TW200401641A - 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents

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Description

200401641 * 玖、發明說明： -【發明所屬之技術領域】 本發明係有關可用作爲5-羥基色胺-6配體之卜雜環基烷 基-3 -磺醯基吲哚或-吲唑衍生物、其製備方法、使用該等化 合物之治療方法以及含有該等化合物之醫藥組成物。 二、【先前技術】 血淸素（5-羥基色胺）（5-HT)受體於人類及動物之多種生 理功能及行爲功能上扮演關鍵角色。此等功能係透過分散 遍佈身體之多種5 - Η T受體媒介。今日已經轉殖約1 5種不 同人類5-ΗΤ受體亞型，多種人類5-ΗΤ受體亞型於人類扮 演經過明確界定的角色。最近被識別出之5 - Η Τ受體亞型之 一爲5 - Η Τ 6受體，首次係於1 9 9 3年由大鼠組織轉殖 (Monsma, F. J . ; Shen? Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W.分 子藥理學1 9 9 3, 4 3, 3 2 0-3 2 7)，以及隨後由人類組織轉殖 (Kohen，R·，Metcalf, M. A.? Khan? Ν.; Druck, Τ.; Huebner, Κ·; Sibley, D.R·神經化學期刊1 996, 66，4 7 - 5 6)。受體爲陽 性偶合至腺苷酸環化酶之G蛋白偶合受體（GPCR)(Ruat，M.， Traiffort，E. ; Arrang，J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L ·; L e u r s，R . ; S c h w a r t z，J - C .生物化學生物物理硏究通訊 1 9 9 3，1 9 3，2 6 8 - 2 7 6 )。受體幾乎絕對値出現於大鼠及人類之 中樞神經系統（CNS)區。使用mRNA於大鼠腦進行5-HT6 受體之原位雑父硏究指不主要局限於5 ~ Η T投射區，包括紋 狀體、前庭耳蝸神經核、嗅神經結節及海馬回形成區（Ward, R P，Hamblin, M W，L a c h o w i c ζ，J . Ε .，Η o f f m a η，Β . J， 200401641
Sibley, D. R.; Dorsa，D. Μ 神經科學 1995，64，1105-1111)。 基於5 - Η T 6的直接效果以及由目前科學硏究所得之適應 症，5-ΗΤ6配體用於人體可能有多項潛在治療用途。此等 硏究包括受體的局限性、具有己知活體活性配體親和力， 以及至目前爲止進行之多項動物硏究。 5 - Η Τ 6受體功調節劑之一項潛在治療用途係用於人類疾 病如阿茲海默氏病增強認知及記憶功能。受體於前腦重要 結構（包括尾核/硬核、海馬回、前庭耳蝸神經核及腦皮質） 之出現濃度高，提示受體於記憶及認知上扮演某種角色， 此等區域已知於記憶上扮演關鍵要角（Gerard，C.; M artres， Μ· Ρ·，Lefevre，Κ·; Miquel，Μ· C.; Verge, D.; Lanfumey, R·; Doucet，Ε·; Hamoii, Μ·; El Mestikawy，S.腦硏究 1997, 7 4 6, 2 07-2 1 9)。已知5-HT6受體配體提升膽鹼激性傳遞能 力也5登貫其可能用於認知用途（8€111：1£}^，〗.（^.;8〇111.550 11， A·; Boess，F· G·; Kone，F· C·; Marsden，C· A·; Petit，N.; Sleight，Α·英國藥理期刊，1999，126(7)，1537-1542)。硏究 發現已知之5 - Η Τ 6選擇性拮抗劑可顯著升高額葉皮質之麩 胺酸濃度及天冬酸濃度，而未升高新腎上腺素、多巴胺或 5 -ΗΤ濃度。此種已知牽涉記憶及認知能力之神經化學物質 之選擇性升高，強烈提示5-ΗΤ6配體於認知上扮演某種角 fe (Dawson, L · A . ; N g u y e η，Η · Q ·; L i，P ·英國藥理期刊， 2 0 00，13 0(1)，23-26)。使用已知之選擇性5-HT6拮抗劑進 行記憶與學習之動物硏究發現有若干正面效果（Rogers，D C ; Hatchei·，Ρ· D，Hagan,神經科學會期刊，摘要 2 0 0 0，26 200401641 6 8 0 ) ° 5 -HT6配體之相關可能治療用途係用於兒童及成人之注 意力缺乏病症（ADD，也稱作爲注意力缺乏過動病症或 ADHD)。由於5-HT6拮抗齊彳顯然可提升黑紋狀體多巴胺路 徑活性，且因ADHD係與尾核異常有關（Ernst，M; Zametkin, A· J. ; Matochik，J· H.; Jons，Ρ· A.; Cohen，R. M.神經科學 期刊1 998，18(15)，5 9 0 1 - 5 9 0 7)，故5-HT6拮抗劑可緩和注 意力缺乏病症。 早期硏究檢驗多種具有已知治療用途或強力結構類似新 藥之C N S配體親和力，提示5 - Η Τ 6配體於精神分裂及憂鬱 症之治療上扮演某種角色。例如可洛查平（c 1 〇 z a p i n e )(有效 臨床抗精神病齊II )對5-HT6受體亞型有高度親和力。此外，-若干臨床抗鬱劑對受體也有高度親和力，可於該部位作爲 拮抗劑（Branchek，T. A.; Blackburn，Τ· P.藥理學及毒物學 綜論年報 2 0 0 0，4 0，3 1 9 - 3 3 4 )。 此外，晚近於活體內於大鼠進行硏究指示5 -HT6調節劑 可用於治療包括癲癇等活動病症（Stean, T.; Routledge, C.; Upton，Ν·英國藥理期刊1999，127 Proc.補遺131P以及 Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman，H·; Riley, G·; Gager, T·; Stean，T·; Upton，N·; Clarke，S· E·; Bi.own，A. M.英國藥理期干丨J 2000, 130(7)， 1606-1612) 〇 綜上所述，前述硏究強烈提示5-HT6受體調節劑亦即配 體化合物可用於下列適應症，包括：與記憶力、認知及學 -8- 200401641 習缺乏 治療； 鬱及強 如帕金 頭部外 濫用物 因此 相關或 治療劑 本發 響之中 本發 白解釋 此等 彰顯。 乓【發 本發 唑化合 關聯之疾病如阿兹海默氏病及注意力缺乏之病症之 人格病症如精神分裂之治療；行爲障礙如焦慮、憂 迫思考及強迫行爲障礙之治療；情緒或運動病症例 森氏病及癲癇之治療；神經退化相關病症如中風及 傷之治療；或藥癮戒斷包括尼古丁、酒精以及其它 質成癮之戒斷。 ’本發明之目的係提供可用於治療多種5 - Η T 6受體 5 -ΗΤ6受體受影響之中樞神經系統病症之治療作爲 之化合物。 明之另一目的係提供可用於5-ΗΤ6受體相關或受影 樞神經系統治療之治療方法及醫藥組成物。 明之特色爲提供之化合物也可用於進一步硏究及明 5-ΗΤ6受體。 及其它本發明之目的及特色由後文詳細說明將更爲 明內容】 明提供一種式I 1 -雜環基烷基-3 -磺醯基吲哚或-D引 物 其中： w爲
Ν或CR -9- 200401641 R 爲鹵原子、CN、0C02R9、CO2R10、CONRuRn、SOxR13 、nr14r15、or16、00尺17或 CkCs 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、c3-c7環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R!爲選擇性經取代之Κ6烷基、C3-C7環烷基、芳基、 或雜芳基或含有一個氮原子於橋頭且選擇性含有1、2或3 個選自N、Ο或S之額外雜原子之選擇性經取代之8員或 1 3員雙環或三環環系； R2爲H、鹵原子、或Ci-Ce烷基' 烷氧基、C3-C7 環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R3及R4各自分別爲Η或選擇性經取代之Ci-Q烷基； R5 爲 1^或 CrCs 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 尺6爲Κ6烷基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔 基其各自選擇性經取代； R7及R8各自分別爲1^或CrCs烷基、C3-C7環烷基、C2-C6 烯基或C2-C6炔基其各自選擇性經取代； m、η及p各自分別爲0或1、2或3之整數； q及X各自分別爲〇或1或2之整數； R9、Rh、R13及R17各自分別爲Η或CrCU烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基其各自選擇性經取代；
Rn及R12各自分別爲Η或選擇性烷基，或Rh及 R ! 2與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另一個選自 〇、N或S之雜原子之5至7員環； -10- 200401641 R14及R15各自分別爲η或選擇性經取代之CrC#烷基， 或R14及Ru與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另 一個選自〇、NR18或SOx之雜原子之5至7員環； 1116爲CrCU烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環院 基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代：以& R18 爲 Η 或 CrC6 烷基、C2-C6 烯基、C2_C6 炔基、 > 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明也提供5 -HT6受體相關或受影響之中樞神經系糸充 病症治療用之方法及組成物。 四、【實施方式】 5 _羥基色胺-6(5-HT 6)受體屬於最新藉分子轉殖而識別之 受體之一。5-HT6受體可結合至精神科方面使用之寬廣多 種治療性化合物，加上5-HT6受體於腦部之獨特分佈激起 人們對發展新穎化合物，該化合物可與該受體交互作用或 影響該受體產生高度興趣。從事大量努力意圖了解5-HT 6 受體於精神病、認知功能障礙、運動功能以及控制、記憶 、情緒等方面可能扮演的角色。爲了達到該項目的，迫切 尋求對5-HT6受體顯示結合親和力之化合物，作爲5-HT6 受體硏究之輔助，以及作爲中樞神經系統治療之潛在治療 劑，例如參考C · R e a v i 11及D · C . R 〇 g e r s，硏究藥物之流行 觀點，2 0 0 1，2 ( 1 ) : 1 0 4 - 1 0 9，藥物出版社。 出乎意外地，今日發現式I 1-雜環基烷基-3-磺醯基吲哚 及-吲唑衍生物具有5 -HT6親和力。有利地，該等吲哚及吲 200401641 唑衍生物可用作爲5 -HT6受體關聯或受影響之中樞神經％ 統（CN S)病症治療之有效治療劑。如此本發明提供一種@ 1-雜環基烷基-3-磺醯基吲哚或-㈣唑衍生物
其中： W爲N或CR2 ; R 爲鹵原子、CN、0C02R9、CO2R10、CONRuRn、s〇xRi 、NR14r15、or16、cor17s Ci-C^ 烷基、C2-C6 烯基、 炔基、C 3 - C 7環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取# . R!爲選擇性經取代之CrC6烷基、C3_C7環烷基、芳基、 或雜芳基或含有一個氮原子於橋頭且選擇性含有1、2 ^ : 個選自N、0或S之額外雜原子之選擇性經取代之8員^ 13員雙環或三環環系； R2爲H、鹵原子、或CrC6烷基、Ci-Ce烷氧基、 環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R3及R4各自分別爲Η或選擇性經取代之C!-C6烷基； R5 爲 11或 CrQ 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、c3、C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R6爲Ci-C6院基、C3-C7環院基、C2-C6燃基或（：2、(^6块 基其各自選擇性經取代； R?及R8各自分別爲Η或C「C6烷基、C3-C7環烷基、c2、r ^ t -12- 200401641 烯基或c2-c6炔基其各自選擇性經取代； m、n及p各自分別爲0或1、2或3之整數； q及）c各自分別爲0或1或2之整數； R9、R!。、及R”各自分別爲H或烷基、C2-C6 yiL -g： n r環综某、環雜院基、方基或雜方 烯基、C2-C6炔基 C3-L6項杌巷 基其各自選擇性經取代；
Rll及Rl2各自分別爲Η或選擇性C!-C6烷基，或Rh及 R i 2與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另一個培自 0、N或S之雜原子之5至7員環’
Rm及Rl5各自分別爲H或選擇性經取代之Cl_C4院基’ 或R Μ及R! 5與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另 一個選自〇、NRis或SOx之雜原子之5至7貝辕’ R16爲c「c6烷基、C2-C6燒基、C2-C6快基、C3-C7環院 基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代；以及 R18 爲 Η 或 Ci-C6 院基、C2-C6 條基、C2-C6 炔基、C3-C7 環院基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 如本說明書及申請專利範圍使用’鹵原子一詞表示F、 C1、B r或I ;環雜烷基一詞表示含1或2個相同或相異之 選自N、Ο或S之雜原子以及選擇性地含有一個雙鍵之5 員至7員環烷基環系。含括於該術語之環雜烷基環系例如 爲下列各環，其中X爲NR1、0或S ;以及IT爲Η或選擇 性取代基，說明如後：
-13- 200401641
同理如說明書及申請專利範圍使用，雜芳基一詞表示含 有1、2或3個相同或相異之選自N、0或S之雜原子之5 員至1 〇員芳香環系。此種雜芳基環系包括吡咯基、唑基、 噚唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異 喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噚唑 基等。芳基一詞表示例如含6- 1 4個碳原子之碳環芳香環系 ，如苯基、萘基、蒽基等。用於此處鹵烷基一詞表示含1 至2n+l個相同或相異之鹵原子之CnH2„+1基團；用於此處 鹵烷氧基一詞表示含2n+ 1個相同或相異之鹵原子之 〇 c „ H 2 n + i 基團。 具有一個N原子於橋頭以及選擇性地含有1、2或3個選 自N、Ο或S之額外雜原子且含括於此處界定之術語之8 至1 3員雙環或參環環系例如爲下列環系，其中W2爲NR 、Ο或S ;以及R1爲Η或如後述之選擇性取代基： 200401641 C〇- ζχ^- c〇- Cfe- ζ；& C& Cr^- Cr^
、r
、N〆
cci
ca
、N'
Ci5 ς0 烷基、C2-C6烯基 於說明書及申請專利範圍當例如c丨、e 、c2-c6炔基、c3-c7環烷基、環雜烷其 避、芳基、雜芳基或 含有一個N原子於橋頭之8至1 3昌雙德^ — 一 每块參環環系等術語 表示爲選擇性經取代時，選擇性存在 = <取代基可爲一或多
個例如二或三個相同或相異之常用於發 毁展醫藥化合物或修 改醫藥化合物而影響其結構/活性、持久性、吸收性、安定 性或其它有利性質之取代基。此等取代基特例包括鹵原子 、硝基、氰基、硫氰酸基、氰酸基、趨基、院基、齒院基 、院氧基、鹵院氧基、胺基、院基胺基、二院基胺基、甲 醯基、烷氧基羰基、羧基、烷醯基、烷基硫基、烷基亞磺 醯基、烷基磺醯基、胺基甲醯基、烷基醯胺基、苯基、苯 氧基、苄基、苄氧基、雜芳基、環雜烷基或環烷基，較佳 -15- 200401641 爲鹵原子或低碳烷基或低碳烷氧基。典型地，可存在有〇_3 個相同或相異之取代基。當前述任一取代基表示或含有烷 基取代基如院氧基、烷醯基時，該烷基取代基可爲直鏈或 分支且含有至多12個、較佳至多6個，及更佳至多4個碳 原子。 醫藥上可接受之鹽可爲任一種經由式I化合物與醫藥上 可接受之鹽生成之任一種酸加成鹽，醫藥上可接受之酸例 如碟酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸、檸檬酸、順丁烯二酸、 丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝 酸、磺酸、對-甲苯磺酸、甲烷磺酸等。 本發明化合物包括酯類、脂基甲酸酯類或其它習知前驅 藥形式’前驅藥形式通常爲本發明化合物之官能衍生物， 且方便於活體內轉成本發明之活性部分。對應地，本發明 方法涵蓋使用式I化合物或未特別揭示但當投藥時可於活 體內轉成式I化合物之化合物治療多種此處所述病症。本 發明亦包括當將化合物導入生物系統時可產生定義爲活性 物種之本發明化合物之代謝物。 本發明化合物可呈一或多種立體異構物存在。多種立體 異構物包括對映異構物、非對映異構物、阻轉異構物及幾 何異構物。熟諳技藝人士了解一種立體異構物當相對於另 一種立體異構物爲豐富、或當由其它立體異構物分開時具 有較高活性或具有有利效果。此外，熟諳技藝人士 了解如 何分離、豐富或選擇性製備立體異構物。如此，本發明包 含式I化合物、其立體異構物及其醫藥上可接受之鹽。本 -16- 200401641 發明化合物可呈立體異構物混合物、個別立體異構物或呈 旋光形式或對映異構純質形式存在。 本發明化合物中： η例如爲0。 R5例如爲Η。 R !例如爲選擇性經取代之苯基。 q例如爲〇及1，例如哌啶基或吡咯啶基附著於3位置。 P例如爲〇。 m例如爲0。 W例如爲N。 較佳本發明化合物爲其中η爲0之式I化合物。也較佳 爲其中R5爲Η之式I化合物。另一組較佳式I化合物爲其 中R !爲選擇性經取代之苯基之化合物。 更佳本發明化合物爲式I化合物其中η爲0及q爲0或1 。另一組更佳化合物爲式I化合物其中η、m及p各自爲0 。又更佳式I化合物爲其中η爲0 ; q爲0或1 ;以及哌啶 基或吡咯啶基係附接於3位置之該等化合物。 較佳式I化合物例如包括： 6-氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6 _氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 5- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6- 氟-3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚； 6-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - η弓|哚； -17- 200401641 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(帳啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 6 -溴-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -卩弓丨哚； 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚； 7-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）_1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚； 6 -羥基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氯-3 - ( 4 -氟苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氟-3 - ( 3 -氟苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -吲哚； 5 -氯-3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -吲哚； 3-(2-氯苯基磺醯基）-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氟苯基磺醯基）-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲 哚； 3- (4 -甲基本基擴酸基）-1-(峨口疋-3-基甲基）-lH-D弓丨口朵， 6 -溴-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基甲基）-lH-D弓丨哚； 7 -甲氧基- 3- (本基5與釀基）-1-(脈卩疋-3-基甲基）-1Η -卩弓丨卩朵， 6 -羥基-3 -（苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氯-3 - ( 4 -氟苯基磺醯基）-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氟-3 - ( 3 -氟苯基磺醯基）-卜（哌啶-2 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 5 ·氯-3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η -吲哚； 3 - ( 2 -氯苯基磺醯基）-6 -氟-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 3-(2 -赢苯基擴酸基）-6 -甲氧基-1-(脈卩足-2-基甲基）-lH-D引 哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η -1]弓丨哚； 200401641 3-(本基石貞酸基）-1-(脈D疋-2-基甲基）-lH-D弓丨口朵， 3-(本基石貝釀基）-1-( 口比略Π疋-3-基甲基）-1Η -口弓丨晚， 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3 -基甲基）-1 Η - D引哚 3-(4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1Η-吲哚； 6-溴- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1Η-吲哚； 4 -氯-2-甲基- 3- (苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-1Η-吲哚；
7 -甲氧基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - 0引 哚； 6 -羥基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - D引哚 1 -(哌啶-2 -基甲基）-3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-(脈口疋-3-基甲基）-3-(2 -口比D疋基擴酸基）-1Η -卩弓丨口朵； 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡咯啶-3 -基甲基）_ 1 Η -卩弓丨哚； 3-(2 -口比D定基擴酸基）-1-(口比略D定-2-基甲基）-lH-D弓丨口朵； 1 -(哌啶-4 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚；
1 -(哌啶-3 -基甲基）-3 ·( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η · D弓丨哚； 1-(脈口疋-2-基甲基）-3-(2-瞳吩基擴釀基弓丨膝； 1 -(吡略啶-3 ·基甲基）-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-( 口比略D疋-2-基甲基）-3-(3 -瞳吩基石黃酿基）-lH-D弓丨口朵； 3-(本基擴釀基疋-4-基-1H-D弓丨口朶； 3 -(苯基磺醯基）-1 -哌啶-3 -基-1 Η - D弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -吡略啶-3 -基-1 Η - D弓丨哚； 1-(卜苄基哌啶-4-基）-3-(苯基磺醯基）-lH-D弓丨哚； -19- 200401641 1 - ( 1 -苄基哌啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1 - ( 1 -苄基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η -口弓丨哚； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -哌啶-4 -基-1 HM3弓丨哚； 3-(4-氟苯基磺醯基）-1-哌啶-3-基-1：9-口弓丨哚； 3 - ( 2 -氟苯基磺醯基）-1 -吡咯啶-3 -基-1 Η - D弓丨哚； 1 - ( 1 -甲基哌啶-4 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-(1-乙基峨H疋-3-基）-3-(本基擴酿基）-1Η -口弓丨口朵； 1 - ( 1 -苯乙基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - α弓丨哚；
1 _哌啶-4 _基_ 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-呢D疋-3-基- 3- (2-瞳吩基石貝釀基）-lH-D弓丨口朶； 1 -吡咯啶-3 -基-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η -呵哚； 3-(苯基磺醯基）-1-[(2&)-吡咯啶-2-基甲基]-11^口弓丨唑； 3-(苯基磺醯基）-1-[(23)-吡咯啶-2-基甲基]-1114弓丨唑； 6 -氯-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6-氟- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲唑； 5 -氯-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑；
6 -氟- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑； 6-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D引唑； 6 -甲基- 3- (本基石ιί酸基）-1-(脈B疋-4-基甲基）-lH-D弓丨口坐， 3 - ( 4 -甲基苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D引唑； 6 -漠- 3- (苯基擴酸基）-1-(峨D疋-3-基甲基）-lH-D引卩坐， 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-3 -基甲基）-1 Η - D引唑； 3-(4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-lH-D引唑； 3 -（2 -口比D疋基石|ΐ酸基）-1-( 口比咯口疋-2-基甲基弓丨嗤， -20- 200401641 1 -(哌啶-4 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η -吲唑； 1-(吡咯啶-3-基甲基）-3-(3-噻吩基磺醯基）-1Η-吲唑； 1-(卩比咯D疋-2-基甲基）-3-(3·噻吩基擴酸基卩坐， 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶· 4 -基）-1 Η -吲唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶· 3 -基）-1 Η -吲唑； 1-(1-苄基哌啶-4-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-吲唑； 1-(卜苄基哌啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-吲唑； 1 -(卜苄基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基）-1 Η -吲唑； 3-(4-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基）-lH-D弓丨唑； 其立體異構物；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明也提供製備式（I)化合物之方法，該方法包括下歹iJ 之任一步驟： U)將式（IA)之化合物脫去保護：
其中 W、R、R〗、R3、R4、R6、R7 及 Rs 以及 m、11、P 及 q 定義如前，以及p爲保護基；而獲得式I自由態胺’其中 R5爲Η ;或 (b)使用式 r5-l’ 其中L'爲離去基以及r5定義如前，但非爲Η ;烷化如上定 -21- 200401641 義之式I化合物，其中R5爲Η ; (c) 將鹼性式（I)化合物轉變成酸加成鹽，或反之亦然；或 (d) 由異構物混合物分離式（I)化合物異構物。 式I化合物也可方便地使用習知合成方法，以及若有所 需使用標準分離或單離技術製備。 例如式I化合物其中η爲0 ; W爲CR2 ;以及R5爲H(Ia) 之製備方法，可經由使用式（III)經保護之哄酮還原胺化式 II化合物，獲得式IV中間物；式IV中間物與式VI醯胺縮 酮，於酸如對-甲苯磺酸存在下反應獲得式V烯胺；於酸如 水性鹽酸存在下環化該烯胺而獲得式VI化合物；以及將式 VI化合物脫去保護獲得所需I a產物。其中1Ίι爲〇 ; w爲 C R 2以及R5非爲Η之式I化合物亦即式（I b )化合物可經由 使用式V 11院化劑院化式I a化合物而製備。反應顯示於流 程圖I，其中P表示保護基，以及L’表示離去基。
200401641 流程圖i
Oalkyl R2—? 一 Oalkyl N(alky])2 (VH)
脫去保護
式I化合物其中R爲H(I a)之另一種製法係經由式VIII 化合物與式IX經保護之氮雜環狀化合物，於鹼存在下反應 獲得經保護之式X化合物；脫去保護獲得所需la化合物。 如上流程圖I所示，烷化la，獲得式I化合物其中R5非爲 H (lb)。該反應顯示於流程圖II，其中P表示保護基以及L 及L’表示離去基。 200401641
適合用於前文顯示反應之保護基包括已知可於標準合成 程序保護鹼性氮之第三丁基羧酸基、苄基、乙醯基、苄氧 羰基或任何習知鹼性氮保護基。 適合將式V I或式X化合物脫去保護之條件係依據保護基 性質決定。例如於第三丁基羧酸保護基，脫去保護係於酸 如三氟乙酸或鹽酸以及選擇性地於質子惰性溶劑如二噚烷 存在下進行；用於苄基保護基，脫去保護可透過催化氫化 進行。 ， 適合用於此處所示反應之離去基包括C卜Br、I、OH、 甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等。 式VIII化合物可使用習知合成方法製備，若有所需可使 用標準分離及單離技術製備。例如用於式VIn化合物其ψ W爲CRHVIIIa)，式XI硝基苯化合物可與式χπ氯甲基礦 醯基化合物於強鹼存在下反應獲得式XIII中間物；式xm 中間·物隨後使用還原劑如F e、Ζ η或S η，於酸存在下丨處理 -24- 200401641 獲得式11胺；然後該胺與適當式X V原酸醋反應獲得式X v ；[ 化合物；以及式X V I化合物可於鹼存在下還原而獲得所需 式Villa 3-磺醯基吲哚。槪略合成方法述於w. Wojciechowski 及 Μ· Makosza’ 合成 1 9 8 6, 651-653。同理，式 π 可與 NaN02 於酸存在下反應，獲得式VIII化合物其中w爲N(VIIIb) 。反應順序顯示於流程圖111。
流程圖 III
Zn, HC1
base
V
p
NaNO?,HCl
式VIII化合物也可直接由式XVII吲哚或吲唑製備，其 製法係經由式X V 11酶基質與碘反應獲得式X V π I 3 _捵D引[t 或3 -碘吲唑；偶合式X V 111化合物與適當式XI X硫醇，yj 獲得式X X 3 -硫基呵哄或3 -硫基问丨Π坐；以及使用習知氧化 -25- 200401641 劑如過氧化氫、間-氯過苯甲酸等氧化化合物χχ，而獲得 所需式X中間物。反應顯示於流程圖IV。
流程圖IV
RrSH，Pd 鹽 (XDC)
V
另外，式X X 3 -硫基卩引哚或3 -硫基ργ D引哚化合物可於單 一步驟由式XVII酶基質製備，其製法係經由式XVII化合 物與式XIX硫醇於砩存在下，較佳於極性溶劑如水性醇反 應。如此所得式X X化合物隨後如前文顯示氧化而獲得式 viii中間物。如此所得式viii中間物隨後如前文流程圖I]f 顯示，透過烷化鹼性吲哚或吲唑氮原子，而繼續進行處理 至獲得預定式I化合物。 較佳本發明化合物提供另一種製備式I化合物之方法， 包含式IX化合物與經保護之式IX吖環狀化合物於第一鹼 存在下反應，獲得式X經保護之胺；將該胺脫去保護而獲 得式I化合物’其中R 5爲Η ’選擇性使用烷化劑r 5 - L1 (其 中L’爲離去基）於第二鹼存在下烷化該化合物，而獲得式ί -26- 200401641 化合物其中R5非爲Η。本發明方法舉例說明於前述流程圖 II。 適合用於本發明方法之保護基包括第三丁基羧酸基、苄 基、乙醯基、苄氧羰基、或任何習知可保護鹼性氮之保護 基。 合用於本發明方法之離去基包括c 1、B r、I、Ο Η、甲苯 磺醯基、甲烷磺醯基等。 適合用作爲本發明方法之第一鹼包括強鹼如NaH、KOt-Bu 、N a Ο Η、或任何可由吲哚或吲唑氮原子去除一個質子之任 一種習知驗。 適合用於本發明方法之第二鹼包括弱鹼例如Κ 2 C Ο 3、 Na2C03、第三級有機胺如三乙基胺等。 較佳本發明式I化合物可用於治療5 - Η T 6受體相關或受 影響之C N S病症’包括運動、情緒、人格、行爲、精神、 認知、神經退化等病症，例如阿茲海默氏病、帕金森氏病 、注意力缺乏病症、焦慮、癲癇、憂鬱症、強迫思考與強 迫行爲障礙、睡眠障礙' 神經退化病症（如頭部外傷或中風） 、飲食Ρ早礙（如厭食症或貪食症）；精神分裂、記憶力喪失 、藥物濫用戒斷或戒菸之相關障礙等或某些胃腸道病症如 激躁性腸症候群。如此’本發明提供一種於有需要之病人 治療5 - Η Τ 6受體相關或受影響之中樞神經系統病症之方法 ’包含對該病人提供治療有效量之如前文所述式I化合物 。化合物也可經口或經腸道外提供，或以任一種已知可將 治療藥劑有效投予有需要之病人之常見方式提供。 -27- 200401641 「提供」一詞用於此處就提供本發明涵蓋之化合物或物 質而言’表示直接投予此種化合物或物質，或投予前驅藥 、衍生物或類似物，其於體內形成等量化合物或物質。 治療特定CN S病症提供之治療有效量可隨接受治療之特 定病情、病人身材、年齢及反應、病症嚴重程度、臨床醫 師之判斷等而改變。通常，每日口服之有效量約爲〇 . 〇 1至 1，〇〇〇毫克/千克，且較佳約0.5至5 00毫克/千克；腸道外 投藥之有效量爲約0 · 1至1 0 0毫克/千克，且較佳約〇 . 5至 5〇毫克/千克。 _ 於實務上，本發明化合物係經由以固體或液體形式，或 爲淨投予’或爲組合一或多種習知醫藥載劑或賦形劑投予 化合物或其前驅物。如此，本發明提供一種醫藥組成物，， 包含醫藥上可接受之載劑以及有效量之前述式I化合物。 適合用於本發明組成物之固體載劑包括一或多種物質， 該種物質也可作爲矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、塡 充劑、滑動劑、壓縮助劑、黏結劑、錠劑-崩散劑或包囊劑 材料。於散劑，載劑可爲細分固體混合細分式I化合物。 ® 於錠劑，式I化合物可以適當比例混合具有所需壓縮性質 之載劑，且壓縮成預定形狀及尺寸。散劑及錠劑含有至多 9 9 %重量比式I化合物。適合用於本發明組成物之固體載劑 包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、 明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素納、聚乙烯吡 咯啶、低熔點蠘及離子交換樹脂。 任一種適合用於製備溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、糖漿 -28- 200401641
劑及酏劑之醫藥上可接受之液體載劑皆可用於本發明組成 物。式I化合物可溶解或懸浮於醫藥上可接受之液體載劑 ，例如水、有機溶劑或醫藥上可接受之油或脂肪或其混合 物。液體組成物含有其它適當醫藥添加劑如增溶劑、乳化 劑、緩衝劑、保藏劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑 、著色劑、黏度調節劑、安定劑、滲透壓調節劑等。適合 經口或經腸道外投藥之液體載劑例如包括水（特別含有前 述添加劑例如纖維素衍生物，較佳羧甲基纖維素鈉溶液）、 醇類（包括一羥基醇類及多羥基醇類如二醇類）或其衍生物 ’或油類（如分餾椰子油及花生油）。供腸道外投藥用，載 劑也可爲油性酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。 無菌溶液或懸浮液劑型之本發明組成物適合供肌肉、腹 內或皮下注射。無菌溶液也可經靜脈投藥。適合經口投藥 之本發明組成物可呈液體或固體組成物劑型。
爲求更徹底了解，以及爲了更淸晰舉例說明本發明，後 文列舉特定實施例。下列實施例僅供舉例說明之用而絕非 視爲囿限本發明之範圍及潛在原理。 HNMR —詞表示質子核磁共振。ch2C12、THF及DMF等 詞分別表示二氯甲烷、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。全部層 析術皆係使用二氧化矽作爲撐體進行。 實施例1 3 -(苯基硫某）—1 Η -明丨哚之載備
-29. 200401641 甲基苯基亞諷（4.0克，147毫莫耳）於二氯甲烷之溶液冷 卻至-78 °C，使用二氟乙酐（4.0毫升，5.99克，28.5毫莫耳） 逐滴處理，於-7 8 C攪泮3 0分鐘。使用D引卩朵（1 . 8 2克，1 5 · 6 毫莫耳）於二氯甲烷之溶液處理，於-7 8 °C攪持3 0分鐘，使 用三乙基胺（20毫升，145毫莫耳）處理，於周圍溫度攪拌4 曰及以水稀釋。分離各相。有機相以硫酸鎂脫水及真空濃 縮。所得殘餘物經層析（1 : 9 9甲醇：二氯甲院），獲得標題 產物，呈白色固體，3 · 0 8克（8 8 %產率），溶點1 4 9 - 1 5 1 °C， 藉質譜分析及HNMR分析決定特徵。 Φ 實施例2 3-(苯基硫某）-1Η-Ρ弓丨哚之製備
3 -(苯基硫基）-1 Η -吲哚（1 2 · 0克，5 3 · 3毫莫耳）於二氯甲院 (8 00毫升）之經攪拌之溶液急冷至〇°C，使用3_氯過苯甲酸 (2 0 · 2克’ 1 1 7毫莫耳）處理，及於周圍溫度攪拌4小時。反 應循序以水及飽和碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃 縮。所得殘餘物經層析（1 : 4 9甲醇··二氯甲烷），獲得標題 化合物，呈白色固體，9.83克（72%產率），熔點149-151勺 ，以質譜分析及HNMR分析決定特徵。 實施例3 1-.U -(.苯基磺醯某）-1 Η - P引哚- 1 -某甲某1哌啶-1二竣酸第三丁 酯之製備 -30- 200401641
3-(苯基磺酿基）-lH-U引B朵（700毫克，2.72毫莫耳）於無水 D M F之經攪拌之溶液急冷至0 °C，使用6 0 %氫化鈉於礦油 (1 6 3毫克，5 · 0 8毫莫耳）處理’於周圍溫度攪拌2小時，使 用4-(甲苯-4-磺醯氧基甲基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯ι(126 克，3.40毫莫耳）處理’於55t攪拌16小時，冷卻至周圍 溫度，以水稀釋及以二氯甲烷萃取。合倂有機萃取物經真 空濃縮。所得殘餘物以己烷濕磨及由甲醇/水結晶獲得標題 產物，呈淺黃色固體，〇 . 9 7克，熔點1 8 1 -1 8 2 °C，藉HN M R 分析及質譜分析識別。 1經標記化合物之放射性藥物期刊，1 992，42，1 2 8 9- 1 3 00。 實施例1 3 -(苯基擴醯基1 -(哌Π定-4 -基甲基」-1 η -卩引哚鹽酸鹽之製備
4 - [ 3 -(苯基磺醯基）-1 Η -吲哚-1 -基甲基]哌卩定—1 _殘酸第三 丁酯（5 0 0毫克，1 · 1 0毫莫耳）於二噚烷之經攪拌溶液使用 200401641 4N鹽酸於二噚烷（4·5毫升，18毫莫耳）處理，於周圍溫度 攪拌5小時，經真空濃縮。所得固體殘餘物由乙醇：醚結 晶獲得標題化合物，呈白色固體，3 5 1毫克（8 2 %產率）’溶 點大於2 5 0 °C，藉HNMR分析及質譜分析識別。 實J例5 2苯某磺醯某甲基）-1_硝基苯之製備 a+ C1CH2S02 N〇2
硝基苯（3.08克，15·0毫莫耳）及氯甲苯苯基颯（4.76克， 25·0毫莫耳）於無水THF之溶液冷卻至_50°c，使用丨·〇Μ ΚΟιΒιι/ΤΗΡ(55·0毫升，55.0毫莫耳）處理。反應經1小時 時間溫熱至-30°C，使用冰醋酸（3.6毫升）處理，溫熱至20°C ，以水處理及以二氯甲烷萃取。合倂萃取物以硫酸鎂脫水 及真空濃縮。所得殘餘物經層析（1 : 1乙酸乙酯：己烷）獲得標 題產物，呈白色固體5.62克，（81 %產率），熔點1 06- 1 08 °C， 藉質譜分析及HNMR分析識別。 實施例6 苯基磺醯基甲某）苯胺之製備
2-(苯基磺醯基甲基）-卜硝基苯（5.55克，20.0毫莫耳）及 粒狀錫（10.4克，88毫莫耳）於甲醇及濃鹽酸（60毫升）之經 攪拌之混合物於4 5 °C於氮下攪拌5小時，以1 8小時時間 -32- 200401641 冷卻至周圍溫度’以攪拌倒至碳酸氫鈉（8 〇克）上，以水處 理及以乙酸乙酯萃取。合倂萃取物以鹽水毫升）洗滌 ’以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得標題產物呈灰白色固體， 4 · 4 1克（8 9 %產率），熔點} 7 5 ·〗7 6 〇c，藉H N M R分析及質譜 分析識別。 實施例7 二3 - {『（2 -苯基確^避__基）甲某1茏胺m啶夕製備
2-[(苯基磺醯基）甲基]苯胺（1.24克，5.00毫莫耳），硫酸 鈉（7.1克，50毫莫耳）及1·苄基-3-哌啶酮（2.26克，10.0 毫莫耳）於冰醋酸之混合物於周圍溫度於氮下攪拌4 5分鐘 ’以 NaBH(0C(0)CH3)3(3.16 克，15.0 毫莫耳）處理，攪拌 2 · 5小時，緩慢倒入碳酸氫鈉與水之經攪拌混合物上，及以 乙酸乙酯萃取。組合萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 真空濃縮。所得殘餘物經層析（1 : 1乙酸乙酯：己烷）獲得 標題產物，呈黏稠灰黃色油，1.94克（92 %產率），藉HNMR 分析及質譜分析識別。 實施例8 200401641
基- 3- {[(2 -苯基磺醯基）甲基]苯胺}B底卩定（1.85克， 4.40毫莫耳）及對-甲苯磺酸（ptsa)—水合物（〇·2〇克）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基縮醛之溶液於回流溫度加熱7 6小時 及真空濃縮。所得殘餘物使用飽和水性碳酸氫鈉處理及以 二氯甲烷萃取。組合萃取物經真空濃縮成橙色油。此油再 鲁 度經層析（100%乙酸乙酯）獲得橙色油。油於周圍溫度於乙 醇及2.0 Μ水性鹽酸攪拌2 · 5小時，使用飽和水性碳酸氫鈉 處理及以二氯甲烷萃取。萃取物經合倂，以硫酸鎂脫水及 真空濃縮。所得殘餘物經層析（1 : 1乙酸乙酯：己烷）獲得標 題產物，呈淺橙色固體，〇·56克（30%產率），熔點21 9-221 °C ，藉HN MR分析及質譜分析識別。 實施例9 3 -(苯基磺醯基1 -(卩底啶-3 -基）-1 Η -师哚鹽酸鹽之製備 ·
1 - (1 -苄基哌啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η -吲哚（4 3 1毫克 ，1.00毫莫耳）於無水1，2-二氯乙烷之溶液使用氯甲酸1-氯乙酯（0 2 7毫升，2 5 0毫莫耳）處理，於回流溫度加熱2.5 小時，冷卻至真空濃縮（由二氯甲烷再濃縮兩次）。所得殘 •34- 200401641 餘物於甲醇於回流溫度加熱3小時，冷卻及真空濃縮獲得 油。油由乙醇再濃縮，然後由醚再濃縮獲得黃褐色固體。 固體使乙醇濕磨及過濾。濾餅經真空脫水獲得標題產物， 呈灰白色固體，322毫克（85 %產率），熔點245-256 °C，藉 HNMR分析及質譜分析識別。 實施例1 ο - ·η 1 -雜環某-3 “茏某磺醯基）-1 Η -阿哚衍Φ物之製備
大致使用如前文實施例7及8所述之相同程序，以及採 用適當經保護之哌啶酮或吡咯啶酮反應劑，獲得表I所述 化合物，以及藉HNMR分析及質譜分析識別。
表I
實施例 編號 q 一 R5 mp °C 10 0 苄基 140 (泡沬體) 11 0 Η 209-211 12 1 苄基 288-291 13 1 Η 294-297 -35- 200401641 實施例1 4 - 2 6 1-(3-_啶基）-3-芳基磺醯基-1Η-_ P朵衍生物之製備
使用大致如前文實施例5及9所述相同程序，採用適當 經取代之硝基苯、芳基磺醯氯及經保護之3 -哌啶酮，獲得 表Π所述化合物，且藉HN MR分析及質譜分析識別。
表 II
實施例 編號 R R1 R5 mp 0C 14 Η 1-萘基 H >180 (分解) 15 Η 8-喹啉基 H >195 (分解) 16 Η 3-F-C6H4 H >150 (分解) 17 Η 3-0 C6H4 H >150 (分解) 18 5-〇CH3 3-F-C6H4 H 267-270 19 5-OCH3 3-F"CgH4 ch3 262-265 20 5-F 3·卜 C6H4 H 275-278 21 5-F 3-F-C6H4 ch3 255-257
-36- 200401641 表II獲
實施例 編號 R R1 R5 mp °C 22 5-CI 3-F-C6H4 Η 23 5-CI 3-F-06H4 ch3 242-245 24 5-OCH3 3»F-C6H4 c2h5 227-228 25 5-CI 3-F-C6H4 c2h5 225-226 26 Η 8-喹啉基 ch3 >250 份® 實施1 27 3-(苯基磺醯基 吲唑之製i
2-[(苯基磺醯基）甲基]苯胺（247毫克，1.00毫莫耳）於4N 鹽酸之經攪拌溶液於冰浴溫度，使用亞硝酸鈉（1 〇 〇毫克， 1 · 5毫莫耳）於水溶液處理’攪拌3 〇分鐘，使用1 0 %氫氧化 鈉中和及過濾。濾餅溶解於二氯甲院，以硫酸鎂脫水及真 空濃縮獲得標題產物’呈黃褐色固體，240毫克（93 %產率） ，熔點1 18°C ’藉質譜分析及HNMR分析識別。 實施例2 8 3 _苯基j義醯基-Μ吡咯啶-2 -某甲某1 Η -卩引唑鹽酸韉之靈jl-
-37- 200401641
3-苯基磺醯基-1H-吲哚（258毫克，1.00毫莫耳）、N-t-BOC-D-脯胺醇（402毫克，2.00毫莫耳）及三苯基膦（524毫克，2.00 毫莫耳）於THF之混合物於室溫使用偶氮二羧酸二異丙酯 (404毫克，2.00毫莫耳）處理，攪拌隔夜及真空濃縮。所得 殘餘物經層析（3 0/70乙酸乙酯/己烷）獲得Boc-經保護之產 物且污染有偶氮二羧酸二異丙酯衍生物副產物。此種產物 混合物使用4.0M鹽酸於二噚烷（0.05毫升）於5毫升甲醇處 理，攪拌及真空濃縮。此種殘餘物分散於醚及經過濾。白 色固體濾餅分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉。有機相 以水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。所得殘餘物經層析 (90/10乙酸乙酯/ 2%乙醇系氨）獲得標題產物自由態胺。胺 溶解於甲醇及使用4.0M鹽酸於二噚烷處理及真空濃縮，獲得 標題化合物，呈白色固體，65毫克（19%產率）熔點22 5 -227 °C ，藉HNMR分析及質譜分析識別。 眚施例2 9 試驗化合物之5 - Η T 6結合親和力之比較評估 試驗化合物對血淸素5-ΗΤ6受體之親和力係以下述方式 評估。可表現人類經轉殖5 - Η Τ 6受體之經培養之H e 1 a細胞 經收穫且以低速（1，0 〇 〇 x g )離心1 〇 · 〇分鐘而去除培養基。收 穫得之細胞懸浮於半量容積新製生理鹽酸鹽緩衝鹽水溶液 -38- 200401641 ，以等速再離心。重複此項操作。然後收集得之細胞於1 〇 倍容積之 50mM Tris.HCl(pH7.4)及 0.5mM EDTA 均化。均 化物於4 0，Ο Ο Ο X g離心3 0 · 0分鐘，收集沉澱。結果所得九粒 再懸浮於10倍容積Tris.HCl緩衝液，以等速再離心。最終 九粒懸浮於小量容積Tris.HCl緩衝液，組織蛋白質含量係 以每份10-25微升容積測定。牛血淸白蛋白用作爲根據 L 〇 w 1· y等人，生物化學期刊，：193: 265(1951)所述方法進行 蛋白質測定之標準品。懸浮細胞膜容積經調整後組織蛋白 質濃度爲1 · 〇毫克/毫升懸浮液。製備妥之細胞膜懸浮液（1 〇 # 倍濃縮）分成每份1 . 〇毫升容積，儲存於-7 0 °C直到用於隨後 之結合實驗。 結合實驗係於96jL微力價孔板格式進行，總容積200微 升。各孔內添加下述混合物：8 0.0微升培養緩衝液，係於 含 lO.OmM 氯化鎂及 0.5mMEDTA 之 50mMTris.HCl 緩衝 液（ρΗ7·4)以及 20 微升[3H]-LSD(S.A·，86.0 Ci /毫莫耳，得 自亞莫森（A m e r s h a m )生命科學公司）3 · Ο η Μ調製而成。於人 血淸素5-ΗΤ6受體之[3H]-LSD之解離常數KD爲2·9ηΜ， ^ 係經由與遞增濃度之[3H]-LSD飽和結合測定。反應係經由 最終添加100.0微升組織懸浮液而引發反應。於10· ΟμΜ梅 沙西平（m e t h i 〇 t h e p i η)存在下測定非特異性結合。試驗化合 物添加容積爲2 0.0微升。 反應於室溫於暗處進行1 20分鐘，此時結合配體-受體複 合物過濾出於9 6孔單一過濾器上，過濾器附有派克富特梅 特（P a c k a 1· d F i 11 e 1· m a t e ) 1 9 6收穫機。捕捉於過濾皿上之結合 -39- 200401641 複合物經風乾，於添加40.0微升麥克西特（Microscint)-20 閃爍計之各淺孔後，於派克桌面計數器測定放射性，該計 數器配備有6孔光倍增器偵測器。單一過濾板經加熱密封 ，於派克桌面計數器計數，氚效率爲3 1 . 0 %。 於5-HT6受體之特異性結合定義爲小於10.0μΜ未經放 射性標記之梅沙西平存在下結合量之總放射性結合量。於 不同濃度試驗化合物存在下結合表示爲於無試驗化合物存 在下之特異性結合百分比。結果係以結合的log%相對於試 驗化合物之濃度對數値作圖。使用電腦輔助程式Prism對 各資料點作非線性回歸分析，獲得試驗化合物IC5G値及Ki 値，具有9 5 %可靠度限度。資料點之線性回歸線作圖，由 該圖測定IC5〇値，基於下式測定Ki値：/
Ki = IC5〇/(l+L/Kp) 此處L爲使用之放射性配體濃度，KD爲受體配體之解離常 數，二者皆以nM表示。 使用本檢定分析，測定下列K i値，且與已知可結合至 5 - Η T 6受體之代表性化合物所得値作比較。資料顯示於下 表II卜 -40- 200401641
表III 5-HT6 結合 Ki(nM) 試驗化合物（實施例編號） 4 27 8 122 9 13 10 113 11 5 12 49 13 9 1 14 2 1 15 6
表III續 試驗化合物（實施例編號） 5-HT6結合Ki(nM)
17 5 18 11 19 68 20 4 22 29 23 62 -41- 200401641 _比較例_ 5-HT6結合Kj(nM) 可洛查平（Clozapine) 6.0 洛沙平（L ο X a p i n e ) 41.4 布洛莫利平（B r o m o c r i p t i n e ) 23.0 梅沙西平 8.3 米安沙林（M i a n s e r i η ) 44.2 歐蘭日平（Olanzepine) 19.5 由上表III所示資料，證實本發明化合物對5-HT6受體 有顯著親和力。 ® S【圖式簡單說明】無
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Claims (1)

  1. 200401641 拾、申請專利範圍· 1 . 一種式I化合物，
    其中： W爲N或CR2 ; R 爲鹵原子、CN、0C02R9、C02R1()、CONRhR12、SOxR13 、NR14R15、OR16、001117或 Ci-Cs 烷基、C2-C6 烯基、 c2-c6炔基、c3-c7環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性 經取代； Ri爲選擇性經取代之CrC6烷基、C3-C7環烷基、芳基 、或雜芳基或含有一個氮原子於橋頭且選擇性含有1、2 或3個選自N、Ο或S之額外雜原子之選擇性經取代之8 員或1 3員雙環或三環環系； R2爲H、鹵原子、或CkG烷基、Ci-Cs烷氧基、C3-C7 環烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； R3及R4各自分別爲Η或選擇性經取代之烷基； R5 爲 11或 CrCs 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 尺6爲Ci-Ce烷基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基或C2-C6 炔基其各自選擇性經取代； 200401641 R7及R8各自分別爲《[或CKC6烷基、C3-C7環烷基、 c2-c6烯基或c2-c6炔基其各自選擇性經取代； m、η及p各自分別爲0或1、2或3之整數； q及X各自分別爲〇或1或2之整數； 尺9、1^()、1113及Ru各自分別爲11或CrCs烷基、C2-C6 嫌基、C2-C6快基、C3-C6^院基、環雑院基、方基或雜 芳基其各自選擇性經取代； Rm及R12各自分別爲Η或選擇性烷基，或R! 1 及R i 2與其附接之原子共同形成一個選擇性含有另一個 選自0、N或S之雜原子之5至7員環； Rm及R15各自分別爲Η或選擇性經取代之Ci-G烷基 ，或R : 4及R! 5與其附接之原子共同形成一個選擇性含有 另一個選自0、NR18. SOx之雜原子之5至7員環； 尺16爲CrCe烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環 烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 以及 R18 爲 11或 CrCe 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C7 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基其各自選擇性經取代； 或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲0。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5爲Η。 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R ! 爲選擇性經取代之苯基。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中q 200401641 爲〇及1。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中哌啶基或吡咯啶 基係附接於3位置。 7 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中ρ 爲0 〇 8 .如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中m 爲0。 9 .如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中 W爲N。 ⑩ 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列化合物之一： 6 -氣- 3- (苯基礦釀基）-1-(脈H定-4-基甲基）-lH-D弓丨B朵； 6 -氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -呵哚； 5 -氯-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - Π弓丨哚； 6-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D引 口朶； 6 -甲基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η -呵哚； ® 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1 Η-D弓丨哚； 6 _溴_ 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 7 -甲氧基- 3- (本基石貝酿基）-1-(脈Π疋-4-基甲基引 哚； 6 -經基- 3- (本基石貝釀基）-1-(脈H疋-4-基甲基）-lH-D弓丨口朵， 6-氯-3-(4-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）_1H-吲哚； -45- 200401641 6-氟- 3-(3-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1 Η-吲哚； 5-氯- 3-(3-氯苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氯苯基磺醯基）_6-氟-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氟苯基磺醯基）-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-吲哚； 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基甲基弓丨哚； 6 -漠- 3- (本基石頁釀基）-1-(脈卩疋-3-基甲基）-1Η -口弓丨哄， 4- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-3-基甲基）-1Η-0弓丨哚；
    7 -甲氧基- 3- (本基石貝釀基）-1-(峨D疋-3-基甲基引 哚； 6 -羥基-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6 -氯- 3- (4-每本基石貝釀基）-1-(脈D疋-2-基甲基）-lH - D弓丨D朵， 6-氟-3-(3-氟苯基磺醯基）-1-(哌啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 5- 氯-3-(3-氯苯基磺醯基）-1-(哌啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-氯苯基磺醯基）-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 3-(2-¾苯基擴釀基）-6 -甲氧基-1-(呢D定-2-基甲基）-1Η- 吲哚； 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-111-口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - 口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-11^0弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - D弓丨哚； 6- 甲基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-lH-D弓丨 哚； -46- 200401641 3- (4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3 ·基甲基）-1 Η-吲哚； 6 -漠- 3- (本基擴酸基）-1-( 口比略D疋-3-基甲基）-1Η -卩弓丨口朵， 4- 氯-2-甲基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 7-甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-1Η-吲哚； 6-羥基- 3-(苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-2-基甲基）-lH-D引 哚；
    1 -(哌啶-2 -基甲基）-3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1-(脈卩疋-3-基甲基）-3-(2 -口比0疋基石寅醒基）-lH-D弓丨卩朵， 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡略啶-3 -基甲基）-1 Η -呵哚； 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 _基甲基）-1 Η -卩弓丨哚； 1-(脈口疋-4-基甲基）-3-(2-瞳吩基擴釀基）-1Η -口弓丨口朵， 1 -(哌啶-3 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1 -(哌啶-2 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚；
    1 -(吡咯啶-3 -基甲基）-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η -呵哚； 1-(吡咯啶-2-基甲基）-3-(3-噻吩基磺醯基）-1^1-口弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -哌啶-4 -基-1 Η - D弓丨哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -哌啶-3 -基-1 Η ·呵哚； 3 -(苯基磺醯基）-1 -吡咯啶-3 -基-1 Η - Π弓丨哚； 1-(卜苄基哌啶-4-基）-3-(苯基磺醯基）-1111弓丨_; 1 -(卜苄基哌啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 1- ( 1-苄基吡咯啶-3 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η -㈣哚； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -哌啶-4 -基-1 Η - D弓丨哚； - 47- 200401641 3-(4-氟苯基磺醯基）-卜哌啶-3-基-1H-D弓丨哚； 3-(2-氟苯基磺醯基）-1-吡略啶-3-基-1H-D弓丨哚； 1 - ( 1 -甲基哌啶-4 -基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - 口弓丨哚； 1-(1-乙基脈Π疋-3-基）-3-(苯基擴酿基）-lH-D弓丨D朶； 1-(1-苯乙基吡咯啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-阿哚； 1-派D疋-4-基- 3·(2 -口比Π疋基礦酿基）-lH-D弓丨瞬； 1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺醯基）-11^口弓丨哚； 1 -吡咯啶-3 -基-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η - 口弓丨哚；
    3 -(苯基磺醯基）-1 - [( 2 R)-吡咯啶-2 -基甲基]-1 Η _ 口弓丨唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 - [( 2 S )-吡咯啶-2 -基甲基]-1 Η - 口弓丨唑； 6-氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑； 6-氟-3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑；： 5- 氯- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-1Η-口弓丨唑； 6 -氟-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 ·基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6- 甲氧基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D引 唑；
    6-甲基- 3-(苯基磺醯基）-1-(哌啶-4-基甲基）-lH-D弓丨唑； 3 - ( 4 -甲基苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6 -溴-3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-3 -基甲基）-1 Η - D弓丨唑； 6 -甲基- 3- (本基擴釀基）-1-( 口比略D疋-3-基甲基）-lH-D弓丨 唑； 3-(4-甲基苯基磺醯基）-1-(吡咯啶-3-基甲基）-1Η-阿唑； 3 - ( 2 -吡啶基磺醯基）-1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-1 Η - Π弓丨唑； 1 -(哌啶-4 -基甲基）-3 - ( 2 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； -48- 200401641 1-(吡咯啶-3-基甲基）-3-(3-噻吩基磺醯基）-1 Η-吲唑； 1 -(吡咯啶-2 -基甲基）-3 - ( 3 -噻吩基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基）-1 Η - D弓丨唑； 3 -(苯基磺醯基）-1 -(吡咯啶-3 -基）-1 Η - D弓丨唑； 1 - ( 1 -苄基哌啶-4 ·基）-3 -(苯基磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； 1-(1-苄基哌啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-lH-D弓|唑； 1-(卜苄基吡咯啶-3-基）-3-(苯基磺醯基）-1Η-吲唑； 3 - ( 3 -氯苯基磺醯基）-1 -(哌啶-4 -基）-1 Η - D弓丨唑； 3-(4_氟苯基磺醯基）-1-(哌啶_3_基）-1Η-吲唑； Φ 或其立體異構物；或其醫藥上可接受之鹽。 11. 一種於有需要之病人治療5-ΗΤ6受體相關或受5-ΗΤ6受 體影響之中樞神經系統病症之方法，包含對該病人投予 治療有效量之如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之式 I化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。 1 2 ·如申請專利範圍第丨1項之方法，其中該病症爲運動病症 、焦慮病症或認知障礙。 1 3 ·如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該病症爲神經退化 β 病症。 1 4 .如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該病症爲注意力缺 乏症或強迫思考與強迫行爲障礙。 1 5 ·如申請專利範圍第i 3項之方法，其中該病症爲中風或頭 部外傷。 1 6 . —種醫藥組成物，包含醫藥上可接受之載劑以及如申請 專利範圍第1至1 〇項中任一項定義之式I化合物或其立 - 49- 200401641 體異構物或醫藥上可接受之鹽。 17 ·種製備如申請專利範圍第1項定義之式I化合物之方 法’包含下列方法之一： (a)將式（IA)之化合物脫去保護：
    其中 W、R、L、R3、r4、r6、R7 及 r8 以及 m、η、p 及 q疋義如申請專利範圍第1項，以及ρ爲保護基；而獲 得式I自由態胺，其中r5爲Η ;或 (b) 使用式 R 5 - L ' 其中爲離去基以及Rs定義如申請專利範圍第1項，但 非爲Η ;烷化如上定義之式ί化合物，其中r5爲η ; (c) 將鹼性式（I)化合物轉變成酸加成鹽，或反之亦然；或 (d) 由異構物混合物分離式（I)化合物異構物。 1 8 . —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，包含 式VIII化合物
    (vm) -50- 200401641 其中W爲R、R!及m定義如申請專利範圍第1項，與式 IX經保護之吖環狀化合物反應
    (IX)
    其中P爲保護基；L爲離去基；以及R3、R4、R6、R7、 Rs、η、p及q說明如前，該反應係於第一鹼存在下進行 而獲得經保護之式I化合物；以及將該化合物脫去保護 而獲得式I自由態胺，其中R5爲Η ;使用烷化劑R5-L， (其中L，爲離去基）於第二鹼存在下選擇性烷化該胺。
    -51- 200401641 柴、指定代表圖· (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    -5-
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