TW200401641A - 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents

1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands Download PDF

Info

Publication number
TW200401641A
TW200401641A TW092118582A TW92118582A TW200401641A TW 200401641 A TW200401641 A TW 200401641A TW 092118582 A TW092118582 A TW 092118582A TW 92118582 A TW92118582 A TW 92118582A TW 200401641 A TW200401641 A TW 200401641A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ylmethyl
phenylsulfonyl
piperidin
indole
formula
Prior art date
Application number
TW092118582A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Charles Bernotas
Steven Edward Lenicek
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of TW200401641A publication Critical patent/TW200401641A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200401641 * 玖、發明說明： -【發明所屬之技術領域】 本發明係有關可用作爲5-羥基色胺-6配體之卜雜環基烷 基-3 -磺醯基吲哚或-吲唑衍生物、其製備方法、使用該等化 合物之治療方法以及含有該等化合物之醫藥組成物。 二、【先前技術】 血淸素（5-羥基色胺）（5-HT)受體於人類及動物之多種生 理功能及行爲功能上扮演關鍵角色。此等功能係透過分散 遍佈身體之多種5 - Η T受體媒介。今日已經轉殖約1 5種不 同人類5-ΗΤ受體亞型，多種人類5-ΗΤ受體亞型於人類扮 演經過明確界定的角色。最近被識別出之5 - Η Τ受體亞型之 一爲5 - Η Τ 6受體，首次係於1 9 9 3年由大鼠組織轉殖 (Monsma, F. J . ; Shen? Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W.分 子藥理學1 9 9 3, 4 3, 3 2 0-3 2 7)，以及隨後由人類組織轉殖 (Kohen，R·，Metcalf, M. A.? Khan? Ν.; Druck, Τ.; Huebner, Κ·; Sibley, D.R·神經化學期刊1 996, 66，4 7 - 5 6)。受體爲陽 性偶合至腺苷酸環化酶之G蛋白偶合受體（GPCR)(Ruat，M.， Traiffort，E. ; Arrang，J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L ·; L e u r s，R . ; S c h w a r t z，J - C .生物化學生物物理硏究通訊 1 9 9 3，1 9 3，2 6 8 - 2 7 6 )。受體幾乎絕對値出現於大鼠及人類之 中樞神經系統（CNS)區。使用mRNA於大鼠腦進行5-HT6 受體之原位雑父硏究指不主要局限於5 ~ Η T投射區，包括紋 狀體、前庭耳蝸神經核、嗅神經結節及海馬回形成區（Ward, R P，Hamblin, M W，L a c h o w i c ζ，J . Ε .，Η o f f m a η，Β . J， 200401641
Sibley, D. R.; Dorsa，D. Μ 神經科學 1995，64，1105-1111)。 基於5 - Η T 6的直接效果以及由目前科學硏究所得之適應 症，5-ΗΤ6配體用於人體可能有多項潛在治療用途。此等 硏究包括受體的局限性、具有己知活體活性配體親和力， 以及至目前爲止進行之多項動物硏究。 5 - Η Τ 6受體功調節劑之一項潛在治療用途係用於人類疾 病如阿茲海默氏病增強認知及記憶功能。受體於前腦重要 結構（包括尾核/硬核、海馬回、前庭耳蝸神經核及腦皮質） 之出現濃度高，提示受體於記憶及認知上扮演某種角色， 此等區域已知於記憶上扮演關鍵要角（Gerard，C.; M artres， Μ· Ρ·，Lefevre，Κ·; Miquel，Μ· C.; Verge, D.; Lanfumey, R·; Doucet，Ε·; Hamoii, Μ·; El Mestikawy，S.腦硏究 1997, 7 4 6, 2 07-2 1 9)。已知5-HT6受體配體提升膽鹼激性傳遞能 力也5登貫其可能用於認知用途（8€111：1£}^，〗.（^.;8〇111.550 11， A·; Boess，F· G·; Kone，F· C·; Marsden，C· A·; Petit，N.; Sleight，Α·英國藥理期刊，1999，126(7)，1537-1542)。硏究 發現已知之5 - Η Τ 6選擇性拮抗劑可顯著升高額葉皮質之麩 胺酸濃度及天冬酸濃度，而未升高新腎上腺素、多巴胺或 5 -ΗΤ濃度。此種已知牽涉記憶及認知能力之神經化學物質 之選擇性升高，強烈提示5-ΗΤ6配體於認知上扮演某種角 fe (Dawson, L · A . ; N g u y e η，Η · Q ·; L i，P ·英國藥理期刊， 2 0 00，13 0(1)，23-26)。使用已知之選擇性5-HT6拮抗劑進 行記憶與學習之動物硏究發現有若干正面效果（Rogers，D C ; Hatchei·，Ρ· D，Hagan,神經科學會期刊，摘要 2 0 0 0，26 200401641 6 8 0 ) ° 5 -HT6配體之相關可能治療用途係用於兒童及成人之注 意力缺乏病症（ADD，也稱作爲注意力缺乏過動病症或 ADHD)。由於5-HT6拮抗齊彳顯然可提升黑紋狀體多巴胺路 徑活性，且因ADHD係與尾核異常有關（Ernst，M; Zametkin, A· J. ; Matochik，J· H.; Jons，Ρ· A.; Cohen，R. M.神經科學 期刊1 998，18(15)，5 9 0 1 - 5 9 0 7)，故5-HT6拮抗劑可緩和注 意力缺乏病症。 早期硏究檢驗多種具有已知治療用途或強力結構類似新 藥之C N S配體親和力，提示5 - Η Τ 6配體於精神分裂及憂鬱 症之治療上扮演某種角色。例如可洛查平（c 1 〇 z a p i n e )(有效 臨床抗精神病齊II )對5-HT6受體亞型有高度親和力。此外，-若干臨床抗鬱劑對受體也有高度親和力，可於該部位作爲 拮抗劑（Branchek，T. A.; Blackburn，Τ· P.藥理學及毒物學 綜論年報 2 0 0 0，4 0，3 1 9 - 3 3 4 )。 此外，晚近於活體內於大鼠進行硏究指示5 -HT6調節劑 可用於治療包括癲癇等活動病症（Stean, T.; Routledge, C.; Upton，Ν·英國藥理期刊1999，127 Proc.補遺131P以及 Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman，H·; Riley, G·; Gager, T·; Stean，T·; Upton，N·; Clarke，S· E·; Bi.own，A. M.英國藥理期干丨J 2000, 130(7)， 1606-1612) 〇 綜上所述，前述硏究強烈提示5-HT6受體調節劑亦即配 體化合物可用於下列適應症，包括：與記憶力、認知及學 -8- 200401641 習缺乏 治療； 鬱及強 如帕金 頭部外 濫用物 因此 相關或 治療劑 本發 響之中 本發 白解釋 此等 彰顯。 乓【發 本發 唑化合 關聯之疾病如阿兹海默氏病及注意力缺乏之病症之 人格病症如精神分裂之治療；行爲障礙如焦慮、憂 迫思考及強迫行爲障礙之治療；情緒或運動病症例 森氏病及癲癇之治療；神經退化相關病症如中風及 傷之治療；或藥癮戒斷包括尼古丁、酒精以及其它 質成癮之戒斷。 ’本發明之目的係提供可用於治療多種5 - Η T 6受體 5 -ΗΤ6受體受影響之中樞神經系統病症之治療作爲 之化合物。 明之另一目的係提供可用於5-ΗΤ6受體相關或受影 樞神經系統治療之治療方法及醫藥組成物。 明之特色爲提供之化合物也可用於進一步硏究及明 5-ΗΤ6受體。 及其它本發明之目的及特色由後文詳細說明將更爲 明內容】 明提供一種式I 1 -雜環基烷基-3 -磺醯基吲哚或-D引 物 其中： w爲
Ν或CR -9- 200401641 R 爲鹵原子、CN、0C02R9、CO2R10、CONRuRn、SOxR13 、nr14r15、or16、00尺17或 CkCs 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、c3-c7環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R!爲選擇性經取代之Κ6烷基、C3-C7環烷基、芳基、 或雜芳基或含有一個氮原子於橋頭且選擇性含有1、2或3 個選自N、Ο或S之額外雜原子之選擇性經取代之8員或 1 3員雙環或三環環系； R2爲H、鹵原子、或Ci-Ce烷基' 烷氧基、C3-C7 環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R3及R4各自分別爲Η或選擇性經取代之Ci-Q烷基； R5 爲 1^或 CrCs 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 尺6爲Κ6烷基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔 基其各自選擇性經取代； R7及R8各自分別爲1^或CrCs烷基、C3-C7環烷基、C2-C6 烯基或C2-C6炔基其各自選擇性經取代； m、η及p各自分別爲0或1、2或3之整數； q及X各自分別爲〇或1或2之整數； R9、Rh、R13及R17各自分別爲Η或CrCU烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基其各自選擇性經取代；
Rn及R12各自分別爲Η或選擇性烷基，或Rh及 R ! 2與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另一個選自 〇、N或S之雜原子之5至7員環； -10- 200401641 R14及R15各自分別爲η或選擇性經取代之CrC#烷基， 或R14及Ru與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另 一個選自〇、NR18或SOx之雜原子之5至7員環； 1116爲CrCU烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環院 基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代：以& R18 爲 Η 或 CrC6 烷基、C2-C6 烯基、C2_C6 炔基、 > 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明也提供5 -HT6受體相關或受影響之中樞神經系糸充 病症治療用之方法及組成物。 四、【實施方式】 5 _羥基色胺-6(5-HT 6)受體屬於最新藉分子轉殖而識別之 受體之一。5-HT6受體可結合至精神科方面使用之寬廣多 種治療性化合物，加上5-HT6受體於腦部之獨特分佈激起 人們對發展新穎化合物，該化合物可與該受體交互作用或 影響該受體產生高度興趣。從事大量努力意圖了解5-HT 6 受體於精神病、認知功能障礙、運動功能以及控制、記憶 、情緒等方面可能扮演的角色。爲了達到該項目的，迫切 尋求對5-HT6受體顯示結合親和力之化合物，作爲5-HT6 受體硏究之輔助，以及作爲中樞神經系統治療之潛在治療 劑，例如參考C · R e a v i 11及D · C . R 〇 g e r s，硏究藥物之流行 觀點，2 0 0 1，2 ( 1 ) : 1 0 4 - 1 0 9，藥物出版社。 出乎意外地，今日發現式I 1-雜環基烷基-3-磺醯基吲哚 及-吲唑衍生物具有5 -HT6親和力。有利地，該等吲哚及吲 200401641 唑衍生物可用作爲5 -HT6受體關聯或受影響之中樞神經％ 統（CN S)病症治療之有效治療劑。如此本發明提供一種@ 1-雜環基烷基-3-磺醯基吲哚或-㈣唑衍生物
其中： W爲N或CR2 ; R 爲鹵原子、CN、0C02R9、CO2R10、CONRuRn、s〇xRi 、NR14r15、or16、cor17s Ci-C^ 烷基、C2-C6 烯基、 炔基、C 3 - C 7環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取# . R!爲選擇性經取代之CrC6烷基、C3_C7環烷基、芳基、 或雜芳基或含有一個氮原子於橋頭且選擇性含有1、2 ^ : 個選自N、0或S之額外雜原子之選擇性經取代之8員^ 13員雙環或三環環系； R2爲H、鹵原子、或CrC6烷基、Ci-Ce烷氧基、 環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R3及R4各自分別爲Η或選擇性經取代之C!-C6烷基； R5 爲 11或 CrQ 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、c3、C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R6爲Ci-C6院基、C3-C7環院基、C2-C6燃基或（：2、(^6块 基其各自選擇性經取代； R?及R8各自分別爲Η或C「C6烷基、C3-C7環烷基、c2、r ^ t -12- 200401641 烯基或c2-c6炔基其各自選擇性經取代； m、n及p各自分別爲0或1、2或3之整數； q及）c各自分別爲0或1或2之整數； R9、R!。、及R”各自分別爲H或烷基、C2-C6 yiL -g： n r環综某、環雜院基、方基或雜方 烯基、C2-C6炔基 C3-L6項杌巷 基其各自選擇性經取代；
Rll及Rl2各自分別爲Η或選擇性C!-C6烷基，或Rh及 R i 2與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另一個培自 0、N或S之雜原子之5至7員環’
Rm及Rl5各自分別爲H或選擇性經取代之Cl_C4院基’ 或R Μ及R! 5與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另 一個選自〇、NRis或SOx之雜原子之5至7貝辕’ R16爲c「c6烷基、C2-C6燒基、C2-C6快基、C3-C7環院 基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代；以及 R18 爲 Η 或 Ci-C6 院基、C2-C6 條基、C2-C6 炔基、C3-C7 環院基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 如本說明書及申請專利範圍使用’鹵原子一詞表示F、 C1、B r或I ;環雜烷基一詞表示含1或2個相同或相異之 選自N、Ο或S之雜原子以及選擇性地含有一個雙鍵之5 員至7員環烷基環系。含括於該術語之環雜烷基環系例如 爲下列各環，其中X爲NR1、0或S ;以及IT爲Η或選擇 性取代基，說明如後：
-13- 200401641
同理如說明書及申請專利範圍使用，雜芳基一詞表示含 有1、2或3個相同或相異之選自N、0或S之雜原子之5 員至1 〇員芳香環系。此種雜芳基環系包括吡咯基、唑基、 噚唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異 喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噚唑 基等。芳基一詞表示例如含6- 1 4個碳原子之碳環芳香環系 ，如苯基、萘基、蒽基等。用於此處鹵烷基一詞表示含1 至2n+l個相同或相異之鹵原子之CnH2„+1基團；用於此處 鹵烷氧基一詞表示含2n+ 1個相同或相異之鹵原子之 〇 c „ H 2 n + i 基團。 具有一個N原子於橋頭以及選擇性地含有1、2或3個選 自N、Ο或S之額外雜原子且含括於此處界定之術語之8 至1 3員雙環或參環環系例如爲下列環系，其中W2爲NR 、Ο或S ;以及R1爲Η或如後述之選擇性取代基： 200401641 C〇- ζχ^- c〇- Cfe- ζ；& C& Cr^- Cr^
、r
、N〆
cci
ca
、N'
Ci5 ς0 烷基、C2-C6烯基 於說明書及申請專利範圍當例如c丨、e 、c2-c6炔基、c3-c7環烷基、環雜烷其 避、芳基、雜芳基或 含有一個N原子於橋頭之8至1 3昌雙德^ — 一 每块參環環系等術語 表示爲選擇性經取代時，選擇性存在 = <取代基可爲一或多
個例如二或三個相同或相異之常用於發 毁展醫藥化合物或修 改醫藥化合物而影響其結構/活性、持久性、吸收性、安定 性或其它有利性質之取代基。此等取代基特例包括鹵原子 、硝基、氰基、硫氰酸基、氰酸基、趨基、院基、齒院基 、院氧基、鹵院氧基、胺基、院基胺基、二院基胺基、甲 醯基、烷氧基羰基、羧基、烷醯基、烷基硫基、烷基亞磺 醯基、烷基磺醯基、胺基甲醯基、烷基醯胺基、苯基、苯 氧基、苄基、苄氧基、雜芳基、環雜烷基或環烷基，較佳 -15- 200401641 爲鹵原子或低碳烷基或低碳烷氧基。典型地，可存在有〇_3 個相同或相異之取代基。當前述任一取代基表示或含有烷 基取代基如院氧基、烷醯基時，該烷基取代基可爲直鏈或 分支且含有至多12個、較佳至多6個，及更佳至多4個碳 原子。 醫藥上可接受之鹽可爲任一種經由式I化合物與醫藥上 可接受之鹽生成之任一種酸加成鹽，醫藥上可接受之酸例 如碟酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸、檸檬酸、順丁烯二酸、 丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝 酸、磺酸、對-甲苯磺酸、甲烷磺酸等。 本發明化合物包括酯類、脂基甲酸酯類或其它習知前驅 藥形式’前驅藥形式通常爲本發明化合物之官能衍生物， 且方便於活體內轉成本發明之活性部分。對應地，本發明 方法涵蓋使用式I化合物或未特別揭示但當投藥時可於活 體內轉成式I化合物之化合物治療多種此處所述病症。本 發明亦包括當將化合物導入生物系統時可產生定義爲活性 物種之本發明化合物之代謝物。 本發明化合物可呈一或多種立體異構物存在。多種立體 異構物包括對映異構物、非對映異構物、阻轉異構物及幾 何異構物。熟諳技藝人士了解一種立體異構物當相對於另 一種立體異構物爲豐富、或當由其它立體異構物分開時具 有較高活性或具有有利效果。此外，熟諳技藝人士 了解如 何分離、豐富或選擇性製備立體異構物。如此，本發明包 含式I化合物、其立體異構物及其醫藥上可接受之鹽。本 -16- 200401641 發明化合物可呈立體異構物混合物、個別立體異構物或呈 旋光形式或對映異構純質形式存在。 本發明化合物中： η例如爲0。 R5例如爲Η。 R !例如爲選擇性經取代之苯基。 q例如爲〇及1，例如哌啶基或吡咯啶基附著於3位置。 P例如爲〇。 m例如爲0。 W例如爲N。 較佳本發明化合物爲其中η爲0之式I化合物。也較佳 爲其中R5爲Η之式I化合物。另一組較佳式I化合物爲其 中R !爲選擇性經取代之苯基之化合物。 更佳本發明化合物爲式I化合物其中η爲0及q爲0或1 。另一組更佳化合物爲式I化合物其中η、m及p各自爲0 。又更佳式I化合物爲其中η爲0 ; q爲0或1 ;以及哌啶 基或吡咯啶基係附接於3位置之該等化合物。 較佳式I化合物例如包括： 6-氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6 _氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 5- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6- 氟-3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚； 6-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - η弓|哚； -17- 200401641 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(帳啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6 -溴-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -卩弓丨哚； 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚； 7-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）_1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚； 6 -羥基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氯-3 - ( 4 -氟苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氟-3 - ( 3 -氟苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -吲哚； 5 -氯-3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -吲哚； 3-(2-氯苯基磺醯基）-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氟苯基磺醯基）-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲 哚； 3- (4 -甲基本基擴酸基）-1-(峨口疋-3-基甲基）-lH-D弓丨口朵， 6 -溴-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基甲基）-lH-D弓丨哚； 7 -甲氧基- 3- (本基5與釀基）-1-(脈卩疋-3-基甲基）-1Η -卩弓丨卩朵， 6 -羥基-3 -（苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氯-3 - ( 4 -氟苯基磺醯基）-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氟-3 - ( 3 -氟苯基磺醯基）-卜（哌啶-2 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 5 ·氯-3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η -吲哚； 3 - ( 2 -氯苯基磺醯基）-6 -氟-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 3-(2 -赢苯基擴酸基）-6 -甲氧基-1-(脈卩足-2-基甲基）-lH-D引 哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η -1]弓丨哚； 200401641 3-(本基石貞酸基）-1-(脈D疋-2-基甲基）-lH-D弓丨口朵， 3-(本基石貝釀基）-1-( 口比略Π疋-3-基甲基）-1Η -口弓丨晚， 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3 -基甲基）-1 Η - D引哚 3-(4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1Η-吲哚； 6-溴- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1Η-吲哚； 4 -氯-2-甲基- 3- (苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-1Η-吲哚；
7 -甲氧基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - 0引 哚； 6 -羥基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - D引哚 1 -(哌啶-2 -基甲基）-3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-(脈口疋-3-基甲基）-3-(2 -口比D疋基擴酸基）-1Η -卩弓丨口朵； 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡咯啶-3 -基甲基）_ 1 Η -卩弓丨哚； 3-(2 -口比D定基擴酸基）-1-(口比略D定-2-基甲基）-lH-D弓丨口朵； 1 -(哌啶-4 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚；
1 -(哌啶-3 -基甲基）-3 ·( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η · D弓丨哚； 1-(脈口疋-2-基甲基）-3-(2-瞳吩基擴釀基弓丨膝； 1 -(吡略啶-3 ·基甲基）-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-( 口比略D疋-2-基甲基）-3-(3 -瞳吩基石黃酿基）-lH-D弓丨口朵； 3-(本基擴釀基疋-4-基-1H-D弓丨口朶； 3 -(苯基磺醯基）-1 -哌啶-3 -基-1 Η - D弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -吡略啶-3 -基-1 Η - D弓丨哚； 1-(卜苄基哌啶-4-基）-3-(苯基磺醯基）-lH-D弓丨哚； -19- 200401641 1 - ( 1 -苄基哌啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1 - ( 1 -苄基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η -口弓丨哚； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -哌啶-4 -基-1 HM3弓丨哚； 3-(4-氟苯基磺醯基）-1-哌啶-3-基-1：9-口弓丨哚； 3 - ( 2 -氟苯基磺醯基）-1 -吡咯啶-3 -基-1 Η - D弓丨哚； 1 - ( 1 -甲基哌啶-4 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-(1-乙基峨H疋-3-基）-3-(本基擴酿基）-1Η -口弓丨口朵； 1 - ( 1 -苯乙基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - α弓丨哚；
1 _哌啶-4 _基_ 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-呢D疋-3-基- 3- (2-瞳吩基石貝釀基）-lH-D弓丨口朶； 1 -吡咯啶-3 -基-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η -呵哚； 3-(苯基磺醯基）-1-[(2&)-吡咯啶-2-基甲基]-11^口弓丨唑； 3-(苯基磺醯基）-1-[(23)-吡咯啶-2-基甲基]-1114弓丨唑； 6 -氯-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6-氟- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲唑； 5 -氯-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑；
6 -氟- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑； 6-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D引唑； 6 -甲基- 3- (本基石ιί酸基）-1-(脈B疋-4-基甲基）-lH-D弓丨口坐， 3 - ( 4 -甲基苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D引唑； 6 -漠- 3- (苯基擴酸基）-1-(峨D疋-3-基甲基）-lH-D引卩坐， 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-3 -基甲基）-1 Η - D引唑； 3-(4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-lH-D引唑； 3 -（2 -口比D疋基石|ΐ酸基）-1-( 口比咯口疋-2-基甲基弓丨嗤， -20- 200401641 1 -(哌啶-4 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η -吲唑； 1-(吡咯啶-3-基甲基）-3-(3-噻吩基磺醯基）-1Η-吲唑； 1-(卩比咯D疋-2-基甲基）-3-(3·噻吩基擴酸基卩坐， 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶· 4 -基）-1 Η -吲唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶· 3 -基）-1 Η -吲唑； 1-(1-苄基哌啶-4-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-吲唑； 1-(卜苄基哌啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-吲唑； 1 -(卜苄基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基）-1 Η -吲唑； 3-(4-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基）-lH-D弓丨唑； 其立體異構物；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明也提供製備式（I)化合物之方法，該方法包括下歹iJ 之任一步驟： U)將式（IA)之化合物脫去保護：
其中 W、R、R〗、R3、R4、R6、R7 及 Rs 以及 m、11、P 及 q 定義如前，以及p爲保護基；而獲得式I自由態胺’其中 R5爲Η ;或 (b)使用式 r5-l’ 其中L'爲離去基以及r5定義如前，但非爲Η ;烷化如上定 -21- 200401641 義之式I化合物，其中R5爲Η ; (c) 將鹼性式（I)化合物轉變成酸加成鹽，或反之亦然；或 (d) 由異構物混合物分離式（I)化合物異構物。 式I化合物也可方便地使用習知合成方法，以及若有所 需使用標準分離或單離技術製備。 例如式I化合物其中η爲0 ; W爲CR2 ;以及R5爲H(Ia) 之製備方法，可經由使用式（III)經保護之哄酮還原胺化式 II化合物，獲得式IV中間物；式IV中間物與式VI醯胺縮 酮，於酸如對-甲苯磺酸存在下反應獲得式V烯胺；於酸如 水性鹽酸存在下環化該烯胺而獲得式VI化合物；以及將式 VI化合物脫去保護獲得所需I a產物。其中1Ίι爲〇 ; w爲 C R 2以及R5非爲Η之式I化合物亦即式（I b )化合物可經由 使用式V 11院化劑院化式I a化合物而製備。反應顯示於流 程圖I，其中P表示保護基，以及L’表示離去基。
200401641 流程圖i
Oalkyl R2—? 一 Oalkyl N(alky])2 (VH)
脫去保護
式I化合物其中R爲H(I a)之另一種製法係經由式VIII 化合物與式IX經保護之氮雜環狀化合物，於鹼存在下反應 獲得經保護之式X化合物；脫去保護獲得所需la化合物。 如上流程圖I所示，烷化la，獲得式I化合物其中R5非爲 H (lb)。該反應顯示於流程圖II，其中P表示保護基以及L 及L’表示離去基。 200401641
適合用於前文顯示反應之保護基包括已知可於標準合成 程序保護鹼性氮之第三丁基羧酸基、苄基、乙醯基、苄氧 羰基或任何習知鹼性氮保護基。 適合將式V I或式X化合物脫去保護之條件係依據保護基 性質決定。例如於第三丁基羧酸保護基，脫去保護係於酸 如三氟乙酸或鹽酸以及選擇性地於質子惰性溶劑如二噚烷 存在下進行；用於苄基保護基，脫去保護可透過催化氫化 進行。 ， 適合用於此處所示反應之離去基包括C卜Br、I、OH、 甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等。 式VIII化合物可使用習知合成方法製備，若有所需可使 用標準分離及單離技術製備。例如用於式VIn化合物其ψ W爲CRHVIIIa)，式XI硝基苯化合物可與式χπ氯甲基礦 醯基化合物於強鹼存在下反應獲得式XIII中間物；式xm 中間·物隨後使用還原劑如F e、Ζ η或S η，於酸存在下丨處理 -24- 200401641 獲得式11胺；然後該胺與適當式X V原酸醋反應獲得式X v ；[ 化合物；以及式X V I化合物可於鹼存在下還原而獲得所需 式Villa 3-磺醯基吲哚。槪略合成方法述於w. Wojciechowski 及 Μ· Makosza’ 合成 1 9 8 6, 651-653。同理，式 π 可與 NaN02 於酸存在下反應，獲得式VIII化合物其中w爲N(VIIIb) 。反應順序顯示於流程圖111。
流程圖 III
Zn, HC1
base
V
p
NaNO?,HCl
式VIII化合物也可直接由式XVII吲哚或吲唑製備，其 製法係經由式X V 11酶基質與碘反應獲得式X V π I 3 _捵D引[t 或3 -碘吲唑；偶合式X V 111化合物與適當式XI X硫醇，yj 獲得式X X 3 -硫基呵哄或3 -硫基问丨Π坐；以及使用習知氧化 -25- 200401641 劑如過氧化氫、間-氯過苯甲酸等氧化化合物χχ，而獲得 所需式X中間物。反應顯示於流程圖IV。
流程圖IV
RrSH，Pd 鹽 (XDC)
V
另外，式X X 3 -硫基卩引哚或3 -硫基ργ D引哚化合物可於單 一步驟由式XVII酶基質製備，其製法係經由式XVII化合 物與式XIX硫醇於砩存在下，較佳於極性溶劑如水性醇反 應。如此所得式X X化合物隨後如前文顯示氧化而獲得式 viii中間物。如此所得式viii中間物隨後如前文流程圖I]f 顯示，透過烷化鹼性吲哚或吲唑氮原子，而繼續進行處理 至獲得預定式I化合物。 較佳本發明化合物提供另一種製備式I化合物之方法， 包含式IX化合物與經保護之式IX吖環狀化合物於第一鹼 存在下反應，獲得式X經保護之胺；將該胺脫去保護而獲 得式I化合物’其中R 5爲Η ’選擇性使用烷化劑r 5 - L1 (其 中L’爲離去基）於第二鹼存在下烷化該化合物，而獲得式ί -26- 200401641 化合物其中R5非爲Η。本發明方法舉例說明於前述流程圖 II。 適合用於本發明方法之保護基包括第三丁基羧酸基、苄 基、乙醯基、苄氧羰基、或任何習知可保護鹼性氮之保護 基。 合用於本發明方法之離去基包括c 1、B r、I、Ο Η、甲苯 磺醯基、甲烷磺醯基等。 適合用作爲本發明方法之第一鹼包括強鹼如NaH、KOt-Bu 、N a Ο Η、或任何可由吲哚或吲唑氮原子去除一個質子之任 一種習知驗。 適合用於本發明方法之第二鹼包括弱鹼例如Κ 2 C Ο 3、 Na2C03、第三級有機胺如三乙基胺等。 較佳本發明式I化合物可用於治療5 - Η T 6受體相關或受 影響之C N S病症’包括運動、情緒、人格、行爲、精神、 認知、神經退化等病症，例如阿茲海默氏病、帕金森氏病 、注意力缺乏病症、焦慮、癲癇、憂鬱症、強迫思考與強 迫行爲障礙、睡眠障礙' 神經退化病症（如頭部外傷或中風） 、飲食Ρ早礙（如厭食症或貪食症）；精神分裂、記憶力喪失 、藥物濫用戒斷或戒菸之相關障礙等或某些胃腸道病症如 激躁性腸症候群。如此’本發明提供一種於有需要之病人 治療5 - Η Τ 6受體相關或受影響之中樞神經系統病症之方法 ’包含對該病人提供治療有效量之如前文所述式I化合物 。化合物也可經口或經腸道外提供，或以任一種已知可將 治療藥劑有效投予有需要之病人之常見方式提供。 -27- 200401641 「提供」一詞用於此處就提供本發明涵蓋之化合物或物 質而言’表示直接投予此種化合物或物質，或投予前驅藥 、衍生物或類似物，其於體內形成等量化合物或物質。 治療特定CN S病症提供之治療有效量可隨接受治療之特 定病情、病人身材、年齢及反應、病症嚴重程度、臨床醫 師之判斷等而改變。通常，每日口服之有效量約爲〇 . 〇 1至 1，〇〇〇毫克/千克，且較佳約0.5至5 00毫克/千克；腸道外 投藥之有效量爲約0 · 1至1 0 0毫克/千克，且較佳約〇 . 5至 5〇毫克/千克。 _ 於實務上，本發明化合物係經由以固體或液體形式，或 爲淨投予’或爲組合一或多種習知醫藥載劑或賦形劑投予 化合物或其前驅物。如此，本發明提供一種醫藥組成物，， 包含醫藥上可接受之載劑以及有效量之前述式I化合物。 適合用於本發明組成物之固體載劑包括一或多種物質， 該種物質也可作爲矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、塡 充劑、滑動劑、壓縮助劑、黏結劑、錠劑-崩散劑或包囊劑 材料。於散劑，載劑可爲細分固體混合細分式I化合物。 ® 於錠劑，式I化合物可以適當比例混合具有所需壓縮性質 之載劑，且壓縮成預定形狀及尺寸。散劑及錠劑含有至多 9 9 %重量比式I化合物。適合用於本發明組成物之固體載劑 包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、 明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素納、聚乙烯吡 咯啶、低熔點蠘及離子交換樹脂。 任一種適合用於製備溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、糖漿 -28- 200401641
劑及酏劑之醫藥上可接受之液體載劑皆可用於本發明組成 物。式I化合物可溶解或懸浮於醫藥上可接受之液體載劑 ，例如水、有機溶劑或醫藥上可接受之油或脂肪或其混合 物。液體組成物含有其它適當醫藥添加劑如增溶劑、乳化 劑、緩衝劑、保藏劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑 、著色劑、黏度調節劑、安定劑、滲透壓調節劑等。適合 經口或經腸道外投藥之液體載劑例如包括水（特別含有前 述添加劑例如纖維素衍生物，較佳羧甲基纖維素鈉溶液）、 醇類（包括一羥基醇類及多羥基醇類如二醇類）或其衍生物 ’或油類（如分餾椰子油及花生油）。供腸道外投藥用，載 劑也可爲油性酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。 無菌溶液或懸浮液劑型之本發明組成物適合供肌肉、腹 內或皮下注射。無菌溶液也可經靜脈投藥。適合經口投藥 之本發明組成物可呈液體或固體組成物劑型。
爲求更徹底了解，以及爲了更淸晰舉例說明本發明，後 文列舉特定實施例。下列實施例僅供舉例說明之用而絕非 視爲囿限本發明之範圍及潛在原理。 HNMR —詞表示質子核磁共振。ch2C12、THF及DMF等 詞分別表示二氯甲烷、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。全部層 析術皆係使用二氧化矽作爲撐體進行。 實施例1 3 -(苯基硫某）—1 Η -明丨哚之載備
-29. 200401641 甲基苯基亞諷（4.0克，147毫莫耳）於二氯甲烷之溶液冷 卻至-78 °C，使用二氟乙酐（4.0毫升，5.99克，28.5毫莫耳） 逐滴處理，於-7 8 C攪泮3 0分鐘。使用D引卩朵（1 . 8 2克，1 5 · 6 毫莫耳）於二氯甲烷之溶液處理，於-7 8 °C攪持3 0分鐘，使 用三乙基胺（20毫升，145毫莫耳）處理，於周圍溫度攪拌4 曰及以水稀釋。分離各相。有機相以硫酸鎂脫水及真空濃 縮。所得殘餘物經層析（1 : 9 9甲醇：二氯甲院），獲得標題 產物，呈白色固體，3 · 0 8克（8 8 %產率），溶點1 4 9 - 1 5 1 °C， 藉質譜分析及HNMR分析決定特徵。 Φ 實施例2 3-(苯基硫某）-1Η-Ρ弓丨哚之製備
3 -(苯基硫基）-1 Η -吲哚（1 2 · 0克，5 3 · 3毫莫耳）於二氯甲院 (8 00毫升）之經攪拌之溶液急冷至〇°C，使用3_氯過苯甲酸 (2 0 · 2克’ 1 1 7毫莫耳）處理，及於周圍溫度攪拌4小時。反 應循序以水及飽和碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃 縮。所得殘餘物經層析（1 : 4 9甲醇··二氯甲烷），獲得標題 化合物，呈白色固體，9.83克（72%產率），熔點149-151勺 ，以質譜分析及HNMR分析決定特徵。 實施例3 1-.U -(.苯基磺醯某）-1 Η - P引哚- 1 -某甲某1哌啶-1二竣酸第三丁 酯之製備 -30- 200401641
3-(苯基磺酿基）-lH-U引B朵（700毫克，2.72毫莫耳）於無水 D M F之經攪拌之溶液急冷至0 °C，使用6 0 %氫化鈉於礦油 (1 6 3毫克，5 · 0 8毫莫耳）處理’於周圍溫度攪拌2小時，使 用4-(甲苯-4-磺醯氧基甲基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯ι(126 克，3.40毫莫耳）處理’於55t攪拌16小時，冷卻至周圍 溫度，以水稀釋及以二氯甲烷萃取。合倂有機萃取物經真 空濃縮。所得殘餘物以己烷濕磨及由甲醇/水結晶獲得標題 產物，呈淺黃色固體，〇 . 9 7克，熔點1 8 1 -1 8 2 °C，藉HN M R 分析及質譜分析識別。 1經標記化合物之放射性藥物期刊，1 992，42，1 2 8 9- 1 3 00。 實施例1 3 -(苯基擴醯基1 -(哌Π定-4 -基甲基」-1 η -卩引哚鹽酸鹽之製備
4 - [ 3 -(苯基磺醯基）-1 Η -吲哚-1 -基甲基]哌卩定—1 _殘酸第三 丁酯（5 0 0毫克，1 · 1 0毫莫耳）於二噚烷之經攪拌溶液使用 200401641 4N鹽酸於二噚烷（4·5毫升，18毫莫耳）處理，於周圍溫度 攪拌5小時，經真空濃縮。所得固體殘餘物由乙醇：醚結 晶獲得標題化合物，呈白色固體，3 5 1毫克（8 2 %產率）’溶 點大於2 5 0 °C，藉HNMR分析及質譜分析識別。 實J例5 2苯某磺醯某甲基）-1_硝基苯之製備 a+ C1CH2S02 N〇2
硝基苯（3.08克，15·0毫莫耳）及氯甲苯苯基颯（4.76克， 25·0毫莫耳）於無水THF之溶液冷卻至_50°c，使用丨·〇Μ ΚΟιΒιι/ΤΗΡ(55·0毫升，55.0毫莫耳）處理。反應經1小時 時間溫熱至-30°C，使用冰醋酸（3.6毫升）處理，溫熱至20°C ，以水處理及以二氯甲烷萃取。合倂萃取物以硫酸鎂脫水 及真空濃縮。所得殘餘物經層析（1 : 1乙酸乙酯：己烷）獲得標 題產物，呈白色固體5.62克，（81 %產率），熔點1 06- 1 08 °C， 藉質譜分析及HNMR分析識別。 實施例6 苯基磺醯基甲某）苯胺之製備
2-(苯基磺醯基甲基）-卜硝基苯（5.55克，20.0毫莫耳）及 粒狀錫（10.4克，88毫莫耳）於甲醇及濃鹽酸（60毫升）之經 攪拌之混合物於4 5 °C於氮下攪拌5小時，以1 8小時時間 -32- 200401641 冷卻至周圍溫度’以攪拌倒至碳酸氫鈉（8 〇克）上，以水處 理及以乙酸乙酯萃取。合倂萃取物以鹽水毫升）洗滌 ’以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得標題產物呈灰白色固體， 4 · 4 1克（8 9 %產率），熔點} 7 5 ·〗7 6 〇c，藉H N M R分析及質譜 分析識別。 實施例7 二3 - {『（2 -苯基確^避__基）甲某1茏胺m啶夕製備
2-[(苯基磺醯基）甲基]苯胺（1.24克，5.00毫莫耳），硫酸 鈉（7.1克，50毫莫耳）及1·苄基-3-哌啶酮（2.26克，10.0 毫莫耳）於冰醋酸之混合物於周圍溫度於氮下攪拌4 5分鐘 ’以 NaBH(0C(0)CH3)3(3.16 克，15.0 毫莫耳）處理，攪拌 2 · 5小時，緩慢倒入碳酸氫鈉與水之經攪拌混合物上，及以 乙酸乙酯萃取。組合萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 真空濃縮。所得殘餘物經層析（1 : 1乙酸乙酯：己烷）獲得 標題產物，呈黏稠灰黃色油，1.94克（92 %產率），藉HNMR 分析及質譜分析識別。 實施例8 200401641
基- 3- {[(2 -苯基磺醯基）甲基]苯胺}B底卩定（1.85克， 4.40毫莫耳）及對-甲苯磺酸（ptsa)—水合物（〇·2〇克）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基縮醛之溶液於回流溫度加熱7 6小時 及真空濃縮。所得殘餘物使用飽和水性碳酸氫鈉處理及以 二氯甲烷萃取。組合萃取物經真空濃縮成橙色油。此油再 鲁 度經層析（100%乙酸乙酯）獲得橙色油。油於周圍溫度於乙 醇及2.0 Μ水性鹽酸攪拌2 · 5小時，使用飽和水性碳酸氫鈉 處理及以二氯甲烷萃取。萃取物經合倂，以硫酸鎂脫水及 真空濃縮。所得殘餘物經層析（1 : 1乙酸乙酯：己烷）獲得標 題產物，呈淺橙色固體，〇·56克（30%產率），熔點21 9-221 °C ，藉HN MR分析及質譜分析識別。 實施例9 3 -(苯基磺醯基1 -(卩底啶-3 -基）-1 Η -师哚鹽酸鹽之製備 ·
1 - (1 -苄基哌啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η -吲哚（4 3 1毫克 ，1.00毫莫耳）於無水1，2-二氯乙烷之溶液使用氯甲酸1-氯乙酯（0 2 7毫升，2 5 0毫莫耳）處理，於回流溫度加熱2.5 小時，冷卻至真空濃縮（由二氯甲烷再濃縮兩次）。所得殘 •34- 200401641 餘物於甲醇於回流溫度加熱3小時，冷卻及真空濃縮獲得 油。油由乙醇再濃縮，然後由醚再濃縮獲得黃褐色固體。 固體使乙醇濕磨及過濾。濾餅經真空脫水獲得標題產物， 呈灰白色固體，322毫克（85 %產率），熔點245-256 °C，藉 HNMR分析及質譜分析識別。 實施例1 ο - ·η 1 -雜環某-3 “茏某磺醯基）-1 Η -阿哚衍Φ物之製備
大致使用如前文實施例7及8所述之相同程序，以及採 用適當經保護之哌啶酮或吡咯啶酮反應劑，獲得表I所述 化合物，以及藉HNMR分析及質譜分析識別。
表I
實施例 編號 q 一 R5 mp °C 10 0 苄基 140 (泡沬體) 11 0 Η 209-211 12 1 苄基 288-291 13 1 Η 294-297 -35- 200401641 實施例1 4 - 2 6 1-(3-_啶基）-3-芳基磺醯基-1Η-_ P朵衍生物之製備
使用大致如前文實施例5及9所述相同程序，採用適當 經取代之硝基苯、芳基磺醯氯及經保護之3 -哌啶酮，獲得 表Π所述化合物，且藉HN MR分析及質譜分析識別。
表 II
實施例 編號 R R1 R5 mp 0C 14 Η 1-萘基 H >180 (分解) 15 Η 8-喹啉基 H >195 (分解) 16 Η 3-F-C6H4 H >150 (分解) 17 Η 3-0 C6H4 H >150 (分解) 18 5-〇CH3 3-F-C6H4 H 267-270 19 5-OCH3 3-F"CgH4 ch3 262-265 20 5-F 3·卜 C6H4 H 275-278 21 5-F 3-F-C6H4 ch3 255-257
-36- 200401641 表II獲
實施例 編號 R R1 R5 mp °C 22 5-CI 3-F-C6H4 Η 23 5-CI 3-F-06H4 ch3 242-245 24 5-OCH3 3»F-C6H4 c2h5 227-228 25 5-CI 3-F-C6H4 c2h5 225-226 26 Η 8-喹啉基 ch3 >250 份® 實施1 27 3-(苯基磺醯基 吲唑之製i
2-[(苯基磺醯基）甲基]苯胺（247毫克，1.00毫莫耳）於4N 鹽酸之經攪拌溶液於冰浴溫度，使用亞硝酸鈉（1 〇 〇毫克， 1 · 5毫莫耳）於水溶液處理’攪拌3 〇分鐘，使用1 0 %氫氧化 鈉中和及過濾。濾餅溶解於二氯甲院，以硫酸鎂脫水及真 空濃縮獲得標題產物’呈黃褐色固體，240毫克（93 %產率） ，熔點1 18°C ’藉質譜分析及HNMR分析識別。 實施例2 8 3 _苯基j義醯基-Μ吡咯啶-2 -某甲某1 Η -卩引唑鹽酸韉之靈jl-
-37- 200401641
3-苯基磺醯基-1H-吲哚（258毫克，1.00毫莫耳）、N-t-BOC-D-脯胺醇（402毫克，2.00毫莫耳）及三苯基膦（524毫克，2.00 毫莫耳）於THF之混合物於室溫使用偶氮二羧酸二異丙酯 (404毫克，2.00毫莫耳）處理，攪拌隔夜及真空濃縮。所得 殘餘物經層析（3 0/70乙酸乙酯/己烷）獲得Boc-經保護之產 物且污染有偶氮二羧酸二異丙酯衍生物副產物。此種產物 混合物使用4.0M鹽酸於二噚烷（0.05毫升）於5毫升甲醇處 理，攪拌及真空濃縮。此種殘餘物分散於醚及經過濾。白 色固體濾餅分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉。有機相 以水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。所得殘餘物經層析 (90/10乙酸乙酯/ 2%乙醇系氨）獲得標題產物自由態胺。胺 溶解於甲醇及使用4.0M鹽酸於二噚烷處理及真空濃縮，獲得 標題化合物，呈白色固體，65毫克（19%產率）熔點22 5 -227 °C ，藉HNMR分析及質譜分析識別。 眚施例2 9 試驗化合物之5 - Η T 6結合親和力之比較評估 試驗化合物對血淸素5-ΗΤ6受體之親和力係以下述方式 評估。可表現人類經轉殖5 - Η Τ 6受體之經培養之H e 1 a細胞 經收穫且以低速（1，0 〇 〇 x g )離心1 〇 · 〇分鐘而去除培養基。收 穫得之細胞懸浮於半量容積新製生理鹽酸鹽緩衝鹽水溶液 -38- 200401641 ，以等速再離心。重複此項操作。然後收集得之細胞於1 〇 倍容積之 50mM Tris.HCl(pH7.4)及 0.5mM EDTA 均化。均 化物於4 0，Ο Ο Ο X g離心3 0 · 0分鐘，收集沉澱。結果所得九粒 再懸浮於10倍容積Tris.HCl緩衝液，以等速再離心。最終 九粒懸浮於小量容積Tris.HCl緩衝液，組織蛋白質含量係 以每份10-25微升容積測定。牛血淸白蛋白用作爲根據 L 〇 w 1· y等人，生物化學期刊，：193: 265(1951)所述方法進行 蛋白質測定之標準品。懸浮細胞膜容積經調整後組織蛋白 質濃度爲1 · 〇毫克/毫升懸浮液。製備妥之細胞膜懸浮液（1 〇 # 倍濃縮）分成每份1 . 〇毫升容積，儲存於-7 0 °C直到用於隨後 之結合實驗。 結合實驗係於96jL微力價孔板格式進行，總容積200微 升。各孔內添加下述混合物：8 0.0微升培養緩衝液，係於 含 lO.OmM 氯化鎂及 0.5mMEDTA 之 50mMTris.HCl 緩衝 液（ρΗ7·4)以及 20 微升[3H]-LSD(S.A·，86.0 Ci /毫莫耳，得 自亞莫森（A m e r s h a m )生命科學公司）3 · Ο η Μ調製而成。於人 血淸素5-ΗΤ6受體之[3H]-LSD之解離常數KD爲2·9ηΜ， ^ 係經由與遞增濃度之[3H]-LSD飽和結合測定。反應係經由 最終添加100.0微升組織懸浮液而引發反應。於10· ΟμΜ梅 沙西平（m e t h i 〇 t h e p i η)存在下測定非特異性結合。試驗化合 物添加容積爲2 0.0微升。 反應於室溫於暗處進行1 20分鐘，此時結合配體-受體複 合物過濾出於9 6孔單一過濾器上，過濾器附有派克富特梅 特（P a c k a 1· d F i 11 e 1· m a t e ) 1 9 6收穫機。捕捉於過濾皿上之結合 -39- 200401641 複合物經風乾，於添加40.0微升麥克西特（Microscint)-20 閃爍計之各淺孔後，於派克桌面計數器測定放射性，該計 數器配備有6孔光倍增器偵測器。單一過濾板經加熱密封 ，於派克桌面計數器計數，氚效率爲3 1 . 0 %。 於5-HT6受體之特異性結合定義爲小於10.0μΜ未經放 射性標記之梅沙西平存在下結合量之總放射性結合量。於 不同濃度試驗化合物存在下結合表示爲於無試驗化合物存 在下之特異性結合百分比。結果係以結合的log%相對於試 驗化合物之濃度對數値作圖。使用電腦輔助程式Prism對 各資料點作非線性回歸分析，獲得試驗化合物IC5G値及Ki 値，具有9 5 %可靠度限度。資料點之線性回歸線作圖，由 該圖測定IC5〇値，基於下式測定Ki値：/
Ki = IC5〇/(l+L/Kp) 此處L爲使用之放射性配體濃度，KD爲受體配體之解離常 數，二者皆以nM表示。 使用本檢定分析，測定下列K i値，且與已知可結合至 5 - Η T 6受體之代表性化合物所得値作比較。資料顯示於下 表II卜 -40- 200401641
表III 5-HT6 結合 Ki(nM) 試驗化合物（實施例編號） 4 27 8 122 9 13 10 113 11 5 12 49 13 9 1 14 2 1 15 6
表III續 試驗化合物（實施例編號） 5-HT6結合Ki(nM)
17 5 18 11 19 68 20 4 22 29 23 62 -41- 200401641 _比較例_ 5-HT6結合Kj(nM) 可洛查平（Clozapine) 6.0 洛沙平（L ο X a p i n e ) 41.4 布洛莫利平（B r o m o c r i p t i n e ) 23.0 梅沙西平 8.3 米安沙林（M i a n s e r i η ) 44.2 歐蘭日平（Olanzepine) 19.5 由上表III所示資料，證實本發明化合物對5-HT6受體 有顯著親和力。 ® S【圖式簡單說明】無
-42-

Claims (1)

  1. 200401641 拾、申請專利範圍· 1 . 一種式I化合物，
    其中： W爲N或CR2 ; R 爲鹵原子、CN、0C02R9、C02R1()、CONRhR12、SOxR13 、NR14R15、OR16、001117或 Ci-Cs 烷基、C2-C6 烯基、 c2-c6炔基、c3-c7環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性 經取代； Ri爲選擇性經取代之CrC6烷基、C3-C7環烷基、芳基 、或雜芳基或含有一個氮原子於橋頭且選擇性含有1、2 或3個選自N、Ο或S之額外雜原子之選擇性經取代之8 員或1 3員雙環或三環環系； R2爲H、鹵原子、或CkG烷基、Ci-Cs烷氧基、C3-C7 環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R3及R4各自分別爲Η或選擇性經取代之烷基； R5 爲 11或 CrCs 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 尺6爲Ci-Ce烷基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基或C2-C6 炔基其各自選擇性經取代； 200401641 R7及R8各自分別爲《[或CKC6烷基、C3-C7環烷基、 c2-c6烯基或c2-c6炔基其各自選擇性經取代； m、η及p各自分別爲0或1、2或3之整數； q及X各自分別爲〇或1或2之整數； 尺9、1^()、1113及Ru各自分別爲11或CrCs烷基、C2-C6 嫌基、C2-C6快基、C3-C6^院基、環雑院基、方基或雜 芳基其各自選擇性經取代； Rm及R12各自分別爲Η或選擇性烷基，或R! 1 及R i 2與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另一個 選自0、N或S之雜原子之5至7員環； Rm及R15各自分別爲Η或選擇性經取代之Ci-G烷基 ，或R : 4及R! 5與其附接之原子共同形成一個選擇性含有 另一個選自0、NR18. SOx之雜原子之5至7員環； 尺16爲CrCe烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環 烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 以及 R18 爲 11或 CrCe 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲0。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5爲Η。 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R ! 爲選擇性經取代之苯基。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中q 200401641 爲〇及1。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中哌啶基或吡咯啶 基係附接於3位置。 7 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中ρ 爲0 〇 8 .如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中m 爲0。 9 .如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中 W爲N。 ⑩ 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列化合物之一： 6 -氣- 3- (苯基礦釀基）-1-(脈H定-4-基甲基）-lH-D弓丨B朵； 6 -氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -呵哚； 5 -氯-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - Π弓丨哚； 6-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D引 口朶； 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -呵哚； ® 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1 Η-D弓丨哚； 6 _溴_ 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 7 -甲氧基- 3- (本基石貝酿基）-1-(脈Π疋-4-基甲基引 哚； 6 -經基- 3- (本基石貝釀基）-1-(脈H疋-4-基甲基）-lH-D弓丨口朵， 6-氯-3-(4-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）_1H-吲哚； -45- 200401641 6-氟- 3-(3-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1 Η-吲哚； 5-氯- 3-(3-氯苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氯苯基磺醯基）_6-氟-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氟苯基磺醯基）-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基甲基弓丨哚； 6 -漠- 3- (本基石頁釀基）-1-(脈卩疋-3-基甲基）-1Η -口弓丨哄， 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基甲基）-1Η-0弓丨哚；
    7 -甲氧基- 3- (本基石貝釀基）-1-(峨D疋-3-基甲基引 哚； 6 -羥基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氯- 3- (4-每本基石貝釀基）-1-(脈D疋-2-基甲基）-lH - D弓丨D朵， 6-氟-3-(3-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 5- 氯-3-(3-氯苯基磺醯基）-1-(哌啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氯苯基磺醯基）-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-¾苯基擴釀基）-6 -甲氧基-1-(呢D定-2-基甲基）-1Η- 吲哚； 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-111-口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-11^0弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6- 甲基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-lH-D弓丨 哚； -46- 200401641 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3 ·基甲基）-1 Η-吲哚； 6 -漠- 3- (本基擴酸基）-1-( 口比略D疋-3-基甲基）-1Η -卩弓丨口朵， 4- 氯-2-甲基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 7-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 6-羥基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-lH-D引 哚；
    1 -(哌啶-2 -基甲基）-3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-(脈卩疋-3-基甲基）-3-(2 -口比0疋基石寅醒基）-lH-D弓丨卩朵， 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡略啶-3 -基甲基）-1 Η -呵哚； 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 _基甲基）-1 Η -卩弓丨哚； 1-(脈口疋-4-基甲基）-3-(2-瞳吩基擴釀基）-1Η -口弓丨口朵， 1 -(哌啶-3 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1 -(哌啶-2 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚；
    1 -(吡咯啶-3 -基甲基）-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η -呵哚； 1-(吡咯啶-2-基甲基）-3-(3-噻吩基磺醯基）-1^1-口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -哌啶-4 -基-1 Η - D弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -哌啶-3 -基-1 Η ·呵哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -吡咯啶-3 -基-1 Η - Π弓丨哚； 1-(卜苄基哌啶-4-基）-3-(苯基磺醯基）-1111弓丨_; 1 -(卜苄基哌啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1- ( 1-苄基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η -㈣哚； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -哌啶-4 -基-1 Η - D弓丨哚； - 47- 200401641 3-(4-氟苯基磺醯基）-卜哌啶-3-基-1H-D弓丨哚； 3-(2-氟苯基磺醯基）-1-吡略啶-3-基-1H-D弓丨哚； 1 - ( 1 -甲基哌啶-4 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - 口弓丨哚； 1-(1-乙基脈Π疋-3-基）-3-(苯基擴酿基）-lH-D弓丨D朶； 1-(1-苯乙基吡咯啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-阿哚； 1-派D疋-4-基- 3·(2 -口比Π疋基礦酿基）-lH-D弓丨瞬； 1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺醯基）-11^口弓丨哚； 1 -吡咯啶-3 -基-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η - 口弓丨哚；
    3 -(苯基磺醯基）-1 - [( 2 R)-吡咯啶-2 -基甲基]-1 Η _ 口弓丨唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 - [( 2 S )-吡咯啶-2 -基甲基]-1 Η - 口弓丨唑； 6-氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑； 6-氟-3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑；： 5- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-口弓丨唑； 6 -氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 ·基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6- 甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D引 唑；
    6-甲基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑； 3 - ( 4 -甲基苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6 -溴-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6 -甲基- 3- (本基擴釀基）-1-( 口比略D疋-3-基甲基）-lH-D弓丨 唑； 3-(4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1Η-阿唑； 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - Π弓丨唑； 1 -(哌啶-4 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； -48- 200401641 1-(吡咯啶-3-基甲基）-3-(3-噻吩基磺醯基）-1 Η-吲唑； 1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基）-1 Η - D弓丨唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-3 -基）-1 Η - D弓丨唑； 1 - ( 1 -苄基哌啶-4 ·基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； 1-(1-苄基哌啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-lH-D弓|唑； 1-(卜苄基吡咯啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-吲唑； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基）-1 Η - D弓丨唑； 3-(4_氟苯基磺醯基）-1-(哌啶_3_基）-1Η-吲唑； Φ 或其立體異構物；或其醫藥上可接受之鹽。 11. 一種於有需要之病人治療5-ΗΤ6受體相關或受5-ΗΤ6受 體影響之中樞神經系統病症之方法，包含對該病人投予 治療有效量之如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之式 I化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 1 2 ·如申請專利範圍第丨1項之方法，其中該病症爲運動病症 、焦慮病症或認知障礙。 1 3 ·如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該病症爲神經退化 β 病症。 1 4 .如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該病症爲注意力缺 乏症或強迫思考與強迫行爲障礙。 1 5 ·如申請專利範圍第i 3項之方法，其中該病症爲中風或頭 部外傷。 1 6 . —種醫藥組成物，包含醫藥上可接受之載劑以及如申請 專利範圍第1至1 〇項中任一項定義之式I化合物或其立 - 49- 200401641 體異構物或醫藥上可接受之鹽。 17 ·種製備如申請專利範圍第1項定義之式I化合物之方 法’包含下列方法之一： (a)將式（IA)之化合物脫去保護：
    其中 W、R、L、R3、r4、r6、R7 及 r8 以及 m、η、p 及 q疋義如申請專利範圍第1項，以及ρ爲保護基；而獲 得式I自由態胺，其中r5爲Η ;或 (b) 使用式 R 5 - L ' 其中爲離去基以及Rs定義如申請專利範圍第1項，但 非爲Η ;烷化如上定義之式ί化合物，其中r5爲η ; (c) 將鹼性式（I)化合物轉變成酸加成鹽，或反之亦然；或 (d) 由異構物混合物分離式（I)化合物異構物。 1 8 . —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，包含 式VIII化合物
    (vm) -50- 200401641 其中W爲R、R!及m定義如申請專利範圍第1項，與式 IX經保護之吖環狀化合物反應
    (IX)
    其中P爲保護基；L爲離去基；以及R3、R4、R6、R7、 Rs、η、p及q說明如前，該反應係於第一鹼存在下進行 而獲得經保護之式I化合物；以及將該化合物脫去保護 而獲得式I自由態胺，其中R5爲Η ;使用烷化劑R5-L， (其中L，爲離去基）於第二鹼存在下選擇性烷化該胺。
    -51- 200401641 柴、指定代表圖· (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    -5-
TW092118582A 2002-07-18 2003-07-08 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands TW200401641A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39695802P 2002-07-18 2002-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200401641A true TW200401641A (en) 2004-02-01

Family

ID=30770964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092118582A TW200401641A (en) 2002-07-18 2003-07-08 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6995176B2 (zh)
EP (1) EP1554244A1 (zh)
JP (1) JP2005536520A (zh)
KR (1) KR20050021494A (zh)
CN (1) CN100351236C (zh)
AR (1) AR040567A1 (zh)
AU (1) AU2003259158A1 (zh)
BR (1) BR0312759A (zh)
CA (1) CA2491248A1 (zh)
EC (1) ECSP055536A (zh)
IL (1) IL166138A0 (zh)
MX (1) MXPA05000649A (zh)
NO (1) NO20050014L (zh)
RU (1) RU2005104434A (zh)
TW (1) TW200401641A (zh)
WO (1) WO2004009548A1 (zh)
ZA (1) ZA200500435B (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0209047A (pt) * 2001-04-20 2004-08-10 Wyeth Corp Derivados de heterociclilalcóxi-, -alquiltio- e -alquilaminobenzazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
CN1293072C (zh) * 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
AU2002319814A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
JP2005518097A (ja) * 2002-02-13 2005-06-16 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ 集積半導体光学装置並びにこのような装置を製造する方法及び装置
UA79504C2 (en) * 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
RU2347780C2 (ru) * 2003-02-14 2009-02-27 Уайт Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
RS50589B (sr) * 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
GB0422263D0 (en) * 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1647549A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
EP1676841A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments
US20080119518A1 (en) * 2005-02-04 2008-05-22 Yuichi Suzuki 1-(Piperidin-4- Yl)-1H-Indole Derivatives
AU2006244914A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
CN101175751B (zh) * 2005-05-11 2011-03-23 卫材R&D管理有限公司 具有哌啶环的吲哚衍生物的晶体和其制备方法
JPWO2006121104A1 (ja) * 2005-05-11 2008-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
AU2006244916B2 (en) * 2005-05-11 2011-04-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for producing indole derivative having piperidine ring
JP4932717B2 (ja) 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
US7629473B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
US7495111B2 (en) 2005-06-17 2009-02-24 Wyeth Compounds useful as serotonin inhibitors and 5-HT1A agonists and antagonists
AR054393A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EP1931640A2 (en) * 2005-08-15 2008-06-18 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR20080034497A (ko) * 2005-08-15 2008-04-21 와이어쓰 5-히드록시트립타민-6 리간드로서의 아지닐-3-설포닐인다졸유도체
US7556776B2 (en) * 2005-09-08 2009-07-07 President And Fellows Of Harvard College Microfluidic manipulation of fluids and reactions
AU2007235499A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Wyeth Sulfonyl-3-heterocyclylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200831096A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
US20090012308A1 (en) * 2007-06-13 2009-01-08 Wyeth Process for the manufacture of benzylsulfonylarenes
GB0715048D0 (en) * 2007-08-02 2007-09-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
US8575186B2 (en) 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
US9067949B2 (en) 2011-01-19 2015-06-30 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
CN106045967B (zh) * 2015-04-08 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代杂环化合物及其在药物上的应用
CN106045966B (zh) * 2015-04-08 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代杂环化合物及其在药物上的应用
CN111116461B (zh) * 2019-12-26 2021-07-27 浙江工业大学 一种钯催化邻甲苯吡啶酰胺γ-C-(sp3)H硫/硒醚类化合物的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567711A (en) 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
AR008245A1 (es) * 1996-06-21 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Derivados de acido acetico, uso de los mismos en la fabricacion de un agente terapeutico y proceso para preparar dichos derivados
AU3261097A (en) * 1996-06-21 1998-01-14 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
GB9613096D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6100291A (en) * 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1355900B1 (en) * 2000-12-22 2006-05-24 Wyeth Heterocyclylalkylindole or -azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2432654A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2003013510A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Smithkline Beecham P.L.C. 3-arylsulfonyl-7-piperazinyl- indoles, -benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
TW200400177A (en) * 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1654258A1 (en) * 2003-07-23 2006-05-10 Wyeth Sulfonyldihydro- benzimidazolone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
US20040024023A1 (en) 2004-02-05
ZA200500435B (en) 2006-08-30
BR0312759A (pt) 2005-04-26
RU2005104434A (ru) 2005-07-20
CA2491248A1 (en) 2004-01-29
MXPA05000649A (es) 2005-03-31
AR040567A1 (es) 2005-04-13
AU2003259158A1 (en) 2004-02-09
CN100351236C (zh) 2007-11-28
ECSP055536A (es) 2005-03-10
US7589108B2 (en) 2009-09-15
EP1554244A1 (en) 2005-07-20
US20060030593A1 (en) 2006-02-09
CN1668590A (zh) 2005-09-14
US6995176B2 (en) 2006-02-07
IL166138A0 (en) 2006-01-15
JP2005536520A (ja) 2005-12-02
KR20050021494A (ko) 2005-03-07
WO2004009548A1 (en) 2004-01-29
NO20050014L (no) 2005-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200401641A (en) 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200403243A (en) 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US5846982A (en) Inhibition of serotonin reuptake
US6903112B2 (en) Heterocyclylindazole and -azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JPH08193082A (ja) 片頭痛を治療するための５−ｈｔ１ｆアゴニスト
TW200817355A (en) Benzimidazolyl compounds
RU2528406C2 (ru) Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
TW200418830A (en) Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2005510492A (ja) 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
AU2012345779A1 (en) Substituted benzimidazoles and benzopyrazoles as CCR(4) antagonists
JP2006518385A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルインダゾール
BR112018013955B1 (pt) Compostos ligantes de dopamina d3 de 6,7,8,9-tetra-hidro-5h-pirido [2,3- d] azepina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
TW201139413A (en) N-Acyl cyclic amine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2013122107A1 (ja) 新規縮環ピロリジン誘導体
JPH09504272A (ja) ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体
JP6337092B2 (ja) 三環式トリアゾール系化合物
EP1077213A2 (en) Inhibition of serotonin reuptake
WO2004000837A1 (ja) 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
KR20220044721A (ko) 신경펩타이드 ff 수용체 길항제로서의 5-헤테로아릴-피리딘-2-아민 화합물