CZ159695A3 - Benzopyran derivatives - Google Patents

Benzopyran derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ159695A3
CZ159695A3 CZ951596A CZ159695A CZ159695A3 CZ 159695 A3 CZ159695 A3 CZ 159695A3 CZ 951596 A CZ951596 A CZ 951596A CZ 159695 A CZ159695 A CZ 159695A CZ 159695 A3 CZ159695 A3 CZ 159695A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
benzo
dihydro
oxo
pyran
Prior art date
Application number
CZ951596A
Other languages
English (en)
Inventor
Tibor Eszenyi
Peter Sebok
Laszlo Frank
Gyula Papp
Tibor Timar
Tamas Bartik
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Publication of CZ159695A3 publication Critical patent/CZ159695A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká máji obecný vzorec nových benzopyranových derivátů, které
a mají farmakologickou aktivitu, a rovněž farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny mající obecný vzorec (I). Dále se vynález týká metod přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny, i nových intermediátů.
Dosavadní stav techniky
Příprava určitých sloučenin majících obecný vzorec (I), které snižují krevní tlak tím, že aktivují draslíkový kanál a obsahují kyselé soli vhodné z farmaceutického hlediska, je popsána v evropských patentech číslo 0 076 075, 0 093 535, 0 120 426, 0 120 427, 0 120 428, 0 126 311 a 0 126 350. V obecném vzorci (I), R je (C^^alkyl)karbonyl, (Ci_^alkoxy)karbonyl, nitro, formyl nebo kyano skupina nebo halogenový atom,
R značí atom vodíku,
R3 značí atom vodíku nebo Ci_4alkylovou skupinu, značí C^^alkylovou skupinu a laktamový kruh je v trans pozici vzhledem k hydroxylové skupině.
Příprava látek tak jak je popsána v literatuře je zobrazena v reakčním schématu číslo 1:
Schéma zahrnuje reakci vhodně substitutovaného fenolu majícího vzorec (II) s 3-chloro-l-propynem majícího vzorec (III), jejímž výsledkem je arylpropargylether mající vzorec (IV). Chromen mající vzorec (V) je pak vytvářen termickou cyklizací z uvedeného etheru. 3-Brom-4-chroraanol, který má vzorec (VII), se pak může vytvářet z chromenu majícího vzorec (V) buď v jednom kroku přidáním hypobrominové kyseliny nebo ve dvou krocích, hydrolysou 3,4-dibromchromanu majícího vzorec (VI) ve vodném acetonu, který je získán přidáním elementárního bromu k chromenu, který má vzorec (V). 3-Brom-4-chromanol je přeměněn v alkalickém prostředí na 3,4-epoxy derivát mající vzorec (VIII) a sloučeniny vzorce specifickou reakcí.
Symboly v reakčním schématu 1 reakčni podmínky:
a: teplota místnosti, 40 benzyltrimethylamonium hydroxid a methanol;
b: vaření se zpětným chladičem v ortho-dichlorbenzenu; c: N-bromsukcinimid, voda a dimethylsulfoxid; d: brom a CCl ;
e: aceton a voda; f: NaOH, voda a dioxan;
g: 2-pyrrolidon, hydrid sodný a dimethylsulfoxid.
(I) jsou pak připraveny znamenají následující % roztok NaOH,
Jestliže v procesu popsaném výše R2 neznamená atom vodíku, v reakci b se vytvářejí dvě látky neboť tvorba kruhu může proběhnout na dvou místech. Nevýhodný regioizomer mající vzorec (Va), který se vytváří, musí být oddělen z reakční směsi, což reprezentuje složitý krok a dochází ke snížení celkového výtěžku.
V evropském patentu číslo 0 277 611 je popsána příprava takových benzopyranových derivátů majících vzorec (I), v nichž Ri je arylsulfonylová nebo methylsulfonylová skupina, je atom vodíku, hydroxylová nebo Ci_2alkoxylová skupina,
R_ je atom vodíku nebo C^^alkylová skupina,
R^ je C^^alkylová skupina a laktamový kruh je v trans pozici vzhledem k hydroxylové skupině.
V elektrofilních substitucích 4-chromanonu majícího vzorec
O (ix) kde Ra je C^^alkoxylová skupina a R^ a R^ jsou Ci_^alkylové skupiny, je získán 4-chromanon mající vzorec (XVIII) který je redukován na 4-chromanol mající vzorec
(XIX) kdy je eliminována voda, se vytváří chromen (V). Derivát vzorce (I) látky mající vzorec (VII)
V další reakci, mající vzorec sloučeniny přes vzorcích
R je arylsulfonylová nebo methylsulfonylová skupina,
R= je atom vodíku, hydroxyl nebo Ci_2alkoxylová skupina,
R3 je atom vodíku nebo C^^alkylová skupina,
R^ je C_L_^alkylová skupina a laktamový kruh je v trans pozici vzhledem k hydroxylová skupině.
se získává z této a (VIII). V těchto
Podstata vynálezu
V tuto chvíli není znám žádný proces pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde
Rx je C;L_salkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C^^acylová nebo Ci_ealkylkyano skupina nebo atom halogenu,
R2 je C_L_<_alkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová nebo hydroxylová skupina,
Rx a R= dohromady označují alkylendioxylovou skupinu a Ra a dohromady označují C^^alkylovou skupinu za předpokladu, že jestliže R je kyano nebo nitroskupina, Ra nemůže být methoxylovou nebo ethoxylovou skupinou.
Výšezmíněné sloučeniny mající uvedený vzorec jsou nové. Podle literárních údajů (J. Med. Chem. 1990, 33, 492), ve sloučeninách, které mají vzorec (I), aby bylo dosaženo hypotenzivního účinku, Ri by měl představovat substituent, který velkou silou přitahuje elektrony, a je obecně atom vodíku.
Zjistili jsme však, že sloučeniny mající vzorec (I) podle vynálezu též mají hypotensivní účinek. Tyto látky jsou charakterizovány tím, že jsou substituovány v poloze 6 a 7, a dále, že R nutně nemusí být substituent, který silně přitahuje elektrony a R= nemusí být atom vodíku.
Zjistili jsme, že benzopyrany, které mají vzorec (I), také podle našeho vynálezu vykonávají svůj účinek tím, že aktivují draselný kanál. Proto tyto látky mohou být užitečné podle Davida W. Robertsona a spolupracovníků v následujících oblastech therapie: a) hypertense? b) asthma; c) onemocnění močových orgánů; d) srdeční selhání; e) onemocnění centrálního nervového systému; a f) paralysa.
Vynález uvádí procesy pro přípravu nových sloučenin, které mají vzorec (I), pomoci intermediátů, z nichž část jsou rovněž nové látky.
Podle vynálezu, sloučeniny, které mají vzorec (I), kde R je Ci_6alkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkynyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, Ci_sacylová nebo Cý^alkylkyano skupina nebo halogenový atom,
Ra je Ci_ealkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová nebo aralkyloxylová skupina,
R a R^ dohromady označují alkylendioxylovou skupinu, a R^ a R4 jsou C_L_ealkylové skupiny, za předpokladu, že jestliže R je kyano nebo nitroskupina, potom R^ nemůže být methoxylová nebo ethoxylová skupina, mohou být připraveny redukcí 4-chromanonu, který má vzorec (XVIII), kde
R je C alkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, Ci_eacylová nebo Ci_e_alkylkyano skupina nebo halogenový atom, je C^^alkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová nebo (V) na bromhydrin, N-bromsukcinimidu v aralkyloxylová skupina,
R a R= dohromady označují alkylendioxylovou skupinu, a R3 a R4 jsou Ci_ealkylové skupiny, za předpokladu, že jestliže R je kyano nebo nitro skupina, potom R2 nemůže být methoxylová nebo ethoxylová skupina, pomocí kovových hydridů, nejlépe tetraboritanu sodného, v množství 1-5 ekvivalentů, nejlépe 1,1 ekvivalentů, v polárním nebo nepolárním rozpouštědle, nejlépe methanolu a/nebo benzenu, při teplotě 0 až 100°C, nejlépe při 25°C, na derivát 4-chromanolu, který má vzorec (XIX), povařením uvedeného derivátu 4-chromanolu, který má vzorec (XIX), v rozpouštědle, které je nemísitelné s vodou, a které s ním tvoří azeotropní směs, nejlépe v benzenu, v přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny pro přípravu 2H-chromenu, který má vzorec (V), přeměnou uvedeného 2H-chromenu, který má vzorec který má vzorec (VII), pomocí dipolárním aprotickém rozpouštědle obsahujícím rovněž vodu, nejlépe v dimethylsulfoxidu, při teplotě -10 až 50°C, nejlépe při 15°C, a poté reakcí uvedeného bromhydrinového derivátu, který má vzorec (VII) s 2-pyrrolidonem v přítomnosti alkoholátů alkalických kovů, nejlépe terč. butoxidu draselného, při teplotě 0 až 1OO°C, nejlépe při 25°C.
Sloučeniny vzorce (I), kde
Rx je C_L_ealkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C^-^acylová nebo C^^alkylkyano skupina nebo atom halogenu,
R je hydroxylová skupina a a R^ jsou C_L_ealkylové skupiny, jsou připravovány hydrogenací sloučenin vzorce (I), kde Rx je C_L_ealkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C _ acylová nebo C _ alkylkyano skupina nebo atom halogenu,
R_, je aralkyloxylová skupina, nejlépe benzyloxylová skupina a a R^ jsou Ci_ealkylové skupiny, v polárním protickém rozpouštědle, nejlépe methanolu, v přítomnosti katalyzátoru, tvořeném nejlépe palladiem na aktivním uhlí, při tlaku vodíku 1 až 10 barů, nejlépe 5 barů.
Sloučeniny, které mají vzorec (I), kde R je Ci_salkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C_L__eacylová nebo Ci_ealkylkyano skupina nebo atom halogenu,
R2 je alkenyloxylová nebo alkynyloxylová skupina a
R^ a R^ jsou Ci_ealkylové skupiny, jsou připravovány reakcí sloučeniny, která má vzorec (I), kde R je C_L_ealkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C eacylová nebo C^^alkylkyano skupina nebo atom halogenu,
R= je hydroxylová skupina a
R3 a R^ jsou C;L_(salkylové skupiny, s vhodnými alkenylovými nebo alkynylovými halogenidy v polárním aprotickém rozpouštědle, nejlépe acetonu, v přítomnosti agens vázajícího kyselinu, nejlépe uhličitanu draselného, a katalytického množství jodidu draselného.
Vynález se také vztahuje na nový proces, pomocí kterého je připravován 4-chromanon, který má vzorec (XVIII).
Tedy,
a) jestliže ve vzorci (X) R je nitro skupina, R_. je C3_jialkyloxylová skupina, a R^ a R^ jsou C^^alkylové skupiny, potom sloučenina vzorce je získána nitrováním sloučeniny vzorce (IX), kde R^ je
Nitrace je provedena pomocí Cu(II)nitrátu v karboxylovém anhydridu, nejlépe acetanhydridu, při teplotě 20 až 100°C, nejlépe při 40°C. Sloučeniny, které mají vzorec (X) jsou nové, s výjimkou případu, kdy je CH^O (viz Panayiotis Anastakis a Philip E. Brown: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1982, str. 2013-2018) a kdy R^ je C^^alkoxylová skupina (DE OS 3811017).
b) jestliže ve vzorci (XII) R_, je C^alkyloxylová skupina, Ra a R4 jsou C^^alkylové skupiny, potom sloučenina, která má vzorec (XII) je připravována z formylového derivátu, který má vzorec (XI), povařením ve 100 % kyselině mravenčí v přítomnosti soli hydroxylaminhydrochloridu a formiátu alkalického kovu. Uvedený formylový derivát, který má vzorec (XI), je získán vystavením sloučeniny, která má vzorec (IX), kde R= je C^^alkyloxylová, a a R^ jsou Ci_salkylové skupiny, Vilsmeierově formylaci (reakční schéma 2). Preparace je provedena pomocí reakce sloučeniny, která má vzorec (IX), kde
R2 je C3_4alkyloxylová skupina a
R^ a R^ jsou Ci_ůalkylové skupiny, ve směsi oxidu trichloridu fosforitého a dimethylformamidu při teplotě 25 až 100°C, nejlépe při S0°C, aby byl získán derivát, který má vzorec (XI), rozpuštěním uvedené sloučeniny, která má vzorec (XI), v karboxylové kyselině a povařením směsi nejlépe v kyselině mravenčí, v přítomnosti formiátu alkalického kovu, nejlépe formiátu sodného.
Sloučeniny, které mají vzorec (XII) jsou nové, s výjimkou případu, kdy R= je C^^alkoxylová skupina (DE OS 3811017).
c) Jestliže ve vzorci (XV) ϊζ je C^^alkyloxylová skupina, R^ a R^ je Ci_4alkylová skupina, pak 4-chromanon, který má vzorec (XV), kde R^ je C^^alkyloxylová skupina, R3 a R^ jsou Ci_jialkylové skupiny, je připraven takto: sloučenina, která má vzorec (XI) a acetonitril jsou podrobeny kondenzaci za vzniku sloučeniny, která má vzorec (XIII). Tato sloučenina je převedena na sloučeninu, která má vzorec (XIV) adicí vody a sloučenina , která má vzorec (XV), je získána katalytickou dehydrogenací (reakční schéma 2). Synthesa je provedena kondenzací sloučeniny, která má vzorec (XI), kde
R= je C ^alkyloxylová skupina a
Ra a jsou c_L_^alkylové skupiny, s acetonitrilem v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, nejlépe terč. butoxidu draselného, při teplotě O až 100 °C, nejlépe při 25 °C, aby byly získány sloučeniny, které mají vzorec (XIII), reakcí sloučenin, které mají vzorec (XIII) při teplotě 0 až 100 °C, nejlépe při 25 °C v přítomnosti minerální kyseliny, nejlépe 70 % kyseliny chloristé, kdy je získána sloučenina, která má vzorec (XIV), a následnou hydrogenací sloučeniny, která má vzorec (XIV) v polárním protickém rozpouštědle, nejlépe v methanolu, v přítomnosti katalyzátoru, nejlépe palladia na aktivním uhlí, při tlaku vodíku 1 až 10 barů, nejlépe 5 barů. Sloučeniny, které mají vzorec (XV) jsou nové.
d) Jestliže ve vzorci (XVIII) R je atom vodíku, R = je hydroxylová skupina, a R^ a R jsou C2_salkylové skupiny, pak 4-chromanon, který má vzorec (XVIII) je získáván kondenzací resacetofenonu, který má vzorec
CH
H
'3 (xvi) a dialkylketonu, který má vzorec
O (XVII) kde R^ a R^ dohromady označují C_>
alkylovou skupinu (reakční schéma 3).
xvn
sekundárního nemísitelném
Reakce se provádí tím, že se nechá reagovat resacetofenon, který má vzorec (XVI), s dialkylketonem, který má vzorec (XVII), kde R3 a R^ jsou C^^alkylová skupina, při teplotě 0 až 100 °C, nejlépe při 25 °C, v přítomnosti cyklického aminu, nejlépe pyrrolidinu, v rozpouštědle s vodou, které vytváří azeotropickou směs, nejlépe s toluenem. Sloučeniny, které mají vzorec (XVIII) jsou nové.
Vynález se také vztahuje na synthesu sloučenin, které mají vzorec (I), která začíná z 4-chromanonu, který má vzorec (XVIII), tím, že se tato látka konvertuje na chromen, který má vzorec (V), přes 4-chromanolon, který má vzorec (XIX). Chromen, který má vzorec (V), je přeměňován na 3-brom-4-chromanol, který má vzorec (VII), z něhož je připravena sloučenina, která má
3,4-epoxydový derivát, který má vzorec pres vzorec (VIII), aniž by byla tato sloučenina izolována (reakční schéma 4)
/ζΛΓΌ
Sloučeniny aktivující draselný kanál, které mají vzorec (I), vykazují hypotensivní aktivitu a mohou být používány při léčení hypertense. V důsledku toho se tento vynález také vztahuje na farmaceutické prostředky, které obsahují jako aktivní komponentu v účinném množství sloučeninu která má vzorec (I), spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, stejně jako na preparát, který obsahuje uvedené farmaceutické prostředky .
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou připravovány s použitím obvyklých pomůcek používaných při přípravě předpisu. Příprava podle daného postupu se provádí pomocí metod, které se obecně používají pro přípravu známých hypotensivnich agens.
Příklady provedení vynálezu
Chemické příklady.
Proces podle tohoto vynálezu je ilustrován následujícími příklady, které jej nijak neomezují.
Příklad 1
Příprava (+/-)-6,7-dimethoxy-3,4—dihydro-2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidonyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
2,20 g (10 mmolů) 6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromenu [připraveného podle T. Timár a J. Cs. Jászberényi, J. Het.Chem. 25, 1988, str. 871] je rozpuštěno ve 20 ml dimethylsulfoxidu. Dimethylsulfoxid obsahuje 0.40 ml vody. Poté je přidáváno 1,78 g (10 mmolů) N-bromsukcinimidu v malých dávkách za důkladného míchání a chlazení ledem. Reakční směs je míchána při teplotě místnosti 1 hodinu a nalita na 200 g ledu. Vysrážená bílá krystalická látka je oddělena filtrací, promyta vodou a vysušena. Je převedena do hexanu, čímž se získá 2,93 g 6,7-dimethoxy-trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran-4-olu.
Bod tání: 134-135 °C.
NMR (CDC13: 1,41 (3H), 1,57 (3H), 2,47 (1H, nestálý), 4,12 (1H, d, J=10), 4,86 (1H, m), 6,35 (1H), 6,93 (1H).
2,85 g (9 mmolů) bromhydrlnového derivátu, který je takto získán, je rozpuštěno v 15 ml 2-pyrrolidonu a k němu přidáme po částech 2,01 g (18 mmolů) terč. butoxidu draselného za důkladného míchání a chlazení. Reakční směs je míchána další dvě hodiny při teplotě místnosti, pak přidáme 100 ml vody a získaný produkt je extrahován chloroformem. Organická fáze je promyta vodou až je dosaženo neutrální reakce a vysušena síranem sodným, čímž získáme produkt, který je uveden v názvu,
2,08 g.
171-172 °C.
): 1,25 (3H), 1,48 (3H), 2,07 (2H, m) , 2,57 (2H, 1 nestálý H, široký m), 3,72 (1H, d, J=10), (3H), 5,22 (1H, d, J=10), 6,38 (1H), 6,40 (1H).
ve výtěžku. Bod tání: NMR (CDCl 3,22 (3H, (3H), 3,83 Příklad 2
m) , 3,77
Příprava {+/-)-6-methoxy-7-ethoxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidonyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 1.
Bod tání: 157-158°C.
NMR (CDCla): 1,26 (3H), 1,45 (3H, t, J=6) , 1,49 (3H), 2,07 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,20 (3H, 1 nestálý H, široký m), 3,72 (1H, d, J=10), 3,78 (3H), 4,03 (2H, m), 5,21 (1H, d, J=10),
6,38 (2H).
Příklad 3
Příprava (+/-) -6-ethoxy-7-inethoxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 1.
Bod tání: 164-165°C.
NMR (CDC13: 1,27 (3H), 1,42 (3H, t, J=6 ) , 1,50 (3H), 2,08 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,21 (3H, 1 nestálý H, m), 3,74 (1H, d,
J=10), 3,83 (3H), 3,97 (2H, ia), 5,21 (1H, d, J=10), 6,40 (1H), 6,42 (1H).
Příklad 4
Příprava (+/-)-6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 1.
Bod tání: 211-212,5°C.
NMR (CDCl^): 1,25 (3H), 1,47 (3H), 2,07 (2H, m), 2,57 (2H, m), 3,18 (3H, 1 nestálý H, m), 3,72 (1H, m), 3,80 (3H), 5,07 (2H) ,
5,21 (1H, d, J=10), 6,42 (2H), 7,38 (5H, m).
Příklad 5
Příprava (+/-)-6-methoxy-7-hydroxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu
0,39 g (1 mmol) 6-methoxy-7-benzyloxylového derivátu připraveného tak jak je popsáno v Příkladu 4 je rozpuštěno ve 20 ml methanolu. Přidáme 0,1 g katalyzátoru obsahujícího 10 % palladium na aktivním uhlí a reakční směs je hydrogenována při tlaku vodíku 5,0 baru za stálého míchání. Reakční čas je 6 hodin. Katalyzátor je odfiltrován a roztok je odpařen. Olejovitý roztok rozpustíme v 50 ml chloroformu a promyjeme vodou. Oddělíme jednotlivé fáze, vysušíme pomocí síranu sodného a odpaříme, čímž získáme uvedený produkt ve výtěžku 0,25 g.
Bod tání: 260 °C (rozklad).
NMR (CDC13): 1,25 (3H), 1,47 (3H), 2,07 (2H, m), 2,58 (2H, ra), 3,23 (3H, 1 nestálý H, m), 3,74 (1H, m), 3,81 (3H), 5,21 (1H, d, J=10), 5,65 (1H, nestálý), 6,36 (1H), 6,43 (1H).
Příklad 6
Příprava (+/-)-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 1.
Bod tání: 162-163°C.
NMR (CDC13): 1,23 (3H), 1,46 (3H), 1,67 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,71 (1H, m) , 3,02 (2H, m), 3,63 (1H, m) , 5,12 (5H, m), 6,32 (1H), 6,46 (1H), 7,35 (1 OH).
Příklad 7
Příprava (+/-)-6,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
6,7-dibenzyloxylový derivát , který byl připraven tak jak je popsáno v Příkladu 6 je hydrogenován tak jak je popsáno v Příkladu 5. Reakční čas je 10 hodin.
Bod tání: rozklad.
NMR (CDC13): 1,26 (3H), 1,48 (3H), 2,07 (2H, m), 2,57 (2H, m) , 3,23 (3H, 1 nestálý H, m), 3,75 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=10),
5,70 (2H, široký, nestálý), 6,33 (1H), 6,46 (1H).
Příklad 8
Příprava (+/-)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-{2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 1.
Bod tání: 161-162 °C.
NMR (CDC13): 1,25 (3H), 1,43 (3H), 2,08 (2H, m) , 2,60 (2H, m),
3,22 (3H, 1 nestálý H, m), 3,72 (1H, d, J=10), 5,15 (1H, d,
J=10), 5,90 (2H, m) , 6,35 (2H).
Příklad 9
Příprava (+/-)-6-brom-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
1.9 g (10 nunciů) 7-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromenu se rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu obsahujícího 0,40 ml vody. Po částech přidáme 3,56 g (20 mmolů) N-bromsukcinimidu za vydatného míchání a chlazení ledovou vodou. Reakční směs je míchána při teplotě místnosti a poté ji nalijeme na 200 g drceného ledu. Odfiltrujeme vysráženou bílou krystalickou látku, promyjeme ji a usušíme. Produkt převedeme do hexanu a dostaneme 3,09 g 6-brom-7-methoxy-trans-3-brom-3,4-dihydro2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran-4-olu.
Bod tání: 58-59°C.
NMR (CDC13): 1,42 (3H), 1,61 (3H), 2,70 (1H, nestálý), 3,68 (3H), 4,08 (1H, d, J=10), 4,85 (1H, d, J=10), 6,35 (1H), 7,62 (1H) .
Rozpustíme 2,92 g (8 mmolů) takto získaného bromhydrinového derivátu ve 20 ml 2-pyrrolidonu, pak přidáme 1,78 g (16 mmolů) terč. butoxidu draselného za důkladného míchání a chlazení ledovou vodou. Reakční směs mícháme při teplotě místnosti 4 hodiny, přidáme 100 ml vody a produkt extrahujeme chloroformem. Fázi obsahující chloroform promyjeme vodou do neutrální reakce, vysušíme pomocí síranu sodného a odpaříme. Získáme produkt ve výtěžku 2,39 g.
Bod tání: 165-166°C.
NMR (CDCl^): 1,27 (3H), 1,52 (3H), 2,13 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,25 (3H, 1 nestálý H, m), 3,76 (1H, d, J=10), 3,86 (3H), 5,22 (1H, d, J=10), 6,41 (1H), 7,05 (1H).
Příklad 10
Příprava (+/-)-6-chlor-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu
Příprava vychází z 6-chlor-7-alkyloxy-2,2-dimethyl-2HP. Sebok et al., Acta Chim. dále pokračuje podle popisu chromenu, který se připraví podle Hung. 126, 1989, str. 471, a uvedeného v Příkladu 1.
Bod tání: 196-197,5°C.
NMR (CDC13): 1,27 (3H), 1,51 (3H), 2,10 (2H, m) , 2,58 (2H, m) , 3,16 (3H, 1 nestálý H, m) , 3,72 (1H, m), 3,85 (3H), 5,21 (1H, d, J=10), 6,42 (1H), 6,88 (1H).
Příklad 13
Příprava (+/-)-6-nitro-7-n-propyloxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 11.
Bod tání: 207,5-209,5°C.
NMR (CDC13): 1,07 (3H, t, J=6), 1,30 (3H), 1,53 (3H), 1,86 (2H, m) , 2,11 (2H, m), 2,57 (2H, m), 3,22 (3H, 1 nestálý H, m) , 3,74 (1H, m), 4,00 (2H, m) , 5,25 (1H, d, J=10), 6,45 (1H), 7,59 (1H).
Příklad 14
Příprava (+/-)-6-nitro-7-isopropoxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo{b)pyran-3-olu
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 11.
Bod tání: 221 ,5-222 ,5°C.
NMR (CDC1 ): 1,31 (3H), 1,38 (6H), 1,52 (3H) , 2,07 (2H, m),
2,56 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J1=6,
J2=10), 4,09 (1H, d, nestálý, J^=6, 1H . 5,21 (1H, d,
J2=10), 6,45 (1H) , 7,53 (1H).
Příklad 17
Příprava (+/-)-6-kyano-7-propyloxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 15.
Bod tání: 211-213°C.
NMR (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,30 (3H), 1,55 (3H), 1,85 (2H, m) , 2,13 (2H, m), 2,58 (2H, t), 3,0 (1H, m), 3,35 (1H, m) , 3,70 (1H, d, J=10), 3,95 (2H, m), 5,20 (1H, d, J-10), 6,38 (1H),
7,10 (1H).
Příklad 18
Příprava (+/-)-6_kyano-7-(1-methylethoxy) -3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-( 2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 15.
Bod tání: 213-215°C.
NMR (CDCl^): 1,30 (3H), 1,40 (6H, t), 1,55 (3H), 2,13 (2H, m) , 2,58 (2H, t), 3,10 (1H, m) , 3,35 (1H, m) , 3,70 (1H, d, J=10), 4,55 (1H, m), 5,20 {1H, d, J=10), 6,38 (1H), 6,38 (1H), 7,10 (1H) .
Příklad 19
Příprava (+/-)-6-kyano-7-(l-methylpropyloxy)-3,4-dihydro-2,2 dimethyl-trans-4-( 2-oxo-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo (b)pyran-3-olu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 15.
Bod tání: l99-2io°C.
NMR (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,32 (6H, m) , 1,55 (3H), 1,72 (2H,
m), 2,12 (2H, m), 2,57 (2H, t), 3,10 (1H, m), 3,32 (1H, m) , 3,72 (2H, m), 4,30 (1H, m) , 5,17, (1IÍ, d, J=10), 6,35 (1H),
7,10 (1H).
Příklad 20
Příprava (+/-)-7-benzyloxy_6-kyano-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-{ 2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b) pyran-3-olu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 15.
Bod tání: 233-235°C.
NMR (CDCla): 1,28 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,12 ( 2H, m), 2,57 (2H, t), 3,07 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,70 (1H, m) , 5,17 (3H,
m), 6,45 (1H, s), 7,15 (1H, S).
Příklad 21
Příprava (+/-)-7-hydroxy-6-kyano-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Proces, který je popsán v Příkladu 5 a který je zde používán, vychází z 6-kyano-7-benzyloxylového derivátu, který je připravován podle Příkladu 20.
Bod tání: 280°C (rozklad).
NMR (DMSO-de): 1,16 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,97 (2H, m), 2,38 (2H, m) , 2,92 (1H, m), 3,30 (1H, m) , 3,62 (1H, d, J=10) , 4,85 (1H, d, J=1O), 5,64 (1H, nestálý H), 6,37 (1H, s), 7,06 (1H,
s), 11,00 (1H, nestálý H).
Přiklad 22
Příprava (+/-)-7-allyloxy-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l~pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
0,30 g (1 nunol) sloučeniny podle Příkladu 21 se nechá reagovat s 0,34 g (1,2 rnmolu) allylbromidu v 15 ml acetonu po dobu 4,5 hodiny při refluxní teplotě v přítomnosti 0,20 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného. Reakční směs je zchlazena, odfiltrována a odpařena. Surový produkt je překrystalizován z ethylacetátu.
Bod tání: 204~206°C.
NMR (CDC13): 1,28 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,10 (2H, m), 2,54 (2H, t), 3,05 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,72 (2H, m, 1 nestálý
H), 4,59 (2H, d J=6) , 5,18 (1H, d, J=10), 5,25-5,55 (2H, m) , 5,90-6,15 (1H, m), 6,39 (1H, s), 7,12 (1H, s).
Příklad 23
Příprava (+/-)-6-formyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu. Postup vychází z 6-formyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-chromenu [který je připraven metodou popsanou v článku Ξ. Yamaguchi et al., Bull. Chem. Sc. Japan, 57, 1984, str. 442] a pokračuje podle popisu v Příkladu 25.
(+/-)-trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-formyl-7-methoxy-2h-benzo(b)pyran-4-ol Bod tání: 149-151°C.
NMR (CDC13): 1,45 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,93 (1H, široký),
3,88 (3H, S), 4,10 (1H, d, J=10), 4,90 (1H, d, J=10), 6,38 (1H, Ξ), 8,03 (1H, s), 10,28 (1H, s).
(+/-)-6-formyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol.
Bod tání: 219-221°C.
NMR (CDC13): 1,30 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,10 (2H, m), 2,55 (2H, m), 3,00-3,40 (2H, m), 3,60-3,90 (5H, m), 5,22 (1H, d,
J=10), 6,40 (1H, s), 7,45 (1H, s), 10,25 (1H, s).
Příklad 24
Příprava (+/-)-7-ethoxy-6-formyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 21.
Bod tání: 203-206°C.
NMR (CDC1 ): 1,30 (3H, s) , 1,45 (3H, t), 1,55 (3H, s), 2,10
(2H, m), 2,55 (2H, m) , 3, 00-3,40 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m),
4,08 <2H, q), 5,22 (1H, d, J=10), 6,38 : (1H, S), 7,45 (1H, s),
10,30 (1H, s).
Příklad 25
Příprava (+/-)-6-formyl-7-propyloxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 21.
Bod tání: 190-192°C.
NMR (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,30 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,85 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,55 (2H, m) , 3,00-3,40 (2H, m) ,
3,60-3,80 (2H, m), 3,95 ( 2H, q), 5,22 (1H, d, J=10), 6,38 (1H, s), 7,45 (1H, s), 10,32 (1H, s).
Příklad 26
Příprava (+/-)-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-trans-4(2-oxo-l-pyrrolidonyl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol-6-yl)-propankarbonitrilu.
5,00 g (19,8 mmolů) 6-formyl-4-chlor-7-methoxy-2,2-dimethyl2H-chromanu se rozpustí při teplotě místnosti ve 100 ml acetonitrilu. Pak přidáme 2,70 g (23,3 mmolů) 97 % terč. butoxidu draselného a reakční směs vaříme se zpětným chladičem 1 hodinu. Pak reakční směs odpaříme a nalijeme na 200 g drceného ledu, a poté extrahujeme třikrát 50 ml chloroformu. Chloroformový extrakt vysušíme a odpaříme, čímž získáme 2-(2,2-dimethyl-4-chlor-7-methoxy-2H-chromen-6-yl)trans-propenkarbonitril ve formě žlutého oleje.
NMR (CDC13): 1,48 (6H, s), 3,85 (3H, s), 5,70 (1H, s), 5,95 (1H, d, J=17), 6,40 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=17 ) . 2-(2,2-dimethyl-4-chlor-7-methoxy-2H-chromen-6-yl)-trans-propenkarbonitril se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu a přidáme 10 ml 70 % kyseliny chloristé. Reakční směs se nechá reagovat při 40eC 1 hodinu. Pak ji zchladíme v ledu, nalijeme ji na 200 g drceného ledu, extrahujeme sodným a odpaříme. Odparek a zchladíme, čímž získáme chloroformem, vysušíme síranem rozpustíme v 15 ml methanolu 0,97 g bílého krystalického trans-2-(2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanon-6-yl)-propenkarbonitrilu.
Bod tání: 127-129“C.
NMR (CDC13): 1,48 (6H, s), 2,71 (2H, s), 3,93 (3H, s), 6,00 (1H, d, J=17), 6,42 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=17), 7,95 (1H, s).
0,95 g (3,45 mmolů) trans-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chroraanon-6-yl)-propenkarbonitrilu rozpustíme ve 30 ml acetonu a přidáme 0,10 g katalyzátoru obsahujícího 10 % palladium na aktivním uhlí. Reakční směs se redukuje při tlaku 5,0 barů po dobu 4 hodin. Poté je katalyzátor odfiltrován a roztok je odpařen, čímž získáme bílý krystalický 6- -kyanoethyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanon ve výtěžku 97 %.
Bod tání: 105-107°C.
NMR (CDCl3): 1,45 (6H, s), 2,60 (2H, t), 2,68 (2H, s), 2,90 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,38 (1H, S), 7,65 (1H, s).
Další postup je jak je popsáno v Příkladu 15, čímž získáme bílý krystalický (+/-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxytrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidonyl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol-6-yl)propankarbonitril.
Bod tání : 180- -182°C.
NMR (CDCl 1,18 (3H, s), 1,50 (3H, s) , 2,08 (2H, m), 2,58
(4H, - m) , 2,65 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,23 (2H, m), 3,50 (1H,
m) , 3,70 (1H, m) , 3,78 (3H, S), 5,20 (1H, d, J=10), 6,25 (1H,
Ξ) , 6,25 (1H, s) , 6,73 (1H, s).
Příklad 27
Příprava (+/-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-ethoxy-trans-4-(2oxo-l-pyrrolidonyl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol-6-yl)-propankarbonitrilu.
Je používán proces, který je popsán v Příkladu 25.
Bod tání: 208-210°C.
NMR (CDCl 1,28 (3H, S), 1,40 (3H, t) , 1,50 (3H, Ξ), 2,08
(2H, m) , 2,60 (5H, m), 3,68 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,25 (2H,
m) , 3,73 (2H, m), 4 ,00 (2H, q), 5,23 (1H, d, J=10), 6,35 (1H,
S), 6,73 (1H, Ξ) .
Příklad 28
Příprava (+/-) -6-kyano-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-diethyltrans-4-(2-oxo-l~pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
1,52 g (10 mmolů) resacetofenonu se rozpustí v 1,20 g (14,0 mmolů) diethylketonu a poté se přidá 1,42 g (20 mmolů) pyrrolidinu [připraveného podle metody popsané v článku J. Kabbe, Synthesis, 886, 1978]. Reakční směs je nechána stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté přidáme 40 ml toluenu. Reakční směs vaříme pod zpětným chladičem 10 hodin při použití vodního separátoru. Potom směs zchladíme, promyjeme nejprve 10 % kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou, produkt vysušíme a odpaříme, čímž získáme 1,41 g 2,2-diethyl-7~hydroxy-4-chromanonu ve formě světležlutého viskózního oleje, který krystalizuje, je-li nechán stát.
Bod tání: 97-99°C.
NMR (CDCl^): 0,92 (6H, t), 1,75 (4H, m), 2,68 (2H, S), 6,38 (1H, d, J=2), 6,50 (lh, dd, 1χ=2, J^3,5) , 7,78 (1H, d,
J==8,5).
1,41 g (6,40 mmolů) 2,2-diethyl-7-hydroxy-4-chromanonu, které takto získáme je methylováno methyljodidem podle methody popsané v článku T. Tímár et al., Acta Chimica Hungarica, 125, 1980, str. 303, čímž získáme 1,36 g 2,2-diethyl~7-methoxy-4chromanonu ve formě světležlutého oleje.
NMR (CDC1J: 0,95 (6H, t) , 1,75 (4H, m), 2,75 (2H, s), 3,80
(3H, s), 6,40 (1H, d, Jx=2) , 6,55 (1H, dd, Jx=2, J2=8,5), 7,75
(1H, d, J==8,5).
Další postup je takový, jaký je popsán v Příkladu 15, čímž
formě získáme 6-kyano-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-diethyl-trans-4-(2oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol ve formě bílé krystalické látky.
Bod tání: 193-195°C.
NMR (CDC13): 0,90 (3H, t), 1,05 (3H, t), 1,60-2,20 (6H, multiplet), 2,55 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,30-3,60 (2H, multiplet), 3,70 (1H, d, J=10), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, m, nestálý), 5,30 (1H, d, J=10), 6,42 (1H, s), 7,10 (1H, s). Příklad 29
Příprava (+/-)-6-kyano-7-ethoxy-3,4-dihydro-2,2-diethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používán způsob, který je popsán v Příkladu 27.
Bod tání: 187-189°C.
NMR (CDC13): 0,90 (3H, t), 1,05 (3H,
1,70-2,10 (6H, multiplet), 2,55 (2H, m) , (1H, m) , 3,95-4,10 (4H, multiplet), 5,30 (1H, s), 7,10 (1H, s).
t) , 1,45 (3H, t) ,
3,05 (1H, Dl) , 3,40 (1H, d, J=10), 6,40
Biologické příklady
1. Měření účinku na draselný kanál a selektivity na izolovanou králičí arteria mesenterica anterior.
Měření byla provedena upravenou metodou popsanou v článcích R.P. Hof et al., Circulation Research, 62, 1988, str. 679 a J.C. Clapham et al., J. Auton. Pharmac., 7, 1987, str. 233 .
Králíci obou pohlaví vážící 2000-2500 g byli anestetizováni úderem do vazu, byla jim otevřena břišní stěna a po vykrvácení zvířat byla vypreparována arteria mesenterica anterior. Tepna byla umístěna do Krebsova roztoku, který měl teplotu 37°C, byl sycen kyslíkem obsahujícím 5 % CO^, a byla odstraněna intersticiální rezidua. Potom byla z tepny vyříznuta spirála široká 2 mm a natažena v Krebsově roztoku (37°C, sycen kyslíkem obsahujícím 5 % C0=) tahem 0.5 g.
Při pokusu bylo pro zesílení a ustálení signálu použito dynamometrických hlav (Hugo Basile), zesilovačů (Hugo Basile) a potenciometru (Perkin Elmer).
Pro kvalitativní testy byly použity dva orgány pro paralelní měření. Jeden z nich byl přinucen ke kontrakci přidáním 30 mmolů KCl (inkubace 1 hodina), druhý pomocí 5 molů adrenalinu. Pak byl stah tepen uvolněn kumulativním přidáním testované látky. Systém byl promýván Krebsovým roztokem, který obsahoval 30 mmolů tetraethylamoniumbromidu (TEA) a orgány byly inkubovány 30 minut v mediu obsahujícím TEA. Po inkubaci byly orgány opět donuceny ke stahu draslíkem a noradrenalinem, a dilatace byla indukována pomocí testované látky. V kvantitativním testu byly orgány přinuceny ke stahu pomocí 5 molů noradrenalinu, poté byl stah odstraněn působením testované látky, a byla stanovena dávka indukující 50 % dilataci.
Látka pA^ selektivita mechanismus účinku
BRL 34915 6,6 4t 0,2 3 selektivní aktivátor K‘ kanálu
Příklad 1 5,78t0,24 selektivní aktivátor K+ kanálu
Příklad 9 6,08+0,32 selektivní aktivátor K* kanálu
Příklad 10 5,47+0,60 selektivní aktivátor K- kanálu
Příklad 11 5, 65*0,27 selektivní aktivátor K* kanálu
Příklad 15 6,76 + 0,23 selektivní aktivátor K* kanálu
Sloučeniny podle ostatních Příkladů byly také vyzkoušeny a byly účinné.
Bylo zjištěno, že sloučeniny, které mají vzorec (I) mohou být používány pro léčbu různých typů hypertense jako jsou esenciální hypertense nebo sekundární hypertense (ledvinového nebo hormonálního původu), nebo pro léčbu kteréhokoli jiného onemocnění vyžadujícího snížení krevního tlaku pomocí antihypertensního prostředku.
2. Snížení krevního tlaku u normotensních krys měřené pomocí krevní metody.
Krysy (Wistar) obou pohlaví vážící 230-260 g byly použity v provedených pokusech. Krysy byly narkotizovány pentobarbitalem (40 mg/kg). Byla vypreparována trachea a polyethylenová kanula byla zavedena do trachey, do véna jugularis sinester a do arteria carotis communis sinester. Testované látky byly do organismu zvířete vneseny přes duodenum. Pulsační systolický a diastolický krevní tlak a puls byly měřeny nepřetržitě pomocí tensiometrické hlavy (Statham) a hemodynamického měřicího systému, který je vyráběn firmou Experimetria Kft (Maďarsko). Když se krevní tlak ustálil, bylo intravenosně podáno 0,75 g adrenalinu a byl měřen vliv alfa-adrenergních receptorů na krevní tlak. Když byla odstraněna hypertense, bylo přidáno 0,1 g isopreterenolu na kg, aby byla charakterizována aktivita beta-adrenergních receptorů. Když byla odstraněna tachykardie, byla podána intradermálně testovaná sloučenina a podání receptorových stimulátorů bylo opakováno po uplynutí 1 hodiny, aby byl charakterizován účinek testované sloučeniny na podtřídy adrenergnich receptorů.
Změna krevního tlaku u normotensních krys měřená krevními metodami u 6 testovaných zvířat
Látka čas (min) průměrná arteriální tense pokles tep
BRL 34915 0 112Í9 - 368+44
(v dávce 1 4 5+2 -67 368+31
1 mg/kg) 10 4 5+2 -67 382+25
30 49Í4 -63 377Ϊ19
60 61+11 -51 373+12
Látka čas (min) průměrná arteriální tense pokles tep
Příklad 1 0 107* 11 - 3944-27
(v dávce 1 56Ϊ6 -51 403Í34
1 mg/kg) 10 56*6 -51 400Ϊ31
30 49t4 -45 400t 31
60 71Í 20 -36 382131
Příklad 9 0 117Í19 - 406Í51
(v dávce 1 119*16 + 2 406Í51
10 mg/kg) 10 58* 5 -59 436162
30 65^15 -52 430*63
60 87Í18 -30 430*63
Příklad 10 0 108Í15 - 402*4
(v dávce 1 62*3 -46 418*18
5 mg/kg) 10 68Í6 -40 436Í18
30 96*15 -12 424Í10
60 109Ϊ26 +1 396Í13
Příklad 11 0 121*21 - 388*10
(v dávce 1 115*11 -6 373*15
1 mg/kg) 10 97* 23 -24 394Í20
30 105*18 -16 382*18
60 107*12 -14 382Í18
Příklad 15 0 12 5t 13 - 412-45
(v dávce 1 92* 10 -33 439142
1 mg/kg) 10 103*5 -22 430Í45
30 1181.15 -7 430*45
60 122tl0 -3 412137

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ N Á R O K~Y
    1. Způsob přípravy sloučenin, které mají vzorec kde
    R je Ci_ealkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C acylová nebo C alkylkyano skupina nebo atom halogenu,
    R^ je C_L_ť_alkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová nebo aralkyloxylová skupina,
    R a R^ dohromady označují alkylendioxylovou skupinu, a
    R^ a R4 jsou C^^alkylové skupiny, za předpokladu, že jestliže R_l je kyano nebo nitro skupina, pak R2 nemůže být methoxylová nebo ethoxylová skupina, vyznačující se tím, že 4-chromanon mající vzorec kde
    R je C alkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C_L_<_acylová nebo C/alkylkyano skupina nebo atom halogenu,
    R_, je Ci_6alkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová nebo aralkyloxylová skupina,
    R^ a R^ dohromady označují alkylendioxylovou skupinu, a
    Ra a R4 jsou C^^alkylové skupiny, za předpokladu, že jestliže R^ je kyano nebo nitro skupina, pak R2 nemůže být methoxylová nebo ethoxylová skupina, je redukován hydridy kovů za vzniku derivátu 4-chromanolu, který má vzorec uvedený derivát 4-chromanolu, který má vzorec (XIX) je vařen v rozpouštědle neutišitelném s vodou, které s ním vytváří azeotropní směs, v přítomnosti katalytického množství 2H-chromenu, který má p-toluensulfonove kyseliny za vzniku vzorec
    R, uvedený 2H-chromen, který má vzorec bromhydrin, který má vzorec (V) (V), je převeden na (VII) pomocí N-bromsukcinimidu, a uvedený bromhydrinový derivát, který má vzorec (VII) je nechán reagovat s 2-pyrrolidonem v přítomnosti alkoholátů alkalických kovů.
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin, které mají vzorec (I), kde R je C alkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, Ci_sacylová nebo Ci_salkylkyano skupina nebo atom halogenu,
    R je hydroxylová skupina,
    R^ a R^ jsou Ci_s alkylové skupiny, vyznačující se tím, že sloučeniny, které mají vzorec (I), kde
    R je C alkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C_L_e.acylová nebo Ci_ealkylkyano skupina nebo atom halogenu,
    R^ je aralkyloxylová skupina a
    R^ a R^ jsou Ci_ealkylové skupiny jsou hydrogenovány v přítomnosti katalyzátoru za tlaku.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin, které mají vzorec (I), kde
    R je C alkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, C^^acylová nebo Ci_salkylkyano skupina nebo atom halogenu,
    R= je alkenyloxylová nebo alkynyloxylová skupina a
    Ra a R^ jsou Ci_ealkylové skupiny, vyznačující se tím, že sloučenina, která má vzorec (I), kde
    R je C^_ealkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, Ci_eacylová nebo Ci_ealkylkyano skupina nebo atom halogenu,
    R je hydroxylová skupina a
    Ra a R^ jsou Ci_ealkylové skupiny, je nechána reagovat s vhodnými alkenyl nebo alkynyl halogenidy v přítomnosti agens vázajícího kyselinu a katalytického množství jodidu draselného.
  4. 4. Způsob přípravy sloučenin, které mají vzorec (X) kde
    Ra je C3_^alkyloxylová skupina a Ra a R^ jsou Ci_jdialkylové skupiny, vyznačující vzorec (IX) kde
    R2 je C3_4alkyloxylová skupina a
    R3 a R^ jsou Ci__4alkylové skupiny, se nechá reagovat s Cu(II) nitrátem v karboxylovém anhydridu.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin, které mají vzorec (XII) kde
    Ra je C3_^alkyloxylová skupina a
    R^ a R^ jsou C^-^alkylové skupiny.
    vyznačující se tím, že sloučenina, která má vzorec (IX), kde je Cx^alkyloxylová skupina a
    R^ a jsou Cx_4alkylové skupiny, se nechá reagovat ve směsi oxidu trichloridu fosforitého a dimethylformamidu za vzniku derivátu, který má vzorec (XI) uvedená sloučenina, která má vzorec (XI) se rozpustí v karboxylové kyselině a směs se vaří v přítomnosti formiátu alkalického kovu.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin, které mají vzorec kde
    R^ je C_L__ialkyloxylová skupina a
    R^ a R4 jsou Ci_jtalkylové skupiny, vyznačující se tím, že sloučenina, která má vzorec (XI), kde
    R^ je C_L_^alkyloxylová skupina a
    R^ a R^ jsou Ci_^alkylové skupiny, je nechána kondenzovat s acetonitrilem v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu za vzniku sloučenin, které mají vzorec tyto sloučeniny, které mají vzorec (XIII), se nechají reagovat v přítomnosti minerální kyseliny za vzniku sloučeniny, která má vzorec (XIV) a uvedená sloučenina, která má vzorec (XIV) se poté hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru za tlaku.
  7. 7. Způsob přípravy sloučenin, které mají vzorec kde
    R je atom vodíku,
    Ra je hydroxylová skupina R a R jsou C alkylové vyznačuj ící který má vzorec skupiny, tím, že resacetofenon, (XVI) se nechá reagovat s dialkylketonem v přítomnosti cyklického sekundárního aminu v rozpouštědle nemísitelném s vodou, které vytváří azeotropní směs.
  8. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje provedení redukce pomocí tetrahydroboritanu sodného.
  9. 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje provedení reakce derivátu bromhydrinu, který má vzorec (VII), v přítomnosti terč. butoxidu draselného.
  10. 10. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m, že zahrnuje použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
  11. 11. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v přítomnosti uhličitanu draselného.
  12. 12. Deriváty benzopyranu, které mají vzorec (I) kde
    R, je alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, Cý^acylová nebo C _ealkylkyano skupina nebo atom halogenu,
    R je C alkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová nebo hydroxylová skupina,
    R a R__ dohromady označují alkylendioxylovou skupinu a
    R3 a R^ jsou C^^alkylové skupiny za předpokladu, že jestliže Rx je nitro nebo kyano skupina, potom R^ není methoxylová nebo ethoxylová skupina.
  13. 13. Sloučeniny, které mají vzorec (X) kde
    R2 je C3_^alkyloxylová skupina a Ra a R^ jsou C_L_4alkylové skupiny.
  14. 14. Sloučeniny, které mají vzorec (XII) kde
    R2 je C3_^alkyloxylová skupina a Ra a R^ jsou Cý^alkylové skupiny.
    (XV)
  15. 15. Sloučeniny, které mají vzorec kde
    R_ je C, _^alkyloxylová skupina a R a R jsou C alkylové skupiny.
    3 4 1 —4 (XVIII) kde r_l je atom vodíku,
    R je hydroxylová skupina a R a R jsou C alkylové skupiny.
    3 4 s — e
  16. 17 .(+/-)-6,7—Dimethoxy-3,4-dihydro-2,2—dimethyl—trans—4— (2—oxo-1—pyr rol i dony 1) —2H-benzo (b) pyran—3 - ol, ( + /- ) —6—methoxy—7—ethoxy—3,4—dihydro—2, 2-dimethyl-trans—4 — (2—oxo—1—pyrrol idonyl) —2H—benzo (b) pyran—3-ol, (+ /-) —6—ethoxy—7-methoxy—3,4—dihydro-2, 2—dimethyl-trans37 —4— (2—oxo—1—pyrrolidinyl)—211—benzo (b) pyran—3-ol, (+ /-) —6—methoxy--7--benzyloxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4—(2—oxo—1-pyrrolidinyl) -2il-benzo (b)pyran-3-ol, ( + /-) — 6-methoxy-7—hydroxy-3,4—dihydro—2,2-dimethyl—trans—4— (2—oxo— 1—pyr rol idinyl) —211-benzo (b) pyran—3-ol, (+/-)-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydro-2,2—dimethyl-t rans-4 — (2—oxo—1—pyrrol idinyl, -211—benzo (b) pyran—3 -ol, (+ /-) —6,7—dibydroxy—3,4—dihydro—2,2-dimethyl—trans—4— (2 —oxo-l-pyrrol idinyl) —211-benzo (b) pyran—3 -ol, (+/-)—€,7-methylenedioxy—3,4—dihydro—2,2-dimethyl—trans—4—(2—oxo—1—pyrrolidinyl)—2H-benzo (b) pyran-3-ol, (+/-) -6-brom ~7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans—4— (2—oxo—1—pyrrol idinyl) —2H-benzo (b) py ran-3 -ol, ( + /-)—6—ohlor -7—methoxy—3,4—dihydro—2,2—dimethyl—trans—4— (2—oxo—1—pyrrolidinyl) —2H-benzo (b) pyran-3 - ol, ( + /-) —6—nitro—7—propyloxy—3,4—dihydro—2,2-dimethyl—trans-4— (2—oxo— 1-pyrrol idinyl) —2H-benzo (b) pyran—3-ol, (+/-) ~6—nitro— 7—isopropyloxy—3,4—dihydro—2,2-dimethyl—trans-4— (2—oxo—1—pyrrolidinyl)—2 H-benzo (b) pyran—3-ol, ( + /-) —6-kyano-7-+nethoxy-3,4—dihydro-2,2-dimethyl—trans-4- (2—oxo—1—pyrrol idinyl) -211-benzo (b) py ran—3 - ol, ( + /-) —6-kyano—7—(1-methylethoxy) —3,4—dihydro-2,2—dimethyl—trans—4— (2—oxo—1—pyrrolidinyl)—2H—benzo(b)pyran—3-ol, ( +/- ) —6-k.yano—7— (1-metbylpropyloxy)—3,4—dihydro—2,2-dimethyl-t rans-4— (2—oxo-l-pyr rol idinyl)— 2 lí—benzo (b) pyran—3-ol, ( +/ - ) —7—benzyloxy-6-kyano—3,4-dihydro-2,2-dimethyl—trans-4—(2—oxo— 1—pyr rol Idinyl )-2H-benzo(b) pyran—3-ol, (+/-) —7-hydroxy—6—kyano—3,4-dihydro-2,2—dimethy1-trans—4-(2—oxo-l-pyrrolidinyl)— 2H-benzo(b) pyran—3-ol, (+/-) —7—allyloxy—6-kyano-3,4-dihydro-2,2—dimethyl—trans—4- (2-oxo- 1-pyrrolidinyl) —2H-benzo (b) pyran—3-ol, (+/-) —6—f orray l-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans— 4-(2—oxo—1-pyrrolidinyl)—211-benzo (b) pyran-3-ol, (+/-) -7—ethoxy-6— formy 1—3,4-díhydro— 2,2—dimethyl—trans—4 — (2—oxo—1-pyrrol idinyl) — 211-benzo (b) pyran-3-ol, (+/-)-6—formy 1—7—propyloxy-3,4~dihydro-2,2—dímethyl—trans-4—{ 2—oxo—1—pyrrolidinyl) -2H-benzo (b) pyran-3-ol, (+/-)-(3,4—dihydro-2,2—diaethyl—7—methoxy—trans—4—(2·* —oxo-l-pyrrol idonyl) —2H-benzo(b) pyrarv-3-ol-6~y 1) -propan líarbonitril (+/-)-(3,4—dihydro-2,2-diwethyl~7—ethoxy-trans-4-(2-oxo—l-pyrrolidony 1)—2H—benzo (b) pyran-3-ol-6-ýl)-propan líarbonitril (+ / -) -6-!í yano-7-methoxy-3,4-dihydro2,2-dietby I-trans-4 — (2—oxo—1—pyrro lidi nyl)-2H-benzo(b)pyran— 3-ol and ( + /-)-6- Jcyano—7—ethoxy—3,4—dihydro-2,2-diethy1—trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl,-2H-benzo(b) pyran-3-ol.
  17. 18. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro léčbu hypertense, asthmatu, onemocnění močových orgánů, selhání srdce, onemocněni centrálního nervového systému a paralysy, vyznačující se tím, že sloučenina, která má vzorec (I), kde R, Ra, Ra a R* jsou takové skupiny, jako jsou definovány v nároku 12, je smíchána s farmaceuticky vhodnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
  18. 19. Farmaceutický prostředek pro použití jako léčebný prostředek pro léčbu hypertense, asthmatu, onemocnění močových orgánů, srdečního selhání, onemocnění centrálního nervového systému a paralysy, vyznačující se tím, Že obsahuje sloučeninu, která má vzorec (I), kde R , R , R^ a jsou takové skupiny, jako jsou definovány v nároku 12.
CZ951596A 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives CZ159695A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9204049A HUT72741A (en) 1992-12-19 1992-12-19 Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ159695A3 true CZ159695A3 (en) 1995-12-13

Family

ID=10982732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951596A CZ159695A3 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5703113A (cs)
EP (1) EP0674633A1 (cs)
JP (1) JPH08507041A (cs)
CZ (1) CZ159695A3 (cs)
HU (1) HUT72741A (cs)
LV (1) LV10955B (cs)
PL (1) PL309361A1 (cs)
RU (1) RU95115229A (cs)
SK (1) SK80595A3 (cs)
WO (1) WO1994014799A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159987A (en) 1994-03-28 2000-12-12 Taiho Pharmaceuticals, Co. Bicyclolactam compounds, use thereof and intermediates for preparing thereof
US6017768A (en) * 1994-05-06 2000-01-25 Pharmacopeia, Inc. Combinatorial dihydrobenzopyran library
US5574049A (en) * 1994-07-22 1996-11-12 Sandoz Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08507041A (ja) 1996-07-30
RU95115229A (ru) 1997-06-10
PL309361A1 (en) 1995-10-02
US5703113A (en) 1997-12-30
WO1994014799A1 (en) 1994-07-07
HUT72741A (en) 1996-05-28
LV10955B (en) 1996-06-20
EP0674633A1 (en) 1995-10-04
HU9204049D0 (en) 1993-04-28
SK80595A3 (en) 1996-05-08
LV10955A (lv) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4446113A (en) Benzopyrans
US6964973B2 (en) Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US4510152A (en) Antihypertensive chromenes and chromans
US5473075A (en) Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid
CA1119180A (en) Derivatives of trans-3-hydroxy-4-amino-chromans
KR0150781B1 (ko) 크로만 유도체
US5095016A (en) Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
EP1831191B1 (en) Chroman derivatives and their use as 5-ht receptor ligands
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
CA2566196A1 (en) Arylsulfonyl benzodioxanes useful for modulating the 5-ht6 receptor, the 5-ht2a receptor or both
US4555509A (en) Anti-hypertensive benzo[b]pyran-3-ols
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
HUT58323A (en) Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2006061126A2 (en) Dibenzoxazepinone derivatives
CZ159695A3 (en) Benzopyran derivatives
Sanfilippo et al. Thiophene systems. 14. Synthesis and antihypertensive activity of novel 7-(cyclic amido)-6-hydroxythieno [3, 2-b] pyrans and related compounds as new potassium channel activators
CA2289599C (fr) Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2689509A1 (fr) Nouveaux dérivés spiraniques du 3-amino chromane, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04300880A (ja) クロマン誘導体
AU753706B2 (en) Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
KR100965190B1 (ko) 크로만 유도체 및 중추 신경계 장애의 치료에서 그의 용도
US4579845A (en) Antihypertensive cyanoguanidines
US4432984A (en) Anti-hypertensive benzodioxan derivatives