DE2820862A1 - Chromanderivate - Google Patents

Chromanderivate

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DE2820862A1
DE2820862A1 DE19782820862 DE2820862A DE2820862A1 DE 2820862 A1 DE2820862 A1 DE 2820862A1 DE 19782820862 DE19782820862 DE 19782820862 DE 2820862 A DE2820862 A DE 2820862A DE 2820862 A1 DE2820862 A1 DE 2820862A1
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DE
Germany
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compound
ether
trimethyl
reaction
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Withdrawn
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DE19782820862
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English (en)
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Richard Barner
Noal Cohen
Gabriel Saucy
@@ Schmid Max
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der allgemeinen Pormeln
....•"*C Hg
CH3
CH.
worin R^ und R2 Niederalkyl sind.
Die Verbindungen der Formeln I und II sind wertvolle Zwischenstufen für die Synthese von Vitamin E.
Der hier verwendete Begriff "Niederalkyl" umfaßt sowohl
geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw. Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "Halogen" umfaßt alle vier
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Halogene, Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "Alkalimetall" umfaßt Natrium, Kalium, Lithium usw.
Bei den vorliegenden Formelbilddarstellungen der Verbindungen bedeutet (f ) einen Substituenten außerhalb der Papierebene zum Betrachter hin und ( ) bedeutet einen Substituenten, der vom Betrachter weg in die Papierebene hineinragt.
Der weiterhin hier verwendete Begriff "Niederalkoxy" bezeichnet Niederalkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw. Der Ausdruck "Niederalkanoyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet Niederalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Propionyl. Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Phenyl, Tolyl usw., die unsubstituiert oder an einer oder mehreren Positionen mit einem Niederalkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy-Substituenten substituiert sein können, sowie mehrkernige Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl usw., die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere der vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Die bevorzugten Arylgruppen sind die substituierten und unsubstituierten einkernigen Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck "Aryl-niederalkyl" umfaßt Gruppen, in denen Aryl und Niederalkyl wie oben definiert sind, insbesondere Benzyl. Der Ausdruck "Aroylsäure" umfaßt Säuren, deren Arylgruppe wie oben definiert ist. Die bevorzugte Säure dieser Art ist Benzoesäure.
Der weiterhin verwendete Ausdruck "durch Hydrolyse entfernbare Esterschutzgruppe" umfaßt jede herkömmliche organische Säureschutzgruppe, die durch Hydrolyse entfernt werden kann. Jeder herkömmliche Ester, der hydrolysiert werden kann, um die Säure zu ergeben, kann als Schutzgruppe eingesetzt werden. Für diesen Zweck brauchbare Ester sind z.B. die Niederalkylester, insbesondere Methylester, und die Arylester, insbesondere Phenylester, und die Aryl-niederalkylester,
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insbesondere Benzylester. Die zur Bildung der hydrolysierbaren Esterschutzgruppe eingesetzten Alkohole sind niedere Alkanole, Aryl-niederalkanole und deren reaktive Derivate.
Der Ausdruck "durch Hydrogenolyse oder säurekatalysierte Abspaltung entfernbare Ätherschutzgruppe" bezeichnet irgendeinen Äther, der durch säurekatalysierte Spaltung oder Hydrogenolyse die Hydroxygruppe liefert. Eine geeignete Ätherschutzgruppe ist z.B. der Tetrahydropyranyläther oder 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-pyranylather. Andere sind Arylmethyläther, wie Benzyl·; Benzhydryl- oder Trityläther oder oc-Niederalkoxy-niederalkyläther, z.B. Methoxymethyl- oder Allyläther, oder Trialkylsilyläther, wie Trimethylsilyläther oder Dirnethyl-tert.-butylsilyläther. Weitere bevorzugte Äther sind tert.-Butyläther.
Die bevorzugten Äther, die durch säurekatalysierte Spaltung entfernt werden, sind t-Butyl- und Tetrahydropyranyläther. Die säurekatalysierte Spaltung erfolgt durch Behandeln mit einer starken organischen oder anorganischen Säure. Unter den bevorzugten anorganischen Säuren sind die Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure usw. Zu den bevorzugten organischen Säuren gehören Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure usw., und Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure usw. Die säurekatalysierte Spaltung kann in wässrigem Medium oder in einem organischen lösungsmittelmedium erfolgen. Wird eine organische Säure verwendet, kann diese als Lösungsmittel verwendet werden. Für t-Butyl wird im allgemeinen eine organische Säure verwendet, die das Lösungsmittel bildet. Im Falle von Tetrahydropyranyläthern erfolgt die Spaltung im allgemeinen in wässrigem Medium. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck unkritisch, und diese Reaktion kann bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck erfolgen.
Die bevorzugten Äther, die durch Hydrogenolyse entfernbar
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sind, sind die Aryl-methyl-äther, wie Benzyl- oder substituierte Benzyläther. Die Hydrogenolyse kann durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators erfolgen. Jede herkömmliche Hydriermethode kann "bei der Durchführung dieser Arbeitsweise angewandt werden. Jeder herkömmliche Hydrierkatalysator, wie Palladium oder Platin, kann verwendet werden.
Die Verbindungen der Formeln I und II können ausgehend von der Verbindung der Formel IV
COOH iv
CH3
nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden(S.7)
Die Verbindung der Formel IV wird in die Verbindung der Formel V durch selektive Reduktion unter Verwendung eines Borankomplexes, wie eines Boran/Methylsulfid-Eomplexes in der von Lane et al., J. Org. Chem. 39, 3052 (1974) beschriebenen Weise überführt. Die Verbindung der Formel V wird in die Verbindung der Formel VI durch Behandeln der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel
XVI
worin Rc, R1 und R„ Niederalkyl sind, überführt. Die Umwandlung der Verbindung der Formel V in die Verbindung VI unter Verwendung einer Verbindung der Formel XVI erfolgt in Gegenwart einer starken Säure. Jede herkömmliche starke Säure kann zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden. Unter den herkömmlichen Säuren
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2820882
CH2OH
Il
Vl
XIII
OH
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OFHGiNAL INSPECTED
sind z.B. die organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und die anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure und die Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure. Pur die Durchführung dieser Reaktion kann ein inertes Lösungsmittel verwendet werden. Unter den bevorzugten Lösungsmitteln sind die organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Für die Durchführung der Reaktion sind Temperatur und Druck unkritisch, und sie kann bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck erfolgen. Andererseits können höhere Temperaturen angewandt werden. Im allgemeinen werden Temperaturen von 20 bis 1000C angewandt.
Die Verbindung der Formel VI wird in die Verbindung der Formel VII durch Verseifung überführt. Jede herkömmliche Verseifungsmethode kann zur Durchführung dieser Umwandlung eingesetzt werden. Zu den bevorzugten Methoden gehört die Behandlung der Verbindung der Formel VI mit einer starken wässrigen Base und anschließendes Neutralisieren des Reaktionsmediums. Jede herkömmliche Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, kann verwendet werden. Nach der Behandlung mit der starken Base wird das erhaltene Reaktionsgemisch durch Behandeln mit einer wässrigen anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, neutralisiert. Bei der Durchführung dieser Verseifungsreaktion sind. Temperatur und Druck unkritisch, und die Verseifung kann bei Raumtemperatur und atmosphärischein Druck erfolgen. Andererseits können höhere Temperaturen und Drücke angewandt werden.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel VII in eine Verbindung der Formel VIII erfolgt zunächst durch Behandeln der Verbindung der Formel VII mit ^N'-Carbonyldiimidazol mit anschließender Behandlung mit 2,5-Dihydroxy-2,5-dimethyl-1,4-dithian. Diese Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes herkömmliche inerte organische Lösungsmittel kann zur Durchführung dieser
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Reaktion eingesetzt werden. Unter den bevorzugten Lösungsmitteln sind die Äther-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther usw. Das "bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Für die Durchführung der Reaktion sind Temperatur und Druck unkritisch, und sie kann "bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Andererseits können höhere oder tiefere Temperaturen angewandt werden. Im allgemeinen erfolgt diese Reaktion hei einer Temperatur von O his 1000C, wobei eine Temperatur von 20 bis 400C bevorzugt wird. Bei der Durchführung der Reaktion wird zuerst Carbonyldiimidazol zugesetzt. Das 2,5-Dihydroxy-2,5-dimethyl-1,4-dithian kann kurz danach oder sobald der Zusatz des Carbonyldiimidazols abgeschlossen ist, zugesetzt werden. Bei dieser Umsetzung entsteht nach der Zugabe des Carbonyldiimidazols eine Zwischenstufe. Sie hat die Formel
VIIA
R-
r2
worin R^ und Rp wie oben definiert sind.
Die Verbindung der Formel VII A wird unmittelbar nach Umsetzung mit 2,5-Dihydroxy-2,5-dimethyl-1,4-dithian in die Verbindung der Formel VIII überführt. Diese Umsetzung erfolgt unter den gleichen Bedingungen, wie sie zur Bildung der Verbindung der Formel VII A angewandt wurden. Beispielsweise erfolgt diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel. Jedes herkömmliche inerte organische Lösungsmittel kann als Reaktionsmedium eingesetzt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören die Äther-Lösungsmittel,
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wie Tetrahydrofuran. Wie bei der Umsetzung mit dem Dithian sind Temperatur und Druck unkritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Wenn gewünscht, können höhere oder tiefere Temperaturen, wie zuTor beschrieben, angewandt werden.
Die Verbindung der Formel VIII bildet die Verbindung der Formel IX durch Behandeln mit einem Bis/tert.-amino_/alkyl- oder -arylphosphin. Jedes herkömmliche Bis/tert.-aniinq7alkyl- oder -arylphosphin kann verwendet werden. Zu den für den Einsatz bei dieser Reaktion bevorzugten !Phosphinen gehört Bis/3-dimethylamino-1-propyl/pheny!phosphin. Die Aminogruppe in dem Phosphin ist eine tert.-Aminogruppe, die mit Niederalkylresten trisubstituiert ist. Der Phosphorsubstituent im Phosphin ist auch entweder mit einem Niederalkyl- oder einem Arylsubstituenten monosubstituiert. Im allgemeinen erfolgt diese Reaktion in Gegenwart eines Lithiumsalzes. Jedes herkömmliche Lithiumsalz, wie Lithiumhalogenid, kann verwendet werden. Unter den bevorzugten Lithiumsalzen finden sich Lithiumbromid, Lithiumchlorid usw. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet. Jedes herkömmliche inerte organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid usw. kann verwendet werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion werden im allgemeinen Temperaturen von 50 bis 1200C angewandt, wobei Temperaturen von etwa 80 bis 1000C bevorzugt sind.
Die Verbindung der Formel IX wird durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel
0 0 0
Il Il Il
R1QO-C-CH2-C-CH2-C-OR1 Q XVII,
worin R10 Niederalkyl ist, in die Verbindung der Formel X überführt.
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Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base. Jede h erkömmliche starke Base kann verwendet werden. Zu den bevorzugten starken Basen gehören die Alkalimetall-niederalkoxide, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat usw. Im allgemeinen erfolgt diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln für die Durchführung dieser Umsetzung gehören die niederen Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw. Für die Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck unkritisch, und sie kann bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck erfolgen. Andererseits können höhere oder tiefere Temperaturen angewandt werden. Im allgemeinen kann jede Temperatur von 1O0C bis 125°C angewandt werden, wobei Temperaturen von etwa 15 bis 350C bevorzugt werden.
Die Verbindung der Formel X wird durch Behandeln mit einem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel bei einer Temperatur von 120 bis 1800C in die Verbindung der Formel XI überführt. Für die Durchführung dieser Reaktion kann jedes herkömmliche Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel verwendet werden, das sich bei Temperaturen über 1200C, vorzugsweise von 120 bis 1800C, nicht zersetzt. Zu den bevorzugten Aluminiumhydrid-Reduktionsmitteln gehören Natriumdihydro-bis/2-methoxyäthoxy_7aluminat und Di(niederalkyl)aluminiumhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jedes inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Zu den bevorzugten inerten organischen Lösungsmitteln gehören die inerten organischen Lösungsmittel, die über 1200C bei Atmosphärendruck sieden, wie Diglyme, Xylol usw. Wenn gewünscht, können auch tiefer siedende inerte organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Werden jedoch diese tiefer siedenden inerten organischen Lösungsmittel verwendet, erfolgt die Reaktion unter Druck, um das .Lösungsmittel am Sieden zu hindern.
Die Verbindung der Formel XI wird durch Oxydation mit einem
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Nitrososulfonatsalz der Formel
XXI,
worin X ein Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion, m eine ganze Zahl von 1 "bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Ammoniumion oder ein einwertiges Metall ist, m 2 ist, und wenn X ein zweiwertiges Metall ist, m 1 ist, in die Verbindung der Formel XII überführt.
Zu den bevorzugten Nitrososulfonatsalzen gehört Fremy's Salz, Bei der Durchführung dieser Reaktion können die Bedingungen der herkömmlichen Oxydation mit Fremy's Salz sowie anderen Nitrososulfonatsalzen angewandt werden. Im allgemeinen erfolgt diese Reaktion in wässrigem Medium. Bei der Oxydation sind Temperatur und Druck unkritisch, und sie kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Andererseits können Temperaturen von 0 bis 300C angewandt werden.
Die Verbindung der Formel XII wird in die Verbindung der Formel I durch Hydrieren in der gleichen Weise,wie nachfolgend in Verbindung mit der Überführung der Verbindung der Formel XIV in eine Verbindung der Formel II beschrieben,umgewandelt .
Die Verbindung der Formel XI wird durch Säurehydrolyse in die Verbindung der Formel XIII überführt. Jede herkömmliche Methode der Säurehydrolyse kann angewandt werden, um die Verbindung der Formel XI in die Verbindung der Formel XIII zu überführen. Die Verbindung der Formel XIII wird durch Oxydation mit einem Nitrosodisulfonat in die Verbindung der Formel XIV umgewandelt. Diese Oxydation erfolgt ebenso wie zur Oxydation einer Verbindung der Formel XI in eine Verbin dung der Formel XII offenbart.
Die Verbindung der Formel XIV wird durch Hydrieren in die Verbindung der Formel II überführt. Jedes herkömmliche Hy-
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drierverfahren kann zur Durchführung dieser Umwandlung angewandt werden. Me Hydrierung kann unter Anwendung herkömmlicher Hydrierkatalysatoren, wie Palladium oder Platin, durchgeführt werden.
Wie bereits zuvor erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I und II wertvolle Zwischenstufen für die Synthese optisch aktiven Vitamins E.
Bei dieser Synthese werden die Verbindungen der Formel I und II zunächst in die Verbindung der Formel
CH3 OH2OH
XVIi!
CH3
überführt.
Die Verbindung der Formel I kann in die Verbindung der Formel XVIII durch Behandeln mit einer starken Säure in Gegenwart von Wasser überführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jede herkömmliche star-ice oäure verwendeϊ werden. Zu den bevorzugten starken Säuren gehören aio anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure und Chlcrwasserstofi'-säuren, wozu Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Perchlorsäure usw. gehören. Andererseits kann diese Reaktion unter Verwendung starker organischer Säuren, wie der Sulfonsäuren, durchgeführt werden. Zu den starken organischen Säuren gehören Hethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Diese Säurebehandlung erfolgt bei Temperaturen von 60 bis 1000C. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung in einem wässrigen Medium. Andererseits kann, wenn gewünscht, ein inertes organisches lösungsmittel in Kombination mit Wasser als Reaktionsmedium verwendet werden. Die bevorzugten inerten organischen Lö-
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-H-
sungsmittel sind die polaren Lösungsmittel. Jedes herkömmliche polare Lösungsmittel kann zur Durchführung der Reaktion verwendet werden. Zu den herkömmlichen inerten organischen polaren Lösungsmitteln, die im Reaktionsmedium verwendet werden können, gehören z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äthanol usw.
Die Verbindung der Formel II kann ebenso, wie für die Umwandlung der Verbindung der Formel I beschrieben, in die Verbindung der Formel XVIII überführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck unkritisch, und sie kann bei Raumtemperatur und atmosphärem Druck erfolgen. Andererseits können höhere oder tiefere Drücke und Temperaturen angewandt werden. Ferner kann, während die Säurebehandlung der Verbindung der Formel I in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, die Säurebehandlung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel XVIII in wasserfreiem Medium sowie in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden. In wasserfreiem Medium kann jedes inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Zu den bevorzugten inerten organischen Lösungsmitteln gehören die in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel XVIII erwähnten Lösungsmittel. Die Verbindung der obigen Formel XVIII kann in die Verbindung der Formel XIX
XiX
CH3
überführt werden, worin R zusammen mit dem daran gebundenen Sauerstoffatom eine durch Hydrolyse entfernbare Esterschutzgruppe oder eine durch Hydrogenolyse oder sauer katalysierte
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Spaltung entfernbare Ätherschutzgruppe ist, sodann in die Verbindung der Formel XX
CHO
CH3 CH3
worin R die obigen Bedeutungen hat.
Die Verbindung der Formel XVIII wird durch selektive Verätherung zur Bildung einer Ätherschutzgruppe, d.h. einer phenolischen Ätherschutzgruppe, die durch Hydrogenolyse entfernbar ist, in die Verbindung der Formel XIX überführt.
Die Verbindung der Formel XIX wird oxydativ in die Verbindung der Formel XX überführt. Jedes herkömmliche Verfahren zur Umwandlung eines Alkohols in einen Aldehyd kann zur Durchführung dieser Reaktion angewandt werden. Zu den für diese Reaktion verwendbaren bevorzugten Oxydationsmitteln gehören Silbercarbonat, ein Chromtrioxid/Pyridin-Komplex (Collins Reagens), Chromtrioxid, dispergiert in einem Träger, wie Graphit (Lalancette-Reagens) und Chromtrioxid in Pyridin (Sarett-Reagens). Bei dieser Oxydation können die für die Oxydation mit diesen Reagentien üblichen Bedingungen angewandt werden.
Die Verbindungen der Formel XX können in optisch aktives oc-T'ocopherol und dessen Derivate nach bekannten Methoden überführt werden.
Während lediglich die Bildung des 2(S)-Isomeren für die Formel XX veranschaulicht ist, kann die Verbindung der Formel XX in ;jeder gewünschten isomeren Form hergestellt werden, in Abhängigkeit von der isomeren Form der Verbindung
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der Formel IV, die als Ausgangsmaterial verwendet wird. Wird das 2R-Isomere der Formel IV verwendet, entsteht das 2R-Isomere der Formel XX. Wird ein Racemat der Formel IV eingesetzt, so Mldet sich ein Racemat der Formel XX. Die erfindungsgemäß angewandten Reaktionen wahren die gleiche Stereokonfiguration wie die Verbindung der Formel IV durch die Umwandlung Ms zur Verbindung der Formel XX.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie hierauf zu beschränken. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. Der Äther ist in diesen Beispielen Diäthyläther. Die "übliche Aufarbeitung" umfaßt drei Extraktionen mit dem angegebenen Lösungsmittel. Organische lösungen wurden dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Rückstände wurden unter Hochvakuum bei 40-50° oder Wasserstrahlpumpendruck im Falle flüchtiger Materialien bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Beispiel 1 (S)-(+)-5-(Hydroxymethyl)-5-methyldihydro-2(3H)-furanon
Zu einer Lösung von 14,8 g (102,7 mMol) (S)-(-)-2-Methyl-5-oxotetrahydro-2-furancarbonsäure, Schmp. 84-87°C, Mt, -16,56°, in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurden 10,1 ml (8,1 g, 106,7 mMol) Boran/Methylsulfid-Komplex unter Rühren über 0,5 h zugetropft. Gelegentliche Eisbadkühlung wurde angewandt, um die Innentemperatur unter 30° zu halten. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 6,2 ml HgO zersetzt. Das Gemisch wurde dann unter Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Äthylacetat gründlich gewaschen und filtriert. Die Feststoffe wurden gründlich mit Äthylacetat gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten vereinigt und im Vakuum zu (S)-(+)-5-(Hydroxymethyl)-5-methyl-
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dihydro-2(3H)-furanon, einem farblosen Öl (13,6 g) eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Probe so hergestellten (S)-(+)-(Hydroxymethyl)-5-methyldihydro-2(3H)-furanons wurde an 40 Teilen Silicagel chromatographiert. Elution mit 1:1 Yolumenteilen Benzol/ Äthylacetat und Äthylacetat ergab das reine Lacton, das aus Äther/Ligroin umkristallisiert wurde und (S)-(+)-5-(Hydroxyroethyl)-5-methyldihydro-2(3H)-furanon als farblosen Feststoff ergab, Schmp. 44,5-46,5°, [«]ψ + 17,76° (c=1, CHCl3).
Beispiel 2 (S)-(+)-2,2, 4-Trimethyl-1,3-dioxolan-4-propionsäure
Eine Lösung von (S)-(+)-5-(Hydroxymethyl)-5-methyldihydro-2(3H)-furanon (13,6 g, 104,6 mMol) und 283 mg (1,64 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 161 ml 2,2-Dimethoxy-propan wurde bei Raumtemperatur 3,75 Tage gerührt. Pyridin (0,26 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der verbleibende Ester, (S)-(+)-Methyl-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-propionat wurde in 180 ml MeOH mit 29,27 g (444 mMol) 85 gewichtsprozentiger wässriger KOH gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der sirupartige Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert (der Ätherextrakt wurde verworfen). Die wässrige, alkalische Lösung wurde mit Äther überschichtet und sorgfältig auf pH 2,6 (pH-Meßgerät) mit 3 η HCl angesäuert. Aufarbeitung mit Äther in üblicher Weise ergab 16,1 g (83,3 % insgesamt, bezogen auf die IFuranearbonsäure in Beispiel 1) an (s)-(+)-2,2,4-Trimethyl-1,3-dioxolan-4-propionsäure als öl. Dieses Material wurde ohne v/eitere Reinigung verwendet.
Rohe (s)-(+)-2,2,4-Trimethyl-1,3-dioxolan-4-propionsäure wurde durch Verdampfen destilliert und ergab reine (S)-(+)-
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ORfGiNAi
2,2,4-Trimethyl-1 ,3-dioxolan—4-propionsäure als farbloses Öl, Sdp. 80-90° (Badtemperatur) (0,15 mm Hg), /<xj^ + 1,58° (c=2,02, CHCl3).
Beispiel 3 (S)-(+)-Methyl-2,2,4-trimethyl-1 ,^-dioxolan-^propionat
Eine Lösung von 6,3 g (48,5 mMol) (S)-(+)-5-(Hydroxymethyl)-5~methyldihydro-2(3H)-furanon und 133 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 75 ml 2,2-Dimethoxypropan wurde gerührt und 3»5 h rückflußgekocht, dann in einem Eisbad gekühlt, mit Äther verdünnt und mit gesättigter wässriger FaHCO^- Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und lieferte 8,2 g eines gelben Öls. Dieses Material wurde an 400 g Silicagel chromatographiert. Elution mit 9:1 Volumenteilen und 4:1 Volumenteilen Benzol/ Äthylacetat ergab den Ester, (S)-(+)-Methyl-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-propionat, der verdampfungsdestilliert wurde und 4,6 g (47 %) einer farblosen Flüssigkeit lieferte, Sdp. 90-100° (Badtemperatur) (12 mm Hg), M 2^ + 1,74° (c=2, G6Hg). Eine Analysenprobe (S)-(+)-Methyl-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-propionat wurde durch wiederholte Chromatographie und wiederholte Destillation einer Probe erhalten, focj*5 + 2,97° (c=2, C5H6).
Beispiel 4 (S)-(+)-4-(3,5-Dioxo-1-hexyl)-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan
Zu einer gerührten Lösung von 10 g (53,2 mMol) (S)-(+)-2,2,4-Trimethyl-1,3-dioxolan-4-propionsäure in 100 ml wasserfreiem THP wurden vorsichtig 9,04 g (55,8 mMol) NiN'-Carbonyldiimidazol (Gasentwicklung) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 4,78 g (26,6 mMol) 2,5-Dihydroxy-2,5-dimethyl-1,4-dithian behandelt. Weitere 4 h wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther wie üblich
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aufgearbeitet. Der orangefarbene ölige Rückstand (14»3 g) wurde an Silicagel (400 g) chromatographiert. Elution mit 9:1 Volumenteilen und 4:1 Volumenteilen Benzol/Äthylacetat lieferte 11,1 g (80,2 #) Thiolester, (S)-3-(2,2,4-Trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)propionsäure-2-oxopropyl-S-ester, als gelbes Öl.
Zu einer Lösung von 10,6 g (40 mMol) dieses Thiolesters in 32 ml trockenem CU5CN wurden 3,85 g (44,4 mMol) wasserfreies LiBr gegeben. Nachdem Lösung eingetreten war, wurden 33 g (123 mMol) Bis(3-dimethylamino-1-propyl)pheny!phosphin zugesetzt. Die Abscheidung eines Feststoffs begann bald, als das Gemisch gerührt und auf 85-900C erwärmt wurde. Nach 4,5-stündigem Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Äther überschichtet und durch tropfenweise Zugabe von 3 η wässriger HCl auf pH 3»3 (pH-Meter) angesäuert. Übliche Aufarbeitung mit Äther ergab 8,7 g Rohprodukt als gelbes Öl. Dieses Material wurde an 350 g Silicagel chromatographiert. Elution mit 4:1 und 2:1 Volumenteilen Hexan/Äther ergab das (S)-(+)-4-(3,5-Dioxo-1-hexyl)-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan, das verdampfungsdestilliert wurde. Es wurden 6,57 g (72 %) reines (S)-(+)-4-(3,5-Dioxo-1-hexyl)-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan als blaßgelbes öl erhalten, Sdp. 95-105° (Badtemperatür) (0,005 mm Hg), £«]ψ + 8,54° (c=2, CHCl3). Ein Basischmachen der wässrig-sauren Lösung mit anschließender Ätherextraktion erlaubte die Gewinnung des überschüssigen Phosphin-Reagens.
Beispiel 5
(S)-(+)-Dimethyl-2-hydroxy-6-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)-1»3-benzoldicarboxylat
Eine Lösung von 6,0 g (26,3 mMol) des (S)-(+)-4-(3,5-Dioxo-1-hexyl)-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolans aus dem vorhergehenden Beispiel und 5,83 g (33,4 mMol) Dirnethyl-1,3-acetondicarboxylat in 33,6 ml 0,85 m methanolisehen NaOMe wurde 21 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde in
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Eiswasser gegossen, mit Äther überschichtet, und der pH wurde durch Zusatz von 3 η wässriger HCl auf 3 eingestellt. Übliche Aufarbeitung mit Äther lieferte 10,9 g eines gelben Öls. Dieses Material wurde an 350 g Silicagel chromatographiert. Elution mit 9:1 und 4:1 Volumenteilen Benzol/Äthylacetat ergab 8,82 g (91,7 %) (S)-(+)-Dimethyl-2-hydroxy-6-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)-1,3-benzoldicarboxylat als gelbes Öl, β<]ψ + 5,44° (c=2, CHCl5), GC-Analyse zeigte 92,4 %ige Reinheit. Eine Analysenprobe wurde durch sorgfälige wiederholte Chromatographie und Verdampfungsdestillation in Porm reinen (S)-(+)-Dimethyl-2-hydroxy-6-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)-1,3-benzoldicarboxylats als viskoses, blaßgelbes Öl erhalten, Sdp. 125-130° (Badtemperatur) (0,003 mm Hg), Γ«]ψ + 6,07° (c=2, CHCl3).
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,02 g (2,79 mMol) (s)-(+)-Dimethyl-2-hydroxy-6-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)-1,3-benzoldicarboxylat in 5 ml Xylol wurde über 5 min einer gerührten lösung von 6 ml (21,7 mMol) 70 %igen NaAlH2(OCH2CH2-OMe)2 (in Benzol) in 5 ml Xylol zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und 3,75 h rückflußgekocht, dann auf 10° gekühlt, wobei dann eine Lösung von 1,16 ml konz. H2SO. in 5 ml H2O vorsichtig zugetropft wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 23 ml MeOH verdünnt, gerührt und 10 min rückflußgekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Aufschlämmung filtriert, und der körnige Peststoff wurde mit MeOH und dann mit Äther gewaschen. Das Piltrat und die Waschlösungen wurden kombiniert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, und die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet und lieferte 769 mg eines gelben Öls. Dieses Material wurde an 30 g Silicagel chromatographiert. Elution mit 4:1, 2:1 und 1:1 (Volumenteilen) Hexan/Äther lieferte 640 mg (82,5 %) (S)-(+)-2,3,6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-
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1,3-dioxolan-4-äthyl)phenol als farbloses Öl, das kristallisierte.
Beispiel 7
(S)_(+)_2,3,6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)p-benzochinon
Eine Lösung von 2,02 g (7,66 mMol) (S)-(+)-2,3,6-trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)phenol in 81 ml MeOH wurde zu einer Lösung gegeben, die aus 65 g (Überschuß) einer Aufschlämmung von Dinatriumnitrosodisulfonat (Premy's Salz) in wässrigem Na2CO.,, 16 ml 1 η wässrigem NaOAc und 484 ml HpO hergestellt worden war. Das braune Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, dann mit Äther in üblicher V/eise aufgearbeitet. Es wurden 2,07 g (97,6 %) im wesentlichen reinen (S)-(+)-2,3,6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)-p-benzochinons als viskoses orangefarbenes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Probe wurde an Silicagel (50 Teilen) chromatographiert. Elution mit 4:1 Volumenteilen Hexan/Äther lieferte 'eine Analysenprobe von (S)-(+)-2,3,6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)-p-benzochinon als viskoses, organgefarbenes Öl, /οζ/ψ + 6,39° (c=2, CHCl5).
Beispiel 8
(S)-(+)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethylphenol
Eine Lösung von 1,4 g (5,04 mllol) (S)-(+)-2,3,6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)phenol in 28 ml MeOH und 5,5 ml 1 η wässriger HCl wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt, dann in gesättigte Salzlösung gegossen und mit Äther in üblicher Weise aufgearbeitet. Verreiben des festen Rückstands mit Äther lieferte ü,8 g (66,7 %) reines (S)-(+)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethylphenol als farblosen Feststoff, Schmp. 145-146 , 2,20° (c=2, EtOH).
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Das Ätherfiltrat vom obigen Verreiben wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und lieferte weitere 139 mg (11,7 %) (S)-(+)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethylphenol.
Beispiel 9
(S)-(+)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethylp-benzochinon
Eine Probe von 0,5 g (2,1 mMol) (S)-(+)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethy!phenol wurde mit Fremy's Salz wie in Beispiel 7 behandelt. Es wurden 480 mg (90,7 %) (S)-(+)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethylp-benzochinon als gelber Feststoff erhalten, Schmp. 109-112,5°. Umkristallisieren aus CHCl^/Hexan ergab 370 mg gelben Feststoff, Schmp. 111,5-113°, ßcj^ + 6,28° (c=2, CHCl5)
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,405 g (1,6 mMol) (S)-(+)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethyl-p-benzochinon in 20 ml Äthylacetat wurde in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 0,04 g 5 gewichtsprozentigen Palladiums auf 95 Gewichtsprozent Kohle gerührt, bis die Hp-Aufnähme aufhörte (ca. 1 h, 38 ml H2 wurden absorbiert). Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, das 0,41 g (S)-5-(314-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethylhydrοchinon als gelbbraunen Feststoff lieferte, Schmp. 124-131,5°.
Beispiel 11
Eine Probe von 0,531 g (1,82 mMol) (S)-(+)-2,3,6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)-p-benzochinon wurde wie vorstehend im Beispiel 10 beschrieben hydriert. Insgesamt 50 ml H2 wurden absorbiert. Es wurden 0,54 g (S)-2,3, 6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)hydrochinon als gelbbrauner Feststoff erhalten.
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Beispiel 12
Ein Gemisch aus 0,32 g (1,26 mMol) (S)-5-(3,4-Dihydroxy-3-methyl-1-butyl)-2,3,6-trimethy!hydrochinon, 25 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 25 ml Benzol wurden gerührt und 1,25 h rückflußgekocht. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit NaHCO^-Lösung gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet, um 0,393 g eines halbfesten Rückstands zu liefern, der an 25 g Silicagel chromatographiert wurde. Elution mit 9:1, 4:1 und 2:1 (Volumenteilen) Toluol/Äthylacetat lieferte 0,237 g (79,7 0Zo) (S)-(+)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol als cremefarbenen Feststoff, Schmp. 122-124°C, /ScJ11 + 1,09° (c=2,195, EtOH).
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,455 g (1,54 mMol) (S)-2,3,6-Trimethyl-5-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-äthyl)hydrochinon und 2 ml 1 η wässriger Schwefelsäure in 10 ml Methanol wurde gerührt und 1,5 h rückflußgekocht. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Salzlösung behandelt und mit Äther wie üblich aufgearbeitet, um 0,362 g eines braunen Glases zu ergeben. Dieses Material wurde mit Äther verrieben und ergab einen Feststoff, der abfiltriert wurde. Die Ätherlösung wurde an 25 g Silicagel chromatographiert. Elution mit 4:1 und 2:1 Toluol/Äthylacetat lieferte 0,125 g (34,4 %) (s)-(+)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol als farblosen Feststoff, Schmp. 124,5-127,5°, {«]ψ + 1,04° (c=2,115, EtOH).
Beispiel 14 (S)-(-)-6-Benzyloxy-2,517 t8-tetramethylchroman-2-methanol
Ein Gemisch aus 0,55 g (2,33 mMol) (S)-(+)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol, 790 mg (5,72 mMol) wasserfreiem K2CO5, 0,68 ml (748 mg, 5,93 mMol) Benzylchlorid (über KpCO, aufbewahrt und davon abdestilliert) und 4,5 ml DMF wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt, dann
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in V/asser gegossen und mit Äther wie üblich aufgearbeitet. Es wurden 0,89 g eines gelben öligen Produkts erhalten, das an Silicagel (35 g) Chromatograph!ert wurde. Elution mit 19:1 und 9:1 Benzol/Äthylacetat ergab 724 mg (97,1 %) (S)-(-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol als farblosen Feststoff, Schmp. 66-69,5°, fxJj? - 2,35° (c=1,2, CHCl3).
Beispiel 15 (S)-(+)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxaldehyd
Zu einer gerührten Lösung von 36 ml trockenem CH2Cl2, 2,8 ml trockenem Pyridin und 1,46 g (14,6 mMol) CrO, wurde eine Lösung von 645 mg (1,98 mMol) (S)-(-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol in 5 ml CH2Cl2 gegeben. Das dunkle Gemisch wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die organische Lösung dekantiert,und der dunkle Rückstand wurde mit Äther und CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Äther verdünnt, mit 1 η NaOH, HpO und 1 η HCl gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Das gelbe, ölige Produkt (590 mg) wurde an 50 g Silicagel chroma tographiert. Elution mit 19:1 (Volumenteiien) Hexan/Äther ergab 492 mg (76,7 %) reinen (S)-(+)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxyaldehyd in Form eines GIs, das kristallisierte und einen farblosen Feststoff lieferte, Schmp. 56-58°, /kj^5 + 11,89° (c=5,2, CHCl5).
Beispiel 16 (2Rt4'R,8>R)-e<-Tocopherylacetat
Eine Lösung von 570 mg (1,03 mKol) (3R,7R)-Hexahydrofarnesyltriphenylphosphoniumbromid in 5,6 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wurde bei Raumtemperatur gerührt, während 0,43 ml (1,03 mMol) 2,4 m n-Butyllithium. in Hexan zugesetzt wurden. Die erhaltene rote Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 153 mg (0,472 mMol) (S) - (+) -6-Benzyloxy-2,5,7,8-te trame thyl ehr oinan-2-carboxalde-
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hyd in 1,5 ml wasserfreiem DME zugesetzt und 3 h bei 65-70° weiter gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf kalte, verdünnte HpSO- gegossen und wie üblich mit Äther aufgearbeitet. Das Produkt (520 mg) war ein Öl/ Feststoff-Gemisch, das mit Hexan verrieben wurde. Die Hexanlösung wurde dekantiert und im Vakuum konzentriert, um 287 mg öliges Material zu liefern, das an 15 g Silicagel ehromatographiert wurde. Elution mit 19:1 (Volumenteilen) Hexan/Äther ergab 168 mg (68,7 %) 1',2'-Dehydrotocopherolbenzylather als farbloses Öl. Dieses Material (165 mg, 0,318 mMol) in 15 ml Äthylacetat wurde mit 68 mg 5 %igem Palladium/Kohle in einer H2-Atmosphäre gerührt, bis die Gasaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde filtriert, und das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt und lieferte 120 mg (88,2 %) (2R,4'R,8'R)-tf-Tocopherol als farbloses Öl, das laut TIC-Analyse homogen war. Die IR- und NMR-Spektren dieses Materials waren identisch mit denen natürlichen d-o^-Tocopherols.
Eine Lösung von 112 mg (0,26 mMol) dieses Materials in 0,75 ml trockenem Pyridin und 0,59 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt, dann unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen, und die Lösung wurde mit HpO und Salzlösung gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Das ölige Produkt wurde an 7 g Silicagel chromatographiert. Elution mit 9:1 Volumenteilen Hexan/Äther ergab (2R,41R,81R)-of- Tocopherylacetat (105 mg). Verdampfungsdestillation lieferte 90 mg (73,7 %) farbloses Öl, Sdp. 205° (Badtemperatur) (0,02 mm Hg).
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Claims (2)

DR. A. VAN DERWERTH DlPL-ING. (1934-1974) PATENTANWÄLTE DR. FRANZ LEDERER DIPL.-CHEM. 282G8S2 REINER F. MEYER DlPL-ING. 8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT 8. Mai 1978 RAN 4213/8OK-O2 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Schweiz Patentansprüche
1.j Verbindungen der allgemeinen Formeln
CH.
OH
worin R.. und Rp Niederalkyl sind.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
809847/0873 ORIGfr-iÄL (MSPECTED
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H2OH
XViI!
CH3
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
CH.
OH
worin R1 und R2 Niederalkyl sind, mit einer starken Säure behandelt wird, wobei die Behandlung einer Verbindung der Formel I in Gegenwart von Wasser und die Behandlung einer Verbindung der Formel II entweder in wasserfreiem oder in wässrigem Medium durchgeführt wird.
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DE19782820862 1977-05-16 1978-05-12 Chromanderivate Withdrawn DE2820862A1 (de)

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