CS228910B2 - Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids - Google Patents

Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
CS228910B2
CS228910B2 CS82179A CS17982A CS228910B2 CS 228910 B2 CS228910 B2 CS 228910B2 CS 82179 A CS82179 A CS 82179A CS 17982 A CS17982 A CS 17982A CS 228910 B2 CS228910 B2 CS 228910B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
ethyl
calculated
analysis
yield
Prior art date
Application number
CS82179A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Dr Grell
Gerhart Dr Griss
Robert Dr Sauter
Rudolf Dr Hurnaus
Eckhard Dr Rupprecht
Nikolaus Dr Kaubisch
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS228910B2 publication Critical patent/CS228910B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných alkyleniminofenylalkylamidů fenylalkankarboxylových kyselin obecného vzorce I
a jejich solí, zejména jejich fyziologicky použitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi.
Uvedené sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak mají účinek na látkovou výměnu, výhodně však mají schopnost snižovat obsah cukru v krvi. Z těchto důvodů se mohou sloučeniny vyráběné podle vynálezu používat jako účinné složky léčiv.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I mají obecné symboly 'tyto významy:
Rl a Rz, které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku nebo
Rl a Rz. společně s atomem dusíku, který leží mezi nimi, znamenají nerozvětvenou alkyleniminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku nebo· hydroxyskupinou, nebo ve které je popřípadě methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo imínoskupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až ' 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se 7 až 10 , atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, nebo ve které je ethylenová skupina popřípadě nahrazena o-fenylencvou skupinou; dále znamenají nerozvětvenou alkenyleniminoskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku, nasycenou nebo 1, 2 nebo 3 dvojné vazby obsahující azabicykloalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aza-l,4-dioxaspiroalkyiovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, heptamethylenimlnoskupinu, oktamethyleniminoskupinu, nonamethyleniminoskupinu nebo dekamethyleniminoskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu, nitroskupinu, amino228910
skupinu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbcinylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu nebo· alkylsulfonylaminoskupinu, · přičemž každa alkylová čast ve shora uvedených skupinách · může obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku; dále znamená · fenylalkoxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylaminoskupinu,
Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, atom halogenu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
A znamená vazbu, popřípadě methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dvěma alkyl ovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku · substituovanou mehtylenovou nebo ethylenovou skupinu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou · skupinou · s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až · 3 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenylovou skupinou substituovanou methylenovou skupinu, cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 · atomy uhlíku nebo vinylidenovou · skupinu · obecného vzorce
Re · a · R7 · znamenají atom vodíku · nebo · Jeden ze · zbytků Re a R7 znamená methylovou skupinu · · nebo cykloalkylovou skupinu· se 3 až 7. atomy uhlíku, a druhý z těchto zbytků Re nebo R7 znamená atom · vodíku nebo
Re · a · R7 společně s atomem . uhlíku, který leží mezi nimi, znamenají cykloalkylidenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,
B znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu a
W znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nitroskupinu, popřípadě alkanoylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinu, popřípadě hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo dvěma alkoxykarbonylovými skupinami vždy s celkem 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s jfe celkem 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou· alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,· alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíHU ku, dialkoxymethylovou skupinu nebo trialkoxymethylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každá · z . alkylových částí, alkylendioxymethylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylenová části, 1,3-oxazolin-2-ylovou skupinu nebo kyanoskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými · skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každá z alkylových částí substituovanou aminokarbonylovou skupinu; nerozvětvenou alkylen- * iminokarbonylovou skupinu s celkem 5 až atomy uhlíku, morfolrnokarbonylovou sku- .
pinu, (dialkyldioxolanyl) alkoxykarbonylo- , vou skupinu s celkem 7 až 10 atomy uhlíku nebo karboxyskupinu nebo její alkyl-, benzyl- nebo· (2,2-dimethyldioxoIaιn-4-yl)methylestery, přičemž alkylová část obsahuje 1 až atomů uhlíku a je s výjimkou a-polohy. popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo diethylaminoskupinou.
Pro shora zmíněná významy při definování jednotlivých zbytků přicházejí v úvahu například tyto:
pro· Ri a Rz společně s atomem dusíku přicházejí v úvahu:
dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dibutylaminoskupina, diisobutylaminoskupina, dipentylaminoskupina, dihexylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, N-methyl-N-propylaminoskupina, N-isopropyl-N-propylaminoskupina, · · : N-isobutyl-N-propylaminoskuplna, N-methyl-N-isopropylaminoskupina, N-methyl-N-butylaminoskuplna, ' . N-ethyl-N-butylaminoskupina, N-ethyl-N-isopropylaminoskupina, NíethylíN-pentylaminoskupina, N-propylíNíbutylammoskupma, N-m^tth^l-N-cyklopenty^am^^^skupi^a, N-ethyl-N-cyklopentylaminoskupina, N-methyl-N-cyklohexylaminoskupina, NíethylíNíCyklohexylaminoskupma, Nípropyl-NíCykIohexylaminoskupina, N-isobutyl-N-cyklohexylaminoskupina, * pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexai^^tt^,^^eniminoskupina, * heptamethyleniminoskupina, oktamethylenimínoskupina, nonamethyleniminoskupina, dekamethyleniminoskupina, dimethylazetidinoskupina, methylpyrrolidňnoskupina, dimethylpyrrolidňnoskupina, ethylpyrrolidň^c^sk^upi^n^a, methylpiperidmoskupina, dimethylpiperidinoskupina, ethylpiperidrnoskupina, diethylpi^peridn^c^sku^pi^n^a,
228 9 10 methylethylpiperidinoskupina, propylpiperidinoskupina, methylpropylpiperidinoskupina, isopropylpiperidlnoskupina, cis-3,5-dimethylpiperidinoskupina, trans-3,5-dimethylpiperidinoskupina., morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, piperazin ' skupina, N-methylpiperazinoskupina, N-ethylpiperazinoskupina, N-propylpiperazinoskupina, N-iscpropy]piperazinoskupina, N-benzylpiperazinoskupina,
N- (2-f enyletbyl) piperazinoskupina, N- (3-f enylpiropyl) piperazinoskupina, N-fenylpiperazinoskupina, N-f luorf enylpiperazinoskupina, N-chlorf enylpiperazinoskupina, N-bromf enylpiperazinoskupina, hydroxypyrrolidincskupina, hydroxypiperidinoskupina, hydroxyhexamethyleniminoskupina, pyrrolidon-l-ylová skupina, piperidou-l-ylová skupina, hexahydroazepmcm-l-ylová skupina, tetrah^y^diT)iř^c^(^hinioini2^-ylová skupina, oktahydroiscchinolrn-2-ylová skupina, dekahydroisochinolin-2-ylová skupina, dihydroisoindol-2-ylová skupina, heKahydroisoindol-2-ylová skupina, oktahydroisoindoI-2-ylová. skupina, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl vá skupina, dekahydro-3-benzazepin-3-ylová skupina, 3^аЫсук1о· [ 3,2,0 ] heptan-3-ylová skupina, 3-azabicyklo [3,2,0] кktan-3-ylкvá skupina, a^abu^Mc) [ 3,2,2] nonan-3-ylová skupina,
1,4-dio ‘ 'a-7-azaspiro[ 4,4]nonan-7-ylová skupina,
1,4-dio xa^-azaspiro [ 4,5 ] dekan-7-ylová skupina,
1.4- dio :a-8-azaspiro [ 4,5 j dekan-8-ylová skupina,
1.4- diкYa-8-azaspiro [ 4,6] undekan-8-ylová skupina, pyrrolinкskupina nebo tetrahydropyrldinкskupina;
pro R3 přicházejí v úvahu: atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atcm jodu, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isoprкpкxyskuplna, acetoxyskupina, propiкnyloxyskupina, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina, ethylmerkaptoskupina, propylmerkaptoskupina, isoprкpylmerkaptкskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, acetylová skupina, propiкnylová skupina, aminosulfGnylкvá skupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminкskupina, dim ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dlisopropylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, N-methyl-N-isopropylaminoskupina, N-ethyl-N-propylaminoskupina, formylaminc skupina, acetylaminoskupina, prкpiкnylaminoskupina, methylsulfonylaminoskupina, elhylsulfкnylaminoskupina, prкpyl·sulfonylaminoskupina, isкprкpylsulfonylaminoskupina, karboxyskupina, methoxykarbonylová skupina, eth~xykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isкprкpкxykarbcnylová skupina, methкxykarbкnylaminoskupina, ethciykarbonyiaminoskupina, propozykarbonylaminoskupin^, isopr opo^^^l^^^bonylaminoskupina, benzoylaminкskupina, benzylo ?<yskupina,
1- fenylethoxyskupina,
2- fenylethoxyskupina,
3- fenylpropкxyskupina, aminokarbonylová skupina, methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, isкpropylammokarhcnylкvá skupina, dimethylaminкkarbonylová skupina, diethylaminкkarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, methylethylaminokarbonylová skupina, nebo methylprкpylaminokarbкnylcvá skupina;
pro Ri přicházejí v úvahu:
atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina;
pro Rs přicházejí v úvahu:
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina;
pro A přicházejí v úvahu: jednoduchá vazba, methylenová skupina, ethylidenová skupina, ethylmethylenová skupina, isopropylmethylenová skupina, dimethylmethylenová skupina, diethylmethylenová skupina, dipropylmethylenová skupina, methylethylmethylenová skupina, methylpropylmethylenová skupina, ethylpropylmethylenová skupina, ethylisopropylmethylenová skupina, ethylenová skupina, methylethylenová skupina, ethylethylenová skupina, dimethylethylenová skupina, cyklopropylmethylenová skupina, cyklobutylmethylenová skupina, cyklopentylmethylenová skupina, cyklohexylmethylenová skupina, cykloheptylmethylenová skupina, cyklopropylidenová skupina, cyklobutylidenová skupina, cyklopentylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina, cykloheptylidenová skupina, karboxymethylenová skupina, methoxykarbonylmethylenová skupina, ethoxykarbonylmethylenová skupina, propoxykarbonylmethylenová skupina, hydroxymethylmethylenová skupina,
1- hydroxyethylmethylenová skupina,
2- hydroxyethylmethylenová skupina,
1-hydroxypropylmethylenová skupina,
3- hydroxypropylmethylenová skupina, vinylidemcvá skupina, methylvinylidenová skupina, cyklopentylvinylidenová skupina, cyklohexylvinylidenová skupina, cyklopropylidenmethylenová skupina, cyklopentylidenmethylenová skupina, cyklohexylidenmethylenová skupina nebo cykloheptylidenmethylenová skupina;
pro B přicházejí v úvahu: methylenová skupina, ethylenová skupina, ethylidenová skupina, ethylmethylenová skupina, propylmethylenová skupina nebo isopropylmethylenová skupina a pro W přicházejí v úvahu:
atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, hydroxymethylová skupina,
1- hydroxyethylová skupina,
2- hydroxyethylová skupina,
1-hydroxypropylová skupina,
3- hydroxypropylová skupina, karboxymethylová skupina,
1- karboxyethylová skupina,
2- karboxyethylová skupina,
3- karboxypropylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, propoxykarbonylmethylová skupina,
2-methoxykarbonylethylová skupina,
2- ethoxykarbomylethylová skupina,
3- ethoxykarbonylpropylová skupina, bis- (methoxykarbonyl) methylová skupina, bis- (ethoxykarbonyl ] methylová skupina,
2.2- bis- (etho-xykarbony!) ethylová skupina, karboxyvinylová skupina, karboxypropenylová skupina, karboxypentenylová skupina, methoxykarbonylvinylová skupina, ethoxykarbonylvinylová skupina, propoxykarbonylvinylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, dimethoxymethylová skupina, diethoxymethylová skupina, dipropoxymethylová skupina, trimethoxymethylová skupina, triethoxymethylová skupina,
1.2- ethylendioxymethylová skupina,
1.3- propylendioxymethylová skupina, kyanoskupina, mitroskuplna, aminoskupina, formylaminová skupina, acetaminoskupina, propionylaminoskupina,
1.3- oxazolin-2-ylová skupina, aminokarbonylová skupina, methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina, isopropylaminokarbonylová skupina, butylaminokarbonylová skupina, dimethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, dibutylaminokarbonylová skupina, pyrrolidinokarbonylová skupina, piperidinokarbonylová skupina, hexamethyleniminokarbonylová skupina, heptamethyleniminokarbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, pentoxykarbonylová skupina, hexoxykarbonylová skupina, benzylcxykarbomylovH skupina, 2-hydroxyethoxykarbonylová skupina,
2- hydroxypropoxykarbonylová skupina,
3- hydroxypropoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarboviylová skupina, 2-ethoxyethoxykarb?nylová skupina, [ 2,2-dimethyldioxolan-4-yl) methoxykarbonylová skupina, 2-diethylmmnoethoxykarbonylová skupins.
Výhodnými, sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce I jsou však takové sloučeniny, ve kterých
Ri a R? společně s atomem dusíku ležícím mezi nimi znamenají dialkylaminoskupinu nebo N-alkylcyklohexylaminoskupinu, v nichž každá alkylová část může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku; popřípadě jednou nebo dvěma methylovými skupinami substituovanou nerozvětvenou alkyleniminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydrOxypiperidinoskupinu, piperidon-l-ylovou skupinu, tetrahydropyridinoskupinu, morfolinoskupinu, thiom rfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, N-benzvlpiperazinoskupinu, N-chlorfenylpiperazinoskupinu, heptamethyleniminoskupinu nebo: oktamethyleniminoskupinu, nasycenou nebo 1, 2 nebo 3 dvojné vazby obsahující azabicykloalkylovou skupinu se až 9 atomy uhlíku, nerozvětvenou alkylemiminoskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, ve které je ethylenová skupina nahrazena o-fenylenovou skupinou, nebo znamenají 1,4-dioxaazaspiroalkylovou skupinu se 7 nebo atomy uhlíku;
R3 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, merkaptoskupinu, methvlmerkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dimethvlaminoskupinu, acetylamiinoskupinu, methylsulfonylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, ethoxvkarbonylaminoskupinu, kyanoskupinu, karboxvskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarboinylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo aminosulfonylovou skupinu,
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku, atom chloru nebo methylovou skupinu,
A znamená vazbu, popřípadě methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinou, fenylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo hydroxymethylovou skupinou substituovanou methylovou skupinu; dimethylmethylenovou skupinu, cyklepropylidenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu nebo vinylidenovou skupinu obecného vzorce
Rs R7 \ / C přičemž
Rg a R-. které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo Rg a R? společně s atomem uhlíku ležícím mezi nimi znamenají cykloalkylidenový zbytek s 5 nebo 6 atomy uhlíku,
В zmámená methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu a
W znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo> .karboxyvinylensvou skupinu, nebo karboxylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma alkoxykarbonylovými skupinami vždy s celkem 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; atomem vodíku, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, (2?2-dimethyldio;<olan-4-yl) methoxylovou skupinou, benzyloxyskupinou, pyridylmethoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, piperidinoskupinou nebo morfclinoskupinou substituovanou. karbonylovou skupinu, přičemž každá alkylová část ve shora uvedených skupinách může obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku; nebo znamená skupinu obecného vzorce
O
II
-C-O-(C№ )n—Ri kde n znamená číslo 2, 3 nebo 4 a
Ra znamená hydroxvskupinu, methoxyskupinu, diethylamincskupinu, zvláště však ty sloučeniny, ve kterých zbytek
Ri /
—N \
Ra je v poloze 2 a zbytek W je v poloze 4‘, a pokud tyto sloučeniny obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou však sloučeniny obecného vzorce Ia
—C— v němž
Ri a Ra společně s atomem dusíku, který leží mezi nimi, znamenají dimethylaminoskupinu, pyrrolidinoskupinu, methylpyrroli228910 dinoskupinu, piperidinoskupinu, methylpiperidinoskupinu, dimethylpiperidinoskupinu, tetrahydropyridinoskupinu, 2-oktahydroisoindoloskupinu nebo hexamethyleniminoskupinu,
Rs znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo methylovou skupinu,
A znamená popřípadě cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinou substituovanou methylenovou skupinu; dimethylmethylenovou skupinu nebo vinylidenovou skupinu obecného vzorce
přičemž
R6 a R7 znamenají atomy vodíku nebo společně s atomem uhlíku, který leží mezi nimi, znamenají cyklohexylidenovou skupinu, a
W znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo karboxymethylovou skupinu, atomem vodíku, methylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, isopropoxyskupinou, 2-hydroxyethoxyskupinou, 2-methoxyethoxyskupinou, (2,2-dimethyldioxolan-4-yl) methoxyskupinou nebo 2-diethylaminoethoxyskupinou substituovanou karbonylovou skupinu, jejich opticky aktivní antipody a jejich fyziologicky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, popřípadě s bázemi.
Podle vynálezu se nové sloučeniny připravují tím, že se na amin obecného vzorce II
A a Ri až Ri mají shora uvedené významy, popřípadě jestliže A znamená některou ze shora uvedených vinylidenových skupin, na jeho tautomer, nebo na jeho lithný či magnesiumhalogenidový komplex působí v inertním organickém rozpouštědle karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
HOOC-B
v němž
Rs а В mají shora uvedené významy a
W‘ má význam uvedený shora pro symbol W nebo znamená karboxylovou skupinu, která je chráněna chránící skupinou, nebo jejími reaktivními deriváty, které se popřípadě vyrábějí v reakční směsi, a popřípadě se použitá chránící skupina odštěpí hydrolyticky nebo termolýzou v přítomnosti kyseliny nebo báze při teplotách v rozmezí —10 až 120 °C, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zejména na své fyziologicky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a s bázemi.
Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu například její estery jako methylester, ethylester nebo benzylester, její thioestery, jako methylthioester nebo ethylthioester, její halogenidy, jako chlorid kyseliny, její anhydridy nebo imidazolidy.
Reakce se provádí účelně v rozpouštědle jako v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormetanu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidla aktivujícího kyselinu nebo činidla odnímajícího vodu, například v přítomnosti ethylesteru chlormravenčí kyseliny, thionylchloridu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu, N,N‘-karbonyldiimidazolu nebo N,N‘-thionyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, nebo činidla aktivujícího aminoskupinu, například chloridu fosforitého, a popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, které mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, při teplotách —25 až 250°C, výhodně však při teplotách —10°C až teplotou varu použitého rozpouštědla. Reakce se však může provádět také bez rozpouštědel a dále se může voda vznikající během reakce oddělovat azeotropickou destilací, například zahříváním s toluenem, za použití odlučovače vody nebo přidáním vysoušedla jako síranu hořečnatého nebo molekulárního síta.
Podle potřeby se následující odštěpení chránící skupiny provádí výhodně hydrolyticky, účelně buď v přítomnosti kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny nebo trichloroctové kyseliny nebo v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného: ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, ethanolu, ve směsi ethanolu a vody, ve směsi vody a isopropylalkoholu nebo ve směsi vody a dioxanu při teplotách —10 až 120 °C, například při teplotách v rozmezí teploty místnosti až teploty varu reakční směsi.
(III)
Terc.butylová skupina použitá jako chránící skupina se může odštěpit také termicky, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu neb?, dio.anu a výhodně v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny nebo polyfosforečné kyseliny.
Dále lze benzylovou skupinu p?užitou jako chránící skupinu odštěpit také hydrogenolyticky v přítomnosti hydrogemačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, směsi ethanolu a vody, led :vé kyseliny octové, ethylesteru kyseliny octové, dioxanu nebo dimethylformamídu.
Získané sloučeniny obecného vzorce I se dají převést na své adiční soli s kyselinami, zejména na. své fyziologicky použitelné solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo také s bázemi. Jak ? kyseliny přicházejí přitom v úvahu například chlorovodíková kyselina, bromovodíkové kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, mléčná kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina nebo fumarová kyselina a jako báze hydroxid s-odný, hydroxid draselný nebo cyklohexylamin.
Sloučeniny obecných vzorců II а III, které se používají jako výchozí látky, jsou částečně známé z literatury, popřípadě se získají o sobě známými postupy.
Tak se získá například sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená vazbu, redukcí odpovídající nitrosloučeniny, například pomocí katalyticky aktivovaného nebo nascentníbo vodíku nebo pomocí dithioničitcnu sodného nebo Hofmannovým, Curtiovým, Lossenovým nebo Schmidtovým odbouráním odpovídající sloučeniny.
Tak se získá například sloučenina obecného vzorce II, v němž A znamená vinylidenovou skupinu, popřípadě její tautomerní ketimin, reakcí odpovídajícího nitrilu s příslušnou Grignordovou sloučeninou nebo lithncu sloučeninou a následující hydrolýzou nebo reakcí příslušného ketonu s odpovídajícím aminem v přítomnosti chloridu titaničitého. К další reakci se sloučeninou obecného vzorce III, popřípadě s jejími reaktivními deriváty, zejména s jejími chloridy kyseliny, lze použít také organokcvového komplexu ketiminu.
Dále se získá například sloučenina obecného vzorce II, v němž A neznamená vazbu nebo neznamená vinylidenovou skupinu, redukcí příslušného nitrilu lithiumaluminiumhydridem, reakcí příslušného nitrilu s odpovídající Grignardovou sloučeninou nebo lithnou sloučeninou a popřípadě následující redukcí lithiumaluminiumhydridem nebo následující hydrolýzou za vzniku ketiminu, který se poté redukuje, a to katalyticky aktivovaným vodíkem, komplexním hydridem kovu nebo nascentmím vodíkem, hydrolýzou, popřípadě hydrazinolýzou příslušného ftalimidoderivátu, reakcí příslušného ketonu s amoniumformiátem a následující hydrolýzou popřípadě s amoniovou solí v přítomnosti natriumkyanborhydridu, redukcí příslušného o imu lithiumaluminiumhydridem, katalyticky aktivovaným vodíkem nebo nascentmím vodíkem, redukcí odpovídající N-benzyl- nebo N-l-fenylethyl-Schiffovy báze, například komplexním hydridem kovu v etheru nebo tetrahydrofuranu při teplotách v rrzmezí — 78 CC až teplotou varu použitého rozpouštědla a následujícím odštěpením benzylové nebo 1-fenylethylové skupiny katalytickou hydrogenaci, Ri.tterovou reakcí příslušného alkoholu s kyanidem draselným v kyselině sírové, nebo Hofmannovým, Curtiovým, Lossenovým nebo Schmidtovým odbouráním odpovídající sloučeniny. Takto získaný amin obecného vzorce II s chirálním centrem se může štěpením racemátu, například frakčrií krystalizací diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami a následujícím rozkladem solí nebo tvorbou diastereomerních sloučenin, jejich rozdělením a následujícím štěpením rozdělit na své enantiomery. Dále se může opticky aktivní amin obecného vzorce II vyrobit také enantioselektivní redukcí příslušného ketiminu pomocí kompletních borhydridů nebo alurainiumhydridů, ve kterých je část hydridových atomů vodíku nahrazena opticky aktivními zbytky alkoxidu, nebo působením vodíku v přítomnosti vhodného chirálního hydrogenačního katalyzátoru, popřípadě analogicky za použití odpovídající N-benzyl- nebo p'případě opticky aktivní N-l-fenylethyl-Schiffovy báze jako výchozí látky a popřípadě následujícím odštěpením benzylového nebo 1-fenethylového zbytku.
Sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri znomená nižší alkylový zbytek, se získá redukcí příslušného N-acylderivátu, například působením lithiumaluminiumhydridu.
Jak již bylo shora uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, tj. účinek na intermediární látkovou výměnu, a zejména však mají schopnost snižovat obsah cukru v krvi.
Tak byly například na schopnost snižovat obsah krevního cukru testovány tyto sloučeniny:
A = 4-[ (2-pyrrolidinobenzyl)ammokarbonylmethy 1!benzenová kyselina,
В = 4-{ [l-( 2-pyrrolidinofenyl} ethyl Jami.nokarbonylmethyl benzoová kyselina,
C 4-!'[l-(5-chlor-2-pyrrolidin'.jlenyl)ethyl ] aminokarbonylmethyrbenzoová kyselina,
D = 4-{[ (2-piperidinobenzyl)amiinokarbonylmethyl]benzoová kyselina.
Ε = 4-[[l-(2-piperidinofenyl jethenyljaminokarbonylmethyljbenzoová · kyselina,
F = 4--[l-(6-chlor-2-piperidinofenyl)ethenyl ]-aminokarbonylmie t hyjbenzcová kyselina,
G = 4-{(l-(6-methyl-2-piperidiinofenyl)ethenyl ] aminokar bonylmethyl]benzoová kyselina,
H = 4--[l-(2-piperidinof enyl) ethyl jaminokarbonylmethyllbenzoová kyselina,
I = ethylester 4-[[l-(2-piperidinofenyljethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoo-vé kyseliny,
K = ethylester ( + )-4-[[ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] amin okar bony lmethy 1Jbenzoové kyseliny,
L = (2,2-dimethyldiGxolan-4-yl)methylester 4-j l 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylm.ethyljbenzoové kyseliny,
M = 4-f[l- [2-piperidinof enyl) ethyl jaminokarbonylmethyjtoluen,
N = 4-[ l 1-( 2-piperidinof enyl) ethyl ]aminokarbonylmethyljbeinzylalkohol,
O = 4-[ [l-( 2-piperidinof enyl) ethyl jaminokarbonylmethyljbenzaldehyd,
P = 4-[ [l-( 2-piperidinof enyl) ethyl jaminokarbonylmethylfenyloctová kyselina,
Q = 4-j [l-( 4-chlor-2-piperidinofenyl) ethyl ]aminokarbonylmet^h^y^l^ibenzoová kyselina,
R = 4-[ [l-[ 5-chlor-2-piperidinof enyl) ethyl ]aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina,
S = ethylester 4--[l-(6-chlor-2-piperidinof eny 1) ethyl ] amin.okarbonylmethyl|benzoové kyseliny,
T = 4-[ [l-(5-f luor-2-piperidinof enyl) ethyl ]aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina,
U = 4-|[l^-[4-^i^ithyl-2-^-^i^i^(^]?idinofeinyljethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina,
V = 4-jl-(5-methyl-2-piperidino.fenyl)ethyl j aminokarbonylmethyjbenzoová kyselina,
W = 4--[2--2-piperidinofenyll-2-propyl]aminokarbonylmethyjbenzoová kyselina,
X = 4-j (l-( 2-piperidinof enyl)-2-methylpr opyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina,
Y = 4-[ (2-piperidinobenzhydryl)aminokarbonylmethyl ] benzoová kyselina,
Z = 4-tH2--l,2,3,6--ttrahydropyridinojf enyl ] ethyl{aminokarbonylm.ethyl)benzoová kyselina,
AA = 4--[l-[2-(3-methylpipendino)fenyl]ethyl;aminokarbonylmethyl)benzoová kyselina,
AB = 4-j [l-(2-hexahydroazepinof enyl)ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina,
AC - 4--[l-(2-oktahydroisoindolofenyl]ethyl ] aminokai^bor^ylme^t^y^l^jber^^oová kyselina,
AD - ethylester 4-[ (w-m^e^tiox^^lkarbQnyl-2-^-^i^l^(^iridinob(^nz-yl) aminokarbonylmethyl] benzoové kyseliny a
AE = ( + ]-4-{[l- [2-piperidinofenyl) ethyl ]aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina, a to· tímto způsobem:
1. Účinek na snížení obsahu cukru v krvi
Účinek testovaných sloučenin na snížení obsahu cukru v krvi byl zkoušen na samicích krys vlastního chovu o hmotnosti 180 až 220 g, kterým nebyla po 24 hodin před začátkem pokusu podána potrava. Testované sloučeniny se bezprostředně před začátkem pokusu suspendují v 1,5 % methylcelulóze a aplikují se pomocí sondy do jícnu.
Odběr krve se provádí bezprostředně před aplikací látky, jakož i 1, 2, 3 a 4 hodiny poté vždy z retroorbitální venosní pleteně. Přitom se použije vždy 50 μ\ vzorku, ke kterému se přidá 0,5 ml 0,33 N chloristé kyseliny k odstranění bílkovin a vzorek se odstředí. Ve zbytku se stanoví glukóza heKokinázovou metodou analýzou pomocí fotometru. Statistické vyhodnocení bylo prováděno podle d-testu (Student) s p = 0,05 jako signifikantní mezí.
Následující tabulka obsahuje nalezené hodnoty v % ve srovnání s kontrolou:
co
ho
£1
Sp ;s
Eí LQ o n<
OJ
co
bo
>s
~W) .s
ε TJ o
o rH rCl
OJ
OJ CJ co
I
χφ rH rH CO
H CD CO rH CO OJ
CD CO CO 0 ri I d I I s 1O N ’-nn N N CB CM ХИ Хф СО хф СМ Хф хф có rH OD ω d I β I I ri ю со ь, СО Хф см
CO OJ rH LQ CO rH CO χφ CO CO ώ ri
CO LQ χφ O 00 o co co
CO rH OJ χφ CO CO CO ΓСО см тН Хф хф
СО И LC 02 (О гН СО хф хф хф OJ
Χφ co
cd d
χφ OJ χφ rH co CM o Χφ co rH OJ rH LQ co w CO ri I co
OJ
o co OJ OJ
LO Cx cO rH rH
LQ OJ χφ CO
CO
ID
OO rH
OJ co
CO χφ Ή
OJ OJ CO
TABULKA 1
tao
AS >>
W) .S
8 TJ' o
LO OJ
OJ
co LO o co cn co
CM CO tH co 00 CO co CM CO CO CM χφ CO χφ CM CO χφ Φ
CM CM
CO oj o co
oo r>
O] r>.
to χφ CD χφ CM CO
OJ co co co co LO co Φ
OJ 00 χφ χφ ю о
Χφ Χφ o rH CO CD -φ» r> co χφ Χφ CM co co χφ rH o CO rH UD CO χφ *Φ χφ co co
OJ co co co co oοο CO
OO >> OJ co χφ Cd co
ΧΦ fx co co
Χφ ΧΦ CO χφ
LQ co CO χφ χφ Χφ 00 χφ
Χφ rH co χφ oj m oj co co co σι r> oj co χφ 00 CO Χφ rH o
Χφ χφ Χφ
O CO OJ
OJ CO χφ
LQ 00 tH OJ Χφ φ co LQ Χφ Ol χφ χφ
CO χφ co χφ CO OJ χφ o oj χφ co co
CO CD χφ
CO Χφ Χφ1
CO χφ CO юн OJ Χφ χφ Χφ χφ χφ
Vysvětlivky: * dávka: 20 mg/kg ** dávka: 1 mg/kg n. s. statisticky nevýznamné cd Λί 4-» 'СО
2. Akutní toxicita
Na samičích a samčích exemplářích myší vlastního chovu o hmotnosti 20 až 26 g se zkouší toxický účinek sloučenin H, R a Y po orálním podání (suspenze v 1% methylcelulóze) po jediné dávce při době pozorování 14 dnů. Následující tabulka obsahuje nalezené hodnoty:
Sloučenina Orientační toxicita
H > 2000 mg/kg p. o. (1 zvíře z 10 zvířat uhynulo)
R > 2000 mg/kg p. o. (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
Y > 2000 mg/kg p. o. (žádné z 6 zvířat neuhynulo)
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli vyráběné postupem podle vynálezu hodí k léčení cukrovky (Diabetes mellitus). Pro- tento účel se tyto látky zpracovávají popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, na obvyklé galenické aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky nebo suspenze. Jednotlivá dávka pro dospělé činí přitom 1 až 50 mg, výhodně však 2,5 až 20 mg, jednou nebo dvakrát denně.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
Příklad 1
Methylester 4-{[l-(5-chlor-2-dimethylamlnof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
K roztoku 2,00 g (0,0103 molu) 4-methoxykarbonylfenyloctové kyseliny v 13,5 ml absolutního - tetrahydrofuranu se při teplotě 20°C za míchání přidá 1,67 g (0,0103 molu) karbon.yldiimidazolu a poté se reakční směs za vyloučení vlhkosti zahřívá 45 minut k varu pod zpětným chladičem. Po- ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 2,05 g (0,0103 molu] l-(5-chlor-2-dimethylaminofenyl) ethylaminu v 7 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá přes noc při teplotě 20 CC. Potom se reakční směs -odpaří ve vakuu a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ze směsi toluenu a acetonu 10 : 1).
Výtěžek: 2,6 g (66,7 % teorie).
Teplota tání: 153 až 155 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
64,08 % C, 6,18 % H, 9,46 % Cl, 7,47 % N, nalezeno:
64,30 % C, 6,04 % H, 9,70 % Cl, 7,39 % N -
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 1, se vyrobí .sloučeniny:
Methylester 4-[[ 1- (5-chlor-2-dipropylaminofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 42 % teorie.
Teplota tání: 135 až 137 °C (ze směsi etheru a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
66,83 % C, 7,25 % H, 8,23 % Cil θ,50 % N, nalezeno:
66,95 % C, 7,35 % H, 8,35 % Cl, 6,05 % N.
Methylester 4-[ [ 1- (5-chlor-2-dibutylaminof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 64,8 % teorie.
Teplota tání: 110 až 112 °C.
Analýza:
vypočteno:
68,03 % C, 7,69 % H, 7,72 % Cl, 6,10 % N, nalezeno:
67,86 % C, 7,61 % H, 7,73 % Cl, 6,17 % N.
Meehylester 4-'[ 1- (5-chlor-2-N-cyklohexyl-N-methylamlnof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl‘benzoové kyseliny
Výtěžek: 63,9 % teorie.
Teplota tání 152 až 153 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
67,78 % C, 7,05 % H, 8,00 % Cl, 6,32 % N, nalezeno:
67,70 % C, 6,92 o/o H, 8,24 % Cl, 6,46 % . N.
Meehylester 4-[ (5-chlor-2-pyrrolidin-o- , benzyl) aminokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 68,1 % teorie.
Teplota tání 139 až 141 °C (z methanolu).
Analýza:
vypočteno:
65,19 % C, 5,99 % H, 9,17 Cl, 7,24 <% N, nalezeno:
65,46 % C, 5,91 % H, 9,26 % Cl, 7,41 % N.
Methylester 4-[ [ 1- (5-chlor-2-pyrrolidinofenyl) ethyl ] aminokarbony lmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 58,3 % teorie.
Teplota tání 133 až 135 °C (z methanolu).
Analýza:
vypočteno:
65,91 % C, 6,29 % H, 8,84 % Cl, 6,99 % N, nalezeno:
66,24 % c, 6,19 % H, 8,75 % Cl, % N.
Methylester 4-[ (5-chlor-2-piperidinobenzyl) aminokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 75,1 % teorie.
Teploia tání 123 až 125 C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
65,91 % C, 6,29 6% H, 6,84 6% Cl. 6,99 6% N, nalezeno:
66,05 % C, 6,13 % H, 8,88 % Cl, 7,21 % N.
Melthylester 4-) [ 1- (5-chlo.r-2-piperidinobenzyl Jaminokarbonyl í ethyl;benzoové kyseliny
Výtěžek: 70.4 % teorie.
Teplota tání 142 až 144 CC ( z etheru).
Analýza:
vypočteno:
66,57 % C, 6,56 % II, 8,55 % Cl, 6,75 % , nalezeno:
66,50 % C, 6,49 % H, 8,44 % Cl, 6,86 % N.
Me-thylester 4-{[ 1- (5-chl: r-2-piperidinofenyl) ethyl] aminokarbonylmethy]benzoové kyseliny
Výtěžek: 69,5 % teorie.
Teplota tání 147 až 149 CC (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
66,57 % C, 6,!^G 6% 6I, 8,^(5 6% Cl, 6,75 6% 6, nalezeno:
66,33 % C, 6,54 % H, 8,67 % Cl, 6,85 % N.
Methylester 4-()1- [ 5-chlor-2- (3-methylpiperidiino) f enyl, ethylaminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny
Výtěžek: 54,3 % teorie.
Teplota tání 160 až 162 °C [z methanolu).
Analýza:
vypočteno:
67,20 % 6, 6,,8 % 6H 6,2^2^ 6/o 6l, 6,521 6/0 Nj nalezeno:
67,27 % C, 6,81 % H, 8,13 % Cl, 6,45 % N.
Methylester 4--{l- [ 5-chlor-2- ( 3,5-cis-dimethylpiper idino) f enyl ] ethyl aminokarbonylmethyl}benzoové kyseliny
Výtěžek: 44 % teorie.
Teplota tání 190 až 193 CC (z methanolu).
Analýza:
vypočteno:
67,78 % C, 7,05 6% H, 8,00 °% Cl, 6,32 6% n, nalezeno:
67,50 °% C, 7,05 6% H, 8,25 6% Cl, 6,48 <% N.
Methylester 4-) [ 1- [ 5-chlor-2-piperidinof enyl) propyl] aminokarbonylmethylbenzoové kyseliny
Výtěžek: 65,9 % teorie.
Tepkta tání 142 až 144 CC (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 6% 8, 8,26 6% cl, 6,53 6% N, nalezeno:
67,45 % C, 6,63 6% H, 8,38 6% Cl, 6,63 6% N.
Methylester 4-)[ 1- [ 5-ch.lor-2-piperidinof enyl) -2-methylpropyl 1 aminokarbonylmethyl;benzoové kyseliny
Výtěžek: 61,4 % teorie.
Teplota tání 156 až 158 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
67,78 % C, 7,05 6% h, 8,00 6% Cl, 6,32 6/0 N, nalezeno:
67,80 % C, 7,17 % H, 7,89 % Cl, 6,28 % N.
Meehylester 4-{[ 1-( 5-chlor-2-morfollnoί enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 69,8 % teorie.
Teplota tání 156 až 158°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
63,38 % C, 6,04 6% H. 8,50 6% 6C, 6,72 % N, nalezeno:
63,24 % C, 6,12 6%_ h, 8,70 6% cl, 6,85 6% N.
Me'thylester 4-)[ 1- (5-chlor-2-thiomorfoiinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl^ benzoové kyseliny
Výtěžek: 68,2 % teorie.
Teplota tání 167 . až 169°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
61,03 % C, 5,82 % H, 8,19 % Cl, 6,47 % N,
7,41 % S, nalezeno:
60,83 % C, 5,77 % H, fi,33 % Cl, 6,44 % N, 7,39 % S.
Methylester 4-(|l-[ 5-chlor-2- (hexahydro-lH-azepino] fenyl Jethy ljaminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 41,7 °/o teorie.
Teplota tání 146 až 147 °C (ze směsi methylenchioridu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
67,19 % C, 6,,1 6/o H, 6,27 6/o б, 6,,3 6% N, nalezeno:
66,90 % 6, 6,,6 6% H, 6Д3 % Ci, 6,^9 6% N.
Methylester 4-{ [ 1- (5-chlor-2-oktahydroazocinof enyl) ethyl ] aminokar bonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 30 °/o teorie.
Teplota tání 154 až 156 °C.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 442/444 (1 chlor), nalezeno: m/e = 442/444 (1 chlor).
Methylester 4-()1- [ 5-chlor-2- (oktahydro-ΙΗ-azonino) fenyl ] eth.yl( aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěže: 38 % teorie.
Teplota tání 184 až 185 °C (ze směsi chloroformu a toluenu).
Analýza:
vypočteno:
68,32 % C, 7,28 % H, 6,13 % N, γη Q 1 pry ρ γη
68,10 °/ο C, 7,30 % H, 6,28 % N.
Methylester 4-{ [ 2- (5-chlor-2-piperidinof enyl )-2-propyl ] a.minokarbonylmethyl|benzoové kyseliny
Výtěžek: 84,4 % teorie.
Teplota tání 162 až 164 CC.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 428/430 (1 chlor), nalezeno: m/e = 428/430 (1 chlor).
Methylester 4-{[ 1- (5-nitro-2-piperidino f enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 68,3 % teorie.
Teplota tání 178 až 180 °C (z toluenu).
Analýza:
vypočteno:
64,93 % C, 6,40 % H, 9,88 °/o N, nalez,no:
65,05 % C, 6,43 % H, 9,87 % N.
Methylester 4-[ (5-methyl-2-piperidinobenzyl) amlnokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 32,9 % teorie.
Teplota tání 124 až 126 °C (ze směsi petroletheru a acetonu).
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 380, nalezeno: m/e = 380.
N- (4-nítrof enacetyl) -N- [ 1- (2-piperidinofenyl) ethyl Jamin
Výtěžek: 62,4 °/o teorie.
Teplota tání 165 až 167°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N, nalezeno:
68,3 % C, 6,88 % H, 11,63 °/o N.
N- (4-acetylfeinacetyl) -N- [ 1- (2-piperidinofenyl) ethyl Jamin
Výtěžek: 32,4 % teorie.
Teplota tání 162 až 164°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
75,79 % C, 7,74 % H, 7,69 % N, γη q1 p VCi ΤΊ Π.·
75,51 °/o C, 7,86 °/o H, 7,38 % N.
N- (4-acetylf enacetyl) -N- [ 1- (5-chlor-2-piperidinof enyl) ethyl ] amin
Výtěžek: 50,3 % teorie.
Teplota tání 162 až 163 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
69,24 % C, 6,82 % H, 7,02 % N, nalezeno:
68,88 % С, 6,63 % H; 9,79 % N.
Methylester 2-{[ 1-(2-pipe.ridh.io?myJ b ethyljaminokarboinylnietfiyl benzoové kyseliny
Výtěže!;: 82 % teorie.
Teplota tání 107 až 108 T.
Analýza:
vypočteno:
72,60 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,79 % C, 7,38 % H, 7,53 % N.
Ethylester 3J. [ 1- (2-pipericlinofenyl jethyl i aminokarbonylmeíhylhenzoové kyseliny
Výtěžek: 47 % teorie.
Teplota tání 155 °C.
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,67 % H, 7,1.0 % N, nalezeno:
73,30 % C, 7,58 % II, 7.17 % N.
Ethylester 3-chlor-4-j[ 1- (2-piperídinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzosvé kyseliny
Výtěžek: 63 °/o teorie,
Teplota tání 123 až 124 CC.
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % N, nalezeno:
67,28 % C, 6,84 % I-I, 8,36 % Cl, 6,50 % N.
Ethylester 4-^1-(2-( 1,2,3,4-íetrahydroishochinolin-2-yl) fenyl ]еШуГат-1поkarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 43 % teorie.
Teplota tání 142 až 144 CC.
Analýza:
vypočteno:
75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % N, nalezeno:
75,64 % C, 6,75 % H, 6,35 % N.
4-[ [ 1- (2-piperidimof enyl) ethyl ] aminokarbcnylmethyljtoluen
Výtěžek: 59 % teorie,
Teplota tání 138 až 138 °C.
Analýza:
vypočteno:
78,53 % C, 8,39 % H, 8,33 % N, nalezeno:
78,58 % C, 8,16 % H, 8,26 % N.
Methylester 4-[ (5-chlor-2-piperidinoa.nilmo) karbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 40,3 % teorie.
Teplota tání 156 až 158°C (ze směsi methanolu a toluenu).
Analýza.:
vypočteno:
65.19 % C, 5,99 % H, 9,16 % Cl, nalezeno:
65.20 % C; 6.15 % H, 9,40 % Cl.
Methylester 4-[2-(2-piperidmoanilinokarh vn.yl ] ethyl i benzoové kyseliny
Výtěžek: 26,9 % teorie.
Teplota tání 71 až 73 “C (z petroletheru).
/Xnalýza:
vypočteno:
72,10 % C, 7,15 % H, 7,65 % N, nalezeno:
72,00 % C, 7,09 % H, 7,94 % N.
Ethylester 4-Jl-[2-(l,2.3,6-tetrahydropyridino)fenyl]ethyraminokarbonylmetliyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 63,4 % teorie.
Teplota tání 125 až 127 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
73,44 % C, 7,19 % H, 7,14 % N, nalezeno:
73,38 % C, 7,13 % H, 7,13 % N.
Ethylester 4~! [ 2- (5-chlor-2-piperidinof enyl) ethyl j aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 68 % teorie.
Teplota tání 95 až 97 °C (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % N nalezeno:
67,75 % C, 6,76 % H,8,22 % Cl, 6,24 % N.
Ethylester 4-{[ 1- (5-f luor-2-piperidinof enyl) ethy 1 ] aminokarbonylmethyl}benzoové kyseliny
Výtěžek: 47,3 % teorie.
Teplota tání 132 až 140°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
79.22 % C, 7,09 % H, 7,79 °/o N, nalezeno:
70,10 % C, 7,10 % H, 7,27 % N.
Ethylester 4-((1- (5-nitro-2-piperidinof enyl ] ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 56,5 % teorie.
Teplota tání 144 až 147 CC (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
75,59 % C, 7,75 °/o H, 9,57 % N, nalezeno:
75,72 % C, 7,57 % H, 9,73 % N.
Methylester 4-((2- [ 1- (2-pipei:'idmof eny i) ethyl ]aminokarbonyrethy))benzoové kyseliny
Výtěžek: 90 % teorie.
Teplota tání 129 až 131 °C.
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,77 % H, 7,10 % N, n αΙρτρπω*
72,71 % C, 7,77 % H, 7,52 % N.
Ethylester 4-{ [ 2-hydroxy-l- (piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 44,4 % teorie.
Teplota tání 132 až 135 °C (ze směsi petroletheru a acetonu).
Analýza:
vypočteno:
70.22 % C, 7,37 % H, 7,22 % N, nalezeno:
70,02 % C, 7,25 % H, 7,77 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: me =· 410 nalezeno: mZe = 410.
Ethylester 4-((1-( 5-hydroxy-2-piperidinofenyl jethyl ] aminokarbonylmethyl(t>enzoové kyseliny
Výtěžek: 74,2 °/o teorie.
Teplota tání 150 až 151 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
70,22 % C, 7,37 % H, 7,22 % N,
ПЯ1Р7РПП‘
70,37 °/o C, 7,17 % H, 7,21 °/o N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 410 nalezeno: m/e = <110.
Ethylester 4-[ (a-methoxykarbonyl-2-piperídinobenzyl ] aminokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 59 % teorie.
Teplota tání 110 až 112 °C (ze směsi pe · troletheru a acetonu).
Analýza:
vypočteno:
72,47 % C, 7,90 %' H, 7,39 °/o N,
Γ1£11θΖθΓ1Ο *
72,57 °/o C, 7,74 % H, 7,47 % N.
vypočteno: m/e = 432 nalezeno: m/e = 432.
Ethylester 4-( [ 1- (5-chlor-2- (2-Ine/hylpiperidíno) f enylethyl ] aminokarbonylmethyl}benzoové kyseliny
Výtěžek: 71,3 % teorie.
Teplota tání pod 20 °C.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 442/444 (1 Chlor) nalezeno: m/e = 442/444 (1 chlor).
Ethylester 4-((1-( 2-hexahydroazepinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 72 % teorie.
Teplota tání 145 až 142 °C (z toluenu).
Analýza:
vypočteno:
73,50 % C, 7,90 % H, 7,27 % N, nalezeno:
73,35 % C, 2,04 % H, 7,29 % N.
Ethylester 4-/(1- [ 2- (l,4-dioxa-2-azaspiro[ 4,5 ] dec-8-y 1) fenyl ] ethyl)aminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny
Výtěžek: 64,3 % teorie.
Teplota tání 143 až 145 CC (ze směsi pstroletheru a acetonu).
Analýza:
vypočteno:
69,01 % C, 7,13 % H, 6,19 % N, nalezeno:
69,30 % C, 7,38 % H, 6,21 % N.
Ethylc-ster 4-Ethylester 4-/1-(2-( 2-methylpyrrolidino (fenyl . ; ethylaminokarbonylmethyl, benzoové kyseliny
Výtěžek: 72,0 % teorie.
Teplota tání 94 až 97 CC.
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,66 % II, 7,10 % N, nelezeno:
73,25 % C, 7,67 % H, 7,11 % N.
Isopropylester 4-( [ 1- (2-piperidmoíenyl) ethyl ] aminokarbonylmetlayrbenzoové kyseliny
Výtěžek: 45 % teorie.
Teplota tání 141 až 143 cc (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
73,51 % C, 7,90 % H, 6,36 % N, nalezeno:
73,20 % C, 7,79 % H, 6,70 % N.
Butylester 4-((1-( 2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethylbenzoové kyseliny
Výtěžek: 49 % teorie.
Teplota tání 148 CC (ze směsi etheru a toluenu).
Analýza:
vypočteno:
73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N, nalezeno:
74,10 % C, 7,99 % H, 6,70 % N.
Ethylester 4-í [ 1- (5~chlor-2-piperidinof enyl) ethyl] aminokarbonylmeíhylj-benzoové kyseliny
Výtěžek: 41 % teorie.
Teplota tání 130 až 133°C (z etheru).
Analýza: · vypočteno:
67/21 % C, 6,81 % H, 8,26 % Cl, 6,53 % N, nalezeno:
66,90 % C, 6,65 % H, 8,32 % Cl, 6,67 % N.
Butylester 4- ' [ 1- (5-CilorMmiperidlnofenyl)ethyl] ammokarbonylmethylbenzoové kyseliny
Výtěžek: 30,7 % teorie.
Teplota tání 115 až 118 °C.
Analýza:
vypočteno:
68,33 % c, % h, 7,75 % ci, 6,12 % n, nalezeno:
63,20 % C, 7,23 % H, 7,68 % d, 5,9(5 % N.
Terč.butylester 4-f'i-(b-ch’o]-2-piperidinof eny 1) ethyl ' aminokarbonylmethyl,benzoové kyseliny
Výtěžek: 20 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = nalezeno: m/e = 4^3^6/8..
2-methoxyethylester 4-) [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 56 % teorie.
Teplota tání 155 až 157 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
70,74 % C, 7,60 % H, 6,60 % N, nalezeno:
70,55 % C, 7,38 % H, 6,47 θ/ο N.
[ (2,2^ппеШу1 аюао^пЧ-у^те thyljester
4-; i ' 1- (2-piperidino-f enyl) ethyl ] aminokvrboia^yímníh^«^'benzoové kyseliny
Výtěžek: 30,5 % teorie.
Teplota tání 110 až 112 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
' 69,98 % C, 7,55 % H, 5,83 % N, nalezeno:
69,80 % C, 7,50 % H, 5,76 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: mee = 480 nalezeno: mee = 480.
Benzylester 4-{ [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek; 73,7 °/o teorie.
Teplota tání 126 až 124 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
76,28 % C, 7,86 % H, 6,14 % N, nalezeno.:
76,33 % C, 7,28 % H, 6,83 % N.
(2-hydro xyeehyy) ester 4-{ [ 1- (2-piperidinof eny 1) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 71,4 % teorie.
Teplota tání 128 až 129 CC (ze směsi ethylacetátu a etheru).
Analýza:
vypočteno:
78,21 % C, 7,36 % H, 6,82 % N, nalezeno:
78,14 % C, 7,42 % H, 6,78 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 410 nalezeno: m/e = 410.
1,2-bis(4-{ [ 1- (2-p iperidinof enyy) ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoyloxy)ethan
Výtěžek: 43,5 % teorie.
Teplota tání 188 až 191 °C (z toluenu).
Analýza:
vypočteno:
72,88 °/o C, 7,17 % H, 7,38 % N, nalezeno:
72,85 % C, 7,87 % H, 7,37 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: mee = 788 nalezeno: mee = 75..
(2-d íe thylamino e thy i ) ester 4-{[ 1- (2-piperidinof enyy) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 56,7 % teorie.
Teplota tání 99 až 181 °C (z petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
72,23 °/o C, 8,44 °/o H, . 9,83 % N, nalezeno.:
72,48 θ/ο C, 8,37 % H, 8,95 % N.
[2- (l,3-dimethylxanthin-7-yl)ethyl] ester
4-j [ 1- (2-piperidinof enyy) ethyl] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 48,9 % teorie. Teplota tání 121 až 123°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
65,81 % C, 6,34 % H, 14,68 % N, nalezeno:
64,78 % C, 6,38 % H, 14,98 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: mee = 572 nalezeno: m/e = 572.
Methylester 4-{ [1- ( 2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl|benzoové kyseliny
Výtěžek: 44,8 % teorie. Teplota tání 146 až 147 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,68 o/o C, 7,42 θ/ο H, 7,36 % N, nalezeno:
72.19 θ/ο C, 7,33 θ/ο H, 7,81 % N.
Terc.butylester 4-{ [ 1-(2-pipeгidinofenyl )ethyl ] amlnokarbonylmethy)jbenzoové kyseliny
Výtěžek: 8,45 g (19,7 θ/ο teorie). Teplota tání 125 až 127 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
73,98 % C, 8,11 % H, 6,63 % N, nalezeno:
74.28 θ/o C, 8,89 θ/ο H, 6,77 % N.
4-| [ 1- (2-pipe ridinof enyy) ethyl ] aminokarbonylmethylj-N-methylbenzamid
Výtěžek: 82 θ/o teorie.
Teplota tání 218 až 228 °C (z isopropylalkoholu).
Analýza:
vypočteno:
72,77 % C, 7,70 % H, 11,07 % N, nalezeno:
72,88 % C, 7,67 % H, 10,91 % N.
4-[ [ 1- ( 2-piperidinof enyl.) ethyl 1 aminokart^nylmetlryr-NN-dimethylbenzainid
Výtěžek: 52,5 % teorie.
Teplota tání 148 až 150 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
73,26 % C, 7,94 % H, 10,68 % N, nalezeno:
73,60 % C, 7,85 % H, 10,73 % N.
4-J[ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl) aminokarbonylmethyl!-N-butylbenzamid
Výtěžek: 71,7 % teorie.
Teplota tání 178 až 181 cC (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
74,09 % C, 8,37 % H, 9,97 % N, nalezeno:
74,34 % C, 8,26 % H, 9,95 % N.
Piperidid 4-{[ 1- ( 2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl'benzoové kyseliny
Výtěžek: 73,8 % teorie.
Teplota tání 131 ·až 133 °C (z toluenu).
Analýza:
vypočteno:
74,79 % C, 8,14 % H, 9,69 °/o N, nalezeno:
75,13 % C, 7,99 % H, 9,48 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: me == 433 nalezeno: m/e = 433.
Morfolid 4-[ 1-(2-piperidinofenyl )ethyl] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 60,5 % teorie.
Teplota tání 148 až 150°C (ze směsi ethylacetátu a etheru).
Analýza:
vypočteno:
71,69 % C, 7,64 % H, 9,65 % N, nalezeno:
71,60 % C, 7,80 % II, 9,57 % N.
Nitril 4-' [ 1- (2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethylbenzoové kyseliny
Výtěžek: 55,3 % teorie.
Teplota tání 155 až 157 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
76,05 % C, 7,25 % H, 12,09 % N, nalezeno:
76,30 % C, 7,07 % H, 11,90 % N.
Methylester 4-[ [ 1- (5-ammci-2--3iperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmtthyΓbenzcové kyseliny
Teplota tání 140 až 142 °C (z toluenu).
Ethylester 4-|[ 1- (SaininoS-piperidinof enyl)ethyl 1 aminckarbcnylmethyΓbtnzccvé kyseliny
Výtěžek: 97,8 % teorie.
Teplota ' tání 148 až 149,5 °C (z cyklohexanu).
Analýza:
vypočteno:
70,39 % C, 7,63 % H, 10,26 % N, nalezeno:
70,20 % C, 7,67 % H, 9,60 % N.
Ethylester 4-{ [ 1- (3-methyl-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbcmylmethyl]benzoové kyseliny
Výtěžek: 39,5 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: mee = -408 nalezeno: m/e = 408.
Ethylester 4-) [ 1- (3-c hl or-2-p ipe rdino oe n yl )ethyl1 aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 52,6 · % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 428/430 (1 chlor) nalezeno: m/e = 428/430 (1 chlor).
Příklad 2
Ethylester ( + )-4-( (l- (2-piptridinoftnyl)l ethyl jaminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
К roztoku 290,9 mg (1,40 mmol) 4-ethoxykarbonylfenyloctové kyseliny v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá 231,4 mg (1,43 mmol) karbonyldiimidazolu a reakční směs se poté zahřívá za vyloučení vlhkosti 1,5 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 0,385 ml (asi
2,78 mmol) triethylaminu (vysušeného hydroxidem draselným) a 360 mg (1,30 mmol) dihydr ochloridu ( + )-1-( 2-piperidinof enyl) ethylaminu (teplota tání 242 °C (rozklad); [a]D 20 = +14,8° (c = 1; methanol)) spolu s 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá na olejové lázni zahřáté na 50 CC po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje se přes skleněnou fritu (G3j a filtrát se odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití směsi chloroformu a methanolu 6:1).
Výtěžek: 229 mg (44,7 % teorie).
Teplota tání 89 až 90°C (z etheru). [:a]D 20 = +8,2° (c = 1; methanol).
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,66 % H, 7,10 % N, nol Р7РПЛ·
73,20 °/o C, 7,68 % H, 7,14 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 394 nalezeno: m/e = 394.
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 2, se vyrobí:
Ethylester (—) -4-{ [ 1- (2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Jako výchozí látky se použije dihydrochloridu (-)-1-( 2-piperidinofenyl)ethylaminu; (teplota tání: 239 až 242°C (rozklad); [a]n20 = —19,6° (c = 1; methanol)).
Výtěžek: 41,1 % teorie.
Teplota tání 77 až 79 °C (ze směsi etheru a cyklohexanu).
[a]D 20 = -6,2° (c = 1; methanol).
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,66 % H, 7,10 % N,
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 394 nalezeno: m/e = 394.
Příklad 3
Ethylester 4-[ [ 1- (4-chdor-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
К roztoku 5,5 g (0,023 mol) l-(4-chlor-2-piperidinof enyl jethylaminu, 4,8 g (0,023 mol) 4-ethoxykarbonylfenyloctcvé kyseliny,
7,3 g (0,028 mol) trifenylfosflnu a 3,2 ml (0,023 mol) triethylaminu v 50 ml acetonitrilu se přidá 2,3 ml (0,023 mol) tetrachlormethanu a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a ethylacetátu. Spojené organické extrakty vysušené síranem sodným se zflltrují, odpaří se ve vakuu a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití směsi toluenu a ethylacetátu [4:1] jako elučního činidla).
Výtěžek: 6,1 g (62 % teorie).
Teplota tání 126 až 128 °C.
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % N, nalezen O ’
67,43 % C, 6,97 % H, 8,16 % Cl, 6,40 % N.
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 3, se získají sloučeniny:
Ethylester 4-((1-( 4-methyl-2-piperidinof enyl j ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 48,2 % teorie.
Teplota tání 120 až 122 °C.
Analýza:
vypočteno:
73,50 % C, 7,89 % H, 6,86 % N,
Пй1Р7РПЛ·
73,61 θ/ο С, 7,95 % Η, 6,73 % Ν.
Ethylester 4-((1- [ 2- (4-methylpiperidino) fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 55,8 % teorie.
Teplota tání 125 až 128°C (z etheru).
nalezeno: Analýza:
72,67 % C, 7,75 % H, 6,82 °/o N.
vypočteno:
73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % N,
Ž2;8 910 nalezeno:
73,30 % C, 7,99 % H, 7,20 % N.
Ethylester 4-{ [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl , benzoové kyseliny
Výtěžek: 71 °/o teorie.
Teplota tání 147 až 148 °C.
Analýza:
vypočteno:
73,06 % C, 7,67 % H, 7,10 % N, nalezeno:
73,54 % C, 8,04 % H, 6,95 % N.
4-[ [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] amlnokarbonylmethylfenyloctová kyselina
Jako výchozích látek se používá l-( 2-piperidinof enyl) ethylaminu a p-fenylendioctové kyseliny.
Výtěžek: 27 % teorie.
Teplota tání 186 až 189 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,60 % C, 7,42 % H, 7,36 % N,
72,75 % C, 7,65 % H, 7,11 % N.
Ethylester 4-[ (2-piperidiinobenzhydryl)aminokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 87,4 % teorie.
Teplota tání 160 až 162 °C.
Analýza:
vypočteno:
76,29 % C, 7,06 % H, 6,14 % N, nalezeno:
76,44 % C, 7,08 % H, 6,17 % N.
Ethylester 4- [ (5-chlor-2-piperidinobenzhydry ll) aminokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 78 % teorie.
Teplota tání 202 až 204 °C.
Analýza:
vypočteno:
70,93 % C, 6,36 % H, 7,22 % Cil 5,71 % N, nalezeno ·
70,85 % C, 6,^0 % H, 7,11 % dl 5,45 % N.
Ethylester 4-{ [ 1- (4-piperidinofenyl) ethyl ] ^mmokarbonylnipthyljbenzoo.vé kyseliny
Výtěžek: 39 % teorie.
Teplota tání 118 až 120 CC.
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,67 % H, 7,10 % N, nalezeno:
73.20 % C, 7,78 % H, 7,11 % N.
Ethylester 4-({l- [ 2- (4-methylpiperazino) f enyl ] ethyl aminokarbonylmethyllbenzoové kyseliny
Výtěžek: 53 % teorie.
Teplota tání 130 až 132 °C.
Analýza:
vypočteno:
70,38 % C, 7,63 % H, 10,26 % N, nalezeno:
70,41 % C, 7,53 % H, 10,12 % N.
Ethylester 4-((1- [ 2- (4-benzylpiperazino )f enyl 1 ethylaminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 75 °/o teorie.
Teplota tání 135 až 136 CC.
Analýza:
vypočteno:
74.20 % C, 7,26 % H, 8,66 % N, nalezeno:
74,45 % C, 7,34 % H, 8,54 % N.
Ethylester 4-((1- [ 2- 14-p-chlorfenylpiper azino) f enyl ] tthyl’amiιnokarbonylmethyllbenzoové kyseliny
Výtěžek: 48,5 % teorie.
Teplota tání 178 až 180 °C.
Analýza:
vypočteno:
68,83 % C. 6,37 % % 7 ,00 % d, 8,30 % N, nalezeno:
68,71 % % 8,22 % H, 8,88 % d, 8,41 % N.
Ethylester 4-f (a-cyklohexyl-2-piperidinobenzyl) aminokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 75,0 % teorie.
Teplota tání 135 CC.
Analýza:
vypočteno·:
75,29 % C, 8,28 % H, 6,06 % N, nalezeno:
75,11 % C, 8,13 % H, 5,99 % N.
N-(4-chlorfenacetyl ) -N- [ 1- (Z-piperidinofenyl) ethyl] amin
Výtěžek: 79 % teorie.
Teplota tání 150 až 152 °C.
Analýza:
vypočteno:
70,67 % C, 7,(03 % H, 9,93 % Cil 7,85 % N, nalezeno:
70,94 % C, 7,84 % H, 11,09 % Cil 7,90 % N.
Ethylester 4-[ (2-pyrrolidinobгnzhyddyl )aminokarbonylmethyl] benzoová kyseliny
Výtěžek: 57 % teorie.
Teplota tání 163 až 165 °C.
Analýza:
vypočteno:
75,99 % C, 6,83 % H, 6,33 % N, nalezeno:
75,45 % C, 6,52 % H, 6,10 % N.
Ethylester 4-[ [ 2-hexamethylemmmobenZí hy dryl) aminokarbonylmethyl ] benzoová kyseliny
Výtěžek: 68 % teorie.
Teplota tání 151 až 154 °C.
Analýza:
vypočteno:
76,56 % C, 7,28 % H, 5,95 % N, nalezeno:
76,43 % C, 7,19 % H, 6,01 % N.
Příklad 4
Ethylester 4-{ [ 1- (2-pii3 er idii-ideny i ) ethenyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyseliny tK roztoku 10,9 g (0,0539 molu) čerstvě vyrobenáho (2-pipгridmof myl) methylketiminu ve 110 ml acetonitrilu se za míchání postupně přidá 11,2 g (0,0539 molu) 4-ethoxykarbonylfrnyloctová kyseliny, 17 g (0,0647 molu) trifrnylfosfinu, 22,6 ml (0,162 molu) trtethylaminu a 5,2 ml (0,0539 molu) tetrachlormethanu. Po krátká době vznikne čirý roztok, který se míchá 20 hodin při teplotě 20 CC. Potom se odfiltruje vyloučená sraženina (trtethylaminhydrochlorid) a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na ^^li^agelu za použití směsi toluenu a acetonu (10:1) jako Ručního činidla.
Výtěžek: 15 g (70,1 % teorie).
Teplota tání 112 až 115 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
73,44 % C, 7,19 % H, 7,14 % N, nalezeno:
73,28 % C, 7,32 % H, 6,96 % N.
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 4, se získají tyto sloučeniny:
Ethylester 4-[ (α-cyklohгxyliden-2ípipгrií dinobenzyl jaminokarbonyímгthyl ] benzoová kyseliny
Výtěžek: 24 % teorie.
Teplota tání 131 až 133 °C.
Analýza:
vypočteno:
75,62 % C, 7,88 % H, 6,08 % N, nalezeno:
75,59 % C, 7,47 % H, 6,01 % N.
Ethylester 4-{ [ 1- (2-piperidinofrnyl ] propenyl ] aminokarbonylmethyjlbenzoová kyseliny
Výtěžek: 65,0 % teorie (směs E- a Z-isomerů).
Teplota tání polárního isomerů 82 až 84 °C. Analýza: vypočteno:
73,86 % C, 7,44 % H, 6,89 % N, nalezeno:
73,73 % C, 7,57 % H, 7,01 % N.
Příklad 5
Ethylester 4-((1-( 2-ρίρθΐ· ídinof eny i ) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyseliny
K míchanámu roztoku 49,6 g (0,243 molu) l-(2-pipгridmofгnyl)гthylammu [teplota varu 100 až 107 °C/66,7 Pa, teplota tání dihydrochloridu 234 až 237 °C (rozklad)] a · 37,3 mililitru (0,267 molu) trtethylammu ve 245 mililitrů methylenchloridu se za slabáho chlazení ledem přikape při vnitřní teplotě 20 až 30 °C roztok 60,6 g (0,267 molu) 4-гth(cxykarbonylfmacetylchloridu ve 120 ml methyímchloridu. Poto se reakční směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, jedenkrát se promyje merhylmchlor^^em a spojená methylmchloridová fáze se postupně extrahují dvakrát vodou, jednou 10% vodným amoniakem, dvakrát vodou, Jednou 100 ml
3% chlorovodíkové kyseliny a dvakrát vodou. Methylenchloridová fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek krystaluje z etheru.
Výtěžek: 88,8 g (92,7 % teorie).
Teplota tání 148 až 150 °C.
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 5, se získají sloučeniny:
Ethylester 4-[ (5-methyl-2-piperidimobenzyl) aminokarbonylmethyl ] benzoové kyseliny
Výtěžek: 22,5 % teorie.
Teplota tání 116,5 až 117 CC (ze směsi ethanolu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,66 % H, 7,10 % N,
ПЯ1р7РПП*
73.48 % C, 7,62 % H, 7,15 % N.
Ethylester 4-{[ 1- (5-methy 1-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 20,2 % teorie.
Teplota tání 132 až 132,5 °C (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
73,50 % C, 7,90 % H, 6,86 % N, nalezeno*
73.49 θ/ο C, 7,74 % H, 6,94 % N.
Ethylester 4-{[ 1- (5-methoxy-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Analýza:
vypočteno:
70,73 % C, 7,60 % H, 6,60 «/o N,
70.98 θ/ο C, 7,59 % H, 6,38 % N.
Ethylester 4-{ [ 1- (2-piperidinofenyl) ethyl|-N-methylaminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 65,2 % teorie.
Teplota tání pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
73.50 % C, 7,90 o/o H, 6,86 θ/ο N, nalezeno*
72.99 °/o C, 7,60 θ/ο H, 6,87 θ/ο N,
Ethylester 4-((1-[ 2- (dekahydroisochinolin-2-yl )f enyl ] ethyl’aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 44 % teorie.
Teplota tání 159 ’C.
Analýza:
vypočteno:
74,96 % C, 8,08 % H, 6,24 % N, nalezeno:
75,09 % C, 8,01 % H, 6,01 % N.
Ethylester 4-((1-(2-( 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrolsochinolin-2-yl) f enyl ] ethyl’aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 35 % teorie.
Teplota tání 115 až 117 °C.
Analýza:
vypočteno:
75,30 % C, 7,67 % H, 6,27 % N, пя1Р7Ртт
75,18 θ/ο С, 7,37 θ/ο Η, 5,89 θ/ο Ν.
Ethylester 4-(( [ 1- (2-oktahydroisolndol-2-yl Jfenyl ] ethyl;aminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 36 % teorie.
Teplota tání 141 °C.
Analýza:
vypočteno:
74,62 θ/ο C, 7,88 θ/ο H, 6,44 θ/ο N, nalezeno:
74,70 % C, 7,97 θ/ο H, 6,42 θ/ο N.
Ethylester 4-{ [ 1- (3-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 24 % teorie.
Teplota tání 164 °C.
Analýza:
vypočteno:
73,07 θ/ο C, 7,66 % H, 7,10 % N, nalezeno:
72,0 % C, 7,48 θ/ο H, 7,13 % N.
Ethylester 4-{[ 1- (6-chlor-2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek: 17 % teorie.
Teplota tání pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 % H, 8,26 % Cl, 6,53 % N, nalezeno *
67,96 % C, 6,56 % H, 8,80 % Cl, 6,67 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 428/30, nalezeno: m/e = 428/30.
Ethylester 4-([ 1- (6-methyl-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarboinylmethyllbenzoové kyseliny
Výtěžek: 3,5 % teorie.
Teplota tání pod 20 CC.
Analýza:
vypočteno:
73,49 % C, 7,89 % H, 6,85 % N, ’ΠΑ1Ρ'7ΡΓΊΓΊ“
73,80 % C, 7,61 % H, 7,01 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 408, nalezeno: m/e = 408.
Ethylester 4-((1-( 2- (3-aza-bicyklo[ 3,2,2 ] nonan-3-yl) fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 0,5 % teorie.
Teplota tání pod 20 °C.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 434, nalezeno: m/e = 434.
N- [ 1- (5-chlor-2-piperidinof enyl) ethyl ] -N-fenacetylamin
Výtěžek: 53,5 % teorie.
Teplota tání 134 až 136 CC (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno: 70,67 % C, 7,06 % H, 9,94 % Cl, 7,85 % N, nalezeno *
70,40 % C, 7,32 θ/ο H, 9,77 % Cl, 7,68 % N.
Příklad 6
Ethylester 4-([ 1- (2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoové kyseliny
К míchanému rcztoku 2,02 g (0,010 molu) čerstvě vyrobeného methyl-(2-piperidinofenyl Jketiminu a 1,53 ml (0,011 molu) triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se přikape za chlazení ledem při vnitřní teplotě 1 až 6 °C během 15 min. roztok 2,49 g (0,011 molu) 4-ethoxykarbonylfenacetylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá ještě 20 hodin při teplotě 20 °C a potom se reakční směs vylije do studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Několikrát se provede extrakce methylenchloridem, organický extrakt se promyje jednou vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití směsi toluenu a acetonu [50:1] jako elučního činidla).
Výtěžek: 1,86 g (47,7 % teorie).
Teplota tání 113 až 116 °C (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
73,44 % C, 7,19 % MH, 7,14 % N, παΙρ^ρϊίπ··
72,95 °/o C, 6,98 % H, 7,22 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 392, nalezeno: m/e = 392.
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 6, se vyrobí sloučeniny: Ethylester 4-| [ 1- (6-chlor-2-piperidinof enyl) ethenyl ] aminokarbonylmethyl}benzoové kyseliny
Výtěžek: 37 % teorie.
Teplota tání 102 až 105 °C.
Analýza:
vypočteno:
67,51 % C, 6,37 % H, 8,30 % Cl, 6,56 % N, nalezeno*
67,86 % C, 6,39 % H, 8,58 % Cl, 6,23 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 426/28, nalezeno: m/e = 426/28.
Ethylester 4-((1-( 6-methyl-2-piperidinof enyl) ethenyl ] aminokar bonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 41 % teorie.
Teplota tání 116 až 118 °C.
Analýza:
vypočteno:
73,86 % C, 7,43 % H, 6,89 % N, γη q 1 ρ*7ργη ρ·
73,75 % С, 7,43 θ/ο Η, 6,77 % Ν.
Příklad 7
Ethylester 4-( (1- (2-piperidinofenyl) 228910 43 ethenyl ] aminokarbonylmethyllbenzoové kyseliny
K suspenzi 2,20 g (6,24 mmolu) jodmagnesium- [ methyl- (2-piperidinof enyl Jketimino]-komplexu v 15 ml methylenchloridu se přikape za míchání roztok 1,55 g (6,86 mmolu) 4-ethcxykkrbonylfenacetylchloridu. v 5 mililitrech methylenchloridu. Vnitřní teplota přitom vystoupí z 20 na 30 CC. Reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se za míchání přidá voda a provede se několikrát extrakce methylenchlorídem. Methylenchloridový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití směsi toluenu a acetonu [50:2] jako - elučního činidla).
Výtěžek: 1,1 g (45,8 % teorie).
Teplota tání 115 až 118°C (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
73,44 % C, 7,19 % H, 7,14 % N, natezeno:
73,30 °/o C, 7,06 % H, 7,16 % N.
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 7, se získá ethylester 4-{[l-(5-chlor-2-piperidin of enyl) ethenyl ] aminokarbonylmethyl}benzoové kyseliny.
Výtěžek: 39,5 % teorie.
Teplota tání 142 až 145 °C (z ethanolu).
Analýza: vypočteno: 67,51 % C, 6,37 % H, 8,30 % Cl, 6,56 % U, nali^íze no *
67,51 °/o°/o C, 6,37 % - H, 8,36 % Cl, 6,49 % N.
Příklad 8
4-{ [ 1- (5-chlor-2-dimethylaminof enyl) ethyl jaminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Roztok 2,0 g (0,00534 molu) methylesteru 4-{ [ 1- (5-chlor-2-dimethylaminofenkl) ethyl ] aminokrrbonylmethkl’benzoové kyseliny a 0,32 g (0,00801 molu) hydroxidu sodného ve 23 ml ethanolu a 7 ml vody se míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, vyjme se vodou, upraví se 2 N roztokem chlorovodíkové kyseliny na pH 6 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se protřepává s vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se překrystaluje z etheru.
Výtěžek: 1,7 g (88 % teorie).
Teplota tání 190 až 192 °C.
Analýza:
vypočteno:
63.24 % C, 5,87 % H, 9,83 % Cl, 7,76 % N, na leze no *
62,90 % C,. 5,81 % H, 11,02 % Cil 7,90 % N.
Analogickým způsobem, jako v příkladu
8, se lyyobí iloučeniny:
4-{ [ 1- (5-chlbr-2-dipropylaminufenkl) ethyl ] αmmokrrbbnylmethyllbenzcoyá kyselina
Výtěžek: 87,6 % teorie.
Teplota tání 203 až 205 °C.
Analýza:
vypočteno:
66.25 % C, 7,01 % H, 8,50 % Cl, 6,72 % N, nalezeno:
65,97 % C, 6,96 % H, 8,52 % Cl, 6,55 % N.
4-j [ 1- (5-chloг-2-dibutylaminofenkl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 77,3 % teorie.
Teplota tání 200 až 202 °C.
Analýza:
vypočteno:
67,47 % C, 7,,48 % H, 7,97 % Cl, 6,30 % N, nalezeno:
67,45 % C, 7,60 % H, 8,28 % Cl, 6,44 % N.
4-{ [ 1- (5-chfbr-2-N-ckklbheУkl-N-methkfamincf enyl) ethyl ] aminokaobonylmethkll’ benzoová kyselina
Výtěžek: 88,2 % teorie.
Teplota tání 198 až 200 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,,31 O/o H, 8,27 % Cl, 6,53 % N, nalezeno:
67,10 % C, 6,73 % H, 8,16 % Cl, 6,47 % N.
4- [ [ 5-5hlor-2-2УΓkolillinnbenzyl:aminnkarbonylmethyl ] benzoová kyselina
Výtěžek: 84,2 % teorie.
Teplota tání 208 až 210 CC (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
64,42 % C, 5,68 % H, 9,51 % Cl, 7,51 % N, nalezeno:
64,70 % C, 5,68 % H, 9,58 % Cl, 7,60 % N.
4-f [ 1- (5-chlor-2-pyrr alidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethylfbenzoová kyselina
Výtěžek: 81,1 % teorie.
Teplota tání 202 až 204 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
65,20 % C, 5,99 % H, 9,17 % Cl, 7,24 % N, nalezeno *
65,02 % C, 6,12 % h, 9,32 % Cl, 7,10 % N.
4- [ [ 5-chlor-2-piperidinobenzyl Jamino- karbonylmethyl]benzoová kyselina
Výtěžek: 78 % teorie.
Teplota tání 164 až 166 °C.
Analýza:
vypočteno:
65,19 % C, 5,99 % H, 9,17 % Cl, 7,24 θ/ο N, nalezeno*
65,50 % C, 5,76 % H, 9,24 % Cl, 7,36 % N.
4-f [ 1- (5-chlor-2-piperidinobenzyl) aminú- karbonyl ] ethyl}benzoová kyselina
Výtěžek: 81,1 % teorie.
Teplota tání 213 až 216 °C [ze směsi acetonu a etheru).
Analýza:
vypočteno:
65.90 % C, 6,29 % H, 8,84 % Cl, 6,99 % N, nalezeno*
66,30 % C, 6,40 % H, 9,00 % Cl, 7,04 % N.
4-f [ 1- (5-chlor-2-piper Idinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 84,9 % teorie.
Teplota tání 213 až 215°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
65.91 % C, 6,29 % H, 8,85 % Cl, 6,99 % N, nalezeno*
66,18 % C, 6,19 % H, 8,88 % Cl, 7,12 % N.
4-({l-[ 5-chlor-2- (3-methylpiperidino) fenyl ] ethy 1} aminokar bonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 69,2 % teorie.
Teplota tání 208 až 210 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
66,57 % C, 6,56 % H, 8,55 % Cl, 6,75 % N, nalezeno:
66,36 % C, 6,77 θ/ο H, 8,58 % Cl, 6,80 % N.
4-({l- [ 5-chlor-2- [ 3,5-cis-dimethylpiperidino) fenyl ] ethyraminokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 82,2 % teorie.
Teplota tání: 212 až 214 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 % H, 8,26 % Cl, 6,53 θ/ο N, nalezeno*
66,95 0/0 c, 6,69 % H, 8,43 % Cl, 6,68 % N.
4-f [ 1- (5-chlor-2-piperidinof enyl) propyl) aminokarbonylmethylfbenzoová kyselina
Výtěžek: 81,5 % teorie.
Teplota tání 200 až 203 °C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
66,57 % C, 6,56 % H, 8,55 % Cl, 6,75 % N, nalezeno*
66,74 % C, 6,35 % H, 8,59 % Cl, 6,45 % N.
4-f [ 1- (5-chlor-2-piperidinof enyl) -2-methylpropyl) aminokarbonylmethyl}benzcová kyselina
Výtěžek: 82,7 % teorie.
Teplota tání 236 až 240 CC (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
67,20 °/o C, 6,81 % H, 8,27 % Cl, 6,53 % N, nalezeno:
67,19 % C, 6,56 θ/ο H, 8,14 % Cl, 6,39 % N.
4-f [ 1- [ 5-chlor-2-morf olinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 85,6 % teorie.
Teplota tání 201 až 203°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
62.60 % C, 5,75 % H, 8,80 % Cl, 6,95 % N, nalezeno *
62,30 % C, 5,^^ % H, 8,83 % Cl, 6,85 % N.
4-{ [ 1- (5-chlor-2-thiomorf olinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová ' kyselina
Výtěžek: 87,6 % teorie.
Teplota tání 216 až 217 CC (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
60,20 % C, 5,53 % H, 8,46 % Ci, 6,69 % N, nalezeno:
59,90 % C, 5,^1 % H, 8,61 % Cl, 6,53 % N.
4-Ц1- [ 5-chlor-2- (hexahydro-lH-azeplno) fenyl ] ethyljaminoikarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 81,2 % teorie.
Teplota tání 202 až 204°C (ze směsi chloroformu a toluenu).
Analýza:
vypočteno:
66,58 % C, 6,56 % H, 8,55 % Cl, 6,75 % N, nalezeno*
66.60 % C, 6,37 % H, 8,50 % Cl, 6,59 % N.
4-[ [ 1- (5-chlcr-2-oktahydroazocinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 44,4 % teorie.
Teplota tání 196 až 197 °C (ze směsi chloroformu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
67,19 % C, 6,81 % H, 6,53 % N, nalezeno:
67,10 % C, 6,97 % H, 6,37 % N.
4-(-1- [ 5-chlor-2- (oktahydro-lH-azonino) fenyl ] ethyl-amlnokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 74,7 % teorie.
Teplota tání 204 až 206 °C (ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
67,78 % C, 7,05 % H, 6,32 % N, nalezeno:
67,50 % C, 7,03 % H, 6,04 % N.
4-f [ 2- (5-chlor-2-piperidinof enyl) -2-pr opyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 82,9 % teorie.
Teplota tání 227 až 229 °C (z acetonu).
Analýza:
vypočteno:
66,57 % 8, 6,55 % H, 8,55 % 8, 6,77 % H, nalezeno:
66,03 % C, 6,66 % H, 8,67 % Cl, 6,59 % N.
4-| [ 1- (5-nitro-2-piperidincfenyl) ethyl ]aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 95,6 % teorie.
Teplota tání 252 až 254CC (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
64,22 % C, 6,12 % H, 10,21 % N, nalezeno:
64,20 % C, 6,17 % H, 10,12 % N.
4-f [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl) aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 85 °/o teorie.
Teplota tání 170 až 172 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
71,94 % C, 7,03 % H, 7,72 % N.
4-f [ 2- (2-piperidinof enyl) -2-propyl) aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 72,7 % teorie.
Teplota tání 213 až 215 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,52 % C, 7,31 % H, 7,45 % N.
4- [ (5-methyl-2-plperidinobenzyl) aminokarb onylmethyl ] benzoová kyselina
Výtěžek: 64,6 % teorie.
Teplota tání 120 až 122 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
72.42 «/o C, 7,38 % H, 7,45 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno.: m/e = 366 nalezeno: m/e = 366.
Teplota tání hydrochloridu: 266 °C (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
65,58 % C, 6,76 % H, 8,88 % CC 6,95 θ/ο N, nalezeno:
65,00 % C, 6,62 % H, 9,40 % Cl, 7,00 % N.
4- [ (2-piperidin oaniilno) karbomylmethyl ] benzoová kyselina . 0,25 HC1
Výtěžek: 72,5 °/o teorie.
Teplota tání 216 až 217 °C.
Analýza:
vypočteno· (. 0,25 HC1):
69,11 % C. 6 ,44 C% N, 6,255 84) CC 6,00 % H, nalezeno:
69,40 % Cc C633 CCú CI, 6 ,00 6 CC 6,33 % CI.
4-{ [ 2- (2-pipendinofenyl) -2-pr opyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 68,5 % teorie.
Teplota tání 213 až 215 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,61 θ/o C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72.43 % C, 7,25 % H, 7,40 % N.
4-[ [ 1- (2-dimethylaminofeny 1) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina
Výtěžek: 53,3 °/o teorie.
Teplota tání 165 až 168 °C (ze směsi acetonu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
69,92 % C, 6,79 % H, 8,59 % N, nalezeno:
69,88 % C, 6,83 % H, 8,49 % N.
4- [ (2-pyrrolidinohenzyl) aminokarbOnylmethyl] benzoová kyselina
Výtěžek: 55 % teorie.
Teplota tání 212 až 215 CC (z methanolu).
Analýza:
vypočteno:
70,99 % C, 6,55 % H, 8,28 % N, nalezeno:
70,97 % C, 6,91 % H, 8,15 % N.
4-((1-( 2-pyrr olidínof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyjbenzoová kyselina
Výtěžek: 25 % teorie.
Teplota tání 155 až 157 °C (ze směsi acetonu a etheru).
Analýza:
vypočteno:
71,57 % C, 6,86 °/o H, 7,95 % N, nalezeno:
71,22 O/o C, 6,75 % H, 8,42 % N.
4- [ ( 2-piiperidinobenzyl)aminokarbbnylmethyl ] benzoová kyselina
Výtěžek: 60,4 % teorie.
Teplota tání 175 až 177 °C (z acetonu).
Analýza:
vypočteno:
71,57 % C, 6,86 % H, 7,95 % N, nalezeno:
71,48 % C, 7,00 % H, 8,09 % N.
4-| [ 2- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethylibenzoová kyselina
Výtěžek: 60,4 % teorie.
Teplota tání 164 166 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
72,35 % C, 7,18 % H, 7,76 % N.
4-((1- [ 2- (2-methy lpiperidino) fenyl ] ethyl|amin.okarbonylmethyl)be.nzoová kyselina
Výtěžek: 90,9 % teorie.
Teplota tání 171 až 173 °C (ze směsi petroletheru a acetonu).
Analýza:
vypočteno:
72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,30 % C, 7,39 % H, 7,43 % N.
4-((1- [ 2- (3-methylpiperidino (fenyl ] J ethyl]aminokarbкnylmethyl)benzкová kyselina _ Výtěžek: 86,3 % teorie.
Teplota tání 170 až 173 °C (ze směsi petroletheru a acetonu).
Analýza:
vypočteno:
72,61 O/o C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,20 θ/ο C, 7,28 θ/ο H, 7,12 % N.
4-{ [ 1- (2-dipropylaminof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina
Výtěžek: 51,1 % teorie.
Teplota tání 175 až 178°C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
72,22 % C, 7,91 θ/ο H, 7,32 % N, nalezeno:
72.10 % C, 8,05 % H, 7,69 % N.
4-{ [ 1- (2-piperidinof enyl) -2--nethylprкpyl ] aminokarbonylmethyl|benzoová kyselina
Výtěžek: 68 % teorie.
Teplota tání 215 až 217 CC (z acetonu).
Analýza:
vypočteno:
73,06 % C, 7,67 % H, 7,10 % N, nalezeno:
73.10 % C, 7,55 % H, 6,99 % N.
Methylester 4-( [ 1- (2-p iperidinof eny 1) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Jako výchozí látky bylo použito methylesteru 4-{ [ 1- (5-chlor-2-piperldinof enyl) ethyl ^miinokarbonylmethylibenzoové kyseliny.
Výtěžek: 37,2 % teorie.
Teplota tání 145 až 147 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72.47 % C, 7,30 % H, 7,56 % N.
Methylester 4-[ (2-piperidinoanilino)karbonylmethyl] benzoové kyseliny
Jako výchozí látky bylo použito methylesteru 4- [ (5-chlor-2--эipeгidirIoaIIilino)karbкnylmethyl] benzoové kyseliny.
Výtěžek: 60 % teorie.
Teplota tání 85 až 86 °C (ze směsi toluenu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
71,57 % C, 6,86 % H, 7,96 % N, nalezeno:
71.48 % C, 6,92 % H, 8,39 % N.
N-fenacetyl-N- [ 1- (2-piperidinof enyl )ethyl] amin
Jako výchozí látky bylo použito N-[l-(5-chlcr-2-piperidinof enyl) ethyl ] -N-fenacetylaminu.
Výtěžek: 54,6 % teorie.
Teplota tání 120 až 121 °C (ze směsi petroletheru a acetonu).
Analýza:
vypočteno:
78,22 % C, 8,13 % H, 8,69 % N, пя1р7Рпп'
77,90 % C, 8,24 % H, 8,75 θ/ο N.
Hydrochlorid 4-[ (5-chlor-2-piperidinoanillno)karbonylmethyl]benzoкvé kyseliny
Výtěžek: 51,3 % teorie.
Teplota tání 232 °C (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
58,68 % C, ,42 % H, 17,32 θ/ο Cl, 6,84 θ/ο N, nalezeno:
58,26 % C, ,44 % H, Н.ЭУ % d. 6,74 % N.
Semihydrát 4-(2-( 2-piperidinoanIlinokarbonyMethyllbenzoové kyseliny
Výtěžek: 69,9 % teorie.
Teplota tání 151 až 153 °C (ze směsi petrкlethtru a acetonu).
Analýza:
vypočteno (. 0,5 H2O):
69,78 O/o C, 6,97 θ/ο H, 7,75 θ/ο N, nalezeno:
69,30 % C, 6,82 % H, 7,46 % N.
4-{2-[ 1- ( 2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylethyljbenzoová kyselina . 0,2 HžO
Výtěžek: 71,4 % teorie.
Teplota tání 171 až 172 °C (ze směsi acetonu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno (.0,2 H-O):
71,91 % C, 7,45 % H, 7,29 % N, nalezeno:
71,90 % C, 7,30 % H, 7,03 % N.
Příklad 9
4-{ [ 1- (5-benzyloxy-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina
244 mg (0,487 mmolu) ethylesteru 4-((1(5-benzýloxy-2-piperidinof enyl) ethyl] aminokarbonylmethyllbenzoová kyseliny v 2,5 ml ethanolu sej zahřívV za míchání s 0,73 mililitru 1 N roztoku hydroxidu sodného na lázni o teplotě 50 °C, až (po 3 hodinách) liž nelze chromatograficky na tenké vrstvě prokázat přítomnost esteru. Potom se přidá 0,73 mililitru 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se překrystaluje z methanolu.
Výtěžek: 191 mg (83 % teorie).
Teplota tání 220 až 222 CC.
Analýza: ·.' vypočteno:
73,71 % C, 6,83 % H, 5,93 % N, пд]р7рпп*
73,21 θ/ο C, 6,67 % H, 5,80 % N.
Analogickým zpUsobem, jako je popsán v příkladu 9, se získají sloučeniny:
4( [ 1- (--hexaaydr oazepinof eny 1) ethyl l aminokarbonylmetayljbenzoová kyselina
Výtěžek: 68,5 % teorie.
Teplota tání 174 až 176 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,36 % C, 7,34 % H, 7,38 % N.
4-((1- [ 2- (1,2,3,6^ύ:4^άΓοργΓ1ΰΐηο) fenyl ) ehayl!hminokarbonylmehhyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 68,2 % teorie.
Teplota tání 158 až 160 °C (z ethylacetátu ).
Analýza:
l vypočteno:
72,51 % C, 6,64 % H, 7,69 % N, nalezeno:
72,20 % C, 6,66 % H, 7,74 % N.
4-( [ 2- (5-chlor---piperidinof enyl) ethyl ) aminokarbonylmetaylbenzoová kyselina
Výtěžek: 75 % teorie.
Teplota tání 192 až 195 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
65,91 % S, 0 6,9 0% 0, 08,4 0% 01, 0,99 °So 0, nalezeno:
66,39 % 0c 0,11 0Ό 0, 0,44 0ί> 0, 0,77 0ί) 0.
4-( [ 1- (5-f luor-^piperidinof enyl) ethyl] aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina
Výtěžek: 52,9 ' % teorie.
Teplota tání 174 až 176 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
68,73 % C, 6,55 % H, 7,29 % N, nalezeno: Л
68,30 % C, 6,48 % H, 7,45 % N.. .... .
4- [(S-me^y 1-2-pipe eidinobenzyl) aminokarbonylmethyl] benzoová kyselina
Výtěžek: 53,9 % teorie.
Teplota tání 120 až 122 °C (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
72,45 % C, 7,04 % H, 7,64 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m^e =0 366, nalezeno: m/e = 366.
4-j [ 1- (5-kyan(--piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmetayljbenzoová kyselina
Výtěžek: 71,6 % teorie.
Teplota tání 198 až 200°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
70,57 θ/ο C, 6,44 % H, 10,73 % N, nalezeno:
70,17 % C, 6,38 % H, 11,00 % N.
4-{ [ 1- (5-karboxy-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Vyrobí se z odpovídajícího dlethylesteru zmýdelněním pomocí 2,5 ekvivalentu hydroxidu sodného.
Výtěžek: 73,5 % teorie.
Teplota tání 260 °C (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
67,30 % C, 6,38 % H, 6,82 % N, τία1ρ*7Ρτίο*
67,76 θ/ο C, 6,62 θ/ο H, 6,85 % N.
Semihydrát 4-((1-[ 2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[ 4,5] dekan-8-yl )fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny
Výtěžek: 85,7 % teorie.
Teplota tání 130 až 135°C (ze směsi petroletheru a acetonu).
Analýza:
vypočteno (.0,5 H2O):
66,49 % C, 6,74 % H, 6,46 % N, nalezeno ·
66,56 θ/ο C, 6,65 % H, 6,46 % N.
4-( [ 2-hydr oxy-1- (2-piperldinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 65 % teorie.
Teplota tání 155 až 157 °C (rozklad (ze směsi petroletheru a acetonu).
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 382, nalezeno: m/e = 382.
4-((1- [ 5-chlor-2- (2-methylplperidino )fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 64,1 % teorie.
Teplota tání 195 až 198 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
66,57 0/0 C, 6,56 % H, 8,54 % Cl, 6,75 % N, nalezeno·
66,01 % C, 6,25 % H, 8,32 % Cl, 6,90 % N.
4-{ [ 1- (5-aminokarbonyl-2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 86 % teorie.
Teplota tání 231 až 235°C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
67,46 % C, 6,65 θ/ο H, 10,26 % N, nalezeno*
67,96 θ/ο C, 6,68 % H, 10,11 % N.
4-((1- [ 2- (4-methylpiperidino) fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl/benzoová kyselina
Výtěžek: 67,7 θ/ο teorie.
Teplota tání 173 až 175 °C (z chloroformu).
Analýza:
vypočteno:
72,61 % C, 7,42 θ/ο H, 7,36 θ/ο N,
ΓΊ A 1 Ρ7ΡΤΊ fV
72,20 °/o C, 7,36 % H, 7,45 % N.
Hydrochlorid 4-{[ 1- (2-piperidinofenyl)ethyl 1-N-methylaminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Převedení viskózního betainu (72% surový) na hydrcchlorid se provádí pomocí chlorovodíku v roztoku isopropylalkoholu.
Výtěžek: 32 % teorie.
Teplota tání 222 až 230 °C [rozklad (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
66,25 % C, 7,01 % H, 8,50 % Cl, 6,71 % N, nalezeno*
66,07 θ/ο C, 6,96 % H, 8,37 % Cl, 6,58 % N.
2-((1-( 2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 7 % teorie.
Teplota tání 135°C (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
72,10 % C, 7,15 % H, 7,64 °/o N, nalezeno:
72.29 % C, 7,03 % H, 7,37 % N.
3-{ [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 86 % teorie.
Teplota tání 205 až 207 CC.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
72.30 % C, 7,29 % H, 7,71 % N.
3- chlor-4-[ [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina
Výtěžek: 38 % teorie.
Teplota tání od 175 °C jihnutí, od 190 °C čirá tavenina.
Analýza:
vypočteno:
65,91 % C,6,69 % H, 8,84 % C 1, 6,69 % N, nalezeno:
65,42 % C, 6,32 %, H, 9,05 ' % Cl, 6,77 % N.
4- ((1- [ 2- (1,2,3,4--etrahydroisochinolin-2-yl) fenyl ] ethyl}aminokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 59 % teorie.
Teplota tání 207 až 209 °C.
Analýza:
vypočteno:
75,34 % C, 6,32 % H, 6,76 % N, nalezeno:
75.30 % C, 6,29 % H, 6,67 % N.
4-j [ 1- (3-piperidinoftnyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 33 % teorie.
Teplota tání 206 až 208 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,09 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
72,04 % C, 7,14 % H, 7,57 % N.
4-) [ 1- (6-chlor-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina
Výtěžek: 35 · % teorie.
Teplota tání 148 až 150 °C.
Analýza:
vypočteno:
65,91 % C, 6,28 % H, 8,84 % Cl, 6,9.8 % N, nalezeno:
65,45 % C, 6,36 % H, 9,63 % Cl, 6,84 % N.
4-j [ 1- (6-me thyl-2-p iperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoová kyselina
Výtěžek: 33 % teorie.
Teplota tání 170 °C.
Analýza:
vypočteno:
72.60 % C, 7,41 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72.45 % C, 7,34 % H, 7,32 % N.
4-({ [ 1- (2-oktahydr oisoindol-2-yl( fenyl ] ethyl)aminokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 64 % teorie.
Teplota tání 130 °C.
Analýza:
vypočteno:
73,86 % C, 7,43 % H, 6,89 % N, nalezeno:
73.60 °/o C, 7,47 % H, 6,72 % N.
4-(| [ 1- (2-dekahydr oisochinolin-2-yl( fenyl ] ethyllaminokarbonylmethyl^benzoová kyselina
Výtěžek: 71 % teorie.
Teplota tání 220 až 221CC.
Analýza:
vypočteno:
74,25 % C, 7,66 % H, 6,66 % N, nalezeno:
74.45 % C, 7,50 % H, 6,58 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno m/e = 420, nalezeno: m.'c =% 400.
Semihydrát 4-((1- [ 2- (1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroiscchinolin-^-yl) fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl/benzoové kyseliny
Výtěžek: 99 % teorie.
Teplota tání 70 °C (rozklad).
Analýza:
vypočteno (. 0,5 H2O):
73,05 % C, 7,30 % H, 6,54 % N,
73,00 θ/ο С, 7,16 θ/ο Η, 5,98 θ/ο Ν.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 418, nalezeno: m/e = 418.
4-| [ 1- (4-chlor-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzuová kyselina
Výtěžek: 82,1 % teorie. Teplota tání 200 až 202 °C.
Analýza:
vypočteno:
65,91 % C, 6,29 % H, 8,84 % Cl, 6,99 θ/ο N, nalezeno*
66,06 % C, 6,40 % H, 9,01 % Cl, 6,93 % N.
4-[ [ 1- (4-methyl-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 66,5 % teorie.
Teplota tání 110 až 115 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,60 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,50 % C, 7,52 θ/ο H, 7,46 % N.
4-[ (2-piperidinobenzhydryl) aminokarbcnylmethyl ] benzoová kyselina
Výtěžek: 88 % teorie.
Teplota tání 232 až 234 °C.
Analýza:
vypočteno:
75,68 % C, 6,59 % H, 6,54 % N,
ΤΊΑ1Ρ7ΡϊΊΠ
75,16 θ/ο С, 6,52 θ/ο Η, 6,74 θ/ο Ν.
4-[ (5-chlor-2-piperidinobenzhydryl) aminokarbonylmethyl ] benzoová kyselina
Výtěžek: 78,5 θ/ο teorie. Teplota tání 255 až 260 °C.
Analýza:
vypočteno:
70,05 % C, 5,88 θ/ο H, 7,66 θ/o Cl, 6,05 θ/ο N, nalezeno*
70,50 '% C, 6,76 % H, 7,36 % Cl, 6,06 % N.
4-[ [ 1- (5-amino-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 85,7 % teorie.
Teplota tání 223 až 225°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
69,27 % C, 7,13 % H, 11,02 θ/ο N, nalezeno:
69,18 % C, 7,04 % H, 11,35 % N.
4-|[ 1- (4-piperidinof enyl )ethyl) aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 81 % teorie.
Teplota tání 208 až 210 CC.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
72,24 θ/o C, 7,26 θ/ο H, 7,54 % N.
4-({l- [ 2- (4-methylpiperazino) fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 65 θ/o teorie.
Teplota tání 150 až 153 °C.
Analýza:
vypočteno:
69,27 θ/o C, 7,13 % H, 11,02 % N, nalezeno*
69,62 % C, 7,65 % H, 10,64 % N.
Hydrochlorid 4-({l-[2-[4-benzylpiperazino )fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl)benzoové kyseliny
Výtěžek: 32 °/o teorie.
Teplota tání 180 °C.
Analýza:
vypočteno:
68,07 θ/o C, 6,53 % H, 7,18 % Cl, 8,51 % N, nalezeno*
67,85 % C, 6,56 θ/ο H, 7,18 θ/ο Cl, 8,51 % N.
4-({l- [ 2- (4-p-chlorf enylpiperazino) fenyl ] ethyllaminokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 75 θ/ο teorie.
Teplota tání 212 °C (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
67,84 % C, 5,90 % H, 7,42 % Cl, 8,79 % N, nalezeno:
67,74 % C, 6,22 % H, 7,59 % Cl, 8,82 % N.
4- [ (a-cyklohexyl-2-piperidinobenzy 1) aminokarbonylmethylj benzoová kyselina
Výtěžek: 33 % teorie.
Teplota tání 199 až 202 °C.
Analýza:
vypočteno:
74,62 % C, 7,89 % H, 6,45 % N, nalezeno ·
74,60 θ/ο C, 7,54 % H, 6,68 % N.
(+) -4-f [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] amlnokarbonylmethyljbenzoová kyselina .
. 0,3 HzO
Výtěžek: 40 % teorie.
Teplota tání 107°C (rozklad) (ze směsi isopropylalkoholu a etheru).
[aJo20 = +7,3° (c = 1; methanol.
Analýza:
vypočteno (. 0,3 H2O):
71,02 % C, 7,25 % H, 7,52 θ/ο N, τίοΙογζρτίγί·
70,90 θ/ο С, 7,22 θ/ο Η, 7,42 θ/ο Ν.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 366 nalezeno: m/e = 366.
Sodná sůl ( — )-4-{[l-(2-piperidinofenyl)ethyl ] amlnokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Výtěžek surového produktu vztaženo na betain: 77 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 366 nalezeno: m/e = 366.
Převedení na sodnou sůl se provádí pomocí 1 ekvivalentu hydroxidu sodného v ethanolu.
Teplota tání sodné soli 190 °C (rozklad).
4-f [ 1- (2-piperidinof enyl) ethenyl ] aminokarbonylmethylfbenzoová kyselina
Výtěžek: 53,6 % teorie.
Teplota tání 158 až 160 °C (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
72,51 % C, 6,64 θ/ο H, 7,69 θ/ο N, и л1р7Рпа·
72,40 θ/ο C, 6,34 θ/ο H, 7,51 θ/ο N.
4-f [ 1- (5-chlor-2-piperidinof enyl )ethenyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 78,7 θ/ο teorie.
Teplota tání 198 až 200 °C (z acetonu).
Analýza:
vypočteno:
66,24 % C, 5,81 % H, 8,88 θ/o Cl, 7,02 % N, nalezeno:
65,74 % C, 5,72 θ/ο H, 9,37 θ/ο Cl, 7,10 »/o N.
4-[ (a-cyklohexyliden-2-piperidinobenzyl)aminokarbonylmethyl ] benzoová kyselina
Výtěžek: 21 θ/ο teorie.
Teplota tání 213 až 216 °C.
Analýza:
vypočteno:
74,97 θ/ο C, 7,46 θ/ο H, 6,48 θ/ο N, пя1р7Рпп*
74,73 θ/ο С, 7,52 θ/ο Η, 6,48 θ/ο Ν.
4-((1- (6-chlor-2-piperidinofenyl )ethenyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 39 θ/ο teorie.
Teplota tání 162 °C.
Analýza:
vypočteno:
66,24 θ/o C, 5,81 θ/ο H, 8,88 θ/ο Cl, 7,02 θ/ο N, nalezeno:
66,48 θ/o C, 5,84 θ/ο H, 8,88 θ/ο Cl, 6,85 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 398/400 nalezeno: m/e = 398/400.
4-f [ 1- (6-methyl-2-plperidinof enyl) ethenyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 49 θ/ο teorie.
Teplota tání 128 až 130 °C.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 378 nalezeno: m/e = 378.
4-((1-( 2-piperidinofenyl) propenyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 65 θ/o teorie.
Teplota tání E-formy: 185 až 187 °C (z ethylacetátu).
Analýza:
vypočteno:
72,99 θ/ο C, 6,92 θ/ο H, 7,40 θ/ο N,
ΓΊЯ 1 Ρ7ΡΓΊ Π*
73.10 % С, 6,99 % Η, 7,56 % Ν.
Teplota tání Z-formy: 108 až 110 °C.
Semihydrát 4-((1-( 5-hydroxy-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoové kyseliny
Zmýdelnění se provádí pomocí 2,5 ekvivalentu hydroxidu sodného.
Výtěžek: 55,9 % teorie.
Pěna (z etheru).
Analýza:
vypočteno (.0,5 H2O):
67,50 % C, 6,95 % H, 7,16 % N,
ΤΊΡ 1θ7ΡΠίΊ*
67.11 °/o C, 7,15 % H, 6,87 % N.
4-((1- [ 2- (2-methylpyrr olidimo) fenyl ] ethyl(amlnokarbonylmethyl)benzoová kyselina
Výtěžek: 62 % teorie.
Teplota tání 169 až 172 °C.
Analýza:
vypočteno:
72.11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N,
ΤΊΑ 1Ο7ΡΤ1Ω*
71,96 °/o C, 6,82 % H, 7,51 % N.
4-[ [ 1- (5-aminosulf onyl-2-piperidinof enyl ] ethyl ] aminckarbonylmethyljbenzoo vá kyselina
Výtěžek: 19,2 % teorie.
Teplota tání 210CC (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
59,30 % C, 6,11 % H, 9,43 % N, nalezeno *
58,80 % C, 5,87 % H, 9,06 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál: vypočteno: m/e = 445 nalezeno: m/e = 445.
4-{ [ 1- (2-piperidinof enyl) propyl ] aminokarbonylmethyl.benzoová kyselina
Výtěžek: 71,4 % teorie.
Teplota tání 208 až 210 °C (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,30 % C, 7,44 % H, 7,45 % N.
Příklad 10
4-[ [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl-benzoová kyselina
К 88,8 g (0,225 mol) ethylesteru 4-((1-(2-piperidinofenyljethyl laminokarbonylmethyl'benzoové kyseliny v 890 ml ethanolu se přidá roztok 13,5 g (0,338 mol) hydroxidu sodného v 50 ml vody a reakční směs se míchá při vnitřní teplotě 60 CC až již nelze chromatograficky na tenké vrstvě prokázat přítomnost výchozí látky (asi 45 minut). Potom se přidá 400 ml vody a hodnota pH se při teplotě asi 25 CC pomocí zředěné chlorovodíkové kyseliny (1:1) za kontroly pH-metrem upraví na 5,8. Po krátké době začne krystalizace.
Reakční směs se ponechá v klidu při teplotě 20 CC přes noc a potom se vyloučený krystalizát odfiltruje, promyje se několikrát vodou, rozpustí se v methylenchloridu a oddělí se od vodné fáze. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se ve vakuu a získá se 57,5 g pevného odparku.
Filtrát v ethamolickém chlorovodíku (pH == 5,8) se upraví zředěnou chlorovodíkovou kyselinou (1:1) na pH 5,0 a poté se pokud možno oddestiluje ethanol ve vakuu a zahuštěný roztok se ochladí ledem. Vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se methylenchlorid, vodná fáze se oddělí, methylenchloridový roztok se vysuší, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek po odpaření váží 13,0 g. Oba odparky (společně 70,5 g) se překrystalují z 5- až 6násobného množství směsi ethanolu a vody (80 : : 20) za přídavku aktivního uhlí.
Výtěžek: 62 % teorie.
Teplota tání 163 až 164 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
72,13 % C, 7,25 θ/ο H, 7,75 % N.
Upraví-li se po ukončení zmýdelnění, po přidání vody a ochlazení na 25 °C hodnota pH ihned na 5,0, pak se získá, jak popsáno shora, avšak bez zpracování filtrátu v ethanolickém chlorovodíku, 75,9 % vysušeného odparku, který ještě před následujícím překrystalováním poskytuje správné hodnoty elementární analýzy.
Teplota tání 172 až 176 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
71,90 % C, 7,08 % H, 7,52 % N.
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 10, se získají sloučeniny:
4-[[ l-( 5-methyl-2-piperidinoienyl) ethyl ]amiιnokarbQnylmethyljbenzoová kyselina
Výtěžek: 56,6 · % teorie.
Teplota tání 215 až 217 CC (z ethanolu).
Analýza:
vypočteno:
72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,71 % C, 7,49 % H, 7,25 % N.
4-[ (a-karboxy-2-piperidinobenzyl) aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina . . 0,66 HžO
Tato· sloučenina se vyrábí zmýdelněním ethylesteru 4-[ (a-methoxykarbQnyl-2-piperidinobenzyl) amiinokarbonylmethyl 1 benzoové kyseliny pomocí 2,5 ekvivalentu hydroxidu sodného.
Výtěžek: 72,2 % teorie.
Teplota tání 235 až 240°C (rozklad) (ze směsi methanolu a chloroformu).
Analýza:
vypočteno· (. 0,66 H2O):
64,69 % C, 6,33 % H, 6,85 % N, nalezeno:
64,64 % C, 6,23 % H, 6,61 % N.
Příklad 11
Monohydrát sodné soli 4--[l-(2-piperidinofenyl) ethyl) aminokarbonylmet^l·^!^^)benzoové kyseliny
500 mg (1,26 mmol) ethylesteru 4-(1-(2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoové kyseliny v 5 ml ethanolu se míchá společně s 1,26 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného 1 hodinu při 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na 0 °C, vyloučený krystalizát se odfiltruje a promyje se studeným ethanolem a etherem.
Výtěžek: 238 mg (48,6 ·% teorie).
Teplota tání 245 až 250 °C.
Analýza:
vypočteno (. 1 H2O):
65,01 % C, 6,69 % H, 6,89 % N, nalezeno:
65.40 % C, 6,83 % H, 6,72 θ/ο N.
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 11, se vyrobí monohydrát sodné soli 4-| l 1- (5-methoxy-2-piperidinofenyl )ethyl laminokarbonylmethylibenzoové kyseliny:
Výtěžek: 17,5 % teorie.
Teplota tání 212 až 215 °C.
Analýza:
vypočteno (. 1 HzO):
63,28 % C, 6,70 % H, 6,42 % N, nalezeno:
63,20 0/o C, 6,82 % H, 6,51 % N.
Z této sodné soli se analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 9, se získá příslušná kyselina ve formě monohydrátu:
Teplota tání 187 až 189 °C (ze směsi ethanolu a vody).
Analýza:
vypočteno (. 1 H2O):
66.40 % C, 7,29 % H, 6,76 % N, nalezeno:
66,87 % C, 6,97 % H, 6,80 % N.
Příklad 12
0,6-^-^;^<^rát sodné soli 4--[l-(2-piperidinofenyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoové kyseliny
8,4 g ( 0,0222 moll 4-(-1-(2-piperiddioQet nyl) ethyl ] aminokarbonylmethyllbenzoové kyseliny se rozpustí při 60 až 65 °C v 80 ml ethanolu, potom se za míchání přidá 22,9 ml ' 1 N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá ještě 30 minut. Potom se reakční směs ochladí na 20 CC, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se ochladí na 0 °C, zfiltruje se a sraženina se promyje studeným ethanolem a etherem. Takto získaná sraženina o teplotě tání 250 až 251 °C se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody (7:3).
Výtěžek: 7,2 g (78,6 % teorie).
Teplota tání 253 až 255 °C.
Analýza:
vypočteno (. 0,6 HzO):
66,18 % C, 6,61 % H, -7,02 o% N, nalezeno:
66,10 % C, 6,64 % H, - 7,13 % N.
Příklad 13
4-f [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethylbenzoová kyselina
100 mg (0,237 mmol) terc.butylesteru 4-([1-( 2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethylfbenzoové kyseliny se zahřívá v 5 ml benzenu společně s několika krystaly hydrátu p-tcluensulfonové kyseliny půl dne k varu pod zpětným chladičem. Poté již není podle chromatogramu na tenké vrstvě přítomna žádná výchozí látka a podle hodnoty Rf a hmotového spektra je přítomen toliko žádaný produkt.
Teplota tání 163 až 165 °C.
Hmotové spektrum: molekulární signál:
vypočteno: m/e = 366 nalezeno: m/e = 366.
Příklad 14
4-f [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzoová kyselina
0,46 g (1 mmol) benzylesteru 4-{[l-(2-piperidinof enyl ) ethyl) aminokarbonylmethyfbenzoové kyseliny ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,25 g paládia na uhlí (10%) při 50 °C a při tlaku vodíku 0,5 MPa. Po 5 hodinách se katalyzátor odfiltruje přes pomocný filtrační přípravek a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek - se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody (8:2).
Výtěžek: 0,26 g - (71 - % teorie).
Teplota tání - 163 až 165 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalpypnn·
72,30'% C, 7,25 % H, 7,81 % N.
Příklad 15
4-f [ 1- (5-chlor-2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethylbenzoová kyselina
K míchanému roztoku 1 g (5,55 mmol) 4-karboxyfenyloctové kyseliny a 1,32 g (5,55 mmol) 1- (5-chlor-2-piperidinofenyl) ethylaminu v 10 ml absolutního pyridinu se přikape 0,4 ml (5,55 mmol) thionylchloridu, přičemž vnitřní teplota vystoupí z 20 na °C. Sytě hnědá reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 20 CC a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi vodu (při pH = 3 po přídavku 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny) a chloroform. Organický extrakt se vysuší a zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (10 : 1) jako elučního činidla.
Výtěžek: 1,06 g (48 % teorie).
Teplota tání 212 až 214°C (z etheru).
Analýza:
vypočteno:
65,91 % C, 6,29 % H, 8,85 % Cl, 6,^19 % N, nalezeno:
65,79 % C, 6,01 % H, 8,69 % Cl, 6,87 % N.
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 15, se získají sloučeniny:
4-f [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyl.benzoová kyselina
Výtěžek: 52 % teorie.
Teplota tání 169 až 171 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,11 % C, 7,15 % H, 7,64 % N, nalezeno:
71,84 % C, 6,87 % H, 7,72 - % N.
4-((1- [ 2- (4-oxo-p ip erid ino) fenyl ] ethylfaminokarbonylmethyl/benzoová kyselina
Výtěžek: 32 % teorie.
Teplota tání: 177 až 180 °C (rozklad) (ze směsi acetonu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno:
69,46 % C, 6,36 % H, 7,36 % N, nalezeno:
69,62 % C, 6,41 % H, 7,50 % N.
4-((1- (2- (4-hydroxypiperidino )fenyl ] ethyljaminokarbonylmethyl/benzoová kyselina. 0,66 HzO
Výtěžek: 23,5 % teorie.
Teplota tání 176 až 179 °C (rozklad) (ze směsi acetonu a petroletheru).
Analýza:
vypočteno (. 0,55 HzO):
66,97 % C, 6,81 % H, 7,10 % N, nalezeno:
67.12 % C, 6,78 % H, 7,26 % N.
4-[ [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl) aminokarbonylmethyljbenzonitril
Tato sloučenina se vyrábí za použití 4-kyanfenyloctové kyseliny.
Výtěžek: 51 % teorie.
Teplota tání 155 až 157 °C (z ethylacetátu ).
Analýza:
vypočteno:
76,05 0/o C, 7,25 % H, 12,09 % N, nalezeno:
76,41 % C, 7,10 % H, 12,20 % N.
Semihydrát dihydrochloridu N-(4-aminof enacetyl) -N- [1- ^-piperidinof enyl) ethyl )aminu
Tato sloučenina se vyrábí za použití 4-aminofenyloctové kyseliny.
Výtěžek: 17,5 % teorie.
Teplota tání 238°C (rozklad).
Analýza:
vypočteno (. 2 HC1 . 0,5 H2O):
60.12 % C, 7,21 % H, 16,91 % Cl, nalezeno:
60,52 % C, 7,52 % H, 17,05 % Cl.
4-( [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl ] aminokarbonylmethyljbenzylalkohol
Tato sloučenina se vyrábí za použití 4-hydroxymethylfenyloctové kyseliny.
Výtěžek: 39 % teorie.
Teplota tání 104 až 106 °C.
Analýza:
vypočteno:
74,96 % C, 8,00 . % H, 7,94 % N, nalezeno:
74,80 % C, 7,80 % H, 7,80 a/o N.
4-| [ 1- (2-piperidinof enyl) ethyl 1 aminokarbonylmethyljbenzaldehyd
Tato sloučenina se vyrábí za použití 4 -formylfenylcctové kyseliny.
Výtěžek: 10 % teorie.
Teplota tání 159 °C.
Analýza:
vypočteno:
75,40 % C, 7,48 % H, 7,99 % N, nalezeno:
74,99 % C, 7,24 % H, 7,60 % N.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob výroby nových substituovaných alkyleniminofenylalkylamidů fenylalkankarboxylových kyselin obecného vzorce I v němž
    Ri a R2, které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku nebo
    Ri a Rz společně s atomem dusíku, který leží mezi nimi, znamenají nerozvětvenou alkyleniminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, nebo ve které je ' popřípadě methylenová vynalezu skupina nahrazena karbonylovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo6 iminoskupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se . ' 7 až 1Ó atomy uhlíku, fenylovou skupinou 6 nebo halogenfenylovou skupinou, nebo' ve které je ethylenová skupina popřípadě nahrazena o-fenylenovou skupinou, dále znamenají nerozvětvenou alkenyleniminoskupinu . se 4 až 6 atomy uhlíku, nasycenou nebo 1, 2 nebo 3 dvojné vazby obsahující azabicykloalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aza-1,4-dioxaspiroalkylovou skupinu se 6 6 až 8 atomy uhlíku, heptamethyleniminoskupinu, oktamethyleniminoskupinu, nonamethyleniminoskupinu nebo dekamethyleniminoskupinu,
    R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovcu skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, alkoxykarbcnylaminoskupinu nebo alkylsulfonylaminoskupinu, přičemž každá alkylová část ve shora uvedených skupinách může obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku, dále znamená fenylalkoxyskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylaminoskupinu,
    Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    Rs znamená atom vodíku, atom halogenu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    A znamená vazbu, popřípadě methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové Části nebo fenylovou skupinou substituovanou methylenovou skupinu, cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo vlnylidenovou skupinu obecného vzorce
    R6 R7 \ / C —c— kde
    R6 a Rz znamenají atom vodíku nebo jeden ze zbytků Re a R7 znamená methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, a druhý z těchto zbytků Re nebo R7 znamená atom vodíku nebo
    Re a R7 společně s atomem uhlíku, který leží mezi nimi, znamenají cykloalkylidenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,
    B znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou methylenovou ' nebo ethylenovou skupinu a
    W znamená atom vcdíku nebo' atom halogenu, nitroskupinu, popřípadě alkanoylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinu, popřípadě hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo dvěma alkoxykarbonylovými skupinami vždy s celkem 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkoxymethylovou skupinu nebo trialkoxymethylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylendioxymethylovou skupinu se 2 ne bo 3 atomy uhlíku v alkylenové části, 1,3-oxazolin-2-ylovou skupinu nebo kyanoskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí substituovanou aminokarbonylovou skupinu, nerozvětvenou alkyleniminokarbonylovou skupinu s celkem 5 až 8 atomy uhlíku, morfolinokarbonylovou skupinu, (dialkyldioxolanyl)alkoxykarbo.nylovou skupinu s celkem 7 až 10 atomy uhlíku nebo karboxyskupinu nebo její ' alkyl-, benzyl- nebo (2,2-dimethyldioxolan-4-yl)methylestery, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je s výjimkou «-polohy popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo diethylamincskupinou, jakož i jejich opticky aktivních antipodů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky použitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo, bázemi, vyznačující se tím, že se na amin obecného vzorce II
    A a Ri až R4 mají shora uvedené významy, popřípadě jestliže A znamená některou ze shora uvedených vinylidenových skupin, na jeho tautomer, nebo na jeho lithný či maginesíumhalogenidový komplex působí v inertním organickém rozpouštědle karboxylovou kyselinou obecného vzorce III (III) v němž
    Rs a B mají shora uvedené významy a
    W‘ má význam uvedený shora pro symbol W nebo znamená karboxylovou skupinu, která je chráněna chránící skupinou, nebo jejími reaktivními deriváty, popřípadě vyráběnými v reakční směsi, a popřípadě se použitá chránící skupina odštěpí hydrolyticky nebo. termolýzou v přítomnosti kyseliny nebo báze při teplotách v rozmezí —10 °C až 120 °C, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své opticky aktivní antipody nebo soli, zejména na své fyziologicky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a s bázemi.
    výrobě slouček
  2. 2. Způsob podle bodu 1 nin obecného· vzorce la
    Rž.a(la.) (Ha.) v němž
    B má význam definovaný v bodě 1,
    Ria a R2a, které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku nebo
    Rla a R2a společně . s atomem dusíku, který leží mezi nimi, znamenají popřípadě jednou nebo· dvěma alkylavými skupinami vždy s 1 až . 3 atomy uhlíku substituovanou alkyleniminoskupinu se 4 až 10 atomy uhlíku v alkylenovém kruhu, morfolinoskupinu nebo thiomorfolinoskupinu,
    R3a znamená atom vodíku nebo atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskuplnu, aminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu nebo alkylsulfonylaminoskupinu, přičemž každá alkylová část ve shora uvedených skupinách obsahuje vždy 1 až 3 atomy uhlíku, a
    Aa znamená popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, jakož 1 jejich alkyl-, benzyl, nebo (2,2-dimet:hyldio'7olan-4-yljmethylesterů, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je s výjimkou α-polohy popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo diethylaminoskupinou, jejich opticky aktivních antipodů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky použitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, vyznačující se tím, že se na amin obecného vzorce Ila v němž
    Aa a Ria až R3a mají shora definované významy, působí v inertním organickém rozpouštědle karboxylovou kyselinou obecného vzorce lila
    HOOC-B Ηζ_/-№(HiaJ v němž
    B má význam definovaný v· bodě 1 a
    Wa znamená karboxylovou skupinu, která je popřípadě chráněna chránící skupinou, nebo jejími reaktivními deriváty, popřípadě vyráběnými v reakční směsi, načež se popřípadě použitá chránící skupina odštěpí hydrolyticky nebo termolýzou v přítomnosti kyseliny nebo báze při teplotách v rozmezí —10 CC až 120 °C, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce la převede na své opticky aktivní antipody nebo soli, zejména na své fyziologicky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla aktivujícího kyselinu nebo· činidla odnímajícího vodu a popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla aktivujícího amin a popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze.
  5. 5. Způsob podle b^dů 1 až 4 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách —25 až 250 °C, . výhodně při teplotách v rozmezí —10 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla.
CS82179A 1981-01-10 1982-01-08 Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids CS228910B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813100575 DE3100575A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228910B2 true CS228910B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=6122419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82179A CS228910B2 (en) 1981-01-10 1982-01-08 Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0058779B1 (cs)
JP (1) JPS57145850A (cs)
KR (1) KR880001773B1 (cs)
AT (1) ATE9464T1 (cs)
AU (1) AU557959B2 (cs)
CA (1) CA1176246A (cs)
CS (1) CS228910B2 (cs)
DD (1) DD204478A5 (cs)
DE (2) DE3100575A1 (cs)
DK (1) DK536581A (cs)
ES (2) ES8304070A1 (cs)
FI (1) FI820061L (cs)
GB (1) GB2090834B (cs)
HU (1) HU186024B (cs)
IE (1) IE52260B1 (cs)
IL (1) IL64733A0 (cs)
NO (1) NO820047L (cs)
NZ (1) NZ199449A (cs)
PL (1) PL135033B1 (cs)
PT (1) PT74261A (cs)
SU (1) SU1253429A3 (cs)
ZA (1) ZA82111B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) * 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69411176T2 (de) * 1993-08-20 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Amide und harnstoffderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2526506A1 (en) * 2003-06-09 2004-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
AU2006258842B2 (en) * 2005-06-13 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
EP3573972A1 (en) * 2017-01-27 2019-12-04 Genfit Rorgamma modulators and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
AT332375B (de) * 1973-04-13 1976-09-27 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2090834A (en) 1982-07-21
KR830009071A (ko) 1983-12-17
ES8305749A1 (es) 1983-04-16
AU7928982A (en) 1982-07-22
AU557959B2 (en) 1987-01-15
IL64733A0 (en) 1982-03-31
SU1253429A3 (ru) 1986-08-23
IE820039L (en) 1982-07-10
ZA82111B (en) 1983-09-28
KR880001773B1 (ko) 1988-09-13
DD204478A5 (de) 1983-11-30
EP0058779A3 (en) 1982-11-17
EP0058779B1 (de) 1984-09-19
CA1176246A (en) 1984-10-16
JPS57145850A (en) 1982-09-09
DK536581A (da) 1982-07-11
PT74261A (pt) 1982-02-01
DE3166213D1 (en) 1984-10-25
ES513781A0 (es) 1983-04-16
ES508587A0 (es) 1983-02-16
ATE9464T1 (de) 1984-10-15
PL234661A1 (cs) 1982-09-13
NZ199449A (en) 1985-09-13
IE52260B1 (en) 1987-08-19
DE3100575A1 (de) 1982-09-02
NO820047L (no) 1982-07-12
GB2090834B (en) 1984-11-28
ES8304070A1 (es) 1983-02-16
HU186024B (en) 1985-05-28
PL135033B1 (en) 1985-09-30
FI820061L (fi) 1982-07-11
EP0058779A2 (de) 1982-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006307645B2 (en) Histamine-3 receptor antagonists
JP4833069B2 (ja) テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
US6498168B2 (en) Muscarinic antagonists
CS228910B2 (en) Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids
WO2007088450A2 (en) Chromane antagonist of the h-3 receptor
EP0395313B1 (en) Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
AU2006224853B2 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
BG61519B2 (bg) Нови производни на фенилоцетната киселина, лекарствени средства,съдържащи тези съединения и методи за тяхното получаване
EA014498B1 (ru) Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов
FI86545B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
MX2011002574A (es) Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer.
WO2002100848A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
NO340950B1 (no) Fremgangsmåter for fremstilling av cyklopropyl-amidderivat
US2826578A (en) Therapeutic agents
KR20030024919A (ko) Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
JPWO2006080519A1 (ja) ジアミン誘導体
US4066662A (en) N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds
US4042598A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
NO126798B (cs)
AU2002314562A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs