HUT72741A - Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72741A
HUT72741A HU9204049A HU9204049A HUT72741A HU T72741 A HUT72741 A HU T72741A HU 9204049 A HU9204049 A HU 9204049A HU 9204049 A HU9204049 A HU 9204049A HU T72741 A HUT72741 A HU T72741A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyran
benzo
dihydro
oxo
dimethyl
Prior art date
Application number
HU9204049A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9204049D0 (en
Inventor
Laszlo Frank
Tibor Eszenyi
Peter Seboek
Gyula Papp
Tibor Timar
Tamas Bartik
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority to HU9204049A priority Critical patent/HUT72741A/hu
Publication of HU9204049D0 publication Critical patent/HU9204049D0/hu
Priority to US08/481,440 priority patent/US5703113A/en
Priority to PL93309361A priority patent/PL309361A1/xx
Priority to PCT/HU1993/000079 priority patent/WO1994014799A1/en
Priority to SK805-95A priority patent/SK80595A3/sk
Priority to CZ951596A priority patent/CZ159695A3/cs
Priority to EP94902996A priority patent/EP0674633A1/en
Priority to JP6514984A priority patent/JPH08507041A/ja
Priority to LVP-95-178A priority patent/LV10955B/en
Priority to RU95115229/04A priority patent/RU95115229A/ru
Publication of HUT72741A publication Critical patent/HUT72741A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya: eljárás új, farmakológiai aktivitással rendelkező benzopirán származékok előállítása, valamint a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből gyógyszerkészítmények előállítása.
Az (I) általános képletű káliumcsatorna-aktivátor hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek valamint gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóik előállítását az EPO 0 076 075, EPO 0 093 535, EPO 0120 426, EPO 0 120 427, EPO 0 120 428, EPO 0 126 311, EPO 0 126 350 szabadalmi bejelentések ismertetik, ahol a képletben:
jelentése (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, nitro-, formil-, ciano-csoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos· alkil-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, a laktámgyűrű transz-helyzetű a hidroxi-csoporthoz képest.
A vegyületek irodalomban történő előállítását a 1. számú reakcióvázlattal szemléltetjük: a megfelelően szubsztituált (II) általános képletű fenol és a (III) általános képletű 3-klór1-propin reakciójában az (IV) általános képletű szubsztituált aril-propargil éter keletkezik, amelyet termikusán ciklizálva (V) általános képletű krómén képződik. Ebből (VII) általános képletű 3-bróm-4-kromanol kialakítása egy lépésben hipobrómossav addíciójával, illetve két lépésben (V) általános képletű krómén és elemi bróm addíciójában nyerhető (VI) általános képletű 3,4-dibróm-kromán vizes acetonban történő hidrolízisével történik. A 3-bróm-4-kromanolt lúgos körülmények között (VIII) általános képletű 3,4-epoxi származékká alakítják, majd az epoxi vegyületből specifikus reakcióban (I) általános képletű vegyületet állítják elő.
Az 1. reakcióvázlaton szereplő betűk az alábbi reakciókörülményeket jelentik:
a; szobahőfok, 40%-os nátrium-hidroxid oldat, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, metanol, b; reflux orío-diklórbenzolban, c; N-bróm-szukcinimid, víz, dimetilszulfoxid, d; bróm, széntetraklorid, e; aceton, víz, f; nátrium-hidroxid, víz, dioxán, g; 2-pirrolidon, nátrium-hidrid, dimetilszulfoxid.
A vázolt eljárásban, ha R2 jelentése nem hidrogénatom, a b reakció során két anyag keletkezik, mivel a gyűrűképződés két különböző helyen történhet, ezért a keletkező előnytelen (Va) általános képletü regioizomert a reakcióelegyből el kell különíteni, amely bonyolult eljárás és az össztermelés csökkenését okozza.
Az EPO 0 277 611 szabadalmi bejelentés ismerteti olyan (I) általános képletü benzopiránszármazékok előállítását ahol:
R1 jelentése arilszulfonil- vagy metilszulfbnil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, vagy 1-2 szénatomos alkoxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomosalkil csoport, a laktámgyűrű /ransz-helyzetü a hidroxi-csoporthoz képest.
A (IX) általános képletü 4-kromanon, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, elektrofil szubsztitúciójában (XVIII) általános képletü
4-kromanont kapják és ezt további reakcióban (XIX) általános képletü 4-kromanollá redukálva vízeliminációs reakcióban (V) általános képletü kromént nyerik. Ebből (VII) majd (VIII) általános képletü vegyületeken keresztül kapják az (I) általános képletü származékot. Az ábrákon:
R] jelentése arilszulfonil- vagy metilszulfonil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, vagy 1-2 szénatomos likoxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos· alkil-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos· alkil-csoport.
Nem ismert ugyanakkor olyan eljárás, amellyel azok az (I) általános képletü vegyületek ábíthatók elő, ahol a szubsztituensek a következőek:
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, formil-. Ί -6 szénatomos alkilciaiio-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, alkeniloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxicsoport,
R1 és R2 jelentése együttesen alkiléndioxi,
R3 ésR.4 jelentése 1-6-szénatomos-alkil-csoport.
Az irodalomban elfogadott nézet szerint (J. Med. Chem. 1990, 33, 492) a vérnyomáscsökkentő hatás eléréséhez az (I) általános képletü vegyületeknél, R 1-nek erősen elektronszívó szubsztituensnek kell lennie és R2 általánosan hidrogénatom.
Ezzel szemben felismertük, hogy az általunk előállított (I) általános képletü vegyületek is vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. E vegyületeket az jellemzi, hogy a hatos és hetes helyzetben együttesen szubsztituáltak, R1 nem feltétlenül erősen elektronszívó szubsztituens és R2 nem hidrogénatom.
Felismertük továbbá, hogy az általunk előállított (I) általános képletü benzopiránok is káliumcsatoma-aktivátor hatásmechanizmussal rendelkeznek. Ebből következően e vegyületek várható terápiás területe, Dávid W. Robertson és munkatársai alapján (J. Med. Chem. 1990, 33, 1529), a következő: a. magas vérnyomás-, b. asztma-, c. húgyúti megbetegedések-, d. szívelégtelenség-, e. központi idegrendszeri problémák-, valamint f. paralízis kezelése.
A (XVIII) általános képletü 4-kromanonok, mint az (I) általános képletü vegyületek kiindulási anyagai a következőképpen állíthatók elő:
a. Ha a képletben R1 jelentése nitro-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 1-4 szénatomos dialkil-csoport, abban az esetben (X) általános képletü vegyületet (IX) általános képletü vegyület, melyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkil-csoport, nitrálásával kapjuk (2. reakcióvázlat).
b. Ha a képletben R1 jelentése ciano-csoport, R2 jelentése 1-4-szénatomos-alkiloxi-csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkil-csoport, abban az esetben (ΧΠ) általános képletü vegyületet (IX) általános képletü vegyület, melyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkil-csoport, Vilsmeier formilezésével nyerhető (XI) általános képletü formil származékból hidroxilamin-sósavassó, alkálifém formiát jelenlétében 100%-os hangyasavban történő forralással állítjuk elő (2. reakcióvázlat).
c. Ha a képletben R1 jelentése yT-47szénatornos alkileiaae-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkil-csoport, abban az esetben a (XV) általános képletű 4-kromanont, melyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkil-csoport, a következő módon állítjuk elő. (XI) általános képletű vegyületet és acetonitrilt kondenzálunk, amely reakció során (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezt vízaddíciós reakcióban (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyből katalitikus hidrogénezéssel a (XV) általános képletű származékot állítjuk elő (2. reakcióvázlat).
d. Ha a képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxi-csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 2-6-szénatomos-alkil-csoport, abban az esetben a (IX) általános képletű
4-kromanont, (XVI) képletű rezacetofenon és (XVII) általános képletű dialkil keton, ahol R3 és R4 jelentése együttesen 2-6-szénatomos-alkil-csoport, kondenzációjával nyeljük (3. reakcióvázlat).
A találmány tárgyához tartozik a (XVIII) általános képletű 4-kromanonból kiindulva ennek a (ΧΓΧ) általános képletű 4-kromanolon keresztül történő (V) általános képletű kroménné alakítása, amit (VII) általános képletű 3-bróm-4-kromanollá alakítunk, melyből (VIII) általános képletű 3,4-epoxi- származékon keresztül, annak preparálása nélkül, az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő (4. reakcióvázlat).
Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol a képletben:
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, forinil- l-6-szénatomos-alkilciastö-csoport. valamint halogénatom,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-csoport,
R1 és R2 jelentése együttesen alkiléndioxi,
R3 és R4 jelentése 1 -6 szénatomos alkil-csoport.
A találmány tárgyához tartozik továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol:
Rl jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, forniil-' l -6 szén at omos alkileiane-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése hidroxi-csoport.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű származékokat ahol:
Rl jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, fofinil-.’l-6 szénatomos alkileiaao-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése benziloxi-csoport,
R3 és R4 jelentése 1 -6 szénatomos-alkil csoport, katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük.
A találmány tárgyához tartozik (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol:
Rl jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-,
Γ' OÁ· v ~ ciano-, formil-, 1 -6 szénatomos alkilciano-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése alkeniloxi-csoport.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű származékokat ahol:
Rl jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, formil-, 1-6 szénatomos alkilciano-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése hidroxi-csoport, a megfelelő alkenil-, alkinil-halogeniddel nukleofil szubsztitúciós reakcióban alkilezzük.
Az (I) általános képletű káliumcsatoma-aktivátor típusú vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, ezért potenciális gyógyszerként jönnek számításba a magas vérnyomás kezelésében. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi valamely olyan gyógyszerkészítmény előállítása is, amely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikét gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamint gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásosan alkalmazott formulázási segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A formulázás a szokásos módon történik az ismert magas vérnyomás ellenes szereknél alkalmazott műveletekhez hasonlóan.
KÉMIAI PÉLDÁK
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.
1. Példa ( + /-)-6,7-c!imetoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íra«ÁZ-4(2-oxo-1-pirrolidonil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
Τ'
2,20 g (10 mM) 6,7-dimetoxi-2,2-dimetil-2//-kromént; T. Tímár és J. Cs. Jászberényi, J. Hét. Chem., 25, 871, (1988) szerint; feloldunk 20 mL dimetil-szulfoxidban. A dimetilszulfoxid 0,40 mL vizet is tartalmaz. Ezt követően erős keverés és jeges hűtés mellett apró részletekben beadagolunk 1,78 g (10 mM) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 g jégre öntjük. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Hexánnal átpépezzük és kapunk 2,93 g 6,7-dimetoxi-zramz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2/7-benzo(b)pirán-4-olt.
Op.: 134-135 °C
NMR (CDC13):
1,41(3H),
1,57(3H),
2,47 (1H, kicserélhető),
4,12 (1H, d,J=10),
4,86 (1H, m),
6,35(1H),
6,93(1H).
Az így kapott 2,85 g (9 mM) brómhidrin-származékot feloldjuk 15 mL 2-pirrolidonban, majd erős kevertetés és hűtés mellett részletekben beadagolunk 2,01 g (18 mM) kálium-tercier-butoxidot. Szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, hozzáadunk 100 mL vizet és a terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk nátriumszulfáton, bepároljuk és 2,08 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 171-172 °C
NMR (CDC13):
1,26 (3H),
1.48 (3H),
2,07 (2H, m),
2.57 (2H, m),
3.22 (3H, 1 kicsrélhető H, széles m),
3,72 (lH,d,J=10),
3.77(3H),
3,83(3H),
5.22 (IH, d, J = 10),
6,38(IH),
6,40(IH).
2. Példa ( + /-)-6-metoxi-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íra«5z-4(2-oxo-l-pirrolidonil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik az 1. példában leírtakkal.
Op.: 157-158 °C,
NMR (CDC13):
1,26 (3H),
1,45 (3H,t,J = 6),
1.49 (3H),
2,07 (2H, m),
2.58 (2H, m),
3.20 (3H, 1 kicserélhető H, széles m),
3,72 (IH, d, J = 10),
3.78 (3H),
4,03 (2H, m),
5.21 (IH, d,J = 10),
6,38 (2H).
3. Példa ( + /-)-6-etoxi-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol előállítása.
Az eljárás megegyezik az 1. példában leírtakkal.
Op.: 164-165 °C,
NMR (CDC13):
1,27 (3H),
1.42 (3H, t, J = 6),
1,50 (3H),
2,08 (2H, m),
2,58 (2H, m),
3.21 (3H, 1 kicserélhető H, m),
3,74 (lH,d,J = 10),
3,83(3H),
3,97 (2H, m),
5.21 (1H, d, J=10),
6,40(1H),
6.42(1H).
4. Példa ( + /-)-6-metoxi-7-benziloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íra/iyz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik az 1. példában leírtakkal.
Op.: 211-212,5 °C,
NMR (CDC13):
1,25 (3H),
1,47 (3H),
2,07 (2H, m),
2,57 (2H, m),
3,18 (3H, 1 kicserélhető H, m),
3,72 (1H, m),
3,80 (3H),
5,07 (2H),
5,21 (1H, d, J= 10),
6,42 (2H),
7,38 (5H, m).
5. Példa
( + /-)-6-metoxi-7-hidroxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranóz-4(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
A 4. példa szerint előállított 6-metoxi-7-benziloxi származékból beoldunk 0,39 g (1 mM) -t 20 mL metanolba. Hozzáadunk 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátort és kevertetés mellett 5,0 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Reakcióidő 6 óra. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. Az olajos terméket feloldjuk 50 mL kloroformban és vízzel mossuk. A fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Kapunk 0,25 g címszerinti anyagot.
Op.: 260 °C-on bomlik,
NMR (CDC13):
1,25 (3H),
1,47 (3H),
2,07 (2H, m),
2,58 (2H, m),
3,23 (3H, 1 kicserélhető H, m),
3,74 (lH,m),
3,81 (3H),
5,21 (lH,d,J = 10),
5,65 (1H, kicserélhető),
6,36 (1H),
6,43 (1H).
• * · « ♦ · · ·
6. Példa ( + /-)-6,7-dibenziloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íra«5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-22fbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik az 1. példában leírtakkal.
Op.: 162-163 °C,
NMR (CDC13):
1,23 (3H),
1,46 (3H),
1,67 (1H, m),
1,91 (1H, m),
2,42 (2H, m),
2,71 (1H, m),
3,02 (2H, m),
3,63 (1H, m),
5,12 (5H, m),
6,32 (1H),
6,46 (1H),
7,35 (10H).
7. Példa
( + /-)-6,7-dihidroxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tra/?5z-4(2-oxo-1-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol előállítása
A 6. példa szerint előállított 6,7-dibenziloxi származékot az 5. példa szerint hidrogénezzük. Reakcióidő 10 óra.
Op.: bomlik,
NMR (CDC13):
1,26 (3H),
1,48 (3H),
2,07 (2H, m),
2,57 (2H, m),
• · · ·
3,23 (3Η, 1 kicserélhető H, m),
3,75 (lH,m),
5.22 (1H, d,J = 10),
5,70 (2H, széles, kicserélhető),
6,33 (1H),
6,46 (1H).
8. Példa ( + /-)-6,7-metiléndioxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-frúZ«.yz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik az 1. példában leírtakkal.
Op.: 161-162 °C,
NMR (CDC13):
1,25(3H),
1,48(3H),
2,08 (2H, m),
2,60 (2H, m),
3.22 (3H, 1 kicserélhető H, m),
3,72 (1H, d, J =10),
5,15 (lH,d,J =10),
5,90 (2H, m),
6,35(2H).
9. Példa ( + /-)-6-bróm-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol előállítása
1,9 g (10 mM) 7-metoxi-2,2-dimetil-2H-kromént feloldunk 20 mL dimetil-szulfoxidban. A dimetil-szulfoxid 0,40 mL vizet is tartalmaz. Erős kevertetés és külső jeges vizes hűtés mellett beadagolunk 3,56 g (20 mM) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 g zúzott jégre öntjük. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Hexánnal átpépezzük és kapunk 3,09 g6-bróm-7-metoxi-tramz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo(b)pirán-4-ol-t.
Ορ.: 58-59 °C,
NMR (CDC13:
1,42(3H),
1.61(3H),
2,70 (1H, kicserélhető),
3,68(3H),
4,08 (1H, d, J = 10),
4.85 (1H, d, J = 10),
6,35(1H),
7.62(1H).
Az így kapott 2,92 g (8 mM) brómhidrin-származékot feloldjuk 20 mL 2-pirrolidonban, majd erős kevertetés és külső jeges vizes hűtés mellett beadagolunk 1,78 g (16 mM) kálium-tercier-butoxidot. Szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át, hozzáadunk 100 mL vizet és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és 2,39 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 165-166 °C,
NMR (CDC13):
1,27(3H),
1,52(3H),
2,13 (2H, m),
2,70 (2H, m),
3,25 (3H, 1 kicserélhető H, m),
3,76 (1H, d, J =10),
3.86(3H),
5,22 (1H, d, J = 10),
6,41(1H),
7,05 (1H).
'♦· « · «
« · ·
10. Példa (+ /-)-6-klór-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4(2-oxo-1 -p írről idinil)-27¥benzo(b)pirán-3-ol előállítása
6-Klór-7-alkiloxi-2,2-dimetil-2/f-kroménből kiindulva; P. Sebők és munkatársai, Acta Chim. Hung. 126(4), 471, (1989) szerint; az eljárás megegyezik az 1. példában leírtakkal.
Op.: 196-197,5 °C,
NMR (CDC13):
1,27 (3H),
1,51 (3H),
2,10 (2H, m),
2,58 (2H, m),
3,16 (3H, 1 kicserélhető H, m),
3.72 (1H, m),
3,85(3H),
5,21 (1H, d,J = 10),
6,42(1H),
6,88(1H).
11. Példa ( + /-)-6-nitro-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
2,06 g (10 mM) 7-metoxi-2,2-dimetil-4-kromanont feloldunk 12,5 mL ecetsavanhidridben. Erős kevertetés mellett apró részletekben beadagolunk 3,02 g (12,5 mM) Cu(NO3)2*3H2O-ot, miközben hőmérséklet 70 °C-ra emelkedik. Ezután 40 °C-on kevertetjük az elegyet 1,5 órán át majd 200 g zúzott jégre öntjük. 1,88 g sárgás kristályos
6-nitro-7-metoxi-2,2-dimetil-4-kromanont kapunk, amit etanolban átkristályosítunk.
Op.: 259-261 °C,
NMR (CDC13):
1,50 (6H),
2.72 (2H), ··· ····
• · - · ···· · * ··· · ....... ...· ..· 15
3,97 (3H),
6,52 (1H),
8,51 (1H).
1,75 g (7 mM) 6-nitro-7-metoxi-2,2-dimetil-4-kromanont feloldunk 30 mL metanolban. Erős kevertetés mellett hozzáadunk 0,53 g (14 mM) nátrium-bórhidridet, 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, hozzáadunk 100 mL diklór-metánt és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. Hozzáadunk 50 mL benzolt és 0,1 g para-toluolszulfonsavat és 1 órán át refluxoltatjuk. A lehűlt oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, a benzolt vákuumban ledesztilláljuk és kapunk 1,48 g 6-nitro-7-metoxi-2,2dimetil-2H-kromént. '/
Op.: 79-80 °C,
NMR (CDC13):
1,46(6H),
3,92(3H),
5,60 (1H, d,J = 10),
6,27 (1H, d, J=10),
6,43(1H),
7,70(1H).
1,41 g (6 mM) 6-nitro-7-metoxi-2,2-dimetil-2/Lkromént feloldunk 15 mL dimetilszulfoxidban. A dimetil-szulfoxid 0,3 mL vizet is tartalmaz. Erős kevertetés és külső jeges hűtés mellett beadgolunk 1,06 g (6 mM) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet
1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük majd 200 g zúzott jégre öntjük. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és így 1,85 g 6-nitro-7-metoxi-tran.sz-
3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2/7-benzo(b)pirán-4-ol-t kapunk.
Op.: 143-145 °C,
NMR (CDC13):
1,45 (3H),
1,63 (3H),
2.72 (1Η, széles, kicserélhető),
3.90(3H),
4,08 (1H, d, J = 9,5),
4,87 (1H, d, J = 9,5),
6.44(1H),
8.19(1H).
1,82 g (5,5 mM) így nyert brómhidrin származékot feloldunk 15 mL 2-pirrolidonban, majd erős kevertetés és külső jeges vizes hűtés mellett beadagolunk részletekben 1,23 g (11 mM) kálium-tercier-butoxidot. Szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, hozzáadunk 100 mL vizet és a terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk nátriumszulfáton, bepároljuk és 1,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 255-257 °C,
NMR (DMSOd6):
1.20 (3H),
1.44 (3H),
1,93 (2H, m),
2,37 (2H, m),
2,92 (2H, m),
3,67 (1H, dd,J1 = 10, J2 = 6),
3,83(3H),
4.90 (1H, d, 34 =10),
5.73 (1H, d, J2 = 6, kicserélhető),
6,69(1H),
7,43(1H).
12. Példa ( + /-)-6-nitro-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trart5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik all. példában leírtakkal.
Op.: 225,5-226,5 °C,
NMR (CDC13):
1,31 (3H),
1,47 (3H,t,J = 6),
1,53 (3H),
2,12 (2H, m),
2,70 (2H, m),
3.10 (1H, m),
3,33 (1H, m),
3.73 (1H, m),
3,93 (1H, m, kicserélhető),
4.11 (2H, m),
5.22 (1H, d, J = 1O),
6,45 (1H),
7,58 (1H).
13. Példa ( + /-)-6-nitro-7-n-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-rramz-4(2-oxo-l-pirrlidinil)-2/fbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik all. példában leírtakkal.
Op.: 207,5-209,5 °C,
NMR (CDC13):
1,07 (3H,t,J = 6),
1,30 (3H),
1,53 (3H),
1,86 (2H, m),
2.11 (2H, m),
2,57 (2H, m),
3.22 (3H, 1 kicserélhető H, m),
3.74 (1H, m),
4,00 (2H, m),
5,25 (1Η, d, J=10),
6,45 (1H),
7,59 (1H).
14. Példa ( + /-)-6-nitro-7-i-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íra«.sz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)-pirán-ol előállítása
Az eljárás megegyzik all. példában leírtakkal.
Op.: 221,5-222,5 C,
NMR (CDC13):
1,31(3H),
1,38(6H),
1.52(3H),
2,07 (2H,m),
2,56 (2H, m),
3,12 (1H, m),
3,35 (1H, m),
3,72 (lH,dd, J1 = 6,J2=10),
4,09 (1H, d, kicserélhető, J^ó),
4,58 (1H, m),
5,21 (lH,d,J2=10),
6,45 (1H),
7.53 (1H).
15. Példa
(+ /-)-6-ciano-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetíl-transz-4(2-oxo- 1-pir rolidinil)-2/fbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
4,50 g (17,8 mM) 6-formil-4-klór-7-metoxi-'272-dimetil-2//-kromént; lásd P. Brown és munaktársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. (I), 1127, (1985), valamint T. Eszenyi és
T. Tímár, Synth. Comm., 20, 1990, 3219; szobahőfokon szuszpendálunk 40 mL 100%-os hangyasavban, majd beadunk 1,50 g (21 mM) hidroxil-ammóniumkloridot és 2,50 g (24 mM) nátrium-karbonátot vagy ezzel ekvivalens nátrium-formiátot. A reakcióelegyet 3 órán át refluxoltatjuk, majd 200 g zúzott jégre öntjük. A kivált drapp csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 3,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 116-118°C,
NMR (CDC13):
1,50 (6H),
2,72 (2H),
3,95 (3H),
6,45 (1H),
8,15 (1H).
4,0 g (17,3 mM) 6-ciano-7-metoxi-2,2-dimetil-4-kromanont és 0,72 g (19 mM) nátriumbórhidridet szuszpendálunk 40 mL benzolban, majd reflux hőmérsékletre fűtve becsepegtetünk 10 mL metanolt. Fél óra reakcióidő után a reakcióelgyet 5-10 °C-ra hűtjük a kivált csapadékot kiszűrjük, a benzolos oldatot bepároljuk. A párlási maradékot ismételten oldjuk 20 mLbenzolban, ebbe bemérünk 0,4 g para-toluol-szulfonsavat és egy órán át refluxoltatjuk, majd visszahűtve vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, ezzel 3,12 g fehér kristályos anyagot kapunk.
Op.: 92-94 °C
NMR (CDC13):
1,45(6H),
3,90(3H),
5,57 (1H, d,J = 10),
6,25 (1H, d,J=10),
6,40(1H),
7,15 (1H).2,15 g (10 mM) 6-ciano-7-metoxi-2,2-dimetil-2//-kromént oldunk 20 mL dimetilszulfoxidban, amely 0,4 mL vizet tartalmaz, majd külső vizes hűtés mellett beadagolunk 1,78 g (10 mM) N-bróm-szukcinimidet és 2 órán át szobahőfokon reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 g jégre öntjük, a kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 2,55 g 6-ciano-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetii-tra/?óz-3-bróm-4-hidroxi-2Hbenzo(b)piránt.
Op.: 144-146 °C,
NMR (CDC13):
1,45(3H),
1,65(3H),
2,85 (1H, kicserélhető),
3.88(3H),
4,08 (1H, d,J = 10),
4.88 (1H, d, J=10),
6,38(1H),
7,73(1H).
Az így kapott 2,55 g (8,2 mM) brómhidrin-származékot feloldjuk 8 mL 2-pirrolidonban majd külső vizes hűtés mellett beadagolunk 1,99 g (17,2 mM) 97%-os kálium-tercierbutoxidot és szobahőfokon kevertetjük 4 órán át, majd a reakcióelegyet 100 g zúzott jégre öntjük, a fehér csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk, szárítjuk, butanolból átkristályosítjuk, ezzel 1,81 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 239-241 °C,
NMR (CDC13):
1,30 (3H),
1,55 (3H),
2,13 (2H, m),
2,58 (2H, t),
3,09-3,35 (2H, m),
3,73 (1H, d, J= 10),
3,88 (3H),
5,20 (1H, d, J = 10),
6,40 (1H),
7,13 (1H).
• ·
16. Példa ( + /-)-6-ciano-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íra«sz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal.
Op.: 227-229 °C,
NMR (CDC13):
1,30 (3H),
1,48 (3H, t),
1,53 (3H),
2,13 (2H, m),
2,63 (2H, t),
3,08 (1H, m),
3,40 (1H, m),
3,73 (1H, d, J = 10),
4,10 (2H, m),
5,18 (1H, d, J = 10),
6,38 (1H),
7,10 (1H).
17. Példa
( + /-)-6-ciano-7-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal.
Op.: 211-213 °C,
NMR (CDC13):
1,05 (3H, t),
1,30 (3H),
1,55 (3H),
1,85 (2H, m),
2,13 (2H, m),
2,58 (2Η, t),
3,08 (lH,m),
3,35 (lH,m),
3,70 (lH,d,J=10),
3,95 (2H, m),
5,20 (IH, d, J = 10),
6,38 (IH),
7,10 (IH).
18. Példa (+ /-)-6-ciano-7-( l-metil-etoxi)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-fraz7óz-4(2-oxo- 1-pirrolidinil)2/7-benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal.
Op.: 213-215 °C,
NMR (CDC13):
1,30 (3H),
1,40 (6H, t),
1.55 (3H),
2,13 (2H, m),
2,58 (2H, t),
3.10 (IH, m),
3,35 (IH, m),
3,70 (IH, d, J = 10),
4.55 (IH, m),
5,20 (IH, d, J = 10),
6,38 (IH),
7.10 (IH).
19. Példa ( + /-)-6-ciano-7-(l-metil-propiloxi)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tran5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-277-benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal.
Op.: 199-201 °C,
NMR(CDC13):
1,02 (3H, t),
1,32 (6H, m),
1,55 (3H),
1,72 (2H, m),
2,12 (2H, m),
2,57 (2H, t),
3,10 (1H, m),
3,32 (1H, m),
3,72 (2H, m),
4,30 (1H, m),
5,17 (1H, d, J = 10),
6,35 (1H),
7,10 (1H).
20. Példa
( + /-)-7-benziloxi-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-rramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal.
Op.: 233-235 °C,
NMR (CDC13):
1,28 (3H, s),
1,52 (3H, s),
2,12 (2H, m),
2,57 (2H, t),
3,07 (1H, m),
3,30 (2H, m),
3,70 (1H, m),
5,17 (3H, m),
6,45 (1H, s),
7,15 (lH,s),
21. Példa
(+ /-)-7-hidroxi-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-írart5z-4(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol előállítása
A 20. példa szerint előállított 6-ciano-7-benziloxi-származékból kiindulva az eljárás a továbbiakban megegyezik az 5. példában leírtakkal.
Op.: 280 °C (bomlik),
NMR (DMSO-d6):
1,16 (3H, s),
1,40 (3H,s),
I, 97 (2H, m),
2,38 (2H, m),
2,92 (lH,m),
3,30 (1H, m),
3,62 (1H, d, J = 10),
4,85 (lH,d,J = 10),
5,64 (1H, kicserélhető H),
6,37 (lH,s),
7,06 (lH,s),
II, 00 (1H, kicserélhető H),
22. Példa ( + /-)-7-alliloxi-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-mmóz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2/fbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
0,30 g (1 mM) 21. példa szerinti vegyületet 4,5 órán át refluxhőmérsékleten reagáltatunk
0,34 g (1,2 mM) allil-bromiddal 15 mL acetonban 0,20 g kálium-karbonát és katalitikus mennyiségű kálium-jodid jelenlétében. A reakcióelegyet visszahűtjük, szűrjük, bepároljuk, a kapott nyerszerméket etilacetátból átkristályosítjuk.
Op.: 204-206 °C,
NMR (CDC13):
1,28 (3H, s),
1,52 (3H, s),
2,10 (2H,m),
2,54 (2H, t),
3,05 (lH,m),
3,32 (IH, m),
3,72 (2H, m, 1 kicserélhető H),
4,59 (2H,d,J = 6),
5,18 (lH,d,J = 10),
5,25-5,55 (2H, m),
5,90-6,15 (IH, m),
6,39 (IH, s),
7,12 (lH,s),
23. Példa ( + /-)-6-formil-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
6-Formil-7-metoxi-2,2-dimetil-2//-kroménből kiindulva; S. Yamaguchi, és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japan, 57. 442, (1984) szerint; az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal.
( + /-)-rra«ó'z-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-formil-7-metoxi-2//-benzo(b)pirán-4-ol Op.: 149-151 °C,
NMR (CDC13):
1,45 (3H, s),
1,65 (3H, s),
2,93 (1Η, széles),
3,88 (3H, s),
4,10 (1H, d, J = 10),
4,90 (1H, d, J = 10),
6,38 (1H, s),
8,03 (1H, s),
10,28 (lH,s), ( + /-)-6-Formil-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tra«5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
Op.: 219-221 °C
NMR (CDC13):
1,30 (3H, s),
1,55 (3H, s),
2,10 (2H, m),
2,55 (2H, m),
3,00-3,40 (2H, m),
3,60-3,90 (5H, m),
5,22 (1H, d, J = 10),
6,40 (lH,s),
7,45 (1H, s),
10,25 (1H, s),
24. Példa
( + /-)-7-etoxi-6-formil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tra/75z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2/fbenzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 21. példában leírtakkal.
Op.: 203-206 °C,
NMR (CDC13):
1,30 (3H, s),
1,45 (3H, t), • ·
1.55 (3Η, s),
2,10 (2H,m),
2.55 (2H, m),
3,00-3,40 (2H, m),
3,60-3,80 (2H, m),
4,08 (2H, q),
5,22 (1H, d, J=10),
6,38 (lH,s),
7,45 (1H, s),
10,30 (1H, s),
25. Példa
(+ /-)-6-formil-7-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íran5z-4(2-oxo-1 -pirrolidinil)-277benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 21. példában leírtakkal.
Op.: 190-192 °C,
NMR (CDC13):
1,05 (3H, t),
1,30 (3H, s),
1,55 (3H, s),
1,85 (2H, m),
2,10 (2H, m),
2,55 (2H, m),
3,00-3,40 (2H, m),
3,60-3,80 (2H, m),
3,95 (2H, q),
5,22 (1H, d, J= 10),
6,38 (1H, s),
7,45 (1H, s),
10,32 (1H, s),
26. Példa (+ /-)-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-tra/?óz-4-(2-oxo- l-pirrolidonil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol-6-il)-propánkarbonsavnitril előállítása
5,00 g (19,8 mM) 6-formil-4-klór-7-metoxi kromént szobahőfokon oldunk 100 mL acetonitrilben majd 2,70 g (23,3 mM) 97%-os kálium-tercier-butoxidot adagolunk be, ezt követően a reakcióelgyet 1 órán át refluxoltatjuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük és 200 g zúzott jégre öntjük, 3x50 mL kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk. Az így nyert sárga olaj a 2-(2,2-dimetil-4 klór-7-metoxi-2H-kromén-6-il)-transz-propénkarbonsavnitril.
NMR (CDC13):
1,48 (6H, s),
3,85 (3H,s),
5,70 (lH,s),
5,95 (1H, d, J = 17),
6,40 (1H, s),
7,42 (lH,s),
7,55 (1H, d, J = 17),
A 2-(2,2-dimetil-4-klór-7-metoxi-2H-kromén-6-il)-transz-propénkarbonsavnitrilt 25 mL acetonitrilben oldjuk és 10 mL 70%-os perklórsavat adunk hozzá, 40 °C-on 1 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd 200 g zúzott jégre öntjük, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk nátriumszulfáton, bepároljuk. Apárlási maradékot 15 mL metanolban oldjuk, hűtjük, így 0,97 g fehér kristályos rramz-2-(2,2-dimetil-7-metoxi-4 kromanon-6-il)-propénkarbonsavnitrilt kapunk.
Op.: 127-129 °C
NMR (CDC13):
1,48 (6H,s),
2,71 (2H,s),
3,93 (3H,s),
6,00 (lH,d,J=17),
6,42 (lH,s),
7,52 (1H, d, J = 17),
7,95 (1H, s),
0,95 g (3,45 mM) íransz-2-(2,2-dimetil-7-metoxi-4-kromanon-6-il)propénkarbonsavnitrilt oldunk 30 mL acetonban, beadunk 0,10 g 10%-os palládiumszén katalizátort és 5,0 bar nyomáson 4 órán át redukáljuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük az oldatot bepároljuk és 97%-os hozamban kapjuk a fehér kristályos 6-/3—ciano-etil-7-metoxi-2,2-dimetil-4-kromanont. VTÉ
Op.: 105-107 °C
NMR (CDC13):
1,45 (6H, s),
2,60 (2H, t),
2,68 (2H, s),
2,90 (2H, s),
3,87 (3H, s),
6,38 (1H, s),
7.65 (lH,s),
A továbbiakban az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal, amelynek során a fehér kristályos ( +/-)-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidonil)2H-benzo(b)pirán-3-ol-6-il)-propánkarbonsavnitrilt kapjuk.
Op.: 180-182 °C
NMR (CDC13):
1,18 (3H,s),
1,50 (3H, s),
2,08 (2H, m),
2,58 (4H, m),
2.65 (lH,m),
2,95 (1H, m),
3,23 (2H, m),
3,50 (1H, m),
3,70 (1H, m),
3,78 (3H, s),
5,20 (1H, d, J = 10)
6,25 (1H, s),
6,73 (lH,s),
27. Példa
( + /-)-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-etoxi-íra/i.sz-4-(2-oxo- l-pirrolidonilj^Hbenzo^jpirán-S-ol-ó-ilj-propánkarbonsavnitril előállítása
Az eljárás megegyezik a 25. példában leírtakkal.
Op.: 208-210 °C
NMR (CDC13):
1,28 (3H, s),
1,40 (3H, t),
1,50 (3H, s),
2,08 (2H,m),
2,60 (5H, m),
2,68 (1H, m),
2,95 (1H, m),
3,25 (2H, m),
3,73 (2H, m),
4,00 (2H, q),
5,23 (1H, d, J = 10),
6,35 (1H, s),
6,73 (1H, s),
28. Példa
(+ /-)-6-ciano-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dietil-íra/i.yz-4(2-oxo-1 -pi rr öli d inil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol előállítása
1,52 g (10,0 mM) rézacetofenont oldunk 1,20 (14,0 mM) dietilketonban majd hozzáadunk
1,42 g (20,0 mM) pirrolidint; H. J. Kabbe, Synthesis, 886, (1978) felhasználásával; szobahőfokon 24 órán át állni hagyjuk, majd 40 mL toluolt adunk hozzá és vízleválasztó feltét alkalmazásával 10 órán át refluxoltatjuk. Ezután visszahűtjük, mossuk 10%-os sósavoldattal, vízzel, szárítjuk, bepároljuk, kapunk 1,41 g 2,2-dietil-7-hidroxi-4-kromanont mint halványsárga viszkózus olajat, amely hosszas állásra kikristályosodik.
Op.: 97-99 °C
NMR (CDC13):
0,92 (6H, t),
1,75 (4H, m),
2,68 (2H, s),
6,38 (1H, d, J = 2),
6,50 (lH,dd,J1 = 2,J2 = 8,5),
7,78 (lH,d,J2=8,5),
Az így nyert 2,2-dietil-7-hidroxi-4-kromanonból 1,41 g-ot (6,40 mM) metil-jodiddal metileztük; T. Tímár és munkatársai, Acta Chimica Hungarica, 125(2), 303, (1989) szerint; és 1,36 g 2,2-dietil-7-metoxi-4-kromanont kaptunk mint halványsárga olajat.
NMR (CDC13):
0,95 (6H,t),
1.75 (4H,m),
2.75 (2H,s),
3,80 (3H,s),
6,40 (1H, d,J1 = 2),
6,55 (lH,dd, ^=2,^ = 8,5),
7.75 (lH,d,J2 = 8,5),
A továbbiakban az eljárás megegyezik a 15. példában leírtakkal, és így nyerünk 6-ciano-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dietil-traTW-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2/7-benzo(b)pirán-
3-olt, mint fehér kristályos anyagot.
Op.: 193-195 °C • · · ···· ···« • ·· ν·♦ • · · · ··«· ···· « · ·· ··· «·· ··· ··
NMR (CDC13):
0,90 (3H, t),
1,05 (3H, t),
1,60-2,20 (6H, multiplet sorozat),
2,55 (2H, m),
3,05 (1H, m),
3,30-3,60 (2H, multiplet sorozat),
3,70 (1H, d, J= 10),
3,85 (3H, s),
3,90 (1H, m, kicserélhető),
5,30 (1H, d, J = 10),
6,42 (1H, s),
7,10 (1H, s),
29. Példa ( + /-)-6-ciano-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dietil-tra«5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol előállítása
Az eljárás megegyezik a 27. példában leírtakkal.
Op.: 187-189 °C
NMR (CDC13):
0,90 (3H, t),
1,05 (3H, t),
1,45 (3H, t),
1,70-2,10 (6H, multiplet sorozat),
2,55 (2H, m),
3,05 (1H, m),
3,40 (1H, m),
3,95-4,10 (4H, multiplet sorozat),
5,30 (1H, d, J = 10),
6,40 (1H, s),
7,10 (1H, s),
«« w • ··» »·· ·**
Μ ···
BIOLÓGIAI PÉLDÁK
1. A kálium csatornához való kötődés és szelektivitás mérése izolált nyúl artéria mesenterica anterioron
A mérések az irodalomban ismert, R. P. Hof és munkatársai (Circulation Research, 1988, 62, 679) valamint J. C. Clapham és munkatársai (J. Autón. Pharmac., 1987, 7,233) módszerének adaptációjával történtek.
2000-2500 g súlyú, mindkét nemű nyulakat tarkótáji ütéssel elkábítottuk, felvágtuk a hasfalat és kivéreztetés után preparáltuk az artéria mesenterica anteriort. Az eret 37 °C-os, karbogénnel átáramoltatott Krebs oldatba tettük, ahol eltávolítottuk a kötőszöveti maradványokat. Ezután az érből 2 mm széles spirált vágtunk, majd ezt az aorta csíkot, szervedényben, 37 °C-os, karbogénnel átáramoltatott Krebs oldatban 0,5 g-os feszítéssel előfeszítettük.
A kísérletben Hugó Basile erőmérő fejeket, Hugó Basile erősítőket és Perkin Elmer potenciométert használtunk a jelek erősítésére és rögzítésére.
Kvalitatív vizsgálatokhoz két párhuzamos szervet használtunk, az egyiket az egy órás inkubációs idő letelte után 30 mM KC1 adásával kontraháltuk, a másikat 5μΜ adrenalinnal, majd a vizsgálandó anyag kumulatív adásával ernyesztettük az artériákat. Átmostuk a rendszert 30 mM tetraetil-ammónium bromid (TEA) tartalmú Krebs oldattal és 30 percig inkubáltuk a szervet a TEA-s közegben. Az inkubációs idő letelte után újra kontraháltuk szerveket káliummal, illetve noradrenalinnal, és dilatációt váltottunk ki a vizsgálandó anyaggal. Kvantitatív vizsgálat során 5 μΜ noradrenalinnal kontrahált szerveket ernyesztettük a vizsgálandó anyaggal és az 50%-os dilatációt kiváltó dózisát határoztuk meg.
Vegyület Szelektivitás Hatásmechanizmus
BRL 34915 6,64±0,23 szelektív K-csatorna aktivátor
1. példa 5,78±0,24 szelektív K-csatorna aktivátor
9. példa 6,08+0,32 szelektív K-csatorna aktivátor
10. példa 5,47±0,60 szelektív K-csatorna aktivátor
11. példa 5,65±0,27 szelektív K-csatorna aktivátor
15. példa 6,76±0,23 szelektív K-csatorna aktivátor
A többi példa szerinti vegyületeket is megvizsgáltuk és megfelelőnek találtuk.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek magas vérnyomás csökkentésére is alkalmazhatók, úgymint esszenciális hipertónia, szekunder hipertónia (renális vagy hormonális eredetűek), vagy minden egyéb állapot kezelésére, amely a vérnyomás csökkentését igényli valamilyen antihipertenzív hatású készítménnyel.
2. Vérnyomáscsökkentés normotenzív patkányon véres úton mérve
A kísérletekhez 230-260 g súlyú, mindkét nemű Wistar patkányokat használtunk, amelyeket 40 mg/kg pentobarbitállal altattunk. Kipreparáltuk és polietilén kanült helyeztünk a tracheába, a véna jugularis sinesterbe és az artéria carotis communis sinesterbe. A vizsgálandó anyagokat a duodenumon keresztül juttattuk az állat szervezetébe. Az artéria carotison keresztül folyamatosan mértük és regisztráltuk a a pulzatórikus, szisztolés, a diasztolés vérnyomást és a pulzust Statham vérnyomásmérő fej és az Experimetria KFT által gyártott haemodinamikai mérőrendszer segítségével. A preparálások után megvártuk, míg a vérnyomás állandó értéket vett fel, ezután adtunk 0,75 /zg/kg adrenalint i.v., hogy felmérjük az alfa-adrenerg receptorok vérnyomásra gyakorolt hatását. A hipertónia elmúltával 0,1/tg/kg izoproterenolt adtunk, hogy abétaadrenerg receptorok aktivitását jellemezhessük. A tachicardia megszűnte után adtuk a vizsgálandó anyagot i.d., majd egy óra múlva megismételtük a receptor izgatókkal a kezelést, hogy a vizsgálandó vegyület hatását az adrenerg receptor alosztályokra jellemezhessük.
Vérnyomás változás normotenzív patkányon, véres úton mérve, 6 kísérleti állaton:
Vegyület Idő Artériás Vérnyomás- Pulzus
középnyomás csökkenés
(perc) (Hgmm) (Hgmm) (1/perc)
BRL 34915 0 112±9 368±44
1 45 ±2 -67 368±31
1 mg/kg 10 45 ±2 -67 382±25
dózisban 30 49±4 -63 377±19
60 61±11 -51 373±12
1. példa 0 107±ll - 394±27
1 mg/kg 1 56±6 -51 403±34
10 56±6 -51 400±31
dózisban 30 62±11 -45 400±31
60 71 ±20 -36 382±31
9. példa 0 117±19 - 406±51
1 119±16 + 2 406±51
10 mg/kg 10 58±5 -59 436±62
dózisban 30 65 ±15 -52 430±63
60 87±18 -30 430±63
10. példa 0 108±15 -
1 62±3 -46
5 mg/kg 10 68±6 -40
dózisban 30 96±15 -12
60 109±26 ±1
402±4
418±18
436±18
424±10
396±13
11. példa 0 121±21 -
1 115±11 -6
1 mg/kg 10 97±23 -24
dózisban 30 105±18 -16
60 107±12 -14
388±10
373±15
394±20
382±18
382±18
15. példa 0 125±13 -
1 92±10 -33
1 mg/kg 10 103 ±5 -22
dózisban 30 118±15 -7
60 122±10 -3
412±45
439±42
430±45
418±36
412±37

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. igénypontban megadott - gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze.
· Eljárás a magas vérnyomás-, asztma-, húgyúti megbetegedések-, szívelégtelenség-, központi idegrendszeri problémák-, valamint a paralízis kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ahol R2 R2 R3 és R4 jelentése a
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
Rl jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-oxi hidroxi-, nitro-, ciano-, formil-, Yí-6 szénatomos alkil jáane-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, . r c 7
Rl és R2 jelentése együttesen alkiléndioxi,
R3 és R4 jelentése 1 -6 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (XVIII) általános képletű 4-kromanont a képletben
Rl, r2, r3 és R4 jelentése a fenti (XIX) általános képletű 4-kromanol-származékká redukáljuk, majd a (XIX) általános képletű 4-kromanol származékot, vízzel nem elegyedő, azzal azeotróp elegyet képező oldószerben, előnyösen benzolban, para-toluolszulfonsav katalitikus mennyiségének jelenlétében forraljuk és így (V) általános képletű 277-kromént kapjuk, melyet dipoláros aprotikus oldószerben, amely vizet is tartalmaz, előnyösen dimetilszulfoxidban, -10-50 °C-on, előnyösen 15 °C-on, N-bróm-szukcinimiddel (VII) általános képletü brómhidrinné alakítjuk, majd, alkálifém-alkoholátok jelenlétében, előnyösen káliumtercier-butoxid, 0-100 °C-on, előnyösen 25 °C-on, 2-pirrohdonnal reagáltatjuk és így (I) általános képletű vegyületeket nyeljük.
2. igénypontban megadott - gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze.
351 Eljárás a magas vérnyomás-, asztma-, húgyúti megbetegedések-, szívelégtelenség-, központi idegrendszeri problémák-, valamint a paralízis kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ahol Rj R2 R3 és R4jelentése a
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
Rl jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, forrni!-, T-6 szenatomos alkilfáanó-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése liidroxi-csoport,
R3 és R4 jelentése 1 -6-szénatomos-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, formil-. 1-6 szénatomos alkiieiano-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése benziloxi-csoport,
R3 és R4 jelentése 1-6 szénatomos álkil-csoport, poláros protikus oldószerben, előnyösen metanolban, katalizátor jelenlétében, előnyösen palládium-szén, 1-10 bar hidrogén-nyomáson, előnyösen 5 bar, hidrogénezzük.
3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, formil-, 1-6 szénatomos alkikiano-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése alkeniloxi-csoport,
R3 és R4 jelentése 1-6-szénatomos-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, formil-, 1 -6 szénatomos alkilciano-csoport, valamint halogénatom,
R2 jelentése hidroxi-csoport,
R3 és R4 jelentése 1 -6 szénatomos alkil-csoport, poláros aprotikus oldószerben, előnyösen acetonban, savmegkötő jelenlétében, előnyösen kálium-karbonát, katalitikus mennyiségű kálium-jodid jelenlétében, a megfelelő alkenil-, illetve alkinil-halogenidekkel reagáltatjuk.
R^jeteatése-l· 4-szérKrtemos· alkil oxi· csoport, R3 és R4 jelentése együttesen 1-4-sz^Kátomos-dialkil-csoport, azzal jellemezve, hogy (IX) áltajáfíos képletü vegyületet, ahol,
R2 jelentése 1-4-szépaíomos-alkiloxi-csoport,
R3 és R4 jelentése együttesen 1-4-szénatomos-alkil-csoport, karbon^aV^anhidridben, előnyösen ecetsav-anhidridben, 20-100 °C-on, előnyösen iíz(II)‘mtráttal reagáltatjuk.
SrEijárás-fXH) általános -képlet-p· vegyületek· előállítására', ahol a képletben, jelentése ciano-csoport,
R2 jelentése 1-4-szénatomos-alkiloxi-csoport,
R3 és R4 jelentése együttesen l-4-szénatomos-alkil-p8t5port, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletűvégyületet, ahol a képletben,
R2 jelentése 1-4-szénatomos-alkiloxjx^oport,
R3 és R4 jelentése együttesej>4é4-szénatomos-alkil-csoport, , foszfor-triklorid-oxid é^dimetil-formamid elegyében, 25-100 °C-on, előnyösen 80 °C-on, reagáltatva (Xljzáítalános képletü származékot kapjuk, amelyet karbonsavban feloldva, előnyösprínangyasavban, alkálifém-formiát, előnyösen nátrium-formiát, jelenlétében fefraljuk.
K, lőnyösen képletü ,ásványi képletü vegyületté-alakftiuk. A (XIV) általános-kéuletű vegyületet, poláros protikus oldószcrhafr előnyösen metanolban, katalizátor ieleiilétébenrelŐnyösen palládium-szén, 1-10 bar hidrogérvnyomásoni -előnyösen-ő bary-hidrogénezz-ük.
7.~Eljárás (XVIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidroxi-csoport,
R3 és R4 jelentése együttesen 2-6-szé»atőmos-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a QP/ijTképletű rezacetofenont, 0-100 °C-on, előnyösen 25 °C-on, ciklikus-szeKunder-amin, előnyösen pirrolidin jelenlétében, vízzel nem elegyedő, azzal ageotróp elegyet· képező oldószerben, előnyösen toluolban, dietilketonnal reagáltatjuk.
4. (+ /-)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tra/75z-4(2-oxo-l-pirrolidonil)-2/f- benzo(b)pirán-3-ol (+ /-)‘6-metoxi-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-frwwz-4(2-oxo-l-pirrolidonil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol
6. (+ /-)-6-etoxi-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-277benzo(b)pirán-3-ol
7. (+ /-)-6-metoxi-7-benziloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)2/f-benzo(b)pirán-3-ol θ- ( + /-)-6-metoxi-7-hidroxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol
9.· (+ /-)-6,7-dibenziloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-írart.vz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
10. (+ /-)-6,7-dihidroxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-frwwz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
11. (+ /-)-6,7-metiléndioxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-1 -pi r ro 1 i din il )-2A/benzo(b)pirán-3-ol
12. (+ /-)-6-bróm-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-277benzo(b)pirán-3-ol
13- ( + /-)-6-klór-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranóz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2Hbenzo(b)pirán-3-ol
14. ( + /-)-6-nitro-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-rramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
15.. ( + /-)-6-nitro-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//- benzo(b)pirán-3-ol
16. (+ /-)-6-nitro-7-n-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-traMóz-4(2-oxo-l-pirrlidinil)-2//- benzo(b)pirán-3-ol
17. ( + /-)-6-nitro-7-i-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íraMvz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)2//-benzo(b)-pirán-ol
18. ( + /-)-6-ciano-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
19. ( + /-)-6-ciano-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-íra/i5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//- benzo(b)pirán-3-ol
20. ( + /-)-6-ciano-7-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-rransz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
21. ( + /-)-6-ciano-7-( l-metil-etoxi)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tran.s,z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//-benzo(b)pirán-3-ol
22. ( + /-)-6-ciano-7-(l-metil-propiloxi)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tra/i5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//-benzo(b)pirán-3-ol
23. ( + /-)-7-benziloxi-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil+raraz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
24. (+ /-)-7-hidroxi-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-rransz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
25. (+ /-)-7-alliloxi-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tramz-4(2-oxo- l-pirrolidinil)-2//- benzo(b)pirán-3-ol
26. (+ /-)-6-formil-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-rramz-4(2-oxo-1 -pirrolidinil )-2//- benzo(b)pirán-3-ol
27.. (+ /-)-7-etoxi-6-formil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//benzo(b)pirán-3-ol
28. ( + /-)-6-formil-7-propiloxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-fra«.sz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)2//-benzo(b)pirán-3-ol
29. ( + /-)-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-tran5z-4-(2-oxo-l-pirrolidonil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol-6-il)-propánkarbonsavnitril
30. ( + /-)-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-etoxi-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidonil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol-6-il)-propánkarbonsavnitril
31. ( + /-)-6-ciano-7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dietil-íran5z-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol
32· ( + /-)-6-ciano-7-etoxi-3,4-dihidro-2,2-dietil-tramz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2/7benzo(b)pirán-3-ol
33. Eljárás a magas vérnyomás-, asztma-, húgyúti megbetegedések-, szívelégtelenség-, központi idegrendszeri problémák-, valamint a paralízis kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ahol Rq R2 R3 és R4 jelentése az
3. igénypontban megadott - gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze.
HU9204049A 1992-12-19 1992-12-19 Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT72741A (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9204049A HUT72741A (en) 1992-12-19 1992-12-19 Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP6514984A JPH08507041A (ja) 1992-12-19 1993-12-20 ベンゾピラン誘導体
SK805-95A SK80595A3 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives, method of preparation, and pharmaceutical agent containing these derivatives
PL93309361A PL309361A1 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives
PCT/HU1993/000079 WO1994014799A1 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives
US08/481,440 US5703113A (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives
CZ951596A CZ159695A3 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives
EP94902996A EP0674633A1 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives
LVP-95-178A LV10955B (en) 1992-12-19 1995-06-16 Benzopyran derivatives
RU95115229/04A RU95115229A (ru) 1992-12-19 1995-06-19 Способ получения производных бензопирана (варианты), способ получения производных хроманона (варианты), производные бензопирана и хроманона, фармацевтический состав и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9204049A HUT72741A (en) 1992-12-19 1992-12-19 Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9204049D0 HU9204049D0 (en) 1993-04-28
HUT72741A true HUT72741A (en) 1996-05-28

Family

ID=10982732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9204049A HUT72741A (en) 1992-12-19 1992-12-19 Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5703113A (hu)
EP (1) EP0674633A1 (hu)
JP (1) JPH08507041A (hu)
CZ (1) CZ159695A3 (hu)
HU (1) HUT72741A (hu)
LV (1) LV10955B (hu)
PL (1) PL309361A1 (hu)
RU (1) RU95115229A (hu)
SK (1) SK80595A3 (hu)
WO (1) WO1994014799A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159987A (en) 1994-03-28 2000-12-12 Taiho Pharmaceuticals, Co. Bicyclolactam compounds, use thereof and intermediates for preparing thereof
US6017768A (en) * 1994-05-06 2000-01-25 Pharmacopeia, Inc. Combinatorial dihydrobenzopyran library
US5574049A (en) * 1994-07-22 1996-11-12 Sandoz Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08507041A (ja) 1996-07-30
RU95115229A (ru) 1997-06-10
CZ159695A3 (en) 1995-12-13
PL309361A1 (en) 1995-10-02
US5703113A (en) 1997-12-30
WO1994014799A1 (en) 1994-07-07
LV10955B (en) 1996-06-20
EP0674633A1 (en) 1995-10-04
HU9204049D0 (en) 1993-04-28
SK80595A3 (en) 1996-05-08
LV10955A (lv) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7696246B2 (en) Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US4831050A (en) Pyrrolidinyl benzopyrans as hypotensive agents
EP0091748B1 (en) Antihypertensive benzopyranols
JP3148253B2 (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
US5403842A (en) Benzopyran and benzothiopyran derivatives
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
AU611083B2 (en) Benzopyran derivatives
CA1241000A (en) 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0120426B1 (en) Antihypertensive benzopyrons
JPH0641455B2 (ja) ピリダジノン誘導体
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
CA1315283C (fr) Amines tricycliques derivees du tetrahydro-5,6,7,8 naphto ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, et du tetrahydro-6,7,8,9 5h-benzocyclohepta ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0211698B1 (fr) Dérivés de (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 dihydro-2,3 indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
HUT72741A (en) Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998052935A1 (fr) Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4405622A (en) [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
AU753706B2 (en) Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US4579845A (en) Antihypertensive cyanoguanidines
BG108554A (bg) Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани
JPH0480027B2 (hu)
RU2207340C2 (ru) Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee