PT93643A

PT93643A - Processo para a preparacao de novos derivados de benzazepina uteis para o tratamento de doencas cardiovasculares

Info

Publication number: PT93643A
Application number: PT93643A
Authority: PT
Inventors: Joel Charles Barrish; Spencer David Kimball; John Krapcho
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-04-04
Filing date: 1990-04-03
Publication date: 1990-11-20
Also published as: JPH02290855A; ZA902148B; AU5123890A; HUT53883A; CA2011789A1; AU629312B2; HU9002059D0; EP0391107A1; NZ232822A; US4952692A

Description

Memória descritiva referente ao Pedido de Patente de E.R. SQUIBB & SONS, INC., norte-americana, industrial, com sede em Delaware P.O. Box *K)00, Princeton, New Jersey 085^·3”^000» Estados Unidos da América, para:

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BEN-ZAZEPINA UTÉIS PARA 0 TRATAMENTO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES

De acordo com o presente invento, são revelados novos compostos tendo actividade bloqueadora do canal de cálcio e que são uteis para tratar doenças cardiovasculares, tais como, hipertensão. Estes compostos têm a fórmula geral:

(ch9) -x-R l m

I incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é -CH2- ou —S—; 0 Y* Y7 / \ ** t o «7 X e -0-, -S(0) -, -C- , -C = C- , -CSC-,

H alquilo 0Ya o 0 i » ® η , n -NH- , -N- r -C- , -NH-C- ou N(alquilo )C j i *9 t R e hidrogénio, alquilo, arilo ou heteroarilo; . T10 12 *

R_ e -CH ou -0-Y 11

Rg β R^ sao cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, arilalquilo ciano, hidroxi, alcanoiloxL, O -ο-£-νυ13υι4 ; alcoxi fluor substituído, alquilo fluor substituído, (cicloalquil)alcoxi,*-NO,,,

O II O tt -NY^Y^, -s(o)qalquilo, -s(o)qarilo, -C-Y17 ou -O-C-Y^; néO, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2 ou 3» p é um número inteiro de 1 a 5; q é 0, 1 ou 2;

Yl, Yg* Yy Yg e Y7 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo; Y^ é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo ou arilalquilo; Y^ e Y^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou arilalquilo; Y^o e Yn são cada um hidrogénio ou alquilo, Y é hidrogénio e Y^ é alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou cicloalquilo, ou Y^q e Y^ em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, são cicloalquilo;

Yg e Y^2 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, alcanoilo, alquenilo (desde que a ligação dupla esteja pelo menos afastada 2 átomos de carbono do oxigénio a que Y^ está ligado), arilcarbonilo,

O

Tt heteroarilcarbonilo ou -C-NY^Y^; - 2 Y·^ e são cada ura independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou heteroarilo, ou Y^ e Y^ em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados são pirrolidinilo piperidinilo, morfolinilo, piperazino ou k-alquilpiperazi-no; Y^ e Y^g são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcanoilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbo-0 nilo ou -C-NY^Y^; Y^ é hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino ou dialquilamino} e Y18 ê alquilo, alcoxi ou ariloxi.

As definições a seguir aplicam-se aos termos, conforme são usados ao longo da descrição (a não ser que estejam limitadas de qualquer maneira em casos especificos) ou individualmente ou como parte dum grupo maior.

Os termos "alquilo" e "alcoxi" referem-se tanto a grupos de cadeia, direita como reuni ficada. Os grupos que têm 1 a 10 átomos de carbono são os preferidos. 0 termo "alquenilo" refere-se a grupos tanto de cadeia direita como ramificada. Os grupos que têm 2 a 10 átomos de carbono são os preferidos. 0 termo "arilo" refere-se a fenilo e fenilo substituído. Grupos fenilo substituído, exemplificativos, são grupos fenilo substituídos por 1, 2 ou 3 substituin-tes escolhidos independentemente de amino (-NH^), alqui1-amino, dialquilamino, nitro, halogéneo, hidroxilo, tri-fluorometilo, alquilo (de la k átomos de carbono), alcoxi (de 1 a ^ átomos de carbono), alquiItio (de 1 a k atemos de carbono), alcanoiloxi, carbamoilo ou grupos carboxilo.

- k - 0 termo "alcanoilo" refere-se a grupos que tem a 0 formula alquilo-C-« Os grupos alcanoilo que tem 2 a 11 átomos de carbono são os preferidos. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo hetero-ciclico, aromático, tendo pelo menos um heteroatomo no anel. Os grupos preferidos são piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, f urilo, tienilo ou tiazolilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos que têm 3, h* 5* 6 ou 7 átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a fluor, cloro, bromo e iodo. ►

Os termos walquilo fluor substituído” e "alcoxi fluor substituído” refere-se a grupos alquilo e alcoxi (conforme acima descritos) nos quais um ou mais hidrogénios tenha sido substituído por átomos de fluor* Grupos exemplificativos são trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, pentafluoroetilo, fluorometoxi, difluorometoxi, etc.

Para preparar os compostos da formula I, faz-se raagir material de partida da fórmula ι

/\ Y4 A - 5 (era que A é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo ou arilalquilo) com um composto da fórmula

III

2-(CH2)n-^C^— (CH2)m-X-R em que Z é um grupo que sai, tal como, halogéneo, em um ou raais solventes, tais como, acetonitrilo, butanona dimetilformamida e na presença duma base, tal como, carbonato de potássio. Este á o método preferido.

Os compostos da formula II, em que A é hidrogénio podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula II, na qual A e Y^ são metilo, com cloro-formato de tricloroetilo num solvente anidro, tal como, tolueno, para dar um composto da fórmula H, na qual A é tricloroetoxicarbonilo. Este composto é tratado com um agente de redução, tal como, zinco em pó, num solvente, tal como, acido acético, para dar um composto da fórmula II, na qual A é hidrogénio.

J A preparação dos compostos da fórmula II, na qual Y é -CHg-, é -0~Y12 e Yir Y2 e Y^ são todos hidrogénio já foi descrita na Patente dos EUA í.7^8,239, Materiais de partida da fórmula II, na qual Y é -CH2-, Y^# Y2 e Y^

são hidrogénio e R1 é -CH podem ser preparados

I Y11 conforme está descrito na Patente dos EUA 752.6^5· Materiais de partida da formula II, na qual Y^, Y^ e Y^ são hidrogénio e Y é -S- são obtidos facilmente utilizando metodologia da técnica anterior, conforme revelado na Patente dos EUA 3*562.257 e Chem. Pharm. Buli. 21:92 (1973).-

Os compostos da formula II, em que quaisquer de Y^f Y , Y não são hidrogénio podem ser preparados empregando a metodologia descrita no pedido de patente dos EUA, serie numero 208.521, depositàdo em 20 de Junho de 1988· Essa metodologia abnange tratar—se um composto

IVa da formula

num solvente a seguir reacção com uma base, por ex., hidreto de sódio, inèrte, por ex., DMFV tolueno ou DMSO, e com um composto da fórmula

Halo-CH-C-N I ' Y2 f1 ϊ3 λ

Y

V 4 - 7 -ι- (na qual Halo é halogéneo, de preferencia Br ou Cl e A nao é hidrogénio) para dar o produto correspondente da formula II. Os compostos da fórmula IV e IVa são facilmente obtidos utilizando a metodologia rebelada nas patentes acima referidas* Por exemplo, as preparações dos compostos IV e IVa em que Y é -CH^- estão descritas em USA k»7^-8.239» nos Exemplos 30 e respectivamente.

Alternativamente, os compostos da formula I podem ser preparados fazendo-se reagir um aldexdo da formula

IcHO

num solvente, por ex·, metanol, com uma amina da fórmula VII

(CH_) -X-R Z Π) /Nh-(ch2^ na presença de hidrogénio e dum catalisador, por exemplo 10$ Pd/C. Os compostos da fórmula Vi, na qual Y é -CHg-podem ser preparados, por exemplo, tratando-se iun com- - 8

posto correspondente da formula IV com uma base, por ex., hidreto de sódio, num solvente, tal como, dimetilformami-da e a seguir tratando com um agente de alquilação da formula

Vila

Halo-CHg-CHsCHg seguido de tratamento com ozono num solvente, tal como, cloreto de metileno»

Outro método para preparar compostos da formula i abrange tratamento dum composto da formula IVa com uma base, por ex», hidreto de sódio, num solvente inerte, por ex», DMF ou DMSO, seguido de reacção com um composto da formula VIII na qual não é hidrogénio»

Os compostos preferidos de acordo com o presente invento incluem aqueles em que é -0IT ou -O-acetilo;

Rg I hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ariloxi ou arilalcoxi ia posição-4 do anel feniloj ou 7-metoxi ou 6- ou 7-1ri fluo rometilo j R e hidrogénio ou arilo; e OH i 0 fl Y6 Y7 i i i X e -C-, -C==C-, -CH- ou -0-

Os compostos da formula I formam sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos e inorgânicos. Estes - 9 -

sais de adição de ácidos fornecem frequentemente meios uteis para isolar produtos de misturas de reacção formando o sal num meio no qual é insolúvel* A base livre pode ser então obtida por neutralização, por ex., com uma base, tal como hidroxido de sódio. Pode ser formado a seguir qualquer outro sal a partir da base livre e do ácido orgânico ou inorgânico, apropriado. São ilustrativos os halogenidratos, especialmente o clo-ridrato e bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato, borato, acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, salicilato, metanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato e análogos.

Os átomos de carbono nas posições 3 e k do núcleo de benzazepina do composto da formula I são carbonos assimétricos. Os átomos de carbono nas posições 2 e 3 do núcleo de benzotiazepina do composto da fórmula X são também carbonos assimétricos. Os compostos da fórmula X existem por isso em formas enantioméfcicas e diastereo-méricas e como misturas racémicas destas. Estão todas dentro do âmbito deste invento. Pensa-se que os compostos da formula X que têm a configuração d-cis são os mais potentes e por consequência os preferidos. i 10 10vh

Os compostos da fórmula I os os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis são agentes cardiovasculares, Actiiam como vasodilatadores que bloqueiam a entrada de cálcio e são especialmente uteis como agentes anti-hipertensivos. Assim, pela administração duma composição contendo um (ou uma combinação) dos compostos deste invento, é reduzida a pressão sanguinea dum hospedeiro mamífero hipertensivo (por ex,, humano). Uma dose única, ou duas a quatro doses divididas, diárias, fornecidas numa base de aproximadamente 0,1 a 100 miligramas por quilograma de pêso corpóreo por dia, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramas por quilograma por dia, é apropriada para reduzir a pressão arterial, A substancia é administrada, de preferencia, oralmente, mas também podem ser usadas vias parenterais, tais como as vias subcutâneas, intramusculares ou intravenosas.

Como resultado da actividade de bloqueamento da entrada de cálcio dos compostos da formula X e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pensa-se que esses compostos em adição à sua capacidade de agentes hipoten-sivos, também podem ser uteis como agentes anti-arritmicos, anti-anginais, anti-fibrilatórios, anti-asmáticos, anti-isquémicos e ainda como limitadores do enfarte miocar-dial. - 11

Os compostos deste invento também podem ser formulados em combinação com um diurético, ou com um agente beta-adrenérgico, ou um inibidor do enzima que converte a angiotensina. Diuréticos apropriados incluem os diuréticos de tiazida, tal como, hidroclorotiazida e bendroflumetiazida, agentes beta-adrenérgicos apropriados incluem nadolol e inibidores do enzima que converte a angiotensina, apropriados, incluem capto-pril.

Os compostos da formula X podem ser formulados para uso na redução da tensão arterial em composições, tais como, comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, ou em soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral. Aproximadamente 10 a 500 miligramas dum composto da formula X são compostos com um veículo, transportador, excipiente, ligante, conservante, estabilisante, aroma, fisiologicamente aceitáveis, emita forma de dosagem unitária conforme fôr adequada para a prática farmacêutica aceite· A quantidade de substancia activa nestas composições ou preparações obtida é a que fôr indicada dentro dos limites duma dosagem apropriada· 0 presente invento vai ser agora descrito mais em pormenor pelos exemplos seguintes, mas deve ser entendido que o invento não deve ser limitado pelos mesmos 12

Exemplo 1 (3R-cis)-3-(acetiloxi)-1,3,^,5-tetrahidro-U-(*l-me toxi feni1)-1-/2-/meti1(2-fenojei-etil )amino_/eti 1/-6-(triflúorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona. monocloridrato A. (3R-cis)-3-(acetiloxi)-l,3»^» 5“tetrahidro-4- (U-metoxifenil)-l-/2-(metilamino)etil/- 6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona_

Uma solução de 3,0 g de (3R-cis)-3-(acetiloxi)-1»3» 5*_tetral1idro-^-(U-metoxifenil)-l-/2-(metil-amino ) e ti l/-6- (tri f luo rome ti 1)-2H-1 -benzazepin-2-ona, monocloridrato, preparado conforme descrito em EUA 4·7^8·239, Exemplo ^3» em 15 ml de água foi tratada com 75 ml de acetato de etilo, seguida da adição a pouco e pouco duma solução de 1,3 g de carbonato ácido de sódio em 10 ml de água. A mistura foi agitada e a fase aquosa alcalina da solução foi posta de parte. A fase organica foi extraída com IO ml de água (2x) e a seguir com 10 ml de solução de cloreto de sódio, saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada através duma camada de celite, e o filtrado incolor foi concentrado num evaporador rotativo para dar 2,32 g dum sólido incolor. Este último foi suspenso em 15 ml de hexano e filtrado para dar 2,19 g (90$) do composto do título A na forma dum sólido incolor, p.f. 1^0-1^3SC.

Análise calc. para C^Rg^F^NgO^O, 5 HgO C, 60,12; H, 5»70; N, 6,10; F, 12,^1;

Enc.: C, 60,19; H, 5.37; N, 6,28; F, 12,66. - 13 - - 13 -l'^7, Β. (3&-CÍS )-3-( acetiloxi )-1, 3» 4,5-*tetrahidro-4- ( 4-metoxi f eni 1) -1-/2-/íne ti 1 ( 2-f enosci-etil )amino_7etil/-6- (trif luorometil )-2H-l-benzazepin-2-on2, monoclorldrato

Uma mistura agitada de 0,90 g (2 mmoles) do composto do título A, 1,20 g (5,9 mmoles) de brometo de 2-fenoxieti-lo e 15 ml de CH^CN foi tratada com 0,60 g (4,3 mmoles) de carbonato de potássio (pulverizado)· Esta mistura foi agitada e posta em refluxo durante 20 horas (TLC indicava que a reacção estava essencialmente completa). 0 solvente foi eliminado num evaporador rotativo e o resíduo foi tratado com 150 ml de acetato de etilo e 25 ml de água. A fase aquosa foi posta de parte e a fase organica foi extraída com 25 ml de água (2x), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi tratado com uma solução de 0,44 g (4,9 mmoles) de ácido oxálico em 40 ml de eter. 0 sal cristalizou lentamente da solução. Depois de arrefecimento durante a noite, o produto foi filtrado para dar 1,55 S de solido incolor, p.f. 179-180«C (espumação).

Análise calc. para 5* ^^2°^ C, 59,99; H, 5,34; N, 4,24; F, 8,63;

Enc.: C, 59,76; H, 5,29; N, 4,19; F, 8,73. 0 sal do ácido oxálico (l,52 g) foi suspenso em 25 ml de água e tratado com 125 ml de acetato de etilo e 0,80 g de carbonato ácido de sódio. Depois de agitação num funil de separação, a fase organica foi separada e extraída duas vezes com 10 ml de água, seca sobre sulfato de mangésio, filtrada e o filtrado foi tratado com 0,75 ml i de ácido clorídrico 5*1N em JEStOH. A solução resultante foi concentrada em evaporação.rotativa para dar um semi-sólido, A trituração deste último com 50 rol de eter deu um sólido incolor, granulado. 0 solvente foi decantado e o sólido tratado com 30 ml de eter, filtrado e seco para dar 1,35 S (95^) do composto do txtulo na forma dum cloridrato incolor, p.f. 90-100SC (espumação); /cL JO25* +73,52 (c, 1% HeOH),

Análise calc. para 0,5 H^Os c, 6ο,42ϊ H, 5,73; N, 4,55; Cl, 5,75;

Enc.s C, 60,53; H, 5,86; N, 4,48; Cl, 5,81.

Exemplo 2 (3R -cis)-3-)acetiloxi)-1,3,^,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-l-/2-/ínetil(2-oxo-2-f enileti 1 )amino] eti l/-6- (trifluoro— metil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monoclori-drato_;_

Uma mistura agitada de 1,35 S (3,0 mmoles) do composto A do txtulo, do Exemplo 1, 0,93 S (6,0 moles) de cloreto de fenacilo e 25 rol de CH^CN foi tratada com 0,60 g (4,3 mmoles) de carbonato de potássio (pulverizado). Esta mistu* foi aquecida e posta em refluxo durante 2 horas (TLC indicava que a reacção estava essencialmente completa). A mistura de reacção foi a seguir trabalhada como está descrito na parte B do Exemplo 1 para dar 1,66 g do sal do ácido oxálico, p.f. 90—100®C· Este sal não cristalizou dos solventes - 15 - - 15 -ι- habituais, foi combinado com 0,29 g dum ensaio prévio e convertido na base livre (l,69 g). A cromatografia deste material em 52 g de silica gel de Baker (60-200 malhas) usando 18:1:1 de CHgClg-MeOH-AcOH deu 1,42 g de solido quase incolor. 0 material foi cromatografado de novo usando acetato de etilo para dar 0,78 g dum sólido semelhante a uma espuma, quase incolor. Este material foi dissolvido em 5 rol de CHCl^ e tratado com 0,27 rol de ácido clorídrico 5,1 N em acetato de etilo. O solvente foi eliminado num evaporador rotativo para dar um sólido granulado. Este último foi triturado com 25 rol de eter, filtrado e lavado com eter para dar 0,63 g do composto do título na forma dum sólido amarelo, claro, p.f. 125-130^0 (s. 1008C); /k/j,25* + 78,0« (c, 1# MeOH).

Análise calc. para C^jH^F^NgO^HCl^HgO: C, 59,75i H, 5,50; N, 4,50; Cl, 5,69;

Ene.: C, 59,96; H, 5,37; N, 4,50; Cl, 5,65.

Exemplo 3 (3R-cis)-3-(acetiloxi)-l,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxifenil) —1-/2—/inetil (3-oxo-3-f eni lpropi 1) aminc>/e ti l7-6-(tri f luo ro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monoclo-ridrato

Uma mistura agitada de 1,35 S (3,0 mmoles do composto A do título, do Exemplo 1, 1,28 g (6,0 mmoles) e cloridrato de 3-dimetilaminopropiofenono e 25 ml de CH^CN foi tratada com 0,83 g (6,0 mmoles) de carbonato de potássio (pulverizado) e aquecida 1' - 16 - em refluxo (foi passada uma corrente lenta de azoto sobre a mistura de reacção para eliminar o HNMe^ que foi gerado). Depois de estar em refluxo durante 5 horas (TLC indicava que tinha -reagida..a maioria, do material de partida), a mistura de reacção foi trabalhada como descrito na parte B do Exemplo 1 para dar 2,60 g de sal do ácido oxálico. Este material foi pulverizado, suspenso em 16 ml de água, filtrado e lavado com água para dar 2,35 g de solido incolor·

Este material foi de novo suspenso em água (25 ml) e filtrado, após o que o produto pesava 1,78 gt p,f. 165-1755C, Converteram-sg/lí, 75 deste'.material na base livre (1,38 g) , A cromatografia de 1,05 S deste material em 30 g de silica gel de Baker (60-200 malhas) com acetato de etilo deu 0,94 g dum sólido semelhante a espuma, incolor. Este último foi dissolvido em 15 ml de acetato de etilo e tratado com 0,32 ml de ácido cloridrico alcoólico 5*1 N. A solução resultante foi concentrada num evaporador rotativo para dar um sólido semelhante a espuma, incolor. Depois da trituração com 25 ml de eter e arrefecimento durante a noite, o sólido foi filtrado e lavado com eter para dar 0,94 g (65$) do composto do tztulo na forma dum sólido, p#f* 100-1055 c(espuma); + 75,5* (c, 1# MeOH).

Análise calc, para C32H33F3N2°5*HC1*H20í C, 60,33; H, 5,70; N, 4,40; Cl, 5,56;

Enc.i C, 60,24; H, 5,66; N, 4,24; Cl, 5,50. - 17 - - 17 -Ηί^|,

Exemplo 4 (3R-cis)-3-(aeetiloxi)-l,3,^, 5-tetrahidro-it-,(íf_nietoxifenil)-l“/2-/{2-hidroxi-2-f eniletil )metilamino_7etil7-6-( trif luoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monoclori-drato

Uma mistura agitada de 1,50 g (3i32 mmoleq) do composto A do título do Exemplo 1 e 2,0 g (l<5,6 mmo-les) de óxido de estireno foi aquecida num banho de óleo a 110-115SC. O aquecimento foi interrompido passadas 2 horas e o material arrefecido foi dissolvido em 50 ml de acetato de etilo e tratado com uma solução de 0,30 g de ácido oxálico em 10 ml de eter para dar um sólido qnasèvipcolor, granulado. Depois de arrefecimento durante a noite, o eter foi decantado do sólido e este úãitimo triturado com eter fresco e decantado. O solvente entranhado foi eliminado num evaporador rotativo dando 2,0 g (9o$) dum sólido quase incolor, p.f. 95-1008C (s. 80*C). Este material foi combinado com 0,50 g dum ensaio anterior, tratado com 25 ml de água e 100 ml de acetato de etilo e a seguir foram adicionados 0,80 g de carbonato ácido de sódio, pouco a pouco. A mistura foi agitada e a fase aquosa básica sl foi posta de parte. A fase organica foi extraída com 15 ml de água (2χ)ϊ 15 ml de solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado para dar 2,17 g dum sólido, semelhante a espuma, quase incolor, p.f. 55-10O5C. Parte deste material (1,07 g) foi croraatografado em 32 g - 18 - 18

de sílica (j. T. Baker, 60-200 malhas)» usando 18:1;1 de CHgC12-MeOH—AcOH para dar 0,90 g dum resíduo oleoso· £ste último foi tratado com 20 ml de eter, filtrado para eliminar a silica insolúvel e o filtrado concentrado para dar 0,66 g dum solido em espuma. Foi dissolvido èm 10 ml de clorofórmio, filtrado para eliminar um vestígio de silica insolúvel e a solução foi tratada com 0,23 ml de ácido clorídrico 5,1 N em EtOH. A solução foi concentrada num evaporador rotativo para dar 0,66 g dum sólido incolor. O material foi triturado em 10 ml de eter, decantado o solvente e o processo repetido para eliminar o clorofórmio entranhado. O solvente entranhado foi eliminado num evaporador rotativo para dar 0,51 S (53$>) do composto do título como um sólido incolor, granulado, p.f. 95-lOOSC (s. 908C); + 82,0* (c, 1# MeOH)·

Analise calc. para Ο^Η^Ρ^Ν^Ο^'ΗΟΙ'Ο^ H2° c, 60,42; H, 5,73; N, 4,55; ci, 5,75;

Enc.: C, 60,69; H, 5,66; N, 4,52; Cl, 6,02.

Exemplo 5 /3R- fl (IS*, 2R* ),34,4477-1,3 ,*», 5-tetrahidro-3-hidroxi-l-/*Z-[{ 2-hidroxi-l-metil-2- feniletil)amino7 etil/-4-(4-metoxi- fenil)—6-(trifluorometil)-2H-l-benza-zepin-2-ona. monocloridrato A. (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahidro-l-alil-3- hidroxi-4-(4-raetoxifenil)-6-(trif luoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona Hidreto de sódio a 60$ (0,54 g; 13,5 mmoles) foi adicionado a (3R-cis)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi- - 19 - 4-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, (preparado como descrito em EUA 4.748.239, Exemplo 30, parte F), (5*00 g, 14,2 mmoles) em dimetilformamida anidra (50 ml) sob azoto, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura aniónica foi arrefecida para 0*0 e foi adicionado brometo de alilo (l,17 ml} 13,5 mmoles) e a mistura foi agitada durante a noite, deixando-a atingir gradualmente a temperatura ambiente. A reacção foi extinta com água e extraída com eter (x3). A fase de eter foi lavada com ácido cloridrico 1 N (x3), seguido de cloreto de sódio saturado e foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. Depois da cromatografia instantanea (silica gel/l5$-20$ acetato de etiloshexano), foram obtidos 5»45 g do composto A do título na forma dum óleo.

Cale. para C21H20NP3°3* 0,53 H.,0: C, 62,92? H, 5,29} N, 3,49}

Enc.: c, 63,03} H, 5,25; N, 3,38. B, (3R-CÍS)-1,3,4,5-tetrahidro-l-(formilmetil)- 3-hidroxi-4—(4-metoxifenil)-6-(trifluoro-meti1)-2H-l-benzazepin-2-ona 0 composto A do título (5,32 g} 13,59 mmoles) em metanol (l40 ml) e cloreto de metileno (70 ml) f oi arrefecido para -78SC e tratado com 0^ com agitação. A mistura azul foi deixada em agitação durante 10 minutos e depois inundada com oxigénio. A solução foi tratada com DMS (2 ml) e o solvente foi destilado na chaminé. 0 material em bruto foi flamejado )silica gel/20$-60$ acetato de etiloshexano) e o material isolado foi co-evaporado com hexano (x2) deixando 4,50 g do composto B do título na forma dum sólido branco, p.f, 64-68SC. 20 - 20 -Η-].

Cale* para C20Hl8NF304*°913 HgO: c, 60,70} h, 4,65; N, 3*54? f, i4,4o?

Ene.* C, 60,73? H, 4,77? N, 3,27? F, 14,25. C. /3R-/Í(lS*, 2R*), 3oU 4<Z/-1,3*4,5-tetrahidro- 3-hidroxi-l-/2-/(2-hidroxi-l-metil-2-feniletil)amino]etil_7-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluorome til)-2H-l-benza-zepin-2-ona. monocloridrato

Num balão de 100 ml com um agitador magnético foram adicionados 1,00 g (2,5 mmoles) do composto B do título, 0,45 g (3*0 mmoles) de (lR,2S)-(-)norefe-drina e 10 ml de metanol. A esta solução agitada foi adicionada uma pasta fria de 200 mg de 10^ paládio em carbono em 5 ml de metanol. Esta suspensão foi colocada sob um baâão de hidrogénio (cerca de 3l) e agitada durante a noite à temperatura ambiente · Passadas 17 horas, tlc (10*1 CHgOl^MeOH) indicava cerca de 4o$ do composto B do título ainda permanecia na mistura de reacção. O conteúdo do balão foi filtrado (sob azoto) e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado num evaporador rotativo, dissolvido em 10 ml de metanol e tratado com uma pasta de paládio fresco em carbono (200 mg) em 5 ml de metanol. Depois de agitação durante um adicional de 19 horas, tlc indicava que menos do que 10$ do composto B do título permaneciam em solução. A solução foi filtrada conforme acima indicado e o filtrado concentrado para dar 1,26 g dum solido granulado. Este último foi dissolvido em 70 ml de acetato de etilo e extraído com 5 ml de água (3x). A fase organica foi seca sobre sulfato de ma- i 21 gnésio, filtrada e o filtrado tratado com uma solução de 0,23 S (2,5 mmoles) de ácido oxálico em 10 ml de eter. 0 produto cristalizou rapidamente da solução· Depois de arrefecimento durante/a noite, o sólido incolor pesava 1,13 g, p.f. 203-205sC.

Análise calc. para C29H31N2P3VC2H2V Ç, 60,19? H, 5,38? N, 4,53? F, 9,21;

Enc.* C, 60,26; H, 5,85? N, 4,80; P, 9,13· 0 material acima foi pulverizado, suspenso em 15 ml de água e 100 ml de acetato de etilo e tratado com 0,40 g de carbonato ácido de sódio* Depois de agitação vigorosa, dissolveu-se todo o sólido· À fase organica foi lavada com 15 mml de água (2x), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi tratado com 0,37 ml de ácido cloridrico 5,1 N em EtOH. A solução resultante foi concentrada num evaporador rotativo para dar um residuo em xarope* Este ultimo foi triturado com 50 ml de eter, arrefecido e filtrado para dar 0,91 g (62$) do composto do título na forma dum sólido incolor, p.f, 95-100«C (formação de espuma); /<7d252 + 68,5» (c, 1% MeOH).

Análise calc. para C^^H^^P^NgO^eHCl^HgOí C, 59,74? H, 5,88; N, 4,81; Cl, 6,08?

Enc.! C, 59,95? H, 5,88; N, 4,94; Cl, 6,27. 22

Exemplo 6 /3R-/Í (IR*, 2S*), 3c*»hdJJ-1, 3,, k, 5-tetraliidro-3-hidroxi-l-/2-/’(2-hidroxi-l-metil-2-feniletil)aminq7 etil7-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometll)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato A interacção de Of75 g (l*9 mmoles) do composto B do título do Exemplo 5 com 0,29 g (l*9 mmoles) de (lS, 2R)—(+)—norepinefrina (do sal do ácido clorídrico tratando com carbonato de potássio, água e cloreto de metileno e evaporando o extracto de cloreto de metile-no) em metanol na presença de 0,12 g de 10$ de paládio em carbono de acordo com o processo descrito na parte C do Exemplo 5 deu 0,30 g do sal do ácido oxálico, gelatinosa. Rf 0,76 (8:1:1 CHgClg-MeOH-AcOH). Este sal do ácido oxálico foi convertido no ácido clorídrico de acordo com o processo na parte C do Exemplo 5 para dar 0,30 g do composto do título como um produto incolor, p.f. 165-170*0 (formação de espuma), s« l60; Z"*yD25S + 86,5* (c, 1* MeOH).

Análise calc, para Cg^H^^F^NgO^^HCl^H^O: C, 59,74; H, 5,85; N, 4,81; Cl, .6,08;

Enc.: C, 59,54; H, 5,90; N, 4,75; Cl, 6,03. - 23 -

Exemplo 7 /3R-/Í(S*),3d,4o(//-l, 3,4, 5-tetrahidro-3-hidroxi-l-/2-/’/2-hidroxi-l-/’(4.-metoxi-f enil )metil/amino/etil/-4-(4-nietoxx-fenil)-6-(tri fluorometi1)-2H-l-benzazepin-2-ona. monocloridrato_ A. Cloridrato de O-metil etil tiro sina 1,50 g (?,68 mmoles de O-metil-L-tirosina foram suspensos em 10 ml de EtOH absoluto à temperatura ambiente, Poi borbolhado gás de ácido clorídrico através da mistura até estar em solução todo o material de partida. Depois da adição de mais 20 ml de EtOH, a mistura foi agitada em refluxo durante 6 horas e a seguir arrefecida para temperatura ambiente. A evaporação deu um solido amarelo claro que foi recristalizado de metanol/ eter etilico para dar 1,69 g do composto A do titulo como um sólido branco, p.f, 197**1998C, B. (s)-(-)-2-araino-3-(4-metoxi feni1)-1- propanol_ A uma solução de 1,05 g (27*62 mmoles) de NaBH^ em 15 ml de 1;1 Jit0H/H20 à temperatura ambiente, sob argon, foi adicionada uma solução de 1,69 g (6,50 mmoles) do composto A do titulo, dissolvido em 15 ml de lsl de EtOH/HgO. A solução resultante foi agitada em refluxo durante 5 horas e a seguir arrefecida para temperatura ambiente e o EtOH evaporado. 0 sólido restante e água foram extraídos com 2 x 50 ml de acetato de etilo. A fase organica foi seca (Na2S0^) e evaporada para dar 0,95 g do composto B do título como um sólido branco· - 2¾ - C. /3R-/Í (S*), 34. , »3»^»5-t etrahidro-3- hidroxi-l-/2-/Y2-hidroxi-l-/^-metoxi-feni1)meti1/amino]eti1^-metoxi-f eni1}-6-(tri. fluorometi1)-2H-l-benzazepin- 2-ona, monocloridrato__________ A uma solução de 1 g (2,5¾ mmoles) do aldeído da parte B do Exemplo 5 em 25 rol de metanol foi adicionado 0,55 S (3>05 mmoles) do composto B do titulo seguidos de 0,125 S de 10$ paládio em carbono e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante 20 horas. A mistura de reacção foi filtrada através duma almofada de Celite e evaporada, 0 óleo resultante foi recarregado com metanol, catalisador e um adicional de 0,1¾ g da amina primário como acima indicado e agitada durante 2¾ horas, A reacção foi trabalhada da maneira acima indicada e purificada por cromato-grafia instantanea para dar 1,26 g duma espuma branca, Esta foi dissolvida em 100 ml de acetato de eti-lo. Foi adicionada uma solução de 300 mg de ácido oxálico em 25 ml de eter para fazer o sal de oxalato que foi recristalizado de CH^CN qaente. Foi adicionado HCl/EtgO saturado a uma solução da base livre regenerada dissolvida em 25 ml de eter etilico anidro, que foi evaporado e seeado para dar 603 mg do compos to do título como um sólido amorfo, branco, p.f. 120-12¾^ + 76,SS (c, 1$ MeOH), Ahálise calc. para C30H3^1F13N2°5‘0’3 h2o c, 60,01; H, 5,81; Cl, 5,90; Ff 9Λ9; N, ^67; Ene,: C, 59,99? H, 5,70; Cl, 5^? F, 9,h7t N, 25 Η

Exemplo 8 (R-cis)-3-(acetdloxi)—1,3» 4, 5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-l-/2-/metil(,3-fenil-2-propenil)aminq7etil7-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato

Uma mistura agitada de 0,86 g (l,9 mmoles) do composto A do título do Exemplo 1 e 15 ml de CH^CN foi tratada com uma solução de 0,40 g (2»6 mmoles) de cloreto de cinárailo em 5 ml de CH^CN, seguido de 0,30 g de carbonato de potássio (pulverizado) e posterior-mente posto em refluxo durante 3 horas, A mistura de reacção foi trabalhada como descrito na parte B do Exemplo 1 para dar 1,12 g dosai do ácido oxálico. Este último foi convertido na base livre (l,0 g) e cromatografado em 30 g de silica gel de Baker (60-200 malhas) usando 1:1 de acetato de etilo-hexano para dar 0,73 g dum solido em espuma. Este material foi dissolvido em IO ml de acetato de etilo e tratado com uma solução de 0,27 ml de ácido cloridrico 5,1 N em EtOH, A solução foi concentrada num evapo-rador rotativo para dar um solido incolor espumoso que foi triturado com 20 ml de eter para dar um sólido granulado. Após repouso durante a noite no frio, o solvente foi decantado e o sólido de novo triturado com 10 ml de eter e decantado. O solvente arrastado foi eliminado sob alto vácuo para dar 0,78 g do composto do título como um sólido incolor, fluindo livremente, p.f. IOO-IO58C (espuma), s, 85«; /olJjj255 +72,28 (c, l£ MeOH).

Análise calc. para C32H33F3N2°4*HC1* °»75 HgOs C, 62,34; H, 5,80; N, 4,54; Cl, 5,75}

Enc.: C, 62,45; H, 5,87í N, 4,43; Cl, 5,82. $ - 26 -

Exemplo 9 /3R-/I(R*)f3 ,4 77-l,3»^f5-tetrahidro-3- hidroxi-1-/2-/^1-(hidroximetil)-2-fenil-e ti l/aminoJ e ti 1.7-4- (4-rae toxi f eni 1) -6-(trifluororaetil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato _ A uma solução de 1 g (2,54 mmoles) de aldeído da parte B do Exemplo 5 eH| 25 ml de metanol foi adicionado 0,42 g (2,80 mmoles) de (R)-(+)-2-amino-3-fenil-l-propanol seguido de 0,125 g de 10$ de paládio em carbono e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 horas( A mistura de reacção foi filtrada através duma almofada de celite e evaporada. O óleo resultante foi recarregado com metanol, catalisador e um adicional de 100 mg da amina primária, como acima, sendo agitada por mais 24 horas. A reacção foi trabalhada como acima descrito e purificada por croma tografia instantanea para dar 1,18 g duma espuma branca. Esta foi dissolvida em 50 ml de acetato de etilo. Foi adicionada uma solução de 0,l4 g de ácido oxálico em 25 ml de eter para far o sal de oxilato o qual foi recristalizado de acetato de etilo. Foram adicionados ácido clorídrico saturado/eter etilico a uma solução da base livre, regenerada, dissolvida em 25 ml de eter etilico, anidro, o qual foi evaporado e secado para dar 725 mg do composto do título como um sólido higroscópico, amorfo, p.f. 125“Í30?C; £*7d252 + 98,IS (c, 1$ MeOH). - 27 - ι

Analise calc. para C 29H12C1F1N 2<V c, 61 ,64? H, 5,71; Cl, 6,27; F, 10,09; N, 4, 96; Enc. s c, C\ H ,25; n. 5,97; Cl, 6,63; ", 10,37; N, 4, 92.

Exemplo 10 /3R-/Í (S*),3 *4 .//-1,3,4,5-tetr^idro-3-hid r oxi-1-/2-//1- (hi droxime ti 1) -2-f eni 1-etil/aminq7etil7-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato__________ A uma solução de 1 g (2,54 mmoles) do aldeído da parte B do Exemplo 5 em 25 ml de metanol foi adicionado 0,42 g (2,80 mmoles) de (S)-(-)-2-amino-3-fenil-l-propanol, seguido de 0,125 S de 10$ de paládio em carbono e a suspensão resultante agitada ã temperatura ambiente sob uma armosfera de hidrogénio durante 22 horas. A mistura de reacção foi filtrada através duma almofada de celite e evaporada. O óleo resultante foi recarregado cora metanol, catalisador e um adicional de 200 mg da amina primária, como acima ddscri-to, e agitada durante mais 24 horas. A reacção foi trabalhada conforme acima indicado e purificada por cromatografia instantanea para dar 1,22 g duma espuma branca.

Foram adicionados ácido cloridrico saturado/eter etilico a uma solução de 1,22 g (2,33 mmoles) da amina supracitada (espuma branca) em 25 ml de eter etilico, anidro para dar 0,95 S do sal de cloridrato do composto - 28 - do título como um sólido amorfo, branco, p.f. 125-1338C; /"<*7d259 + 76,1« (c, 1# MeOH).

Análise calc, para C^H^ClF^NgO^. 0,26 C, 6l,l4; H, 5,75í Cl, 6,22; C, 10,01; N, 4,92;

Enc. : C, 61,23» H, 5,86; Cl, 5,84; F, 9,69; N, 4,83.

Exemplo 11 ( 3R-ci s)-l,3»4,5-tetrahidro-3-hi droxi-1-/2-/( 3-hidroxipropi1)amino7 etil7-4- (4- metoxifenil)-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona. monocloridrato

Uma mistura agitada de 1,00 g (2,5 mmoles) do composto B do título do Exemplo 5, 0,23 S (3,0 mmoles) de 3-amino-l-propanol e 10 ml de metanol foi tratada com uma pasta fria de 200 mg de 10^ de paládio em carbono em 5 ml de metanol e colocada sob um balão de hidrogénio· Após agitação durante 23 horas, a mistura foi trabalhada como está descrito na parte C do Exemplo 5 para dar 1,10 g de sal do ácido oxálico, p.f. 201-202® C (formação de espuma, fusão vermelha). 0 sal do ácido oxálico foi pulverizado, suspenso em 20 ml de água, 75 ml de acetato de etilo e 0,4 g de carbonato ácido de sódio· A mistura foi agitada vigorosamente e as fases separadas. A pasta aquosa foi extraída com 50 ml de acetato de etilo (2x) e as fases organicas foram combinadas, lavadas com 20 ml de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado para dar 0,88 g da base· Esta - 29 -

VI foi dissolvida em 20 ml de CHCl^ e tratada cora 0,39 ml de ácido clorídrico alcoólico 5*1 N, Esta solução foi diluída com 25 ml de eter para dar um sólido cristalino incolor. Depois de arrefecimento durante a noite, o sólido foi filtrado e lavado com eter para dar 0,8¾ g do composto do título, p.f. 156-159SC ; + 84,6s (c, 1# MeOH).

Análise calo. para Ο^Η^Ρ^Ν,,Ο^.ΗΟΙ.Ο^ HgO; c, 55,46; H, 5,87; N, 5,63; Cl, 7,12;

Enc.: C, 55,69; H, 5,82; N, 5,59; Cl, 6,97.

Exemplo 12 (3R-cis)-3-(acetiloxi)-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-raetoxifenil)-l-/2-/inetil(2-feniltioetil)-amino/etil/-6-trifluorometil-2H-l-benzazepin- 2-ona. monocloridrato_'

Seguindo o processo do Exemplo 1, parte B, mas substituindo brometo de 2-feniltioetilo por brometo de 2-fenoxietilo, foi obtido o composto do título .

Exemplo 13 (3R-cis)-3-(acetiloxi)-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-l^ê-/metil(fenilaminoetil)aminoJJ-etil7-6-trifluorometil-2H-l-benzazepin-2-ona monocloridrato

Seguindo o processo do Exemplo 1, parte B, mas substituindo cloreto de 2-fenilaminoetilo por brometo de 2—fenoxietilo, foi obtido o composto do titulo. - 30 - 30

Exemplo lk (3R-cis )-3-(acetiloxi )-lf 3**1» 5-tetrahidro-*f-(í*- metoxifenil)-l-jfè-/metil(benzoilaminoetil)aminq7- etil/-6-trifluorometil-2H-l-benzazepin-2-ona monocloridrato

Seguindo o processo do Exemplo 1, parte 3, mas substituindo cloreto de 2—benzoilaminoetilo por brometo de 2-fenoxietilo, foi obtido o composto do título·

Exemplo 15 (3R-cis )-3- (acetiloxi )-2,3-dihidro-2-(^-metoxi-f enil )-5-/2-/metil (2-f enoxietil )amino/etij7- 1,5-benzotiazepin-frf5H)-ona. monocloridrato_

Seguindo o processo do Exemplo 1, parte B, mas substituindo (3R-cis)-3-(acetiloxi)-2,3-<iibidro-2-( 4-metoxif enil )-5-/2- (metilamino )-eti l/-l v 5-benzotiaze-pin-4(5H)-ona por (3R-cis)-3-(acetiloxi)-lf3»5-tetra-hidro-ty- (4-metoxi f enil )-1-/2- (metilamino ) etil/-6- (tri-fluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona# foi obtido o composto do título.

Exemplo 16 (3R-eis )-3- (acetiloxi )-2,3“diliidro-2- (^-metoxi-fenil)-5-/2-Jfmetil(3-oxo-3-fenilpropil)amino_7-etil7-l.5-benzotiazepin-4f5H) -ona, monocloridrato

Seguindo o processo do Exemplo 3* mas substituindo (3R-cis )-3- (acetiloxi )-2» 3"*<iibidro-2- (4-metoxif enil )-5-/2-(metilamino)etil7-l»5-benzotiazepin-4(5H)-ona por (3R-cis)-3-(acetiloxi)-l,3»^rS-tetrahidro-^-í^-metoxi-f eni 1 )-1-/2- (metilamino ) etil/-6-t:rif luorome til) -2H-1-benzazepin-2-ona, foi obtido o composto do título. - 31 - - 31 - l

Exemplo 17 (3R-cis)-3-(acetiloxi)-2,3-dihidro-2-(^-metoxi-fenil)-5-/2-/metil(3-fenil-2-propenil)amino7-etil7-l,5-benzotiazepin-»^~ona> monoclorldrato

Seguindo o processo do Exemplo 8, mas subeti-tuindo (3R-cis )-3- (acetiloxi )-2,3-dihidro-2-(^-meto-. xifenil)-5-/2-metilamino)etil7-l»5-benzotiazepin-4(5H)« ona por (3R-cis)-3-(acetiloxi)-l,3,4,5-tetrahidro-U-(^-metoxifenil)-l-/2-(metilamino)etil7-6-trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona, foi obtido o composto do tí tulo.

Claims

- 32 - REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de um composto dom a fórmula

incluindo os seus sais farmaceuticamente'ac^Ltaveis, na qual Y é -CH2 - ou -S-; 0 x 1 -o-, -s(0) n -C' alquilo V O - -N- ou -C- f 1 T9 y<5 T7 R é hidrogénio, alquilo,arilo ou heteroarilo; ;io Ηχ é -CH ou -0-Y12í R2 e R^ são, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, diarilalcoxi, arilalquilo, ciano, hidroxi, O alcanoiloxi, -O-C-NY^Y^ , alcoxi fluor substituído, alquilo fluor substituído, (cicloalquilo)-afljcoxi, -N02, ~NY15Yi6, -s(0)qalquilo, - 33 - ο ο η fi S(0)^arilo, -C-Y^ ou -O-C-Y^gj n fi O, 1, 2 ou 3 m é 0, 1 ou 2; p é um número inteiro de 1 a 5» q é 0, 1 ou 2; Y^, Υ^, Y^, Y^ e Yj são, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo; Y^ é escolhido de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou arilalquilo; Yj. e Yg são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo ou arilalquilo; Y^o e Y.^ são, cada um, hidrogénio ou alquilo, Y^o é hidrogénio e Y^ é alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo ou cicloalquilo ou Y^o e Y^ em conjunto com o atomo de carbono a que estão ligados são cicloalquilo; Yg e Y^2 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, alcanoilo, alquenilo (desde que a ligação dupla esteja, pelo menos 2 átomos de carbono, afastada do oxigénio a que está ligado Y^), arilcarbonilo, O tf heteroarilcarbonil ou -C-NY^Y^; Y^3 e são, cada um indenendentemente, hidrogénio, alquilo, arilo ou heteroarilo ou Y^ e Yj^ em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados são pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo; Yj^ e Y^g sao, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, alcanoilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, 0 ou -C-NY13Yl!f; Y^ é hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; e T18 é alquilo, alcoxi ou ariloxi, - 34 -

caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula

A Y4 A 11 R„ (na qual A é escolhido de hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo ou arilalquilo) com um composto da fórmula III Z-(CH2>n-^CKY na qual Z é um grupo que sai, tal como, halogéneo, num ou mais solventes, tais como, acetonitrilo, butanona, dimetilformamida e na presença duma base, tal como, carbonato de potássio. IV - 35 -
2. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, em que R^ é -OH ou -O-acetilo; Rg é hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ariloxi ou arilalcoxi na posição-4 do anel fenilo; R^ é 6— ou 7-metoxi ou 6- ou 7-trifluorometilo; R é hidrogénio ou arilo; e 0 Y, Y_ OH n » o » 7 X e -C-, -C==C- , -CH- ou -0-.
3. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, em que O é -O-C-CHy R2 é 6-trifluorometilo; é 4-metoxi ; Y é -CH2-j Yk é -CH3; 0 OH , ” 1 X e -0-, -C- ou -GH- ; e R é fenilo* k. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 * e -OH; *2 / e 6-trifluorometilo; R0 0 e ^--metoxi; 3 Y é -ch2- é hidrogénio; é -CH3; OH X é -CH-; e R é fenilo. -3 6 - com
5. Processo para a preparação dum composto de acordo a reivindicação 1, em que Rx é -OH; R2 é 6-trifluorometilo; é ^-metoxi; r é -ch2- é hidrogénio; * -0H2-<g>OCH3 ou X é oxigénio; e R é hidrogénio* com
6. Processo para a preparação dum composto de acordo a reivindicação 1, em que O R± é -O-C-CHy Rg é 6-trifluorometilo; é k-metoxi; Y é -ch2-é metilo; , Tó y? X e -C==C-; e R é fenilo. com 7# Processo para a preparaçao dum composto de acordo a reivindicação 1, em que Rj^ é -OH; R2 é 6-trifluorometilo; é 4-metoxi; Y é -ch2- é hidrogénio; X é oxigénio; e R é hidrogénio* - 37 -
8. Proceseo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-l-/2-/metiÍ(2-feno*ietil)-amino7etil7-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato· 9· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1» designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)-l,3»4,5-tetrahidro-4- ( 4-metoxL f eni 1 )-1-/2-^6^1 (2-oxo-2-fenil-etil )amin oj etil/-6- (trif luoro-meti 1 )-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato, 10· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)-l,3,4,5-tetrahidro-4- ( 4-me toxi f eni 1) -1 -/5-,/me ti 1 ( 3-oxo -3-feni 1-pro pi 1 Jaraino/e ti 1^-6-( trif luorometil )-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato· 11· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)-1,3,4,5-t e t rahidro -4- ( 4-me toxi feni 1) -1-/2-/J 2-hid roxi-2-feni 1 -etil )metilamino*7 etil7-6-(trifluorometil)-2H-l- benzazepin-2-ona, monocloridrato· 12· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado ^R-^í(lS^aR*), 3^,4/7/-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-l-/2-/j2-hidroxi-l-raetil-2-feniletil)-amino^ etil/—4—(4-metoxifeni1)-6- (tri fluo rome til )-2H—1— benzazepin-2-ona, monocloridrato·
13, Processo para a preparação dum composto de acordd com a reivindicação 1, designado /3R“ZÍ(lR,,»2S*),3'i»4^77-l,3,4,5“ tetrahidro-3-hidroxi-l-^2-£^2-hidroxi-l-metil-2-feniletil)-amino7'etil7-4-(4-metoxifenil )-6-( trif luorometil )-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato· - 38 -

lA· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado* /3R“ZX(s*)*3^#%LZ7“l#3*zlf 5-· tetrahidro-3-kidroxi-l-/íÍ-//2-hidroxi-l-/X*l—metoxif enil)-' meti Íjaxníxíõj e til^-í»- ( 4-metoxifenil )-6- (trif luorome til) -2H-l-benzazepin-2-onat monocloridrato· 15· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (8-cis)-3-(acetiloxi)- ^ 1, 3* 5-tetrahidro-k-(4-metoxifenil )-1-/2-/me til (3-fenil-2-propenilJaminoJ"stil7~6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato·
16, Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (R*) · 3J-t 1.3, *,5-tetrahidro-3-bidroxi-l-/2-//I-(hidroximetil)-2-feniletil7-amino7etil7-if-(4-metoxifenil)-6-(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridr&to. 17· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado lt 3,*»5-tetrahidro-3-hidroxi-l-/2-//l-(hidroximetil)-2-feniletil7-aminõ7 etil/«4-(*-metoxifenil)-6-(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-onar monocloridrato· 18« Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-l,3»*,5-tetrahidro-3-hidroxL-l-/2-Zl3-hidroxipropil )amino7^&ti £7-k-(4-metoxLfenil)-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato.
19. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)- 1.3, *, 5-tetrahidro-*- (*-metoxifeni 1 )-l-Z?-/metil (2-f enil-tioeti1J-amino/etil7-6-trifluorometil-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato·
20. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)— 1.3, ^,5-tetrahidro-*- (*-me toxifeni1)-1-2-/meti1(feni1ami-noetil)-amin©7etiTJ-6-trifluororaetil-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato· - 39 - 21· Processo para a preparação dum composto de acordo cora a reivindicação 1, designado (3R-cis)-2-(acetiloxi)-l,3fU#5-tetrahidro-4-(^-metoxif*enil )-l-2-/metil (benzoilaminoetil)ami-no7-etil7-6-trifluorometil-2H-l-benzazepin-2**onat monoclo— ridrato· 22· Processo para a preparação dura composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)-2,3- dihidro-2-(4-metoxifenil)-5-/2-/metil(2-fenoxietil)amino7- eti1—1, 5-benzotiazepin-^(5H)—ona , monocloridrato· 23· Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil )-5~Z2-^e til (3-oxo-3-fenilpropil )-aminõ7-etif^l, 5-benzotiazepin-^ ( 5H )-ona, monocloridrato . 2h9 Processo para a preparação dura composto de acordo cora a reivindicação 1, designado (3R-cis)-3-(acetiloxi)-2f3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-5-/2-^metil(3-fenil-2-propenil)-amino7-etiÍ7-l,5—benzotiazepin—4—onat monocloridrato· ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧχχχχχχχχ Lisboa, 3 de Abril de 1990. Ê AGOTE OfIGIAL DA PROPRIEDADE fWTRiAl \ ^ Ws-—l JOÃO MACHADO DE BÀRROS advogado agente oficiai da PKO?IUEDADE INDUSTRIAL RUA LO CARMO. 51-7.· A TeW. 32 6Ó61 — 1200 LIÍ30A