DE2602507A1 - Aliphatische aether - Google Patents

Aliphatische aether

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DE2602507A1 DE19762602507 DE2602507A DE2602507A1 DE 2602507 A1 DE2602507 A1 DE 2602507A1 DE 19762602507 DE19762602507 DE 19762602507 DE 2602507 A DE2602507 A DE 2602507A DE 2602507 A1 DE2602507 A1 DE 2602507A1
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Germany
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butoxy
ether
tert
compound
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Withdrawn
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DE19762602507
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Noal Cohen
Gabriel Saucy
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

Patentanwalts.
Dr. Franz Lederer 2 3 j
Dipl.-lr.g- R- ncr r. Meyer ·
München 80
Lucile-Giahn-SU. 22, Tel. 1089)472947
RAN 4213/76-02
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Aliphatische Aether
Die vorliegende Erfindung betrifft aliphatische Aether der allgemeinen Formel
in der R, eine Aethergruppe darstellt, und die punktierte. Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet,
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannte Aethergruppe umfasst alle Aetherreste, welche durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe umgewandelt werden können.
609831/
Cou/26.11.1975
Als Beispiele können genannt werden!der 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-pyranyloxyrest, der Benzyloxyrest, der Benzhydryloxyrest, der Trityloxyrest, ein cc-nieder-Alkoxy-nieder-Alkoxyrest, wie der Methoxy-methoxyrest; ferner der Allyloxyrest sowie ein Trialkyl-silyloxyrest, wie der Trimethyl-silyloxyrest und des weiteren der tert.Butyloxyrest.
Die erwähnte hydrolytische Umwandlung des Aetherrestes R, in die Hydroxygruppe kann in konventioneller Weise durch Behandeln mit starken oder schwachen organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit niederen Alkäncarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure; mit Ary!sulfonsäuren, z.B. mit p-Toluolsulfonsäure; oder mit Mineralsäuren z.B. mit Schwefelsäure, oder einer Halogenwasserstoffsäure durchgeführt werden. Die säurekatalysierte Hydrolyse wird in wässrigem Milieu oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Wird eine organische Säure verwendet, so.kann diese selbst als Lösungsmittel fungieren. Der tert.Butyloxyrest wird im allgemeinen in Gegenwart einer organischen Säure, die selbst als Lösungsmittel wirkt, hydrolysiert. Der Tetrahydropyranyloxyrest wird gemeinhin in wässrigem Milieu verseift.
Temperatur und Druck sind nicht kritisch. Die Hydrolyse kann ohne weiteres bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden.
Bevorzugte hydrolytisch abspaltbare Aetherreste sind der tert.Butyloxyrest sowie der Tetrahydropyranyloxyrest.
Die hydrogenolytische Umwandlung des Aetherrestes in die Hydroxygruppe erfolgt mit Hilfe eines der gemeinhin verwendbaren Hydrierungskatalysatoren, z.B. mit Hilfe von Palladium oder Platin. Die Hydrogenolyse wird unter den gemeinhin bekannten Bedingungen durchgeführt.
609831/1014
Bevorzugte hydrogenolytisch abspaltbare Aetherreste sind die Aryl-methyloxyreste, insbesondere der Benzyloxyrest.
Die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse aus den Aethern der Formel I erhältlichen Alkohole stellen wichtige Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Vitamin E und dessen Derivaten dar.
Insbesondere der aus dem Aether der Formel I herstellbare Alkohol der Formel
3 |3
HO-CH9-C -CH9-CH9-CH0-C -CH0-CH0-CH0-C-CH,
HH H
der sogenannte C14-AIkOhOl, ist ein wichtiger Baustein für die Synthese von a-Tocopherol. Dieser C,.-Alkohol kann als Racemat oder in verschiedenen 2,6,(R)(S)-Isomeren vorliegen.
Die Schlüsselsubstanz für die Synthese des natürlichen, optisch aktiven a-Tocopherols ist der optisch aktive 2R,6R-C,.-Alkohol der Formel
HO-CH2-C-CH2-CH2-CH2-C-CH-CH-CH-CH-Ch3 II H . H
Die Ausgangsprodukte für diese Alkohole, nämlich die Aether der Formel I, können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels eine Verbindung der allgemeinen Formel
31/10
III
m 1
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B
I I
IV
in denen R-, eine Aethergruppe darstellt, eines der Symbole A und B eine -MgX Gruppe, und das andere eine Gruppe Y bedeutet," worin X ein Halogenatom und Y eine austretende Gruppe bezeichnet; m = O und η = 1, oder m = 1 und η = O sind; und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet; mit Hilfe eines Di-(alkalimetall)-tetrahalogenkuprats verknüpft; und dass man erwünschtenfalls eine im Kondensationsprodukt vorhandene Zweifachbindung zur Einfachbindung hydriert.
Die Gruppe A und B in den Verbindungen der Formeln III und IV bezeichnen entweder eine -MgX Gruppe oder eine austretende Gruppe Y. X stellt ein Halogenatom dar, und Y bezeichnet einen der gemeinhin als austretende Gruppe verwendbaren Rest z.B. einen Alkylsulfonyloxy-, wie Methylsulfonyloxy-, oder einen Arylsulfonyloxy-, wie p-Toluolsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxy-rest.
Die Verknüpfung der Verbindungen III und IV zu den Aethern der Formel I führt, im Gegensatz zu den bisher verwendeten Verfahren, bei denen ein Aldehyd mit einer Grignard- oder Lithium-verbindung zunächst zu einem Dehydroderivat kondensieren, welches nachträglich durch Hydrieren in das ge-
809831/10U
wünschte Endprodukt umgewandelt werden muss, unmittelbar zu dem gewünschten Aether der Formel I.
Die Verknüpfungsreaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dimethoxyäthan oder in Diäthylenglykoldimethyläther, und in Gegenwart eines Di-(alkalimetall)-tetrahalogenkuprats, von denen das Di-lithium-tetrachlorkuprat bevorzugt ist, durchgeführt.
Temperatur und Druck können bei dieser Reaktion in weiten Grenzen gehalten werden. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Kondensationskomponenten der Formeln III und IV, in denen A oder B eine -MgX Gruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise z.B. dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechenden Alkohole in ein Halogenid überführt und in einem Aether, zweckmässig in Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich zwischen 40 und 80 C, mit metallischem Magnesium behandelt.
Die Kondensationskomponenten der Formeln ITI und IV, in denen A oder B eine austretende Gruppe Y darstellt, können in an sich bekannter Weise z.B. dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechenden Alkohole in der Kälte, bei etwa 0 , mit einer die austretende Gruppe ^ bildenden Verbindung z.B. mit einem Alkyl- oder Aryl-suifony!halogenid, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid umsetzt.
Eine Kondensationskomponente der Formel III, in der m = 0 ist, und A eine -MgX Gruppe darstellt [lila], ist z.B. ausgehend von a) Methacrolein oder b) ß-Hydroxybuttersäure über folgende, formelmässig skizzierte, triviale Reaktionsstufen erhältlich:
609831/10U
c)
R1 I OH
el) -*■
iir
a) \ JpOH b)
O OH ο
Ri
IHa
R1 MgX
OH
OH
Eine Kondensationskomponente der Formel III, in der m = 1 ist, und A eine -MgX Gruppe darstellt [HIb], ist z.B. ausgehend von dem vorstehend aufgeführten Halogenid d) über folgende triviale Reaktionsstufen zugänglich:
609831/1014
d)
CN
g)
OH
h)
OH
i)
k)
MgX
IHb
609831/10U
-G-
Eine Kondensationskomponente der Formel III, in der m = O ist, und A eine austretende Gruppe Y darstellt [IIIc], ist in einfacher Weise durch Umsetzen des Alkohols f) und einer die Schutzgruppe Y bildenden Verbindung herstellbar:
f)
III C
Eine Kondensationskomponente der Formel III, in der m = 1 ist, und A eine austretende Gruppe Y darstellt [IHd] , ist auf gleichem Wege aus dem Alkohol i) erhältlich:
OH
HId
Eine Kondensationskomponehte der Formel IV, in der η = O ist, und B eine -MgX Gruppe darstellt [IVa], ist z.B. ausgehend von dem Nitril g) über folgende konventionelle Reaktionsstufen erhältlich:
609831/1014
'CN
n) o)
P)
IVa)
P(Ph) Hal
609831/1 OU
Eine Kondensationskoraponente der Formel IV, in der η = 1 ist, und B eine -MgX Gruppe darstellt [IVb], kann z.B. ausgehend von Citronellol oder Dihydrocitronellol wie folgt hergestellt werden:
OH
P)
IVb
Eine Kondensationskomponente der Formel IV, in der η = 0 ist und B eine austretende Gruppe Y darstellt [IVc], ist in einfacher Weine durch Umsetzen des Alkohols o) mit einer die austretende Gruppe Y bildenden Verbindung herstellbar:
0)
IVc
609831/iQ14
Eine Kondensationskomponente der Formel IV, in der η = 1 ist, und B eine austretende Gruppe Y darstellt [IVd], ist auf gleichem Wege aus Citronellol oder Dihydrocitronellol erhältlich:
p)
IVd
Die erfindungsgemäss herstellbaren Aether der Formel I können, wie eingangs beschrieben, in den sogenannten C, .-Alkohol umgewandelt werden, welcher nach Ueberführung in ein Halogenid, insbesondere in das Bromid, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit 6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-äthyl-methansulfonat in Gegenwart von Di-lithium-tetrachlorkuprat zu a-Tocopherol umgesetzt werden kann.
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Beispiel 1
7 ml einer Lösung von (S) -S-tert.Butoxy^-methyl-lpropyl-magnesiumbromid - hergestellt aus 3,34 g (S)-(+)-3-tert.butoxy-2-methyl-l-brompropan und 0,42 g Magnesiumpulver in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran - werden unter Rühren bei -78°C in eine Lösung von 2 g (R) -(+)-3,7-Dimethyl-l-octylp-toluolsulfonat in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen. Das Gemisch wird nach Zusatz von 3,3 ml einer 0,1 molaren Lösung von Di-lithium-tetrachlorkuprat [Li2CuCl4] in wasserfreiem Tetrahydrofuran zunächst 10 Minuten bei -78 C, danach 2 Stunden bei 0 und anschliessend 16,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, darauf mit In wässeriger Schwefelsäure geschüttelt und mit Aether extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte ölige l-tert.Butoxy-2,6,10-trimethylundecan wird durch Adsorption an Silicagel [Elutionsmittel: Hexan/ Aether 49:1] gereinigt. Der reine Aether, ein farbloses OeI, siedet ]
Hexan).
siedet bei 75-8O°C/O,O5 Torr, [cc]!? = +1,29° (c = 2,01 in
Das in Beispiel 1 eingesetzte (S)-3-tert.Butoxy-2-methyl-1-propyl-magnesiumbromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
la) 8,7 g (.S) - (+) -jß-Hydroxyisobuttersäure werden in 140 ml Methylenchlorid gelöst„ Die Lösung wird nach Zugabe von 70 ml flüssigem Isobutylen bei -72 C unter Rühren zunächst mit .1,6 ml einer Lösung von phosphoriger Säure - hergestellt aus 5 g Phosphorpentaoxyd in 11 ml Phosphorsäure [85 Gew.%] - in 10 ml Methylenchlorid und danach tropfenweise mit 3,5 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -72°C, danach 20 Stunden bei 0-5°C gerührt und anschliessend in 300 g Eis/Wasser eingetragen. Die sich nach Zugabe von 19 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Wasser abscheidende Methylenchloridphase wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert; Die vereinigten
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Extrakte werden mit Kochsalz-Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende (S) -(+)-S-tert.Butoxy^-methyl-propionsäure-tert.buty!ester wird durch Adsorption aus 200 g Silicagel [Elutionsmittel: Hexan/Aether 19:1 und 9:1] gereinigt, Der reine Ester, eine farblose Flüssigkeit, siedet bei 99 C/ 22 Torr; M^5 = +19,52° (c = 4,25 in Methanol).
Ib) 31,9 g (S)- (+)-S-tert.Butoxy^-methyl-propionsäuretert .butylester in 470 ml wasserfreiem Aether werden im Verlauf von 70 Minuten unter Aussenkühlung mit Eis in ein Gemisch von 11,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 470 ml wasserfreiem Diäthyläther eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0-50C/ danach 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend tropfenweise mit 22,4 ml Wasser und 17,9 ml einer 10 Gew.%igen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die sich abscheidenden Feststoffe werden abgetrennt und mit Aether gewaschen. Das mit dem Waschäther vereinigte filtrat wird eingedampft. Das zurückbleibende (R) -(+)-3-tert.Butoxy~2-methyl-1-propanol, eine farblose Flüssigkeit, siedet bei 76 C/13 Torr; [cc]^5 = +0,47° (c = 4,06 in Methanol).
Ic) 25,8 g (R)-(+)-3-tert.Butoxy-2-methyl~l-propanol werden mit 50,5 g Triphenylphosphin in 105 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Rühren nach und nach mit 32,8 g N-Bromsuccinimid versetzt. Die Innentemperatur wird dabei durch Aussenkühlung auf 30°C gehalten. Nach 1-stündigem Rühren wird zunächst das Lösungsmittel, danach das Reaktionsprodukt über eine Rektifikationskolonne abdestilliert. Das erhaltene (S)-(+)-3-tert.Butoxy-2-methyl-l-brom-propan wird durch Adsorption an 450 g Silicagel gereinigt. Das reine Bromid, eine farblose Flüssigkeit, siedet bei 71°C/1 Torr; [a]D = +23,32° (c = 4,23 in Hexan).
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Das Bromid wird durch Umsetzen mit Magnesiumpulver in das Magnesiumbromid übergeführt.
Das in Beispiel 1 als Kondensationskomponente eingesetzte (R)-(+)~3,7-Dimethyl-l-octyl-p-toluolsulfonat kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man Dxhydrocitronellol mit einem p-Toluol-sulfonylhalogenid, vornehmlich mit p-Toluolsulfonylchlorid umsetzt.
Beispiel 2
2,33 g Magnesiumpulver und einige Jodkristalle in 23 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren im Verlauf 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 17,9 g (R)-(-)-l-Brom-3,7-dimethyl-octan in 51 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und nach 1 Stunde auf Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltene Lösung von (R)-3,7-Dimethyl-l-octyl-magnesiumbromid wird anschliessend bei -78 C tropfenweise in eine Lösung von 19,5 g (S)-(+)-3-tertoButoxy-2-methyl-l-propyl-p-toluolsulfonat in 56 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird auf -78 C gekühlt und nach Zugabe von 3,3 ml einer 0,1 molaren Lösung von Di-lithium-tetrachlorkuprat [Li2CuCl.] in wasserfreiem Tetrahydrofuran zunächst 10 Minuten bei -78°C, danach 2 Stunden bei 0-5°C und anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, darauf mit In wässeriger Schwefelsäure geschüttelt, und mit Aether extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte ölige 2 (R), 6 (R)-(+)-1-tert.Butoxy-2,6,10-trimethyl-undecan wird durch Adsorption an Silicagel [Elutionsmittel: Hexan/Aether 19:1] gereinigt. Der reine Aether, ein farbloses OeI siedet bei 91-95°C/O,3 Torrj C«]^5 = +0,94° (c = 2,01 in Hexan).
Das in Beispiel 2 eingesetzte (R)-3,7-Dimethyl-l-octylmagnesiumbromid kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man Dihydrocitronellol bromiert und mit Magnesiumpulver umsetzt.
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Die Grignard-Verbindung kann jedoch auch wie folgt synthetisiert werden:
2a) 23,1 g (S)-(+)~3-tert.Butoxy-2~methyl-3-brom-propan, 11,07 g Natriuiacyanid, 144 ml Methanol und 36 ml Wasser werden unter Rühren 17 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das aus dem Extrakt isolierte (R)-(+)~4-tert.Butoxy-3-methyl~buttersäurenitril wird durch Adsorption an 500 g Silicagel [Elutionsmittel: Hexan/Aether 9:1 und 4:1] gereinigt. Das reine Nitril, eine farblose Flüssigkeit, siedet bei 88-9O°/ll Torr; [a]^5 = +7,41° (c = 1,8 in Hexan).
2b) 4,18 g (R) - (+)^-tert.Butoxy-S-methyl-buttersäurenitril werden in 250 ml Hexan gelöst. Die Lösung wird bei -70 C unter Rühren tropfenweise mit 19,4 ml einer 25%igen Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 30 Minuten bei -70°C, danach 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend nacheinander mit 2,5 ml Essigsäureäthylester und wässerigem Ammoniumchlorid versetzt und darauf in In wässerige Schwefelsäure eingetragen. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit einer Natriumhydrogencarbonat- und einer Kochsalz-lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende (R)-4-tert. Butoxy-3-methyl-butan-l-al, eine farblose Flüssigkeit siedet bei 81-85°C/11 Torr.
2c) 2,67 g Isobutyl-triphenylphosphoniumjodid werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei O0C unter Rühren tropfenweise mit 2,94 ml einer 2,04 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 15 Minuten und nach Zugabe von O;475 g (R)-4-terf.Butoxy-3-methyl-butan-l-al in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
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danach in eine wässerige Aininoniumchloridlösung eingetragen und mit Hexan extrahiert. Das aus dem Extrakt isolierte (R)-(+)-l-tert.Butoxy-2,6-dimethyl-hept-4-en, eine farblose Flüssigkeit, siedet ]
(c = 0,61 in Hexan).
Flüssigkeit, siedet bei 75-80°C/10 Torr; [a]„ = +11,44°
2d) 1,7 g (R) -l-tert.Butoxy-2,6-dimethyl-hept-4-en v/erden in 100 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit Hilfe von 0,5 g Palladium-Kohle [5:95] hydriert. Der Katalysator wird nach Beenden der Wasserstoffaufnähme abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende (R)-(+)-l-tert.Butoxy-2,6-dimethyl-heptan, eine farblose Flüssigkeit, siedet bei 82-85°C/10 Torr.
2e) Das erhaltene (R)-(+)-l-tert.Butoxy-2,6-dimethylheptan wird in der Kälte tropfenweise mit Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 0 gerührt, danach auf Eis gegossen, und nach Zugabe von 10%iger wässeriger Natronlauge mit Aether extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte (R)-(+)-2,6-Dimethyl-heptan-l-ol, eine farblose
Flüssigkeit, siedet bei 92-95°C/16 Torr; [cc]2 = +10,14° (c = 2,01 in Hexan).
2f) Das erhaltene (R) -(+)-2,6-Dimethyl-heptan-l-ol wird, wie in Beispiel Ic beschrieben, mit N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin behandelt. Das erhaltene (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan, eine farblose Flüssigkeit, siedet bei 9O-92°C; [a]^5 = +0,48° (c = 5,17 in Hexan).
2g) Das erhaltene (R)-(+)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan wird durch Behandeln mit Natriumcyanid in wässerigem Methanol in das (R)-(-)-3,7-Dimethyl-octan-nitril umgewandelt, eine farblose Flüssigkeit, das bei 1O6-1O8°C/2O Torr siedet; 5 = -3,51° (c = 2,08 in Hexan).
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2h) 3,35 g (R)-3,7-Dimethyl-octan-nitril und 10 g Kaliumhydroxyd werden 90 ml Aethylenglykol/Wasser [90:10] gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, mit 3n wässeriger Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die aus dem Aetherextrakt isolierte (R)-(+)-Dihydrocitronellinsäure siedet bei 88-91°C/O,25 Torr; [a]^5 = +7,25° (c = 5 in Chloroform).
2i) Die erhaltene R-(+)-Dihydrocitronellinsäure wird, wie in Beispiel Ib beschrieben, mit Hilfe von.Lithiumaluminiumhydrid zu Dihydrocitronellol reduziert, in das Bromid umgewandelt und durch Umsetzen mit Magnesiumpulver in das (R)-3,7-Dimethyl-1-octy1-magnesiumbromid übergeführt.
Das in Beispiel 2 als Kondensationskomponente eingesetzte (S)-(+)-3-tert.Butoxy-2-methyl-l-propyl-p-toluolsulfonat kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man das in Beispiel 1 beschriebene (R) -(+)-3-tert.Butoxy-2-methyl-l-propanol mit einem p-Toluol-sulfonylhalogenid, vornehmlich mit p-Toluol-sulfonylchlorid umsetzt. Das erhaltene (S)-(+)-3~ tert.Butoxy-2-methyl-l-propyl-p-toluolsulfonat ist eine farblose Flüssigkeit; [alp5 = +8,18° (c = 4,22 in Hexan).
Beispiel 3
In analoger Weise zu Beispiel 2 erhält man durch Umsetzen von (R)-2,6-Dimethyl-l-hepty1-magnesiumbromid mit (R)-(+)-4-tert.Butoxy-3-methyl-l-butyl-p-toluolsulfonat das 2(R),6(R)-(+)-l-tert.Butoxy-2,6,lO-trimethyl-undecan; Siedepunkt 90°C/0,l Torr.
Das in Beispiel 3 eingesetzte (R)-2,6-Dimethyl-lhepty 1-magnesiumbromid kann durch Umsetzen der in Beispiel 2f beschrxebenen (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan mit Magnesiumpulver hergestellt werden.
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Das in Beispiel 3 als Kondensationskoniponente eingesetzte (R) - (+) -4-tert. Butoxy-3-methy 1-1-butyl-p-toluolsulf onat kann z.B. ausgehend von dem in Beispiel 2a} beschriebenen (R) -(+)-4-tert.Butoxy-3-methy1-buttersäure-nitril wie folgt hergestellt werden:
3a) 5,0 g (R)-(+)-4-tert.Butoxy-3-methy1-buttersäurenitril werden in 200 ml einer 10%igen wässeriger Kaliumhydroxydlösung gelöst'. Die Lösung wird unter Rückflussbedingungen 16 Stunden zum Sieden erhitzt, danach in einem Eisbad mit 6n wässeriger Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die aus dem Aetherextrakt isolierte (R) -(+)-4-tert.Butoxy-3-methy1-buttersäure wird durch Adsorption an 150 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Hexan 4:1 und 2:1]
25 gereinigt. Die reine Säure ist ein farbloses OeI. Ca]n =
+11,02° (c = 1,997 in Hexan).
3,45 g (R)-(+)-4-tert.Butoxy-3-methyl-buttersäure werden in 50 ml Aether gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Kühlen in ein Gemisch von 1,51 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Aether eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach bei 0 mit 5,4 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumsulfatlösung versetzt, 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampfte Das zurückbleibende (R)-(+)-4-tert.Butoxy-3-methy 1-but an- l-ol wird durch Adsorption an 100 g Silicagel tElutionsmittel: Hexan/Aether 2:1, 1:1 und 1:2} gereinigt. Der reine Alkohol, eine farblose Flüssigkeit, siedet bei 1OO-1O2°C/2O Torr; t«]^5 = +12,79° (c = 2,19 in Hexan).
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Das"erhaltene (R)~4-tert.Butoxy-3-methyl-butan-l-ol wird anschiiessend mit einem p-Toluol-sulfony!halogenid, vornehmlich mit p-Toluolsulfonylchlorid zu (R)-(+)-4-tert. Butoxy-3-methyl-l-butyl-p-toluolsulfonat umgesetzt.
Beispiel 4
0,216 g Magnesiumpulver und ein Jodkristall in 2,1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren tropfenweise mit einem Teil einer Lösung von 2,07 g (2R,6R)-(-)-l-Brom-2,6,10-trimethyl-undecan in 4,9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Bei Einsetzen der Reaktion wird der Rest der Bromverbindung zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und danach auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung, welche (2R,6R)-(~)-2,6,10-Trimethyl-undec-l-yl-magnesiumbromid enthält, wird tropfenweise unter Rühren in ein Gemisch von 2,4 g (S)-(-)-6-Benzy loxy-2,5,7, 8-tetramethyl-chroman-2-äthyl-methansulf onat und 4,7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird auf -72°C gekühlt und nach Zugabe von 0,27 ml einer 0,1 molaren Lösung von Di-lithium-tetrachlorkuprat [Li2CuCl4I in Tetrahydrofuran zunächst 10 Minuten bei -72°C, danach 2 Stunden bei 0° und anschliessend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird danach mit In wässeriger Schwefelsäure geschüttelt und mit Aether extrahiert* • Das aus dem Äetherextrakt isolierte gelbe OeI (3,6 g) wird durch ; Adsorption an 200.g Silicagel [Eluationsmittel: Hexan] gereinigt, '. Der erhaltene (2R,4f R, 8'R)-a-Tocophercl-benzyläther zeigt einen Drehwert von [ct]D = +0,72°, (c = 0,185 in Hexan) .
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Das in Beispiel 4 als■Ausgangssubstanz eingesetzte (2R,6R)-(-)-l-Brom-2,6,10-trimethyl-undecan kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man das 2(R),6(R)-Isomere des gemäss Beispiel 1 erfindungsgemäss anfallenden diastereomeren Gemisches von l-tert.Butoxy-2,6,10—trimethylundecan, wie eingangs beschrieben, hydrolysiert und das erhaltene (2R,6R)-(-) -2,6,10-Trimethyl-undecan-l-ol bromiert.
Das in Beispiel 4 als Kondensationskomponente eingesetzte (S) - (-)-G-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-äthyl-methansulfonat kann z.B. wie folgt hergestellt v/erden:
Eine 70%ige Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 35 ml Benzol wird unter Rühren in·einem Eisbad tropfenweise mit einer Lösung von 20,55 g (S)-(-)-6-Benzyloxy-2 , 5,7 , 8-tetramethyl-chroman-2-essigsäuremethylester in 50 ml Benzol versetzt und 80 Minuten bei 200C gerührt. Die entstehende Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, danach in ein Gemisch von Eis und In wässeriger Natronlauge eingetragen und mit Aether extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte viskose, farblose OeI wird in Petrol-, äther [Siedebereich: 30-60°] aufgenommen. Das ausfallende (S) - (-) -6-Benzyloxy-2,5,7 /8-tetramethyl-chroman-2-äthanol schmilzt bei 55-56°C. [a]^5: -16,21° (c = 2,03 in Chloroform).
0,5 Ct (S)-(-)-6-Benzyloxy-2/5/7,8-tetramethyl-chroman-2-äthanol und 0,25 ml Methansulfonylchlorid werden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird 45 Stunden bei 0 gehalten, danach in 100 ml Eiswasser eingetragen und nach 15 Minuten mit Aether extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte (S)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-äthyl-methansulfonat schmilzt bei 81-83°C, [cc]^5: -0,36° (c = 0,82 in Hexan). "
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Aethern der allgemeinen Formel
    Ri
    in der'R, eine Aethergruppe darstellt, und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels eine Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    IV
    in denen R, die oben gegebene Bedeutung hat; eines der Symbole A und B eine -MgX Gruppe, und das andere eine Gruppe
    Y bedeutet; worin X ein Halogenatom und
    Y eine austretende Gruppe bezeichnet; m = O und η = 1, oder m = 1 und η = sind; und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet;
    609831/10U
    mit Hilfe eines Di-(alkalimetall)-tetrahalogenkuprats verknüpft? und dass man erwunschtenfalls eine im Kond^nsationsprodukt vorhandene Zweifachbindung zur Einfachbindung hydriert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    IHa
    MgX
    mit einer Verbindung der allgemeinen Fcmel
    IVd
    in denen R, , X und Y die oben gegebene Bedeutung haben,
    verknüpft.
    3. Verfahren nach Anspruch lf dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    nie
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    IVb
    in denen R,, X und Y die oben gegebene Bedeutung haben,
    verknüpft.
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    4c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    IHd
    mit einer Verbindung der allgemeinen Fornel
    IVa)
    in denen R,, X und Y die oben gegebene Bedeutung haben,
    verknüpft.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verknüpfung mit Hilfe von Dilithium-tetrachlorkuprat durchführt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verknüpfung in Gegenwart eines Aethers durchführt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verknüpfung in Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther durchführt.
    609831 /10U
    8."Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R, eine Aethergruppe darstellt und R„ Carboxy, Hydromethyl oder Halogenmethyl bezeichnet.
    9. (R)-(+) ■^-bert.Butoxy-S-methyl-buttersäure.
    10. (R)-(+)-4-tert.Butoxy-3-methyl-butylalkohol.
    11. Verbindungen der Formel
    IHA
    in der R, eine Aethergruppe darstellt; X ein"Halogenatom bedeutet; und na 0 oder l.ist.„
    12. (S) -S-tert.Butoxy^-methyl-l-propyl-magnesiumbromid.
    13. Verbindungen der allgemeinen Formel
    HIB
    in der R, eine "Aethergruppe darstellt; Y eine austretende Gruppe bezeichnet; und m 0- oder 1 ist. .-
    609831/1014
    14. (R)-(+)-4-tert.Butoxy-3-raethyl-l-butyl-p-toluolsulfonat.
    15. (S)-(+)-3-tert.Butoxy-2-methy1-1-propyl-p-toluolsulfonat.
    16. Verbindungen der allgemeinen Formel Y'
    IVB
    in der Y1 Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxy darstellt und η O oder 1 ist.
    17. (R)- (+J-S^-Dimethyl-l-octyl-p-toluolsulfonat.
    18. Aether der allgemeinen Formel
    1V
    in der R- eine Aethergruppe darstellt; und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet.
    19. 2(R),6(R) -(+)-1-tert.Butoxy-2,6,10-trimethylundecan.
    609831/10U
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