HU194548B - Process for producing new phenyl-acetic acid derivatives - Google Patents

Process for producing new phenyl-acetic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194548B
HU194548B HU844870A HU487084A HU194548B HU 194548 B HU194548 B HU 194548B HU 844870 A HU844870 A HU 844870A HU 487084 A HU487084 A HU 487084A HU 194548 B HU194548 B HU 194548B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
aminocarbonylmethyl
benzoic acid
ethoxy
Prior art date
Application number
HU844870A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37773A (en
Inventor
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Gerhart Griss
Robert Sauter
Eckhard Rupprecht
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT37773A publication Critical patent/HUT37773A/hu
Publication of HU194548B publication Critical patent/HU194548B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű, új fenílecetsav-származékok, enantiomerjeik, sóik, különösen a szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett fiziológiailag elviselhető sóik, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A 186 024 számú magyar szabadalmi leírásban olyan fenilecetsav-származékokat ismertetnek, amelyeknek vércukorszintet csökkentő hatásuk van.
Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg az anyagcserére kifejtett hatásuk, különösen azonban vércukorszint csökkentő hatásuk.
Az (I) általános képletben
Rí jelentése adott esetben egy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált egyenes szénláncú 4-6 szénatomos alkilén-iminocsoport,
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, metil- vagy metoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoport, allil-, acetil- vagy propionilcsoport, és
W jelentése metil-, hidroxi-metil-, formil-, karboxicsoport vagy olyan összesen 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, amelyben az alkilrész egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva.
Az Rj — R4 és W szubsztituensek jelentése például a következő lehet:
Rt jelenthet például pirrolidino-, piperidino-, hexanietilén-imino-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, etil-pirroíidino-, 2-meíiÍ-piperidino·, 3metil-piperidino-, 4-metil-piperidino-, etil-piperidino-, propil-piperidino-, vagy izopropil-piperidinocsoportot,
Rz jelenthet például hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, metil- vagy metoxiesoportot,
R5 jelenthet például hidrogénatomot, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, η-pentil-, 3-metil-n-butil-, η-hexil-, 4-metil-n-pentil-, η-heptil-, fenil-, fluorfenil-, klór-fenil-, bróm-fenil- vagy metil-fenilcsoportot,
R4 jelenthet például hidrogénatomot, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, benzil-, 1 -feníl-etil-, 2-feniletil-, 3-fenil-propil-, allil-, acetil-vagy propionilcsoportot, és
W jelenthet például metil-, hidroxi-metil-, formil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, npropoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxikarbonil-, 1 -fcnil-ctoxi-karbonil-, 2-fenil-etoxikarbonil- vagy 3-fenil-propoxi-karbonilcsoportot.
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rí jelentése pirrolidino-, piperic no-, 4-metil-piperidino-, 3-metil-piperidino- vagy hexametiléniminocsoport,
R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, metiivagy metoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben klóratonunal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-, allil- vagy acetilcsoport, és
W jelentése karboxi-, metil-, hidroxi-metil-, formil-, benzil-oxi-karbonilcsoport vagy összesen 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, főleg azok a vegyületek, amelyek képletében
Rí piperidinocsoportot,
R2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot,
R3 metil-, etil-, η-propil-, n-butil-, η-pentil-, n-hexilvagy fenilcsoporlot,
R4 metil- vagy etilcsoportot, és W karboxi-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoportot jelent, valamint enantiomerjeik, sóik, különösen szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal képzett fiziológiásán elviselhető sóik.
Különösen előnyösek a fen(i (I) általános képletű vegyületek között azok, amelyek képletében W karboxiesoportot jelent.
Az új vegyületeket a találmány szerinti következő módon állíthatjuk elő:
a) (II) általános képletű amint - a képletben R! R3 jelentése a fenti - (III) általános képletű karbonsavval — a képletben
R4 jelentése a fenti, és
W' jelentése azonos a W fenti jelentésével, vagy védőcsoporttal védett karboxiesoportot jelent — vagy ennek adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékával reagáltatunk, és végül kívánt esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk.
A (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékaiként szerepelhetnek például az észterek, így a metil-, etil- vagy a benzilészter, a tioészterek, így a metil- vagy az etil-tioészter, a halogenidek, így a savklorid, az anhidridek vagy az imidazolidok.
A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, így diklór-metánban, kloroformban, szcntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, adott esetben a savat aktiváló vagy vízelvonószer, például klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N’-díciklohexil-karbodiimid, N.N'-diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxiszukcinimid elegy, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, N,N tionil-diimidazol vagy trifcml-foszfin/széntetraklorid elegy jelenlétében, vagy az aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid jelenlétében, és adott esetben szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, így trietil-ainin vagy piridin jelenlétében, amely szerves bázisok egyidejűleg oldószcr-2194 548 ként is szolgálhatnak, —25 °C és 250 °C közötti, előnyösen azonban -1O°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk, továbbá a reakció közben keletkező vizet azeotróp desztillációval,· például toluolos közegben, vízleválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alatti forralással, vagy a re-: akcióhegyhez szárítószer, így magnézium-szulfát vagy molekulaszűrő adásával távolíthatjuk el. í
Kívánt esetben a védőcsoport végső lehasítását elő-; nyösen hidrolízissel végezzük el, célszerűen vagy sav,j így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében, vagy bázis, így nátrium Judroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, a megfelelő oldószerben, így vízben, metanolban, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy vizes dioxánban —10 °C és 120 C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A védőcsoportként használt terc-butil csoportot termikusán is lehasíthatjuk, adott esetben közömbös oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen katalitikus mennyiségű sav, ptoluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében.
Továbbá a védőcsoportként használt benzilcsoportot hidrogenolízissel is lehasíthatjuk, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén jelenlétében, a megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, vizes etanolban, jégecetben, etil-acetátban, dioxánban vagy dinre til-fornra inidban.
b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot jelent, (IV) általános képletű vegyületet hasítunk; a képletben
Rj — R4 jelentése a fenti, és
A hidrolízissel karboxicsoporttá átalakítható csőportot jelent. 1
Hidrolizálható csoportként szerepelhetnek például a karboxicsoport funkciós származékai, így a szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidok, észterek, tioészterek, ortoészterek, iminoéterek, amidinek vagy az anhidridek, a nitrilcsoport, a tetrazolilcsoport, adott esetben szubsztituált 1,3-oxazol-2-il- vagy 1,3-oxazolin-2-iIcsoport.
A hidrolízist célszerűen vagy sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében, vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre, a megfelelő oldószerben, így vízben, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy vizes dioxánban, —10 C és 120 °C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a (IV) általános képletben A nitril- vagy aminokarbonilcsoportot jelent, úgy ezt a csoportot 100%-os foszforsavval 100 °C és 180 °C közötti, előnyösen 120 °C és 160°C közötti hőmérsékleten, vagy nitrittel, például nátrium-nitrittcl sav, így kénsav jelenlétében --- a kénsav célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgálhat — 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten karboxicsoporttá átalakíthatjuk.
c) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, (V) általános képletű vegyületet — a képletben Ri_ R3 jelentése a fenti — (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R4 és W jelentése a fenti.
A reakciót erős sav, előnyösen koncentrált kénsav jelenlétében végezzük el, ami egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (VI) általános képletben R4 acil-, allil- vagy benzilcsoportot jelent, úgy ezt a csoportot a reakció alatt vagy után víz hozzáadásával lehasítjuk.
d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot, allil-, acetil- vagy propionilcsoportot jelent (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Rí —R3 és W jelentése a fenti — (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
R6 adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot, allil-, acetilvagy propionilcsoportot jelent, és
X nukleofil kicserélhető csoportot, így halogénatomot, szulfonil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxicsoportot vagy a szomszédos hidrogénatommal együtt diazocsoportot is jelent, ha R6 jelentése 1 —3 szénatomos alkilcsoport — és kívánt esetben végül hidrolizálunk.
A reakciót célszerűen a megfelelő halogeniddel, anhidriddel , szulfonsavészterrel, kénsav-diészterrel vagy diazoalkánnal, például inetil-jodiddal, dimctil-szulfáttal, etil-bromiddal, dietil-szulfáttal, propil-bromiddal, izopropil-bromiddal, allil-bromiddal, benzil-kloriddal, benzil-bromiddal, acetil-kloriddal, acetanhidriddel, ptoluolszulfonsav-etilészterrel, mctáuszulfonsav-izopropilészterrel vagy dia zöme tán 11 ni hajtjuk végre, adott esetben bázis, így nátríum-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-terc-butilát vagy trietil-amin jelenlétében, vagy ha az acilezést anhidriddel végezzük, úgy sav, például kénsav jelenlétében, előnyösen a megfelelő oldószerben, így acetonban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, piridinben vagy dimetil-formamidban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, és az acilezőszerként használt anhidrid egyidejűleg oldószerként is szolgálhat.
Ha a (VIII) általános képletben W karboxi- vagy hidroxi-metilcsoportot jelent, úgy ezt a megfelelő észterré át lehet alakítani. Az így kapott vegyületet kívánt esetben az észtercsoport hasításával a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az észtercsoport hasítása hidrolízissel történik, célszerűen vagy sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy bázis, így nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, a megfelelő oldószerben, így vízben, metanolban, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izo3
194 548 propanolban vagy vizes dioxánban, —10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
e) (X) általános képletű vegyületet redukálunk; a képletben
Rí, R2, R4 és W jelentése a fenti, és Y (b) általános képletű csoportot jelent, amely képletben R3 jelentése a fenti.
A redukciót előnyösen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így palládíum/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük el, a megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropanolban, etil-acetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban vagy benzol/etanol elegyben, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 50 C közötti hőmérsékleten, és 1—5 bar hidrogénnyomáson. Megfelelő, királis hidrogénező katalizátor, így féniligniidkoinplex, például /j^’-diklór-bisz(l ,5cik!ooktadién-ródium)-bói és (+)- vagy (—) 0,0-izopropilidén - 2,3 - dihidroxi -1,4 - bisz(difenil - foszfino)butánból (= DIOP) képzett komplex alkalmazása esetén enantioszelektív hídrogénezodés következik be. Ezenkívül a katalitikus hidrogénezésnél más egyéb csoportok, például a benzil-oxicsoport hidroxiesoporttá vagy a formilcsoport hidroxi-metilcsoporttá redukálódhatnak, vagy lűdrogénatomokkal helyettesítődhetnek, például halogénatom hidrogénatommal helyettesitődik.
Ha a találmány szerinti módon olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R2 halogénatomot és/vagy R3 halogén-fenilcsoportot és/ vagy W olyan hidroxi-metilcsoportot jelent, amelyet halogén-metilcsoporttá alakítottunk, úgy ezt a vegyületet kívánt esetben dehalogénezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében R2 hidrogénatomot és/vagy R3 fenilcsopottot e's/vagy W metilcsoportot jelent, és/ vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W karboxiesoportot jelent, kívánt esetben észterezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében W alkoxi-karbonil- vagy fenil-alkoxi-karbonilcsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy fenilalkoxi-karbonilcsoportot jelent, kívánt esetben redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében W formilvagy hidroxi-metilcsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W hidroxi-metilcsoportot jelent, kívánt esetben oxidációval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében W formilcsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W karboxiesoportot jelent, kívánt esetben szulfonsav-hidraziddá való alakítással, majd az ezt követő diszproporcionálódással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében W forinilcsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatomtól eltérő, az előzőkben megadott, az R4 csoport leliasításávü olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, «melynek képletében R4 hidrogénatom, és/vagy olyan (I) általános képletű racém vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése a fenti, a hidrogénatom kivételével, kívánt esetben diasztereomer adduktumain, komplexein vagy sóin át enantiomerekké szétválasztunk.
Az utólagos dehalogénezést célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, például palládium/szén katalizátorral végezzük el, a megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy etil-acetátban, adott esetben bázis, így trietil-amin jelenlétében, 20 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
Az utólagos észterezést célszerűen a megfelelő oldószerben, például a megfelelő alkoholban, piridinben, toluolban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük el, a savat aktiváló- és/vagy vízelvonószer, így tionil-klorid, klór-hangyasav-etilészter, karbonil-diimídazol vagy N,N'-diciklohexi(karbodiimid vagy ezek izokarbamidéterei jelenlétében, és adott esetben reakciógyorsító, így réz-klorid jelenlétében, vagy átészterezéssel, például a megfelelő szénsav-diészterrel való átészterezéssel, 0 C és 100 C közötti, előnyösen azonban 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az utólagos redukciót előnyösen fém-hidriddel, például komplex fém-hidriddel, így lítium-alumíniumhidriddel, lítíum-bór-hidriddel vagy lítium-bór-hidrid/ bórsav-trlmetilészter eleggyel végezzük el, a megfelelő oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránbain, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.
Az R4 csoport lehasítását hidrolízissel vagy hidrogenolízissel végezzük, adott esetben megfelelő oldószerben, —78 v és 250 °C közötti hőmérsékleten.
Az éterhasítás — R4 alkil- vagy allilcsoport - például sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, bór-tribromid, alumínium-triklorid .vagy piridinhidroklorid jelenlétében történik, célszerűen megfelelő oldószerben, így diklór-metánban, jégecetben vagy vízben vagy ezek elegyében, —78 °C és 250 C közötti hőmérsékleten. Az éterhasítás protonsav jelenlétében célszerűen 0°C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten megy végbe , vagy Lewis-sav jelenlétében előnyösen oldószerben, így diklór-metánban, -78 °C és 20 C közötti hőmérsékleten.
Az észterhasítás — Rj acetil- vagy propionilcsoport - például bázis, így vizes ammóniaoldat, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében történik, oldószerben, így vízben, vizes metanolban, vizes etanolban, vizes tetrahidrofuránban vagy viz.es dioxánban, 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján.
A benzilcsoport hidrogenolízissel való lehasítása például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így pallácüum/szén jelenlétében történik, megfelelő oldószcr-47
194 548 ben, így metanolban, etanolban, vizes etanolban, jégecetben, etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, előnyösen például szobahőmérsékleten és 1—5 bar hidrogénnyomáson. ;
Az alkohol utólagos oxidációját célszerűen oxidálószerrel, például piridínium-klór-kromáttal vagy mangán-dioxiddal végezzük el, a megfelelő oldószerben, így kloroformban vagy diklór-metánbán, -10 °C és 50 °C közötti, előnyösen azonban 0 °C és 20 °C i közötti hőmérsékleten.
A megfelelő hidrazinnak a megfelelő reakcióképes karbonsavszármazékkal való reakciójával kapott szulfonsav-hidrazid utólagos diszproporcionálódását bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében váltjuk ki, a megfelelő oldószerben, így etilén-glikolban, 100°C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 160—170 °C-on.
Az utólagos racemátbontást célszerűen oszlopvagy HPL-kromatográfiával végezzük, királis fázison való diasztereomer adduktok vagy komplexek képzésével.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket továbbá sóikká, főleg szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk át. Savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsáv, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav; bázisként a nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, kalcium-hidroxid, ciklohexil-amin, etanolamin, dietanol-amin, trietanol-amin, etilén-diamin vagy a lizin.
A kiindulási vegyületekként használt (II)—(X) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, illetve magukban ismert eljárásokkal megkaphatok.
így például (II) általános képletű vegyületet nyerünk a megfelelő nitrilnek lítium-alumínium-hidriddel vagy katalitikusán gerjesztett hidrogénnel való redukciójával; vagy a megfelelő nitrilnek a megfelelő Grignard- vagy lítiumvegyülettel való reakciójával, és az ezt követő lítiuin-aluinínium-hidrides redukciójával, vagy az ezt követő ketiminné való hidrolízisével, amit végül katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, komplex fém-hidriddel vagy naszcens hidrogénnel redukálunk; a megfelelő ftálimidovegyület hidrolízisével, illetve hidrazinolízisével; a megfelelő ketonnak ammónium-formiáttal való reakciójával, és ezt követően nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében ammóniumsóval végzett hidrolízissel; a megfelelő oxiinnak lítium-alumínium-hidriddel, katalitikusai! gerjesztettvagy naszcens hidrogénnel való redukciójával; a megfelelő N-benzil- vagy N-l-fenil-etil- Schiff-bázisnak például komplex fém-hidriddel éterben vagy tetrahidrofurán bán, —78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végzett redukciójával, és a benzil- vagy az 1-fenil-etilcsoportnak katalitikus hidrogénezéssel végzett ezt követő lehasításával; a megfelelő alkoholnak kálium-cianiddal, kénsavban végzett Ritter-reakeiójával vagy a megfelelő vegyületnek Hofmann-, Curtius-, Lossen- vagy Schmidtféle lebontási reakciójával.
Az így kapott olyan (II) általános képletű amint, aminek királis centruma van, például optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sók frakcionált kristályosításával, és a sóknak adott esetben acilszármazék formájában, oszlop- vagy HPL-kromatográfiával végzett ezt követő szétválasztásával való racemátbontással nyerjük, vagy diasztereomer vegyületek képzésével, amik elválasztással és az ezt követő hasítással enantiomerjeikké válnak szét.
Továbbá optikailag aktív (II) általános képletű amint nyerhetünk a megfelelő ketimin enantio-szelektív redukciójával, amit olyan komplex bór- vagy alumíniiim-hidridekkel végzünk, amelyekben a hidridhidrogénatomok egy részét optikailag aktív alkoholátrészek helyettesítik, vagy hidrogénnel végzünk a megfelelő királis hidrogénező katalizátor jelenlétében, illetve analóg módon a megfelelő N-benzil- vagy N-(lfenil-etil)-ketiminből vagy N-acil-ketiininből, illetve enamidból kiindulva, a benzil-, 1-feníl-etil- vagy az acilcsoportnak adott esetben ezt követő lehasításával.
Továbbá optikailag aktív (II) általános képletű amint nyerhetünk a megfelelő, a nitrogénatomon királisan szubsztituált ketimin vagy hidrazon diasztereoszelektív redukciójával, amit olyan komplex vagy nem komplex bór- vagy alumínium-hidridekkel végzünk, amelyekben adott esetben a hidridhidrogénatomok egy részét a megfelelő alkoholét-, fenolát- vagy alkilrészek helyettesítik, vagy hidrogénnel végzünk a megfelelő hidrogénező katalizátor jelenlétében, és adott esetben ezt követően a királis segédcsoportnak katalitikus hidrogenolízissel vagy lridrolízissel való lehasí. tásával.
Továbbá optikailag aktív (II) általános képletű amint nyerhetünk a megfelelő fémorganikus vegyületnek, előnyösen Grignard- vagy lítiuinvegyületnek a megfelelő, a nitrogénatomon királisan szubsztituált aldiminen való diasztereoszelektív addícíójával, az ezt : követő hidrolízissel, és adott esetben ezt követően a ' királis segédcsoportnak katalitikus hidrogenolízissel ' vagy hidrolízissel való lehasításával.
A kiindulási vegyületekként használt (IV), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő amiunak a megfelelő karbonsavval, illetve reakcióképes származékával való reakciójával nyerjük, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportnak ezt követő lehasításával.
A kiindulási vegyületként használt (V) általános képletű vegyületet a megfelelő karbonilvegyület redukciójával vagy a megfelelő karbonilvegyületnek a megfelelő Grignard- vagy lítiumreagenssel való reakciójával állítjuk elő.
A kiindulási vegyületként használt (X) általános képletű vegyület a megfelelő iminovegyületnek vagy fémorganikus komplexeinek a megfelelő karbonsavval vagy reakcióképes származékaival való acilezésével, és adott esetben az észtercsoportnak ezt követő lehasításával állítjuk elő.
Mint ezt már említettük, az (I) általános képletű, új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg az intermedier anyagcserére kifejtett hatásuk, különösen azonban véreukorszint csökkentő hatásuk.
Például a következő vegyületeket:
194 548
A = 2-metoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-etiI]amino-karbonil-metiD-benzoesav
B = 2-etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
C = 2-metoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonii-metilj-benzoesav
D = 2-etoxi-4-[N-(a-fenil-2-píperidino-benzil)-aminokarbonil-metilj-benzoesav
E = (+)-2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metil>-benzoesav
F = 2-etoxí-4-(N-[l -(2-piperidino-fenil)-l-etil]amino-karbonil-metil>-benzoesav
G = 2-etoxi-4-(N-[l'(2-pirrolidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metifi-benzoesav nátriumsója
H = 2-eíoxi-4-(N-[l-(2-hexainetilén-imino-fenil)-lbutil]-amino-karbonil-nietil>-benzoesav
I ~ 2-metoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butiI]amino-karbonil-metil>-benzoesav
K = 2-npropoxi-4<N-[l-(2-piperidino-fenil)-lbutilj-arnino-karbonil-metiD-benzoesav
L = 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-pentil]amino-karbonil-metiD-benzoesav és
M = 2-etoxi-4-[N-(4-inet!l-a-fenil-2-piperidinobenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav vércukorszint csökkentő tulajdonságukra nézve a következőképp vizsgáltuk:
Vércukorszint csökkentő hatás
A vizsgálandó vegyületek vércukorszint csökkentő hatását 180—220 g súlyú, saját tenyésztésű nőstény patkányokon vizsgáltuk. A patkányok a kísérlet megkezdése előtt 24 órával nem kaptak táplálékot. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül a kísérlet megkezdése ciőtt 1,5 %-os metil-cellulózban szuszpendáltuk és a szuszpenziót a patkányba garatszondával juttattuk be. A vérvétel a hatóanyag beadása után közvetlenül történt, valamint 1, 2, 3 és 4 órával utána, mindig a retioorbitalis vcnaplexusból.
Az így kapott 50 pl vért 0,5 ml 0,33 N perklórsavval fehérjementesítettük, és centrifugáltuk. A felső tiszta fázisból hexokináz módszerrel határoztuk meg a glukóz tartalmat, analitikai fotométer segítségével. A statisztikus kiértékelés a Student-féle t-teszt alapján történt, p = 0,05 szignifíkációs határnál.
A következő táblázat a talált értékeket százalékban mutatja a kontroll állatokhoz képest:
A hatóanyagok vércukorszint csökkentő hatásának vizsgálatánál még 10 mg/kg p.o. dózisnál sem lehetett semmiféle toxikus mellékhatást kimutatni.
Az új vegyületek gyakorlatilag nem toxikusak, 5 például 5 hím és 5 nősténypatkányból álló csoportban csupán 1 pusztult el a 14 napos utómegfigyelési idő alatt, a B és t) hatóanyagoknak egy egyszeri 2000 mg/kg p.o. dózisú alkalmazása után (szuszpenzió 1 %-os metil-cellulózb.a í).
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik alkalmasak a Diabetes meSitus (cukorbaj) kezelésére. Erre a célra a hatóanyagokat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká vagy szuszpenziókká dolgozhatjuk fel. Az egyszeri dózis felnőtteknél napi 1—2X1—50 mg, előnyösen azonban 2,5—20 mg.
A következő példák a találmányt magyarázzák;
1. példa
2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidÍno-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter
1,84 g (7,9 mmól) 1 -(2-piperidino-feni!)-l -butííaminnak 19 ml acetonitrillel készült oldatához adunk egymásután 2 g (7,9 mmól) 3-etoxi-4-etoxi-karbonilfenil-ecetsavat, 2,46 g (9,38 mmól) trifenil-foszfint, 1,7 ml (12,3 mmól) trietil-amint és 0,76 ml (7,9 mmól) széntetrakloridot, és a reakcióelegyet 2 napig kever3g jük szobahőmérsékleten. Végül a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot etiiacetát/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, toluol/aceton = = 5:1 eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 81 %).
Olvadáspontja: 113-115°C (petroléterből átkristályosítva).
Az 1. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
Hatóanyag 1 2 1 mg/kg 3 4h 1 0,5 mg/kg 2 3 4h
A ' -37 -46 -23 -14
B -38 —49 -38 -33 -43 -36 -34 -35
C -38 -Al -38 -34
D -42 -54 -37 -34 !
E -40 -39 -36 -36
F -44 —44 -40 -30
-611
194 548
Hatóanyag 1 1 mg/kg 2 3 4h 1 0,5 mg/kg 2 3 4h
G -40 -33 -30 -17
H -42 -34 - - -18 n.s.
I -42 -39 -37 -30
K -34 -36 -24 n.s.
L -41 -45 -38 -39
M -44 -41 —35 -27
n.s. = statisztikusan nem szignifikáns.
a) 2-Metoxi4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-etil]amino-karbonil-metíD-benzoesav-metilészter
1-(2-Piperidino-fenil)-l-etil-aminból és 3-metoxi-4- 20 metoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés. 78 %.
Olvadáspontja: 82—85 °C.
b) 2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter a-Fenil-2-piperidino-benzil-anúnbóI és 3-etoxi4-etoxí-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 77 %.
Olvadáspontja: 149—151 °C.
c) 2-Metoxi4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)- 35 amino-karbonil-metilj-benzoesav-metilészter a-Fenil-2-piperidino-benziI-aminbóÍ és 3-metoxi4metoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 65 %.
Olvadáspontja: 189-190 °C.
d) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -e til ]amino-karbonil-metil>-benzoesav-etilészter ^5 l-(2-Piperidino-fenil)-l-etil-aminból és 3-etoxi4etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 69 %. 50
Olvadáspontja: 92-93 °C.
e) 2-Etoxi-4-<N-[ l-(5-klór-2-piperidino-fenil)l-propil]-ainino-karbonil-metil>- gg benzoesav-etilészter l-(5-Klór-2-piperidino-fenil)-l-propiI-aminból és 3etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 80 %. 60
Olvadáspontja: 110-112 °C.
f) 2-Etoxi4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-2 -pentil Jamino-karbonil-metiÚ-benzoesav-etilészter l-(2-Piperidino-fenil)-l-pentil-aminból és 3-etoxi4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 63 %.
Olvadáspontja: 113—115 °C.
g) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-pirrolidino-fenil)-1 -b util ]amino-karbonil-metil>-benzoesav-etilészter l-(2-Pirrolidino-fenil)-l-butil-aminból és 3-etoxi4etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 50 %.
Olvadáspontja: 85—87 °C.
h) 2-Etoxi-4-«N-<l-[2-(4-metil-piperidino)-fenilj1 -butil)-amino-karbonil-metil»-benzoesavetilészter l-[2-(4-Metil-piperidino)-fenil]-l-butil-aminból és 3-etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 44 %.
Olvadáspontja: 127—128 °C.
i) 2-Etoxi4-<N-[l-(2-hexametilén-imino-fenil)1 -butil]-aminO-karbonil-metil)'-benzoesavetilészter l-(2-Hexametilén-imino-fenil)-í-butif3aminból és 3etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 44 %.
Olvadáspontja: 97—100 °C.
k) 2-Etoxi-4-<N-[l-(4-metil-2-piperidino-fenil)l-butil]-amino-karbonil-metil>-benzoesavetilészter l-(4-Metil-2-piperidino-fenil)-l-butil-aminból és 3etoxÍ-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 68 %.
Olvadáspontja: 113-114 °C-713
194 548
1) 2-Etoxi-4-(N-[l-(6-metil-2-pip idino-fenil)1 -butilj-amino-karbonil-metif - jenzoesavetilészter í-(6-Metil-2-piperidino-fenil)-l-bi il-aminból és 3etoxi-4-ctoxi-karbonil-fenil-ecetsavb '/előállítva.
Kitermelés: 62 %.
Olvadáspontja: < 20 °C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 72,47 H 8,39 l· 5,83 Talált: 72,30 8,50 5,72
m) 2-Etoxi-4-(N-[l -(6-klór-2-piper;ilino-fenil)1-butii J-amíno-karbonil-metiO-bí ízoesavetilészter
T(6-Kíór-2-piperidino-fenil)-l-butil-aminból és 3etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ccetsavból előállítva.
Kitermelés: 85 %.
Olvadáspontja:< 20 °C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 67,12 H 7,44 N 5,50 Cl 7,08 Talált: 67,50 7,77 5,92 7,24
n) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(4-metoxi-2-piperidino-fenil)l-butilj-amino-karbonil-metib-benzoesav-etilészter l-(4-Metoxí-2-piperidino-fenil)-l-butil-aminból és 3-etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 65 %.
Olvadáspontja: 109-110 °C.
o) 2-Etoxi-4-(N-| I -(5-meloxi-2-piperidino-fenil)l-buti!]-amino-karbonil-nietif>-benzoesav-etilészter l -(5-Me toxi-2-piperidin o-fenil)-1 -butil-aminból és
3- etoxi-4-etoxikarbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 31 %.
Olvadáspontja: 117—120 °C.
p) 2-Hidroxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -butiljamino-karbonil-metil>-benzoesav-etilészter l-(2-Piperidino-fenil)-l-butil-aminból és 4-etoxi-3hidroxi-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 46 %.
Olvadáspontja: 133—134 °C.
q) 2-Metoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -butii]amino-karbonil-metib-benzoesav-metilészter
-(2-Pipcrídino-fenil)-1-butil-aminból és 3-metoxi4- metoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 67 %.
Olvadáspontja: 128—131 °C.
r) 2-n-Propoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fe d)-l-butil]amino-karbonil-metil>-benzoesav-n-r’opilészter l-(2-Piperidino-fenll)-l-butil-aminb:T és 3-n-propoxi-4-n-propoxi-karbonil-fenil-eeetsav; ól előállítva.
Kitermelés: 56 %.
Olvadáspontja: 88—90 °C.
s) 2-Etoxi-4-[N-(5-klór-2-piperid iO-benzi])-aminokarbonil-metilj-benzoes ι -etilészter
5- Klór-2-piperidino-benzil-ar>.'nból és 3-etoxi-4etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból t íőállítva.
Kitermelés: 65 %.
Olvadáspontja: 106—108 ’C.
t) (-)-2-Etoxi-4-[N-(a Cnil-2-piperidino-benzil)atuino-karbonil-mv.'il ]-beuzoesav-etilészter (—)-ö-Fenil-2-piper:'iino-benzil-aminból és 3-etoxi4-etoxi-karbonil-feni’-.3cetsavból előállítva.
Kitermelés: 87 %.
Olvadáspontja: 1T0—111 °C.
Fajlagos forgatóképessége: (a)™ = -6,3° (c= 1, metanol).
u) 2-Etoxi-4-[N-(6-metil-a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter
6- Metil-a-fenil-benzil-aminból és 3-etoxi-4-etoxikarbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 39 %.
Olvadáspontja: < 20 °C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 74,68 H 7,44 N 5,44 Talált: 74,81 7,56 5,32
v) 2-Etoxi-4-<N-[a-(4-metil-fenil)-2-piperidinobenzil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav-etilészter a-(4-Metil-fenil)-2-piperidino-benzil-aminból és 3etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 34 %.
Olvadáspontja: 150—152 °C.
w) 2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-pirrolidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter a-FeniI-2-pirrolidino-bcnzit-aininból és 3-etoxi-4etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 45 %.
Olvadáspontja: 85—87 °C.
-815
194 548
x) 2-Metoxi-4-[N-(2-hexametilén-imino-a-fenilbenzil)-amino-karbonil-inetil]-benzoesav-metilészter
2-Hexametilén-imino-a-fenil-benzil-aminból és 3metoxi-4-metoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 45 %.
Olvadáspontja: 181-183 °C.
y) 2-Etoxi-4-[N-(2-hexametilén-imino-a-fenil-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter
2-Hexametilén-imino-a-fenil-benzil-aminból és 3etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 41 %.
Olvadáspontja: 140—141 °C.
z) 2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butÍl]amino-karbonil-metil>-toluol
1-(2-Piperidino-fenil)-1-butil-aminból és 3-etoxi-4-i metil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 55 %.
Olvadáspontja: 107-108 °C.
aa) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -heptil]amino-karbonil-metil>-benzoesav-etilészter l-(2-Piperidino-fenil)-l-heptil-aminból és 3-etoxi4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 79 %.
Olvadáspontja: 101 -104 °C.
2. példa (+)-2-Etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiö-benzoesav-etilészter
0,90 g (3,57 mmól) 3-etoxi-4-etoxi-karbonil-fenilecetsavat és 0,61 g (3,73 mmól) Ν,Ν'-kárbonil-diimidazolt 9 ml vízmentes tetrahidrofuránban 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelegyhez adjuk 0,85 g (3,67 mmól) (+)-1-(2piperidino-fenil)-l-butil-aminnak 9 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kloroform/víz kétfázisú elegyével felveszszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, toluol/aceton = 10:1 arányú eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 51,2 %).
Olvadáspontja: 118-119 °C (petroléter/toluol = = 50: 2 elcgyből átkristályosítva).
Fajlagos forgatóképessége: (α)θ°=+7,1° (c = = 1,06, metanol).
A 2. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
a) 3-Metoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metil>-benzoesav-metilészter l-(2-Piperidino-fenil)-l-butil-aminból és 2-metoxi4-metoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 89 %.
Olvadáspontja: 102—105 °C.
b) 3-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter
-(2-Piperidino-fenil)-1 -butil-aminból, és 2-etoxi-4etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 73 %.
Olvadáspontja: 136-138 °C.
c) 3-Etoxi-4-(N-[l-(4-metil-2-pÍperidino-fenil)-lbutil]-amino-karbonil-metil>-benzoesav-etilészter l-(4-Metil-2-piperidino-fenil)-l-butjl-aniinból és 2etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 61 %.
Olvadáspontja: 108—110 °C.
d) 3-Etoxi-4-<N-[ 1 -(6-metil-2-piperidino-fenil)1- butil]-amino-karbonil-metil>-benzoesav-etilészter l-(6-Metil-2-piperidino-fenil)-l-butil-aminból és 2etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 90 %.
Olvadáspontjai 20 °C.
Elemi összetétele (%):
számított: C 72,46 H 8,39 N 5,83 talált: 72,86 8,20 5,50
e) 3-Metoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil)-benzoesav-metilészter a-Fenil-2-piperidino-benzil-aminból és 2-metoxi-4metoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 86 %.
Olvadáspontja: 144—148 °C.
I
f) 3-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)-aminokarbonil-metilj-benzoesav-etilészter a-Fenil-2-piperidino-benzil-aminból és 2-etoxi-4etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból előállítva.
Kitermelés: 77 %.
Olvadáspontja: 112-115 °C.
3. példa
2- Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)-aminokarbonil-metilj-benzoesav-etilészter ml koncentrált kénsav cs 30 ml o-diklór-bcnzol elegyéhez 23—25 °C-on hozzácscpegtetjük 4,7 g
-917
194 548 (20 mmól) 2-etoxi-4-ciano-metil-benzoesav-etiIészternck és 5,3 g (20 mmól) a-feml-2-piperidino-benzilalkoholnak 30 ml o-diklór-benzollal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük. Végül az o-diklór-benzolos fázist leválasztjuk, és a másik fázist jégre öntjük. Ezt szódaoldattal való meglúgosítás után kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot petroléterrel (30—60°) eldörzsöljük, leszűrjük és kovasavgélen toluol/etilacetát = 5:1 arányú eleggyel futtatva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 5,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 56 %).
Olvadáspontja: 150—151 °C.
A 3. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
a) 2-Metoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-metilészter a-Fenii-2-piperidino-benzil-alkoholból és 4-cianometii-2-metoxi-benzoesav-metilészterbőI előállítva.
Kitermelés: 34 %.
Olvadáspontja: 189—191 °C.
b) 2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav a-Fenil-2-piperidino-benzil-alkoholból és 2-etoxi-4ciano-nietil-benzoesavból előállítva. Extrakció PH = = 5-néI.
Kitermelés: 47 %.
Olvadáspontja: 154—155 °C.
c) 2-Metoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav a-Fenil-2-piperidino-benzilalkoholból és 4-cianometil-2-metoxi-benzoesavbói előállítva. Extrakció pH = 5-nél.
Kitermelés: 30 %.
Olvadáspontja: 202—204 °C.
d) 2-Etoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -bu til]amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter l-(2-Piperidino-fenil)-l-butanolból és 2-etoxi-4ciano-metil-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 5 %.
Olvadáspontja: 112-114 °C.
I
e) 2-Metoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-etil]ainino-karbonil-metiD-benzoesav-metilészter l-(2-Piperidino-fenil)-l-etanolból és 4-ciano-metil2-metoxi-benzoesav-metilészterből előállítva.
Kitermelés: 18 %.
Olvadáspontja: 83—85 °C.
f) 2-Metoxi-4-(N-[l-(2 piperidino-fenil)-l-etil]amino-karbon i-nie til)-bcnzoesav l-(2-Piperidino-fenf 1-etanolból és 4-ciáno-metil2-metoxi-benzoesavbci előállítva. Extrakció pH — = 5,5-nél.
Kitermelés: 21 %.
Olvadáspontja: 1.3—120 °C.
g) 2-Etoxi-4-[N-(4 netil-a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbo · il-metil j-benzoesav-etilészter
4-Metil-ce-fenil '.-piperidino-benzilalkoholból és 2etoxi-4-ciano-mc'.il-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 46 %.
Olvadáspontja: 124—125 °C.
h) 2-Metoxi-4-(N-[a-(4-klór-fenil)-2-piperidinobenzil]-amino-karbonil-metil>-benzoesavmetilészter a-(4-KÍór-fenil)-2-piperidino-benzilalkoholból és 2metoxi-4-ciano-metil-benzoesav-metilészterből előállítva.
Kitermelés: 47 %.
Olvadáspontja: 176-178 °C.
i) 2-Hidroxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter «-Fenil-2-piperidino-benzilaIkoholból és 4-cianometil-2-hidroxi-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 78 %,
Olvadáspontja: 172—174 °C.
k) 2-n-Propoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-n-propilészter a-Fenil-2-piperidino-benzilalkoholból és 4-cianometil-2-n-propoxÍ-benzoesav-n-propilészterből előállítva.
Kitermelés: 52 %.
Olvadáspontja: 119—120 °C.
4. példa
2-Etoxi-4~<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -butil]amino-karbonil- me til>-benzoesav g (4,3 mmól) 2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidinofenil)-1 -butil]-amino-karbonil-nietil>-benzoesav-etilészter, 5,3 ml l.N nátrium-hidroxid oldat és 20 ml etanol elegyét 3 óra hosszat keverjük 60 C-on, majd a reakcióelegyet 5,3 ml 1 N sósavval semlegesítjük, és vákuumban az etanolt lehajtjuk. A maradékot etilacetát/víz kétfázisú elegyével felvesszük, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot petroléterből etanol hozzá-1019
194 543 adására kristályosítva 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 69 %).
Olvadáspontja: 88-90 °C.
A 4. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
a) 2-Metoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -e til]amino-karbonil-metiD-benzoesav x 0,67 H2O
- Metoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 etil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - metilészterből előállítva.
Kitermelés: 60 %.
Olvadáspontja: 116-120 °C.
b) 2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)- .
amino-karbonil-metilj-benzoesav
- Etoxi - 4 - [N - (q - fenil - 2 - piperidino - benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 89 %.
Olvadáspontja: 155—156 °C.
c) 2-Metoxi-4-[N-(tt-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Metoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - metilészterből előállítva.
Kitermelés: 68 %.
Olvadáspontja: 202—204 °C.
d) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 (5-klór-2-piperidino-fenil)-1 propil]-amino-karbonil-metil>-benzoesav
- Etoxi - 4 - (N - [ 1 - (5 - klór - 2 - piperidino fenil) - 1 - propil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 74 %.
Olvadáspontja: 115-118 °C.
e) 2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-propil]amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 propil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 73 %.
Olvadáspontja: 81-83 °C.
f) 2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-pentil]amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 pentil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Ki termelés: 92 %.
Olvadáspontja: 82—85 °C.
g) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-pirrolidino-fenil)-l -butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - pirrolidino - fenil) -1 butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 77 %.
Olvadáspontja: 120—123 °C.
h)2-Etoxi-4-(N-[l-(4-metil-piperidino-fenil)1-butilJ-amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N- [1 - (4 - metil - piperidino - fenil)· ]-butil]-amino-karbonil-metÍl)-benzoesav-etiIészterből előállítva.
Kitermelés: 71 %.
Olvadáspontja: 83—85 °C.
i) 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-hexainetiltíii-iinino-feiiil)l-butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Etoxi - 4 - (N - [1 - (2 - hexametilén - imino fenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 81 %.
Olvadáspontja: 101—105 °C.
k) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(6-klór-2-piperidino-fenil)l-butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Etoxi - 4 - (N - [1 - (6 - klór - 2,- piperidino fenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés.· 82 %.
Olvadáspontja: 133-136 °C.
l) 2-Etoxi-4-<N-[l-(4-metoxi-2-piperidino-fenil)l-butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (4 - metoxi - 2 - piperidino feni!) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 81 %.
Olvadáspontja: 98-100 °C.
m) 2-Etoxi-4-<N-[l-(5-metoxi-2-piperidino-fenil)l-butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (5 - metoxi - 2 - piperidino fenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 74 %.
Olvadáspontja: 145—148 °C.
-1121
194 548
n) 2-Metoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -butil]amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Metoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - metilészterből előállítva.
Kitermelés: 86 %.
Olvadáspontja: 140-143 °C.
o) 2-n-Propoxi-4-{N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- n - Propoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - n propilészterből előállítva.
Kitermelés: 89 %.
Olvadáspontja: 128—132 °C.
p) 2-Etoxi-4-[N-(5-klór-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav x 0,5 H2 0
- Etoxi - 4 - [N - (5 - klór - 2 - piperidino - benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 93 %.
Olvadáspontja: 153—155 °C.
q) 2-Etoxi-4-[N-(2-piperidino-benzil)-aminokarbonil-metil]-benzoesav
2-Etoxi-4-[N-(2-piperidino-benzil)-amino-karbonilmetilj-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 77 %.
Olvadáspontja: 108—109 °C.
r) 2-HidroxÍ-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiü-benzoesav
- Hidroxi - 4 - (N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 butil] - amino - karbonü - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva. ·
Kitermelés: 61 %.
Olvadáspontja: 136—138 °C.
s) 2-Izopropoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Izopropoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 67 %.
Olvadáspontja: 115—118 °C.
t) 2-Allil-oxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Allil - oxi - 4 - (N - [ 1 - (2 - piperidino - fenil) 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 92 %.
Olvadáspontja: 110-112 °C.
u) 2-Benzil-oxi-4-(N-[l -(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonjl-metiD-benzoesav
- Benzil - oxi - 4 - (N - [1 - (2 - piperidino - fenil) 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 95 %.
Olvadáspontja: 161-163 °C.
v) (+)-2-Etoxí-4-<N-[l-(2-piperidino-feniI)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav (+) - 2 - Etoxi - 4 - (N - [ 1 - (2 - piperidino - fenil) 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 81 %.
Olvadáspontja: 122-123 °C.
Fajlagos forgatóképessége: [α]θ° =+4,75° (c = = 1,03, metanol).
w) 3-Metoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Metoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav-metilészterből előállítva.
Kitermelés: 64 %.
Olvadáspontja: 188—191 °C.
x) 3-Etoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Etoxi · 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 79 %.
Olvadáspontja: 159-165 °C.
y) 3-Etoxi-4-(N-[l-(4-metil-2-piperidino-fenil)l-butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (4 - metil - 2 - piperidino fenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 71 %. >
Olvadáspontja: 186—188 °C.
z) 3-Etoxi-4-<N-[ 1 -(6-metil-2-piperidino-fenil)1 -butiiJ-amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Etoxi - 4 - (N - [1 - (6 - metil - 2 - piperidino fenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 65%.
Olvadáspontja: 174-176 °C.
-1223
194 548 aa) 2-Etoxi-4-[N-(4-metil-a-fenil-2-piperidinobenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Etoxi - 4 - [N - (4 - metil - a - fenil - 2 - piperidinobenzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelésül %.
Olvadáspontja: 127—129 °C.
ab) 2-Etoxi-4-[N-(6-metiI-a-fenil-2-piperidinobenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Etoxi - 4 - [N - (6 - metil - a - fenil - 2 - piperidinobenzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 40%.
Olvadáspontja: 118—121 °C.
ac) 2-Etoxi-4-<N-[a-(4-metil-fenil)-2-piperidinobenzil]-amino-karbonil-metil>-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [a - (4 - metil - fenil) - 2 - piperidino - benzil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 94 %.
Olvadáspontja: 148—151 °C.
ad) 2-Metoxi-4-<N-[a-(4-kIór-fenil)-2-piperidinobenzilj-amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Metoxi - 4 - <N - [a - (4 - klór - fenil) - 2 - piperidino - benzil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-metilészterből előállítva.
Kitermelés: 77 %.
Olvadáspontja: 177-180 °C.
ae) 2-EtoxÍ-4-[N-(a-fenil-2-pirrolidino-benzil) amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Etoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - pirrolidino - benzil)amino-karbonÍl-metilj-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 67 %.
Olvadáspontja: 141—143 °C.
af) 2-Metoxi-4-[N-(2-hexametilén-imiiio-a-fenilbenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Metoxi - 4 - [N - (2 - hexametilén - imino - a fenil - benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav metilészterből előállítva.
Kitermelés: 90 %.
Olvadáspontja: 154-156 °G.
ag) 2-Etoxi-4-[N-(2-hexainetilén-imino-a-fenilbenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Etoxi - 4 - [N - (2 - hexametilén - imino - a · fenil - benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav etilészterből előállítva.
Kitermelés: 75 %.
Olvadáspontja: 139-141 °C.
ah) 2-Hídroxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil ]-benzoesav
- Hidroxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészternek etanol/dioxán elegyben 4 ekvivalensnyi 1 N nátrium-hidroxid oldattal való elszappanosításával előállítva.
Kitermelés: 35 %.
Olvadáspontja: 222—224 °C.
ai) 2-n-Propoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amin o-karbonil-me t il J-benzocsav
- n - Propoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - n propilészterből előállítva.
Kitermelésül %.
Olvadáspontja: 168—170 °C.
ak) 2-Allil-oxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Allil - oxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 69 %.
Olvadáspontja: 172—173 °C.
al) 2-Benzil-oxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav
- Benzil - oxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 72 %.
Olvadáspontja: 214-215 °C.
am) (—)-2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)aniino-karbonil-metilj-benzoesav (—) - 2 - Etoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 89 %.
Olvadáspontja: 90-^95 °C.
Fajlagos forgatóképessége: [α]θ° = —2,2° (c=l, metanol).
an) 3-Metoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav
- Metoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino 13
-1325
194 548 benzil) - amino - karbonií - metil] - benzoesav - metilésztcrből előállítva.
Kitermelés: 72 %.
Olvadáspontja: 220-221 °C.
ao) 3-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil J-benzoesav
- Etoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino - benzil) - amino - karbonií - metil] - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 70 %.
Olvadáspontja: 199-201 °C.
ap) 2-Etoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperiditio-fenil)-l-heptil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [ 1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 heptil] - amino - karbonií - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 88 %.
Olvadáspontja: 71—73 °C.
5. példa
2-Etoxi-4-<N-íl-(2-piperidino-fenil)-l-etil]amino-karbonil-metib-benzoesav-nátrium só x 1,5 H2 0
A szabad savat a 4. példával analóg módon állítjuk elő 2-etoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -etil]-aminokarbonil-inetib-benzoesav-etilészterből. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után kapott bepárlási maradékot etanolban oldjuk, és az oldathoz 1 ekvivalensnyi j 1 N nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az oldatot vá- i kuumban bepárolva, és a bepárlási maradékot aceton- nal eldörzsölve kapjuk a kristályos nátrium sót.
Kitermelés: 76 %.
Olvadáspontja: 242—244 °C.
Az 5. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
a) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(4-metil-2-piperidino-fenil)IbutilJ-amino-karbonil-metiD-benzoesavnátrium só x 0,5 H20
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (4 - metil - 2 - piperidino fenil) - 1 - butil] - amino - karbonií - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Ki termelés.',72 %.
Olvadáspontja: 255—260 °C.
b) 2-Etoxi-4-<N-[l-(6-metil-2-piperidino-fenil)l-butil]-amii)o-karbonil-metil>-benzoesavnátrium só x.2,5 H2 O
- Etoxi - 4 - (N - [1 - (6 - metil - 2 - piperidino fenil) - 1 - butil] - amino - karbonií - metil) - benzoesav-etiiészterbői előállítva.
Kitermelés: 81 %.
Olvadáspontja: 232-240 °C.
c) 2-Etoxi-4-<N-[I-(2-piperidino-feniI)-l-butíí]amino-karbonil-metil)-benzoesav-nátrium só
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 butil] - amino - karbonií - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 87 %.
Olvadáspontja: 250—258 °C.
d) 2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-inetilj-beírzocsav-nátrium só
- Etoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino - benzil)-amÍno-karbonil-metiÍ]-benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 89 %.
Olvadáspontja: 233—235 °C.
6. példa
2-Hidroxi-4-[N-(a-feniI-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter g (4 mmól) 2-etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidinobenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilésztemek 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához, —20 ’Con, a nedvesség kizárásával, állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 1 ml (10,4 mmól) bór-tribromidot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, és még 17 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet etanolba öntjük, vákuumban bepároljuk, jeget adunk hozzá, és kloroformmal kirázzuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szögük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol/ etil-acetát = 5:1 arányú eluálószerrel oszlopkrornatográfiásan tisztítva 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 21 %).
Olvadáspontja: 172—173 °C.
A 6. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
a) 2-Hidroxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzii)amino-karbonil-nreíil j-benzoesav
- Etoxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino - benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesavból előállítva.
Kitermelés: 40 %.
Olvadáspontja: 221—223 °C.
b) 2-Hidroxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-nretil)-benzoesav-etilészter
- Etoxi - 4 - (N - [ 1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 butil] - amino - karbonií - metil) - benzoesav - etilészterből előállítva.
-1427
194 543
Kitermelés: 19 %.
Olvadáspontja: 132-134 °C.
c) 2-Hidroxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -butil ]amino-karbonil-metiD-benzoesav
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesavból előállítva.
Kitermelés: 42 %.
Olvadáspontja: 136—137 °C.
7. példa
2-Etoxi-4-<N-[ 1 (2-piperidino-fenil)-l -butil]amino-karbonil-metil)-benzoesav-terc-butilészter
1,98 g (9,6 mmól) NjN'-diciklohexil-karbodiiinid, 1,06 ml (11,2 mmól) vízmentes terc-butanol és 0,020 g (0,20 mmól) réz(l)-klorid elegyét szobahőmérsékleten, 60 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 6,6 ml diklór-metánt adunk, és az így kapott oldatot hozzácsepegtetjük 0,44 g (1 mmól) 2-etoxi-4<N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 - butil] - amino karbonil-metiD-benzoesavnak 15 ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 20 °C-on 60 óra hosszat keverjük, leszűrjük a kivált csapadékról, diklór-metánnal mossuk, és a diklór-metános oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, kloroform/etil-acetát = 9:1 eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 60 %).
Olvadáspontja: 74-77 °C (petroléterből átkristályosítva).
5. példa
2-Benzil-oxi-4-[N-(a-fcnii-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilészter
1,1 g (2,3 mmól) 2-Hidroxi-4-[N-(a-’fenil-2-piperidino - benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav ctilészter 10 ml vízmentes dimetil-forinamiddal készült oldatához 0,10 g (2,3 mmól) nátrium-hidridet (55 %-os, olajban) adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez csepegtetjük 0,27 ml (2,3 mmól) benzilbromidnak 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot hig nátrium-hidroxid oldat/ kloroform kétfázisú elégyével felvesszük, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonitrilből átkristályosítva 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 69,5%).
Olvadáspontja: 156—157 °C.
A 8. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
a) 2-Allil-oxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilészter
- Hidroxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészterből allil-bromiddal állítjuk elő.
Kitermelés: 46 %.
Olvadáspontja: 117—119 °C.
b) 2-Izopropoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)1-butil]-amino-karbonil-nie tiD-benzoesavetilészter
- Hidroxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből 1,5 ekvivalensnyi izopropil-bromiddal állítjuk elő, 150 °C-on.
Kitermelés: 56 %.
Olvadáspontja: 98—99 °C.
c) 2-Allil-oxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter
- Hidroxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből allil-bromiddal állítjuk elő.
Kitermelés: 72 %.
Olvadáspontja: 105-106°C.
d) 2-Benzil-oxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)l-butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesavetilészter
- Hidroxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből benzil-bromiddal állítjuk elő.
Kitermelés: 80 %.
Olvadáspontja: 135—136 °C.
9. példa
2-n-Propoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzoesav-n-propilészter
A 8. példával analóg módon állítjuk elő 2-hidroxi4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino - benzil) - amino karbonil-matil]-benzoesavból 2 ekvivalensnyi nátriumhidriddel és 2 ekvivalensnyi n-propil-bromiddal.
Kitermelés: 45 %.
Olvadáspontja: 118—120 °C.
A 9. példával analóg módon nyeljük a következő vegyületet:
a) 2-n-Propoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butilJamino-karbonil-metiD-benzoesav-n-propilészter
-1529
194 548
- Hidroxi - 4 - <N - [1 -(2- piperidino - fenil) -1 butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - n - propilészterből előállítva.
Kitermelés: 39 %.
Olvadáspontja: 89—90 °C.
10. példa
2-Etoxi^t-[N-(2-piperidino-benzil)-amino-karbonilme til J-benzoesav-etiíészter
1,0 g (2,18 mmól) 2-Etoxi-4-[N-(5-klőr-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilésztert 20 ml etanolban, 0,5 g Pd/C katalizátor (10 %-os) jelenlétében, 50 °C-on és 1 bar hidrogénnyomáson 45 percig hidrogénezünk. Az elegyet Kieselguron szűrjük, vákuumban bepároljuk és kovasavgélen, kloroform/metanol = 10:1 eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,71 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 77 %).
Olvadáspontja: 83—84 °C (petroléterből átkristályosítva).
A 10. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
a) 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -propiljamino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (5 - klór - 2 - piperidino fenil) - 1 - propii] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-etilészterből előállítva.
Kitermelés: 74 %.
Olvadáspontja: 115—117 °C.
11. példa
2-Etoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fcnil)-3-inetill-butil]-amino-karbonil-metil)-benzoesav
a) 2-Etoxi4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-3-metil-l-butén-l-ii]-ainino-karbonil-metil)-benzoesav-etilészterből 85 %-os kitermeléssel 2-etoxl-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 3 - metil -1 - butén -1 - il] - amino - karbonil metiD-benzoesavat állítunk elő (olvadáspontja: 1 ΙΟΙ 13 °C),
b) majd az így kapott vegyületből 0,21 g-ot (0,39 mmól) 10 ml vízmentes etanolban, 0,10 g Pd/C katalizátor (10 %-os) jelenlétében, 50 °C-on és 1 bar hidrogénnyomáson 7 óra hosszat hidrogénezünk. A reakcióelegyet Kieselguron szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és kovasavgélen, kloroform/ metanol = 10:1 eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 47 %).
Olvadáspontja: 90—92 °C (aceton és petroléter elegyéből).
All. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
a) 2-Etoxi-4-{N-[l-(2-piperidino-fenil)-3-metiIl-butii]-amino-karbonil-metii)-benzoesavetilészter
125—126 °C olvadásponté 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1 -butén-t-ilj-amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészterből állítjuk elő [amit (2-piperidino-fenil)-izobutil-ketiminből és 3-etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavból az 1. példával analóg módon állítunk elő].
Kitermelés: 51 %.
Olvadáspontja: 139—141 °C.
12. példa
2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-mctilj-benzilalkohol
0,28 g (7,4 mmól) Lítium-alumínium-hidridhez 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, —5 °C-on hozzácsepegtetjük 1,8 g (3,6 mmól) 2-etoxi-4-[N-(a-fenil2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesavetilésztemek 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 0 °C-on 3 óra hosz szat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízmentes éterrel meghígítjuk, és 4 N nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet Kieselguron szűrjük, a szűrletet vákuumban bepáfolva és kovasavgélen, toluol/etil-acetát = 2:1 arányú eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva'0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 3í %).
Ugyanezt a vegyületet kapjuk a megfelelő karbonsavnak 3-szoros mennyiségű lítuim-alumínium-hidriddel való redukálásával.
Olvadáspontja: 133—135 °C.
A 12. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
a) 2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butiljamino-karbonil-metiD-benzilalkohol
- Etoxi - 4 - (N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 butit] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilészterből, forrásban levő tetrahidrofuránban, 10%bórsav-trimetilészter hozzáadása mellett lítium-bór-hidrides redukcióval állítjuk elő.
Kitermelés: 68 %.
Olvadáspontja: 112-115 °C.
13. példa
2-EtoxÍ-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzaldehid
0,28 g (1,3 mmól) piridínium-kloro-kromátnak 5 ml kloroformmal készült oldatához állandó keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,4 g (0j87 mmól) 2-etoxi-4-[N-(a-feiiil-2-piperidino-benzil)16
-163<
194 543 amino-karbonil-metilj-benzilalkohol oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjen át keverjük, vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékhoz étert adunk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen, toluol/etil-acetát - 2:1 arányú futtatószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 40 %). ’
Olvadáspontja: 154-156 °C.
A 13. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
a) 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metil}-benzaldehid
- Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 butil]-amino-karbonil-metil)-benzilalkoholból előállítva.
Kitermelés: 47 %.
Olvadáspontja: 109—111 °C.
14. példa
2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzaldehid
0,67 g (5,6 mmól) nátrium-karbonátot hevítünk 6 ml etilén-glikollal 170°C-os fürdőben, és gyors keverés közben, egy percen belül az elegyhez adunk 0,70 g (1,1 mmól) N1 -<2-etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino - benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoil) N2 -tozil-hidrazint, miközben heves gázfejlődést észlelünk. Végül a reakcióelegyet még 2 percig hevítjük 170°C-on, és azonnal jégre öntjük. Az oldatot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélcn, toluol/etil-acetát = 2:1 arányú futtatószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 50 %).
Olvadáspontja: 153-156 °C.
A 14. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
a) 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metil)-benzaldehid
N1 - «2 - Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil)1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoil)) - N2 tozil-hidrazinból előállítva.
Kitermelés: 51 %.
Olvadáspontja: 108-111 °C.
savat 0,15 g (0,9 mmól) N,N'-karbonil-diimÍdazolIal 15 ml vízmentes tetrahidro-furánban 2 óra hosszat visszafolyató. hűtő alatt forralunk. Ezután 1,03 ml (10 mmól) benzilalkoholt adunk a reakcióelegyhez, és 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és kovasavgélen kloroform/aceton = 9:1 arányú futtatóeleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 23,6 %).
Olvadáspontja: < 20 °C.
Tömegspektruma:
számított: mólcsúcs m/e = 528 talált: mólcsúcs m/e = 528
16. példa (+)- és (—)-2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)1 -butilj-amino-karbonil-metiD-benzoesavetilészter mg (±)-2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-lbutil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilésztert 0,02 mg-os adagokban juttatunk a Baker cég királis fázisú HPLC-oszlopára, amely oszlopban aminopropil-szilikagélen (R)-N-3,5-dinitro-benzoil-fenil-glicin van kovalensen megkötve (5 ptn szemcsenagyság, gömbformájú, 60 A pórusszélesség; 4,6 mm belső átmérő és 25 cm hossz).
Futtatószer: hexán/etanol = 100:5.
Futtatási sebesség: 0,75 ml/perc. ,
Hőmérséklet: 22 °C.
A 31,2 perc és a 32,9 perc után eluált frakciókat (UV-detektálás 254 nm-en) külön-küiön felfogjuk, összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk.
A 31,2 perces eluátumból kapunk 7,5 mg (+)-2etoxi - 4 - (N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 - butil] amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilésztert.
Olvadáspontja: 117—119 °C.
Fajlagos forgatóképessége: [α]ρΟ=+7,0° (c = = 1,03; metanol).
A 32,9 perces eluátumból kapunk 9,4 mg (-)-2etoxi - 4 - (N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 - butil] amino-karbonil-metil)-benzoesav-etilésztert.
Olvadáspontja: 115—117 °C.
Fajlagos forgatóképessége: [a]p° = — 6,9° (c = = 1,02; metanol).
A 16. példával analóg módon választjuk szét enantiomerjeire a (±)-2-etoxi-4-[N-(ű-fenil-2-piperidinobenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilésztert.
75. példa
2-Etoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav-benzilészter
0,35 g (0,8 mmól) 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoe17. példa
2-Acetoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -butil]ainino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter
0,20 g (0,46 mmól) 2-hidroxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoe17
-1733
194 548 sav-etilészter, 0,34 ml (3,65 mmól) acetanhidrid és 20 μΐ koncentrált kénsav elegyét 40 óra hosszat keverjük 70 °C-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot éter/víz kétfázisú elegyével felvesszük, és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az éteres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisú extraktumot szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol/aceton = 10:1 eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 50 %.
Olvadáspontja: 133—135 °C (petroléterből átkristályosítva).
A 17. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
a) 2-Acetoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -butil]amino-karbonil-metib-benzoesav
- Hidroxi - 4 - (N - [1 - (2 - piperidino - fenil) -1 butíl]-amino-karbonil-metil>-benzoesavból előállítva.
Kitermelés: 12 %.
Olvadáspontja: 125—127 °C.
b) 2-Acetoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter
- Hidroxi - 4 - [N - (a - fenil - 2 - piperidino benzii) - amino - karbonil - metil] - benzoesav - etilészterből előállítva.
Kitermelés: 23,5 %.
Olvadáspontja: 163—166 °C.
c) 2-Acetoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metílj-benzoesav
- Hidroxi - 4 - (N - (a - fenil - 2 - piperidino benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesavból előállítva.
Kitermelés: 17 %.
Olvadáspontja: 126-128 °C.
18. példa
2-Etoxi-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -butil]amino-karbonil-metiD-toluol
0,54 g (1,2 mmól) 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzii kloridot (olvadáspontja: 114-115 °C; 2-etoxi-4-(N[1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 - butil] - amino - karbonil-metiD-benzíIalkohoIból kloroformban, tionil-kloriddal előállítva) 10 ml vízmentes dioxánban, 20 °C-on és 5 bar hidrogénnyomáson 3 óra hosszat hidrogénezünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/vizes nátrium-karbonát oldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, kloroform/aceton = = 19:1 futtatószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 47%).
Olvadáspontja.' 107—108 °C.
19. példa
2-Etoxi-4-<N-( 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav »100 mg (0,20 mmól) 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-terc-butilészter, 5 ml benzol és néhány kristályka p-toluolszulfonsav-hidrát elegyet visszafolyató hűtő alatt fél napig forraljuk. A vékonyréteg-kromatogramm Rf-értéke és a tömegspektrum alapján a kívánt terméket kapjuk.
Olvadáspontja: 87—89 °C.
20. példa
2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzoesav
0,25 g (0,47 mmól) 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav-benzilésztert 10 ml etanolban hidrogénezünk, 0,12 g palládium/szén (10 %-os) katalizátor jelenlétében, 50 °C-on és 5 bar hidrogénnyomáson. 5 óra múlva Kieselguron kiszűijük a katalizátort, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot petroléter/etanol elegyből kikristályosítva 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 70 %).
Olvadáspontja: 87-90 °C.
21. példa
2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-1 -n-hexil]amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilészter
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő l-(2-piperidino-fenil)-l-n-hexil-aminból 'és 3-etoxi-4-etoxi-karbonil-fenil-ece tsavból.
Kitermelés: 43 %.
Olvadáspontja: 101—105 °C.
22. példa
2-Etoxi-4-<N-[ 1-(2-piperidino-fenil )-l-n-hexil]amino-karbonil-metil)-benzoesav
A 4. példával analóg módon állítjuk elő 2-etoxi-4<N - [1 · (2 - piperidino - fenil) -1 - n - hexil] - amino karbonil-metil)-benzoesav-etiiészterbői.
Kitermelés: 77 %.
Olvadáspontja: 117—120 °C.
-1835
194 548
23. példa
2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)3-metil-l-butil]-amino-karbonilmetil>benzoesav-etil-észter
2,9 g (11,9 mmól) 3-metil-l-(2-piperidino-fenil)I-butilaminnak 29 ml acetonitrillel készült oldatához egymás után 3 g (11,9 mmól) 3-etoxi4-etoxikarbonil-fenil-ecetsavat, 3,7 g (14,3 mmól) trifenilfoszfint, 3,3 ml (23,8 mmól) trietil-amint és 1,15 ml (11,9 mmól) széntetrakloridot adunk. Az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol i és aceton 10:1 tf. arányú elegyével oszlopkroma-i tografálással tisztítjuk.
Kitermelés 4,9 g (85 %).
Olvadáspontja petroléterből kristályosítva 143145 °C.
24. példa
2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2 -pi peridino-fenil)3-metil-l-butil]-aminokarbonil-metiI>-benzoesav a) 4,7 g (9,7 mmól) 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 3 - metil - 1 - butil] - aminokarbonil - metil) benzoesav-etil-észter és 14,7 ml n nátrium-hidroxid oldat 47 ml etanollal készült elegyét 2 óra hosszat 60 °C-on keverjük, majd 14,7 ml n sósavval semlegesítjük és 0 °C-ra lehűtjük. A kivált színtelen kristályos anyagot kiszűrjük, jeges vízzel és kevés jéghideg etanollal mossuk, majd 100°C-on 1 torr nyomáson szárítjuk.
Kitermelés 3,9 g (88 %).
Olvadáspontja 140-142 °C.
Etanol és víz 2:1 tf. arányú elegyéből való további átkristályosítás hatására az olvadáspont változatlan.
b) Az a) pontban kapott vegyület 1,0 g-nyi menynyiségét szobahőmérsékleten 5 ml acetonban oldjuk és hozzáadunk 5 mJ (fp. 60—70 °C) petrolétert. Eldörzsölésre azonnal kristályosodás indul meg. Ismét hozzáadunk azonos mennyiségű petrolétert és a kristályosodás befejeződése után szűrjük, Petroléterrel mossuk és a közel színtelen kristályokat 2 óra hosszat 60 °C-ón és 0,1 torr nyomáson szárítjuk.
Kitermelés 0,7 g.
Olvadáspontja 95—98 °C (víztiszta olvadék 135 °Ctól).
A kapott vegyület infravörös spektruma megegyezik a 11. példában előállított vegyület (olvadáspontja 90-92 °C) infravörös spektrumával.
c) A b) pontban kapott vegyület 1,0 g-nyi menynyiségét 2:1 tf. arányú etanol és víz 10 ml-nyi menynyiségébcn vízfürdőn való melegítés közben feloldjuk. Az oldatot 0°C-ra lehűtve kristályok képződnek.
A kristályokat kiszűrjük, kevés jéghideg etanollal mossuk, 100°C-on és 1 torr nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 0,8 g.
Olvadáspontja: 140—142 °C.
d) Az a) vagy c) pontban kapott vegyület 1,5 gnyi mennyiségét melegítés közben 5 ml metanolban oldjuk, majd dörzsölés közben 0 °C-ra lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, majd 2 óra hosszat 60’C-on és 0,1 torr nyomáson szárítjuk.
Kitermelés (metanollal): 1,2 g.
Olvadáspontja: 85—90 °C.
A kapott adduktot 60 °C-on és 5 torr nyomáson 24 óra hosszat foszforpentoxid felett tartva metanolmentes, habszerű formává alakítjuk.
Olvadáspontja: 75—85 6C.
A cím szerinti vegyület az átkristályosításáiioz használt oldószertől vagy oldószerelegytől függően különböző olvadáspontú lehet. A különböző olvadáspontú formák infravörös színképük alapján oldott állapotban azonosak. Szilárd állapotban azonban olvadáspontjuk, valamint kálium-bromid tablettában felvett infravörös spektrumuk alapján eltérőek.
A különböző formák megfelelő átkristályosítással és szárítással egymásba átalakíthatok, például a magasabb olvadáspontú formát (24a példa) aceton és petroléter elegyéből átkristályosítva a kis olvadáspontú formává (24b példa) alakíthatjuk, ezt vizes etanolból átkristályosítva ismét a magas olvadáspontú formává alakíthatjuk. A magas olvadáspontú forma metanolból való átkristályosításával metanollal képzett adduktot kapunk és ebből a metanol eltávolításával habszerű forma (24d példa) képződik.
Tehát a vegyület előállítására alkalmazott eljárástól függetlenül a kristályosításhoz használt oldószer vagy oldószerelegy megválasztásával és megfelelő szárítással kapjuk a nagy vagy kis olvadáspontú formát vagy a habszerű formát. A különböző szilárd formák eltarthatósága különböző lehet, és/vagy in vivő felszívódásuk eltérő és ezáltal a biológiai hatás kifejtése is eltérő lehet. A magas olvadáspontú vegyület vércukor szintet csökkentő hatását a leírásban már ismertetett módon vizsgáltuk és 0,1 mg/kg-os adagja a vércukor szintet a következő táblázatban megadott mértékben csökkentette (%-ban). ,
1 2 3 4 óra
-38 -44 -41 -40
A vegyület akut toxieitása perorálisan beadva az 1000 mg/kg-ot meghaladta.
-1937
194 548
25. példa
2-Metoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butiljaminokarbonil-metü)-benzoesav-metilészter mg 2-hidroxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butiljaminokarbonil-metiD-benzoesavnak 10 ml metanollal készült oldatában szobahőmérsékleten nitrogéngázzal együtt diazometánt vezetünk, amelyet egy nitrogéngázzal elárasztott, közvetlenül kapcsolódó lombikban oly módon állítottunk elő, hogy 5 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatot apró cseppekben 1,5 g 1-metil3-nitro-l-nitrozo-guanidin és 2,5 ml víz elegyéhez csepegtetünk. A diazometán képzés befejeződése után 15 perccel a reakció lejátszódik. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 10:1 tf. arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 3,5 g (65 %).
Olvadáspontja: 127-130 °C.
Tömegspektrumában mind a számított, mind a meghatározott molekulacsúcs m/e értéke 438.
A kapott észtert kívánt esetben a 4. példában leírtakkal analóg módon a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk át.
26. példa
2-Etoxí-4-(N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)3-metil-l-butil]-aminokarbonil-metil)-benzoesav
Készül a 4. példában analóg módon 2-etoxi-4-(N[l-(2-piperidino-fenil)-3-metil-l-butil]-ammokarbonilmetil)-benzoesav-n-hexilészterből lúgos elszappanosítással.
Kitermelés: 72 %.
Olvadáspontja vizes etanolból kristályosítva 140142 °C.
27. példa
2-Etoxi-4XN-[l-(2-piperidino-fenil)3-nietif-l-butií]-aminokarboniI-metii)-benzoesav
0,43 g (1 mmól) 2-etoxi-4-(N-[l-(2-piperidinofenil) - 3 - metil - 1 - butil] - aminokarbonil - metil) benzonitrilt 5 ml etanolos' sósavban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután szárazra bepároljuk, 6 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 5 ml n nátrium-hidroxid-oldatot és 3 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Eziítán vizes sósavval semlegesítjük és 0 °Cra lehűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, jeges vízzel és kevés, jéghideg etanollal mossuk, majd 2:1 tf. arányú etanol és víz elegyből átkristályosítjuk és 1 Torr nyomáson 100 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: 0,25 g (55 %).
Olvadáspontja: 140—142 °C.
28. példa
2-Etoxi-4-<N-[l-(2-ph'>ridino-fenil)3-metil-l-butil]-aminokarh'nil-metil)-benzoesav
0,43 g (1 mmól) 2-e1;xi-4-<N-[l-(2-píperidinofenil) - 3 - metil - 1 - butil1 aminokarbonil - metil) benzonitrilt 4,3 g 100 %-or oszforsawal 1,5 óra hoszszat 150-155 °C-on melejítünk. Lehűlés után jég hozzáadása mellett tömet y ammóniával semlegesítjük. Ezután etil-acetáttj extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és szűrjük, fájd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradéko. kovasavgélen oszlopkromatografálással klorofor i és metanol 10:1 tf. arányú elegyével eluálva tisz/tjük.
Kitermelés: 0,12 ' (26 %).
Olvadáspontja ízes etanolból kristályosítva 140— 142 °C.
29. példa
2-E.oxi-4-<N-(l-(2-piperidino-fenil)3-metiI 1 -butilJ-aminokarbonil-metiD-benzoesav
Készül a 28. példával analóg módon 2-etoxi-4-(N[ 1 -(2-piperidino-fenil)-3-metil-1 - butil]-aminokarbonilmetiD-benzamidból 100 %-os foszforsavval melegítve.
Kitermelés: 31 %.
Olvadáspontja vizes etanolból kristályosítva 140— 142 °C.
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására i
A példa
Tabletták egyenként 5 mg 2-etoxi-4-N(1 -(2-piperidino-fenil)-3-nietil-l -butiljaminokarbonil-metil-benzoesav tartalommal
Egy tabletta tartalma:
Hatóanyag 5,0 ing
Kukoricakeményítő 62,0 mg
Tejcukor 48,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 4,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
120,0 mg
A tabletták előállítását a következő B. példában ismertetjük,
B példa
Tabletták, egyenként 5 mg 2-etoxi-4[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonilmetilj-benzoesav hatóanyagtartalommal összetétel:
-2039
194 548 tabletta tartalmaz:
Hatóanyag (1) 5,0 mg
Kukoricakeményítő (2) 62,0 mg
Tejcukor (3) 48,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) (4) 4,0 mg
Magnézium-sztearát (5) 1,0 mg
120,0 mg tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 10,0 mg
Tejcukor, porított 70,0 mg
Kukoricakeményítő 31,0 mg
Poli(vinil-pirTolidon) 8,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
120,0 mg
Előállítási eljárás (l)-t, (2)-t, (3)-t és (4)-t összekeverjük, és vizei megnedvesítjük. A nedves elegyet 1,5 mm lyukbősi^ű szitán átnyomjuk, és 45 °C-on megszárítjuk. A szá iz granulátumot 1,0 mm lyukbőségű szitán átnyomji ;, és (5)-tel elkeverjük. A kész elegyet 7 mm átméri ű bélyeggel felszerelt tablcttázógépen, osztórovátkáv.'l ellátott tablettákká préseljük.
Tablettasúly: 120 mg.
Előállítási eljárás
A hatóanyagból, tejcukorból és kukoricakeményítőből álló elegyet 20%-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal megnedvesítjük. A nedves masszát 1,5 min lyukbőségű szitán granuláljuk, és 45 °C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán átdörzsöljük, és a magnézium-sztearáttal homogénen elkeverjük.
Tablettasúly: 120 mg.
Bélyeg: 7 mm-es átmérőjű, osztórovátkával ellátva.
C példa
Drazsék, egyenként 2,5 mg 2-etoxi-4[N-(o:-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonilmetil]-benzoesav hatóanyagtartalommal drazsémag tartalmaz:
Hatóanyag (1) 2,5 mg
Burgonyakeményítő (2) 44,0 mg
Tejcukor (3) 30,0 mg
Poli(vinil-pirrolídon) (4) 3,0 mg
Magnézium-sztearát (5) 0,5 mg
80,0 mg
E példa
Drazsék, egyenként 5 mg 2-etoxi-4[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonilmetjlj-benzoesav hatóanyagtartalommal drazsémag tartalmaz:
Hatóanyag 5,0 mg
Kalcium-hidrogén-foszfát 70,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 4,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
130,0 mg
Előállítási eljárás (1 )-t, (2)-t, (3)-t és (4)-t jól elkeverjük, és vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát 1 mm lyukátmérőjű szitán átnyomjuk, majd 45 °C-on megszárítjuk, és végül a granulátumot ugyanezen a szitán átnyornjuk. Az elegyhez (5)-t hozzákeverjük, és utána tablettázógépen 6 mm átmérőjű gömbölyű drazsémagokká préseljük. Az így előállított drazsémagokat ismert módon olyan réteggel vonjuk be, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat viasszal polírozzuk.
Drazsésúly: 120 mg.
D példa
Tabletták, egyenként 10 mg 2-etoxi-4[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonílmetilj-benzoesav hatóanyagtartalommal
Összetétel:
Előállítási eljárás
A hatóanyagból, kalcium-hidrogén-foszfátból és kukoricakeményítőből álló elegyet a poli(vinil-pirrolidon) 15 %-os vizes oldatával megnedvesítjük. A nedves masszát 1 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, a granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, és végül ugyanezen a szitán átdörzsöljük. Az elegyhez a megadott mennyiségű magnézium-sztearátot hozzákevexjük, és a kész elegyből drazsémagokat préselünk.
Drazsémag súlya: 130 mg.
Bélyeg: 7 mm-es átmérőjű.
Az így előállított drazsémagokat az ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A kész drazsékat viasszal polírozzuk.

Claims (19)

1. Eljárás az (I) általános képletű, új fenil-ecetsavszármazékok - a képletben
Rí jelentése adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált egyenes szénláncú
4—6 szénatomos alkilén-iminocsoport,
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, metil- vagy metoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoport, allil-, acetil- vagy propionilcsoport, és
W jelentése metil-, hidroxi-metil-, formil-, karboxicsoport vagy olyan összesen 2—5 szénatomos alkoxí-karbonilcsoport, amelyben az alkilrész egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva — enantiomeijeik és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
a) (II) általános képletű amint - a képletben Rj —
R3 jelentése a fent megadott — (III) általános képletű karbonsavval — a képletben
Rj jelentése a fent megadott, és
W* jelentése azonos a W fent megadott jelentésével, vagy védőcsoporttal megvédett karboxicsoportot jelent — vagy ennek adott esetben a reakdóelegyben előállított reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot jelent, (IV) általános képletű vegyületben az A csoportot karboxicsoporttá hidrolizáijuk — a képletben
Rí —R4 jelentése a fent megadott, és A hidrolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot, előnyösen η-hexiloxi-karbonil-, nitrilvagy amino-karbonil-csoportot jelent — vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rí -R3 jelentése a fent megadott — (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben IL» és W jelentése a fent megadott — vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot, allil-, acetil- vagy propionilcsoportot jelent, (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R, -R3 ős W jelentése a fent megadott — (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, — a képletben
R6 adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot, allil-, acetilvagy propionilcsoportot jelent, és
X nukleofil kicserélhető csoportot vagy a szom22 szédos hidrogénatommal együtt dia. jcsoportot is jelent, ha R6 jelentése 1—3 szén. oinos alkilcsoport — és kívánt esetben az így kapott vegyük i ;t hidrolizáljuk, vagy
e) (X) általános képletű vegyületet .-.dukálunk — a képletben
Rí , R2, R4 és W jelentése a fent mey.dott, és Y (b) általános képletű csoport t jelent, a képletben R3 jelentése a fent meg . .ott — kívánt esetben az így kapott oly λ (I) általános képletű vegyületet, amelynek keletében R2 halogénatomot és/vagy R3 balogé » fenilcsoportot és/vagy W olyan hidroxi-metilcsoprrtot jelent, amelyet halogén-metilcsoporttá alakító.'unk, dehalogénezéssel a megfelelő olyan (I) általrros képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek kéri tében R2 liidrogénatomot és/vagy R3 fenilcsoportot és/vagy W metilcsoportot jelent, és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W karboxicsoportot jelent, észterezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében W alkoxi-karbonil- vagy fenil-alkoxi-karbonilcsoportot jelent, és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy fenil-alkoxi-karbonilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében W formil- vagy hidroxi-metilcsoportot jelent, és/vagy a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W hidroxi-metilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében W formilcsoportot jelent, és/vagy a kapott olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 1¾ hidrogénatomtól eltérő, a tárgyi körben megadott, az R* csoport lehasításával olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R4 hidrogénatom, és/vagy a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W karboxicsoportot jelent, szulfonsav-hidraziddá való alakítással, majd az ezt követő diszproporcionálással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében W formilcsoportot jelent, és/vagy a kapott olyan (I) általános képletű racém vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése a fent megadott, a hidrogénatom kivételével, királis fázison való kromatográfiával enantiomeijeivé szétválasztjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, előnyösen szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képzett fiziológiásán elviselhető sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 12.
28.)
2. Az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárás bármelyike az (la) általános képletű, új fenil-ecetsavszármazékok — a képletben
Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott,
R3a jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vágy adott esetben egy halogénatom-2243
194 548 mai vagy egy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4a jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, és Wa jelentése metil-, hidroxi-metil-, formil-, karboxicsoport vagy összesen 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport optikailag aktív antipódjaik és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
a) (Ha) általános képletű amint — a képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, és R3a jelentése a fent megadott - (Illa) általános képletű karbonsavval, - a képletben
Rja jelentése a fent megadott, és
Wa jelentése azonos a Wa fent megadott jelentésével, vagy védőcsoporttal védett karboxiesoportot jelent — vagy ennek adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékával acilezünk, vagy
b) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Wa karboxiesoportot jelent, (IVa) általános képletű vegyületben az A csoportot karboxiesoporttá hidrolizáljuk, a képletben
Rí, R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, R3a és R4a jelentése a fent megadott, vagy
c) (Va) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, és R3a jelentése a fent megadott — (Via) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R4a és Wa jelentése a fent megadott, és végül kívánt esetben az így kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Wa karboxiesoportot jelent, észterezéssel a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében Wa alkoxi-karbonilcsoportot jelent, és/vagy az így kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Wa karboxi- vagy alkoxikarbonilcsoportot jelent, redukcióval a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében Wa formil- vagy hidroxi-metilcsoportot jelent, és/vagy az így kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Wa karboxiesoportot jelent, szulfonsav-hidraziddá való alakítással, majd az ezt követő dis7.proporcionálódással a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében Wa formilcsoportot jelent, és/vagy az így kapott királis centrumot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet rezolválással enantiomerjeivé választjuk szét, és/Vagy az így kapott (la) általános képletű vegyületet sóivá, különösen szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető sóivá átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 12. 30.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984.12. 28.)
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót a savat aktiváló- vagy vízelvonó szer jelenlétében, adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984.
12.28.)
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót az amint aktiváló szer jelenlétében, adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakció közben keletkező vizet azeotróp desztiliációval vagy szárítószer hozzáadásával távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1984.12. 28.)
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás és a 3—6. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót —25 °C és 250 °C közötti, előnyösen azonban —10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984.12.28.)
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist sav vagy bázis jelenlétében, —10 C és 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 12.28.)
9. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót nitrit, előnyösen nátrium-nitrit és sav, célszerűen kénsav jelenlétében, 0 °C és 50 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, ha A nitril- vagy aminokarbonilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 %-os foszforsawal, 100 °C és 180 C közötti, előnyösen azonban 120 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, ha A nitril- vagy aminokarbonilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót koncentrált kénsavban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárás, a 3. és 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0°C és 150 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 100 °G közötti hőmérsék'eten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
13. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 12.28.)
14. Az 1.’ igénypont szerinti d) eljárás, a 3. és 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy ha X nukleofil eliminálódó csoportot jelent, úgy a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége:
1984.12.28.)
15. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás és a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót hidrogénnel, hidrogénező katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
16. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, a 3. és 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 0°C és 100 °C közötti, előnyösen
-2345
194 548 azonban 20 C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
17. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 2etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 3 - metil 1-butilJ-aminokarbonil-metiD-benzoesav és sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk, majd a kapott vegyületet vizes etanolból vagy metanolból átkristályosítjuk, kívánt esetben sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.)
18. Eljárás az (I) általános képletű fenil-ecetsavszármazékokat — a képletben Rí —R» és W jelentése az 1. igénypontban megadott —, enantiomeijeiket és fiziológiailag elviselhető sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-17. igénypontok bármelyike sze5 rint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1984. 12.
28.)
19. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jelle10 mézve, hogy hatóanyagként a 17. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 12.28.)
HU844870A 1983-12-30 1984-12-28 Process for producing new phenyl-acetic acid derivatives HU194548B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347565 DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1983-12-30 Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19853522604 DE3522604A1 (de) 1983-12-30 1985-06-25 Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37773A HUT37773A (en) 1986-02-28
HU194548B true HU194548B (en) 1988-02-29

Family

ID=37847099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844870A HU194548B (en) 1983-12-30 1984-12-28 Process for producing new phenyl-acetic acid derivatives

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0147850B1 (hu)
JP (2) JPH0623200B2 (hu)
KR (1) KR900005320B1 (hu)
AT (1) ATE44027T1 (hu)
AU (2) AU577815B2 (hu)
BG (1) BG61519B2 (hu)
CA (2) CA1225398A (hu)
CS (1) CS409791A3 (hu)
DD (1) DD231348A5 (hu)
DE (4) DE3347565A1 (hu)
DK (2) DK167439B1 (hu)
ES (7) ES8605500A1 (hu)
FI (2) FI80447C (hu)
GR (2) GR82614B (hu)
HK (1) HK87492A (hu)
HU (1) HU194548B (hu)
IE (1) IE57700B1 (hu)
IL (2) IL73963A (hu)
LU (1) LU90301I2 (hu)
MX (1) MX9202772A (hu)
NL (1) NL980034I1 (hu)
NO (3) NO162819C (hu)
NZ (2) NZ210657A (hu)
PT (2) PT79772B (hu)
SG (1) SG55492G (hu)
ZA (2) ZA8410103B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0589874B1 (de) * 1991-06-21 1999-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma KG Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
ATE184279T1 (de) * 1991-06-21 1999-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-(n-(1-(2- piperidino-phenyl)-3-methyl-1- butyl>aminocarbonylmethyl>-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0107715B8 (pt) 2000-01-21 2021-05-25 Novartis Ag produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
WO2004018442A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof
US7915421B2 (en) 2003-05-14 2011-03-29 Cilag Ltd. Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
AU2003237595A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives
JP4550811B2 (ja) * 2003-06-09 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング パピローマウイルスのインヒビター
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CN102908351B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
CN102459247B (zh) 2009-05-15 2014-09-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
RS53176B (en) 2010-02-03 2014-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited KINASE INHIBITORS 1 REGULATING SIGNALS IN APOPTOSIS
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
WO2012095548A2 (es) 2011-01-13 2012-07-19 Centro De Investigación Biomédica En Red De Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) Compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
FR2554875B1 (fr) * 1983-11-10 1986-02-28 Dba Amplificateur hydraulique de freinage
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT82832B (pt) 1988-12-15
ES539078A0 (es) 1986-03-16
IL79217A (en) 1991-01-31
DE3478682D1 (en) 1989-07-20
DK613184D0 (da) 1984-12-20
AU5913986A (en) 1987-01-08
DE3347565A1 (de) 1985-07-11
JPH0623200B2 (ja) 1994-03-30
AU577815B2 (en) 1988-10-06
LU90301I2 (fr) 1998-12-21
DE3522604A1 (de) 1987-01-08
KR900005320B1 (ko) 1990-07-27
EP0147850A3 (en) 1985-08-07
ES545883A0 (es) 1986-02-01
ES545880A0 (es) 1986-02-01
NO862532L (no) 1986-12-29
ZA864695B (en) 1988-02-24
CA1225398A (en) 1987-08-11
IL79217A0 (en) 1986-09-30
GR82614B (en) 1985-05-02
ZA8410103B (en) 1986-09-24
JPS62474A (ja) 1987-01-06
DD231348A5 (de) 1985-12-24
ES8802145A1 (es) 1988-04-01
JPS60158171A (ja) 1985-08-19
ES8604546A1 (es) 1986-02-01
IL73963A (en) 1989-01-31
JPH0739405B2 (ja) 1995-05-01
AU583631B2 (en) 1989-05-04
FI845145L (fi) 1985-07-01
ES8605500A1 (es) 1986-03-16
BG61519B2 (bg) 1997-10-31
DE19875044I2 (de) 2002-07-18
FI80447B (fi) 1990-02-28
ES545882A0 (es) 1986-02-01
EP0147850A2 (de) 1985-07-10
ATE44027T1 (de) 1989-06-15
NO862532D0 (no) 1986-06-24
PT82832A (de) 1986-07-01
ES545881A0 (es) 1986-02-01
FI82689C (fi) 1991-04-10
NZ216640A (en) 1989-02-24
IE57700B1 (en) 1993-03-10
GR861558B (en) 1986-10-17
DK296686A (da) 1986-12-26
EP0207331A1 (de) 1987-01-07
ES545879A0 (es) 1986-02-01
DK167439B1 (da) 1993-11-01
IE843349L (en) 1985-06-30
DK296686D0 (da) 1986-06-24
FI845145A0 (fi) 1984-12-28
AU3721084A (en) 1985-08-01
IL73963A0 (en) 1985-03-31
NO1999016I1 (no) 1999-07-20
NO168302B (no) 1991-10-28
DK167573B1 (da) 1993-11-22
NO162819B (no) 1989-11-13
KR850004590A (ko) 1985-07-25
NZ210657A (en) 1988-10-28
SG55492G (en) 1992-10-02
FI80447C (fi) 1990-06-11
CA1292000C (en) 1991-11-12
ES8604548A1 (es) 1986-02-01
MX9202772A (es) 1992-06-30
ES8604547A1 (es) 1986-02-01
NO162819C (no) 1990-02-21
HUT37773A (en) 1986-02-28
FI82689B (fi) 1990-12-31
HK87492A (en) 1992-11-13
DK613184A (da) 1985-07-01
NL980034I1 (nl) 1999-02-01
CS409791A3 (en) 1992-07-15
ES556495A0 (es) 1988-04-01
ES8604544A1 (es) 1986-02-01
ES8604545A1 (es) 1986-02-01
NO168302C (no) 1992-02-05
FI862650A0 (fi) 1986-06-23
EP0207331B1 (de) 1990-05-23
EP0147850B1 (de) 1989-06-14
FI862650A (fi) 1986-12-26
PT79772A (de) 1985-01-01
NO845282L (no) 1985-07-01
PT79772B (de) 1987-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194548B (en) Process for producing new phenyl-acetic acid derivatives
US6143769A (en) Phenylacetic acid benzylamides
AU2005223422B2 (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine- carboxylates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
SK283918B6 (sk) Substituované deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie
DE4219158A1 (de) Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4010279A (en) Biphenyloxy derivatives and antihyperlipidemic use
JPH10505826A (ja) ニューロキニン拮抗剤
US5216167A (en) Phenylacetic acid benzylamides
JPS62187438A (ja) エタノ−ルアミン化合物
US4329344A (en) 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides
HU186024B (en) Process for preparing new carboxylic acid amides
US4038279A (en) N-aryl-n&#39;-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4282223A (en) Isoquinoline derivatives, processes for their manufacture and their use for the manufacture of medicaments
US4100282A (en) N-Aryl-N&#39;-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
CZ300765B6 (cs) Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
HU195651B (en) Process for production of new derivatives of phenil acetic acid and medical compounds containing them
US4000274A (en) Pharmaceutical compositions containing an n-aryl-n&#39;-(phenyl-or-phenoxy-alkyl)-piperazine and method of use
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US4968699A (en) Pyrido[1,2-a]indoles and their use as CNS agents
DK168741B1 (da) Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
JPH01131150A (ja) エタノールアミン誘導体
HU183178B (en) Process for preparing new carboxylic acid derivatives
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628