
но в Пример 48, част В при използване на (З-хлор-тиофен-2ил)-триметилсилан (получен по метода, описан в W0 94/12505, PCT/US/08613) вместо З-тиофен-2-ил-пиридин.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) & 7.10 (s,lH), 0.30 (s,9H). El, [M]+= 288, 290, Cl петно.
Б. 4-Хлор-5-триметилсиланил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид и 4Хлор-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксопиролидин-З- (S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава в CH3CN вместо в дихлорметан, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4-хлор-5-триметилсиланил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се получава при разтваряне в етилацетат и промиване с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 3 % метанол/ди
хлорметан до получаване на два продукта.
4-Хлор-5-триметилсиланил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид ГН NMR (CDC13, 300 MHz) έ 7.60 (m,1Η), 7.45-7.50 (m,3H), 7.30 (s,lH), 5.80 (bs,lH), 4.50 (AB,2H), 3.85 (m,lH), 3.28 (m,2H),
2.62 (m,lH), 2.15 (m,lH), 0.35 (s,9H). FAB MS, [M+H]*= 396, 398, Cl петно.
4-Хлор-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.69 (ш,1Н), 7.56 (d,lH), 7.50 (m,
3H), 7.08 (d,lH), 5.83 (bs,lH), 4.48 (s,2H), 3.85 (s,lH),
3.21 (m,2H), 2.60 (m,1H), 2.11 (m,lH). FAB MS, [M+H] + = 468,
117
470, Cl петно.
В. 3-[3-(S)-(4-Хлор-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 4-хлор-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(Б)ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH.CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % СН CN/
3 вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d , 300 MHz) S 9.25 (bs,2H), 8.91(bs,2H), 8.65 (m,lH), 7.95 (d,lH), 7.68 (m,lH), 7.55 (m,2H), 7.22 (d,lH),
4.41 (AB,2H), 4.20 (m,lH), 3.18 (m,2H), 2.10 (m,lH), 1.75 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 413, 415, Cl петно.
ПРИМЕР 54
3-{3-(S)-[5-(5-Хлорпиридин-З-ил)-тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Хлор-З-(тиофен-2-ил)-пиридин
Съединението от заглавието (0.21 g, 1.08 mmol) се получава от 3,5-дихлорпиридин (1.0 g, 6.76 mmol) и 2-тиофен-боронова киселина (0.95 g, 7.43 mmol), както е описано в Пример 48, част Б.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) & 8.73 (d,lH), 8.47 (d,lH), 7.83 (dd,lH), 7.34 (две dd,2H), 7.10 (dd,lH).
Б. 5-(5-Хлорпиридин-З-ил)-тиофен-2-сулфонилхлорид
5-(5-Хлорпиридин-З-ил)-тиофен-2-сулфонилхлорид (0.21 g, 1.08 mmol) се получава, както е описано в Пример 48, част
118
В от 5-хлор-3-(тиофен-2-ил)-пиридин.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8.88 (d,1Н), 8.66 (d,lH), 7.94 (m,lH) , 7.65 (ΑΒ,2Η). ΕΙ, [Μ]*= 293, 295.
В. 5-(5-Хлорпиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието (0.012 g, 0.288 mmol) се получава, както е описано в Пример 1, част Д от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил (0.039 g, 0.153 mmol) и 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид (0.045 g, 0.153 mmol) в ацетонитрил.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.74 (d,lH), 8.58 (d,lH), 7.88 (dd,lH), 7.61 (m,lH), 7.52 (AB,2H), 7.47 (m,3H), 5.64 (bs, 1H), 4.47 (AB,2H), 3.97 (dd,3H), 3.27 (m,2H), 2.64 (m,lH),
2.16 (m,lH). El MS, [M]*= 473, 475, Cl петно.
Г. 3-{3-(S)-[5-(5-Хлорпиридин-З-ил)-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 5-(5-хлорпиридин-З-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-
2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид (0.012 g, 0.025 mmol), както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 100 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на 3-{3-(8)-[5-(5-хлорпиридин-3-ил)тиофен-2-сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат като бяло твърдо вещество (0.005 g, 0.14 mmo1).
ХН NMR (DMSO-d , 300 MHz) i 9.28 (bs), 8.89 (bs), 8.60 (m) ,
8.37 (m), 7.75 (AB), 7.67 (m), 7.56 (m), 4.44 (AB), 4.24 (m, 2H), 3.17 (m), 2.20 (m), 1.69 (m). FAB MS, [M+H]*= 490,492,Cl.
119
ПРИМЕР 55
3-[3-(S)-(4-Хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
A. (З-Хлортиофен-2-ил)-пиридин
З-Хлортиофен-2-боронова киселина (1.5 g, 9.24 mmol), получена, както е описано в Пример 48, част А от 3-хлортиофен, взаимодейства с 3-бромпиридин (0.81 ml, 8.4 mmol), както е описано в Пример 48, част Б до получаване на съединението от заглавието (0.232 g, 1.19 mmol).
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.89 (dd,lH), 8.58 (dd,lH), 7.98 (ddd,lH), 7.36 (ddd,lH), 7.19 (AB,2H).
Б. 3-Хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид (З-Хлортиофен-2-ил)-пиридин (0.232 g, 1.19 mmol) взаимодейства, както е описано в Пример 48, част В до получаване на 3-хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид (0.154 g, 0.612 mmol), който е онечистен с малко бутилиран материал. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) έ 8.92 (bs,lH), 8.87 (d,lH), 8.05 (dd,lH), 7.84 (s,lH), 7.47 (dd,lH). El MS, [M]*= 293, 295, Cl петно.
B. 4-Хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието (0.063 g, 0.133 mmol) се получава, както е описано в Пример 1, част Д от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил (0.154 g, 0.612 mmol) и 3-хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид (0.180 g, 0.612 mmol) в ацетонитрил.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.86 (bs,1Н), 8.70 (dd,lH), 7.98 (ddd,lH), 7.42-7.55 (m,4H), 7.56-7.66 (m,2H), 6.64 (bs,lH),
4.50 (AB,2H), 4.08 (dd,3H), 3.28 (m,2H), 2.67 (m,lH), 2.18 (m,1H).
120
Г. 3-(3-(S)-(4-Хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 4-хлор-5-пиридин-З-ил-тиофен-2-сулфонова киселина (1-(3-циано-бензил)2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид (0.063 g, 0.133 mmol), както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 100 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до получаване на 3-[3-(S)(4-хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат като бяло твърдо вещество (0.076 g, 0.106 mmol).
ХН NMR (DMSO-d,, 300 ΜΗζ) £ 9.32 (bs,2H), 9.08 (bs,2H), 8.88 Ο (bs,lH), 8.32 (d,lH), 8.70 (d,lH), 8.13 (dd,lH), 7.87 (s,lH), 7.72 (m,lH), 7.51 (m,4H), 4.45 (AB,2H), 4.31 (m,lH), 3.21 (m,2H), 2.33 (m,lH), 1.79 (m,lH). MS c йонно разпръскване, [M+H]+= 490, 492, Cl петно.
ПРИМЕР 56
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5циано-2-хидрокси-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-[(3-амино2-оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-хидрокси-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпрашава с етиленов окис до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
121
*н NM IR (CDC13. , 300 MHz) Ο 8.15 (d,lH), 7.95 (s,lH) , 7.82 (m,
2Н ), 7.50 (s, 1Н) , 7.40 (m,2H), 6.94 (d,lH), 4.46 (d,1H),
4. 35 (d,lH), 4.15 (t,lH), 3.30 (m,2H), 2.40 (m, 1H ), 1.95 (m,
1Н). FAB MS, [M+H]+= 462, 464, Cl петно.
Б. 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(6-хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 6-плорбензо[Ь]тиофен2-сулфонова киселина [1-(5-циано-2-хидрокси-бензил)-2-оксопиролидин-3-(S)-ил]-амид като изходен материал. Суровият
продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
2Н NMR (DMSO-d, 300 MHz) Ь 10.80 (bs,lH), 9.00(bs,2H), 8.82 Ο (d,lH), 8.62 (bs,2H), 7.98 (m,2H), 7.90 (d,lH), 7.47 (m,2H),
6.65 (d,lH), 4.49 (AB,2H), 4.23 (m,lH), 3.32 (m,2H), 2.30 (m, 1H), 1.82 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 479, 481, Cl петно.
ПРИМЕР 57
3-[3-(S)-(1-Аминоизохинолин-6-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил ] -бензамидин трифлуорацетат
А. 3-(З-Бромфенил)акрилова киселина
З-Бромбензалдехид (10.0 g, 54 mmol), малонова киселина (10.1 g, 97 mmol) и пиперидин (0.267 ml, 2.7 mmol) се обработват с пиридин (30 ml) и се нагряват при 100°С в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, излива се в 200 ml 20 %-на солна киселина при 0°С.
122
Получената утайка се отделя, промива се изобилно с вода и се суши във вакуум ексикатор до получаване на съединението от заглавието (11.64 g, 51 mmol).
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) i 12.55 (bs,lH), 7.96 (s,lH), 7.70 6 (d,lH), 7.5-7.64 (m,2H), 7.38 (m,lH), 6.62 (d,lH). El MS, [M]+= 226, 228, Вг петно.
Б. 6-Бромизохинолин-1-он
3-(3-Бромфенил)акрилова киселина (10.0 g, 44 mmol) се обработва по методите, описани в Пример 23, част Б до полу-
чаване на 5.6 g жълто твърдо вещество. Този материал се промива с горещ етанол/етилацетат до получаване на съединението от заглавието (2.54 g, 11 mmol) като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) S 11.32 (bs,lH), 8.05 (bs,lH), 7.92 6 (s,lH), 7.58 (d,2H), 7.23 (m,lH), 6.49 (d,lH).EI MS, [M]+= 223, 225, Br петно.
B. б-Бром-1-хлоризохинолин
6-Бромизохинолин-1-oh (2.54 g, 11 mmol) се превръща в съединението от заглавието (2.69 g, 11 mmol) по метода, описан в Пример 23, част В.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.30 (d,lH), 8.19 (d,lH), 8.04 (s,
1H), 7.78 (d,lH), 7.52 (d,lH), 7.27 (s,lH), 6.49 (d,lH). El MS, [M]+= 241, 243.
Γ. 1-Хлоризохинолин-2-сулфонилхлорид б-Бром-1-хлоризохинолин (2.69 g, 11 mmol) се превръща в съединението от заглавието по метода, описан в Пример 1, част Г, с тази разлика, че суровият продукт се промива с хексан до получаване на жълто твърдо вещество (3.6 g), което се използва без допълнително пречистване.
El MS, [М]*= 261, 263.
Д. 1-Хлоризохинолин-2-сулфонова киселина [1-(3-циано123
бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
3-(3-(S)-Амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид (1.7 g, 6.8 mmol) взаимодейства с 1-хлоризохинолин-2-сулфонилхлорид (3.54 g, 13.6 mmol), както е описано в Пример 1, част Д. Суровият продукт се пречиства посредством хроматография под налягане (2 % метанол/дихлорметан) до получаване на съединението от заглавието (1.14 g, 2.58 mmol). ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.49 (m,2H), 8.40 (d,lH), 8.12 (dd, 1H), 7.74 (d,lH), 7.57 (m,lH), 7.45 (d,lH), 7.39 (d,lH),
5.83 (bs,lH), 4.44 (AB,2H), 3.90 (dd,lH), 3.20 (dd,2H), 2.61 (m,lH), 2.08 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+= 441, 443.
Е. 1-Аминоизохинолин-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
1-Аминоизохинолин-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид (0.20 g, 0.45 mmol) и фенол (3 g) се нагряват заедно при 70°С в продължение на 5 минути, третират се с амониев ацетат (2.5 g) и се нагряват до 115°С в продължение на още 7 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се разделя с 1N натриева основа. Водният разтвор се насища с натриев хлорид и се промива с пресен етилацетат (2x100 ml). Органичните слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат, концентрират се и се хроматографират (5 % метанол/дихлорметан) до получаване на съединението от заглавието (0.108 g, 0.26 mmol).
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.28 (s,lH), 8.03 (d,lH), 7.92 (AB,
2H), 7.55 (m,lH), 7.4-7.48 (m,3H), 7.08 (d,lH), 5.50 (bs,3H),
4.34 (AB,2H), 3.89 (dd,lH), 3.22 (m,2H), 2.58 (m,lH), 2.09 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 422.
Ж. 3-[3-(S)-(1-Аминоизохинолин-6-сулфониламино)-2124
оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
1-Аминоизохинолин-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид (0.108 g, 0.26 mmol) се обработва, както е описано в Пример 1, част Е и се пречиства посредством HPLC до получаване на съединението от заглавието (0.10 g, 0.15 mmol) като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d , 300 ΜΗζ) ί 9.39 (bs,2H), 9.21 (bs,4H), 8.69 o (d,lH), 8.60 (d,lH), 8.46 (d,lH), 8.12 (dd,lH), 7.80 (d,lH),
7.67 (d,lH), 7.5-7.6 (m,3H), 7.38 (d,lH), 4.39 (bs,2H), 4.26 (m,lH), 3.14 (dd,2H), 2.18 (m,lH), 1.67 (m,lH). FAB MS, [M+H]* = 439. Елементен анализ, изчислен c 2 mol вода: C=42.09%, H=4.13%, N=11.78%; намерен: C=42.17%, H=3.90%, N=11.38%.
ПРИМЕР 58
4-Флуор-З-[3-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Бром-2-флуор-бензилов алкохол
Към разтвор на 5-бром-2-флуор-бензалдехид (6.10 g, 30.0 mmol) в 30 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавят 5 ml натриев борхидрид (2.ОМ разтвор в триглим, 10.0 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 25 минути и след това се фиксира чрез прибавяне на 1N солна киселина. Сместа се разрежда с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 15 % етилацетат/хексани до получаване на съединението от заглавието (6.00 g, 29.3 mmol).
’Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.55 (dd,lH), 7.36 (m,lH), 6.89 (t,
125
1Н), 4.71 (d,2H), 2.11 (bs,lH). El MS, [M]+=204,206,Вг петно.
Б. 5-Бром-2-флуор-бензилбромид
Към разтвор на 5-бром-2-флуор-бензилов алкохол (3.10 g
15.1 mmol) в 30 ml тетрахидрофуран при 10°С се прибавя трифенилфосфин (4.10 g, 15.6 mmol), последван от N-бромсукцинимид (2.67 g, 15.0 mmol). Ледената баня се отстранява и полученият разтвор се разбърква в продължение на 20 минути при стайна температура. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 5 % етилацетат/хексани до получаване на съединението от заглавието (3.90 g,
14.5 mmo1).
7Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.50 (dd,lH), 7.37 (m,lH), 6.92 (t, 1H), 4.42 (s,2H). El MS, [M]*= 266, 268, 270, 2 Вг петно.
B. 3-(S)-(tert-Бутокси-карбонил-амино)-1-(5-бром-2флуор-бензил)-пиролидин-2-он
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Б при използване на 5-бром-2-флуор-бензилбромид вместо с/-бром-т-толуилнитрил. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 3:1:1 етилацетат:хексан:дихлорметан.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.40 (т,1Н), 6.96 (t,lH), 5.20 (bs,lH), 4.50 (s,2H), 4.18 (m,lH), 3.28 (m,2H), 2.64 (m,lH),
1.90 (m,lH), 1.45 (s,9H). El MS, [M]*= 387, 389, Br петно.
Г. 3-(S)-(tert-Бутокси-карбонил-амино)-1-(5-циано-2флуор-бензил)-пиролидин-2-он
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 3, част В при използване на 3-(S)-(tert-бутоксикарбонил-амино)-1-(5-бром-2-флуор-бензил)-пиролидин-2-он вместо (5-йод-тиофен-3-ил)-метанол. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с
126
3:1:1 етилацетат:хексан:дихлорметан.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.70 (bd,1Н), 7.61 (т,1Н), 7.19 (t, 1Н), 5.18 (bs,lH), 4.63 (d,lH), 4.50 (d,lH), 4.18 (m,lH), 3.32 (m,2H), 2.64 (m,lH), 2.00 (m,lH), 1.47 (s,9H). El MS,[M]+=334.
Д. 3-(S)-[(3-Амино-2-оксо-пиролидин-1-ил) метил]-4флуор-бензонитрил хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описа-
но в Пример 1, част В при използване на 3-(S)-(tert-бутоксикарбонил-амино)-1-(5-циано-2-флуор-бензил)-пиролидин-2-он вместо [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил] карбаминова киселина tert-бутилов естер. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d . 300 MHz) $ 8.73 (bs,3H), 7.92 (m,lH), 7.86 (d,lH), 7.50 (t,lH), 4.54 (s,2H), 4.10 (m,lH), 3.38 (m,2H),
2.42 (m,lH), 2.07 (m,lH). El MS, [M]*= 233.
Е. 5-Пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5циано-2-флуор-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-[(3-амино2-оксо-пиролидин-1-ил)-метил]-4-флуор-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на
5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се разпра шава с етиленов окис до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13+ CD3OD, 300 MHz) i 8.87 (s,lH), 8.55 (d,lH),
8.08 (d,lH), 7.73 (m,3H), 7.53 (m,lH), 7.48 (d,lH), 7.28 (t,
1H), 4.54 (AB,2H), 4.20 (m,lH), 3.34 (m,2H), 2.49 (m,lH),
1.98 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 457.
Ж. 4-Флуор-З-[3-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
127
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-пиридин-З-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-циано-2-флуор-бензил)-2-оксопиролидин-3-(8)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СНзС14/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % СН CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите з
фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CD3OD, 300 MHz) $ 8.77 (S,1H), 8.44 (d,lH), 8.03
(d,lH), 7.67 (m,2H), 7.58 (d,lH), 7.45 (d,lH), 7.41 (m,1H),
7.28 (t,1Н), 5.10 (s, 1H) , 4.47 (s,2H), 4. 13 (m,lH), 3.23
(m,2H), 2.28 (m,1H), 1.81 (m,lH). FAB MS , [M+H]*= 473.
ПРИМЕР 59
2-Хлорхинолин-6-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)бензил]-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил}-амид трифлуорацетат
А. 2-Хлор-6-бромхинолин
Съединението от заглавието се получава от 4-броманилин и канелен хлорид съгласно метода, описан в J.Chem.Soc., Perkin Trans. I, 1972, 1648. Полученото сурово 6-бром-1Н-хинолин-2-он междинно съединение се разпрашава с етиленов окис/ хексани и се филтрува до получаване на бежаво твърдо вещество, което се използва директно в етапа на хлориране. Суровият продукт се рекристализира в метанол до получаване на съединението от заглавието като бежаво твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.01 (d,lH), 7.98 (s,lH), 7.89 (m,lH), 7.80 (m,lH), 7.40 (d,lH).
Б. 2-Хлорхинолин-6-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описа
128
но в Пример 1, част Г при използване на 2-хлор-6-бромхинолин вместо тианафталин. Суровият продукт се разпрашава с хексани до получаване на бежаво твърдо вещество, което е с достатъчна чистота, че да се използва в следващия етап.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) $ 8.60 (s,lH), 8.13 (d,lH), 8.28 (m, 2H), 7.60 (d,lH).
В. 2-Хлорхинолин-6-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 2-хлорхинолин-6-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Продуктът се получава като бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.50 (s,lH), 8.25 (d,lH), 8.18 (m, 1H), 8.14 (m,lH), 7.58 (m,lH), 7.52 (d,lH), 7.44 (m,3H),
5.68 (bs,lH), 4.45 (AB,2H), 3.89 (m,lH), 3.22 (m,2H), 2.63 (m,lH), 2.08 (m,lH).
Г. 2-Хлорхинолин-6-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил}-амид трифлуорацетат
2-Хлорхинолин-6-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)~ 2-оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 9.29 (bs,2H), 9.13 (bs,2H), 8.68 (d,lH), 8.64 (s,lH), 8.46 (d,lH), 8.19 (m,lH), 8.13 (m,1H),
Шаа·
129
7.75 (d,lH), 7.66 (m,1H), 7.55 (m,3H), 4.42 (AB,2H) , 4.21 (m,
1H) , 3.10 (m,2H), 2.07 (m ,1H), 1.62 (m,lH). IS MS, [M+H]*= 458,
460, Cl петно. Елементен анализ , изчислен c 1.9 mol вода: C=
45.54%, Н=4.13%, N=11.54%; намерен: С=45.53%, Н=3.49%, N=10.79%.
ПРИМЕР 60
2-Аминохинолин-6-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)бензил]-2-окс-пиролидин-З-(S)-ил}-амид бистрифлуорацетат
2-Хлорхинолин-6-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-окс-пиролидин-З-(S)-ил}-амид трифлуорацетат (0.25 g, 0.50 mmol) и фенол (0.80 g, 8.25 mmol) се стопяват заедно при 80°С в продължение на 5 минути. Към сместа се прибавя амониев ацетат (0.64 g, 8.25 mmol) и нагряването продължава при 120°С в продължение на 2.5 часа. Тогава се прибавя още твърд амониев ацетат. След 1 час реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разделя между етилацетат и 0.5N солна киселина. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Водният слой се концентрира под вакуум до малък обем (приблизително 5 ml). Разтворът на суровия продукт се пречиства посредством RPHPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 40 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо веще ство .
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) S 9.29 (bs,2H), 9.21 (bs,2H), 9.03 6 (bs,2H), 8.46 (d,lH), 8.44 (s,lH), 8.37 (d,lH), 8.13 (d,lH),
7.75 (d,lH), 7.68 (m,lH), 7.56 (m,3H), 7.15 (d,lH), 4.40 (s,
2H), 4.16 (m,lH), 3.10 (m,2H), 2.07 (m,lH), 1.62 (m,1H). IS
MS, [M+H]*= 439. Елементен анализ, изчислен c 2.4 mol вода:
130
С=42.33%, Н=4.09%, N=11.85%; намерен: С=42.33%, Н=3.69%,
N=11.39%.
ПРИМЕР 61
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(7-хлор-тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
A. 6Н-Тиено[2,3-с]пиридин-7-он
Към разтвор на З-тиофен-З-ил-акрилова киселина (15.5 g, 100.5 mmol) в 400 ml ацетон се прибавя триетиламин (12.0 g, 110.6 mmol). Полученият разтвор се охлажда до 0°С и на капки се прибавя етилхлорформиат (11.2 g, 110.6 mmol). След 2 часа се прибавя натриев азид (9.8 g, 150.8 mmol) в 100 ml вода. Разтворът се разбърква в продължение на 1.5 часа при 0°С. След това разтворът се излива в 1000 ml вода. Образува се бяла утайка, която се отделя чрез филтруване. Полученото твърдо вещество се суши над двуфосфорен петоокис под вакуум. Твърдото вещество се суспендира в 20 ml дифенилов етер. Този разтвор се прибавя на капки към разтвор на трибутиламин (18.6 g, 100.5 mmol) в 200 ml дифенилов етер при 190°С. След 2 часа разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се разрежда с 1000 ml хексан и се охлажда до 0°С. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и твърдото вещество се промива с хексан. Съединението от заглавието (10.9 g,
72.1 mmol) се получава като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 ΜΗζ) ί 11.4 (bs,lH), 7.54 (d,lH), 7.42 (d,lH), 7.22 (d,lH), 6.84 (d,lH).
B. 7-Хлортиено[2,3-с]пиридин
6Н-Тиено[2,3-с]пиридин-7-он (2.3 g, 15.22 mmol) се разтваря в 50 ml фосфорен оксихлорид. Разтворът се нагрява
131
до 100°С. След 4 часа разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в дихлорметан. Полученият разтвор се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 40 % дихлорметан/хексани до 60 % дихлорметан/хексани. Съединението от заглавието (2.0 g, 12.5 mmol) се получава като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.26 (d,lH), 7.76 (d,lH), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d,6H). El MS, [M]+= 169, 171, Cl петно.
Г. 7-Хлортиено[2,3-c]пиридин-2-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на 7-хлортиено[2,3-с]пиридин вместо тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 40 % дихлорметан/хексани до 60 %дихлорметан/хексани. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13,3OO MHz)S 8.48 (d,lH), 8.18 (s,lH), 7.77 (d,lH).
Д. 4-Хидрокси-3-[3-(S)-(7-хлор-тиено[2,3-c]пиридин-2сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 17, част Ж, при използване на 7-хлортиено[2,3-с] пиридин-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлор-бензо[Ь]тиофен-2сулфонилхлорид. Суровият продукт след това се обработва, както е описано в Пример 1, част Е, при използване на 7-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2оксо-пиролидин-3-(Б)-ил]-амид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина)
132 до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) ί 10.89 (bs,lH), 9.03 (bs,3H),
O
8.68 (bs,2H), 8.40 (d,lH), 8.18 (s,lH), 8.00 (d,lH), 7.56 (d,lH), 7.33 (s,lH), 6.95 (d,lH), 4.38 (m,3H), 3.18 (m,2H),
2.21 (m,lH), 1.72 (m,1H). FAB MS, [M+H]*= 480, 482, Cl петно.
ПРИМЕР 62
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино)-
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
А. 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино )-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
Към разтвор на 4-хидрокси-З-[3-(S)-(7-хлор-тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат (0.26 g, 0.54 mmol) в 15 ml метанол се прибавя калиева основа (0.07 g, 1.54 mmol) и 10 тегл. % паладий/въглерод (0.05 g). Атмосферата над реакционната смес се насища с водород и разтворът се нагрява до 50°С.
След 24 часа разтворът се охлажда до стайна температура и се филтрува през Celite. Celite се промива с метанол. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 40 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) ί 10.89 (bs,lH), 9.38 (bs,2H), o
8.96 (bs,2H), 8.88 (d,lH), 8.70 (m,2H), 8.58 (m,lH), 8.12 (s,lH), 7.98 (d,lH), 7.58 (d,lH), 7.38 (s,lH), 6.95 (d,lH),
133
4.28 (АВ,2Н), 4.20 (т,1Н), 3.18 (m,2H), 2.21 (m,1H), 1.72 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 446.
ПРИМЕР 63
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[3,2-c]пиридин-2-сулфониламино)-
2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино ) -2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 62, част А при използване на 4-хидрокси-З-[3-(S)(4-хлор-тиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат вместо 4-хидрокси-
3- [3-(S)-(7-хлор-тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат. Сурови-
ят материал се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СЬ1/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 40 % СН3СМ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d., 300 MHz) £ 11.00 (bs,lH), 9.35 (bs,2H),
8.96 (m,2H), 8.77 (d,lH), 8.70 (bs,2H), 8.28 (s,2H), 8.21 (s,lH), 7.58 (d,lH), 7.30 (s,lH), 6.92 (d,lH), 4.24 (AB,2H),
4.16 (m,lH), 3.12 (m,2H), 2.18 (m,lH), 1.72 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 446.
ПРИМЕР 64
4-[3-(6-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин хидрохлорид
134
А. 6-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4-(3-(S)-амино-2оксо-пиролидин-1-илметил)-тиофен-2-карбоксамидин хидрохлорид вместо 3-(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-тиофен-2бензонитрил хидрохлорид и при използване на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) & 8.58 (d,lH), 8.02 (m,3H), 7.82 (s,lH), 7.78 (s,lH), 7.38 (m,lH), 4.36 (s,2H), 4.19 (m,lH),
3.11 (m,2H), 2.12 (m,lH), 1.62 (m,lH).
Б. 4-[3-(6-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид. Суровият материал се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9.34 (bs,2H), 9.03 (bs,2H), 8.68 (S,1H), 8.03 (m,3H), 7.88 (s,lH), 7.36 (m,IH), 4.38 (AB,2H),
4.17 (m,lH), 3.16 (m,2H), 2.17 (m,lH), 1.71 (m,IH). FAB MS, [M+H]+= 453.
135
ПРИМЕР 65
4-{3-(S)-[(З-Аминопропил-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин бистрифлуорацетат
A. 4-(3-(S)-[(З-Аминопропил-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин бистрифлуорацетат
Към разтвор на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-З-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)ил]-амид (0.50 g, 1.15 mmol), получен, както е описано в Пример 62, част А, в 6 ml диметилформамид, се прибавя калиев карбонат (0.80 g, 5.75 mmol). Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя 3-йодпропилазид (0.36 g, 1.173 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 16 часа. След това разтворът се разрежда с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият остатък се разтваря в етанол. Разтворът се насища с газ хлороводород. Разтворът се разбърква в продължение на 16 часа. След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол. Разтворът се насища с газ амоняк и се нагрява до 50°С в продължение на 3 часа. След това разтворът се концентрира. Суровият материал се пречиства посредством RPHPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3С14/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Полученият продукт се разтваря в 8 ml метанол. Към разтвора се прибавят 10 тегл.% паладий/въглерод (0.1 g). Атмосферата над реакционната смес се насища с водород. След 24 часа разтворът се филтрува през подложка от Се lite. Подложката се промива с метанол. Общият разтвор се концентрира.
136
Суровият материал се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % C^CN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % СН3СН/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). *Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) & 9.21 (bs,2H), 9.07 (bs,2H), 8.12 (s,lH), 8.03 (m,2H), 7.90 (s,lH), 7.81 (m,lH), 7.68 (bs,2H),
7.37 (m,lH), 4.76 (m,lH), 4.38 (AB,2H), 3.17 (m,2H), 2.79 (m,2H), 2.09 (m,lH), 1.86 (m,3H). FAB MS, [M+H]+= 510.
ПРИМЕР 66 [[1-(5-Карбамимидоил-тиофен-3-илметил-2-оксо-пиролидин-3ил]-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина трифлуорацетат
А. [[1-(5-Цианотиофен-3-илметил-2-оксо-пиролидин-3-ил](6-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина t-бутилов естер
Към разтвор на 6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-З-илметил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)ил]-амид (0.58 g, 1.33 mmol), получен, както е описано в Пример 62, част А, в 10 ml диметилформамид, се прибавя калиев карбонат (0.37 g, 2.68 mmol). Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя t-бутилбромацетат (0.4 g, 2.68 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 4 часа. След това разтворът се разрежда с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество (0.4 g, 2.68 mmol).
7Н NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.02 (s,lH), 7.83 (m,lH), 7.54 (m,
1H), 7.48 (m,lH), 7.20 (m,2H), 4.57 (m,lH), 4.40 (AB,2H), 4.00 (AB,2H), 3.27 (m,2H), 2.59 (m,lH), 2.44 (m,2H), 1.42 (s,9H).
137
Б. [[1-(5-Карбамимидоил-тиофен-3-илметил-2-оксо-пиролидин-3-ил]-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина t-бутилов естер трифлуорацетат
Към разтвор на [[1-(5-цианотиофен-3-илметил-2-оксопиролидин-3-ил]-(6-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-амино]оцетна киселина t-бутилов естер (0.7 g, 1.3 mmol), в 10 ml пиридин се прибавят 1.0 ml триетиламин. Полученият разтвор се насища със сероводород. След 16 часа разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 30 ml ацетон. Към разтвора се прибавя метилйодид (1.7 ml, 26 mmol). Разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 10 ml метанол и се прибавя амониев ацетат (0.5 g, 6.5 mmol). Разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник. След 3 часа разтворът се концентрира до получаване на продукта като жълтеникаво твърдо вещество.
FAB MS, [М+Н]+= 557.
В. [[1-(5-Карбамимидоил-тиофен-3-илметил-2-оксо-пиролидин-3-ил]-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина трифлуорацетат [[1-(5-Карбамимидоил-тиофен-3-илметил-2-оксо-пиролидин-
3-ил]-(6-флуорбензо[Ъ]тиофен-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина t-бутилов естер трифлуорацетат се разтваря в 12 ml дихлорметан. Към разтвора се прибавя 3 ml трифлуороцетна киселина. След 3 часа разтворът се концентрира. Суровият материал се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина).
*Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ^9.21 (bs,2H), 9.10 (bs,2H), 8.14 (s,lH), 8.01 (m,2H), 7.88 (s,lH), 7.78 (s,lH), 7.37 (m,lH),
138
4.78 (m,1H), 4.38 (AB,2H), 3.98 (AB,2H), 3.19 (m,2H), 2.24 (m,lH), 2.11 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 511.
ПРИМЕР 67 [Имино-(4-(3-[(7-метоксинафталин-2-сулфонил)-пиридин-2-илметил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-тиофен-2-ил)-метил]карбаминова киселина етилов естер
A. 7-Метокси-нафталин-2-сулфонова киселина [1-(5цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 4-(3-(5)-амино-2оксо-пиролидин-1-илметил)-тиофен-2-карбоксамидин хидрохлорид вместо 3-(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-тиофен-2бензонитрил хидрохлорид и при използване на 7-метоксинафталин-2-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. FAB MS, [М+Н]+= 442.
B, 7-Метокси-нафталин-2-сулфонова киселина [1-(5-цианотиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-пиридин-2-илметиламид
Към разтвор на 7-метокси-нафталин-2-сулфонова киселина [1-(5-циано-тиофен-3-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]амид (0.5 g, 1.13 mmol) в 5 ml диметилформамид, се прибавя калиев карбонат (0.78 g, 5.65 mmol). Към разтвора се прибавя 2-пиколилхлорид (0.23 g, 1.41 mmol). След 16 часа разтворът се разрежда с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.44 (m,2H), 7.98 (m,2H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (m,2H), 7.48 (m,2H), 7.21 (m,2H), 4.72 (m,lH), 4.40 (AB,2H), 4.28 (AB,2H), 3.16 (m,2H), 2.24 (m,1H), 2.00 (1H).
139
В. [Имино-(4-(3-((7-метоксинафталин-2-сулфонил)-пиридин- 2-и л-метил-амино ]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-тиофен-2ил)-метил]-карбаминова киселина етилов естер
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 7-метокси-нафталин2-сулфонова киселина [1-(5-циано-тиофен-З-илметил)-2-оксопиролидин-3-(8)-ил]-пиридин-2-ил-метиламид като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % СН3СМ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. Полученото твърдо вещество (0.80 g, 1.04 mmol) се разтваря в 10 ml дихлорметан:диметилформамид (10:1). Към разтвора се прибавят N-метилпиперидин (0.46 g, 4.68 mmol) и етилхлорформиат (0.11 g, 1.04 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа. След това разтворът се разрежда с дихлорметан. Органичният разтвор се промива с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СЬ1/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % СН3СМ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) S 9.5 (bs,4H), 9.03 (bs,2H), 8.48 (d,lH), 8.41 (s,lH), 8.03 (d,lH), 7.93 (d,lH), 7.86 (m,1H),
7.77 (m,4H), 7.66 (s,lH), 7.52 (s,lH), 7.32 (m,lH), 4.90 (m,
1H), 4.42 (AB,2H), 4.42 (AB,2H), 4.10 (q,2H), 3.90 (s,3H),
3.12 (m,2H), 2.12 (m,1H), 1.78 (m,1H), 1.18 (t,3H). FAB MS,
140 [М+Н]+= 622.
ПРИМЕР 68
4-Амино-З-{3-(S)-[(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-пиридин-2илметил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат
А. 4-Амино-З-метилбензонитрил
Към разтвор на З-метил-4-нитробензонитрил (2 g, 12.3 mmol) в 100 ml етанол се прибавя SnCl2 (13.9 g, 61.7 mmol). Полученият разтвор се нагрява при кипене на обратен хладник. След 2 часа разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се излива в 150 ml ледена вода. pH на разтвора се установява >7 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът се разрежда с етилацетат и получената смес се филтрува през Celite. Филтратът се отделя. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество (1.57 g, 8.7 mmol).
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.30 (m,2H), 6.63 (d,lH), 4.10 (bs,2H), 2.15 (m,2H). El MS, [M]+= 132.
Б. 4-(Бензидрилидениламино)-3-метилбензонитрил
Към разтвор на 4-амино-З-метилбензонитрил (1.2 g, 9.08 mmol) в 75 ml толуол се прибавят бензофенон (1.74 g, 9.53 mmol) и р-толуолсулфонова киселина (0.43 g, 2.1 mmol). Реакционният съд се снабдява с Dean-Stark затвор и разтворът се нагрява до кипене на обратен хладник. След 24 часа разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се концентрира. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 3 % етилацетат/хексани до 10 % етилацетат/хексани. Съединението от заглавието (2.43 g,
141
8.2 mmol) се получава като масло.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 7.80 (m,2H), 7.40 (m,6H), 7.30 (S,1H), 7.15 (d,lH), 7.05 (bs,2H), 6.50 (d,lH), 2.20 (s,3H). El MS, [M]+= 296.
B. 4-(Бензидрилидениламино)-3-бромметилбензонитрил
Към разтвор на 4-(бензидрилидениламино)-3-метилбензонитрил (1.36 g, 4.27 mmol) в 40 ml тетрахлорметан се прибавят N-бромсукцинимид (0.84 g, 4.7 mmol) и бензоил пероксид (0.22 g, 0.64 mmol). Разтворът се нагрява до кипене на обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура. Разтворът се разрежда с дихлорметан. Разтворът се промива с 1N натриева основа и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 5 % етилацетат/хексани до 10 % етилацетат/хексани. Съединението от заглавието (0.91 g, 2.43 mmol) се получава като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 7.80 (m,2H), 7.60 (d,lH), 7.35 (m,8H), 7.15 (dd,lH), 6.35 (d,lH), 4.55 (s,2H). El MS, [M]+ = 374.
Γ. {1-[2-(Бензидрилидениламино)-5-цианобензил]-2-оксопиролидин-1-илметил}-карбаминова киселина tert-бутилов естер
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Б при използване на 4-(бензидрилидениламино )-3-бромметилбензонитрил. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 30 % етилацетат/хексани до 40 % етилацетат/хексани. Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество. !Н NMR (CDC13, 300 MHz) ζ 7.70 (bs,2H), 7.40 (s,lH), 7.38
142
(bs,6H), 7.30 (d,lH), 7.15 (bs,2H), 6.48 (d,lH), 5.00 (d, 1H), 4.45 (AB,2H), 4.15 (m,lH), 3.30 (m,2H), 2.61 (m,lH),
1.90 (m,lH), 1.45 (s,9H).
Д. 7-Метоксинафталин-2-сулфонова киселина [1-(2-амино-
5-цианобензил)-2-оксопиролидин-3-ил]-амид
Газ хлороводород се пропуска да барботира през разтвор на {1-[2-(бензидрилидениламино)-5-цианобензил]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-карбаминова киселина tert-бутилов естер (0.70 g, 1.42 mmol) в 75 ml етилацетат при 0°С в продължение на 5 минути. След 1 час разтворът се концентрира. Полученият остатък се разтваря в 50 ml CH3CN. Към разтвора се прибавят триетиламин (0.79 ml, 5.68 mmol) и 7-метоксинафталин сулфонилхлорид (0.38 g, 1.49 mmol). След 5 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат. Полученият разтвор се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 5 % метанол/дихлорметан. Съединението от заглавието (0.60 g,
1.21 mmol) се получава като жълто твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) $ 8.30 (s,lH), 7.90 (d,lH), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d,lH), 7.35 (m,4H), 6.55 (d,lH), 5.25 (d,lH),
4.90 (s,2H), 4.30 (AB,2H), 3.95 (s,3H), 3.75 (m,1H), 3.20 (m,2H), 2.55 (m,lH), 2.00 (m,1H).
Е. 7-Метоксинафталин-2-сулфонова киселина [1-(2-амино-
5-цианобензил)-2-оксопиролидин-3-ил]-пиридин-2-илметил-амид
2-Пиколилхлорид хидрохлорид (0.14 g, 0.84 mmol) се прибавя към разтвор на 7-метоксинафталин-2-сулфонова киселина [ 1-(2-амино-5-цианобензил)-2-оксопиролидин-3-ил]-амид
143 (0.36 g, 0.80 mmol), калиев карбонат (0.33 g, 2.39 mmol) и тетрабутиламониев йодид (0.07 g, 0.20 mmol) в диметилформамид/ацетон (5 ml/20 ml). Полученият разтвор се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ и след това се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се
разрежда с етилацетат и се промива с разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 10 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието (0.27 g, 0.50 mmol) като поресто бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) $ 8.4 (m,2H), 7.95-7.8 (m,3H), 7.65 (m,2H), 7.35-7.23 (m,4H), 7.15 (m,1H), 6.55 (d,lH), 4.90 (bs,2H), 4.75 (t,lH), 4.65 (d,lH), 4.4-4.3 (m,2H), 4.2-4.15 (m,lH), 3.95 (s,3H), 3.1 (m,2H), 2.75 (m,lH), 2.0-1.92 (m,1H).
Ж. 4-Amhho-3-{3-(S)-[(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)пиридин-2-илметил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 7-метоксинафталин-2сулфонова киселина [1-(2-амино-5-цианобензил)-2-оксопиролидин-3-ил]-пиридин-2-илметил-амид като изходен материал.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 8.80 (s,2H), 8.55 (s,2H), 8.45 (d,lH), 8.41 (s,lH), 8.03 (d,lH), 7.96 (d,lH), 7.84 (t,lH),
7.78 (d,lH), 7.69 (d,lH), 7.47-7.54 (m,2H), 7.41 (s,lH), 7.30-7.38 (m,2H), 6.71 (d,lH), 4.93 (t,lH), 4.50 (AB,2H),
4.30 (AB,2H), 3.91 (s,3H), 3.15 (m,2H), 2.16 (m,1H), 1.78 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 559.
144
ПРИМЕР 69
2-[[1-(2-Амино-5-карбамимидоил-бензил)-2-оксо-пиролидин-З(S)-ил}-(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-ацетамид трифлуорацетат
А. 2-[[1-(2-Амино-5-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3(S)-ил}-(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина tert-бутилов естер
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 66, част А при използване на 7-метоксинафталин2-сулфонова киселина [1-(2-амино-5-цианобензил)-2-оксопироли-дин-3-ил]-пиридин-2-илметил-амид като изходен материал.
Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 20 % етилацетат/дихлорметан до получаване на продукта като жълто масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.40 (s,1Н), 7.90 (d,lH), 7.77-
7.7.83 (m,2H), 7.37 (dd,lH), 7.21-7.31 (m,3H), 6.58 (d,lH),
4.92 (s,2H), 4.61 (m,lH), 4.30 (AB,2H), 3.98 (s,3H), 3.20 (m,2H), 2.49 (m,lH), 2.30 (m,lH), 1.55 (s,9H).
Б. 2-[[1-(2-Амино-5-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3(S)-ил}- (7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-оцетна кисе лина
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 66, част В при използване на 2-[[1-(2-амино-5цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил}-(7-метокси-нафталин2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина tert-бутилов естер като изходен материал. След обработката, суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ХН NMR (DMSO-d,, 300 MHz) ί 8.42 (s,lH), 8.05-7.9 (m,2H),
7.75 (d,lH), 7.55 (s,lH), 7.4-7.3 (m,2H), 7.25-7.15 (m,2H),
145
6.65 (d,lH), 4.85 (m,2H), 4.2-4.18 (m,2H), 3.95 (s,3H), 3.65 (d,lH), 3.2-3.15 (m,2H), 2.3-2.2 (m,lH), 2.15-2.0 (m,lH).
B. 2-[[1-(2-Амино-5-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-З(S)-ил}- (7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-ацетамид
Диизопропилетиламин (0.42 ml, 2.39 mmol), последван от TBTU (0.27 g, 0.84 mmol) се прибавят към разтвор на 2-[[1(2-амино-5-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил}-(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина в диметилформамид (8 ml). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути и след това се прибавя концентриран амониев хидроокис (0.12 ml). След разбъркване в продължение на 2 часа, реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с 1N солна киселина и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 5:5:1 етилацетат:дихлорметан:метанол до получаване на съединението от заглавието (0.38 g, 0.75 mmol) като поресто свет ложълто твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.35 (s,lH), 8.0 (s,lH), 7.9-7.85 (d,lH), 7.8-7.65 (m,3H), 7.4-7.2 (m,3H), 6.6 (d,lH), 5.5 (bs, 1H), 4.95 (bs,2H), 4.8-4.7 (t,lH), 4.47 (d,lH), 4.17 (d,lH),
3.98 (s,3H), 3.67 (s,2H), 3.26 (m,2H), 2.27 (m,lH), 1.91 (m,1H).
Г. 2-[[1-(2-Амино-5-карбамимидоил-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил}-(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-ацетамид трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 2-[[1-(2-амино-5цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил}-(7-метокси-нафталин2-сулфонил)-амино]-ацетамид като изходен материал. Суровият
146 продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % СН3СМ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 100 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO- d,, 300 6 MHz) г > 8.8 (s,2H), 8.47 (d,2H), 8.05
(d,1Н) , 7.97 (d,1Н), 7.77 (d,lH), 7.6-7 .5 (m,3H), 7.47
(s,1Н) , 7.37 (m,1Η), 7.22 (s,lH), 6.72 (d,lH), 6.40-6.00
(Ь,1Н) , 4.84 (t,1H), 4.27 (AB,2H), 3.90 (s,3H), 3.86 (d,lH
3.20 ( m,2Н), 2.15 (m , 1H) , 2.05 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 525
ПРИМЕР 70
[Имино-(3-{3-[(7-метоксинафталин-2-сулфонил)-метиламино]-2оксо-3-(S)-пиролидин-1-илметил}-4-амино-фенил)-метил]карбаминова киселина етилов естер
А. {1-[2-(Бензидрилидениламино)-5-цианобензил]-2-оксопиролидин-1-илметил}-М-метилкарбаминова киселина tert-бути
лов естер
Към разтвор на {1-[2-(бензидрилидениламино)-5-цианобензил] -2-оксо-пиролидин- 1-илметил} -карбаминова киселина tert-бути-лов естер (3.94 g, 7.98 mmol) в 8 ml диметилформамид при 0°С се прибавя 60 %-на дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (0.35 g, 8.77 mmol). След 20 минути се прибавя метилйодид (0.99 ml, 15.9 mmol). След 2 часа разтворът се разрежда с наситен разтвор на амониев хлорид и етилацетат. Слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 30 % етилацетат/хексани до
147 % етилацетат/хексани. Съединението от заглавието (3.72 g,
7.31 mmol) се получава като жълто твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.70 (bs,2H), 7.45 (m,8H), 7.10 (bs,2H), 6.45 (dd,lH), 4.70 (m,1H), 4.49 (AB,2H), 3.30 (m,2H), 2.83 (s,3H), 2.35 (m,lH), 2.10 (m,lH), 1.50 (s,9H). FAB MS, [M+H]+= 509.
Б. 7-Метоксинафталин-2-сулфонова киселина [1-(2-амино-
5-цианобензил)-2-оксопиролидин-З-илl-N-метиламид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на {1-[2-(бензидрилидениламино)-5-цианобензил]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-N-Meтилкарбаминова киселина tert-бути-лов естер вместо [1-[2 (бензидрилидениламино)-5-цианобензил]-2-оксо-пиролидин-1-илметил }-карбаминова киселина tert-бути-лов естер. Съединение то от заглавието се получава като жълто твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.38 (s,lH), 7.87 (d,lH), 7.78 (d, 1H), 7.72 (dd,lH), 7.32 (dd,lH), 7.30 (dd,lH), 7.28 (d,lH),
7.23 (dd,lH), 6.55 (d,lH), 4.98 (s,2H), 4.25 (AB,2H), 4.15 (m,lH), 3.98 (s,3H), 3.20 (m,2H), 2.70 (s,3H), 1.95 (m,lH).
B. 4-Амино-3-[3-(S)-(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)N-метиламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
7-Метоксинафталин-2-сулфонова киселина [1-(2-амино
5-цианобензил)-2-оксопиролидин-З-ил]-N-метиламид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
148
JH NMR (DMSO-d , 300 MHz) « 8.90 (bs,2H), 8.75 (bs,2H), 8.40 o (s,lH), 8.050 (d,lH), 7.95 (d,lH), 7.70 (dd,lH), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd,lH), 7.48 (d,lH), 7.39 (dd,lH), 6.70 (d,lH), 6.00 (bs,lH), 4.98 (m,lH), 4.20 (AB,2H), 3.90 (s,3H), 3.15 (m,2H), 2.67 (s,3H), 2.05 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H] + = 482. Елементен анализ, изчислен c 1.3 mmol вода: C=50.49%, H=4.98%, N=11.32%; намерен: C=50.50%, H=4.50%, N=10.99'»'
Г. [Имино-(3 —{3-[(7-метоксинафталин-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксо-З-(S)-пиролидин-1-илметил}-4-амино-фенил)-метил ] -карбаминова киселина етилов естер
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 67, част В при използване на 4-амино-З-[3-(S)(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-N-метиламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат като изходен материал. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 3 % метанол/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. 7Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) έ 9.60 (bs,lH), 8.41 (s,lH), 7.97 (d, 1H), 7.70-7.80 (m,3H), 7.54 (d,lH), 7.30 (m,2H), 6.50 (d,lH),
4.90 (m,lH), 4.85 (s,2H), 4.40 (AB,2H), 4.30 (q,2H), 3.98 (s,3H), 3.25 (m,2H), 2.80 (s,3H), 2.25 (m,lH), 1.95 (m,1H),
1.35 (t,3H). FAB MS, [M+H]+= 554.
ПРИМЕР 71
4-Хидрокси-3-{3-(S)-[5-(1-хидрокси-пиридин-4-ил)-тиофен-2- сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Пиридин-4-илтиофен-2-сулфонова киселина [1-(5циано-2-хидроксибензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описа149
но в Пример 17, част Ж при използване на 5-пиридин-4-илтиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ъ]тиофен-2-сулфонилхлорид.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 9.30 (bs,lH), 8.68 (m,2H), 7.70 (d,lH), 7.53 (dd,lH), 7.40-7.45 (m,3H), 7.39 (d,lH), 6.98 (d,lH), 5.34 (d,lH), 4.34 (AB,2H), 4.05 (m,lH), 2.70 (m,2H), 2.10 (m,lH), 0.98 (m,lH). FAB MS, [M+H]*= 455.
Б. 5-Пиридин-4-илтиофен-2-сулфонова киселина [l-[2(t ert-бутил-диметил-силанокси)-5-цианобензил]-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Tert-бутилдиметилсилилхлорид (0.129 g, 0.856 mmol) се прибавя към разтвор на 5-пиридин-4-илтиофен-2-сулфонова киселина [ 1-(5-циано-2-хидроксибензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S) ил]-амид (0.325 g, 0.715 mmol) и имидазол (0.122 g, 1.79 mmol) в диметилформамид (14 ml). Получената смес се разбърк ва в продължение на една нощ при стайна температура и след това се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Су-
ровият материал се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 5 % метанол/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието (0.330 g, 0.580 mmol) като жълто поресто твърдо вещество.
*Н NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.70 (m,2H), 7.70 (d,lH), 7.45-
7.50 (m,4H), 7.30 (d,lH), 6.88 (d,lH), 5.45 (d,lH), 4.45 (AB,2H), 3.98 (m,lH), 3.20 (m,2H), 2.61 (m,lH), 2.13 (m,1H),
0.98 (s,9H), 0.25 (s,6H). FAB MS, [M+H]*= 569.
B. 5-(1-Хидроксипиридин-4-ил)-тиофен-2-сулфонова киселина [l-[2-(1ег1-бутил-диметил-силанокси)-5-цианобензил]-2оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
150 m-Хлорпербензоена киселина (0.309 g 65 %-на т-хлорпербензоена киселина) се прибавя към разтвор на 5-пиридин-4-илтиофен-2-сулфонова киселина [1-[2-(tert-бутил-диметил-силанокси)-5-цианобензил]-2-оксо-пироли-дин-З-(S)-ил]-амид (0.330 g, 0.54 mmol) в дихлорметан (19 ml). Получената смес се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура и след
това се разрежда допълнително с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият материал се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
JH NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.23 (d,2H), 7.68 (d,1Н), 7.50 (d,
2H), 7.38 (d,lH), 7.30 (d,lH), 6.90 (d,lH), 5.45 (d,lH), 4.45 (AB,2H), 3.98 (m,lH), 3.23 (m,2H), 2.70 (m,1H), 2.20 (m,lH), 0.98 (s,9H), 0.20 (s,6H). FAB MS, [M+H]+= 585.
Г. 4-Хидрокси-З-{3-(S)-[5-(1-хидрокси-пиридин-4-ил)тиофен-2-сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Е при използване на 5-пиридин-4-илтиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-циано-2-хидроксибензил)-2оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид като изходен материал. Сурови ят продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 100 % СН3СМ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
!Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S 9.98 (bs,lH), 9.10 (s,2H), 8.80 (s,2H), 8.50 (d,lH), 8.30 (d,2H), 7.68-7.80 (m,4H), 7.61 (d,lH), 7.40 (d,lH), 6.98 (d,lH), 4.45 (AB,2H), 4.20 (m,1H),
151
3.20 (m,2H), 2.14 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 488.
ПРИМЕР 72
4-Амино-З-[3-(S)-(5-хлор-тиено[3,2-b]пиридин-2-сулфониламино)
2-оксо-пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат
5-Хлор-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонова киселина [1-[2- (tert-бутил-диметил-силанокси)-5-цианобензил]-2-оксо-пиролидин-З- ( S ) -ил ] -амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 27. Суровият продукт се пречиства
посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофили зират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) £ 8.97 (bs,lH), 8.94 (d,1Н) , 8.68 (d,lH), 8.66 (bs,lH), 8.10 (S,1H), 7.64 (d,1H), 7.37 (d,lH),
7.28 (s,lH), 6.71 (d,lH), 6.07 (bs,2H), 4.31 (m,lH), 4.18 (AB,2H), 3.21 (m,2H), 2.21 (m,lH), 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 495, 497, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.05 mmol вода: С=40.17%, Н=3.55%, N=13.38%, С1=5.65%; намерен: С=40.16%, Н=2.99%, N=12.99%, С1=6.28%.
ПРИМЕР 73
4-Амино-З-[3-(S)-(5-метокси-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат
4-Амино-З-[3-(S)-(5-хлор-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил- амино )-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 26. Реакционната смес се нагрява при 50°С
152 и се хидрира при 50 p.s.i. в продължение на 3 дни. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на 4-амино-З-[2-оксо-
3-(S)-(тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)пиролидин-1-илметил ] -бензамидин бистрифлуорацетат като основен продукт и съединението от заглавието като страничен продукт в малко количество под формата на бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) ί 8.80 (bs,2H), 8.77 (d,lH), 8.48 (bs,2H), 8.45 (d,lH), 7.96 (s,lH), 7.53 (dd,lH), 7.41 (d,lH), 7.02 (d,lH), 6.71 (d,lH), 4.30 (m,lH), 4.20 (AB,2H), 3.95 (s,3H), 3.20 (m,2H), 2.20 (m,lH), 1.69 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 475.
ПРИМЕР 74
3-[3-(S)-(5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино) -2-оксопиролидин-1-илметил ]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 5-изоксазол-З-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо бензо[b]тиофен-2сулфонилхлорид. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
JH NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.36 (d,lH), 7.70 (d,lH), 7.61 (m,
1H), 7.49 (m,4H), 6.57 (d,lH), 5.55 (bs,lH), 4.51 (s,2H),
3.97 (m,lH), 3.29 (m,2H), 2.69 (m,1H), 2.17 (m,1H).
153
Б. 3-[3-(S )-(5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(3циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 40 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. JH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S 9.31 (bs,2H), 9.22 (bs,2H), 8.74 (s,lH), 8.70 (d,lH), 7.75 (m,3H), 7.57 (m,3H), 7.10 (d,lH),
4.44 (AB,2H), 4.26 (m,lH), 3.15 (m,2H), 2.20 (m,lH), 1.71 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 446. Елементен анализ, изчислен c
1.58 mmol вода: C=42.90%, H=3.97%, N=11.91%; намерен: C=42.92%, H=3.39%, N=11.31%.
ПРИМЕР 75
4-Амино-3-[3-(S)-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонил-амино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 4-амино-З(3-(S ) -амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил дихидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Е при използване на 5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
NMR (CDC13, 300 MHz) & 8.35 (d,lH), 7.81 (d,1Н), 7.69 (d,
1H), 7.50 (d,2H), 7.39 (dd,lH), 6.65 (d,lH), 6.59 (d,lH),
154
4.32 (АВ,2Н), 4.02 (т,1Н), 3.30 (m,2H), 2.60 (m,lH), 2.08 (m,lH).
Б. 4-Амино-З-[3-(S)-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 70 % CHgCN/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) с> 8.80 (bs,2H), 8.75 (d,lH), 8.70 (d,lH), 8.52 (bs,2H), 7.75 (s,2H), 7.52 (dd,lH), 7.45 (d,lH),
7.10 (d,lH), 6.71 (d,lH), 6.20 (bs,lH), 4.28 (m,lH), 4.21 (AB, 2H), 3.20 (m,2H), 2.20 (m,lH), 1.70 (m,lH). IS MS, [M+H]+=461.
ПРИМЕР 76
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5циано-2-хидрокси-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 4-хидрокси-З(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Е при използване на 5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от
155 заглавието като твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) S 9.37 (bs,lH), 8.35 (d,2H), 7.50 (m,2H), 7.41 (d,lH), 7.00 (d,lH), 6.57 (d,lH), 5.48 (bs,lH),
4.35 (AB,2H), 4.10 (m,lH), 3.50 (m,2H), 2.70 (m,lH), 2.20 (m,lH).
Б. 4-Хидрокси-З-[3-(S)- (5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонил амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина [1-(5-
циано-2-хидрокси-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в
Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % СН3СИ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бледожълто твър
до вещество.
ХН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S 9.04 (bs,2H), 8.87 (bs,2H), 8.73 (d,lH), 8.67 (d,lH), 7.74 (m,2H), 7.61 (dd,lH), 7.42 (d,lH), 7.09 (d,lH), 6.97 (d,lH), 4.33 (AB,2H), 4.23 (m,lH), 3.21 (m,2H), 2.21 (m,lH), 1.75 (m,IH). IS MS, [M+H]+= 462. Елементен анализ, изчислен c 0.87 mmol вода: C=42.65%, H=3.49%,
N=11.41%; намерен: C=42.65%, H=3.49%, N=11.41%.
ПРИМЕР 77
3-(S)-(3-([2,2’]-Битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. [2,2’]-Битиофенил-5-сулфонилхлорид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Г при използване на [2,2’]-битиофен вме156 сто тианафталин. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 5 % етилацетат/хексани до получаване на съединението от заглавието като бледозелено твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) ί 7.78 (d,lH), 7.43 (d,2H), 7.36 (d,lH), 7.17 (d,lH), 7.10 (t,lH). El MS, [M]*= 264, 266, Cl
петно .
Б. [2,2’]-Битиофенил-5-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 1, част Д при използване на [2,2’]битиофенил-5-сулфонилхлорид вместо бензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) ί 7.60 (d,2H), 7.50 (s,lH), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d,lH), 7.28 (d,lH), 7.13 (d,lH), 7.06 (m,lH), 5.46 (bs,lH), 4.48 (s,2H), 3.91 (m,lH), 3.26 (m,2H), 2.68 (m,lH), 2.19 (m,lH).
B. 3-(S)-(3-([2,2’]-Битиофенил-5-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат [2,2’]-Битиофенил-5-сулфонова киселина [1-(3-цианобензил)-2-оксо-пиролидин-3-(8)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % СНзСЬГ/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S 9.30 (bs,2H), 9.10 (bs,2H), 8.51
157 (d,lH), 7.68 (m,2H), 7.58 (m,4H), 7.50 (d,lH), 7.35 (d,lH), 7.15 (m,lH), 4.47 (AB,2H), 4.21 (m.lH), 3.19 (m,2H), 2.20 (m.lH), 1.71 (m,lH). IS MS, [M+H]+= 461. Елементен анализ, изчислен c 0.95 mmol вода: C=44.66%, H=3.90%, N=9.47%; намерен: C=44.65%, H=3.20%, N=9.05%.
ПРИМЕР 78
4- Амино-З-[3-(S)-([2,2’]-битиофенил-5-сулфонил-амино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. [2,2’]-Битиофенил-5-сулфонова киселина [1-(2-амино-
5- циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 4-амино-З(3-(S ) -амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил дихидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Е при използване на [2,2’]-битиофенил-5-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 25 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) έ 7.54 (d,lH), 7.36 (m,2H), 7.30 (m,2H), 7.12 (d,lH), 7.07 (dd,lH), 6.60 (d,lH), 5.39 (bs.lH),
4.93 (bs,2H), 4.31 (AB,2H), 3.94 (m,lH), 3.30 (m,2H), 2.65 (m,lH), 2.11 (m,lH).
Б. 4-Амино-З-[3-(S)-([2,2’]-битиофенил-5-сулфониламиHo)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат [2,2’]-Битиофенил-5-сулфонова киселина [1-(2-амино-
5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC
158
при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 60 % СН3СЬ1/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието катр бяло твърдо вещество. ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 8.79 (bs,2H), 8.50 (d,lH). 8.48
Ο (bs,2H), 7.65 (dd,lH), 7.59 (d,lH), 7.51 (dd,lH), 7.47 (d.
1H), 7.43 (d,lH), 7.34 (d,lH), 7.14 (m,lH), 6.72 (d,lH),
6.20 (bs,2H). 4.20 (m,3H), 3.20 (m,2H), 2.20 (m,lH). 1.70 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 476. Елементен анализ, изчислен c
1.2 mmol вода: C=43.23%, H=4.02%, N=11.46%; намерен:
C=43.17%, H=3.43%, N=10.87%.
ПРИМЕР 79
4-Амино-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонил-амино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
А. 5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонова киселина [1(2-амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 4-амино-З(3-(S ) -амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил дихидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Е при използване на [2,2’]-битиофенил-5-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 30 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бежаво твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13+CD3OD, 300 MHz) *Ъ 7.59 (d, 1Н) , 7.39 (dd, 1Η) ,
7.31 (dd,lH), 7.08 (m,2H), 6.90 (d,lH), 6.65 (d,lH), 4.30 (AB,2H), 4.05 (m,lH), 3.25 (m,2H), 2.52 (m,lH), 2.03 (m,lH).
Б. 4-Амино-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сул159 фонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат
5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонова киселина [1(2-амино-5-циано-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.1 % трифлуороцетна киселина) до 80 % CH^N/вода (0.1 % трифлуороцетна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d . 300 MHz) £ 8.84 (bs,2H), 8.74 (bs,2H), 8.57 6 (d,lH), 7.61 (d,lH), 7.56 (dd,lH), 7.49 (dd,lH), 7.39 (dd, 1H), 7.20 (d,lH), 6.75 (d,lH), 4.22 (m,3H), 3.20 (m,2H),
2.19 (m,lH), 1.70 (m,lH). IS MS, [M+H]*= 510, 512, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 1.1 mmol вода: С=41.07%, Н=3.63%, N=10.88%, С1=5.51%; намерен: С=41.08%, Н=3.14%,
N=10.44%, С1=5.77%.
ПРИМЕР 80
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин хидрохлорид
А. 5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонова киселина [1(5-циано-2-хидрокси-бензил)-2-оксо-пиролидин-З-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава от 4-хидрокси-
3-(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-!-илметил)-бензонитрил хидрохлорид, както е описано в Пример 17, част Е при използване на 5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонилхлорид вместо 4,6-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с
160 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) έ 9.30 (s,1H), 7.57 (d,lH), 7.53 (s,1H),
7.43 (s,lH), 7.30 (S,1H), 7.08 (m,lH), 7.00 (d,lH),
6.90 (d,lH),
5.40 (bs,lH), 4.36 (AB,2H), 4.05 (m,lH),
3.51 (m,2H),
2.70 (m,lH), 2.20 (m,lH).
Б. 4-Хидрокси-3-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5 сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-!-илметил]-бензамидин
хидрохлорид
5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонова киселина [1(5-циано-2-хидрокси-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
се превръща в съединението от заглавието, както е описано в Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.05 % солна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.05 % солна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d , 300 MHz) £ 9.56 (bs,2H), 9.24 (bs,2H), 8.74 Ο (d,lH), 8.71 (d,lH), 8.07 (m,2H), 7.98 (s,lH), 7.61 (d,lH), 7.42 (m,lH), 4.45 (AB,2H), 4.31 (m,lH), 3.20 (m,2H), 2.20 (m,lH), 1.79 (m,lH). IS MS, [M+H]+= 511, 513, Cl петно.
ПРИМЕР 81
4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин
5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонова киселина [1(5-циано-2-хидрокси-бензил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид се превръща в съединението от заглавието, както е описано в
Пример 1, част Е. Суровият продукт се пречиства посредством
RP-HPLC при елуиране с градиент от 5 % метанол/дихлорметан
161 до 10 % метанол/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d,, 300 MHz) £ 9.83 (s,lH), 9.38 (s,1Н), 8.53 (d,lH), 7.60 (d,lH), 7.40 (dd,lH), 7.39 (d,lH), 7.34 (d.lH),
7.31 (s,lH), 6.78 (d,lH), 5.66 (bs,2H), 4.29 (AB,2H), 4.10 (m,lH), 3.15 (m,2H), 2.20 (m,lH), 1.67 (m,lH). FAB MS, [M+H]+= 527, 529, Cl петно. Елементен анализ, изчислен с 0.70 mmol вода: С=44.52%, Н=3.81%, N=9.67%, С1=8.51%; намерен: С=44.52%, Н=3.59%, N=9.67%, С1=8.51%.
ПРИМЕР 82
4-[3-(S)-(6-Флуор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил ] -пиридин- 2- карбоксамидин хидрохлорид
А. 2-Циано-4-[{(tert-бутил-диметил-силил)окси}метил]
пиридин
Съединението от заглавието се получава съгласно метода, описан в J.Heterocyclic Chem., 1993, 30, 631. Полученият суров остатък се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 5 % етилацетат/хексани до 20 % етилацетат/хексани до получаване на съединението от заглавието като жълто масло.
JH NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.66 (d,lH), 7.69 (s,lH), 7.48 (m,lH), 4.80 (s,2H), 1.00 (s,9H), 0.19 (s,6H).
Б. 2-Циано-4-(хидроксиметил)-пиридин
Разтвор на 2-циано-4-[{(tert-бутил-диметил-силил)окси} метил]-пиридин (10.1 g, 40.5 mmol) в 200 ml безводен метанол се разбърква над 12 g Dower-50W-H+ йонообменна смола (предварително промита с метанол) в продължение на 18 часа. След това сместа се филтрува и промива с метанол два пъти. Събраните филтрати се концентрират под вакуум. Суровият остатък
162 се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с 50 % етилацетат/хексани до получаване на съединението от заглавието (4.82 g, 35.9 mmol) като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz)*© 8.70 (m, 1Η) , 7.75 (s,lH) , 7.55 (ά,ΙΗ), 4.87 (d,2H), 2.31 (bs,lH).
В. 2-Циано-4-(бромметил)-пиридин
Бромин (6.88 g, 43.1 mmol) се прибавя на капки към
разтвор на трифенилфосфин (11.3 g, 43.1 mmol) в 280 ml дихлорметан при 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С. Тогава се прибавя 2-циано-4-(хидроксиметил)пиридин (4.82 g, 35.9 mmol) и получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с вода (2х) и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 20 % етилацетат/хексани до 30 % етилацетат/хексани. Съединението от заглавието (6.40 g, 32.5
mmol) се получава като масло.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) £ 8.75 (d,lH), 7.79 (s,lH), 7.60 (d,1H), 4.49 (s,2H).
Г. [1-(2-Цианопиридин-4-илметил)-2-оксо-пиролидин-З (S)-ил]-карбаминова киселина tert-бутилов естер
Съединението от заглавието се получава от (2-оксо-пи ролидин-3-(S)-ил)-карбаминова киселина tert-бутилов естер, както е описано в Пример 1, част Б при използване на 2циано-4-(бромметил)-пиридин вместо οζ-бром-ш-толуилнитрил.
Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 25 % етилацетат/дихлорметан до 50 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съедине
163
нието от заглавието като твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) έ 8.69 (d,lH), 7.70 (s,lH), 7.46 (d,lH), 5.42 (bs,lH), 4.57 (AB,2H), 4.22 (m,lH), 3.35 (m,2H),
2.62 (m,lH), 2.10 (m,lH), 1.50 (s,9H).
Д. 4-[3-(S)-Амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-пиридин2-карбонитрил трифлуорацетат
Към разтвор на [1-(2-цианопиридин-4-илметил)-2-оксопиролидин-3-(8)-ил]-карбаминова киселина tert-бутилов естер (3.34 g, 10.6 mmol) в 50 ml дихлорметан се прибавят 5 ml трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа, след което се концентрира до получаване на съединението от заглавието (3.40 g, 10.3 mmol) като бяла пяна.
ХН NMR (DMSO-d, 300 MHz) £ 7.90 (d,lH), 7.70 (bs,3H), 7.09 (s,lH), 6.80 (m,lH), 3.78 (AB,2H), 3.35 (m,lH), 2.55 (m,2H),
1.62 (m,lH), 1.20 (m,lH).
Е. 6-Флуор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2циано-пиридин-4-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид
Съединението от заглавието се получава, както е описано в Пример 1, част Д при използване на 6-флуор-бензо[b]тиофен-2-сулфонилхлорид и 4-(3-(S)-амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил ) -пиридин-2-карбонитрил трифлуорацетат вместо 3-(3-(S)амино-2-оксо-пиролидин-1-илметил)-бензонитрил хидрохлорид.
Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография при елуиране с градиент от 10 % етилацетат/дихлорметан до 25 % етилацетат/дихлорметан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) 8.66 (d,lH), 7.97 (s,lH), 7.83 (dd,lH), 7.58 (s,lH), 7.50 (dd,lH), 7.39 (d,lH), 7.30 (m,lH), 6.40 (bs,lH), 4.56 (AB,2H), 4.12 (m,lH), 3.31 (m,2H), 2.65
164
(m,lH), 2.20 (m,lH). IS MS, [M+H]+= 431.
Ж. 4-[3-(S)-(б-Флуор-бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2оксопиролидин-1-илметил]-пиридин-2-карбоксамидин хидрохлорид
Газ сероводород се пропуска да барботира в продължение на 5 минути през разтвор на 6-флуор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2-циано-пиридин-4-илметил)-2-оксо-пиролидин-3-(S)-ил]-амид (0.67 g, 1.56 mmol) в 10 ml 10:1 смес на пиридин/триетиламин. След разбъркване на бледозеления разтвор в продължение на 64 часа, реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с ацетон и се концентрира до получаване на суров тиоамид. Към разтвор на тиоамида в 20 ml ацетон се прибавя йодметан (5.5 ml). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2.5 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум до получаване на суров тиоимидат хидройодид. Към разтвор на тиоимидат хидройодида в 20 ml метанол се прибавя амониев ацетат (0.60 g, 7.60 mmol). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа, след което се охлажда до стайна температура
и се разбърква в продължение на една нощ. Получената смес се концентрира под вакуум до получаване на сурова амидинова сол. Суровият продукт се пречиства посредством RP-HPLC при елуиране с градиент от 10 % CH3CN/ вода (0.05 % солна киселина) до 80 % CHgCN/вода (0.05 % солна киселина). Подходящите фракции се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието (0.27 g, 0.56 mmol) като бяло аморфно твърдо вещество .
ХН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ί 9.10 (bs,2H), 8.77 (bs,2H), 8.55 (d,lH), 7.63 (dd,lH), 7.61 (d,lH), 7.43 (d,lH), 7.35 (dd.lH),
7.19 (d,lH), 7.01 (d,lH), 4.33 (AB,2H), 4.20 (m,lH), 3.25 (m,
165
2Н), 2.20 (m.lH), 1.77 (т,1Н). FAB MS. [M+H]+= 448. Елементен анализ, изчислен c 0.70 mmol вода: C=42.96%, H=4.62%,
N=13.18%; намерен: C=42.96%, H=3.58%, N=12.80%.
Описаните тук молекули забавят съсирването на кръвта, благодарение на тяхната способност да инхибират предпоследния ензим в коагулационната каскада чрез контролиране на активността на Фактор Ха. Активността, както на свободния Фактор Ха, така и на Фактор Ха, свързан в комплекс с протромбиназата (Фактор Ха, Фактор Va, калций и фосфолипид) се инхибират от съединения с формула I. Инхибирането на активността на Фактор Ха се осъществява чрез директно формиране на комплекс между инхибитора и ензима и, следователно не зависи от плазмения кофактор антитромбин III. Ефективно инхибиране на активността на Фактор Ха се постига чрез администриране на съединенията или орално, чрез постоянна интравенозна инфузия, болусно интравенозно администриране, или по друг парентерален път за да се постигне желан ефект на предотвратяване на формирането, индуцирано от Фактор Ха, на тромбин от протромбин.
Антигоагулантна терапия се прилага за лечение и профилактика на различни тромботични състояния, както на венозната така и на артериална васкулатура. В артериалната система, необичайното формиране на тромби, най-напред е свързано с артериите на коронарната, церебралната и периферната васкулатура. Болестите, свързани с тромбозно запушване на тези съдове, принципно включва остър инфаркт на миокарда (AMI), нестабилна ангина, тромбоемболия, внезапно запушване на кръвоносните съдове, свързано с тромболитична терапия, подкожна транслуминална коронарна ангиопластия (РТСА), краткотрайни
166
исхемични атаки, удар, интермитиращо накуцване или присаждане на байбас на сърцето (CABG) или периферните артерии. Хронична антикоагулантна терапия, може също да бъде полезна за предотвратяване на луминално стесняване на кръвоносните съдове (рестеноза), което често е последвано от подкожна транслуминална коронарна ангиопластия и интермитиращо накуцване или присаждане на байпас на сърцето, както и за поддържане на васкуларна проява на пристъпи при пациенти на дълготрайна хемодиализа. По отношение на венозната васкулатура, патологично образуване на тромби често протича във вените на долните крайници, последвано от хирургическа намеса на коремната кухина, колената и ханша (тромбоза на вътрешни вени, DVT). Тромбозата на вътрешните вени излага по-нататък пациентите на повишен риск от белодробна тромбоемболия. Системна, дисеминирана системна интраваскуларна коагулопатия (DIC), обикновено протича във васкуларните системи през време на септичен шок, някои вирусни инфекции и рак. Това състояние се характеризира с бързо консумиране на коагулационните фактори и техните плазмени инхибитори, което води до формиране на живото застрашаващ тромбин в микроваскулатурата на някои органи. Дискутираните по-горе индикации включват някои, но не всички, от възможните клинични ситуации, където се гарантира антикоагулантна терапия. Специалистите в тази област са запознати с обстоятелствата, необходими за бърза или хронична профилактична антикоагулантна терапия.
Тези съединения могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация с други диагностични, антикоагулантни, противотромбинни или фибринолитични агенти. Например, допълнителното администриране на инхибитори на активността на Фактор Ха със стандартен хепарин, хепарин с ниско молекулно те167 гло, директни тромбинни инхибитори (например хирудин), аспирин, фибриноген рецепторни антагонисти, стрептокиназа и/или тъканен плазминогенен активатор, може да доведе до повишена антитромботична или тромболитична ефикасност или ефективност. Описаните по-горе съединения могат да бъдат администрирани за лечение на тромботични усложнения в различни животни като примати, включващи хора, овце, коне, говеда, прасета, кучета, плъхове и мишки. Инхибирането на Фактор Ха е
полезно не само при антикоагулантната терапия на организмите с тромботични смущения, но и когато инхибирането на кръвната коагулация изисква предотвратяване на съсирването на съхранявана кръв и предотвратяване на коагулацията на други биологични проби за изследване или съхранение. Следователно, може да се прибави всякакъв инхибитор на активността на Фактор Ха или да се контактува с всяка среда, съдържаща или се
предполага, че съдържа Фактор Ха и, в която е желателно, да се инхибира съсирването на кръвта.
В допълнение към тяхното използване в антикоагулантната терапия, инхибитори на активността на Фактор Ха могат да намерят приложение за лечение или предотвратяване на други физиологични смущения, в които образуването на тромбин се счита, че играе паталогична роля. Например, счита се, че тромбинът е свързан със заболеваемостта и смъртността на такива хронични и дегенеративни болести като артрит, рак, атеросклероза и болест на Алцхаймер, благодарение на неговата способност да регулира много различни видове клетки чрез специфично разцепване и активиране на рецептора на тромбина на повърхността на клетката. Инхибирането на активността на Фактор Ха ефективно блокира образуването на тромбин и, следователно, неутрализира патологичните ефекти на тромбина върху
WtWrWiflWirti
168 различните видове клетки.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се предлага метод за лечение на хора и животни, страдащи от или подложени на физиологични смущения, които могат да бъдат облекчени чрез администриране на инхибитор на активността на Фактор Ха, например описани по-горе състояния, които включват администриране на пациента на терапевтично ефективно количество съединение с формула I или на състав, съдържащ съединение с формула I. Ефективно количество означава да се предпише такова количество от съединението съгласно настоящото изобретение, ефективно при инхибиране на активността на Фактор Ха и, оттук, получаване на желан терапевтичен ефект.
Настоящото изобретение включва в обхвата си също и фармацевтични състави, които включват поне едно от съединенията с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив носител или
покритие.
В практиката, съединенията съгласно настоящото изобретение могат най-общо да бъдат администрирани парентерално, венозно, подкожно, мускулно, през дебелото черво, през носа, интраперитонеално, ректално или орално.
Продуктите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат в такива форми, позволяващи администриране по най-подходящ начин, а настоящото изобретение се отнася, също така до фармацевтични състави, съдържащи поне един продукт съгласно настоящото изобретение, който е подходящ за приложение в хуманната или ветеринарна медицина. Тези състави могат да бъдат приготвени по обичайните методи, при използване на една или повече фармацевтично приемливи добавки или ексципиенти. Тези добавки включват, разредители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат
169
да бъдат представени под формата на таблетки, хапчета, гранули, прахове, водни разтвори или суспензии, инжектируеми разтвори, еликсири или сиропи и могат да съдържат един или повече агента, подбрани от групата, включваща подсладители, ароматизатори, оцветители или стабилизатори за да се получат фармацевтично приемливи състави.
Изборът на формата и съдържанието на активно вещество в нея обикновено се определят в зависимост от разтворимостта и химичните свойства на продукта, начина на администриране и условията, които трябва да се съблюдават във фармацевтичната практика. Например за приготвяне на таблетки могат да бъдат използвани ексципиенти като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат дикалциев фосфат и дизинтегриращи агенти като нишесте, алгинови киселини и някои комплекси силикати в комбинация със смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. За приготвяне на капсули, с предимство се използват лактоза и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато се използват водни суспензии, те могат да съдържат емулгиращи агенти или агенти, улесняващи суспендирането. Могат да се използват, също така разредители като сукроза, етанол, полиетиленгликол, пропиленгликол, глицерол и хлороформ или техни смеси.
За парентерално администриране се използват емулсии, суспензии или разтвори на продуктите съгласно настоящото изобретение в растително масло, например сусамено масло, фъстъчено масло или маслинено масло, или водно-органични разт вори като вода и пропиленгликол, инжектируеми органични естери като етилолеат, както и стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливи соли. Разтворите на солите на продуктите съгласно настоящото изобретение са особено полезни
170 при администриране чрез мускулна или подкожна инжекция. Вод
ните разтвори, съдържащи също разтвори на солите в чиста дестилирана вода, могат да се използват за интравенозно администриране, при условие, че тяхното pH е стабилно, така че те да са буферирани разумно и да стават изотонични с достатъчно количество глюкоза или натриев хлорид и да могат да се стерилизират при нагряване, облъчване или микрофилтрация.
Подходящите състави, съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се приготвят по конвенционални начини. Например, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се разтворят или суспендират в подходящ носител за приложение при замъгляване или като аерозол от суспензия или разтвор, или могат да бъдат абсорбирани или адсорбирани върху подходящ твърд носител за приложение в ин
халатор със сух прах.
Твърдите състави за ректално администриране включват свещички, приготвени съгласно известни методи и, съдържащи поне едно съединение с формула (I).
Процентът на активния ингредиент в съставите съгласно настоящото изобретение може да варира, необходимо е той да представлява такова съотношение, че да се получи подходяща дозировка. Следователно, няколко единични дозични форми могат да бъдат администрирани в едно и също време. Прилаганата доза се определя от лекаря и зависи от желания за постигане терапевтичен ефект, начина на администриране и продължителността на лечението, както и от състоянието на пациента. При възрастните, дозите са обикновено от около 0.01 до около 100, за предпочитане от около 0.01 до около 10 mg/kg телесно тегло на ден при инхалации, от около 0.01 до около 100, за предпочитане от около 0.01 до около 70 и най-вече от 0.5 до
171
mg/kg телесно тегло на ден при орално администриране и от около 0.01 до около 50, за предпочитане от около 0.01 до около 10 mg/kg телесно тегло на ден при венозно администриране. Във всеки отделен случай дозите се определят в зависимост от отличителните фактори за всеки пациент, който е подложен на лечение, като възраст, тегло, общо здравословно състояние и други характеристики, които могат да повлияят на ефикасността на лечебния продукт.
Продуктите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат администрирани толкова често, колкото е необходимо за да се получи желания терапевтичен ефект. Някои пациенти бързо се повлияват от по-висока или по-ниска доза и за тях са подходящи много по-слаби поддържащи дози. При други пациенти е необходимо продължително лечение със скорост от 1 до 4 дози на ден в зависимост от физиологичните изисквания на всеки отделен пациент. Най-общо, активният продукт може да бъде администриран орално от 1 до 4 пъти на ден. Не е нужно да се споменава, че за други пациенти е необходимо да се предписват повече от една или две дози на ден.
Съединенията съгласно настоящото изобретение показват забележими фармакологични активности според тестовете, описани в литературата, чиито изпитателни резултати е установено, че са във връзка с фармакологичната активност при хората и другите бозайници.
Ензимни анализи:
Способността на съединенията съгласно настоящото изобретение да действат като инхибитори на Фактор Ха, тромбин, трипсин, активатор на тъканния плазминоген (t-PA), активатор на тъканната урокиназа (и-РА), плазмин и активиран протеин С
172
се оценява чрез определяне на концентрацията на инхибитор, което води до 50 % загуба на ензимна активност (IC50) при използване на пречистени ензими.
Всички ензимни анализи се провеждат при стайна температура в микротитърни плочи с 96 кладенчета при използване на крайна ензимна концентрация 1 пМ. Концентрациите на Фактор Ха и тромбин се определят чрез титруване на активната част и концентрациите на всички други ензими се основават на концентрацията на протеин, предлагана от производителя. Съединенията съгласно настоящото изобретение се разтварят в диметилсулфоксид, разреждат се с техните съответни буфери и се анализират при максимална крайна концентрация на диметилсулфоксид 1.25 %. Разтворите на съединението се поставят в кладенчетата, съдържащи буфер и ензим, предварително поставени от 5 до 30 минути. Ензимните реакции се инициират при прибавяне на субстрат и се променят по цвят вследствие хидролизата на пептид-р-нитроанилидните субстрати и се регулират в продължение на 5 минути на 405 nm на регистриращ прибор Vmax microplate (Molecular Devices). При тези условия по-малко от 10 % от субстрата се използва в целия анализ. Началните измерени скорости се използват за изчисляване на количеството инхибитор, който предизвиква 50 % понижаване на контролната скорост (IC50). Ki стойностите след това се определят съгласно уравнението на Cheng-Prusoff (IC50=Ki[1+[S]/Km]), допускащо конкурентна кинетика на инхибиране.
Например, 3-[3-(S)-(Бензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат притежава Ki стойност 14 nm.
Например, 3-[2-okco-3-(S)-(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сулсулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуораце
173
тат притежава Ki стойност 55 nm.
Допълнителен in vitro анализ може да бъде използван за оценяване на силата на съединенията съгласно настоящото изобретение в нормалната човешка плазма. Активното протромбиново време е анализ за съсирване на основата на плазма, който се осланя на in situ образуване на Фактор Ха, неговото свързване в комплекс с протромбиназата и следващо образуване на тромбин и фибрин, които накрая стават причина за получаване на тромб като крайна точка на анализа. Този анализ напоследък се използва клинично за регулиране на ex vivo ефектите на обикновено използваното лекарство антикоагулант хепарин, както и на директно действащите антитромбинови агенти, търпящи клинична оценка. Следователно, активността на този in vitro анализ се счита за маркер-заместител на in vivo антикоагулантна активност.
Анализ за съсирване на основата на човешка плазма:
Активните протромбинови времена се определят двукратно с MLA Electra 800 апарат. Обем от 100 микролитра цитрирана нормална човешка плазма (George King Biomedical) се поставя в кювета, съдържаща 100 микролитра от съединението съгласно настоящото изобретение в Tris/NaCl буфер (pH 7.5), която се поставя в апарата. След нагряване в продължение на 3 минути апаратът автоматично добавя 100 микролитра активения реагент цефалопластин (Actin, Dade), последван от 100 микролитра 0.035М СаС1 за да започне съсирването. Образуването на тромб се определя спектрофотометрично и се измерва в секун ди. Силата на съединението се определя количествено като концентрация, необходима за дублиране на контролното време на съсирване, измерено с човешка плазма при отсъствие на
174
съединението съгласно настоящото изобретение.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат изследвани за in vivo антитромботична ефикасност в два животински експериментални модела на остра васкуларна тромбоза. За демонстриране на антитромботичната активност на тези съединения в парадигми на отделни моделни животни за венозна и артериална тромбоза при човека се използват, съответно, тромбоза на вратната вена при заек и тромбоза на сънната артерия при плъх.
Експериментален модел на in vivo венозна тромбоза при заек:
Това е добре охарактеризиран модел на венозна тромбоза, богата на фибрин, която е утвърдена в литературата и показва, че е чувствителна към различни антикоагулантни лекарства, включително хепарин (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, 0. Nordfang, P. B. Ostergaard, J. G. L.Petersen, G. Nielsen and U. Hedner, Thrombosis and Haemostasis, 71. 214-219 (1994). Целта на използването на този модел е да се направи оценка на способността на съединенията да предотвратяват образуване на венозни тромби (съсиреци), in vivo появяващи се в мястото на раната и частична стаза на вратната вена.
Мъжки и женски New Zealand бели зайци с тегло 1.5-2 kg се анестезират с 35 mg/kg кетамин и 5 mg/kg ксилазин в обем 1 ml/kg. На дясната вратна вена се поставя канюла за инфузия на упойващото вещество (кетамин/ксилазин 17/2.5 mg/kg/час със скорост приблизително 0.5 ml/час) и администриране на
175
тестваните вещества. На дясната сънна артерия се поставя канюла за отчитане на артериалното кръвно налягане и за взимане на кръвни проби. Телесната температура се поддържа 39°С с GAYMAR Т-PUMP. Лявата външна вратна вена се изолира и всички странични разклонения на 2-3 cm от кръвоносния съд се завързват. На вътрешната вратна вена се поставя канюла, точно над бифуркацията на вратната вена и краят на канюлата се поставя близо до вратната вена. Сегмент от 1 cm от вената се изолира с изолира с каскуларни скоби и се получава относителна стеноза при поставяне на превръзка около вената с 18 G игла точно под крайната скоба. Това създава област на редуциран поток и частична стаза на нараненото място. Изолираният сегмент внимателно се промива със солен разтвор 2-3 пъти през канюлата във вътрешната вратна вена. След това изолираният сегмент се пълни с 0.5 ml 0.5 % полиоксиетиленов етер (W—1) в продължение на 5 минути. W-1 е детергент, който разкъсва линията ендотелни клетки на сегмента и оттук се получава тромбогенна повърхност за иницииране на формирането на съсирек. След 5 минути W-1 се изтегля от сегмента и сегментът отново внимателно се промива със солен разтвор 2-3 пъти. След това васкуларните скоби се отстраняват, възстановявайки кръвния поток през тази част на кръвоносния съд. Оставя се да се образува съсирек и да расте в продължение на 30 минути, след което вената се срязва точно под превръзката и се изследва за кръвен поток (отсъствието на кръвен поток се счита за пълно запушване). Целият изолиран сегмент на вената след това се превързва и полученият съсирек се отстранява и претегля (мокро тегло). Ефектът на тестваните агенти върху крайните тегла на съсиреците се използват като първична крайна точка. Животните се държат в продължение на още 30 мама
176 минути за да се осъществи крайното фармакологично измерване на антикоагулацията. Администриране на лекарството започва 15 минути преди васкуларното нараняване с W-1 и продължава през периода на формиране на съсирек и гноясване. За оценяване на хемостатичните параметри се взимат три кръвни проби (3 ml еа.): една непосредствено преди администрирането на W-1; втора 30 минути след отстраняване на васкуларните скоби и трета, в края на експеримента. Антитромботичната ефикасност се изразява като понижение на крайното тегло на съсире-
ха в състави, третирани със съединението съгласно настоящото изобретение по отношение на контролните животни, третирани с това средство.
Експериментален модел на in vivo артериална тромбоза при
плъхове:
Антитромботичната ефикасност на инхибиторите на Фактор Ха по отношение на артериалната тромбоза, богата на кръвни плочици, може да бъде оценена при използване на добре охарактеризирания модел на FeCl -индуциране тромбоза на сънната артерия при плъхове (Superior activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L.Heran, T.E. Steinbacher, S.Youssef and M.L.Og1etree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D.Kurtz, B.W.Main, and G.E. Sandusky , Thrombosis Research , 60, 269-280 ( 1990); The Effect of Thrombin Inhibition in Rat Arterial Thrombosis Model, R. J .Broersma, L.W.Kutcher and E.F.Heminger, Thrombos i s Research , 64, 405-412 ( 1991 ). Моделът широко се използва за оценяване на антитромботичния по177 тенциал на различни агенти, включващи хепарин и директно действащи тромбинни инхибитори.
Sprague Dawley плъхове с тегло 375-450 g се анестезират с натриев фенобарбитал (50 mg/kg i.p.). След достигане на приемливо ниво на анестезия, повърхността на врата се обръсва и се подготвя за асептична хирургическа намеса. Свързват
се електродите за електрокардиограма и през време на експеримента се следи олово II. На десните бедрени вена и артерия се поставя канюла с РЕ-50 тръбичка за администриране на съединението съгласно настоящото изобретение и за взимане на кръвни проби и регулиране на кръвното налягане, съответно. Разрерът се прави на повърхността на врата. Трахеята се интубира с РЕ-240 тръбичка за осигуряване достъпа на въздух. Дясната сънна артерия се изолира и около кръвоносния съд се поставят два 4-0 копринени конеца за да се улесни инструментирането. Около кръвоносния съд се поставя електромагнитен прибор (0.95-1.0 mm лумен) за отчитане на кръвното налягане. Накрая на тръбичката под се поставя парафинова лента 4x4 mm за изолирането и от обкръжаващите мускули. След измерване на базовата линия, 2x5 mm лента от филтърна хартия, предварително наситена с 35 % FeCl3, се поставя на горния край на кръвоносния съд, в посока надолу на тръбичката в продължение на 10 минути и след това се отстранява. FeCl2 дифундира в отдолу лежащия сегмент от артерията и причинява деендотелизация, водеща до получаване на остра тромбоза. В продължение на 60 минути е наблюдават и регулират следващото поставяне на напоена с FeCl2 филтърна хартия, кръвното налягане, кръвния поток през сънната артерия и сърдечния пулс. Ако се получи запушване на кръвоносния съд (дефинирано като отчитане на нулев кръвен поток) или 60 минути след поставянето на ituiiwwai
178 филтърната хартия, артерията се превързва и крайната площ на раната и кръвоносния съд се изрязват. Тромбът се отстранява и веднага се претегля като се записва края на първия етап на изследването.
След хирургичната намеса се взема контролна кръвна проба (В 1). Всички кръвни проби се събират от артериалния ка-
тетър и се смесват с натриев цитрат за предотвратяване на съсирването. След всяка кръвна проба, катетърът се промива с 0.5 ml 0.9 % солен разтвор. Съединението съгласно изобретението се администрира интравенозно (i.v.) като се започни 5 минути преди поставянето на БеСЦ. Времето между поставянето на FeCl2 и времето, когато кръвният поток в сънната артерия достигне нулева стойност, се записва като време за съсирване (ТТО). За съдовете, които не се запушват в продължение на 60 минути, времето за съсирване се означава със стойност 60 минути. Пет минути след поставяне на FeCl2, се взима втора кръвна проба (В 2). Десет минути след поставяне на FeCl2, филтърната хартия се отстранява от кръвоносния съд и животното се подготвя за остатъка от експеримента. След достигане
на нулева стойност на кръвния поток, се взима трета кръвна проба (В 3) и съсирекът се отстранява и претегля. Стандартните кръвни измервания се правят на предната лапа в същото време, когато се взимат кръвните проби. На всички кръвни проби се правят профили на коагулация, включващи активно частично тромбопластиново време (АРТТ) и протромбиново време (РТ). В някои случаи съединението съгласно настоящото изо бретение може да бъде администрирано орално. Плъховете се третират при използване на стандартни техники и съединенията съгласно настоящото изобретение се администрират посредством тръба в хранопровода при използване на крива дозираща игла
179 размер (обем 5 ml/kg). Петнадесет минути след дозирането в хранопровода, животното се анестезира и се третира, както е описано по-горе. След това експериментите се провеждат съгласно описания по-горе протокол.
Настоящото изобретение може да се представи и в други специфични форми без да се напуска духа му или съществените аспекти.
ПАТЕНТНИ ПГЕТЕНЦИИ
1. Съединение с формула (I):
Формула I характеризиращо се с това, че
Arie фенил или -моноцикличен хетероарил;
R е водород, възможно заместен алкил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероаралкнл, R 0(СНо) ' R6O,(CHo)x-, YVNCtO) (CHJX-, или Y1Y2N(CII2)X-;
R е водород, алкил, хидрокси, алкокси, Υ1Υ2Ν-, халоген, -CO2R6, -C(O)NYxY2, -(CH2)xOR6, -(CHJ^NY'y-, или -CN ;
R, и R са независимо подбрани между водород, хидрокси, алкокси, ΥχΥ2Ν-, халоген, -CO?R , -C(O)NY1Y2, -(CH,)χΟΚ6, -(СН,) ХУх¥2, -CN, възможно заместен алкил, възможно заместен циклоалкил, възможно заместен хетероцикил, възможно за местен арил, възможно заместен хетероарил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероаралкнл, възможно заместен аралкенил, или възможно заместен хетероаралкенил, или R, и R, взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани, образуват възможно заместен 5- до 7-члснсн кондензиран цикло iWiwti ilWWilW алкилен пръстен, възможно заместен 5- до 7-членен кондензиран хетероциклил, или възможно заместен б-членен кондензиран арил, или възможно заместен 5- до 7-членен кондензиран хетероарилен пръстен;
R4 е водород или възможно заместен нисш алкил, възможно заместен аралкил, или възможно заместен хетероаралкил;
X, и X са независимо подбрани между водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил, възможно заместен хете
роаралкил, или X, и X, заедно образуват оксо;
1а Х2 и Х2а са В°Д°Р°Д или заеДно образуват оксо;
Хз е водород, хидрокси, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен
хетероарил, , възможно заместен хетероаралкил, или Хз и един
от X, и X, 1 la заедно с въглеродните атоми, с които Х3 и един
ОТ X, И X, 1 la са свързани, образуват 4- до 7-членен пръстен от
циклоалкил или хетероциклил;
Х4 е водород, възможно заместен алкил или възможно заместен аралкил;
X и Хг водород или взети заедно са =NR ;
5а 5
Rs е водород, R6O2C-, R60-, циано, RfCO-, възможно заместен
2 нисш алкил, нитро или Y Y N-;
Y1 и Y2 независимо един от друг са водород, възможно заме стен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен аралкил, възможно заместен хетероарил, или Y и Y“ заедно с N, с който Y1 и Y2 са свързани, образуват 4- до 7-членен хетероциклил;
X и X независимо един от друг са водород, RRN-, RO-,
6а 7 о 9
R?RgNCO-, R7R8NSO2-, R?RsNSO2N-, R?R8SO2O-, R9CO-, -CO^, -crojny'y2, -(ch2)xco2r6, -(CH^CiOjNYV, -(ch2)xor6,
- (CH2) NYXY2, хало, циано или нитро;
R е водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил или възможно заместен хетероаралкил;
R„ и Rc. независимо един от друг са водород, или възможно заместен нисш алкил, или единият от R и R е водород, а дру7 S
гият от R, и R8 е Riq(O)CCH2- или нисш ацил;
R9 θ водород, възможно заместен нисш алкил, възможно заме-
стен нисш ацил или R10(O)CCH2~;
R 10 е водород , възможно заместен нисш алкил, възможно заме-
стен алкокси или хидрокси;
А представлява S или -СН=СН-;
П1 е о, 1, или 3;
η е о, 1, 2 или 3; и
X е 1 , 0 5 3 · , 4 или 5, или
фармацевтично приемлива негова сол, негов N-оксид, негов
хидрат или негов солват.
се 7 с това Съединение, , че η е 1 и съгласно m е 1. претенция 1, характеризиращо
3 . Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо
се с това , че X, и X, 2 2а взети заедно са оксо.
4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо
се с това ’ Че Х!’ Х1а и Х4 са водород и X з е водород или
алкил.
5. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо
се с това, че Хи X, 5 5а взети заедно са =NRS, където Rs е
R6°2C·
б. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо
се с това, че Хс и Хг 5 5а взети заедно са =NR5, където Rs е ОН.
7. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо
се с това, че Х„ и X, 5 5а взети заедно са =NR , където R5 е
водород.
8. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е фенил и въглеродът, заместен с X , Х$& и R.HN-, е свързан на мета позиция по отношение на свързването на (CH) N- част към фенила.
η
9. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е тиенил и въглеродът, заместен с Xs, XJa и R4HN-, е свързан на втора позиция по отношение на сярата в тиенила и свързването на (CH) N- част е на четвъртата позиη ция на тиенила.
10. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R е водород, метил, аралкил, хетероаралкил, НОССН -, HNC(O)CH - или RHNC(O)CH -.
11. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rj е водород, алкил или халоген.
12. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R, и R3 независимо един от друг са водород, халоген, алкилокси, амино, арил или хетероарил.
13. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ro и R3 образуват възможно заместен кондензиран арил или възможно заместен кондензиран хетероарилов пръстен, където заместителят е халоген, алкил, амино, хидрокси или алкокси.
14. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ro и R3 образуват възможно заместен кондензиран циклоалкил или възможно заместен кондензиран хетероциклил, в който хетероатомът е азот, където заместителят е водород, Y1Y2N- или алкил.
15. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е фенил и единият от X и Х6& е амино или хидрокси в пара положение по отношение на
част.
се с това .
се с това
Съединение, че Хг и X,
0а
Съединение, съгласно претенция 1 са водород.
съгласно , характеризиращо че А е -СН=СН-; и R, и R, взети
J заедно с въглеродните атоми, с които Rn и R са свързани, образуват възможно заместен 5- или б-членен хетероарилов пръстен, или
1S. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А е -СН=СН-; Ro е водород; и
R„ е възможно заз местен хетероарилов пръстен, или възможно заместен б-членен се се те
19.
с тоЕа .
с това заместен заместен
Съединение, съгласно че А е сяра.
Съединение, съгласно че А е сяра; и R9 и които R
5б-

Claims (5)

  1. , характеризиращо , характеризиращо
    R, взети заедно с въглероднии R„ са свързани, образуват възможно или б-членен хетероарилов пръстен, или възможно членен арилов пръстен.
    Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А е сяра; R, е водород; и R„ е възможно заместен хетероарилов пръстен, за предпочитане 5- или б-членен хетероарилов пръстен, или възможно заместен б-членен арилов пръстен.
    22. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява
    3-[3-(S)-(Beii3o[b] тиофен- 2 - сулфонил ами но )-2-оксо-пиролидин-
    1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    б
    3- [3-(S)-[(Бензо[b]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4- [3-(5)-(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
    1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
    4-[3-(S)-[(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2-оксопиролидин- 1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат; 3-[3-(в)-(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-[(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-[(б-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино] -2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-[(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-метиламино]-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(4-Метилбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(б-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил ] -бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(5-Метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил ]-бензамидин трифлуорацетат;
    3- [3-(S)-(4,б-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    ([3-[3-(S)-(4,6-Дихлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо пиролидин-1-илметил]-фенил]-иминометил) карбаминова киселина 2,2,2-трихлоретилов естер;
    4- Амино-З-[3-(S)-(4,б-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
  2. 2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4,б-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино
    2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
  3. 3- [3-(S)-(6-Флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1- илметил ] -бензамидин трифлуорацетат;
  4. 4- Амино-3-[3-(S)-(6-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(б-флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
    2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат; 4-Амино-3-[3-(5)-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино) -2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-
    2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3- [3-(S)-(4-Хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил ] -бензамидин трифлуорацетат;
    4- Хидрокси-З-[3-(S) -(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил ]-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
    3-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-
    2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3- [3-(S)-(б-Хлортиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил ] -бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(TneHo[2,3-b]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
    3-{3-(S)-[(б-Хлортиено[2,З-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]8
    2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат; 4-Хидрокси-3-[2-оксо-3-(8)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин бистрифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-( S ) —(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
    4-Амино-3-[2-оксо-3-(8)-(5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат, 4-Амино-3-[2-оксо-З-(S)-(тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил}-бензамидин бистрифлуорацетат;
    4-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
    4-[3-(S)-(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил ]-тиофен-2-хидроксикарбоксамидин трифлуорацетат;
    4-{3-(S)-[(5-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)метиламино]-
    2- оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат;
    3- {3-(S)-[5-(2-Метилсулфанил-пиримидин-4-ил)-тиофен-2- сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(8)-[5-(2-Метокси-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфониламино ]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)—[5-(2-Амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфониламино]-
    2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
    3- {3-(S)-([5-(2-Амино-пиримидин-4-ил)-тиофен-2-сулфонил]- метиламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
    3- [3-(S)-(5’-Хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4“Амино-3~[3-(5)-бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4- Амино-3-[6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Амино-3-[б-хлорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
    3- [2-Okco-3-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4- Амино-З-[2-okco-3-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфонил- амино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[2-okco-3-(S)-(5-пиридин-М-оксид-3-ил-тиофен-2- сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сулфоииламино)пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-(4-Хлор-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-
    1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3-[3-(S)-[5-(5-Хлорпиридин-З-ил)-тиофен-2-сулфониламино)-2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3- [3-(S)-(4-Хлор-5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4- Хидрокси-З-[3-(Б)-(б-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)- 2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3- [3-(S)-(1-Аминоизохинолин-б-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4- Флуор-З-[3-(S)-(5-пиридин-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2 оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    2-Хлорхинолин-б-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)бензил]-2-окс-пиролидин-З-(S)-ил}-амид трифлуорацетат;
    2-Аминохинолин-б-сулфонова киселина {1-[3-(аминоиминометил)бснзил]-2-окс-пиролидин-З-(S)-ил}-амид бистрифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(7-хлор-тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино ) -2-оксопиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфониламино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(тиено[3,2-с]пиридин-2-сулфониламино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-[3-(б-Флуорбензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1 -илметил ]-тиофен-2-карбоксамидин хидрохлорид;
    4-[3-(S)-[(З-Аминопропил-(б-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин бистрифлуорацетат;
    [[1 — (5-Карбамимидоил-тиофен-3-илметил-2-оксо-пиролидин-3ил]-(б-флуорбензо[b]тиофен-2-сулфонил)-амино]-оцетна киселина трифлуорацетат;
    [Имино-(4-{3-[(7-метоксинафталин-2-сулфонил)-пиридин-2-илметил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-тиофен-2-ил)-метил]карбаминова киселина етилов естер;
    4-Амино-З-{3-(S)-[(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-пиридин-2илметил-амино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат;
    2-[[1-(2-Амино-5-карбамимидоил-бензил)-2-оксо-пиролидин-3(S)-ил]-(7-метокси-нафталин-2-сулфонил)-амино]-ацетамид трифлуорацетат;
    [Имино-(3-{3-[(7-метоксинафталин-2-сулфонил)-метиламино]-2okco-3-(S)-пиролидин-1-илметил}-4-амино-фенил)-метил]11 карбаминова киселина етилов естер;
    4-Хидрокси-З-{3-(S)-[5-(1-хидрокси-пиридин-4-ил)-тиофен-2сулфониламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Амино-З-[3-(S)-(5-хлор-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-
    2- оксо-пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин трифлуорацетат;
    4-Амино-З-[3-(S)-(5-мстокси-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат;
    3- [3-(S)-(5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4- Амино-З-[3 — (S) — (5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонил-амино)-
    2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-
    2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    3- (S)-(3-([2,2’]-Битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо- пиролидин- 1 -илметил ]-бензамидин трифлуорацетат;
    4- Амино-З-[3-(S)-([2,2’]-битиофенил-5-сулфонил-амино) -2оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Амино-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфонил-амино)2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин хидрохлорид;
    4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]-битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-хидроксибензамидин;
    4-[3-(S)-(6-Флуор-бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксопиролидин- 1-илметил]-пиридин-2-карбоксамидин хидрохлорид.
    23. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[3-(S)-[(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)метиламино]-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    24. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-[3-(Бензо[Ь]тиофен-2-сулфониламино) 2-оксо-пиролидин-1-илметил]-тиофен-2-карбоксамидин трифлуорацетат.
    25. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[3-(S)-(б-Хлорбензо[b]тиофен-2сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    26. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[3-(S)-[(б-Хлорбензо[b]тиофен-2сулфонил)-метиламино]-2-оксо- пиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат.
    27. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[3-(4,б-Дихлорбензо[b]тиофен-2сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    2S. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява ([3-[3-(S)-(4,б-Дихлорбензо[Ь]тиофен2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-фенил]иминометил) карбаминова киселина 2,2,2-трихлоретилов естер.
    29. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[3-(б-Флуорбензо[Ь]тиофен-2сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    30. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[2-оксо-3-(S)-(б-флуорбензо [Ь]тиофен-2-сулфамид-амино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    31. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(6-флуорбензо [Ь]тиофен-2-сулфамид-амино)-пиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат.
    32. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сулфамиламино)-пиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат.
    33. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[3-(S)-(Тиено[3,2-Ь]пиридин-2сулфониламино)-2-оксо- пиролидин-1-илметил]-фенил]иминометил)- бензамидин бистрифлуорацетат.
    34. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[3-(S)-(Тиено[2,З-Ь]пиридин-2сулфониламино)-2-оксо пиролидин-1-илметил]-фенил]иминометил)- бензамидин бистрифлуорацетат.
    35. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[2-оксо-З-(S)-(тиено[3,2-Ь] пиридин-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]- бензамидин бистрифлуорацетат.
    36. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-{3-(5)-[5-(2-Метилсулфанилпиримидин- 4-ил)-тиофен-2-сулфо-ниламино]-2-оксо-пиролидин-
    1-илметил}-бензамидин трифлуорацетат.
    37. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[6-Хлорбензо[Ъ]тиофен-2сулфамиламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    38. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2сулфамиламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-хидроксибснз14 амидин трифлуорацетат.
    39. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 3-[2-Оксо-З-(S)-(5-пиридин-З-илтиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    40. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5пиридин- З-ил-тиофен-2-сулфонил-амино)-пиролидин-1илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    41. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-[2-оксо-З-(S)-(5пиридин-N- оксид-3-ил-тиофен-2-сулфониламино)-пиролидин-1илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    42. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(6-хлор-бензо [Ь]тиофен-2-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-ил]-бензамидин трифлуорацетат.
    43. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(7-хлор-тиено [2,3-с]пиридин-2-сулфонил-амино)-2-оксопиролидин-1-илметил ]-бензамидин трифлуорацетат.
    44. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-3-[3-(S)-(тиено[2,3-с] пиридин-2-сулфонил-амино)- 2-оксопиролидин-1-илметил]бензамидин бистрифлуорацетат.
    45. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-3-[3-(S)-(тиено[3,2-с] пиридин-2-сулфонил-амино)- 2-оксопиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат.
    46. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-3-{3-(8)-[5-(1-хидроксипиридин-4-ил) -тиофен-2-сулфонил-амино ] - 2-оксо-пиролидин - 1 илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    47. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[3-(S)-(5-метокси-тиено [3,2—Ъ]пиридин-2-сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин бистрифлуорацетат.
    48. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[3-(S)-(5-оксазол-З-илтиофен-2-сулфонил-амино)-2- оксо-пиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат.
    49. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-{3-(S)-[изоксазол-3-илтиофсн-2-сулфонил-амино]- 2-оксо-пиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат.
    50. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[3-(S)-([2,2’]-битиофенил-
  5. 5-сулфониламино)-2- оксо-пиролидин-1-илметил]-бензамидин трифлуорацетат.
    51. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Амино-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]~ битиофенил-5-сулфониламино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]бензамидин трифлуорацетат.
    52. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо с това че представлява 4-Хидрокси-З-[3-(S)-(5’-хлор-[2,2’]~ битиофенил-5-сулфонил-амино)-2-оксо-пиролидин-1-илметил]бензамидин хидрохлорид.
    53. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединението, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
    54. Метод за лечение на пациенти, страдащи от физиологични разстройства, които могат да бъдат облекчавани посредством понижаване на активността на Фактор Ха, характеризиращ се с това, че включва администриране върху пациента на терапевтично ефективно количество от съединението, съгласно претенция 1.
    55. Метод, съгласно претенция 54, характеризиращ се с това, че физиологичното разстройство представлява венозна васкулатура, артериална васкулатура, необичайно формиране на тромби, остър инфаркт на миокарда, нестабилна ангина, тромбоемболия, внезапно запушване на кръвоносните съдове, свързано с тромболитична терапия, подкожна транслуминална коро нарна ангиопластия, краткотрайни исхемични атаки, удар, ин термитиращо накуцване или присаждане на байпас на сърцето или периферните артерии, лумииално стесняване на кръвоносни те съдове, рестеноза пост коронарна или венозна ангиопла стия, поддържане на васкуларна проява на пристъпи при пациенти на дълготрайна хемодиализа, патологично образуване на тромби във вените на долните крайници, последвано от хирургическа намеса на коремната кухина, колената и ханша, риск от белодробна тромбоемболия или системна, дисеминирана интраваскуларна коагулопатия, протичаща във васкуларните системи през време на септичен шок, някои вирусни инфекции и рак.
    56. Метод съгласно претенция 54, характеризиращ се с това, че физиологичното разстройство представлява необичайно формиране на тромби, остър инфаркт на миокарда, нестабилна ангина, тромбоемболия, внезапно запушване на кръвоносните съдове, свързано с тромболитична терапия, краткотрайни исхемични атаки, интермитиращо накуцване или присаждане на байпас на сърцето или периферните артерии, рсстенозна пост ко ронарна или венозна ангиопластия, патологично образуване на тромби във вените на долните крайници, последвано от хирургическа намеса на коремната кухина, колената и ханша или риск от белодробна тромбоемболия.
    57. Метод съгласно претенция 54, характеризиращ се с това, че физиологичното разстройство представлява удар, луминално стесняване на кръвоносните съдове, поддържане на васкуларна проява на пристъпи при пациенти на дълготрайна хе модиализа или системна, дисеминирана интраваскуларна коагу лопатия, протичаща във васкуларните системи през време на септичен шок, някои вирусни инфекции и рак.
BG102725A 1996-12-06 1998-08-26 ЗАМЕСТЕНИ n-/АМИНОИМИНОМЕТИЛ/ ФЕНИЛАЛКИЛ/- АЗАХЕТЕРОЦИК- ЛОАМИДНИ СЪЕДИНЕНИЯ НА СУЛФОНОВА КИСЕЛИНА BG102725A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/761,414 US5731315A (en) 1995-06-07 1996-12-06 Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
PCT/US1997/022414 WO1998024784A1 (en) 1996-12-06 1997-12-01 Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG102725A true BG102725A (bg) 1999-03-31

Family

ID=25062109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102725A BG102725A (bg) 1996-12-06 1998-08-26 ЗАМЕСТЕНИ n-/АМИНОИМИНОМЕТИЛ/ ФЕНИЛАЛКИЛ/- АЗАХЕТЕРОЦИК- ЛОАМИДНИ СЪЕДИНЕНИЯ НА СУЛФОНОВА КИСЕЛИНА

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5731315A (bg)
EP (1) EP0894088A4 (bg)
JP (1) JP2000505815A (bg)
KR (1) KR19990082323A (bg)
CN (2) CN1093856C (bg)
AP (1) AP800A (bg)
AU (1) AU727810B2 (bg)
BG (1) BG102725A (bg)
BR (1) BR9707489A (bg)
CA (1) CA2245699A1 (bg)
CZ (1) CZ275798A3 (bg)
EA (1) EA001739B1 (bg)
HU (1) HUP9903336A3 (bg)
IL (1) IL125677A0 (bg)
NO (1) NO983603L (bg)
OA (1) OA10823A (bg)
PL (1) PL328618A1 (bg)
SI (1) SI9720019A (bg)
SK (1) SK122398A3 (bg)
WO (1) WO1998024784A1 (bg)
ZA (1) ZA9710968B (bg)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958918A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
US6034093A (en) * 1995-06-07 2000-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69819349T2 (de) 1997-08-29 2004-07-22 Tularik Ltd. 1-amino-7-isochinolin-derivate als serin protease inhibitoren
US6525042B1 (en) 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
US20090311267A1 (en) * 1999-08-10 2009-12-17 University Of Wurzburg Inhibition of VWF - GPIb/V/IX interaction and platelet-collagen interaction for prevention and treatment of cerebral attacks
GB9918788D0 (en) * 1999-08-10 1999-10-13 Leuven K U Res & Dev Antithrombotic effect of platelet glycoprotein 1b blocking monoclonal Fab fragments
US6544981B2 (en) * 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
WO2002100850A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de composes heterocycliques
GB0130705D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003232173A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
CA2393887A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-17 Idelix Software Inc. Enhancements to user interface for detail-in-context data presentation
ES2543588T3 (es) 2002-12-03 2015-08-20 Pharmacyclics Llc Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa
EP1641752A1 (en) * 2003-06-19 2006-04-05 Glaxo Group Limited 3- sulfonylamino- pyrrolidine- 2- one derivatives as inhibitors of factor xa
GB0314370D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7199149B2 (en) * 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
US7470701B2 (en) * 2004-03-30 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted 2,5-heterocyclic derivatives
DK2559690T3 (en) 2005-05-10 2016-04-25 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of use thereof
ES2540561T3 (es) 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR101649548B1 (ko) 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
CN103254265B (zh) * 2012-02-21 2016-07-13 上海希迈医药科技有限公司 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
RS60598B1 (sr) 2013-11-08 2020-08-31 Incyte Holdings Corp Postupak sinteze inhibitora indolamin 2,3-dioksigenaze
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AP800A (en) 2000-01-19
CN1093856C (zh) 2002-11-06
KR19990082323A (ko) 1999-11-25
NO983603D0 (no) 1998-08-05
ZA9710968B (en) 1998-07-22
HUP9903336A2 (hu) 2000-12-28
IL125677A0 (en) 1999-04-11
JP2000505815A (ja) 2000-05-16
EP0894088A1 (en) 1999-02-03
PL328618A1 (en) 1999-02-01
CN1213370A (zh) 1999-04-07
WO1998024784A1 (en) 1998-06-11
EA199800690A1 (ru) 1999-02-25
CN1418882A (zh) 2003-05-21
SI9720019A (sl) 1999-02-28
AU727810B2 (en) 2000-12-21
HUP9903336A3 (en) 2001-07-30
OA10823A (en) 2001-07-24
CZ275798A3 (cs) 1999-01-13
BR9707489A (pt) 1999-07-27
SK122398A3 (en) 1999-01-11
CA2245699A1 (en) 1998-06-11
AP9801305A0 (en) 1998-09-30
EP0894088A4 (en) 2001-12-05
EA001739B1 (ru) 2001-08-27
NO983603L (no) 1998-10-05
US5731315A (en) 1998-03-24
AU6012198A (en) 1998-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG102725A (bg) ЗАМЕСТЕНИ n-/АМИНОИМИНОМЕТИЛ/ ФЕНИЛАЛКИЛ/- АЗАХЕТЕРОЦИК- ЛОАМИДНИ СЪЕДИНЕНИЯ НА СУЛФОНОВА КИСЕЛИНА
KR100291711B1 (ko) 3치환된(술핀산,술폰산,술포닐아미노또는술피닐아미노)n-(아미노이미노메틸)페닐알킬)-아자헤테로시클릴아미드화합물및이를포함하는약제학적조성물
US6034093A (en) Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US7612075B2 (en) Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
WO2001039759A2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
EP1086099B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
EP1048652A1 (en) Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
HRP20020076A2 (en) Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
AU726637B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US5958918A (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
CZ20002728A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje