MXPA00011967A - Nuevos compuestos de (dihidro) benzoxazina y (dihdiro)benzotiazina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de (dihidro) benzoxazina y (dihdiro)benzotiazina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

La presente invencion se relaciona a compuestos de Formula (I): En donde: G representa una cadena de alquileno que contiene desde 1 a 4 atomos de carbono, A representa un grupo: X representa un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, y R2 y R1 son como se definieron en la descripcion. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE (DIHIDRO) BENZOXAZ INA Y (DIHIDRO)BENZOTIAZINA SUBSTITUIDOS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de (dihidro) benzoxazina y (dihidro) -benzotiazina substituidos, a un proceso para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen . Pueden ser encontrados en la literatura numerosas estructuras de benzoxazina y benzotiazina substituidos para usarlas en ambos, en síntesis (Tetrahedron, 5_3(26), 1997, páginas 8853-8870; Heterocycl. Commun. 2.(3) 1996, páginas 273-274; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1_(10), 1991, páginas 2525-2529; Chem. Pharm. Bull. 34_(1), 1986, páginas 130-139; Indian J. Pharm., 3_5(2), 1973, páginas 58-59) y como moduladores de los canales de potasio (Eur. J. Med. Chem., 3_3(12), 1998, páginas 957-967; Chem. Pharm. Bull., 4_4(1), 1996, páginas 103-114), o también como agentes anti-cáncer (Heterocycl. Commun,, .3(3), 1997, páginas 279-284; Heterocycl. Commun., 2_(6), 1996, 587-592; Anti-Cancer Drugs, 6(5), 1995, páginas 693-696) .
Los compuestos de la presente invención son nuevos, y exhiben propiedades biológicas muy valiosas en relación a receptores melatoninérgicos . Numerosos estudios en los últimos diez años han demostrado el papel clave de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en muchos fenómenos fisiopatológicos, y en el control del ritmo circadiano. Su vida media es muy corta, sin embargo, debido al hecho de que es rápidamente metabolizada . Por lo tanto un gran interés reside en la posibilidad de proveer al médico clínico con análogos de melatonina que sean metabólicamente más estables y tengan un carácter agonista o antagonista, y que pueda esperarse que tengan un efecto terapéutico que sea superior a aquel de la hormona misma. Además de su acción benéfica sobre trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 6_3, páginas 321-341) y trastornos del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, páginas 222-226) , ligandos del sistema melatoninérgico que tienen propiedades farmacológicas valiosas respecto del sistema nervioso central, especialmente propiedades ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8.(3-4), páginas 264-272) y propiedades analgésicas ( Pharmacopsychiat . , 1987, 20, 222-223) así como también para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63., páginas 321-341) y la enfermedad de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, páginas 170-174) . Estos compuestos también han demostrado actividad en relación a ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, páginas 164-165), ovulación (Science 1987, 227, páginas 714-720), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, páginas 359-364), y en el tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), páginas 443-446). Estos diversos efectos son ejercidos vía el intermedio de receptores específicos de melatonina. Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de un número de subtipos de receptores que son capaces de unirse a esa hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, página 50; WO 97.04094) . Ha sido posible, para varias especies, incluyendo mamíferos, que algunos de estos receptores sean localizados y caracterizados. Para poder entender mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, es muy ventajoso tener ligandos específicos disponibles. Por otro lado, tales compuestos, interactuando selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden ser excelentes medicamentos para el médico clínico en el tratamiento de patologías asociadas con el sistema melatoninérgico, algunas de las cuales han sido mencionadas arriba. Además del hecho de que los compuestos de la presente invención son nuevos, muestran una afinidad muy fuerte por los receptores de melatonina y/o selectividad por uno u otro de los sitios de unión melatoninérgicos. La presente invención se relaciona más especialmente a los compuestos de fórmula (I) : en donde: * R1 representa un átomo de halógeno o un grupo R, OR, SR, S02NRR' , -NRR' , R R R I -N- :-R -N- •SO2R , -N- :-OR -N- :-N' , -c-OR R — O-C-R -C-N en donde Z repres enta un R1 átomo de azufre o un átomo de oxígeno y R, R' y R", los cuales son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, no substituido o substituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, no substituido o substituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, no substituido o substituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, no substituido o substituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, no substituido o substituido-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo es lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo es lineal o ramificado, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril-alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo es lineal o ramificado , y en donde (R y R' ) o (R' y R") juntos pueden formar, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo) , G representa una cadena de alquileno que contiene de 2 a 4 átomos de carbono cuando A representa un grupo R -C-N. y de 1 a 4 átomos de carbono en todos los Z R* otros casos, G está opcionalmente substituido por un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se definió anteriormente) , A representa un grupo: — (en donde R, R, R" y Z son como se definió en lo anterior), ^ R2 representa un átomo de halógeno o un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se definió anteriormente) , * X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, el símbolo denota que el enlace es simple o doble, respetándose la valencia de los átomos, en donde : el término "substituido" aplicado a "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "cicloalquilo" denota que estos grupos pueden estar substituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo, amino (no substituido o .substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y átomos de halógeno, el término "substituido" aplicado a "cicloalquilalquilo" denota que la porción cíclica del grupo está substituida por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo, amino (no substituido o substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y átomos de halógeno, "arilo" denota un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos no están substituidos o están substituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, "heteroarilo" denota cualquier grupo aromático mono-o bi-cíclico que contiende desde uno a tres hetero átomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estos grupos están no substituidos o substituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, a sus enantiómeros y diatereoisó eros, y también a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionadas, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc.. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde X representa un átomo de oxígeno. La invención se relaciona más especialmente a los compuestos de benzoxazina, y más preferiblemente a los compuestos de dihidrobenzoxazina . Los substituyentes R1 preferidos son los grupos alquilo, alcoxi e hidroxi.
Los substituyentes R2 preferidos son el átomo de hidrógeno y los grupos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, y más especialmente el grupo fenilo no substituido o substituido. Ventajosamente, la invención se relaciona a los compuestos de fórmula (I) en donde G representa una cadena de (CH2)n en la cual n es 2 o 3. Los substituyentes A preferidos son los grupos NHCOR y CONHR. La invención se relaciona aun más especialmente a los siguientes compuestos de fórmula (I) . * N- [2- ( 6-hidroxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] acetamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] acetamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il ) et il ] butanamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il ) et il ] -3-butenamida , * N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] ciclopropancarboxamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il ) etil ] -2-furamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil]benzamida, * N- [2- (6-hidroxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il ) etil ] -2-furamida, * N- [2- ( 6-metoxi-3-fenil-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] acetamida, * N- [2- ( 6-metoxi- 3-feni1-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] benzamida, * N- [2- ( 6-metoxi-3-fenil-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] -2-furamida, * N- [2- ( 6-metoxi-3- feni 1-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil]butanamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2- feni 1-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] acetaamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2-fenil-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -2-furamida, * N- [2- (6-metoxi-2-feni 1-2, 3-dihidro- 4H- 1 , 4-benzoxazin-4-il) etil] benzamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2- feni 1-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il ) etil ] butanamida, * N- [2- ( 6-metoxi-2- feni 1-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] ciclopropancarboxamida . Los enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención. La invención se extiende también a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), que está caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde R1, R2, X y el símbolo son como se definieron en la fórmula (I) , con el cual se hace reaccionar, en medio básico, un compuesto de fórmula (III) : Br-G-CN (III) para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) (IV) en donde R1, R2 , X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, el cual se sujeta a hidrólisis, bajo condiciones acidas o básicas, para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : en donde R1, R2 , X, G y el símbolo tienen la misma definición que en lo anterior, el cual se hace reaccionar, en presencia de un agente de acoplamiento o después de conversión al cloruro de ácido correspondiente, con una amina HNRR' en donde R y R' son como se definieron en la fórmula (I), para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, X, G, R, R' y el símbolo son como se definieron en lo anterior, el compuesto de fórmula (I/a) se sujeta, cuando R y R' representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, a la acción de NaOBr para proporcionar, después de hidrólisis, un compuesto de fórmula (VI) : en donde R1, R2, X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (VI) (los cuales además pueden ser obtenidos por reducción del compuesto de fórmula (IV) ) se sujetan a la acción: - de un cloruro de acilo de fórmula (VII) : C.-C-R (VII) O en donde R es como se definió anteriormente, o a un anhidrido de ácido correspondiente (mixto o simétrico), para obtener un compuesto de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/b) en donde R1, R2, X, G y el símbolo tienen las mismas definiciones que en lo anterior, o de un compuesto de fórmula (VIII) : 0=C=N-R (VIII) en donde R es como se definió en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, en donde los compuestos de fórmulas (I/b) y (I/c) pueden ser sujetados a la acción de un compuesto de fórmula ( IX) : Ra-J (IX) en donde Ra puede tener cualquiera de los significados de R, con la excepción de un átomo de hidrógeno, y J representa un grupo saliente, tal como un átomo de hidrógeno o un grupo tosilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, X, G, Ra y el símbolo tienen las mismas definiciones que en lo anterior, y W representa un grupo R o -NRR' en donde R y R' son como se definieron en lo anterior, y/o los compuestos de fórmulas (I/a), (I/b), (I/c), y (I/d) pueden ser sujetados a la acción de un agente de tionización, tal como el reactivo de Lawesson, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, e Y representa un grupo —C—NRR'o —N_£_? en donde R, R' y W son como se S S" definieron en lo anterior, los compuestos (I/a) a (I/e) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y en donde estos compuestos pueden ser purificados de acuerdo a una técnica de separación convencional, pueden ser convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y pueden opcionalmente ser separados en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional. Los compuestos de fórmula (II) son ya sea comercialmente disponibles, o accesibles para la persona experta en la técnica por reacciones químicas convencionales. En particular, los compuestos de fórmula (II) pueden ser obtenidos partiendo de compuestos de fórmula (X) : en donde R' y X son como se definieron en lo anterior, los cuales se sujetan a hidrogenación catalítica para obtener un compuesto de fórmula (XI) : en donde R' y X son como se definieron en lo anterior, el cual es acetilado para proporcionar un compuesto de fórmula (XII) : en donde R' y X son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIII) : R¿ Hal Hal (XIII) en donde Hal representa un átomo de halógeno y R es como se definió en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV) : en donde R1, R2 y X son como se definió en lo anterior, el cual es hidrolizado en medio básico para obtener un compuesto de fórmula (XV) , un caso particular de los compuestos de fórmula (II) : en donde R1, R2 y X son como se definió en lo anterior, siendo igualmente posible que un compuesto de fórmula (XV) sea obtenido partiendo de un compuesto de fórmula (X) , el cual se sujeta a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) : en donde Hal representa un átomo de halógeno, y R es como se definió en lo anterior, 1 pata proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) en donde R1, X y R2 son como se definieron en lo anterior, el cual se sujeta a hidrogenación catalítica para proporcionar un compuesto de fórmula (XV) , un caso particular de los compuestos de fórmula (II), siendo posible, por otro lado, que un compuesto de fórmula (XV) en el cual el grupo R2 está en la posición orto a X sea obtenido partiendo de un compuesto de fórmula (XI), el cual se sujeta a la acción de un compuesto de fórmula (XVIII) : (XVIII), en donde R2 es como se definió en lo anterior, en medio bás ico, luego a la acción de K2C03, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIX) : en donde R1, R2 y X son como se definieron en lo anterior, el cual se sujeta a la acción de un agente reductor, tal como LiAlH4 por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula (XV ) , un caso particular de los compuestos de fórmula (XV) : en donde R1, R2 y X son como se definieron en lo anterior, en donde el compuesto de fórmula (XV) puede ser sujetado a las condiciones de oxidación para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) , un caso particular de los compuestos de fórmula (II) : (XX) en donde R , R2 y X son como se definieron en lo anterior . Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen prueban ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico . El estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha demostrado de hecho que son atóxicos, tienen una afinidad selectiva muy alta por los receptores de melatonina, y tienen actividades substanciales respecto del sistema nervioso central, y en particular, se han encontrado propiedades terapéuticas respecto de trastornos del sueño, propiedades ansiolíticas, antipsicóticas y analgésicas, así como también propiedades respecto de la microcirculación, permitiendo que se establezca que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastorno afectivo estacional, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga provocados por desfase de horario, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, varios trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, y en trastornos de circulación cerebral. En otro campo de actividad, parece que los compuestos pueden ser usados en el tratamiento de disfunción sexual, que tienen propiedades de inhibición de la ovulación e inmunomoduladoras, y que pueden ser usados en el tratamiento de cánceres. Los compuestos preferiblemente se usarán en el tratamiento del trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnio y fatiga provocada por el desfase de horario, trastornos del apetito y la obesidad. Por ejemplo los compuestos se usarán en el tratamiento del trastorno afectivo estacional y trastornos del sueño. La presente invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (1)/ individualmente o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, percutánea, transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, paquetes, cápsulas de gelatina, glossettes, pastillas en forma de rombo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y á pulas inyectables o ingeribles. La dosificación varía de acuerdo con el sexo, edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o posiblemente tratamiento asociados, y está en el intervalo desde 0.01 mg a 1 g por 24 horas en una o más administraciones . Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, y no la limitan en modo alguno. Las siguientes preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis útiles en la preparación de los compuestos de la invención .
EJEMPLO 1: N- [2 - (6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil ] -acetamida Etapa A: l-Amino-4-metoxifenol Se disolvió 4-metoxi-2-nitrofenol (5 g, 29.56 mmoles) en metanol. Luego se agregó paladio sobre carbón (5 % por peso, 250 mg) . La mezcla se agitó en un aparato de Parr por 1 hora bajo 2.81 kg/cm2 (40 psi) de hidrógeno. La solución subsecuentemente se filtró sobre Celita, y el disolvente se eliminó luego bajo presión reducida para proporcionar el producto del título en forma de un sólido negro que tenía un brillo metálico. Punto de fusión: 138-140° C Etapa B: N- ( 2-Hidroxi-5-metoxifenil ) acetamida El compuesto obtenido en la Etapa A (1 g, 7.19 mmoles) se disolvió en 16 ml de agua con la ayuda de ácido clorhídrico concentrado (0.58 ml) . Se agregó anhidrido acético (1.2 eq., 8.62 mmoles; 813 µl ) a la solución roja obtenida. La mezcla se homogeneizó y se vertió en 5 ml de una solución de acetato de sodio (1.7 eq., 12.22 mmoles, 1.075 g) . Después de agitar la mezcla por 15 minutos, el precipitado se separó por filtración usando un embudo Buchner, y luego se enjuagó con agua. El sólido se disolvió subsecuentemente en acetato de etilo, y luego se secó sobre MgS04. Después de la filtración, el disolvente se eliminó ba^o presión reducida para proporcionar el producto del título en forma de un sólido rojo. Punto de fusión: 156-157° C Etapa C: 1- (6-Metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4- il ) -1-etanona Bajo condiciones anhidras, el compuesto obtenido en la Etapa B (1 g, 5.52 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo/diclorometano (4/6) . Se agregaron a la solución hidróxido de sodio (4 eq., 22.1 mmoles, 883 mg) que había sido molido de antemano, dibromoetano (4 eq., 22.1 mmoles, 1.96 mg) y Aliquat 336 (cantidad catalítica). El conjunto se agitó por 24 horas a 30° C, bajo argón, y luego se agregaron 220 mg (1 eq.) de hidróxido de sodio para terminar la reacción. La solución se filtró a través de vidrio sinterizado, y el sólido café se enjuagó con éter. El filtrado rojo se recuperó, y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (1/1)) . El producto del título se obtuvo en forma de un sólido rojo. Punto de fusión: 76-77° C.
Etapa D: 6-Metoxi-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxaziana El compuesto obtenido en la Etapa C (1.5 g, 7.26 mmoles) se disolvió en 7 ml de metanol, y luego se agregaron agua (14 eq., 101.6 mmoles, 1.9 ml) e hidróxido de potasio (6 eq., 43.5 mmoles, 2.44 g) . La solución se agitó vigorosamente a 60° C por 2 horas. Después de extracción tres veces con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre MgS0 y luego el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (1/1)). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido rojo. Punto de fusión: 59-61° C {o Etapa A': 6-metoxi-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona El compuesto obtenido en la Etapa A (5.94 g, 42.7 mmoles) se disolvió en 60 ml de metil isobutil cetona, y subsecuentemente se agregó una solución de carbonato de hidrógeno y sodio (3 eq., 128.1 mmoles, 10.76 g disueltos en 60 ml de agua) . Luego se agregó lentamente cloruro de cloroacetilo (1.1 eq., 46.9 mmoles, 3.74 ml) . La mezcla se mantuvo a reflujo por una hora, luego la metil isobutil cetona se eliminó bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSo4, y subsecuentemente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el producto del título en forma de un sólido.
Etapa D: 6-Metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina Bajo una atmósfera inerte, el compuesto obtenido en la Etapa A' (2.1 g, 11.7 mmoles) se disolvió en 60 ml de tetrahidrofurano, luego se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (5.5 eq., 2.45 g, 64.5 mmoles) . La mezcla se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. La temperatura de la solución se bajó a 0° C, y luego se agregaron lentamente 2.45 ml de agua, 2.45 ml de hidróxido de sodio al 15 % y 7.35 ml de agua. La mezcla se agitó por 30 minutos y luego se filtró usando un embudo Buchner. Después de la eliminación de los disolventes bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (6/4)). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido roj o . Punto de fusión: 59-61° C Etapa E: 2- (6-Metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4- il ) acetonitrilo El compuesto obtenido en la Etapa D (400 mg, 2.42 mmoles) se suspendió en 10 ml de agua. Luego se agregaron carbonato de potasio (10 eq., 24.2 mmoles, 3.35 g) , bromuro de tetrabutilamonio (0.05 eq., 0.12 mmoles, 40 mg) y bromoacetonitrilo (8 eq., 19.37 mmoles, 1.35 ml ) . La mezcla se agitó vigorosamente por 12 horas a 70° C. Después de regresar a la temperatura ambiente, el producto formado se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (1/1) ) . El producto del título se obtuvo en forma de un sólido . Punto de fusión: 73-74° C Etapa F: N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin- 4-il) etil] acetamida El compuesto obtenido en la Etapa E (590 mg, 2.88 mmoles) se disolvió en un reactor Parr con anhidrido acético. Luego se agregaron níquel Raney (10 % por peso, 60 mg) y acetato de sodio (1.5 eq., 4.33 mmoles, 355 mg) . La mezcla se dejó por 12 horas a 50° C bajo una presión de hidrógeno de 2.81 kg/cm2 (40 psi) . Después de regresar a temperatura ambiente, la solución se filtró sobre Celita, y el filtrado se evaporó. El residuo obtenido se tomó en agua y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS0 , y luego se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo de la reacción se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (4/6) luego AcOEt/MeOH (95/5)). El producto del título se obtuvo en forma de cristales blancos después del lavado con éter. Punto de fusión: 107-108° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 62.38 7.25 11.19 Encontrado 62.26 7.60 11.05 EJEMPLO 2: N- [2- ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil ] -butanamida Bajo una atmósfera inerte, el compuesto obtenido en la etapa E del Ejemplo 1 se disolvió en éter anhidro (1 ml/0.1 mmoles) y luego se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (1.5 eq.) . la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego la solución se hidrolizó con agua e hidróxido de sodio al 15 %. La solución se agitó por 30 minutos, y luego las sales que se formaron se separaron por filtración usando un embudo Buchner. Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida, y el aceite amarillo obtenido se colocó bajo un vacío dinámico bajo P2Os por 2 horas. Sin una purificación adicional, la amina obtenida se usó directamente en la reacción de acilación . Bajo una atmósfera inerte, la amina se disolvió en diclorometano destilado, y luego la solución se enfrió a 0° C. Se agregaron lentamente trietilamina (3 eq.) y luego cloruro de butirilo (1.5 eq.) . La mezcla se dejó a temperatura ambiente hasta que desapareció la amina, y luego la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04, y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente PE/AcOEt (2/8)) para obtener el producto del título en forma de un sólido, el cual se recristalizó de éter. Punto de fusión: 73-74° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 64.73 7.97 10.06 Encontrado 64.57 8.02 10.10 EJEMPLO 3: N- [2- (6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil ] -3-butanamida Bajo una atmósfera inerte, el compuesto obtenido en la etapa E del Ejemplo 1 (294 mg, 1.44 mmoles) se disolvió en 14 ml de éter anhidro, y luego se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (1.5 eq., 2.16 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego la solución se hidrolizó con 82 µl de agua, 82 µl de solución de hidróxido de sodio al 15 % y 246 µl de agua. La solución se agitó por 30 minutos, y luego las sales que se formaron se separaron por filtración usando un embudo Buchner. Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida, y el aceite amarillo obtenido se usó directamente en la reacción subsecuente. Bajo una atmósfera inerte a -10° C, ácido vinilacético (1.5 eq., 2.16 mmoles, 190 µl) diluido con 7 ml de diclorometano destilado se colocó en presencia de EDCI (1.5 eq., 2.16 mmoles, 422 mg) y HOBt (1.5 eq., 2.16 mmoles, 292 mg) . El conjunto se agitó bajo argón a -10° C por 30 minutos. En paralelo, la amina se disolvió en 10 ml de diclorometano destilado, y en presencia de trietilamina (1 eq., 1.44 mmoles, 200 µl ) . El ácido vinilacético activado se agregó luego a la solución de amina libre. La mezcla de reacción se dejó por una hora a -10° C y luego por 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla subsecuentemente se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N y agua, y se secó sobre MgS04, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: PE/AcOEt (3/7)). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido, el cual se recristalizó de una mezcla de Et20/i-PrOH. Punto de fusión: 80-81° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 65.20 7.29 10.14 Encontrado 64.55 7.35 9.93 EJEMPLO 4 : N- [ 2 - ( 6-Metoxi -2 , 3-dihidro-4 H- l , 4 - benzoxazin-4-il) etil ] ciclopropancarboxamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, con el reemplazo del cloruro de butirilo por cloruro de ciclopropancarbonilo . Recristalización de Et20/iPrOH (99/1) . Punto de fusión: 121-122° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 65.20 7.29 10.14 Encontrado 65.04 7.36 9.88 EJEMPLO 5: N- [2- ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil] -2-furamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, con el reemplazo del cloruro de butirilo por cloruro de 2-furoilo. Recristalización de Et20/iPrOH. Punto de fusión: 95-96° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 63.57 6.00 9.27 Encontrado 63.47 6.05 9.11 EJEMPLO 6: N- [2- ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il) etil ]benzamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, con el reemplazo del cloruro de butirilo por cloruro de benzoílo. Recristalización de Et20/iPrOH. Punto de fusión: 114-117° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.21 6.45 8.97 Encontrado 68.78 6.60 8.86 EJEMPLO 7: N- [2 - ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil] acetamida Bajo argón, el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (342 mg, 1.37 mmoles) se disolvió en 8 ml de diclorometano destilado. La solución se enfrió a -78° C, y luego se agregó lentamente tribromuro de boro (4 eq., 5.47 mmoles, 5.17 µl) diluido con 5 ml de diclorometano. La mezcla se dejó por una hora a -78° C, y luego por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidrolizó a pH 7 con una solución saturada de carbonato de hidrógeno y sodio, y luego la fase acuosa se extrajo 4 veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, y luego el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido obtenido se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano, se precipitó en presencia de pentano, y se filtró, y luego se lavó con una mezcla de Et20/pentano . Punto de fusión: 179-181° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 61.00 6.83 11.86 Encontrado 60.49 6.87 11.86 EJEMPLO 8: N- [2- ( 6-Hidroxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil ] -2-furamida Bajo argón, el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 (245 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en 8 ml de diclorometano destilado. La solución se enfrió a -78° C, y luego se agregó lentamente tribromuro de boro (4 eq., 3.25 mmoles, 307 µl) diluido con 5 ml de diclorometano. La mezcla se dejó por una hora a -78° C, y luego por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidrolizó a pH 7 con una solución saturada de NaHC03, y luego la fase acuosa se extrajo 4 veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y luego el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (1/1) luego (1/9)). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido después de trituración con pentano. Punto de fusión: 59-62° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 62.49 5.59 9.72 Encontrado 63.18 5.65 9.33 EJEMPLO 9: N- [2 - ( 6-Etil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil ] acetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo de 4-etil-2-ni tro fenol .
EJEMPLO 10: N- [2- ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzotiazin-4-il) etil ] acetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo de 4-metoxi-2-nitrobencenotiol .
EJEMPLO 11: N- [2- ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzotiazin-4-il) etil ] -2-fenilacetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, partiendo de 4-metoxi-2-nitrobencenotiol , y con el reemplazo del cloruro de butirilo por cloruro de 2-fenilacetilo .
EJEMPLO 12: 4 - ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) -N-metil-butanamida Etapa A: 3- ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H- 1 , 4 -benzoxazin-4 - il) butanonitrilo El procedimiento es como en la Etapa E del Ejemplo 1, con el reemplazo del bromoacetonitrilo por 4-bromobutanóni trilo .
Etapa B: Ácido 4- ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il) butanoico El compuesto obtenido en la Etapa A se hidrolizó en presencia de NaOH.
Etapa C: 4- (6-Metoxi-2, 3-dihidro- 4H- 1 , 4- benzoxazin-4-il) -N-metilbutanamiada El ácido obtenido en la Etapa B se sujetó a la acción de S0C12 para proporcionar el cloruro de ácido intermediario, el cual se condensó con N-metilamina apara obtener el producto del título.
EJEMPLO 13: N-Ciclobutil -4 - ( 6-Metoxi-2 , 3-dihidro-4H- 1 , 4-benzoxazin-4-il) -butanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 12, con el reemplazo de N-metilamina por N-ciclobutilamina .
EJEMPLO 14: N- [2- (6-Metoxi-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il) etil] acetamida Etapa A: 2- ( 4-Metoxi-2-ni trofenoxi ) -1-fenil-1-etanona Bajo una atmósfera inerte, se disolvió 4-metoxi-2-nitrofenol (1.5 g, 8.86 mmoles) en 30 ml de acetona, y luego se agregaron 2-bromoacetofenona (1.5 eq., 13.29 mmoles, 2.79 g) y también carbonato de potasio (1.2 eq., 10.64 mmoles, 1.47 g) . La mezcla se agitó vigorosamente, a reflujo, por 3 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, el carbonato de potasio se separó por filtración, el filtrado se evaporó y el residuo se tomó en una mezcla de agua/acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y luego se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (8/2)). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 88-90° C Etapa B: 6-Metoxi-3- feni 1-3 , 4-dihidro-2H-l , 4- benzoxazina El compuesto obtenido en la Etapa A (3 g, 10.44 mmoles) se disolvió en un- reactor Parr con una mezcla de etanol/ tetrahidrofurano (1/1), luego se agregó níquel Raney (30 % por peso, 900 mg) . La mezcla se dejó por 48 horas a 50° C bajo una presión de hidrógeno de 3.51 kg/cm2 (50 psi) . Después de regresar a temperatura ambiente, la solución se filtró sobre Celita, y el filtrado se evaporó. El producto de reacción crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (85/15)). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 79-81° C Etapa C: 2- ( 6-Metoxi-3-fenil-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il) acetonitrilo El compuesto obtenido en la Etapa B (480 mg, 1.99 mmoles) se suspendió en 8 ml de agua (4 ml/1 mmol) . Luego se agregaron carbonato de hidrógeno y potasio (10 eq., 19.89 mmoles, 1.67 g) , bromuro de tetrabutilamonio (1 eq., 1.99 mmoles, 641 mg) y bromoacetonitrilo (8 eq., 15.91 mmoles, 1.11 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a 90° C por 8 horas.
Después de regresar a temperatura ambiente, el producto formado se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (8/2)). El producto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
Etapa D: N- [2- ( 6-Metoxi- 3-feni 1-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- Benzoxazin-4) etil] acetamida El compuesto obtenido en la Etapa C (200 mg, 0.71 mmoles) se disolvió en un reactor Parr con anhidrido acético. Luego se agregaron níquel Raney (30 % por peso, 60 mg) y acetato de sodio (1.5 eq., 1.07 mmoles, 88 mg) . La mezcla se dejó por 36 horas a 50° C bajo una presión de hidrógeno de 2.81 kg/cm2 (40 psi). Después de regresar a temperatura ambiente, la solución se filtró sobre Celita, y el filtrado se evaporó. El producto crudo de la reacción se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt) . El producto del título se obtuvo en forma de cristales blancos, los cuales se recristalizaron de una mezcla de Et20/i-PrOH. Punto de fusión: 125-126° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.92 6.79 8.58 Encontrado 70.00 6.95 8.50 EJEMPLO 15: N- [2- { 6-Metoxi-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil ] benzamida Bajo una atmósfera inerte, el compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 14 se disolvió en éter anhidro (1 ml/0.1 mmoles) y luego se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (1.5 eq.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego la solución se hidrolizó con agua e hidróxido de sodio al 15 %. La solución se agitó por 30 minutos, y luego las sales que se formaron se separaron por filtración usando un embudo Buchner. Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida, y el aceite amarillo obtenido se colocó bajo un vacío dinámico bajo P2Os por 2 horas. Sin una purificación adicional, la amina obtenida se usó directamente en la reacción de acilación . Bajo una atmósfera inerte, la amina se disolvió en diclorometano destilado, y luego la solución se enfrió a 0° C. Se agregaron lentamente trietilamina (3 eq.) y luego cloruro de benzoílo (1.5 eq.) . La mezcla se dejó a temperatura ambiente hasta que desapareció la amina, y luego la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04, y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente PE/AcOEt (7/3) luego (6/4)) para obtener un aceite que proporcionó un sólido después de cristalización de CH2C12. Punto de fusión: 61-62° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 74.21 6.23 7.21 Encontrado 73.86 6.25 7.11 2 EJEMPLO 16: N- [ 2- ( 6-Metoxi-3-fenil -2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il ) etil ] -2-furamida El procedimiento es como en el Ejemplo 15, con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de 2-furoílo. Punto de fusión: 52-54° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.83 5.86 7.40 Encontrado 69.62 5.90 7.14 EJEMPLO 17: N- [ 2- ( 6-Metoxi-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il ) etil ] butanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 15, con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de butirilo . Punto de fusión: 60-62° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 71.16 7.39 7.90 Encontrado 70.68 7.33 7.77 EJEMPLO 18: N- [ 2- { 6-Metoxi-3- [3- (trifluorometil ) fenil ] - 2,3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il }etil) - ciclopropancarboxamida Etapa A: 2- { 6-Metoxi-3- [3- (trifluorometil) fenil] - 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il}- acetonitrilo El procedimiento es como en las Etapas A, B y C del Ejemplo 14, con el reemplazo de la 2-bromo-acetofenona por 2-bromo-l- [ 3- ( tri fluorometil) fenil] -1-etanona en la Etapa A.
Etapa B: N- [2- { 6-Metoxi-3- [3- (trifluorometil) fenil] - 2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il}etil) - ciclopropancarboxamida El procedimiento es como en el Ejemplo 15, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A y con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de ciclopropilcar onilo.
EJEMPLO 19: N- [2- (3-Bencil-6-metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil] asetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 14, con el reemplazo de la 2-bromoacetofenona por l-bromo-3-fenilacetona en la Etapa A.
EJEMPLO 20: 2-Metil-N- [2- (3-fenil -2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzotiazin-4-il) etil ]propanamida Etapa A: 2- (3- Fenil-2, 3-dihidro- 4 H- 1 , 4-benzotiazin-4- il ) acetonitrilo El procedimiento es como en las Etapas A, B y C del Ejemplo 14, partiendo de 4-metoxi-2-nitrobencenotiol.
Etapa B: 2 -Met i l-N- [2-(3-fenil-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il)etil] propanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 15, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A y con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de isobutirilo .
EJEMPLO 21: 4 - ( 6-Metoxi-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) -N-metilbutanamida Etapa A: 4- ( 6-Metoxi- 3-feni1-2 , 3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-4-il)butanonitrilo El procedimiento es como en las Etapas A, B y C del Ejemplo 14, con el reemplazo del bromoacetonitrilo por 4-bromobutanonitrilo en la Etapa C.
Etapa B: 4- ( 6-Metoxi-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il)-N-metilbutanamida El procedimiento es como en las Etapas B y C del Ej emplo 12.
EJEMPLO 22: N-Hexil-4 - ( 6-metoxi-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H- 1 , 4 -benzotiazin-4-il) butanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 21, con el reemplazo de N-metilamina por N-hexilamina .
EJEMPLO 23: N- [2- ( 6-Metoxi-2-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il ) -etil ] acetamida Etapa A: 2-Bromo-N- (2-hidroxi-5-metoxifenil) -2- feni lacetamida se agregó lentamente cloruro de 2-bromofeniulacetilo (1.2 eq., 32.55 mmoles, 7.60 g) a 0° C, en presencia de 33 ml de agua (1.2 ml/1 mmol) y carbonato de hidrógeno y sodio (1.5 eq., 40.7 mmoles, 3.42 g) , a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 1 (3.77 g, 27.13 mmoles) disuelto en 33 ml de acetato de etilo (1.2 ml/1 mmol) . La mezcla se agitó por 2 horas. Después de la adición del acetato de etilo a la mezcla de reacción, la fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo de reacción se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice después del depósito sólido (eluyente: PE/AcOEt (7/3) luego (6/4)). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón, el cual se recristalizó de una mezcla de Et20/i-PrOH. Punto de fusión: 145-147° C Etapa B: 6-Metoxi-2-fenil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona El compuesto obtenido en la Etapa A (5 g, 14.87 mmoles) se disolvió en 15 ml de dimetilformamida (1 ml/1 mmol), y luego se agregó carbonato de potasio (1.5 eq., 22.31 mmoles, 3.08 g) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas, y luego se agregaron 60 ml de agua y se formó un precipitado. Después de una noche en un refrigerador, el sólido se filtró a través de vidrio sinterizado, se enjuagó con agua, y se secó bajo un vacío dinámico bajo P2Os para proporcionar el producto del título, el cual se usó en la reacción subsecuente sin ser purificado adicionalmente.
Etapa C: 6-Metoxi-2 -feni 1-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4- benzoxazina Bajo una atmósfera inerte, el compuesto obtenido en la Etapa B (3.26 g, 12.77 mmoles) se disolvió en 70 ml de tetrahidrofurano anhidro (6 ml/1 mmol), y luego se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (5 eq., 63.85 mmoles, 2.42 g) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y luego la solución se hidrolizó a 0° C con 2.4 ml de agua, 2.4 ml de solución de hidróxido de sodio al 15 % y 7.2 ml de agua. La solución se agitó por 30 minutos, y las sales que se formaron se separaron por filtración usando un embudo Buchner, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo de reacción se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (8/2)) . El producto del título se obtuvo en forma de un sólido. Punto de fusión: 95-100° C Etapa D: 2- ( 6-Metoxi- 2- feni 1-2 , 3-dihidro- 4H- 1 , 4- benzoxazin-4-il) acetonitrilo El compuesto obtenido en la Etapa C (1.5 g, 6.22 mmoles) se suspendió en 25 ml de agua (4 ml/1 mmol) . Luego se agregaron carbonato de hidrógeno y potasio (10 eq., 62.2 mmoles, 5.22 g) , bromuro de tetrabutilamonio (0.05 eq., 0.31 mmoles, 100 mg) y bromoacetonitrilo (8 eq., 49.7 mmoles, 3.46 ml). La mezcla se agitó vigorosamente por 16 horas a 70° C. Después de regresar a la temperatura ambiente, el producto formado se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (8/2)) . El producto del título se obtuvo en forma de un sólido. Punto de fusión: 154-156° C Etapa E: N- [2- ( 6-Metoxi-2-feni 1-2 , 3-dihidro- 4H-l , 4- benzoxazin-4-il)-etil] acetamida El compuesto obtenido en la Etapa D (350 mg, 1.25 mmoles) se disolvió en un reactor Parr con anhidrido acético. Luego se agregaron níquel Raney (30 % por peso, 115 mg) y acetato de sodio (1.5 eq., 1.87 mmoles, 154 mg) . La mezcla se dejó por 16 horas a 50° C bajo una presión de hidrógeno de 2.81 kg/cm2 (40 psi) . Después de regresar a temperatura ambiente, la solución se filtró sobre Celita, y el filtrado se evaporó. El producto crudo de la reacción se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt (1/9)). El producto del título se obtuvo en forma de cristales blancos, y se recristalizó de una mezcla de Et20/i-PrOH (6/4). Punto de fusión: 153-154° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.92 6.79 8.58 Encontrado 69.94 6.75 8.59 EJEMPLO 24: N- [2- (6-Metoxi-2-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) -etil ] benzamida Bajo una atmósfera inerte, el compuesto obtenido en la Etapa D del Ejemplo 23 se disolvió en éter anhidro (2 ml/0.1 mmoles) y luego se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (1.5 eq.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego la solución se hidrolizó con agua y solución de hidróxido de sodio al 15 %. La solución se agitó por 30 minutos, y luego las sales que se formaron se separaron por filtración usando un embudo Buchner. Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida, y el aceite amarillo obtenido se colocó bajo un vacío dinámico bajo P2Os por 2 horas. Sin una purificación adicional, la amina obtenida se usó directamente en la reacción de acilación. Bajo una atmósfera inerte, la amina se disolvió en diclorometano destilado, y luego la solución se enfrió a 0° C. Se agregaron lentamente trietilamina (3 eq.) y luego cloruro de benzoílo (1.5 eq.). La mezcla se dejó a temperatura ambiente hasta que desapareció la amina, y luego la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS0 , y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para obtener un sólido, el cual se recristalizó de Et20/AcOEt (99/1) . Punto de fusión: 174-175° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 74.21 6.23 7.21 Encontrado 73.56 6.26 7.01 EJEMPLO 25: N- [2- (6-Metoxi-2-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) -etil ] butanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 24, con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de butirilo. Recristalización de Et20/iPrOH. Punto de fusión: 124-125° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 71.16 7.39 7.90 Encontrado 70.59 7.39 7.70 EJEMPLO 26: N- [2- ( 6-Metoxi-2-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) -etil] -2-furamida El procedimiento es como en el Ejemplo 24, con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de furoilo. Recristalización de Et20/AcOEt (99/1). Punto de fusión: 129-130° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.83 5.86 7.40 Encontrado 69.22 5.99 7.12 EJEMPLO 27: N- [ 2- ( 6-Metoxi-2-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il ) etil ] cislopropancarboxamida El procedimiento es como en el Ejemplo 24, con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de ciclopropancarbonilo.
EJEMPLO 28: N- [2- (6-Metoxi-2-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il) etil] -N' -fenilurea Se agregaron 0.011 moles de fenil isocianato a una suspensión de 0.01 moles del clorhidrato de amina obtenido en el Ejemplo 24 (antes de la acilación) en 5 cmJ de piridina. Después de agitar por 1 hora a 80° C, la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo, y luego se acidificó con HCl 1 N. El precipitado formado se separó por filtración por succión, se lavó, se secó, y luego se recristalizó para proporcionar el producto del título.
EJEMPLO 29: N- [2- (2-Acetil-6-metoxi-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 - benzoxazi -4-il) -etil ] pentanamida Etapa A: 2- ( 2 -Acetil- 6-metoxi-2 , 3 -dihidro- 4H- 1 , 4- benzoxazin-4-il) acetonitrilo El procedimiento es como en el Ejemplo 23, con el reemplazo del cloruro de 2-bromofenilacetilo por cloruro de 2-bromo-3-oxobutanoí lo en la Etapa A.
Etapa B: N- [2- ( 2 -Acet il- 6-metoxi-2 , 3-dihidro- 4 H- 1 , 4- benzoxazin-4-il) -etil] pentanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 24, con el reemplazo del cloruro de benzoílo por cloruro de pentanoí lo .
EJEMPLO 30: N- (2-Furilmetil ) -4 - ( 6-metoxi-2-fenil-2 , 3- dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4-il) butanamida Etapa A: 2- ( 6-Metoxi- 2- feni 1-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il)butanonitrilo El procedimiento es como en las Etapas A, B, C y D del Ejemplo 23, con el reemplazo del bromoacetonitrilo por 4-bromobutanonitrilo en la Etapa D.
Etapa B: N- (2- Furilmetil) -4- ( 6-me toxi-2- feni 1-2 , 3- dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)butanamida El procedimiento es como en las Etapas B y C del Ejemplo 12, con el reemplazo de la N-metilamina por N- (2-furilmetil ) amina en la Etapa C.
EJEMPLO 31: N- [2- ( 6-Ciclopropil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il ) etil ] ciclohexancarboxamida Etapa A: 2- (6-Ciclopropil-2,3-dihidro-4H-l, 4- benzoxazin-4-il) acetonitrilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1 (Etapas A-E), partiendo de 4-ciclopropil-2-nitrofenol .
Etapa B: N-[2-(6-Ciclopropil-2,3-dihidro-4H-l,4- benzoxazin-4-il) etil] ciclohexancarboxamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A y con reemplazo del cloruro de butirilo por cloruro de ciclohexilcarbonilo.
EJEMPLO 32: N- [2- ( 6-Metoxi-4H-l , 4 -benzoxazin- - il) etil ] acetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, el compuesto obtenido en la Etapa D se sujeta, después de protección de la función NH por un grupo Boc ((ter-butil ) oxicarbonilo ) , a la acción de NBS en presencia de AIBN, luego Nal en acetona, para proporcionar, después de desprotección usando ácido fórmico, 6-metoxi-4H-l , 4-benzoxazina. El procedimiento es entonces como en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
EJEMPLO 33: N- (2- { 6- [ (Metilamino) sulfonil ] -4H-1 , 4 - benzoxazin-4-il } etil) acetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 32, usando como material de partida 4-hidroxi-N-metil-3-nitrobencensulfonamida.
EJEMPLO 34: N- [2- ( 6-Metoxi-4H-l , 4 -benzoxazin-4 - II ) etil ] ciclopropancarboxamida El procedimiento es como en el Ejemplo 32, usando en la Etapa F el procedimiento usado en el Ejemplo 2 con reemplazo del cloruro de butirilo por cloruro de ciclopropancarbonilo .
EJEMPLO 35: 4 - { 2- [ (ciclopropilcarbonil ) amino] etil } -4H- 1 , 4-benzoxazin-6-carbamato de metilo El procedimiento es como en el Ejemplo 34, usando como material de partida 4-hidroxi-3-nitro-fenilcarbamato de metilo.
EJEMPLO 36: N- { 2- [2- (3-Aminofenil ) -6-metoxi-4H-l , 4 - benzoxazin-4-il ] etil } acetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 23, con el reemplazo del cloruro de bromo ( fenil ) acetilo por cloruro de ( 3-aminofenil) (bromo) acetilo en la Etapa A, y con sujeción del compuesto obtenido en la Etapa C a la acción sucesiva de NBS/AIBN y Nal antes de llevar a cabo las Etapas D y E.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Estudio de toxicidad aguda La toxicidad aguda se evaluó después de administración oral a grupos, cada uno comprendía 8 ratones (26 ± 2 g) . Los animales fueron observados a intervalos regulares durante el curso del primer día, y diariamente por las dos semanas que siguieron al tratamiento. Se evaluó la LD50, la dosis que causa la muerte del 50 % de los animales, y se demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
EJEMPLO B: Estudio de unión al receptor de melatonina sobre células de pars tuberalis de oveja Los estudios de unión al receptor de melatonina de los compuestos de la invención se llevaron a cabo de acuerdo a técnicas convencionales sobre células de pars tuberalis de oveja. El pars tuberalis de la adenohipófisis está de hecho caracterizada en los mamíferos por una alta densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1_, páginas 1-4, 1989).
Protocolo 1) Se prepararon y usaron membranas de pars tuberalis de oveja como tejido objetivo en experimentos de saturación, para determinar las capacidades de unión y afinidades por 2- [125I ] -iodomelatonina . 2) Cada experimento se llevó a cabo por triplicado, y un intervalo de diferentes concentraciones se probó para cada compuesto. Los resultados, después de procesamiento estadístico, permitieron que se determinaran las afinidades de unión de los compuestos probados.
Resultados Los compuestos de la invención parecen tener una fuerte afinidad por los receptores de melatonina.
EJEMPLO C: 1. Estudio de unión a los receptores mtl y MT2 de melatonina Los experimentos de unión al receptor mti o MT2 se llevaron a cabo usando 2- [125I ] -iodomelatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida se determinó usando un contador de escintilación de líquidos . Luego se llevaron a cabo experimentos de unión competitiva por triplicado, usando los diversos compuestos de prueba. Un intervalo de diferentes concentraciones se probó para cada compuesto. Los resultados permitieron que se determinaran las afinidades de unión (IC50) de los compuestos probados. 2. Estudio de unión a sitios de unión MT3 de melatonina Los experimentos sobre la unión a sitios MT3 se llevaron a cabo sobre membranas de cerebro de hámster, usando 2- [125I ] -iodomelatonina como radioligando. Las membranas se incubaron por 30 minutos con 2-[125I]-iodomelatonina a una temperatura de 4 ° C y a varias concentraciones de los compuestos de prueba. Después de la incubación, las membranas se filtraron rápidamente, y luego se lavaron con solución amortiguadora fría con la ayuda de un sistema de filtración. La radioactividad unida se midió usando un contador de escintilación. Los valores de IC50 (concentración que inhibe la unión específica en un 50 %) se calcularon de curvas de competición de acuerdo a un modelo de regresión no lineal . Así, los valores de IC50 encontrados para los compuestos de la invención muestran una unión para uno u otro de los sitios de unión melatoninérgicos, estos valores son < 10 µM .
EJEMPLO D: Acción de los compuestos de la invención sobre el ritmo circadiano de la actividad locomotriz de la rata El involucramiento de la melatonina para influenciar la mayoría de ritmos fisiológicos, bioquímicos y circadianos de comportamiento por alternación día/noche ha hecho posible establecer un modelo farmacológico para investigación en ligandos melatoninérgicos. Los efectos de los compuestos se probaron en relación a numerosos parámetros y, en particular, en relación a los ritmos circadianos de la actividad locomotora, que son un indicador confiable de la actividad del reloj circadiano endógeno. En este estudio, los efecto de tales compuestos sobre un modelo experimental particular, es decir la rata colocada en aislamiento temporal (obscuridad permanente), se evaluaron.
Protocolo Experimental Se sujetaron ratas macho de un mes de edad, tan pronto como llegaron al laboratorio, a un ciclo de luz de 12 horas de luz por 24 horas (LD 12:12). Después de una adaptación de 2 a 3 semanas, se colocaron en cajas equipadas con una rueda conectada a un sistema de registro para detectar las fases de actividad locomotriz y así monitorear los ritmos nichtemeral (LD) o circadiano (DD) . Tan pronto como los ritmos mostraron un patrón estable en el ciclo de luz LD 12:12, las ratas se colocaron en obscuridad permanente (DD) . Dos o tres semanas más tarde, cuando el curso libre (ritmo que refleja aquel del reloj endógeno) se estableció claramente, se les dio a las ratas una administración diaria del compuesto a probar. Las observaciones se hicieron por medio de visual i zaciones de los ritmos de actividad: influencia del ritmo de luz sobre los ritmos de actividad, desaparición de la influencia sobre los ritmos en obscuridad permanente, - - influencia por la administración diaria del compuesto; efecto transitorio o durable. Un paquete de programas hace posible: medir la duración e intensidad de la actividad, el periodo del ritmo de los animales durante el curso libre y durante el tratamiento, posiblemente demostrar por análisis espectral la existencia de componentes circadiano y no circadiano (por ejemplo ultradiano).
Resultados Los compuestos de la invención claramente parecen tener una acción poderosa sobre el ritmo circadiano vía el sistema melatoninérgico.
EJEMPLO E: Prueba en la caja de luz/obscuridad Los compuestos de la invención se probaron en un modelo de comportamiento, la prueba de caja de luz/obscuridad, que permite qu-e se revele la actividad ansiolítica de los compuestos.
El equipo comprende dos cajas de polivinilo cubiertas con Plexiglás. Una de las cajas está en obscuridad. Una lámpara se colocó arriba de la otra caja, produciendo una intensidad de luz de aproximadamente 4,000 lux en el centro de la caja. Un túnel de plástico opaco separaba la caja iluminada de la caja en obscuridad. Los animales se sometieron a prueba individualmente por una sesión de 5 minutos. El piso de cada caja se limpió después de cada sesión. Al inicio de cada prueba. El ratón se colocó en el túnel, enfrentando la caja en obscuridad. El tiempo invertido por el ratón en la caja iluminada y el número de pasajes a través del túnel se registraron después de la primera entrada a la caja en obscuridad. Siguiendo a la administración de los compuestos 30 minutos antes del inicio de la prueba, los compuestos de la invención incrementaron significativamente el tiempo invertido en la caja iluminada y el número de pasajes a través del túnel, lo que demuestra la actividad ansiolítica de los compuestos de la invención.
EJEMPLO F: Actividad de los compuestos de la invención sobre la arteria caudal de la rata Los compuestos de la invención se probaron in vitro sobre la arteria caudal de la rata. Receptores melatoninérgicos están presentes en estos vasos, proporcionando así un modelo farmacológico relevante para estudiar la actividad del ligando melatoninérgico. La estimulación de los receptores puede inducir ya sea vasoconstricción o dilatación dependiendo del segmento arterial estudiado.
Protocolo Se acostumbraron ratas de un mes de edad a un ciclo de luz/obscuridad de 12 hr/12Hr durante un periodo de 2 a 3 semanas. Después de su sacrificio, la arteria caudal se aisló y se mantuvo en un medio altamente oxigenado. Las arterias se canularon luego en ambos extremos, suspendidas verticalmente en una cámara para órganos en un medio adecuado, y se perfundieron vía su extremo proximal. Los cambios de presión en el flujo de perfusión permitieron la evaluación del efecto vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos. La actividad de los compuestos se evaluó sobre segmentos que habían sido contraídos previamente con fenilefrina (1 µM) . Se determinó una curva de concentración/respuesta no acumulativamente, por la adición de una concentración del compuesto de prueba al segmento pre-contraído . Cuando el efecto observado alcanzó el equilibrio, se cambió el medio, y la preparación se dejó por 20 minutos antes de la adición de la misma concentración de fenilefrina y una concentración adicional del compuesto de prueba.
Resultados Los compuestos de la invención modifican significativamente el diámetro de las arterias caudales pre-contraídas por la fenilefrina.
EJEMPLO G: Composición farmacéutica: tabletas 1000 tabletas, cada una comprende una dosis de 5 mg de N- [2- ( 6-metoxi- 2, 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4-il) -etil ] benzamida (Ejemplo 6) 5 g almidón de trigo 20 g almidón de maíz 20 g lactosa 30 g estearato de magnesio 2 g sílice 1 hidroxipropil celulosa 2 g

Claims (14)

RE IVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I) : en donde: R1 representa un átomo de halógeno o un grupo R, OR, SR , S02NRR ' , -NRR' , R R R' -N— C-R' -N-SO2R' , -N— C-OR' -N— C~N , -C-OR , I I 2 ' I I I I R» M z z z z (en donde Z representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno y R, R' y R", los cuales son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, no substituido o substituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, no substituido o substituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, no substituido o substituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, no substituido o substituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, no substituido o substituido-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo es lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo es lineal o ramificado, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo es lineal o ramificado, y en donde (R y R' ) o (R' y R") juntos pueden formar, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo), G representa una cadena de alquileno que contiene de 2 a 4 átomos de carbono cuando A representa un grupo —C Nv y de 1 a 4 átomos de carbono en todos los II tr z otros casos, G está opcionalmente substituido por un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se definió anteriormente) , R R n- A representa un grupo: / I I ,<"• -C-NN , -N-C-R- o -N-C-N (en donde R, R, R" y Z z R' Z Z R" son como se definió en lo anterior) , R2 representa un átomo de halógeno o un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se definió anteriormente) , * X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, ^ el símbolo denota que el enlace es simple o doble, respetándose la valencia de los átomos, en donde: el término "substituido" aplicado a "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "cicloalquilo" denota que estos grupos pueden estar substituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo, amino (no substituido o substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y átomos de halógeno, - el término "substituido" aplicado a "cicloalquilalquilo" denota que la porción cíclica del grupo está substituida por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo, amino (no substituido o substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y átomos de halógeno, "arilo" denota un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos no están substituidos o están substituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, - "heteroarilo" denota cualquier grupo aromático ono- o bi-cíclico que contiende desde uno a tres hetero átomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estos grupos están no substituidos o substituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, a sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de oxígeno, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son (dihidro ) benzoxazina, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables .
4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo OR, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables .
6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo fenilo no substituido o substituido, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde G representa un grupo (CH2)n en el cual n es 2 o 3, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables .
8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo NHCOR, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo CONHR, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son N-[2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)etil]-acetamida, N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] acetamida, N- [2- (6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil ]butanamida, N- [2- (6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -3-butenamida, N-[2-( 6-metoxi- 2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] ciclopropancarboxamida, N- [2- ( 6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -2-furamida, N- [2- (6-metoxi-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il)etil] benzamida, N-[2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-4H-1 , 4-benzoxazin-4-il ) etil ] -2-furamida, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables .
11. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son N-[2- ( 6-metoxi- 3- feni 1-2, 3-dihidro- 4H- 1 , 4-benzoxazin-4-il) etil] acetamida, N- [2- (6-metoxi-3-fenil-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] enzamida, N- [2- (6-metoxi-3-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)etil]-2-furamida, N- [2- ( 6-metoxi- 3-feni 1-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il ) etil ] butanamida, N- [2- ( ß-metoxi-2-feni 1-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -acetamida, N- [2- (6-metoxi-2-fenil-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -2-furamida, N-[2-(6-metoxi-2-fenil-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -benzamida, N- [2- (6-metoxi-2-fenil-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il)etil]butanamida, N-[2-(6-metoxi-2-fenil-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] ciclopropancarboxamida, sus enantiómeros y diatereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
12. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde R1, R2, X y el símbolo son como se definieron en la fórmula (I), con el cual se hace reaccionar, en medio básico, un compuesto de fórmula (III) : Br-G-CN (III) para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1, R2, X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, el cual se sujeta a hidrólisis, bajo condiciones acidas o básicas, para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : en donde R1, R2 , X, G y el símbolo tienen la misma definición que en lo anterior, el cual se hace reaccionar, en presencia de un agente de acoplamiento o después de conversión al cloruro de ácido correspondiente, con una amina HNRR' en donde R y R' son como se definieron en la fórmula ( I ) , para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, X, G, R, R' y el símbolo son como se definieron en lo anterior, el compuesto de fórmula (I/a) se sujeta, cuando R y R' representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, a la acción de NaOBr para proporcionar, después de hidrólisis, un compuesto de fórmula (VI) : en donde R1, R2, X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (VI) (los cuales además pueden ser obtenidos por reducción del compuesto de fórmula (IV)) se sujetan a la acción: de un cloruro de acilo de fórmula (VII) : Cl—C-R (VII) II O en donde R es como se definió anteriormente, o a un anhidrido de ácido correspondiente (mixto o simétrico), para obtener un compuesto de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, X, G y el símbolo tienen las mismas definiciones que en lo anterior, o de un compuesto de fórmula (VIII) : 0=C=N-R (VIII) en donde R es como se definió en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/c) en donde R1, R2, X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, en donde los compuestos de fórmulas (I/b) y (I/c) pueden ser sujetados a la acción de un compuesto de fórmula ( IX) : en donde Ra puede tener cualquiera de los significados de R, con la excepción de un átomo de hidrógeno, y J representa un grupo saliente, tal como un átomo de hidrógeno o un grupo tosilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, X, G, Ra y el símbolo tienen las mismas definiciones que en lo anterior, y W representa un grupo R o -NRR' en donde R y R' son como se definieron en lo anterior, y/o los compuestos de fórmulas (I/a), (I/b), (I/c), y (I/d) pueden ser sujetados a la acción de un agente de tionización, tal como el reactivo de Lawesson, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R1, R2, X, G y el símbolo son como se definieron en lo anterior, e Y representa un grupo — en donde R, R' y W son como se definieron en lo anterior, los compuestos (I/a) a (I/e) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y en donde estos compuestos pueden ser purificados de acuerdo a una técnica de separación convencional, pueden ser convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y pueden opcionalmente ser separados en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional.
13. Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 13, para usarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico.
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