JPH02290855A - ベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はペンズアゼピン誘導体、更に詳しくは、カルシ
ウム管遮断活性を示し、心臓血管剤として有用な新規ベ
ンズアゼビン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、カルンウム管遮断活性を何
し、心臓血管病（たとえば高血圧症）の治療に汀用な化
合物であって、下記式［１］で示され、その医薬的に許
容しうろ塩をら包含する。

［式中、Ｙは−ＣＨ，−またはーＳ−：０　　　　　Ｙ
．Ｙ？ ｌＩ Ｘは一〇−　　−Ｓ（０）ｑ−　　−ｃ−　−ｃ＝ｃア
ルキル Ｃ＝ｌ：Ｃ−　　　−ＮＨ−　　　−ＮＯＹｌｌ　　　
　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　０１１］Ｉ Ｃ　　　　−ＮＨ−Ｃ−またはＮ（アルキル）Ｃ；Ｙ， Ｒは水素、アルキル、アリールまたはへテロアリール．
　Ｙ，。

Ｒ＋は一〇Ｈ　　または一〇−Ｙ　．，．Ｙ目 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アリール才キシ、アリールアル
コキシ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、シ
アノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、−０−Ｃ−Ｎ
Ｙ，３Ｙ．．、フルオロ置換アルコキン、フルオロ置換
アルキル、（ンクロアルキル）アルコキシ、−Ｎｏ，、
一ＮＹＩ，Ｙ１，、−Ｓ（０）ｑ・アルキル、−Ｓ（０
）ｑ・アリール、ｎは０，ｌ，２または３； １は０、！、２または３； ｐは１〜５の整数： ｑはＯ，竃または２； Ｙ　＋　，　Ｙ　ｔ　，　Ｙ　３．　Ｙ　ａおよびＹ７
はそれぞれ独立して、水素またはアルキル； Ｙ４は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリール
アルキル： Ｙ，およびＹ．はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アリールまたはアリールアルキル；ＹＩＧお上びＹｌｌ
はそれぞれ水素もしくはアルキル、またはＹ，。は水素
でＹ＋＋はアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
アリールもしくはシクロアルキル、またはＹ＋ｏとＹ　
ＩＩはそれらが結合する炭素原子と合してシクロアルキ
ル； Ｙ．およびＹｌ！はそれぞれ独立して、水素、アルキル
、アルカノイル、アルケニル（但し、二重結合はＹ，が
結合する酸素から離れた少なくとも２個の炭素原子であ
る）、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル
、または Ｃ　−　Ｎ　Ｙ　．．Ｙ　．．； Ｙｌ３およびＹｌ４はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、アリールもしくはへテロアリール、またはＹ　１３
とＹ　１４はそれらが結合する窒素原子と合してピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジノまた
は４−アルキルピペラジノ：’／＋ｓおよびＹｌ８はそ
れぞれ独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリ
ールカルボニル、へテロアリールカルボニルまたは一Ｃ
−ＮＹ．３Ｙ，．；Ｙｌ７はヒドロキシ、アルコキシ、
アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアル
キルアミノ：および Ｙ＋ａはアルキル、アルコキシまたはアリールオキシで
ある］ 本明細書を通じて、個別的にまたはより大なる基の一部
として用いられる語句の定義は、他の特別な場合に限定
されない限り、以下の通りである。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜ｌＯの基が好まし
い。

「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称
する。炭素数２〜１０の基が好ましい。

「アリール」とは、フエニルおよび置換フエニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、アミノ（ＮＨ愛）、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、
ヒドロキシル、トリフル才ロメチル、アルキル（炭素数
１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）、アルキルチオ
（炭素数ｌ〜４）、アルカノイルオキシ、カルバモイル
またはカルボキシルから選ばれる１，２または３個の置
換基で置換されたフェニルである。

「アルカノイル」とは、式： アルキルーＣ一の基を指称する。炭素数２〜Ｉ「ヘテロ
アリール」とは、環中に少なくともＩＩＩＷのへテロ原
子を有する芳香族複素環基を指称する。

好ましい基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、
フリル、チェニルまたはチアゾリルである。

「シクロアルキル」とは、炭素数３、４、５、６または
７の基を指称する。

「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素およびヨウ素を指
称する。

「フルオロ置換アルキル」および「フルオロ置換アルコ
キシ」とは、１個以上の水素が弗素原子で置換された上
述のアルキルおよびアルコキシを指称する。かかる基の
具体例は、トリフル才ロメチル、２．２．２−｝リフル
才口エチル、ペンタフル才口エチル、フルオロメトキシ
、ジフルオ口メトキシ等である。

本発明化合物［１］を製造するには、出発物質として式
： ｌのアルカノイルが好ましい。

（式中、Ａは水素、アルキル、シクロアルキルまたはア
リールアルキルである） の化合物を用い、該化合物［Ｉ１］をアセトニトリル、
ブタノン、ジメチルポルムアミドなどのＩ種以上の溶媒
中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式： （式中、Ｚはハロゲンなどの脱離可能基である）の化合
物と反応させる。これが好ましい製造法である。

Ａが水素である化合物［Ｉ［］は、以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、ＡおよびＹ４がメチルであ
る化合物［１１］をトルエンなどの無水溶媒中でトリク
ロ口エチルク口口ホルメートで処理して、Ａがトリクロ
ロエトキシカルボニルである化合物［１１］を得る。こ
の化合物を酢酸などの溶媒中、亜鉛末などの還元剤で処
理して、Ａが水素である化合物［■］を得る。

Ｙが一Ｃ　Ｉ−１　，−、Ｒ，が−０　−　Ｙ　．２−
、Ｙ　＋　，　Ｙ　ｔおよびＹ３が全て水素である化合
物［［１］の製法は、ＵＳ．特許第４７４８２３９号に
記載されている。

Ｙが−Ｃ　Ｈ　ｔ−、Ｙ，，Ｙ，およびＹ３が水素、お
よＹ＋ｏ びＲ１が一〇Ｈ−　である出発化合物［Ｉ１］は、ＵＹ
． Ｓ．特許第４７５２６４５号の記載に従って製造するこ
とができる。Ｙ，，Ｙ．およびＹ３が水素、Ｙが−Ｓ一
である出発化合物［Ｉ１］は、Ｕ．Ｓ．特許第３５６２
２５７号およびＣｈｅＩＩＩ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌ
ｌ．２１：９２（１９７３年）に記載の従来法を利用す
ることにより、容易に得ることができる。

Ｙ　ｌ，　Ｙ　ｔ　，　Ｙ　３のいずれかが水素以外で
ある化合物［ＩＩ］は、Ｕ．Ｓ．特許出願第２０８５２
　１号（１９８８年６月２０日出願）に記載の方法を用
いて製造することができる。この方法は、式：Ｈ の化合物またはその塩、たとえば式： の不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で処理し
た後、式： ハローＣＨ−Ｃ−Ｎ　　　　　　　　　［Ｖ］＼ Ｙ　ｔ　　　　　Ｙ− （式中、ハロはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＣＩ２
、およびＡは水素以外である） の化合物と反応させて、対応する化合物［ｎ］を得る。

上記化合物［ＩＶ］および［［Ｖａ］は、上述の特許に
記載の方法を用いることにより容易に得ることができる
。たとえば、Ｙが一Ｃ　Ｈ　，一である化合物［■］お
よび［ＩＶａ］の製法はそれぞれ、Ｕ．Ｓ．特許第４７
４８２３９号の実施例３０および４３に記載されている
。

別法として、式： の化合物をＤＭＦ１　トルエンまたはＤＭＳＯなどＩ ＣＨＯ のアルデヒドをメタノールなどの溶媒中、水素およびｌ
Ｏ％Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、式：のアミンと反応
させることにより、本発明化合物［１］を製造すること
ができる。Ｙが一ＣＨ，一である化合物［ＶＩ］は、た
とえば、対応する化合物［■］をジメチルホルムアミド
などの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した
後、式：ハロ−　Ｃ　Ｈ　！　　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　
＊　　　　［■ａ］のアルキル化剤で処理し、次いで塩
化メチレンなどの溶媒中、オゾンで処理することにより
得られさらに本発明化合物［１］の他の製造法としては
、化合物［ＩＶａ］をＤＭＦ’またはＤＭＳＯなどの不
活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後
、式： （式中、Ｙ４は水素以外である） の化合物と反応させることから成る。

本発明化合物［＋］にあって、 Ｒ１が−ＯＨまたはーＯ−アセチル； Ｒ，がフェニル環の４位の、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルキルチオ、アルキルアミノ、アリールオキシまたは
アリールアルコキシ： Ｒ３が６−もしくは７−メトキシまたは６−もしくは７
−トリフルオロメチル； Ｒが水素またはアリール；および Ｏ　　　　　Ｙ＠Ｙ７　　　０Ｈ 〇一である化合物が好ましい。

本発明化合物［＋］は、無機および有機酸と共に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩は、該塩をその不溶溶
媒中に形成することにより、反応混合物から目的化合物
を単離するための有用な手段を提供する。次いで、水酸
化ナトリウムなどの塩基で中和することにより、遊離塩
基が得られる。

この遊離塩基と適当な無機または有機酸から他の任意の
塩を形成させることもできる。具体的には、ハロゲン化
水素酸塩（特に塩酸塩および臭酸塩）、硫酸塩、硝酸塩
、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビ
ン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明化合物［１］のペンズアゼビン核の３および４位
の炭素原子は、不斉炭素である。本発明化合物［１］の
ペンゾチアゼピン核の２または３位の炭素原子も、不斉
炭素である。従って、本発明化合物［１］は、エナンチ
オマーおよびジアステレ才マ一体で、またそれらのラセ
ミ混合物として存在する。これらは全て本発明の技術的
範囲に属する。

本発明化合物［１］にあって、ｄ−シス立体配置を有す
る化合物が最も薬効が強く、好ましいと思われる。

以上の構成からなる本発明化合物［１］およびその医薬
的に許容しうる塩は、心臓血管剤である。

これらはカルシウム進入遮断血管拡張剤として作用し、
特に抗高血圧剤として有用である。すなわち、本発明化
合物の１種（または混合物）を含有する組成物を投与す
ることにより、高血圧症咄乳動物（たとえばヒト）宿主
の血圧が降下する。血圧を降下するのに、１日用量約０
．１〜ｌ００Ｒ９７体重（ｋ９）／日、好ましくは約１
〜５０ｘｇ／体重（ｋ９）／日が適当で、単一または２
〜４回の分割用量が適当である。有効物質を経口投与す
ることが好ましいが、皮下注射、筋肉注射または静脈注
射などの非経口投与も採用することができる。

本発明化合物［＋］およびその医薬的に許容しうる塩は
、血圧降下剤としての用途以外に、そのカルシウム管進
入遮断活性に基づき、抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原線維
収縮剤、抗喘息剤、抗虚血剤として、また心筋梗塞の抑
制にも用いることができる。

また本発明化合物は、ｆリ尿薬、β−アドレナリン剤ま
たはアンギオテンノン変換酵素抑制剤と組合わせて調合
することができる。適当な利尿薬としては、ヒドロク口
口ヂアノドやペンドロフルメチアジドなどのヂアジド利
尿薬、適当なβ−アドレナリン剤としてはナトロール、
また適当なアンギオテンノン変換酵素抑制剤としてはカ
ブトグリルが挙げられる。

本発明化合物［＋］は血圧降下の用途に対し、経口投与
用として錠剤、カプセル剤またはエリキノル剤などの製
剤、あるいは非経口投与用として殺菌溶液または懸詞液
の形状で調合することができる。通常の医薬実務で要求
される単位剤形で、約１０〜５００Ｒ９の本発明化合物
［＋］を、生理学的に許容しうるヒヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と共に配合
する。

これら組成物もしくは製剤における有効物質の爪は、上
記範囲の適当な用量が得られるように設定する。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

実施例１ （３Ｒ−ノス）−３−（アセチルオキシ）１．３４．５
−テトラヒド口−４−（４−メトキシフエニル）−１−
［２−［メチル（２−フエノキシエチル）アミノ］エチ
ル］−６−（｝リフル才口メチル）〜２Ｈ−１−ペンズ
アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造： Ａ．（３１”ｔ−シス）−３−（アセチルオキノ）−１
３．４．５−テトラヒド口−４−（４−メトキンフエニ
ル）−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（ト
リフルオロメチル）−２８−１−ペンズアゼビン２−オ
ン １５＋＋２の水中の、Ｕ．Ｓ．特許第４７４８２３９号
の実施例４３の記載に従って製造した３．０ｇの（３Ｉ
１−ノス）−３−（アセチルオキシ）−１．３，４．５
−テトラヒド口−４−（４−メトキンフェニル）１−［
２−（メチルアミン）エチル］−６−（１−リフル才口
メチル）−２｝１１−ペンズアゼビン２−オン・モノ塩
酸塩の溶液を、７５ｌＣの酢酸エヂルで処理した後、Ｉ
Ｏｉ（の水中の１，３ｇの重炭酸ナトリウムの溶液を少
量づつ加える。混合物を振．とうし、わずかのアルカリ
水性層を捨てる。有機相をＩＯｘ（の水（２回）、次い
でＩＯ＋ｆｆの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、セライト床で濾過し、無色濾
液を回転エバボレータでａ縮して、２．３　２９の無色
固体を得る。この固体を１５ｍ＋２のヘキサンに懸蜀し
、濾過して２．１９９（９０％）の標記Ａ化合物を無色
固体で得る。ｍ．ｐ．　１　４　０〜１４３℃。

元素分析（Ｃｔ，Ｈｔ，ＦｉＮｚＯａ・０．５Ｈ，Ｏと
して） 計算値：Ｃ６０．Ｉ２、Ｈ　５　．　７　０、Ｎ６．ｌ
　Ｏ、Ｆ１２　　４１ 実測値：Ｃ６０．ｌ９、Ｈ５．３７、Ｎ６．２８、Ｆ’
　１　　２．６　６ Ｂ．（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１３．
４．５−テトラヒドロー＝４−（４−メトキシフＳニル
）−１−［２−［メチル（２〜フエノキシエチル）アミ
ノ］エチル］−　６−（トリフル才ロメチル）−２１−
ｆ−１−ペンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩０．９
０ｇ（２ミリモル）の上記Ａ化合物、１．２０９（５．
９ミリモル）の２−フェノキシエチルブロミドおよび１
５籾のＣＨ，ＣＮの撹拌混合物を、０．６０９（４．３
ミリモル）の炭酸カリウム（粉砕）で処理する。この混
合物を２０時間撹拌還流する（Ｔ　Ｌ　Ｃにより反応が
実質的に完了しているのが認められる）。回転エバボレ
ータで溶媒を除去し、残渣を１５０ｘｃの酢酸エチルお
よび２５ｘＱの水で処理する。水性相を捨て、有機層を
２５ｘＱの水（２回）で抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濾液を４０ｍｌ２のエーテル中の０．
４４９（４９ミリモル）のシュウ酸の溶液で処理する。

ンユウ酸塩が溶液からゆっくりと晶出する。一夜冷却後
、生成物を濾過して１．５５９の無色固体を得る。

ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃（発泡）。

元素分析（　Ｃ　，Ｉ　Ｈ　３　３　Ｆ　３　Ｎ　ｔ　
Ｏ　ｓ・Ｃ．Ｈ，Ｏ．として） 計算値：Ｃ５９．９９、Ｈ５．３４、Ｎ４．２４、Ｆ８
　６３ 実測値：Ｃ５９．７６、Ｈ５．２９、Ｎ４．１　９、Ｆ
８．７３ 上記シュウ酸塩（１．５２９）を２５ｉＱの水に懸蜀し
、１２５ｘｌ２の酢酸エチルおよび０．８０９の重炭酸
ナトリウムで処理する。分岐漏斗で振とう後、有機相を
分離し、１０ｘＣの水で２回抽出し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濾液を０．７５村の５．１Ｎ塩化
水素酸／ＥｔＯＨで処理する。

得られる溶液を回転エバボレータで濃縮して、半固体を
得る。半固体を５０ｘＱのエーテルと共にトリチュレー
トして、粒状無色固体を得る。溶媒をデカントし、固体
を３０１Ｉｌ２のエーテルで処理し、濾過し、乾燥して
１．３５９（９５％）の標記化合物を無色塩酸塩で得る
。ｍ．ｐ．　９　０〜１００℃（発泡）、［　ａ　電”
　＝＋　７　３　．　５°（Ｃ＝１％、ＭｅＯＩ−１）
元素分析（Ｃａ，Ｈ３３Ｆ　３ＮｔＯ，・ＨＣＱ・０　
．　５　Ｈ，０として） 計算値：Ｃ６０．４２、Ｈ５．７３、Ｎ４．５５、Ｃｆ
２５．７５ 実測値：Ｃ６０．５３、Ｈ５．８６、Ｎ４．４Ｂ、Ｃｄ
５．８　１ 実施例２ （３Ｒ−ンス）−３−（アセヂルオキシ）−１．３．４
．５−テトラヒド口−４−（４−メトキシフエニル）−
１−［２−［メチル（２−オキソ−２−フェニルエチル
）アミノ］エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２
８−１−ペンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造
： １．３５９（３．０ミリモル）の実施例１／Ａ化合物、
０。９３ｇ（６．０ミリモル）のフェナソルクロリドお
よび２５＋ＣのＣ　Ｉ−１　．　Ｃ　Ｎの撹拌混合物を
、０．６０９（４．３ミリモル）の炭酸カリウム（粉砕
）で処理する。この混合物を２時間加熱還流する（ＴＬ
Ｃにより反応の実質的な完了が認められる）。

次いで反応混合物を実施例１／Ｂと同様に処理して、１
．６６９のシュウ酸塩を得る（ｍ．ｐ．　９　０　〜１
００℃）。この塩は通常の溶剤からは晶出せず、これを
前工程の０．２９９とコンバインし、次いで遊離塩基に
変換する（１．６９９）。この物質を５２９のべ一カー
（Ｂ　ａｋｅｒ）のシリカゲル（６０〜２００メッシュ
）にて、ＣＨ，Ｃ（ｌｔ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１８：
１：ｌ）を用いるクロマトグラフィーに付し、１．４２
９のほぼ無色の固体を得る。これを再度、酢酸エチルを
用いるクロマトグラフィーに付して、０．７８９のほぼ
無色の泡状固体を得る。この物質を５　ｘＱ（Ｄ　Ｃ　
Ｈ　Ｃ　１２３ニ溶解し、０．２７＋１２の５，ＩＮ塩
化水素酸／酢酸エチルで処理する。回転エバボレータで
溶媒を除去し、粒状固体を得る。この固体を２５ｘＱの
エーテルと共にトリチュレートし、濾過し、エーテルで
洗って、０．６３９の標記化合物を淡黄色固体で得る。

ｎ＋．ｐ．　！　２　５〜１３０’Ｃ（８．１００℃）
、［α］ピ゜＝＋７８．０゜（Ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。

元素分析（　Ｃ　３　１　Ｈ　３　ｔ　Ｐ　！ｌ　Ｎ　
ｔ　０　５・ＨＣＣ・ＨｔＯとして） 計算値：Ｃ５９．７５、Ｈ５．５０，Ｎ４．５０、Ｃ（
！５．６９ 実測値：Ｃ５９．９６、Ｈ５．３７、Ｎ４．５０、ＣＱ
５．６．５ 実施例３ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキン）−１．３，４
．５−テトラヒド口−４−（４−メトキシフェニル）−
１−［２−［メチル（３−オキソー３−フェニルブロピ
ル）アミノ］エチル］−６−（トリフルオロメチル）−
２Ｈ−１−ペンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製
造二一 １．３５９（３．０ミリモル）の実施例１／Ａ化合物、
１．２８９（６．０ミリモル）の３−ジメヂルアミノプ
口ピオフｌノン塩酸塩および２５ＱのＣ　Ｈ　３ＣＮの
撹拌混合物を、０．８３９（６．０ミリモル）の炭酸カ
リウム（粉砕）で処理し、還流加熱する（反応混合物に
窒素をゆっくり流入させて、発生したＨＮＭｅｔを除去
する）。５時間の還流後（Ｔ　Ｌ　Ｃにより出発物質の
ほとんどの反応が認められる）、反応混合物を実施例１
／１３と同様に処理して、２，６０ｇのシュウ酸塩を得
る。この物質を粉砕し、１６肩Ｑの水にｑ！！！濁し、
濾過し、水洗して、２．３５９の無色固体を得る。再度
、これを水（２５１１２）に懸濁し、濾過した後、生成
物を計量する（１．７８９）。ｍ．ｐ．１　６　５〜Ｉ
　７　５℃。この物質１．７５９を遊離塩基に変換する
（１．３８９）。この遊離塩基１．０５９を３０９のべ
一カーのシリカゲル（６０〜２００メッシュ）にて、酢
酸エチルによるクロマトグラフィーに付して、０　９４
９の無色泡状固体を得る。この固体を＋５ｍＣの酢酸エ
チルに溶解し、０．３２ｚ（ｌの５．１Ｎアルコール性
塩化水素酸で処理する。得られる溶液を回転エバボレー
タで濃縮して、無色泡状固体を得る。２５ｉＣのエーテ
ルと共にトリチュレートし、一夜冷却した後、固体を濾
別し、エーテルで洗い、０．９４９（６５％）の標記化
合物を固体で得る。ｍ．ｐ．　１　０　０〜１０５℃（
発泡）、［　α］ト”　＝４　７　５　．　５゜（Ｃ＝
１％、ＭｅＯｒ−｛）。

元素分析（ＣａｔＨｊｓＦ　３ＮｔＯｓ　・ＨＣＱ−Ｈ
ｔＯとして） 計算値：Ｃ６０．３３、Ｉ−１５．７０、Ｎ４．４０、
Ｃｆ２５．５６ 実測値：Ｃ６０．２４、Ｈ５．６６、Ｎ４．２４、ＣＱ
５．５０ 実施例４ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１．３．４
　５−テトラヒド口−４−（４−メトキシフェニル’）
−　１　−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チル）メチルアミノ］エチル］−６−（１−リフルオ口
メチル）−２８−１−ペンズアゼビン−２−オン・モノ
塩酸塩の製造： ＋．５０９（３．３２ミリモル）の実施例１／Ａ化合物
および２．０９（１　６．６ミリモル）の酸化スチレン
の撹拌混合物を、１１０〜１１５℃のオイルバスで加熱
する。２時間後に加熱を止め、冷却した物質を５０＋ｙ
ｆの酢酸エチルに溶解し、１０ｘＣのエーテル中の０．
３０ｇのンユウ酸の溶液で処理して、粒状のほぼ無色の
固体を得る。一夜冷却後、固体よりエーテルをデカント
し、固体を新しいエーテルと共にトリヂュレートし、デ
カントする。

同伴（ｅｎｔｒａｉｎｅｄ）溶媒を回転エバボレータで
除去して、２．０９（９ｔ％）のほぼ無色の固体を得る
。

ｍ．ｐ．　９　５〜Ｉ　Ｏ　Ｏ°（：（ｓ．８０℃）。

この物質を前工程の０．５０９とコンバインし、２５Ｒ
Ｑの水および１００νＱの酢酸エヂルで処理し、次いで
これに０．８０ｇの重炭酸ナトリウムを少量づつ加える
。混合物を振とうし、わずかの塩基水性相を捨てる。

有機相を１５ｉ（２の水（２回）、１５峠の塩化ナトリ
ウム溶液で抽出し、硫酸マグネンウム上で乾燥し、濾過
し、溶媒蒸発して２．１７９のほぼ無色の泡状固体を得
る。ｎ＋．ｐ．　５　５〜１００°Ｃ０　この物質の一
部（１．０７ｇ）を３２９のシリカ（Ｊ　．Ｔ．Ｉ３ａ
ｋｅｒ．　６０〜２００メッシュ）にて、Ｃ　Ｈ　ｔ　
Ｃ　Ｑ　ｔ／　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｉ−１／ＡｃＯＨ（１　８
：Ｉ：１）を用いるクａ−ｖトグラフィーに付し、０．
９　０９の油状残渣を得る。この残渣を２０ｘＱのエー
テルで処理し、不溶シリカを濾去し、濾液を濃縮して０
．６６９の泡状固体を得る。

これを１０ｘＩ２のクロロホルムに溶解し、痕跡量の不
溶シリカを濾去し、溶液を０．２３ｘＱの５．１Ｎ塩化
水素酸／ＥｔＯＨで処理する。溶液を回転エバボレータ
にて濃縮し、０．６　６９の無色固体を得る。この物質
を１０ｘＱのエーテルと共にトリチュレートし、溶媒を
デカントし、次いで同伴クロロホルムを除去する操作を
繰返す。同伴溶媒を回転エバボレータで除去して、０．
５１９（５３％）の標記化合物を粒状無色固体で得る。

ｍ．ｐ．　９　５〜ｌ００°Ｃ（ｓ．９０６Ｃ）、［ｆ
ｆ］ｉ，”　一＋　８　２．０°（Ｃ−１％、ＭｅＯＨ
）。

元素分析（　Ｃ　ｓ　ｌＨ　ｓ　３　Ｆ　ｓ　Ｎ　ｔ　
Ｏ　ｓ・ＨＣｌ２・０．５１１，０として） 計算値：Ｃ６０．４２、｝１５．７３、Ｎ４．．５５、
Ｃｌ２５．７５ 実測値：Ｃ６０．６９、Ｈ５．６６、Ｎ４．５２、Ｃｌ
２６．０２ 実施例５ ［３Ｒ−［１（Ｉ　Ｓ”　．２Ｒ”　），３　α，４　
α］］　−　１　．３，４．５−テトラヒド口−３−ヒ
ドロキシ−１−［２−［（２−ヒドロキシ−■−メチル
−２−フェニルエチル）アミノ〕エチル］−４−（４−
メトキシフエニル）−６−（トリフルオロメチル）−２
Ｈ−１−ペンズアゼピンー２−オン・モノ塩酸塩の製造
：一 Ａ．（３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒド口−
１−アリルー３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−　６−（｝リフル才口メチル）２Ｈ−１−ペン
ズアゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｊｌｌ２）中の（３Ｒ
ーシス）−１．３，４．５−テトラヒド口−３−ヒドロ
キシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（｝リフル
オ口メチル）−２８−１−ペンズアゼピン＝２−オン（
５．００ｇ、１４．２ミリモル）（Ｕ．Ｓ．特許第４７
４８２３９号の実施例３０／Ｆの記載に準じて製造）に
窒素下、６０％水素化ナトリウムＣ０．５４９、１３．
５ミリモル）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する
。このア二オン混合物をθ℃に冷却し、アリルブロミド
（１．１７ＪＩＩ１２，１３．５ミリモル）を加え、混
合物を一夜撹拌して、徐々に室温に達しせしめる。水で
反応を抑え、エーテル（３回）で抽出する。エーテル層
を１Ｎ塩酸？３回）で洗い、次いで飽和塩化ナトリウム
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。フラ
ッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、１５〜２０％
酢酸エチル／ヘキサン）を行った後、５，４５９の標記
Ａ化合物が油状物で得られる。

元素分析（Ｃ■Ｈ，。Ｎ　Ｆ　ｓ　Ｏ　ｓ・０．５３Ｈ
ｔｏとして） 計算値：Ｃ６２．９２、Ｈ５．２９、Ｎ３．４９実測値
：Ｃ６３．０３、Ｈ５．２５、Ｎ３．３　８Ｂ．（３Ｒ
−シス）−１．３，４．５−テトラヒド口−１−（ホル
ミルメチル）−３−ヒドロキン−４（４−メトキシフェ
ニル）−６−（｝リフルオ口メチル）−２８−１−ペン
ズアゼビン−２−オンメタノール（１４０ｍＱ）および
塩化メチレン（７０酎）中の上記Ａ化合物（５．３　２
９、１３．５９ミリモル）を−７８℃に冷却し、撹拌下
Ｏ，で処理する。ブルー色混合物を１０分間撹拌せしめ
、次いで酸素でフラッシングする。溶液をＤＭＳ（２１
（２）で処理し、溶媒をフードに留去する。この粗物質
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜
６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、単離物質をヘキ
サン（２回）と共沸して、４．５０９の標記Ｂ化合物を
白色固体で得る。ｔｐ．　６　４〜６８℃。

元素分析（Ｃ．．ＨＩ６ＮＦ！０．−　０．１　３８ｔ
ｏとして） 計算値：Ｃ６０，７０、Ｈ４．６５、Ｎ３．５４、Ｆ　
１　４．４　０ 実測値：Ｃ６０．７３、Ｈ４．７７、Ｎ３．２７、Ｆ　
ｌ　４．２　５ ｃ．［３Ｒ−［１（Ｉ　Ｓ本　，２Ｒ本）．３α，４α
月−１．３，４．５−テトラヒド口−３−ヒドロキシ−
１−［２−［（２−ヒドロキシーｌ−メチル−２フェニ
ルエチル）アミノ］エチル］−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−（｝リフルオ口メチル）一２Ｈ−１−ペン
ズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 磁気撹拌機を持つ１００ｉｅフラスコに、１．００９（
２．５ミリモル）の上記Ｂ化合物、０．４５９（３．０
ミリモル）の（Ｉ　Ｒ．２　Ｓ）−（−）ノレフエドリ
ンおよび１０１１２のメタノールを加える。この撹拌溶
液に、５ｉ＋Ｎのメタノール中の２００１９のｌθ％パ
ラジウム／炭素の冷スラリーを加える。この懸濁液を水
素バルーン（約３（２）下に置き、室温で一夜撹拌する
。１７時間後、ＴＬＣ（ＣＨｔＣｌ２ｔ／ＭｅＯＨ＝ｌ
ｏ：ｌ）によれば、反応混合物中に約４０％の上記Ｂ化
合物がなお残存しているのが認められる。フラスコの内
容物を濾過し（窒素下）、メタノールで洗う。濾液を回
転エバボレータで濃縮し、５ｙｔＱのメタノール中の新
しいパラジウム／炭素（２００ｍ９）のスラリーで処理
する。さらに！９時間撹拌後、ＴＬＣにより溶液中に１
０％以下の上記Ｂ化合物の残存が認められる。この溶液
を上述の如く濾過し、濾液を濃縮して１．２６９の粒状
固体を得る。この固体を７０ｘＱの酢酸エチルに溶解し
、５１１ｅの水（３回）で抽出する。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を１０＊Ｑのエーテ
ル中の０．２　３９（２．５　ミリモル）のシュウ酸の
溶液で処理する。溶液より生成物が急速に晶出する。一
夜冷却後、１．１３９の無色固体が得られる。ｍ．ｐ．
　２　０　３〜２０５℃。

元素分析（　Ｃ　ｔ　ｅ　Ｉ｛　３　１　Ｎ　ｔ　Ｆ　
３　０　４・Ｃ　ｔ　ＩＩ　ｔ　Ｏ　４として） 計算値：Ｃ６０．ｌ９、Ｉ−１　５　．　３　８、Ｎ４
．５３、Ｆ９．２＋ 実測値：Ｃ６０．２６、Ｉ−１　５　．　８　５、Ｎ４
．８０，Ｆ９　１３ 上記物質を粉砕し、１５ｘＱの水およびＩＯＯｘＱの酢
酸エヂルに懸濁し、０　４０９の重炭酸ナトリウムで処
理する。激しい振とう後、固体の全てが溶解する。有機
…を１５ｉｆｌ！の水（２回）で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、濾液を０３７ｘ（ｌの５，ＩＮ
塩化水素酸／ＥｔＯＨで処理する。

得られる溶液を回転エバボレータで濃縮し、シロップ状
残渣を得る。この残渣を５０ｘＱのエーテルと共にトリ
ヂュレートし、冷却し、濾過して０．９１９（６２％）
の標記化合物を無色固体で得る。ｍ．ｐ９５〜１００°
Ｃ（発泡）、［α］ド゜　＝＋６８．５（Ｃ＝１％、Ｍ
ｅＯＨ）。

元素分析（Ｃ２ｅＨ３＋Ｆ＊ＮｔＯ＊・｝｛Ｃ（２−Ｈ
ｔＯとして） 計算値：Ｃ５９．７４、Ｈ５．８８、Ｎ４．８　１、Ｃ
ｆ２６．０８ 実測値：Ｃ５９．９５、Ｈ５．８８、Ｎ４．９４、ｌＪ
６．２７ 実施例６ ［３　　Ｒ−［１　　（ｌ　　Ｒ”　　，２　　Ｓ”　
　），３　　ａ，４　　α］］　−　　１　　．３．４
．５−テトラヒド口−３−ヒドロキシ−１［２−［（２
−ヒドロキシ−１−メヂルー２−フエニルエチル）アミ
ノコエチル］−４−（４−メトキンフェニル）−６−（
トリフルオロメチル：）−２Ｈｌ−ペンズアゼピン−２
−オン・モノ塩酸塩の製造：一 実施例５　／　Ｃに記載の操作に従い、メタノール中０
．Ｉ２９の１０％パラジウム／炭素の存在下で、０．７
５９（１．９ミリモル）の実施例５／Ｂ化合物と０．２
　９９（１　．９　ミリモル）ノ（＋　Ｓ．２　ＩＮ）
−（＋）ノレピンフリン（塩酸塩より、炭酸カリウム、
水および塩化メチレンで処理し、塩化メチレン抽出物を
蒸発することによる）との相互反応を行い、０．５０９
のゼラチン状シュウ酸塩を得る。ＲｒＯ，７　６（ＣＨ
ｔＣＣｔ／ＭｅＯ｝ｌ／ＡｃＯＨ＝８：１　：１）。こ
のシュウ酸塩を実施例５／Ｃの操作に従って塩酸塩に変
換し、０　３０９の標記化合物を無色生成物で得る。ｍ
．ｐ．１６５−１７０℃（発泡）．８１６０、［　ａ　
］田＝　＋　８　６　．　５°（Ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）
。

元素分析（Ｃ，．Ｈ３，Ｆ．Ｎ，Ｏ．・ＨＣ＆−Ｈ，Ｏ
として） 計算値：Ｃ５９．７４、Ｈ５．８５、Ｎ４．８　１、Ｃ
ｆ２６．０８ 実測値：Ｃ５９．５４、Ｈ　５　．　９　０、Ｎ４．７
５、ＣＣ６．０３ 実施例７ ［３　　Ｒ−［＋　　（Ｓ”　　），３　　α　．４　
αコ］−１．３，４．５テトラヒド口−３−ヒドロキシ
−１−［２−［［２ヒドロキシ−１−［（４−メトキシ
フェニル）メチル］アミノ］エチル］−　４−（４−メ
トキシフェニル）−６−（トリフル才ロメテル）−２８
−１−ペンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：
Ａ．Ｏ−メチルエチルチロシン塩酸塩 １．５　０９（７．６　８ミリモル）の０−メヂルーし
−チロシンを１０ｙ（ｌの無水ＥｔＯＨに室温で懸濁す
る。混合物に出発物質の全てが溶解するまで塩化水素ガ
スを吹き込む。さらに２０１ＱのＥｔＯＨを加えた後、
混合物を６時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。蒸
発を行い、淡黄色固体を得、これをメタノール／エチル
エーテルより再結晶して、１．６９１？の標記Ａ化合物
を白色固体で得る。

ｍ，ｐ．　１　９　７〜１９９℃。

Ｂ．（Ｓ）−（−）−２−アミノー３−（４−メトキン
フェニル）＝１−プロパノール １５１１２のＥｔＯＨ／Ｈ，Ｏ（１　：ｌ）中の１．０
５ｇ（２７．６２ミリモル）のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ　４の溶
液にアルゴン下室温で、！５１１２のＥｔＯＨ／Ｈ，Ｏ
（１　：１）に溶解した１．６　９９（６．５　０ミリ
モル）の上記Ａ化合物の溶液を加える。得られる溶液を
還流温度で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯ
Ｈの蒸発を行う。残った固体と水を５０ｚｌ２Ｘ２の酢
酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ
　−）　シ、蒸発して０．９５９の標記Ｂ化合物を白色
固体で得る。

Ｃ．　［３　Ｒ−［１　（Ｓ”　），３　ａ，４　α］
］　−　１　．３　，４　．５−テトラヒド口−３−ヒ
ドロキシ−１−［２−［［２−ヒドロキシ−１−［（４
−メトキシフェニル）メチルコアミノ］エチル］−４−
（４−メトキシフェニル）−６−（｝リフル才口メチル
）−２Ｈ−１ペンズアゼビン−２−オン・モノ塩酸塩２
５ｘｕ）メタノール中の１９（２．５４ミリモル）の実
施例５／Ｈのアルデヒドの溶液に、０　５５ｇ（３．０
５ミリモル）の上記Ｂ化合物、次いでＯ．！２５９の１
０％パラジウム／炭素を加え、得られる懸濁液を水素（
バルニン）雰囲気下、室温で２０時間撹拌する。反応混
合物をセライトパッドで濾過し、蒸発する。得られる油
状物にメタノール、触媒、さらに０．１４９の上記第１
アミンを再充填し、さらに２４時間撹拌する。反応液を
上述の如くワークアップし、フラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、１．２６９の白色泡状物を得る。これ
を１００１１２の酢酸エチルに溶解する。２５ｘ（のエ
ーテル中の３００１９のシュウ酸の溶液を加えてオキサ
レート塩を形成し、これを温Ｃ　Ｉ−１　３　Ｃ　Ｎよ
り再結晶する。２５ｍ（ｌの乾燥エチルエーテルに溶解
した再生成遊離塩基の溶液に、飽和１｛Ｃｌ２／Ｅｌ，
Ｏを加え、蒸発し、乾燥して６０３ＪＩ９の標記化合物
を白色非品質固体で得る。ａ＋．ｐ．　１　２　０〜１
２４℃、　［αコ３’　　一＋７６．８゜　（Ｃ＝１　
％、　ＭｅＯＨ）。

元素分析（ｃｓｏＨｓａｃＱｐｓＮｔｏｓＨ　ｏ．ａＩ
｛２０として） 計算値：Ｃ６ｏ．ｏ　１，Ｈ５．８　１，ＣＱ５．９０
、Ｆ９．４９、Ｎ４．６７ 実測値：Ｃ５９．９９、Ｈ５．７０、Ｃσ５　９４、Ｆ
９．４７、Ｎ４．６３ 実施例８ （Ｒ−シス）−　３−（アセチルオキシ）−１．３，４
．５−テトラヒド口−４−（４−メトキシフェニル）−
１−［２−［メチル（３−フェニルー２−ブロペニル）
アミノ］エチル］−　６−０リフルオ口メチル）−２８
−１−ペンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造： ０．８６９（１．９ミリモル）の実施例１／Ａ化合物お
よび１　５ｘ（２のＣＨ．ＣＮの撹拌混合物を、５ｌＱ
のＣＨｎＣＮ中の０．４０９（２．６ミリモル）の塩化
シンナミルの溶液で処理した後、０．３０９の炭酸カリ
ウム（粉砕）で処理し、次いで３時間還流する。反応混
合物を実施例１／Ｂと同様に処理して、１．１２９のシ
ュウ酸塩を得る。シュウ酸塩を遊離塩基（１．０９）に
変換し、３０ｇのべ一カーシリカゲルにて酢酸エチル／
ヘキサン（１　：１）を用いるクロマトグラフィーに付
し、０．７８９の泡状固体を得る。この物質をｌＯｘｌ
２の酢酸エチルに溶解し、０．２７畦の５．１Ｎ塩化水
素酸／ＥｔＯＨ溶液で処理する。溶液を回転エバボレー
タにて濃縮し、泡状無色固体を得、これを２０ｘＱのエ
ーテルと共にトリチュレートして、粒状固体を得る。冷
所で一夜静置後、溶媒をデカントし、再度固体をｌＯｍ
（ｌのエーテルと共にトリチュレートし、デカントする
。同伴溶媒を高減圧下で除去し、０．７８９の標記化合
物を無色のさらさらした固体で得る。ｍ．ｐ．１００　
〜１０５℃（発泡），ｓ．８５℃、［αコｉ）′。

＝＋７２．２゜　（Ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。

元素分析（Ｃａ＊Ｈｓ＋Ｐ　ｓＮｔ０４・Ｈ　Ｃ（１　
・０　．　７　５Ｈ，０として） 計算値：Ｃ６２．３４、Ｈ５．８０、Ｎ４．５４、Ｃｌ
２５．７５ 実測値：Ｃ６２．４５、Ｈ５　８７、Ｎ４．４３、Ｃｌ
２５．８２ 実施例９ ［３Ｒ−［１　（Ｒ”　），３　ａ，４　（Ｉ］］　−
　１　．３，４　．５テトラヒド口−３−ヒドロキン−
１−［２−［［１（ヒドロキシメチル）−２−フエニル
エヂル］アミノ］エチル］−４−（４−メトキシフェニ
ル）一〇一（トリフル才ロメチル）−２Ｈ−１−ペンズ
アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造： ２５ｍｌ２のメタノール中の１９（２．５４ミリモル）
の実施例５７Ｈのアルデヒドの溶液に、０．４２９（２
．８０ミリモル）の（Ｒ）−（＋）−２−アミノ３−フ
ェニルーｌ−プロバノール、次いで０．１２５９の１０
％パラジウム／炭索を加え、得られる懸濁液を水素雰囲
気下室温で１８時間撹拌する。

反応混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発する。

得られる油状物にメタノール、触媒、さらに１００３＋
９の上記第１アミンを再充填し、さらに２４時間撹拌す
る。反応液を上述の如くワークアップし、フラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、１．１８ｇの白色泡状物
を得る。これを５０１Ｑの酢酸エチルに溶解する。２５
ｘＱのエーテル中の０．１４９のシュウ酸の溶液を加え
て、オキサレート塩を形成し、これを酢酸エチルより再
結晶する。２５ｘＱの乾燥エチルエーテルに溶解した再
生成遊離塩基の溶液に、飽和塩化水素酸／エチルエーテ
ルを加え、蒸発し、乾燥して７２５ｘ９の標記化合物を
白色非品質吸湿性固体で得る。ｍ．．ｐ．　１　２　５
〜ｌｃｓＭＩ、［α］　’”　鰐＋　９　８１（Ｃ−１
％、Ｍｅ元素分析（　Ｃ　ｔ　ｅ　Ｉ｛　３ｔ　Ｃ　Ｑ
　Ｐ　，Ｎ　ｔ　Ｏ　４として）計算値：Ｃ６１．６４
、Ｈ５．７　１、Ｃｌ２６，２７、ＦＩ０．０９、Ｎ４
．９　６ 実測値：Ｃ６ｆ．２５、Ｈ５．９７、Ｃｌ２６．６３、
Ｆ　ｌ　Ｏ．３　７、Ｎ４．９２ 実施例１０ ［３Ｒ−［１（Ｓ　軍　），３　α，４　αコ］−１．
３，４．５一テトラヒド口−３−ヒドロキシ−１−［２
−［［＋−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル
］アミノ］エチル］−４−（４−メトキシフエニル）一
６一（トリフルオロメチル）−２８−１−ペンズアゼビ
ン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：〜２５貢Ｑのメタノ
ール中の１９（２．５４ミリモル）の実施例５／Ｈのア
ルデヒドの溶液に、０．４２９（２．８０ミリモル）の
（Ｓ）−（−）−２−アミノ３−フェニル−１−プロパ
ノール、次いで０．１２５９のｌＯ％パラジウム／炭素
を加え、得られる懸濁液を水素雰囲気下、室温で２２時
間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、蒸
発する。得られる油状物にメタノール、触媒、さらに２
００１９の上記第１アミンを再充填し、さらに２４時間
撹拌する。反応液を上述の如くワークアップし、フラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、１．２２ｇの白色
泡状物を得る。

２５ｘＱの乾燥エチルエーテル中の１．２２９ｃ２．３
３ミリモル）の上記アミン（白色泡状物）の溶液に、飽
和塩化水素酸／エチルエーテルを加え、０．９５９の標
記化合物の塩酸塩を白色非品質固体で得る。ｍ，ｐ，　
１　２　５〜１３３℃、［α］ド゜　＝＋７６．ピ（Ｃ
＝ｔ％、ＭｅＯ　Ｈ）。

元素分析（Ｃ＊ｅＨ，ｔＣＣＦｓＮｔＯ４・０．２６Ｈ
ｔＯとして） 計算値：Ｃ６１．ｌ４、｝１５．７５、ＣＱ６．２２、
Ｆ　１　０．０　＋、Ｎ４．９　２ 実測値：Ｃ６１．２３、Ｈ５．８６、Ｃｆ２５．８４、
Ｆ９．６９、Ｎ４．８３ 実施例ｌ１ （３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロー３−
ヒドロキシ−１−［２−［（３−ヒドロキシブ口ビル）
アミノコエチル］−４−（４−メトキシフエニル）−　
６−（｝リフルオ口メチル）−２８−１−ペンズアゼピ
ン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：１．００ｇ（２．５
ミリモル）の実施例５／Ｂ化合物、０．２３９（３．０
ミリモル）の３−アミノーｌプロパノールおよび１（Ｊ
ｔρのメタノールの撹拌混合物を、５ｘＱのメタノール
中の２００１９のｌθ％パラジウム／炭素の冷スラリー
で処理し、水素バルーン下に置く。２３時間撹拌後、混
合物を実施例５／Ｃと同様に処理して、１．１０９のシ
ュウ酸塩を得る。ｍ．ｐ．　２　０　１〜２０２℃（発
泡、レッドメルト）。

このシュウ酸塩を粉砕し、２０ｘＱの水、７５村の酢酸
エチルおよび０．４９の重炭酸ナトリウムに懸濁する。

混合物を激しく振とうし、各層を分離する。水性スラリ
ーを５０ｘＱの酢酸エヂル（２回）で抽出し、有機相を
コンバインし、２０ｊＩＱの水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、溶媒蒸発して０．８　８９の塩
基を得る。この塩基を２０ｚＱのＣ　Ｈ　Ｃ　Ｑｓに溶
解し、０．３９ｉ（！の５．ＩＮアルコール性塩化水素
酸で処理する。この溶液を２５ｘＱのエーテルで希釈し
て、無色結晶固体を得る。

一夜冷却後、固体を濾別し、エーテルで洗い、０．８４
９の標記化合物を得る。―．ｐ，　１　５　６〜１５９
℃、［　ａ　］’ｏ　’　−＋　８　４　−　６　＠（
　Ｃ　＝１％、ＭｅＯＨ）。

元素分析（　Ｃ　ｔ　ｓ　Ｈ　＊　？　Ｆ　ｓ　Ｎ　ｔ
　Ｏ　４・ＨＣｌ２・０．５Ｈ１０として） 計算値：Ｃ５５．４６、Ｈ５．８７、Ｎ５．６３、ＣＩ
２７．１２ 実測値：Ｃ５５．６９、Ｈ５．８２、Ｎ５．５９、Ｃｆ
ｆ６．９７ 実施例ｌ２ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１．３，４
．５−テトラヒド口−４〜（４−メトキシフエニル）−
１−［２−［メチル（２−フェニルチオエチル）アミノ
コエチル］−　６　−　｝リフルオ口メチル−２Ｈ１−
ペンズアゼビン−２一オン・モノ塩酸塩の製造：一 実施例１／Ｈにおいて、２−フェノキシエチルブロミド
の代わりに２−フェニルチオエチルブロミドを用いる以
外は同様にして、標記化合物を得る。

実施例１３ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１．３，４
．５−テトラヒド口−４−（４−メトキシフェニル）−
　１　−［２−［メチル（フェニルアミノエチル）アミ
ノ］エチル］−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｔ−ペ
ンズアゼピンー２−オン・モノ塩酸塩の製造二一 実施例１／Ｈにおいて、２−フェノキシエチルブロミド
の代わりに２−フェニルアミノエチルクロリドを用いる
以外は同様にして、標記化合物を得る。

実施例１４ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１．３，４
．５−テトラヒド口−４−（４−メトキシフェニル）−
１−［２−［メチル（ペンゾイルアミノエチル）アミノ
コエチル］一６−トリフルオロメチル−２Ｈ一１−ペン
ズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：− 実施例１／Ｈにおいて、２−フェノキシエチルブロミド
の代わりに２−ベンゾイルアミノエチルクロリドを用い
る以外は同様にして、標記化合物を得る。

実施例１５ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−２．３一ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５一［２−［
メチル（２−フェノキシエチル）アミノ］エチル−１．
５−ペンゾチアゼピン−４　（５　Ｈ）一オン・モノ塩
酸塩の製造： 実施例１／Ｈにおいて、（３Ｒ−シス）−３−（アセチ
ルオキシ）−１．３，４．５−テトラヒド口−４一（４
−メトキシフェニル）−１−［２−（メチルアミノ）エ
チル］−　６−（トリフル才ロメチル）−２Ｈｌ−ペン
ズアゼピン−２−オンの代わりに（３Ｒ−シス）−３−
（アセチルオキシ）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）エチル
］−１．５−ペンゾチアゼピン−　４　（５１｛）一オ
ンを用いる以外は同様にして、標記化合物を得る。

実施例ｌ６ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−２．３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５＝［２−［
メチル（３−オキソー３−フェニルプロピル）アミノ］
エチル−１．５−ペンゾチアゼピン−４　（５　Ｈ）一
オン・モノ塩酸塩の製造：ー実施例３において、（３Ｒ
−シス’）−　３　−（アセチルオキシ）−１．３，４
．５−テトラヒド口−４（４−メトキシフェニル）−　
１−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−｝リフルオ
口メチル）−２Ｈ−１−ペンズアゼピン−２−オンの代
わりに（３Ｒーシス）−３−（アセチルオキシ）−２．
３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
２−（メチルアミノ）エチル］−１．５−ペンゾチアゼ
ビン−　４　（５　Ｈ）一オンを用いる以外は同様にし
て、標記化合物を得る。

実施例ｌ７ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−２．３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−［
メチル（３−フェニルー２−プロペニル）アミノ］エチ
ル−１．．５−ペンゾチアゼピン−４一オン・モノ塩酸
塩の製造：一 実施例８において、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオ
キシ）−１．３．４．５−テトラヒド口−４−（４ニメ
トキシフェニノレ）−１−［２−（メチルアミノ）エチ
ル］一６−トリフル才ロメチル）−２Ｈ−■−ペンズア
ゼビン−２−オンの代わりに（３Ｒシス）−　３−（ア
セチルオキシ）−２．３一ノヒドロー２−（４−メトキ
シフェニル）−５　−［２−（メチルアミノ）エチル］
−１，５−ペンゾチアゼビン４（５Ｈ）一オンを用いる
以外は同様にして、標記化合物を得る。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッド 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは−ＣＨ＿２−または−Ｓ−； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ
   ≡Ｃ−、−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼； Ｒは水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ
   −Ｙ＿１＿２； Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール
   アルコキシ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル
   、シアノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、▲数式、
   化学式、表等があります▼、フルオロ置 換アルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シクロアルキ
   ル）アルコキシ、−ＮＯ＿２、−ＮＹ＿１＿５Ｙ＿１＿
   ６、−Ｓ（Ｏ）ｑ・アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ・アリール
   、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼； ｎは０、１、２または３； ｍは０、１、２または３； ｐは１〜５の整数； ｑは０、１または２； Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｙ＿３、Ｙ＿６およびＹ＿７はそれぞ
   れ独立して、水素またはアルキル； Ｙ＿４は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリー
   ルアルキル； Ｙ＿５およびＹ＿９はそれぞれ独立して、水素、アルキ
   ル、アリールまたはアリールアルキル； Ｙ＿１＿０およびＹ＿１＿１はそれぞれ水素もしくはア
   ルキル、またはＹ＿１＿０は水素でＹ＿１＿１はアルケ
   ニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくは
   シクロアルキル、またはＹ＿１＿０とＹ＿１＿１はそれ
   らが結合する炭素原子と合してシクロアルキル； Ｙ＿８およびＹ＿１＿２はそれぞれ独立して、水素、ア
   ルキル、アルカノイル、アルケニル（但し、二重結合は
   Ｙ＿３が結合する酸素から離れた少なくとも２個の炭素
   原子である）、アリールカルボニル、ヘテロアリールカ
   ルボニル、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｙ＿１＿３およびＹ＿１＿４はそれぞれ独立して、水素
   、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または
   Ｙ＿１＿３とＹ＿１＿４はそれらが結合する窒素原子と
   合してピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニ
   ル、ピペラジノまたは４−アルキルピペラジノ；Ｙ＿１
   ＿５およびＹ＿１＿６はそれぞれ独立して、水素、アル
   キル、アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリ
   ールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があります
   ▼； Ｙ＿１＿７はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
   、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；お
   よび Ｙ＿１＿８はアルキル、アルコキシまたはアリールオキ
   シである］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が−ＯＨまたは−Ｏ−アセチル；Ｒ＿２がフ
   ェニル環の４位の、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
   チオ、アルキルアミノ、アリールオキシまたはアリール
   アルコキシ； Ｒ＿３が６−もしくは７−メトキシまたは６−もしくは
   ７−トリフルオロメチル； Ｒが水素またはアリール；および Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼または −Ｏ−である請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２が６−トリフルオロメチル； Ｒ＿３が４−メトキシ； Ｙが−ＣＨ＿２−； Ｙ＿４がＣＨ＿３−； Ｘが−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒがフェニルである請求項第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が−ＯＨ； Ｒ＿２が６−トリフルオロメチル； Ｒ＿３が４−メトキシ； Ｙが−ＣＨ＿２−； Ｙ＿４が水素； Ｙ＿５が−ＣＨ＿３； Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒがフェニルである請求項第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が−ＯＨ； Ｒ＿２が６−トリフルオロメチル； Ｒ＿３が４−メトキシ； Ｙが−ＣＨ＿２−； Ｙ＿４が水素； Ｙ＿５が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； Ｘが酸素；および Ｒが水素である請求項第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２が６−トリフルオロメチル； Ｒ＿３が４−メトキシ； Ｙが−ＣＨ＿２−； Ｙ＿４がメチル； Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒがフェニルである請求項第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が−ＯＨ； Ｒ＿２が６−トリフルオロメチル； Ｒ＿３が４−メトキシ； Ｙが−ＣＨ＿２−； Ｙ＿４が水素； Ｘが酸素；および Ｒが水素である請求項第１項記載の化合物。 ８、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３
   ，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル
   ）−１−［２−［メチル（２−フェノキシエチル）アミ
   ノ］エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１
   −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項
   第１項記載の化合物。 ９、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３
   ，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル
   ）−１−［２−［メチル（２−オキソ−２−フェニルエ
   チル）アミノ］エチル］−６−（トリフルオロ−メチル
   ）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩
   である請求項第１項記載の化合物。 １０、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−［２−［メチル（３−オキソ−３−フェニル
   プロピル）アミノ］エチル］−６−（トリフルオロメチ
   ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
   塩である請求項第１項記載の化合物。 １１、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
   チル）メチルアミノ］エチル］−６−（トリフルオロメ
   チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
   酸塩である請求項第１項記載の化合物。 １２、［３Ｒ−［１（１Ｓ＾＊，２Ｒ＾＊），３α，４
   α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキ
   シ−１−［２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−
   フェニルエチル）アミノ］エチル］−４−（４−メトキ
   シフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１
   −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項
   第１項記載の化合物。 １３、［３Ｒ−［１（１Ｒ＾＊，２Ｓ＾＊），３α，４
   α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキ
   シ−１−［２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−
   フェニルエチル）アミノ］エチル］−４−（４−メトキ
   シフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１
   −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項
   第１項記載の化合物。 １４、［３Ｒ−［１（Ｓ＾＊），３α，４α］］−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［２
   −［［２−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル
   ）メチル］アミノ］エチル］−４−（４−メトキシフェ
   ニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン
   ズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項第１項
   記載の化合物。 １５、（Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３
   ，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル
   ）−１−［２−［メチル（３−フェニル−２−プロペニ
   ル）アミノ］エチル］−６−（トリフルオロメチル）−
   ２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩であ
   る請求項第１項記載の化合物。 １６、［３Ｒ−［１（Ｒ＾＊），３α，４α］］−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［２
   −［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル
   ］アミノ］エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−
   ６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
   ン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項第１項記載の化
   合物。 １７、［３Ｒ−［１（Ｓ＾＊），３α，４α］］−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［２
   −［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル
   ］アミノ］エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−
   ６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
   ン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項第１項記載の化
   合物。 １８、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
   −３−ヒドロキシ−１−［２−［（３−ヒドロキシプロ
   ピル）アミノ］エチル］−４−（４−メトキシフェニル
   ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア
   ゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項第１項記載
   の化合物。 １９、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−［２−［メチル（２−フェニルチオエチル）
   アミノ］エチル］−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１
   −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項
   第１項記載の化合物。 ２０、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−［２−［メチル（フェニルアミノ）エチル］
   アミノ］エチル］−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１
   −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項
   第１項記載の化合物。 ２１、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−［２−［メチル（ベンゾイルアミノエチル）
   アミノ］エチル］−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１
   −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項
   第１項記載の化合物。 ２２、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−２，
   ３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
   ２−［メチル（２−フェノキシエチル）アミノ］エチル
   −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ
   塩酸塩である請求項第１項記載の化合物。 ２３、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−２，
   ３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
   ２−［メチル（３−オキソ−３−フェニルプロピル）ア
   ミノ］エチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
   ）−オン・モノ塩酸塩である請求項第１項記載の化合物
   。 ２４、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−２，
   ３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
   ２−［メチル（３−フェニル−２−プロペニル）アミノ
   ］エチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・モ
   ノ塩酸塩である請求項第１項記載の化合物。