PT1569896E - Derivados de tetra-hidronaftaleno - Google Patents

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Toshio Kokubo
Nagahiro Yoshida
Masaomi Tajimi
Masahiro Shiroo
Yasuhiro Tsukimi
Takeshi Yura
Klaus Urbahns
Noriyuki Yamamoto
Muneto Mogi
Hiroshi Fujishima
Tsutomu Masuda
Toshiya Moriwaki
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Xention Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TETRA-HIDRONAFTALENO"
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um derivado de tetra-hidronaftaleno que é útil como um ingrediente activo de preparações farmacêuticas. 0 derivado de tetra-hidronaftaleno da presente invenção apresenta actividade antagonista do receptor vanilóide (VR) e pode ser utilizado para a profilaxia e tratamento de doenças associadas com a actividade do VRl, em particular, para o tratamento de bexiga hiperactiva, incontinência urinária, dor crónica, dor neuropática, dor de pós-operatório, dor de artrite reumatóide, nevralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa, isquemia, neurodegeneração, apoplexia, incontinência urinária de urgência e distúrbios inflamatórios, tais como asma e doença pulmonar (ou das vias respiratórias) obstrutiva crónica (COPD).
TÉCNICA ANTECEDENTE
Os compostos vanilóides são caracterizados pela presença de um grupo vanililo ou um grupo funcionalmente equivalente. Exemplos de vários compostos vanilóides ou moduladores do receptor vanilóide são vanilina (4-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído), guaiacol (2-metoxi-fenol), zingerona 1 (4-/4-hidroxi-3-metoxifenil/-2-butanona), eugéniol-(2-metoxi4-/2-propenil/fenol) e capsaicina(8-metil-N-vanilil-6-noneno-amida).
Entre outros, a capsaicina, o ingrediente principal mais potente nas malaguetas "picantes", é uma neurotoxina especifica que dessensibiliza os neurónios aferentes das fibras C. A capsaicina interage com os receptores vanilóides (VR), que são predominantemente expressos em corpos celulares dos gânglios da raiz dorsal (DRG) ou terminações nervosas das fibras sensoriais aferentes, incluindo terminações nervosas das fibras C [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]. 0 receptor VRl foi recentemente clonado [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389:816-824, (1997)] e identificado com um canal catiónico não selectivo com seis domínios transmembranares que está estruturalmente relacionado com a familia do canal TRP (receptor de potencial transiente) . A ligação da capsaicina ao VRl permite a redução dos gradientes de concentração dos iões sódio, cálcio e, possivelmente, potássio, provocando a despolarização inicial e libertação dos neurotransmissores dos terminais nervosos. 0 VRl pode, por isso, ser encarado como um integrante molecular do estimulo químico e físico que induz os sinais neuronais em estados patológicos ou doenças.
Existem muitas evidências directas ou indirectas que demonstram a relação entre a actividade do VRl e doenças, tais como dor, isquemia e inflamação (e. g., documentos WO 99/00115 e 00/50387). Além disso, foi demonstrado que o VRl traduz os sinais reflexos que estão envolvidos na bexiga hiperactiva de 2 doentes que apresentam vias de reflexão espinais anormais ou danificadas [De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (Supl. 6A) : 36-52, 1997]. A dessensibilização dos nervos aferentes por depleção dos neurotransmissores, utilizando agonistas de VRl, tais como a capsaicina, tem demonstrado proporcionar resultados promissores no tratamento de disfunção da bexiga associada com lesão na espinal medula e esclerose múltipla [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animais and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) e (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ:Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)].
Prevê-se que o antagonismo do receptor VRl conduzirá ao bloqueio da libertação de neurotransmissores, resultando na profilaxia e tratamento da patologia e doenças associadas com a actividade de VRl. É, deste modo, esperado que os antagonistas do receptor VRl possam ser utilizados para a profilaxia e tratamento da patologia e doenças, incluindo dor crónica, dor neuropática, dor de pós-operatório, dor do tipo artrite reumatóide, nevralgia, neuropatias, algesia, lesão do nervo, isquemia, neurodegeneração, apoplexia, incontinência, distúrbios inflamatórios, incontinência urinária (UI), tais como incontinência urinária de urgência e/ou bexiga hiperactiva. A UI é a perda involuntária de urina. A UUI é um dos tipos mais comuns de UI juntamente com incontinência urinária de stress (SUI) que é normalmente provocada por um defeito no 3 mecanismo de encerramento uretral. A UUI é, muitas vezes, associada com distúrbios ou doenças neurológicas que causam danos neuronais, tais como demência, doença de Parkinson, esclerose múltipla, apoplexia e diabetes, embora também ocorra em indivíduos sem estes distúrbios. Uma das causas normais da UUI é a bexiga hiperactiva (OAB) que é uma patologia médica que se refere aos sintomas de frequência e urgência derivadas de contracções anormais e instabilidade do músculo detrusor.
Actualmente, existem vários medicamentos para a incontinência urinária no mercado, principalmente, para auxiliar no tratamento da UUI. A terapia para OAB foca-se em fármacos que afectam mecanismos de controlo neuronal periférico ou aqueles que actuam directamente na contracção do músculo liso do detrusor da bexiga, com maior ênfase no desenvolvimento de agentes anticolinérgicos. Estes agentes podem inibir os nervos parassimpáticos que controlam o esvaziamento da bexiga ou podem exercer um efeito espasmolítico directo no músculo detrusor da bexiga. Isto resulta numa diminuição na pressão intravesicular, um aumento na capacidade e uma redução na frequência da contracção da bexiga. Os fármacos anticolinérgicos orais activos, tais como propantelina (ProBanthine), tartarato de tolterodina (Detrol) e oxibutinina (Ditropan) são os fármacos mais particularmente prescritos. No entanto, as suas desvantagens mais graves são os efeitos secundários inaceitáveis, tais como boca seca, visões anormais, obstipação e perturbações do sistema nervoso central. Estes efeitos secundários conduzem a um fraco cumprimento pelos doentes. Só os sintomas de boca seca são responsáveis por uma taxa de não cumprimento pelo doente de 70% com oxibutinina. A insuficiência das presentes terapias realça a necessidade de novos fármacos 4 eficazes, seguros e disponíveis oralmente que apresentem poucos efeitos secundários. 0 documento WO 00/50387 revela os compostos apresentando uma actividade agonista de vanilóide, representados pela fórmula geral: ,b
em que;
Xp é um átomo de oxigénio ou enxofre; AP é -nhch2- ou -CH2-;
Ra é um grupo alquiloCi_4 substituído ou não substituído, ou
em que
Ral é um grupo alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 18 átomos de carbono ou grupo arilo substituído ou não substituído com 6 a 10 átomos de carbono;
Rb é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo com 1 a 6 átomos de carbono, 5 um grupo haloalquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um átomo de halogéneo;
Rc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um aminoalquilo, um monoéster de diácido ou ácido α-alquilo; e o asterisco * indica um átomo de carbono quiral e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 documento WO 2000/61581 revela derivados amina representados pela fórmula geral: R'
NH
em que (R', R") representa (F, F), (CF3, H) ou (iPr, iPr) como agentes úteis para diabetes, hiperlipemia, arteriosclerose e cancro. 6 0 documento WO 00/75106 revela os compostos representados pela fórmula geral:
em que Z representa H2N—(CH2) 1-e- 0 X H2N'^(CH2)re— 0 R80 X Hl^lCH2) 1-e- OH “ YY 0 nos quais R90 é hidrogénio, alquiloCi_i2, cicloalquiloC3_8 ou semelhantes, e R91 é amino-alquiloCi_6, 7 aminocarbonil-alquiloCi_6 ou hidroxiaminocarbonilalquiloCi-6; e R90 e R91 são seleccionados, independentemente, do qrupo consistindo de H, alquiloCi_6, alquilCi_6tio, alcoxiloCi_6, fluoro, cloro, bromo, iodo e nitro; como agentes úteis para o tratamento de doenças mediadas por MMP em mamíferos. 0 documento WO 00/55152 revela os compostos representados pela fórmula geral:
Ar
iX
Arj-L—Q em que
Ari é heterociclo;
Ar2 é tetra-hidronaftilo; e L e Q são definidos nesta descrição; como agentes úteis para o tratamento de inflamação, doença imunitária relacionada, dor e diabetes.
No entanto, nenhuma destas referências revela derivados de tetra-hidronaftaleno simples, com actividade antagonista de VRl. 8 É desejado o desenvolvimento de um composto que apresente actividade antagonista de VRl eficaz e possa ser utilizado para a profilaxia e tratamento de doenças associadas com a actividade de VRl, em particular para o tratamento de incontinência urinária, tais como incontinência urinária de urgência, bexiga hiperactiva, bem como a dor e/ou doenças inflamatórias, tais como asma e COPD.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona um derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas e estereoisoméricas, e os seus sais: 0
em que R1 representa hidrogénio ou alquiloCi_6; X representa -N (Η) Y1, -N (H) -alquilenoCi-eY1, bifenilo ou alquiloCi-6 substituído com bifenilo; em que o referido bifenilo é substituído com Z1, Z2 e Z3; 9 Y1 representa bifenilo substituído com Z3, Z4 e Z5; Z1 e Z2 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi_6/ opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi-6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi-êtio, amino, alquilCi_6amino, di (alquilCi-ê) amino, alquilCi-6sulf inilo, alcanoíloCi-6 ou alcoxiCi_6carbonilo ; Z3 representa hidrogénio, halogéneo, amino, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, homopiperidino, alcoxiloCi-6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo ou alquiloCi-6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; Z4 representa halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi_6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi_6amino, di (alquilCi_6) -amino, alquilCi_6Sulfinilo, alcanoíloCi-6 ou alcoxiCi_6carbonilo; e Z5 representa hidrogénio, halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi_6/· opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi-6, opcionalmente substituído com morfolino, ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi_6amino, di (alquilCi_6) amino, alquilCi_6Sulfinilo, alcanoíloCi-6 ou alcoxiCi_6carbonilo; ou 10 Z4 e Ζ5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de benzeno.
Os derivados de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas e estereoisoméricas e os seus sais, apresentam, de um modo surpreendente, uma excelente actividade antagonista de VR1. Eles são, por isso, adequados especialmente para a profilaxia e tratamento de doenças associadas com a actividade de VR1, em particular para o tratamento de incontinência urinária, tais como incontinência urinária de urgência e/ou bexiga hiperactiva.
Os compostos da presente invenção são também eficazes no tratamento ou prevenção de uma doença seleccionada do grupo consistindo de incontinência urinária, bexiga hiperactiva, incontinência urinária de urgência, dor crónica, dor neuropática, dor de pós-operatório, dor do tipo artrite reumatóide, nevralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa, isquemia, neurodegeneração e/ou apoplexia, bem como doenças inflamatórias, tais como asma e COPD, uma vez que estas doenças também estão relacionadas com a actividade do VRl.
Os compostos da presente invenção são, também, úteis para o tratamento e profilaxia de dor neuropática que é uma forma de dor muitas vezes associada com herpes zoster e nevralgia pós-herpes, neuropatia diabética dolorosa, dor lombar neuropática, neuralgia pós-traumática e de pós-operatório, neuralgia devido à compressão do nervo e outras neuralgias, dor fantasma, sindromes de dor regional complexa, neuropatias infecciosas ou parainfecciosas, como as associadas com a infecção por VIH, dor associada com distúrbios do sistema nervoso central semelhantes a esclerose múltipla, doença de 11
Parkinson, lesão na espinal medula ou lesão cerebral traumática, e dor pós-apoplexia.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de dor músculo-esquelética, formas de dor muitas vezes associada com osteoartrite ou artrite reumatóide ou outras formas de artrite e dores nas costas.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de dor associada com cancro, incluindo dor visceral ou neuropática associada com cancro ou tratamento de cancro.
Os compostos da presente invenção são, além disso, úteis para o tratamento de dor visceral, e. g., dor associada com a obstrução de visceras ocas semelhante a cólicas biliares, dor associada com sindrome do intestino irritável, dor pélvica, vulvodínia, orquialgia ou prostatodínia, dor associada a lesões inflamatórias das articulações, pele, músculos ou nervos e dor orofacial e enxaqueca, e. g., cefaleia ou enxaqueca do tipo tensão. A presente invenção proporciona, também, um medicamento que inclui um dos compostos, descritos acima e, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Noutra forma de realização, os derivados de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I) são aqueles em que; R1 representa hidrogénio; X representa -NfHJY1 ou -N (H) -alquilenoCi-isY1; 12 Y1 representa Ζ3
Ζ3 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, amino, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, homopiperidino, alcoxiloCi-6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di-, ou tri-halogéneo ou ou alquiloCi_6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri- halogéneo; Z4 representa halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi-6amino, di (alquilCi-6) -amino, alquilCi_6sulfinilo, alcanoiloCi_6 ou alcoxiCi_6carbonilo; e Z5 representa hidrogénio, halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com morfolino, ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi_6amino, di (alquilCi_6) amino, alquilCi_6Sulfinilo, alcanoíloCi_6 ou alcoxiCi_6carbonilo;
Ainda outra forma de realização de fórmula (I) podem ser aqueles em que: 13 R1 representa hidrogénio; X representa -N (Η) Y1 ou -N (H)-alquilenoCi-eY1 ; Y1 representa
Z3 representa hidrogénio ou piperidino; Z4 representa fluoro, cloro, bromo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, di (alquilCi_6) amino, alquilCi_6sulf inilo, alcanoíloCi-6 ou alcoxiCi_6carbonilo; e Z5 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alcoxiloCi_6, alquilCi_6tio ou alquiloCi_6/ opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo.
Outra forma de realização dos compostos de fórmula (I) é aquela em que: R1 representa hidrogénio; X representa 14
n representa um número inteiro seleccionado de 0 a 6; Z1 e Z2 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6/ opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi-6tio, di (alquilCi-6) amino, alquilCi_6sulf inilo, alcanoíloCi_6 ou alcoxiCi-6carbonilo; e Z3 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, amino, piperidino, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo ou alquiloCi_6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo.
Outra forma de realização dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que: R1 representa hidrogénio; X representa 15
n representa um número inteiro de 0 ou 1; Z1 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquiloCi-e, alcoxiloCi-6, amino, alquilCi-6amino ou di (alquilCi-6) amino; Z2 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquiloCi_6 ou alcoxiloCi_6: e Z3 representa hidrogénio.
De um modo mais preferido, o referido derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I) é seleccionado do grupo consistindo de: N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν'-[4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-N'-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-N'- [4'-(metiltio)bifenil-3-il]ureia; N-(2',3'-diclorobifenil-3-il)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaf talen-l-il)ureia; 16 Ν-(2', 4'-diclorobifenil-3-il)-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; Ν-(4'-acetilbifenil-3-il)-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il) ureia; N-[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(2 ', 6 '-difluorobifenil-4-il)metil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(2'-fluorobifenil-3-il)metil]-Ν'-(7-hidroxi-5,6,1,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν'-[(4'— isopropilbifenil-3-il)metil]ureia; N-[(2', 4'-diclorobifenil-3-il)metil]-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia. 0 Alquilo por si só e "alq" e "alquilo" no alcoxilo, alcanoilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino e alcanoilamino representam um radical alquilo linear ou ramificado com, de um modo geral, 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 4 e, de um modo particularmente preferido, 1 a 3 átomos de carbono, representando, de um modo ilustrativo e 17 de um modo preferido, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. 0 alcoxilo representa, de um modo ilustrativo e de um modo preferido, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo e n-hexoxilo. 0 Alquilamino representa, de um modo ilustrativo e de um modo preferido, um radical alquilamino contendo um ou dois (independentemente seleccionados) substituintes alquilo, de um modo ilustrativo e de um modo preferido, representando metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexil-amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino.
FORMA DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO 0 composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser, mas não está limitado a ser, preparado por combinação de vários métodos conhecidos. Nalgumas formas de realização, um ou mais dos substituintes, tais como grupo amino, grupo carboxilo e grupo hidroxilo dos compostos utilizados como materiais de partida ou intermediários são, de um modo vantajoso, protegidos por um grupo protector conhecido pelos especialistas na técnica. São descritos exemplos dos grupos de protecção em "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Edição)" por Greene e Wuts, John Wiley and Sons, Nova Iorque 1999. 18 0 composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser, mas não está limitado a ser, preparado através do Método [A], [B], [C], [D], [E], [F], [G], [Η], [I] ou [J] abaixo.
[Método A]
d-a) 0 composto de fórmula (Ι-a) (em que R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6), pode ser preparado através da reacção do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) e o composto de fórmula (VII) (em que Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6). A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), 19 N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros., opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais dos solventes seleccionados da lista acima. A reacção pode ser efectuada na presença de base orgânica, tal como piridina ou trietilamina. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende fazer reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não está limitada a, perto da temperatura ambiente até 100 °C. A reacção pode ser efectuada durante, habitualmente, 30 minutos a 48 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas.
Os compostos (II) e (VII) podem ser preparados através da utilização de técnicas conhecidas ou estão disponíveis comercialmente. 20 [Método B] NHR1
Fosgénio, Difosgénio,
0 composto de fórmula (i-a) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima), pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (II) (em que R' é tal como definido acima) com fosgénio, difosgénio, trifosgénio, 1,1-carbonildiimidazole (CDI) ou 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazole)(CDT) e, depois, adição do composto de fórmula (VIII) (em que η, Z3, Z4 e Z5 são como definido acima) à mistura reaccional. A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal 21 opcionalmente, podem mais dos solventes como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros., ser misturados e utilizados dois ou seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente, estabelecida dependendo dos compostos que se pretende fazer reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de 20 °C até 50 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. O fosgénio, difosgénio, trifosgénio, CDI, CDT e o composto (VIII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da utilização de técnicas conhecidas.
[Método C]
d-a) O composto de fórmula (I-a) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima), pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) e o composto de fórmula (IX) (em que Li representa um átomo de 22 halogéneo, tal como átomo de cloro, bromo ou iodo) e, depois, adição do composto fórmula (VIII) (em que η, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) à mistura reaccional. A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros., opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais dos solventes seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende fazer reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não está limitada a, cerca de 20 °C até 50 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. A reacção pode ser efectuada, de um modo vantajoso, na presença de uma base incluindo, por exemplo, aminas orgânicas, tais como piridina, trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina e outros. O composto (IX) está disponível comercialmente ou pode ser preparado pela utilização de técnicas conhecidas. 23 [Método D] NHR1
(l-a) 0 composto de fórmula (I-a) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima), pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (VIII) (em que η, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) com fosgénio, difosgénio, trifosgénio, 1,l_carbonildiimidazole (CDI) ou 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazole)(CDT) e, depois, adição do composto de fórmula (II) (em que R' é como definido acima) à mistura reaccional. A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N, N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros., opcionalmente, podem 24 ser misturados e utilizados dois ou mais dos solventes seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende fazer reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não limitada a, cerca de 20 °C a 50 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas.
O composto de fórmula (I-a) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima), pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (VIII) (em que η, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) e o composto de fórmula (IX) (em que Li é tal como definido acima) e, depois, adição do composto de fórmula (II) (em que R1 é como definido acima) à mistura reaccional. 25 A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros., opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais dos solventes seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende fazer reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não limitada a, cerca de 20 °C a 50 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. A reacção pode ser efectuada, de um modo vantajoso, na presença de uma base incluindo, por exemplo, aminas orgânicas, tais como piridina, trietilamina e N, N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina e outros. 26 [Método F]
O composto de fórmula (I-a) (em que n, R1, z3, Z4 e Z5 são tal como definido abaixo) pode ser preparado através dos seguintes processos em três passos;
No Passo F-l, o composto de fórmula (XI) (em que R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (X) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (VII) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) de um modo semelhante ao descrito no Método A para a preparação do composto de fórmula (I-a). 27
No Passo F-2, o composto de fórmula (XII) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (XI) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) com um ácido, tal como ácido clorídrico. A reacção pode ser efectuada num solvente incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; álcoois, tais como metanol, etanol; água e outros., opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais solventes seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não limitada a, cerca de 20 °C a 100 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas.
No Passo F-3, o composto de fórmula (I-a) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (XII) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) com agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio. A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol e outros., opcionalmente, 28 podem ser misturados e utilizados, dois ou mais solventes seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não limitada a, cerca de 20 °C a 50 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. O composto (X) está disponível comercialmente ou pode ser preparado através da utilização de técnicas conhecidas. 29 [Método G]
A forma estereoisomérica do composto (I-a), forma R (i-a-i) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) pode ser preparada pela reacção do composto de fórmula (11—1) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (VII) (em que n, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) de um modo semelhante ao descrito no Método A, para a preparação do composto de fórmula (I-a). A forma estereoisómerica do composto (I-a), a forma S (I-a-ii) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) 30 pode ser preparada através da reacção do composto (ΙΙ-ii) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (VII) (em que n, R1, Z3, Z4 e Z5 são tal como definido acima) de um modo semelhante ao descrito no Método A, para a preparação do composto de fórmula (I-a). 0 composto (Il-i) ou (ΙΙ-ii) pode ser preparado através da utilização de técnicas conhecidas.
[Método H]
0 composto de fórmula (Ι-a') (em que R1, Z4 e Z5 são tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6) pode ser obtido através da reacção do composto de fórmula (IV) (em que n e R1 são tal como definido acima e L representa um grupo de saida incluindo, por exemplo, átomo de halogéneo, tal como átomo de cloro, bromo ou iodo; e grupo alquilCi_4Sulfoniloxilo, e. g., trifluorometanossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo e semelhantes) com o composto de fórmula (Ill-a) (em que Z4 e Z5 são tal como definido acima e M representa um grupo metálico, incluindo, por exemplo, grupo organoborano, tais como ácido borónico e dimetoxiborilo; grupo 31 organoestanilo, tal como tributilestanilo e semelhantes) na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio. A reacção pode ser efectuada, de um modo vantajoso, na presença de um base incluindo, por exemplo, carbonato de césio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, hidróxido de bário e semelhantes. A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO); álcoois, tais como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol e terc-butanol; água e outros., opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais dos solventes seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser optimamente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não limitada a, cerca de 20 °C a 120 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 48 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. O composto (IlI-a) está comercialmente disponível ou pode ser preparado pela utilização de técnicas conhecidas. 32 [Método I]
0 composto (I-b) (em que n, R1, Z1, Z2 e Z3 são tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6), pode ser preparado através da reacção do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (V) (em que Z1, Z2 e Z3 são tal como definido acima, n representa um número inteiro de 0 a 6 e l2 representa um qrupo de saida incluindo, por exemplo, hidroxilo ou átomo de halogéneo, tais como átomo de cloro, bromo ou iodo). A reacção pode ser efectuada num solvente, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos tal como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia, tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos, tal 33 como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros., opcionalmente, podem ser misturados e utilizados dois ou mais dos solventes seleccionados da lista acima. A temperatura reaccional pode ser, opcionalmente estabelecida dependendo dos compostos que se pretende fazer reagir. A temperatura reaccional é, normalmente, mas não limitada a cerca de 0 °C a 50 °C. A reacção pode ser efectuada durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas e, de um modo preferido, 1 a 24 horas. A reacção pode ser efectuada, de um modo vantajoso, na presença de uma base, incluindo, por exemplo, aminas orgânicas, tais como piridina, trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina e outras.
Quando L2 é hidroxilo, a reacção pode ser efectuada, de um modo vantajoso, utilizando um agente de ligação incluindo, por exemplo, hidroxibenzotriazole, carbodiimidas, tais como N,N-diciclo-hexilcarbodiimida e 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida; carbonildiazoles, tais como 1,1'-carbonildi(1,3-imiazole)(CDI) e 1,1'-carbonildi-(1,2,4-triazole)(CDT) e semelhantes. O composto (V) está comercialmente disponível ou pode ser preparado através da utilização de técnicas conhecidas. 34 [Método J]
0 composto (I-b'), em que (em que R1, Z1 e Z1 são tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6), pode ser obtido em dois passos;
No passo J—1 , o composto de fórmula (VI) (em que n e R1 são tal como definido acima), pode ser preparado através da reacção do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (V') (em que L é um grupo de saida tal como definido acima, n representa um número inteiro de 0 a 6 e L2 representa um grupo de saída incluindo, por exemplo, hidroxilo ou átomo de halogéneo, tais como átomo de cloro, bromo ou iodo;) 35 de um modo semelhante ao descrito no Método de I, para a preparação do composto de fórmula (I-b).
No passo J-2, o composto de fórmula (I-b') (em que R1, Z1, Z2 e n são tal como definido acima), pode ser preparado através da reacção do composto de fórmula (VI) (em que R1, L e n são tal como definido acima) com o composto de fórmula (ΙΙΙ-b) (em que Z1, Z2 e M são como definido acima) de um modo semelhante ao descrito no Método A, para a preparação do composto de fórmula (i-a). 0 composto (V') e (ΙΙΙ-b) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da utilização de técnicas conhecidas.
Preparação do composto de fórmula (IV) 0 composto de fórmula (IV) da presente invenção pode, mas não está limitado a ser, preparado através do Método [K], [L], [Μ], [N], [0], [P] ou [Q] abaixo.
[Método K]
36 0 composto de fórmula (IV) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado através da reacção do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) e o composto de fórmula (VII') (em que L é tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6), de um modo semelhante ao descrito no Método A, para a preparação do composto de fórmula (I-a). 0 composto (VII') pode ser preparado através da utilização de técnicas conhecidas ou está disponível comercialmente.
[Método L] NHR1
Fosgénio, Difosgénio, Trifosgénio, + CDI ou CDT h2n
L (VΙΙΓ)
rV
NH
L (IV) 0 composto (IV) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) com fosgénio, difosgénio, trifosgénio, 1,1-carbonildiimidazole (CDI) ou 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazole) (CDT) e, depois, adição do 37 composto de fórmula (VIII') (em que L é tal como definido acima e n representa um número inteiro de 0 a 6) à mistura reaccional de um modo semelhante ao descrito no Método B, para preparação do composto de fórmula (I-a). 0 composto (VIII') está comercialmente disponível ou pode ser preparado através da utilização de técnicas conhecidas.
[Método M]
0 composto (IV) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (li) (em que Rl é tal como definido acima) e o composto de fórmula (IX) (em que Ll é tal como definido acima) e, depois, adicionado o composto de fórmula (VIII') (em que L e n são tal como definido acima) à mistura reaccional de um modo semelhante ao descrito no Método C, para a preparação do composto de fórmula (I-a) . 38 [Método N]
NHR1 HO
L
Fosgénio,
L Trifosgénio, (VIII')
Difosgénio,
CDI ou CDT 0 composto (IV) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (VIII') (em que L e n são tal como definido acima) com fosgénio, difosgénio, trifosgénio, 1,1-carbonildiimidazole (CDI) ou 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazole)(CDT) e, depois, adição do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) à mistura reaccional, de um modo semelhante ao descrito no Método D, para a preparação do composto de fórmula (I-a).
[Método 0]
NHR
(VIII') (IX) (IV) 39 0 composto (IV) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (VIII') (em que L e n são tal como definido acima) e o composto de fórmula (IX) (em que Li é tal como definido acima) e, depois, adição do composto de fórmula (II) (em que R1 é tal como definido acima) à mistura reaccional de um modo semelhante ao descrito no Método E, para a preparação do composto de fórmula (I-a).
[Método P]
0 composto (IV) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado através dos seguintes processos em três passos; 40
No passo P-l, o composto de fórmula (XI') (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (X) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (VII') (em que L e n são tal como definido acima) de um modo semelhante ao descrito no Método A, para a preparação do composto de fórmula (i-a).
No passo P-2, o composto de fórmula (XII') (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (XI') (em que n, R1 e L são tal como definido acima) com um ácido tal como ácido clorídrico, de um modo semelhante ao descrito no Método F, passo F-2, para a preparação do composto de fórmula (XII).
No passo P-3, o composto de fórmula (IV) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (XII') (em que n, R1 e L são tal como definido acima) com agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio, de um modo semelhante ao descrito no Método F, passo F-3, para a preparação do composto de fórmula (i-a) 41 [Método Q]
A forma estereoisomérica do composto (IV), forma R (iv-i) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparada pela reacção do composto de fórmula (II—i) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (VII') (em que L e n são tal como definido acima) de um modo semelhante ao descrito no Método A, para a preparação do composto de fórmula (I-a). A forma estereoisomérica do composto (IV), forma S (IV-ii) (em que n, R1 e L são tal como definido acima) pode ser preparada pela reacção do composto de (Il-ii) (em que R1 é tal como definido acima) com o composto de fórmula (VII') (em que L e n são como definido acima) de um modo semelhante ao descrito no Método A, para a preparação do composto de fórmula (I-a). 42
Quando o composto apresentado pela fórmula (I) ou um seu sal possui um carbono assimétrico na estrutura, os seus compostos opticamente activos e misturas racémicas, estão, também, incluídas no âmbito da presente invenção.
Quando o composto apresentado pela fórmula (I) ou um seu sal possui um carbono assimétrico na estrutura, os seus compostos opticamente activos e misturas racémicas, estão, também, incluídas no âmbito da presente invenção.
Os sais tipicos do composto apresentado pela fórmula (I) incluem, sais preparados pela reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base orgânica ou inorgânica. Tais sais são conhecidos como sais de adição de ácido e adição de base, respectivamente.
Os ácidos para formar sais de adição de ácido incluem ácidos inorgânicos tais como, sem limitação, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidriodíco e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como, sem limitação, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succiníco, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes.
Os sais de adição de base incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como, sem limitação, hidróxido de amónio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino terroso, carbonatos, bicarbonatos e semelhantes e bases orgânicas, tais como, sem limitação, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano e semelhantes. Exemplos de bases inorgânicas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, 43 carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e semelhantes. 0 composto da presente invenção ou um seu sal, dependendo dos seus substituintes, pode ser modificado para formar ésteres de alquilo inferior ou outros ésteres conhecidos; e/ou hidratos ou outros solvatos. Esses ésteres, hidratos e solvatos estão incluídos no âmbito da presente invenção. 0 composto da presente invenção pode ser administrado em formas orais, tais como, sem limitação, comprimidos normais ou revestidos entericamente, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, solução, suspensões, xaropes, aerossóis sólidos e liquidos e emulsões. Estes podem também ser administrados em formas parentéricas, tais como, sem limitação, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e formas semelhantes, bem conhecidas para os especialistas na técnica farmacêutica. Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via utilização tópica de veículos intranasais adequados ou através de vias transdérmicas, utilizando sistemas de distribuição transdérmica bem conhecidos dos especialistas na técnica. 0 regime de dosagem com a utilização dos compostos da presente invenção é seleccionado por um especialista na técnica, tendo em conta vários factores, incluindo, sem limitação, idade, peso, sexo e condição médica do recipiente, a gravidade da patologia a ser tratada, a via de administração, o nível da função metabólica e de excreção do recipiente, a forma de dosagem empregue, o composto particular e o seu sal, empregues. 44
Os compostos da presente invenção são, de um modo preferido, formulados antes da administração em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes são substâncias inertes tais como, sem limitação, veículos, diluentes, agentes aromatizantes, adoçantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, ligantes, agentes de desintegração de comprimido e material encapsulante.
Ainda outra forma de realização da presente invenção é a formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não são prejudiciais para o seu recipiente. As formulações farmacêuticas da invenção são preparadas por combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção, em conjunto com um ou mais destes excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Na preparação das composições da presente invenção, o ingrediente activo pode ser misturado com um diluente ou encapsulado no interior de um veículo que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. 0 veículo pode server como um diluente, que pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo ou pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, unguentos, contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina dura e mole, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis.
Para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável oral e não tóxico, tal como, sem limitação, lactose, amido, sacarose, glucose, carbonato de sódio, manitol, sorbitol, carbonato de 45 cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, metilcelulose e semelhantes; em conjunto com, opcionalmente, agentes desintegrantes, tais como, sem limitação, milho, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano, ácido alginico e semelhantes; e, opcionalmente, agentes de ligação, por exemplo, sem limitação, gelatina, açúcares naturais, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, acácia, tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes; e, opcionalmente, agentes de lubrificação, por exmeplo, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, talco e semelhantes.
Nas formas de pós, o veiculo pode ser um sólido finamente dividido que está misturado com o ingrediente activo finamente dividido. 0 ingrediente activo pode ser misturado com um veiculo com propriedades de ligação, em proporções adequadas, e compactado na forma e tamanho desejado, para produzir comprimidos. Os pós e comprimidos contêm, de um modo preferido, de cerca de 1 a cerca de 99 porcento em peso do ingrediente activo que é a nova composição da presente invenção. Os veículos sólidos adequados são carboximetilcelulose de magnésio, ceras de baixa fusão e manteiga de cacau.
As formulações líquidas estéreis incluem suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso em veículos farmaceuticamente activos, tais como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos, água estéril e solvente orgânico estéril. 0 ingrediente activo pode também ser dissolvido num solvente orgânico adequado, por exemplo, propilenoglicol aquoso. Podem ser preparadas outras composições por dispersão do ingrediente activo finamente dividido em amido aquoso ou solução de carboximetilcelulose de sódio ou num óleo adequado. A formulação pode estar na forma de dosagem unitária, que é uma unidade fisicamente discreta contendo uma dose única, adequada para administração em humanos ou outros mamíferos. Uma foram de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimidos ou várias cápsulas ou comprimidos. Uma "dose unitária" é uma quantidade pré-determinada do composto activo da presente invenção, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um ou mais excipientes. A quantidade do ingrediente activo numa dose unitária pode ser variada ou ajustada desde cerca de 0,1 a cerca de 1000 miligramas ou mais, de acordo com o tratamento particular envolvido.
As dosagens orais típicas da presente invenção, quando utilizadas para os efeitos indicados, irão variar de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, de um modo preferido, desde 0,1 mg/kg/dia a 30 mg/kg/dias e, de um modo muito preferido, de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia. No caso da administração parentérica, tem sido provado que, geralmente, é vantajoso administrar quantidade de cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia, de um modo preferido, de 0,01 mg/kg/dia a 1 mg/kg/dia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose diária individual ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas, duas, três ou mais vezes por dia. Quando a distribuição é através de formas transdérmicas, com certeza, a administração é contínua. 47
EXEMPLOS A presente invenção irá ser descrita como uma forma de exemplos, mas não deverão ser construídos, de modo algum, como definindo objectivos e limites da presente invenção.
Nos exemplos abaixo, todos os dados quantitativos, se não for afirmado o contrário, referem-se a percentagens em peso.
Os espectros de massa foram obtidos utilizando técnicas de ionização por electrovaporização (ES) (Micromass Platform LC) . Os pontos de fusão não foram corrigidos. Os dados de Cromatografia Liquida - Espectroscopia de massa (LC-MS) foram registados num Micromass Platform LC com coluna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mmcp X 30 mm) com eluição com uma mistura de acetonitrilo-água (9:1 a 1:9) a 1 mL/min de fluxo. A TLC foi efectuada numa placa de sílica pré-revestida (sílica gel Merck 60 F-254). A sílica gel (WAKO-gel C-200 (75-150 pm)) foi utilizada para todas as separações por cromatografia em coluna. Todos os produtos químicos foram de grau reagente e foram adquiridos da Sigma-Aldrich, Wako pure Chemical industries, Ltd., Grã Bretanha, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Alemanha, Kanto Chemical Co., Ltd.
Os espectros de RMN de 1H foram registados utilizando quer o espectrofotómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para XH) ou Brucker 500 UltraShieled™ (500 MHz para ΧΗ) . Os desvios químicos são registados em partes por milhão (ppm) com tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno a zero ppm. A constante de ligação (J) é apresentada em hertz e as abreviaturas s, d, t, q, m e br referem-se a singuletos, dobletos, tripletos, quartetos, 48 multipletos e amplo, respectivamente. As determinações de massa foram efectuadas por MAT95 (Finnigan MAT).
Todos os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando métodos citados na literatura. 0 efeito dos presentes compostos foi avaliado através dos seguintes ensaios e testes farmacológicos.
[Determinação do influxo de Ca2+ induzido pela capsaícina na linha celular CHO transfectada com VRl humanos] (Ensaio 1) (1) Estabelecimento da linha celular VRl-CH01uc9aeq humana
Foi clonado ADNc de receptor vanilóide humano (hVRl) de bibliotecas de gânglios da raiz dorsal axotomizados (documento WO 00/29577). O ADNc de hVRl clonado foi construído com vector pcDNA3 e transfectado para uma linha celular CH01uc9aeq. A linha celular contém genes repórter de aequorin e CRE-luciferase como sinais de leitura. Os transfectados foram clonados por diluição limite em meio de selecção (meio DMEM/F12 (Gibco BRL) suplementado com FCS a 10%, Piruvato de sódio 1,4 mM, HEPES 20 mM, Bicarbonato de sódio a 0,15%, 100 pg/mL de penicilina, 100 mg/mL de estreptomicina, glutamina 2 mM, aminoácidos não essenciais e 2 mg/mL de G418) . O influxo de Ca2+ foi avaliado nos clones estimulados com capsaícina. Foi seleccionado um clone de resposta elevada e utilizado para outras experiências no projecto. As células VRl-CH01uc9aeq humanas 49 foram mantidas no meio de selecção e passadas a cada 3-4 dias a l-2,5x!05 células/frasco (75 mm1 2). (2) Determinação do influxo de Ca2+ utilizando FDSS-3000
As células VRl-CH01uc9aeq humanas foram suspensas num meio de cultura que é igual ao meio de selecção, excepto para o G418, e semeadas a uma densidade de 1000 células por poço em placas de 384 poços (black walled clear-base/Nalge Nunc International). Após cultura durante 48 horas o meio foi alterado para Fluo-3 AM 2 mM (Molecular Probes) e Puronic F-127 a 0,02% em tampão de ensaio (solução salina equilibrada de Hank (HBSS), HEPES 17 mM (pH 7,4), Probenecid 1 mM, BSA a 0,1%) e as células foram incubadas durante 60 min a 25 °C. Após lavagem duas vezes com o
tampão do ensaio, as células foram incubadas com um composto ou veículo de teste durante 20 min a 25 °C. A mobilização do Ca2+ citoplasmático foi determinada por FDSS-3000 (λΘΧ=488 nm, Àem=540 nm/Hamamatsu Photonics) durante 60 seg após o estimulo com capsaícina 10 nM. Foi calculado o R Integral e comparado com os controlos.
[Determinação do influxo de Ca2+ induzido pela capsaícina em neurónios dos gânglios raquidianos dorsais de ratos em cultura primária] (Ensaio 2) 50 1
Preparação dos neurónios do gânglio raquidianos 2 dorsais de ratos
Os ratos Wistar recém-nascidos (5-11 dias) foram sacrificados e foram removidos os gânglios raquidianos dorsais (DRG) . 0 DRG foi incubado com tripsina a 0,1% (Gibco BRL) em PBS(-) (Gibco BRL) durante 30 min a 37 °C, depois foi adicionado metade do volume de soro bovino fetálico (FCS) e as células foram centrifugadas. As células neuronais do DRG foram ressuspensas em Ham F12/FCS a 5%/soro de cavalo a 5% (Gibco BRL) e dispersas por pipetagem repetitiva e passagem através de uma rede de malha de 70 pm (Falcon) . A placa de cultura foi incubada durante 3 horas a 37 °C para remover as células Schwann de contaminação. As células não aderentes foram recuperadas e, depois, cultivadas em placas de 384 poços revestidas com laminina (Nunc) a lxlO1 2 3 células/50 pL/poço, durante 2 dias, na presença de 50 ng/mL de NGF de rato recombinante (Sigma) e 5-fluorodesoxiuridina 50 pM (Sigma). 51 1
Ensaio de mobilização de Ca2+ 2
As células neuronais de DRG foram lavadas duas vezes com HBSS suplementado com HEPES 17 mM (pH 7,4) e BSA 0,1%. Após incubação com Fluo-3AM 2 mM (Molecular Probe), P.F.127 a 0,02% (Gibco BRL) e probenecid 1 mM (Sigma) durante 40 min a 37 °C, as células foram lavadas 3 vezes. As células foram incubadas com antagonistas de VRl ou veiculo (dimetilsulfóxido) e, depois, com capsaicina 1 pM em FDSS-6000 (Àex=480 nm Àem=520 nm/Hamamatsu Photonics) . As 3 alterações na fluorescência a 480 nm foram monitorizadas durante 2,5 min. O R integral foi calculado e comparado com os controlos.
[Ensaio com órgão em imersão para determinar a contracção da bexiga induzida por capsaicina] (Ensaio 3)
Os ratos Wistar machos (10 semanas de idade) foram anestesiados com éter e sacrificados por deslocação cervical pescoços. Foi extraída a bexiga na totalidade e colocada em solução de Krebs-Henseleit Modificada oxigenada (pH 7, 4) com a seguinte composição (NaCl 112 mM, KC1 5,9 mM, MgCl2 1,2 mM, l,2n+4 NaH2P04, CaCl2 2 mM, , NaHC03 2, 5 mM, glucose 12 mM) . As respostas de contracção da bexiga foram estudadas como descrito previamente [Maggi CA et al. : Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993]. A tensão isométrica foi registada sob uma carga de 1 g utilizando tiras longitudinais de músculo detrusor de rato. As tiras de bexiga foram equilibradas durante 60 min antes de cada estimulação. A resposta de contracção a KC1 80 mM foi determinada em intervalos de 15 min até serem obtidas respostas reprodutíveis. A resposta ao KC1 foi utilizada como um padrão interno para avaliar a resposta máxima à capsaicina. Os efeitos dos compostos foram investigados por incubação das tiras com os compostos durante 30 min antes do estimulo com capsaicina 1 μΜ (veículo: solução salina a 80%, EtOH a 10% e Tween 80 a 10%). Uma das preparações obtidas do mesmo animal serviu como um controlo enquanto as outras foram utilizadas para avaliar compostos. Foi calculada a proporção de cada contracção induzida por capsaicina em relação ao padrão interno (í. e. contracção induzida por KC1) e foram avaliados os efeitos dos compostos de teste na contracção induzida por capsaicina. 52 [Determinação de influxo de Ca2+ na linha celular CHO transfectada com P2X1 humano] (1) Preparação da linha celular CH01uc9aeq transfectada com P2X1 humano A linha celular CH01uc9aeq transfectada com P2X1 humano foi estabelecida e mantida em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM/F12) suplementado com FCS a 7,5%, HEPES-KOH 20 mM (pH 7,4), piruvato de sódio 1,4 mM, 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina, glutamina 2 mM (Gibco BRL) e 0,5 Unidades/mL de apirase (grau I, Sigma). As células em suspensão foram semeadas em cada poço das placas pretas de fundo óptico de 384 poços (Nalge Nunc International) a 3 x 101 2/50 pL/poço. As células foram cultivadas durante 48 horas para aderirem às placas. 53 1
Determinação dos niveis de Ca2+ intracelular
Os aumentos mediado por agonista do receptor P2X1 nos niveis citosólicos de Ca2+ foram determinados utilizando um corante quelante de Ca2+ fluorescente, Fluo-3 AM (Molecular Probes) . As células ligadas às placas foram lavadas duas vezes com tampão de lavagem (HBSS, HEPES-KOH 17 mM (pH 7,4), BSA a 0,1% e 0,5 unidades/mL de apirase) e incubadas em 40 pL do tampão de carga (Fluo-3 AM 1 mM, probenecid 1 mM, ciclosporina a 1 pM, pluronic a 0,01% (Molecular Probes) em tampão de lavagem) durante 1 hora num local escuro. As placas foram lavadas duas vezes com 40 pL de tampão de lavagem e foram adicionados 35 pL de tampão de 2 lavagem a cada poço com 5 pL de compostos de teste ou 5'-trifosfato de 2', 3'-o-(2,4,6-trinitrofenil)adenosina (Molecular Probes) como uma referência. Após outra incubação durante 10 minutos no escuro foi adicionado agonista a,β-metileno ATP 200 nM, para iniciar a mobilização do Ca2+. A intensidade da fluorescência foi determinada por FDSS-6000 (Àex=-410 mn, Àem=510 nm/Hamamatsu Photonics) a intervalos de 250 mseg. As proporções integrais foram calculadas a partir dos dados e comparadas com as de um controlo.
[Determinação da contracção da bexiga induzida por capsaicina em ratos anestesiados] (Ensaio 4) (1) Animais
Foram utilizados ratos Sprague-Dawley fêmeas (200-250 g/Charles River Japan). (2) Implantação do cateter
Os ratos foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,2 g/kg. O abdómen foi aberto através de uma incisão na linha média e foi implantado um cateter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) na bexiga, através da cúpula. Em paralelo, foi efectuada uma incisão na região inguinal e foi inserido um catéter de polietileno (Hibiki, tamanho 5) cheio com 2 IU/mL de heparina (Novo Heparin, Aventis Pharma) em solução salina (Otsuka) numa artéria ilíaca comum. 54 (3) Investigação Cistométrica 0 catéter da bexiga foi conectado via um tubo em T a um transdutor de pressão (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) e uma bomba de microinjecção (TERUMO). A solução salina foi administrada por infusão à temperatura ambiente na bexiga, a uma taxa de 2,4 mL/h. A pressão intravesical foi registada continuamente num gravador de caneta gráfica (Yokogawa). Foram registados, pelo menos, três ciclos de micção reprodutíveis, correspondendo a um período de 20 minutos, antes da administração do composto de teste e utilizados como valores de linha de base. (4) Administração dos compostos de teste e estímulo da bexiga com capsaícina A infusão salina foi interrompida antes da administração dos compostos. Foi administrado intra-arterialmente um composto de teste dissolvido na mistura de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) e solução salina (1:1:8, v/v/v) a 10 mg/kg. foram administradas intra-arterialmente 10 pg de capsaícina (Nacalai Tesque) dissolvidas em etanol 2 min após a administração do composto. (5) Análise dos parâmetros cistométricos
Foram analisados aumentos relativos na pressão intravesical a partir dos dados de cistometria. As pressões na bexiga induzidas por capsaícina foram comparadas com a pressão máxima na bexiga durante a 55 micção sem o estímulo com capsaícina. A inibição mediada pelos compostos de teste nas pressões aumentadas na bexiga foram avaliadas utilizando o teste t de Student. Foi aceite como diferença significativa um nível de probabilidade inferior a 5%.
[Determinação da bexiga hiperactiva em ratos císticos anestesiados] (Ensaio 5) (1) Animais
Foram utilizados ratos Sprague-Dawley fêmeas (180-250 g/Charles River Japan). Foi administrada intraperitonealmente ciclofosfamida (CYP) dissolvida em solução salina a 150 mg/kg, 48 horas antes da experiência. (2) Implantação do cateter
Os ratos foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,25 g/kg. O abdómen foi aberto através de uma incisão na linha média e, foi implantado um cateter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) na bexiga através da cúpula. Em paralelo, foi feita uma incisão na região inguinal e foi inserido um cateter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) cheio com solução salina (Otsuka) na veia femoral. Após a bexiga estar vazia, os ratos foram deixados 1 hora, para recuperarem da operação. 56 (3) Investigação Cistométrica 0 cateter da bexiga foi ligado via um tubo em T a um transdutor de pressão (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) e uma bomba de microinjecção (TERUMO). Foi administrada, por infusão, uma solução salina à temperatura ambiente, na bexiga a uma taxa de 3,6 mL/h durante 20 min. A pressão intravesicular foi registada continuamente num aparelho de registo de caneta gráfica (Yokogawa). Foram registados, pelo menos, três ciclos de micção reprodutíveis, correspondendo a um período de 20 minutos, antes da administração de um composto de teste. (4) Administração de compostos de teste
Foi administrado intravenosamente um composto de teste dissolvido na mistura de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) e solução salina (1:1:8, v/v/v), a 0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg ou 5 mg/kg. 3 min após a administração do composto, foi administrada por, infusão, solução salina à temperatura ambiente na bexiga a uma taxa de 3,6 mL/h. (5) Análise dos parâmetros cistométrico
Os parâmetros cistométricos foram analisados como descrito previamente [Lecci A et al.: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994] . A frequência de micção calculada a partir de um intervalo de micção e a capacidade da bexiga calculada a partir de volume de solução salina introduzida, por infusão, até à primeira micção, foram analisadas a 57 partir de dados de cistometria. A inibição da frequência mediada pelos compostos de teste e o aumento da capacidade da bexiga mediada pelos compostos de teste foram avaliados utilizando o teste t de Student. Um nivel de probabilidade inferior a 5% foi aceites como diferença significativa. Os dados foram analisados como a média ± SEM de 4-7 ratos. [Determinação de Dor Aguda] A dor aguda é determinada numa placa quente principalmente em ratos. São utilizadas duas variantes do teste em placa quente: na variante clássica, os animais são colocados numa superfície quente (52 a 56 °C) e o tempo de latência é determinado até os animais demonstrarem um comportamento nocifensivo, tal como levantar ou lamber a pata. A outra variante é o aumento da temperatura da placa quente onde os animais da experiência são colocados numa superfície de temperatura neutra. Subsequentemente, esta superfície é aquecida constantemente, mas lentamente, até os animais começarem a lamber a pata posterior. A temperatura que é atingida quando o animal começa a lamber a pata posterior é uma medida do limiar da dor.
Os compostos são testado contra um grupo de controlo tratado com veículo. A aplicação da substância é efectuada a pontos de tempo diferentes via diferentes vias de aplicação, (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes do teste de dor. 58 [Determinação da Dor Persistente] A dor persistente é determinada com o teste da formalina ou capsaicina, principalmente, em ratos. É injectada uma solução de formalina a 1 a 5% ou 10 a 100 pg de capsaicina, numa das patas posteriores do animal da experiência. Após a aplicação da formalina ou capsaicina, os animais demonstraram reacções nocifensivas como tremuras, lamber e morder a pata afectada. O número de reacções nocifensivas dentro de uma grelha de tempo de até 90 minutos é uma medida para a intensidade da dor.
Os compostos são testados contra um grupo de controlo tratado com veiculo. A aplicação da substância é efectuada a diferentes pontos de tempo via diferentes vias de aplicação (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes da administração da formalina ou capsaicina.
[Determinação da Dor Neuropática] A dor neuropática é induzida através de diferentes variantes de lesão do nervo ciático unilateral, principalmente em ratos. A operação é efectuada sob anestesia. A primeira variante da lesão do nervo ciático é produzida por colocação de ligaduras de constrição folgadamente à volta do nervo ciático comum (Bennett e Xie, Pain 33 (1988): 87-107). A segunda variante é a ligação apertada de cerca de metade do diâmetro do nervo ciático comum (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218).
Na outra variante, é utilizado um grupo de modelos nos quais são efectuadas ligações ou transecções apertadas dos nervos L5 e L6 da espinal medula ou apenas do nervo L5 da espinal medula (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY 59 PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992) : 355-363). A quarta variante envolve uma axotomia de duas das três ramificações terminais do nervo ciático (nervos tibial e peronial comum) deixando o outro nervo sural intacto, enquanto que a última variante compreende a axotomia apenas da ramificação tibial, deixando os nervos sural e comum não danificados. Os animais controlo são tratados com uma operação simulada. Pós-operação, os animais com lesão no nervo desenvolveram uma alodinia mecânica crónica, alodinia fria, bem com uma hiperalgesia térmica. A alodinia mecânica é determinada através de um transdutor de pressão (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EUA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hõrby, Suécia). A hiperalgesia térmica é determinada através de uma fonte térmica radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Itália) ou através de uma placa fria de 5 a 10 °C, onde as reacções nocifensivas da pata posterior afectada são contadas como uma medida da intensidade da dor. Um outro teste para dor induzida por frio é a contagem das reacções ou duração das respostas nocifensivas após administração plantar de acetona no membro posterior afectado. A dor crónica é, geralmente, avaliada por registo dos ritmos circadianos na actividade (Surjo e Arndt, Universitât zu Kõln, Cologne, Alemanha) e por diferenças na pontuação do caminhar (foot print patterns; FOOTPRINTS program, Klapdor et ai., 1997. Um método de baixo custo para analisar os padrões de pegadas. J. Neurosci. Methods 75, 49-54).
Os compostos são testados contra grupos controlo tratados com veiculo e grupos de operação simulada. A aplicação da substância é efectuada a diferentes pontos de tempo, via 60 diferentes vias de aplicação (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes do teste de dor.
[Determinação da Dor Inflamatória] A dor inflamatória é induzida, principalmente, em ratos através de injecção de 0,75 mg de carragenano ou adjuvante de Freund completo numa pata posterior. Os animais desenvolveram um edema com alodínia mecânica, bem como hiperalgesia térmica. A alodinia mecânica é determinada através de um transdutor de pressão (Anestesiométro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EUA). A hiperalgesia térmica é determinada através de uma fonte térmica radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Itália, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of Califórnia, EUA). Para a determinação do edema são utilizados dois métodos. No primeiro método, os animais foram sacrificados e as patas posteriores afectadas, seccionadas e pesadas. O segundo método compreende diferenças no volume da pata através da determinação do deslocamento de água num pletismómetro (Ugo Basile, Comerio, Itália).
Os compostos são testados contra os grupos de controlo tratados com veiculo ou grupos não inflamados. A aplicação da substância é efectuada, a diferentes intervalos de tempo por, diferentes vias de administração (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes do teste de dor. 61 [Determinação da Dor Neuropática Diabética]
Os ratos tratados com uma única injecção intraperitoneal de 50 a 80 mg/kg de estreptozotocina, desenvolveram uma hiperglicemia profunda e alodinia mecânica, no período de 1 a 3 semanas. A alodinia mecânica é determinada através de um transdutor de pressão (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EUA).
Os compostos são testados contra os grupos de controlo diabéticos e não diabéticos tratados com veículo. A aplicação da substância é efectuada a diferentes pontos de tempo via diferentes vias de administração (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes do teste de dor.
Os resultados de IC50 do influxo de Ca2+ induzido por capsaícina na linha celular CHO transfectada com VRl humano são apresentados nos Exemplos e tabelas dos Exemplos abaixo. Os dados correspondem aos compostos como proporcionados pela síntese de fase sólida e, deste modo, níveis de pureza de cerca de 40 a 90%. Por razões práticas, os compostos são agrupados em quatro classes de actividade como se segue:
IC50 = A(< ou =)0,1 μΜ<Β(< ou =)0,5 pM<C(< OU =) 1 pM<D
Os compostos da presente invenção apresentam também uma excelente selectividade e forte actividade noutros ensaios 2-5 descritos acima. O Z utilizado nos pontos de fusão, na seguinte secção, indica decomposição. 62
Preparação dos compostos [Composto de partida A] (7-Etoxi-5,8-di-hidronaftalen-l-il)amina
A uma solução agitada de 8-amino-2-naftol (50,0 g, 314 mmol) em tetra-hidrofurano (1000 mL), foi adicionado di-t-butildicarbonato (68,6 g, 314 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 18 horas. Após a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado acetato de etilo e lavado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e, depois, com água. A camada orgânica extraída foi seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado éter diisopropílico e o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar terc-butil(7-hidroxi-l-naftil)carbamato (64,2 g, rendimento de 79%). 63
De seguida, a uma mistura de (7-hidroxi-l-naftil)carbamato de terc-butilo (64,0 g, 247 mmol) e carbonato de césio (161 g, 493 mmol) em 300 mL de DMF anidro, foi adicionado iodoetano (42,3 g, 272 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Foi adicionado água à mistura e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado éter diisopropílico e o precipitado foi recolhido e seco para proporcionar (7-etoxi-l-naftil)carbamato de terc-butilo (47,9 g, rendimento de 67,5%).
De seguida, a uma solução de (7-etoxi-l-naftil)carbamato de terc-butilo (47,9 g, 167 mmol) em 100 mL de 1,4-dioxano anidro foi adicionado HC1 4 N em 1,4-dioxano (100 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado éter diisopropílico à mistura reaccional e o precipitado foi filtrado. Ao sólido obtido foi adicionado bicarbonato de sódio saturado e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (7-etoxi-l-naftil)amina (27,0 g, rendimento de 86,3%).
De seguida, foi recolhida amónia líquida (300 mL) a -78 °C para um frasco contendo uma mistura de (7-etoxi-l-naftil)amina (1,80 g, 9,61 mmol) e t-butanol (2,13 g, 28,8 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL). À mistura foi adicionado lítio (0,200 g, 28,8 mmol) durante 30 minutos e agitada a -78 °C durante 1 hora. Foi adicionado metanol e água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas para permitir a evaporação da amónia. Ao resíduo sólido foi adicionado acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sob Na2S04, filtrada e 64 concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar (7-etoxi-5,8-di-hidronaftalen-l-il)amina (1,37 g, rendimento de 76%).
[Composto de partida B] 8-Amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
A uma solução agitada de (7-etoxi-5,8-di-hidronaftalen-l-il) amina (1,07 g, 5,65 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada uma solução aquosa de HC1 2 N (10 mL) e agitada a 40 °C durante 1 hora. A mistura foi neutralizada com adição de bicarbonato de sódio e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 8-amino-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (0,71 g, rendimento de 78%) .
De seguida, a 8-amino-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (0,050 g, 0,318 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boro- hidreto de sódio (0, 030 g, 0,175 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida em água e o produto foi extraido com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol (0,037 g, rendimento de 71%). 65 [Composto de Partida C] 8-Amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol enantiómero quiral
Uma solução agitada de dímero de cloreto de benzenorruténio(II) (3,10 mg, 0,006 mmol) e (IS, 2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (3,7 mg, 0,025 mmol) em isopropanol desgaseif içado, foi aquecida a 80 °C durante 20 minutos sob árgon. A mistura foi adicionada à solução de 8-amino-3, 4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (50 mg, 0,310 mmol) em isopropanol (3 mL) à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (3,48 mg, 0,062 mmol) em isopropanol (1 mL) e a mistura foi agitada a 45 °C durante 1 hora. A mistura foi passada através de silica gel e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o enantiómero quiral 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol (33,0 mg, rendimento de 65%). 66
Exemplo 1-1 N-(7-Hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' - (4' -metilbifenilo-3-il)ureia
A uma solução agitada de 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol (30,0 mg, 0,18 mmol) e piridina (21,8 mg, 0,28 mmol) em 1,0 mL de THF, foi adicionado cloroformato de fenilo (30,2 mg, 0,19 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. À mistura do produto, foi adicionada água e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com acetato de etilo e hexano para proporcionar (7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)carbamato de fenilo (25,2 mg, rendimento de 48%).
De seguida, uma mistura de (7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il) carbamato de fenilo (30,0 mg, 0,11 mmol) e 3-iodoanilina (25,5 mg, 0,12 mmol) em 0,2 mL de DMSO foi aquecida a 100 °C durante 16 horas. Após arrefecida até à temperatura 67 ambiente, foi adicionada água e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e, depois, solução salina saturada, seca sob Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν'-(3-iodofenil)ureia (20, 3 mg, rendimento de 47%).
De seguida, a uma solução de N-(7-hidroxi-5,6,7, 8-tetra-hidronaf talen-l-il)-Ν'- (3-iodofenil) ureia (9,0 mg, 0,02 mmol) e ácido 4-tolilborónico (3,60 mg, 0,03 mmol) em THF, foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,55 mg) seguido por 0,1 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi agitada durante 3 horas a 90 °C, depois foi adicionado acetato de etilo. A mistura foi passada através de uma almofada pequena de sílica gel e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra- hidronaf talen-l-il)-Ν'-(4'-metilbifenil-3-il)ureia (2,80 mg, rendimento de 34%). p.f. 217-219 °C;
Peso molecular: 372,47 MS (M+H): 373
Classe de Actividade: A
Os compostos no Exemplo 1-2 a 1-76, como apresentado na Tabela 1, foram sintetizados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1-1. 68
Tabela 1
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-2 hNOv% HN^O ^ Y ^ a "XÓ ° 430,51 431 1 198-200 A 1-3 i H JL HN^O γΧΙ “OÒ F 410,88 411 94-96 A 1-4 "TÓ 0 402,45 403 281-284 A 1-5 L li ηκΛο Xó 394,42 395 187-189 A 1-6 hn^o y ”°CÓ \ 430,51 431 142-144 A 1-7 ifi "Tó"^ 426,44 427 amorfo A 1-8 o ^ ÇI x 11 X 392,89 393 amorfo A 69 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-9 jxd Tó" u 426,44 427 amorfo A 1-10 i jOa ”CÓ A, 404,54 405 amorfo A 1-11 "/s^Vr' "XÓ V 394,42 395 amorfo A 1-12 hA V “TÓ 04 386,5 387 221 A 1-13 HN^O H°OO *” 388,47 389 204 A 1-14 hn^t^ i 11 HN^O H0-v—'V''W CHJ ΌΟ 388,47 389 203 A 1-15 A °'CH’ ηΛο y ”CÓ *" 418,5 419 190 A 1-16 iCl HN^O S-Í^T "°OÒ 376,43 377 228 A 70 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-17 l H JL HN"U3 |^F Ητύ ' 394,42 395 216 A 1-18 HtAo ψ “CÒ Cl 392,89 393 209 A 1-19 HN^YYCI ηιΆο TÔ “ 427,33 428 221 A 1-20 L 1 J hn^o α'γ “OÒ ° 427,33 428 204 A 1-21 Λ^ΧΪΙ HN^O Cr^XI “CÒ 427,33 428 208 A 1-22 1¾ HN^O xo ° 427,33 428 209 A 1-23 HN^O y* XÒ ^ 426,44 427 210 A 71 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-24 hn^o y ”00 Y 442,44 443 195 A 1-25 ΗΝ*^/|Γ'^Ι HN^O ^0 "OÒ 442,44 443 210 A 1-26 Η(Άθ ^í^n-CH3 ”OÒ 401,51 402 215 A 1-27 ΗΝ'^^ν^ι wAo ^^ych» "°OÒ 400,48 401 216 A 1-28 ΗΝ·^^ν^ι ηκΑο ψ H0OÒ °x° 403,44 404 238 A 1-29 «aO^O ”CÒ 487, 6 488 >12 7Z A 1-30 L I J HN^O ηΤύ UC 415,54 416 205-206 A 72 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-31 XCu. “OÒ 402,5 403 215-216 A 1-32 L B JL ^ HN^O "TÒ u°" 386,5 387 211-212 A 1-33 hn'~V”N l [1 JL HN^O "oó V 406,92 407 195-196 A 1-34 Cl HN^O "tò T 441,36 442 139-140 A 1-35 πνΎ, o'CH3 "°OÒ υ 402,5 403 128-129 A 1-36 ΗΝ<^ΤΪ51 °’CHí hiAo ~oò .V 432,52 433 113-114 A 1-37 ΠΝ-Π CH, HlAo ls^VS "00 X 400,53 401 181-182 A 73 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-38 JÓXy "XÓ υ 390,46 391 191-192 A 1-39 Τύ u F 456,47 457 218-219 A 1-40 HN^ Cl HN^O ~cô u” 441,36 442 177-178 A 1-41 jO-X-N'1' "XÓ u· 408,45 409 191-192 A 1-42 "CC\ HN 0 νΥΥ "XÓ u’ 424,91 425 205-206 A 1-43 ην'Ύ^ι l y j _ HN^O "Xó ^ 456,47 457 199-200 A 1-44 1 I J Λ J HN^O Y|V^F "XÓ u 440,47 441 196-197 A 1-45 l l JL Λ HN^O “XÓ u· 390,46 391 201-202 A 74 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-46 ΗΝ·^ν% L 11 J___ ΗΝ'Χ "XÓ ó, 418,56 419 216-217 A 1-47 HfAo ^VV0'CH3 "XÓ Λ 432,52 433 205-206 C 1-48 ΗΝ'^Υ^Ι F L |l λ 1 ΗΝ'Χ) WS •χό υ 390,46 391 187-188 A 1-49 XOU "XÓ u' 408,45 409 191-192 A 1-50 iXm HN^O “XÓ ^ 408,45 409 204-205 A 1-51 HrgX^Y^i hn^o ^Yy 3 "XÓ X 400,53 401 205-206 A 1-52 HlAo HOv^vk XíA^CHj UQ ch3 414,55 415 202-203 A 1-53 ΠΝ-γ% »A ,^γγα "XÓ T 441,36 442 204-205 A 75 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-54 ΐΊΟι "OÓ X 417,47 418 206-207 A 1-55 xo® ”CÓ 390,46 391 194-195 A 1-56 HN^O ^ F^r “CÓ 456,47 457 175-176 A 1-57 Çh3 j^VN'CH, ΗΝ/γγ^ HlAo tó 415,54 416 207-208 A 1-58 fr°V HN^W^ F HíAo ^ "XÒ 456,47 457 188-189 A 1-59 F F ην'λΥ^υ^Οτ'ρ X ff HN^O "Τύ 508,47 509 208-209 A 76 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-60 ÇH3 Λ U ch5 HN 0 5 XÒ 432,52 433 123-124 A 1-61 HN^O ^Η,Ο'0 "OÓ 402,5 403 129-130 A 1-62 0'CH3 ΗΝ'^Ι^ρ5^ HfAo ^ *cò 432,52 433 223-224 A 1-63 HN'^V^UÍSS^'NOj aU XÓ 417,47 418 191-192 A 1-64 xo0 "OÒ 408,45 409 197-198 A 1-65 F ΗΝ^νγν HlA ^ ~nò 408,45 409 188-189 A 77 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-66 hA ^ HA 390,46 391 197-198 A 1-67 η A ^ “OÒ 400,53 401 197-198 A 1-68 jfTv xò 418,56 419 195-196 A 1-69 πνΥΥΥ "ró 408,45 409 141-142 A 1-70 jCj™3 A 414,55 415 202-203 A 1-71 ΗΝ'Υγ^ HN^O ~o6 424,91 425 188-189 A 78 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) p.f. (°C) Classe de Actividade 1-72 hiAo ^ H°X)ò 441,36 442 152-153 A 1-73 hA> ^ τό 402,5 403 188-189 A 1-74 ?; HN-^O ^ ”X0Ó 434,56 435 110-112 A 1-75 jfY? K0OÒ 408,5 409 223 A 1-76 rrs"cHj hiAo "tQÓ U 501, 7 502 113-115 A
Exemplo 2-1 3',4'-Difluoro-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)bifenil-4-carboxamida A uma solução agitada de 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaf talen-2-ol (1,00 g, 6,13 mmol) em 30 mL de THF, foi adicionada piridina (0,727 g, 9,19 mmol) e, depois, arrefecida 79 para 0 °C. À mistura foi adicionado cloreto de 4-iodobenzolilo (1,94 g, 7,29 mmol) e foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente. Após ser agitada durante 1 hora, a mistura foi vertida em água e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foi triturado com acetato de etilo e hexano e o sólido resultante foi recolhido para proporcionar N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-4-iodobenzamida (2,06 g, rendimento de 80%).
De seguida, a uma solução de N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-4-iodobenzamida (100 mg, 0,25 mmol) numa mistura de 3 para 1 de DMF e H20 foi adicionado ácido 3,4-difluorofenilborónico (80,3 mg, 0,51 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (8,82 mg, 0,01 mmol) e carbonato de sódio (80,9 mg, 0,76 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2,5 horas e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente, o produto foi extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, depois solução salina saturada e seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Após ser triturada com acetato de etilo e hexano, o sólido foi filtrado para proporcionar 3',4'-difluoro-N-(7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetra-hidronaftalen-l-il)bifenil-4-carboxamida (51,9 mg, 54%). RMN de 1E (DMSO-d6) δ 1, 53- -i, ,68 (m, 1H), 1, 84- -1, 94 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 2 ,86- 2,91 (m, 1H) , 2,91- -2, 97 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,83- -3,94 (m / 1H), 4,77 (d, J = = 3, 9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,2, 2,6 Hz, 1H) r 7,14 : (Ó, J = 3,4 Hz r 1H), 7,15 (s, 1H), 7,52 -7,68 (m, 2H) , 7, 87 (d, J = 8,5 Hz, 2H) r 7, 92 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 8 ,08 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 9, 84 (S , 1H) . 80 p.f. 210,4-212,7 °C;
Peso Molecular: 379,4 MS (M+H): 380
Classe de Actividade: A
Os compostos nos Exemplos 2-2 a 2-5, como apresentados na Tabela 2, foram sintetizados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 2-1.
Tabela 2
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) Hl o O Classe de Actividade 2-2 -00¾.. CHj 386, 5 387 222,1-225,0 A 2-3 o "CÓU 387,48 388 150,0-151,2 c 2-4 “OÓ 343,43 344 215-217 A 81 (Continuação)
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) l-h o O Classe de Actividade 2-5 A fVV hnVv^ 373,46 374 193,3-196,5 c
Exemplo 3-1 2-Bifenil-3-il-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il) acetamida A uma solução agitada de 8-amino-l,2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno-2-ol (500 mg, 3,06 mmol) e ácido 3-bromofenilacético (725 mg, 3,37 mmol) em DMF foi adicionada trietilamina (465 mg, 4,60 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (497 mg, 3,68 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (705 mg, 3,68 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. À mistura do produto foi adicionada água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1, depois, solução aquosa de NaOH e solução salina saturada, seca sob MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetona, 2:1) para proporcionar 2-(3-bromofenil)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)acetamida (130 mg, rendimento de 12%). 82
De seguida, a uma mistura de 2-(3-bromofenil)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)acetamida (50,0 mg, 0,139 mmol), ácido fenilborónico (25,4 mg, 0,208 mmol), tri-o- tolilfosfina (8,45 mg, 0,028 mmol) e octa-hidrato de hidróxido de bário (65,7 mg, 0, 208 mmol) em 12 mL de éter dimetiletileno glicólico, foi adicionado etanol (4 mL), água (4 mL) e acetato de paládio(II) (3,12 mg, 0,014 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente sob árgon e foi aquecida até refluxo. Após arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, depois, solução salina saturada, seca sob MgSCh, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 2-bifenil-3-il-N-(7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l-il) acetamida (13,0 mg, rendimento de 26%). RMN de (DMSO-Ó6) δ 1,60 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 2, 72-2,89 (m, 4H) , 3, 75 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,79 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 7,1 Hz , 1H), 7,04 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, ,37- -7,56 (m, 7H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 9,40 (s, 1H) . p.f , > 134 °C decomp.
Peso molecular: 357,45 MS (M+H) : 358 83
Classe de actividade: C
Os compostos do Exemplo 3-2, como apresentado na Tabela 3, foram sintetizados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 3-1.
Tabela 3
Ex-N° Estrutura PM MS (M+H) l-h o O Classe de Actividade 3-2 "CÔ ^ 375,45 376 >103Z c
Lisboa, 31 de Outubro de 2007 84

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas ou estereoisoméricas ou um seu sal: R1N 0
    X HO. (l) em que R1 representa hidrogénio ou alquiloCi_6; X representa -N (Η) Y1, -N (H) -alquilenoCi-eY1, bifenilo ou alquiloCi-6 substituído com bifenilo; em que o referido bifenilo é substituído com Zi, Z2 e Z3; Y1 representa bifenilo substituído com Z3, Z4 e Z5; Z1 e Z2 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi_6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi-6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou 1 tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi_6amino, di (alquilCi_6) amino, alquilCi_6Sulf inilo, alcanoíloCi_6 ou alcoxiCi_6carbonilo; Z3 representa hidrogénio, halogéneo, amino, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, homopiperidino, alcoxiloCi_6; opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo ou alquiloCi_6f opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri- halogéneo; Z4 representa halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri- halogéneo, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi-6amino, di (alquilCi-6) -amino, alquilCi_6Sulf inilo, alcanoiloCi_6 ou alcoxiCi_6carbonilo; e Z5 representa hidrogénio, halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi_6/ opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6/· opcionalmente substituído com morfolino, ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquiltioCi_6 ^ amino, alquilCi_6ainino, di (alquilCi_6) amino, alquilCi_6Sulf inilo, alcanoiloCi-6 ou alcoxiCi_6carbonilo; ou 2 Z4 e Ζ5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de benzeno.
  2. 2. Derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas ou estereoisoméricas ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 representa hidrogéneo; X representa -N (Η) Y1 ou -N (H) -alquilenoCi-eY1; Y1 representa
    Z3 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, amino, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, homopiperidino, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di-, ou tri-halogéneo ou ou alquiloCi_6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; Z4 representa halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com ciano 3 ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6^ opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi_6amino, di (alquilCi-6) -amino, alquilCi_6sulf inilo, alcanoíloCi_6 ou alcoxiCi-6carbonilo; e Z5 representa hidrogénio, halogéneo, carboxilo, nitro, alquiloCi_6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi-6, opcionalmente substituído com morfolino, ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, amino, alquilCi_6anúno, di (alquilCi-6) amino, alquilCi_6Sulf inilo, alcanoíloCi-6 ou alcoxiCi-6carbonilo;
  3. 3. Derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas ou estereoisoméricas ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 representa hidrogéneo; X representa -N (Η) Y1 ou -N (H) -alquilenoCi-eY1 ; Y1 representa 4
    Z3 representa hidrogénio ou piperidino; z1 representa fluoro, cloro, bromo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, di (alquilCi_6) amino, alquilCi_6Sulf inilo, alcanoíloCi-6 ou alcoxiCi_6carbonilo; e Z2 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alcoxiloCi-6, alquilCi_6tio ou alquiloCi-6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di-ou tri-halogéneo. 5 1 Derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas ou estereoisoméricas ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, 2 em que R1 representa hidrogénio; X representa
    n representa um número inteiro seleccionado desde 0 a 6; Z1 e Z2 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, carboxilo, nitro, alquiloCi-6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com morfolino ou mono-, di- ou tri-halogéneo, alquilCi_6tio, di (alquilCi-6) amino, alquilCi_6sulf inilo, alcanoíloCi^6 ou alcoxiCi_6carbonilo; e Z3 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, amino, piperidino, alcoxiloCi_6, opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo ou alquiloCi-6, opcionalmente substituído com ciano ou mono-, di- ou tri-halogéneo.
  4. 5. Derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 representa hidrogénio; X representa 6
    n representa um número inteiro de 0 ou 1; Z1 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, amino, alquilCi-6amino ou di (alquilCi-6) amino ; Z2 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6: e Z3 representa hidrogénio.
  5. 6. Derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas ou estereoisoméricas ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, em que o referido derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I) é seleccionado do grupo consistindo de: N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν'-[4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]ureia; N-(7-hidroxi-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-Ν' - [2 ' -(trifluorometil)bifenil-3-il]ureia; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-N'-[4 ' -(metiltio)bifenil-3-il]ureia; 7 Ν- (2 ', 3 '-diclorobifenil-3-il)-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; Ν-(2',4'-diclorobifenil-3-il)-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-(4'-acetilbifenil-3-il)-Ν'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-Ν' -(7-hidroxi- 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-Ν' -(7-hidroxi-5,6,7, 8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(2', 6'-difluorobifenil-4-il)metil]-Ν'-(7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-[(2'-fluorobifenil-3-il)metil]-Ν'-(7-hidroxi- 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-l-il)ureia; N-(7-hidroxi-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)-N'-[(4'-isopropilbifenil-3-il)metil]ureia; N-[(2', 4'-diclorobifenil-3-il)metil]-Ν' -(7-hidroxi-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il)ureia. Medicamento compreendendo o derivado de tetra- hidronaf taleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas ou estereoisoméricas ou um seu sal fisiologicamente aceitável, como reivindicado na reivindicação 1, como um ingrediente activo.
  6. 8. Medicamento como reivindicado na reivindicação 7, compreendo, também, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 9. Medicamento como reivindicado na reivindicação 7, em que o referido derivado de tetra-hidronaftaleno de fórmula (I), as suas formas tautoméricas ou estereoisoméricas, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, é um antagonista do VRl.
  8. 10. Medicamento como reivindicado na reivindicação 7 para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou doença urológica.
  9. 11. Medicamento como reivindicado na reivindicação 10, em que o referido distúrbio ou doença urológica é incontinência urinária urgente ou bexiga hiperactiva.
  10. 12. Medicamento como reivindicado na reivindicação 7, para o tratamento e/ou prevenção da dor.
  11. 13. Medicamento como reivindicado na reivindicação 12, em que a dor é dor crónica, dor neuropática, dor pós-operatório ou dor do tipo artrite reumatóide.
  12. 14. Medicamento como reivindicado na reivindicação 7, para o tratamento de um distúrbio ou doença relacionada com dor.
  13. 15. Medicamento como reivindicado na reivindicação 14, em que o referido distúrbio ou doença relacionada com dor é a nevralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa, isquemia, neurodegeneração ou apoplexia. 9
  14. 16. Medicamento como reivindicado na reivindicação 7 para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou doença inflamatória.
  15. 17. Medicamento como reivindicado na reivindicação 16, em que o referido distúrbio ou doença inflamatória é asma ou CODP.
  16. 18. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou doença urológica.
  17. 19. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da dor.
  18. 20. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou doença inflamatória. Lisboa, 31 de Outubro de 2007 10
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