PT91421A - Processo para preparacao de 6-aroilo-3,4-dihidro-2h-benzopiranos - Google Patents

Processo para preparacao de 6-aroilo-3,4-dihidro-2h-benzopiranos Download PDF

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PT91421A
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Bernward Scholkens
Heinrich Christian Englert
Dieter Mania
Roland Utz
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Hoechst Ag
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Description

Descrição referente a patente de invenção de HOECHST AKTIEN-GESELLSCHAFT, alema, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Heinrich Chris-tian Englert, Dr. Dieter Mania, Dr. Roland Utz e Dr. Bernward Scholkens, residentes na Alemanha) , para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 6-AR0IL0-3,4-DI-HIDR0-2H-BENZ0PIRAN0S11.
Descrição -dihidro-2H-benzo b A presente piranos com a
invenção refere-se a 3,4-fórmula geral I
na qual R1 representa H, OH, alcoxi com C1-C2, alquilo com C1-C2 NR^R“* em que R^ e R5 podem ser iguais ou diferentes e 1
I
representara H, alquilo cora C1-C2 ou alquilcarbonilo tendo o radical alquilo C1-C2; 2 3 R e R podem ser iguais ou diferentes, e representam H ou alquilo com 1-4 átomos de carbono; 2 3 R e R representam em conjunto uma cadeia (CH2)n com n = 3, 4,5 ou 6;
Ar representa um sistema aromático ou hetero-aromático, não substituído ou substituído por um a três radicais iguais ou diferentes que podem ser alquilo com C1-C2, alcóxi com Cl--C2, halogénio, trifluor-metilo, CN, NC>2, CO-alquilo tendo o radical alquilo C1-C2, SO -alquilo tendo o radical alquilo C1-C2, sendo m = 1 ou 2; X representa uma cadeia (CH_) que pode ser interrompida por um hetero-ãtomo 0, S ou NR representa H ou alquilo com C1-C4 e r = 2,3,4 ou 5; ou X representa uma cadeia (CH)n> com n1 = 4 ou 6; ou X representa uma cadeia -CEL-(CH=CH) ,, com n,f = 1 ou 2; w μ Ω XX não é substituído ou é substituído por um substituinte A tendo A as definições alquilo com C1-C2, álcoxi com Cl--C2, C00H, N02, NH2 ou halogénio.
Por um sistema aromático Ar compreende-se de preferência fenilo, naftilo ou bifenilo; um sistema hetero-aromático Ar com 5 a 6 átomos é de preferência um radical de um anel hetero-ciclico com 0, N e/ou S, em especial furilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazo-lilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazd-nilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo.
Por halogéneo compreende-se F, Cl, Br, ou J, de preferência F e Cl.
Os átomos de carbono nas posições 3 e 4 do sistema 3,4-dihidro-2H-benzo/ b_7pirano (que passa a ser designado por sistema "cromano") da fórmula I sao substituídos de forma assimétrica. A presente invenção apenas se refere aos compostos que apresentem nesses centros configu- 2
rações opostas, portanto uma orientação "trans" dós substi- tuintes nestes átomos de carbono. Caso um dos substituintes 2 3 2
Rl, R e/ou R apresente centros de assimetria, ou se R^ e 3 R forem diferentes (produzindo assim um átomo de carbono assimétrico), fazem parte da presente invenção tanto os compostos com centros na configuração S como na configuração R.
Os compostos podem apresentar-se sob forma de isómeros ópticos, de diastereómeros, de racematos ou de misturas dos mesmos. Dá-se preferência aos compostos da fórmula I nos quais R a RJ e Ar têm as definições anteriores e X representa uma cadeia (CBL) não substituída ou 2 r substituída por A com as definições anteriores. Dá-se preferência aos compostos da * 13 — fórmula geral I nos quais R a RJ e Ar tênyks definições anteriores e X representa, no entanto, uma cadeia (CH) , com n' = 4.
Da-se preferência aos compostos da fórmula geral I nos quais R a RJ e Ar têm as definições anteriores, mas X representa no entanto uma cadeia -CH^- -(CH=CH) , , com n" = 1. n
Da-se ainda preferência aos compostos da formula geral I nos quais R a R e X têm as definições anteriores, Ar representa fenilo não susbtituido ou uma vez substituído por halogénio, alquilo com C1-C2 ou alcóxi com C1-C2. Dá-se preferência aos compostos nos quais X representa uma cadeia com r = 3 ou 4 e Ar representa fenilo, nao susbtituido ou substituído uma vez com halogénio, alquilo com C1-C2, alcóxi com C1-C2, bem como 3
13 — nos quais R a R têm as definições inicialmente apresentadas .
Um outro subgrupo preferido ê consti- - - 2 3 tuido por compostos da formula geral I na qual R , R , Ar e X têm as definições inicialmente apresentadas, mas na qual R^· representa H.
Dentre estes compomos dá-se especial 2 3 preferência aos compostos nos quais R e R representam respectivamente alquilo com C1-C2, X representa (CI^) com r = 3 ou 4, Ar representa fenilo nao substituído ou substituído uma vez por halogênio, alquilo com C1-C2 ou alcoxi com C1-C2.
Compostos idênticos sao já conhecidos através das publicações EP 0277612 e 0277611. Apresentam no entanto, uma ligação SO^ entre o sistema cromano e o substituinte Ar.
Com os compostos da fórmula geral I descobriu-se agora uma nova classe de compostos com importantes propriedades farmacológicas. Ensaios experementais realizados com animais revelaram que sao adequados para o tratamento de alterações do sistema cardiovascular, por exemplo para o tratamento da hipeertensão, da insuficiência cardíaca ou de perturbações circulatórias do sistema coronário, como a angina de epito. As perturbações circulatórias cerebrais e periféricas sao igualmente influenciadas de forma benéfica. Para além disso, os compostos da fórmula geral I podem influenciar os orgãos musculares lisos, tais como o útero, brônquios, intestino e vias biliares, vias urinárias descendentes (ureteres, bexiga e uretra) no sentido de uma espasmolise. Assim, sao também adequados para o tratamento de doenças associadas a espasmos destes orgãos, por exemplo para o tratamento do início precoce das contrac-çoes na gravidez, de cólicas das vias urinárias ou da vesí- 4 cuia, de doenças respiratórias obstructivas tais como a asma, de perturbações da motilidade intestinal como por exemplo no caso de cólon irritável ou de incontinência urinária. A presente invenção refere-se ainda a um processo de preparaçao dos compostos da fórmula geral I, caracterizado por
a) se fazer reagir compostos da fórmula geral II
na qual R a com lactamas
R e Ar têm as definições anteriores, da fórmula geral III
Λ C = 0
i H
b) se fazer reagir compostos da fórmula geral IV
III
IV
na qual a R e Ar têm as definições anteriores, com lactamas da fórmula geral III
• X Λ 0=0
III
I
H
c) se acilarem compostos da fórmula geral V
V 1 3 λ
na qual R a R e Ar têm as definições anteriores, de modo a obter compostos da fórmula geral VI 6
na qual Y representa ura grupo de eliminação, como por exem-pio cloro ou bromo, e R a R e Ar têm as definições anteriores , e se ciclizarem estes compostos de modo a obter os compostos da fórmula geral I;
d) se oxidarem compostos da fórmula geral VII
VII 13 na qual R a R e Ar têm as definições anteriores, de modo a obter os compostos da fórmula geral I.
No caso de os compostos da fórmula geral I serem preparados segundo os métodos a) ou b), fazem-se reagir os compostos das fórmulas gerais II ou IV num solvente adequado, de preferência um solvente dipolar apró-tico como por exemplo dimetilsulfóxido, com as lactamas da fórmula geral III, de preferência sob a acção de bases, como por exemplo hidróxido de sódio, tert-butilato de potássio ou idênticas, conhecidas como adequadas para a N-alqui-lação de lactamas. A temperatura de reacção pode variar 7
dentro de um vasto leque; de preferência trabalha-se entre 0°C e a temperatura ambiente ou a temperaturas que podem situar-se ligeiramente acima da temperatura ambiente.
As lactamas da fórmula geral III são em muitos casos conhecidas, ou podem facilmente ser preparadas através de métodos conhecidos da literatura. Os compostos das fórmulas gerais II ou IV são novos. Podem, por exemplo, ser preparados através da seguinte via de síntese:
Fazem-se reagir compostos da fórmula geral VIII
12 3a -
na qual R , R e R têm as definições anteriores, com cloretos de acilo ArCOCl por processos em si jã conhecidos, no sentido de uma acilação de Friedel-Crafts, de modo a obter compostos da fórmula geral IX
12 3
na qual R , R , R e Ar e n têm as definições anteriores. Estes compostos são transformados através de redução nas condiçoes usuais, por exemplo com NaBH^ em metanol, nos compostos da fórmula geral X 8
e em seguida submetidos a uma desidrataçao, por exemplo através de piridina/oxicloreto de fósforo, obtendo-se assim compostos da fórmula geral XI 0
II
Ar 0
XI
Os compostos da formula geral XI podem ser facilmente trnasformados nos epóxidos da fórmula geral IV ou nas bromidrinas da fórmula geral II atravês^de métodos já conhecidos. sequência de reacçoes R sários grupos de protecção lamino-metileno para NI^ ou a o grupo OH. Estes sao os; de preferência após a escritas nos processos a) s da fórmula geral XI podem por processos em si já co-
Caso nesta represente NH ou OH, sao neces s como por exemplo o grupo dimeti o grupo acetilo ou metilo par eliminados nos momentos adequad realização das transformações d ou b), pelos processos usuais.
Os cromeno em alguns casos ser preparados 9 J* * <
nhecidos, através de ciclizaçao termicamente induzida dos respectivos éteres propargílicos da fórmula geral XII 0 ti
Ar 0
XII R1
dos por processos já mula geral XIII e de geral XIV
Estes, por seu lado, podem ser obti-conhecidos a partir de fenóis da fór-cloretos de propargilo da fórmula 0 (IAr 0
OH HO * 0 - R9 - cir3
XIV Ê especialmente vantajosa a aplica-çao dos métodos c) e d) sempre que se pretenda obter compostos da fórmula I puros de enantiómeros. Ao contrário dos compostos I, os compostos das fórmulas V e VIII são básicos e portanto capazes de formar sais com ácidos orgânicos. Através de cristalizaçao com um ácido opticamente puro adequado, como por exemplo (+)-ácido mandélico ou (+)-ácido láctico, podem ser obtidos pelos processos em si já conhecidos os compostos puros de enantiómeros e ser transformados pelos processos c) e d) nos compostos da fórmula geral I puros de enantiómeros. 10
Os compostos finais da fórmula geral I puros de enantiómeros podem no entanto ser também obtidos a partir de compostos finais racémicos da fórmula geral I, através dos usuais métodos de separação dos racematos, como por exemplo a separação cromatográfica com utilização de fases quirálicas ou a derivatização dos produtos racémicos com derivados de ácidos opticamente uniformes (formação de ésteres através do grupo 3-hidróxi do sistema cromano) ou com isocianatos opticamente uniformes (formação de car-bamatos atarvés do grupo 3-hidróxi). Os ésteres ou isocianatos diastereoisómeros assim obtidos podem ser separados pelos métodos usuais (cristalizaçao ou cromatografia), e transformados nos compostos finais da fórmula geral I opticamente puros através de eliminação do grupo auxiliar opticamente activo ligado a função 3-OH. Revelou-se aqui especialmente vantajosa a separação do 3-mentóxi-acetatos diastereómeros.
Os compostos da fórmula geral I pode, conforme já foi referido, ser utilizados como hipotensores, terapêuticos das coronárias, para o tratamento das insuficiências cardíacas, das perturbações circulatórias cerebrais ou periféricas, do inicio precoce do parto, de perturbações da motilidade intestinal, de obstrucçoes das vias respiratórias ou das vias urinárias descendentes, ou das vias biliares, ou ainda como espasmolxticos.
As composiçoes farmacêuticas que contêm os compostos da fórmula geral I podem ser administradas por via oral, parenteral, intravenosa, rectal ou através de inalaçao, dependendo o tipo de administração preferido da doença a tratar. Os compostos da fórmula geral I podem ser utilizados por si só ou em conjunto com adjuvantes farmacêuticos, e tanto em medicina como em veterinária.
Graças aos seus conhecimentos específicos, os técnicos sabem quais os adjuvantes adequados 11
Jt í U
para a formulação galénica desejada. Para além do solventes, agentes formadores de geles, excipientes para supositórios, adjuvantes para comprimidos e outros excipientes, podem por exemplo ser utilizados antioxidantes, agentes de dispersão, agentes tensio-activos, agentes para eliminação da espuma, agentes correctores do sabor, conservantes, agentes de dissolução ou corantes.
Para as formulações galénicas de apli-caçao oral, os compostos activos sao misturados com os adjuvantes adequados, tais como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados pelo processos usuais nas formulações galénicas adequadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquos.as, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas.
Como excipientes inertes podem ser utilizados, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido de preferência amido de milho. A preparaçao pode ser efectua_ da sob a forma de granulado seco ou húmido. Como excipientes ou solventes oleosos podem ser considerados, por exemplo, óleos animais ou vegetais, como o óleo de girassol ou óleo de fígado.
Para aplicaçao subcutânea ou intravenosa, os compostos activos sao incorporados em soluçoes suspensões ou emulsões, se desejado com os adjuvantes usuais para o efeito tais como agentes de dissolução, agentes tensio-activos ou outros. Como solventes podem considerar--se por exemplo, água, solução salina fisiológica ou alcoóis, por exemplo etanol, propanol, glicerina e ainda soluçoes de açucares tais como soluçoes de glucose ou manitol, ou ainda misturas dos diferentes solventes referidos. nistraçao sob a forma
Como formulações galénicas de aerossóis ou sprays sao para adrai-adequadas -12
por exemplo soluçoes, suspensões ou emulsões dos ingredientes activos da fórmula geral I num solvente fisiologicamen-te tolerável, tal como em especial etanol ou água, ou numa mistura de tais solventes. As formulações podem se necessário, conter ainda outros adjuvantes farmacêuticos, tais como agentes tensio-activos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propulsor. Uma tal preparação contêm o composto activo normalmente numa concentração de aprox. 0,1 a 10, em especial de aprox. 0,3 a 3% em peso. A dosagem dos compostos activo da fórmula geral I a administrar, bem como a frequência das tomas, dependem do grau de eficácia e da duração de acção dos compostos utilizados; e ainda do tipo e gravidade da doença a tratar, bem como do sexo, idade, peso e resposta individual do mamífero a tratar. Em média, a dose diária recomendada de um composto da fórmula geral I para um doente com aprox. 75 Kg de peso, é d^elo menos 0,1, de preferência pelo menos 1 mg, até um máximo de 100 mg, de preferência até um máximo de 10 mg. Nas crises agudas das doenças, como por exemplo numa crise de asma ou em caso de^cóljL cas renais, podem ser necessárias várias, por exemplo até 4 doses individuais diárias, enquanto que para a profilaxia poderá ser suficiente apenas uma toma diária.
De acordo com a presente invenção, podem, por exemplo, ser obtidos os compostos da fórmula geral I indicados na seguintes Tabela: 2.2- Dimetil-3,4-dihidro-6-p-c1orobenzoil-trans-4-(2-oxo--2-pirrolidinil)-2H-benzopirano-3-ol; 2.2- dimetil-3T4-dihidro-6-(3-furilcarbonil)-trans-4-(2-oxo--l-pirrolidinil)-2H-benzopirano-3-ol; 2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-nicotinoil-trans-4-(2-oxo-l-pir-rolidinil)-2H-benzopirano-3-ol; 13
2.2- (1 imeti 1-3,4-dihidro-6-(2-naf tilcarbonil)-trans-4-(2-oxo--l-pirrolidinil)-2H-benzopirano-3-ol; 2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(1-naftilcarboxil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzopirano-3-ol; 2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-benzoil-7-metil-trans-4-(2-oxo-l--pirrolidinil)-2H-benzopirano-3-ol; 2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(2-pirazinoil)-trans-4-(2-oxo-l--pirrolidinil)-2H-benzopirano-3-ol. EXEMPLO 1 6-Benzoil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans-4-(2-oxo-l-pirroli-dinil)-2H-benzoj^ b7pirano-3-ol
Dissolver 5,1 g (0,014 mol) de 6-ben-zoil-3-brorao-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo/ b_7pirano-4--ol em 85 ml de dimetilsulfóxido e juntar 12,8 ml de pirro-lidina-2-ona bem como 2,6 g de NaH (a 90% em óleo), e agitar durante 5 horas ã temperatura ambiente. Em seguida, vazar a mistura de reacçao sobre gelo/água e filtrar o precipitado por aspiração.
Cristais brancos com P.F.: 209-211°C. EXEMPLO 2 6-Benzoil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans-4-(2-oxo-l-piperidi-nil)-2H-benzo/ _b7pitano-3-ol
Em analogia com o exemplo 1, utilizando piparidina-2-ona em vez de pirrolidina-2-ona.
Cristais brancos com P.F.: 201-203°C. EXEMPLO 3
6-Benzoil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans-4-(51-meti1-2'-oxo-1’-pirrolidinil)-2H-benzo/”b7pirano-3-ol Diastereómero A e diastereómero B 14 f f
Diastereómero A; A uma solução de 20,2 g (0,056 mol) de 6-benzoil-3-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo/ Jb7- -pirano-4-ol em 100 ml de dimetilsulfóxido juntar 1,8 g (0,06 mol) de NaH a 80%. Depois de agitar durante 1 hora a 24°C juntar mais 2,4 g (0,08 mol) de NaH a 80% e 8,6 g (0,087 mol) de 5-metil-2-pirrolidinona racémica. Depois de agitar durante 6 horas â temperatura ambiente vazar a mistura de reacçao sobre gelo/água e extrair com cloreto de metileno. A fase do cloreto de metileno é lavada várias vezes com água, seca e evaporada, e recristalizada com acetato de etilo/éter de petróleo (4:1). 0 diastereómero A cristaliza sob forma quase pura.
Cristais com P.F.::221-222°C (com metanol /um pouco de DMF) RMN (dg-DMSO) sinais de CHe: 0,83 (3H, d) 1,20 (3H, s) 1,50 (3H, s)
Diastereómero B: A soluçao-mãe (acetato de etilo/éter de petróleo 4:1), na qual o diastereómero B se encontra muito concentrado, é evaporada e isola-se o composto através de cromatografia sobre coluna de silicagel com acetato de etilo/éter de petróleo "4:1).
Cristais com P.F.: 196-197°C (com etanol) RMN (d6-DMS0) sinais de CH3: 1,19 (3H, d) 1,20 (3H, s) 1,44 (3H, s)
Processo para preparaçao dos compostos de partida: 6-Benzoil-3-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo</, b7pira-no-4-ol foi obtido a partir de 6-benzoil-2,2-dimetil-2H--benzo/_~b_7pirano. com N-bromo-succinimida e água em dimetil- 15
suifóxido. P.F.: 137-139°C. 6-Benzoil-2,2-dimetil-2H-benzo/> _b/pirano foi obtido a partir de éter 4-benzoilfenil-1!1'-dimetil-propargílico através de refluxo com 1,2-dicloro-benzeno. 0 éter 4-benzoilfenil-1’ ,1 *-dimetil--propargílico é obtido, conforme descrito nas patentes europeias 0277612 e EP-OS 0277611, a partir de 4-hidróxi-benzo-fenona e cloreto de 1,1-dimetil-propargilo. EXEMPLO Ά 6-(2-Trifluormetilbenzoil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans--4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo^ _b7pirano-3-ol
Em analogia com o exemplo 1, usando como compostos de partida 6-(2-trifluormetilbenzoil-3-bromo--3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzoJ/i b,7pirano-4-ol e pirroli-dina-2-ona.
Cristais brancos com P.F.: 175-177°C. EXEMPLO 5 6-(2-Clorobenzoilo)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans-4-(2-oxo- -l-pirrolidinil)-2H-benzo/_-jb7pirano-3-ol
Em analogia com o exemplo 1, utilizan do como compostos de partida 6-(2-clorobenzoil)-3-bromo--3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo/ b_7pirai1o-4-ol e pirroli-dina-2-ona.
Cristais brancos com P.F.: 233°C. 16

Claims (1)

  1. i
    REIVINDICAÇÕES - 1* - Processo para preparaçao de um composto da fórmula geral I
    na qual representa H, OH, um grupo alcóxi com C1-C2, alquilo 4 5 4 5 com C1-C2 ou NR R , podendo R e R ser iguais ou diferentes e representam H, alquilo com C1-C2, ou alquil-carboni-lo tendo o radical alquilo C1-C3; 2 3 R e R podem ser iguais ou diferentes e representam H ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; 2 3 R e R representam em conjunto uma cadeia com n = 3,4,5 ou 6; Ar representa um sistema aromático ou hetero-aromático, nao substituído ou substituído com 1 a 3 radicais iguais ou diferentes que podem ser alquilo com C1-C2, alcóxi com C1-C2, halogéneo, trifluor -met ilo, CN, , NO CO-alq uilo tendo o radical alquilo Cl -C2 ou S0 -alquilo tendo m ^ o radi- cal alquilo C1-C2 e em - que m = 1 ou 2; 1 1 X repr esenta uma cadeia (cn2)r que pode ser interr ompida por um heteroátomo 0, S OU NR6 , representando R^ H ou al- quilo com C1-C4 e r 2,3 ,4 ou 5 • 9 ou X repr esenta uma cadeia com n * = 4 ou 6; 17
    ou X representa uma cadeia -CH2~(CH=CH)n,, com η'1 = 1 ou 2, podendo X ser não substituído ou substituído por um substi-tuinte A, representando A um grupo alquilo com C1-C2, alcó-xi com C1-C2, COOH, NC^» NE^ ou halogênio, caracterizado por a) se fazer reagir compostos da fórmula geral II Ar- OH
    II 1 π3 na qual R a R e Ar têm as definições acima indicadas, com lactamas da formula geral III
    III H b) se fazer reagir compostos com a fórmula geral IV 0 Ar- 0 ,1 Κ ι
    18 IV 13α “ na qual R a R e Ar têm as definições acima indicadas, com lactamas da fórmula geral III X Έ I H Λ 0=0 J III
    na qual R a R e Ar têm as definições acima indicadas, de modo a obter compostos da fórmula geral VI 0
    na qual Y representa um grupo de eliminação tal como por o J 1 3 exemplo cloro ou bromo, e R a R e Ar têm as definiç acima indicadas, e se ciclizar estes compostos de modo a obter os compostos da fórmula geral I; 19
    na qual R^ a de modo a obter e Ar têm as definições acima indicadas, os compostos da fórmula geral I. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou indices ter as seguintes significações: 12 3 R , R , R e Ar terem as definições indicadas na reivindicação 1 X representar (CH^r com r = 2,3,4 ou 5, sendo a cadeia nao substituída ou substituída conforme definido na reivindicação 1. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices ter as seguintes significações: 12 3 R , R , R e Ar terem as definições indicadas na reivindicação 1 X representar (CH)^, com n' = 4. 20
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices ter as seguintes signif icaçoes: R2,R3 e X terem as definições indicadas na re ivindica- çao 1. Ar representar um grupo fenilo não substituído ou aibstitui do uma vez com halogénio, alquilo com C1-C2 ou al céxi com 1 i—1 o C2. - 5« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices ter as seguintes significações: 12 3 R , R , R terem as definições indicadas na reivindicação 1; X representar (CH^)^ com r = 3 ou 4; Ar representar um grupo fenilo nao substituído ou substitui do uma vez com halogénio, alquilo com C1-C2 ou alcoxi com C1-C2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou indices ter as seguintes significações: R^ representar H; 2 3 R , R Ar e X terem as definições indicadas na reivindicação 1. - 7» - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices ter as seguintes significações: 21 R representar Η; 2 3 R e R representarem alquilo com C1-C2; X representar GOm r = 3 ou 4; Ar representar um grupo fenilo nao substituído ou substituído uma vez com halogéneo, alquilo com C1-C2 ou alcóxi com C1-C2. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemao apresentado em 13 de Agosto de 1988, sob o número P 38 27 532.5. Lisboa, 10 de Agosto de 1989
    22
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