KR20010074549A - 키랄 구리 착물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 비대칭합성 - Google Patents

키랄 구리 착물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 비대칭합성 Download PDF

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KR20010074549A
KR20010074549A KR1020010003637A KR20010003637A KR20010074549A KR 20010074549 A KR20010074549 A KR 20010074549A KR 1020010003637 A KR1020010003637 A KR 1020010003637A KR 20010003637 A KR20010003637 A KR 20010003637A KR 20010074549 A KR20010074549 A KR 20010074549A
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스즈까모고후
야마모또미찌오
하기야코지
이따가끼마꼬또
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고사이 아끼오
스미또모 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤
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Abstract

화학식 (1)의 광학할성 살리실리덴아미노알콜 화합물:
[화학식 1]
상기식에서, R1은 알킬기 등을 나타내고, R2는 아릴기 등을 나타내며,
X1이 니트로기를 나타내면, X2는 수소원자이고,
X1이 염소원자를 나타내면, X2는 염소원자이고,
X1이 수소원자를 나타내면, X2는 불소원자이고;
"*"로 나타낸 탄소원자는 S 또는 R 배열을 갖는 비대칭 탄소원자임),
그리고 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물 및 구리 화합물로부터 제조된 키랄 구리 착물이 개시된다.

Description

키랄 구리 착물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 비대칭 합성 {CHIRAL COPPER COMPLEX, PRODUCTION PROCESS THEREOF AND ASYMMETRIC PRODUCTION USING THE SAME}
본 발명은 키랄 구리 착물, 키랄 살리실리덴 리간드를 사용한 이의 제조 방법 및 이 착물을 촉매로서 사용하는 시클로프로판-카르복실산 화합물의 비대칭 합성에 관한 것이다.
광학활성 시클로프로판-카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법으로서, 올레핀을 특정 살리실리덴아미노알콜 구리 착물 촉매의 존재 하에 디아조아세트산 에스테르와 반응시키는 공정이 공지되어 있다 (JP-A 59225194).
본 발명에 따르면, 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물을 포함하는 공업적으로 적절한 키랄 구리 착물을 용이하게 제조할 수 있다. 전술한 착물은 시클로프로판화 반응 시스템에 함유될 수 있는 옥사이드에 더욱 안정하며, 그러한 옥사이드의 부작용을 감소시키며, 전술한 살리실리덴아미노알콜 화합물을 전술한 반응 후에 향상된 수율로 회수할 수 있다.
본 발명은 하기를 제공한다.
1. 하기 화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물:
상기식에서, R1은
알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 알킬기,
아르알킬기, 아릴기 또는 시클로알킬기, 이들은 모두 알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있음,
을 나타내고,
R2는
알킬기, 시클로알킬기, 또는
아르알킬기 또는 페닐기, 이들은 알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있음,
을 나타내고,
X1이 니트로기를 나타내면, X2는 수소원자이고,
X1이 염소원자를 나타내면, X2는 염소원자이고,
X1이 수소원자를 나타내면, X2는 불소원자이고,
"*"로 나타낸 탄소원자는 S 또는 R 배열을 갖는 비대칭 탄소원자임,
2. 상기 정의된 바의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물의 제조 방법, 이것은 하기 화학식 (2)의 광학활성 아미노알콜:
(상기식에서, R1, R2및 "*"는 상기 정의된 바와 동일함)을 하기 화학식 (3)의 2-히드록시벤잘데히드 유도체:
(상기식에서, X1및 X2는 상기 정의된 바와 동일함)과 반응시키는 것을 포함함,
3. 1가 또는 2가 구리 화합물 및 상기 정의된 바인 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물 (1)로부터 제조된 키랄 구리 착물,
4. 하기 화학식 (1a)의 키랄 구리 착물의 제조 방법:
(상기식에서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 독립적으로 알킬기, 아르알킬기, 페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-tert-부톡시-5-tert-부틸페닐기, 또는 2-옥틸옥시-5-tert-부틸페닐기를 나타내고,
X1이 니트로기를 나타내면, X2는 수소원자이고,
X1이 염소원자를 나타내면, X2는 염소원자이고,
X1이 수소원자를 나타내면, X2는 불소원자이고,
"*"로 나타낸 탄소원자는 S 또는 R 배열을 갖는 비대칭 탄소원자임), 이것은 2가 구리 화합물을 비활성 유기 용매 중에서 하기 화학식 (1)의 키랄 살리실리덴아미노알콜 화합물:
[화학식 1]
(상기식에서, R1, R2, X1, X2및 "*"는 상기 정의된 바와 동일함)과 반응시키는 것을 포함함,
5. 하기 화학식 (4)의 광학활성 시클로프로판-카르복실산 에스테르의 제조 방법:
(상기식에서, R3, R4, R5, R6및 R7은 하기 정의된 바임), 이것은 하기 화학식 (5)의 프로키랄 올레핀:
(상기식에서, R3, R4, R5및 R6은 하기 정의된 바임)을 하기 화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르:
N2CHCO2R7
(상기식에서, R7은 하기 정의된 바임)과 상기 항목 3 또는 4에서 정의된 바인 키랄 구리 착물의 존재하에 반응시키는 것을 포함함,
상기식들에서, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로
수소원자,
할로겐원자,
할로겐원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 (C1-C10)알킬기,
(C4-C8)시클로알킬기,
할로겐원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 아릴기,
알콕시기를 나타내고,
R3및 R4, 또는 R5및 R6은 그들 말단이 결합하여 탄소원자수 2-4를 갖는 알킬렌기를 형성할 수도 있으며,
R3, R4, R5및 R6기들 중의 하나는 할로겐원자, 알콕시기 또는 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 알케닐기를 나타내며, 이의 알콕시기는 할로겐원자 또는 원자들로 치환될 수도 있으며,
단 R3및 R5가 동일하면, R4및 R6은 동일하지 아니하며,
및 R7은 탄소원자수 1 내지 8을 갖는 알킬기
저급 알킬기로 임의 치환될 수도 있는 시클로알킬기,
저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페녹시기 또는 할로겐원자로 임의 치한될 수도 있는 벤질기,
저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 페녹시기로 임의 치한될 수도 있는 페닐기를 나타낸다.
먼저, 상기 정의된 바의 화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물이 기술될 것이다.
알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 알킬기의 예로는,
(C1-C10)알킬기 (예. 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실기)가 포함되며, 이것은 하기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있다:
(C1-C4)알콕시기 (예. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, 또는 t-부톡시기),
(C7-C11)아르알킬옥시기 (예. 벤질옥시, 또는 나프틸메틸옥시기),
(C6-C11)아릴옥시기 (예. 페녹시, 또는 나프틸옥시기),
(C4-C6)시클로알콕기 (예. 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시기).
알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아르알킬기, 아릴기 또는 시클로알킬기의 예로는,
(C7-C11)아르알킬기 (예. 벤질, 또는 나프틸메틸기),
(C6-C10)아릴기 (예. 페닐 또는 나프틸기),
(C4-C6)시클로알킬기 (예. 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기), 이들은모두 상기 지정된 바와 같은 기로 치환될 수도 있다.
R2로 나타내는 알킬기는 (C1-C10)알킬기에 대하여 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
R2로 나타내는, 알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기 및 아르알킬 또는 페닐기는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물 중에서, R1및 R2는 바람직하게는 알킬기 (예. 탄소원자 1 내지 4의 저급 알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등), 아르알킬기 (예. 벤질기), 아릴기 (예. 페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-tert-부톡시-5-tert-부틸페닐기 또는 2-옥틸옥시-5-tert-부틸페닐기)이다.
화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물의 구체적인 예들은 광학활성인 하기:
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-부톡시-5-t-부틸페닐)-1-프로판올,
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-옥틸시-5-t-부틸페닐)-1-프로판올,
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-부톡시-5-t-부틸페닐)-3-페닐-1-프로판올,
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올,
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올,
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-벤질옥시-5-메틸페닐)-3-(4-이소프로폭시페닐)-1-프로판올,
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-3-페닐-1-프로판올,
N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-부탄올,
N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올,
N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올,
N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(5-tert-부틸-2-tert-부톡시페닐)-3-페닐-1-프로판올,
N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(5-tert-부틸-2-옥틸옥시페닐)-1-프로판올,
N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-부탄올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-3-페닐-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-부톡시-5-t-부틸페닐)-3-페닐-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-벤질옥시-5-메틸페닐)-3-(4-이소프로폭시페닐)-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-t-부틸-4-메틸페닐)-3-페닐-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(4-t-부틸페닐)-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(5-tert-부틸-2-옥틸옥시페닐)-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(5-tert-부틸-2-tert-부톡시페닐)-3-페닐-1-프로판올,
N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(5-tert-부틸-2-tert-부톡시페닐)-3-메틸-1-부탄올 등이 포함된다. 전술한 광학활성 화합물들은 상기 화학식에서 "*"로 표시된 탄소원자에 관해서 S 배열 또는 R 배열을 갖는다.
다음으로, 화학식 (2)의 광학활성 아미노알콜을 상기 정의된 바의 화학식 (3)의 살리실알데히드 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물의 제조 방법에 대해 기술될 것이다.
본 공정에서 사용되는 화학식 (2)의 광학활성 아미노알콜 화합물로는 상기 특정된 바의 R1및 R2기들 갖는 것들이 포함되며, 이의 구체적인 예로는 광학활성인 하기:
2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-이소프로폭시페닐)-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-부톡시-5-t-부틸페닐)-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디페닐-3-페닐-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-3-페닐-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-이소프로폭시페닐)-3-페닐-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-부톡시-5-t-부틸페닐)-3-페닐-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-3-페닐-1-부탄올,
2-아미노-1,1-디(2-부톡시-5-t-부틸페닐)-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-옥틸옥시-5-t-부틸페닐)-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-부톡시-5-t-부틸페닐)-3-페닐-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-벤질옥시-5-메틸페닐)-3-(4-이소프로폭시페닐)-1-
프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-부탄올,
2-아미노-1,1-디(2-t-부틸-4-메틸페닐)-3-페닐-1-프로판올,
2-아미노)-1,1-디(4-t-부틸페닐)-1-프로판올,
2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-프로판올 등이 포함된다.
광학활성 아미노알콜 (2)와 살리실알데히드 유도체 (3)의 반응은 통상적으로 20 내지 150 ℃, 바람직하게는 50 내지 120 ℃에서 수행된다.
전술한 반응은 광학활성 아미노알콜을 살리실알데히드 유도체 (3)과 유기 용매에서 접촉시킴으로써 통상적으로 수행되는데, 유기 용매의 예로는 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 메탄올 등과 같은 알콜 용매, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 디에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르 등과 같은 에테르, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이들의 사용량은 특별히 제한되지 않는다.
살리실알데히드 유도체의 사용량은 화학식 (2)의 광학활성 아미노알콜의 1몰당 통상적으로 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이다.
화학식 (1)의 살리실리덴아미노알콜은 통상적으로 1가 또는 2가 구리 화합물과 접촉되어 키랄 구리 착물을 용매 중에서 생성시킨다.
1가 또는 2가 구리 화합물의 예로는 탄소수 2 내지 15의 유기 카르복실산의 구리염, 예를들면 구리 아세테이트, 구리 나프테네이트, 구리 옥타노에이트 등, 그리고 구리염, 예를 들면 염화구리, 브롬화 구리, 질산구리, 황산구리, 구리 메탄술포네이트, 구리 트리플루오로메탄술포네이트, 구리 시아네이트, 또는 구리 카르보네이트, 그리고 산화구리, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
용매의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르 등과 같은 에테르, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이의 사용량은 특별히 한정되지 않으며 통상적으로 구리 화합물 1 중량부당 2 내지 500 중량부이다. 다음의 시클로프로판화 단계에서 사용되는 화학식 (6)의 프로키랄 올레핀을 또한 용매로서 사용할 수도 있다.
화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물의 사용량은 구리 화합물 1몰당 통상 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 0.8 내지 2.5 몰이다. 반응 온도는 통상 10 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
반응 완결 후에, 바라는 키랄 구리 착물을 함유하는 결과된 반응 혼합물은 용액 형태 그자체로 후속 시클로프로판화 반응에 사용될 수 있거나, 또는 알칼리 수용액 (예, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 수용액)으로써 세척하고 증발시켜 원하는 키랄 구리 착물을 산출할 수도 있다.
또다르게는, 원하는 구리 착물은 반응 용액을 -50 내지 +30℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃의 온도로 냉각시킴으로써 녹색 결정체로서 석출될 수 있다.
구리 착물은 지방족 탄화수소 용매 (예, 헥산 또는 헵탄)를 첨가함으로써 반응 용액으로부터 석출될 수도 있다. 용매의 사용량은 상기 착물의 석출에 사용된 용매의 1 중량부당 0.05 내지 500 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량부이다. 용매 첨가 후에, 결과된 혼합물을 0 내지 30℃의 온도로 냉각시킬 수도 있다.
키랄 구리 착물의 전술한 석출된 결정체는 반응 혼합물로부터 여과로 분리할 수 있으며, 수집된 결정체는 전술한 지방족 또는 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소)로써 필요에 따라 더 세척할 수도 있다. 분리된 결정체를 고성능 액체 크로마토그래피 또는 원소분석을 하여 그의 수율 및 순도를 결정할 수 있다.
키랄 구리 착물은 화학식 (5)의 프로키랄 올레핀과의 부가체를 형성할 수 있다. 전술한 부가체는 단리된 키랄 구리 착물을 화학식 (5)의 프로키랄 올레핀과 접촉시킴으로써 또는 프로키랄 올레핀을 용매로서 사용하여 키랄 구리 착물을 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 부가체는 시클로프로판화 반응에서 촉매로서 사용될 수 있다.
화학식 (1a)에서 기재된 바와 같이, 식중 R1및 R2가 동일 또는 상이하고 독립적으로 알킬기, 아르알킬기, 페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-tert-부톡시-5-tert-부틸페닐기 또는 2-옥틸옥시-5-tert-부틸페닐기를 나타내고, X1이 니트로기를 나타내고 X2가 수소원자이고, X1이 염소원자를 나타내고 X2가 염소원자이고, 또는 X1이 수소원자를 나타내고 X2가 불소원자인 화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물을 갖는 키랄 구리 착물은 결정체 형태로 수득될 수 있다.
화학식 (5)의 프로키랄 올레핀을 이렇게 수득된 키랄 구리 착물의 존재 하에 화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바의 화학식 (4)의 광학활성 시클로프로판카르복실산 에스테르의 제조 방법이 기술될 것이다.
프로키랄 올레핀의 R2, R4, R5또는 R6으로 표현되는 알콕시기의 예로는 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시기, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 등이 포함된다.
할로겐 원자 또는 알콕시기로 치환될 수도 있는 알킬기의 예로는,
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 또는 n-데실기와 같은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 측쇄형 알킬기,
불소원자, 염소원자, 브롬원자 등과 같은 할로겐 원자 및 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸기 등과 같은 할로알킬기로 치환되는 알킬기,
메톡시, 에톡시,n-프로폭시, i-프로폭시기 등과 같은 알콕시기로 치환된 알킬기가 포함된다.
R3및 R4, 또는 R5및 R6에 의해 형성되는 알킬렌기의 예로는 디메틸렌, 트리메틸렌, 또는 테트라메틸렌기와 같은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기가 포함된다.
할로겐 원자, 알콕시가 할로겐원자 또는 할로겐 원자들로 치환될 수 있는 알콕시기 또는 알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있으며, R3, R4, R5로 표시되는 알케닐기의 예로는,
에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 또는 헥세닐기와 같은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 측쇄형 알케닐기,
클로로에테닐기, 클로로프로페닐기, 2,2-디클로로에테닐기, 2,2,-디플루오로에테닐기 등과 같은 상기 기술된 할로겐 원자 또는 원자들로 치환된 상기 기술된 알케닐기인 할로알케닐기,
2-메톡시카르보닐-2-메틸에테닐기, 2-에톡시카르보닐-2-메틸에테닐기, 2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로폭시카르보닐)-1-메틸에테닐기 등과 같은 알콕시(C1-C3)카르보닐 치환된 알케닐기가 포함된다.
프로키랄 올레핀 (5)의 구체적인 예로는,
프로펜, 1-부텐, 이소부틸렌, 1-펜텐, 1-헥센, 1-옥텐, 4-클로로-1-부텐, 1-클로로-2-메틸프로펜, 2-펜텐, 2-헵텐, 2-메틸-2-부텐, 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔, 2-클로로-5-메틸-2,4-헥사디엔, 2-플루오로-5-메틸-2,4-헥사디엔, 1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2,4-헥사디엔, 1,1,1-트리플루오로-2-클로로-5-메틸-2,4-헥사디엔, 2-메톡시카르보닐-5-메틸-2,4-헥사디엔, 2-에톡시카르보닐-5-메틸-2,4-헥사디엔, 1,1-디플루오로-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1,1-디클로로-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1,1-디클로로-2,4-디메틸-1,3-펜타디엔, 2-메틸-2,4-헥사디엔, 2,3-디메틸-2-펜텐, 1,1,1-디클로로-4-메틸-3-펜텐 등, 1,1-디브로모-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-클로로-1-플루오로-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-플루오로-1-브로모-4-메틸-1,3-펜타디엔, 2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로폭시카르보닐)-5-메틸-2,4-헥사디엔, 1-메톡시-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-에톡시-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-프로폭시-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-플루오로-1-메톡시-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-플루오로-1-에톡시-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-플루오로-1-프로폭시-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1,1,1-트리브로모-4-메틸-3-펜텐, 2-브로모-2,2-디메틸-4-헥센, 2-클로로-2,5-디메틸-4-헥센, 1-메톡시-2-메틸-1-프로펜, 1-에톡시-2-메틸-1-프로펜, 1-프로폭시-2-메틸-1-프로펜, 1-메톡시-8-메틸-2-부텐, 1-에톡시-3-메틸-2-부텐, 1-프로폭시-3-메틸-2-부텐, 1,1-디메톡시-3-메틸-2-부텐, 1,1-디에톡시-3-메틸-2-부텐, 이소프로필리덴시클로프로판, 이소프로필리덴시클로부탄, 2-메틸-4-시클로펜틸리덴-2-부텐, 이소프로필리덴시클로펜탄 등이 포함된다.
바람직하게는, R3및 R4, 또는 R5및 R6이 메틸기를 나타낸다. 더욱 바람직한 프로키랄 올레핀은 이소부틸렌 및 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔이다.
화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르에서 R7로 표시되는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬기의 예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기 등이 포함된다.
저급알킬기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬기의 예로는, 시클로헥실기, 1-멘틸기, d-멘틸기, 아다만틸기가 포함된다.
저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 페녹시기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 (6)에서 R7로 표시되는 페닐기의 예로는, 페닐기, 2-메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기 등이 포함된다.
저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페녹시기 또는 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있는 화학식 (6)에서 R7로 표시되는 벤질기의 예로는, 3-페녹시벤질기, 2-메틸-3-페닐벤질기, 2,3,5,6-테트라플루오로벤질기, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤질기 등이 포함된다.
시클로알킬기 또는 페닐기상에 존재할 수 있는 저급알킬기의 예로는, (C1-C4)알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, 및 t-부틸기가 포함된다.
페닐기상에 존재할 수 있는 저급알콕시기의 예로는, (C1-C4)알콕실기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, 및 t-부톡시기가 포함된다.
바람직하게는, (C1-C6)알킬기,
저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 페녹시기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기, 예를 들면 페닐기, 2-메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기,
시클로헥실기,l-멘틸기,d-멘틸기, 및
2,3,5,6-테트라플루오로벤질기 및 3-페녹시벤질기이다.
화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르의 구체적인 예로는, 에틸 디아조아세테이트, n-프로필 디아조아세테이트, tert-부틸 디아조아세테이트, 페닐 디아조아세테이트, 1-멘틸 디아조아세테이트, 4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐 디아조아세테이트, 2,3,5,6-테트라플루오로벤질 디아조아세테이트, 3-페녹시벤질 디아조에세테이트 등이 포함된다.
화학식 (6)의 상기 디아조아세트산 에스테르는 상업적으로 구입가능하거나 또는 공지 방법에 의해 제조될 수도 있는데, 예를 들면 상응하는 아미노산 에스테르를 미네랄 산 및 아질산 나트륨로부터 제조된 디아조화제와 반응시키는 방법을 사용할 수도 있다.
제조된 키랄 구리 착물 촉매 존재 하에 화학식 (5)의 프로키랄 올레핀과 화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르와의 반응은 통상적으로 화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르를 구리 착물 촉매 및 화학식 (5)의 프로키랄 올레핀의 혼합물에 임의로는 용매 중에서 첨가함으로써 수행된다. 상술한 바와 같이, 본 반응은 페닐히드라진 등과 같은 환원제의 존재 하에 수행될 수도 있다.
화학식 (5)의 프로키랄 올레핀의 사용량은 화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르 매 1몰당 통상 1 몰 이상이다. 그의 상한치는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 많은 과량을 사용하여 반응 용매로서 역할을 하게 할 수도 있다.
구리 착물의 사용량은 화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르에 대해서 구리를 기준으로 0.001 내지 5 몰%, 바람직하게는 0.03 내지 1 몰%이다.
사용되는 용매의 예로는, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또다르게는, 프로키랄 올레핀 (5)를 용매로서 사용할 수 있다.
용매의 사용량은 디아조아세트산 에스테르 (6)의 1 중량부당 통상 2 내지 50중량부, 바람직하게는 3 내지 30 중량부이다.
반응 온도는 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 120℃이다. 아울러, 반응은 질소 가스 등과 같은 비활성 가스 분위기 하에 수행되며, 비할성 가스는 예를들면 5% 이하의 산소 가스를 함유할 수도 있다. 아울러, 반응은 과량의 퍼옥사이드, 예를 들면 그 반응에서 실질적인 부작용을 수반함이 없이 구리 착물 매 1몰당 예를 들면 20 몰 이하, 바람직하게는 10 몰 이하의 퍼옥사이드의 존재 하에 수행될 수도 있다.
반응 완결 후에, 화학식 (4)의 광학활성 시클로프로판-카르복실산 에스테르 유도체는 증류 등에 의해 분리할 수 있으며, 이것은 필요에 따라, 추가로 에스테르 가수분해 등을 시키거나, 예를 들면 증류, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수도 있다.
화학식 (4)의 광학활성 시클로프로판-카르복실산 에스테르의 예로는 광학활성인 하기:
메틸 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
에틸 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
n-프로필 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
이소프로필 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
이소부틸 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
tert-부틸 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
시클로헥실 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
멘틸 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
(4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐) 2-메틸시클로프로판-카르복실레이트,
메틸 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
n-프로필 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
이소프로필 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
이소부틸 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
tert-부틸 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
시클로헥실 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
멘틸 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
(4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐) 2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트,
메틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
n-프로필 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
이소프로필 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
이소부틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
tert-부틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
시클로헥실 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
멘틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
(4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐) 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
(3-페녹시벤질) 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시메틸벤질) 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판-카르복실레이트,
메틸 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
n-프로필 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
이소프로필 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
이소부틸 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
tert-부틸 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
시클로헥실 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
멘틸 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
(4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐) 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
(3-페녹시벤질) 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시메틸벤질) 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸-3-(2,2-디브로모-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
메틸 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
n-프로필 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
이소프로필 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
이소부틸 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
tert-부틸 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
시클로헥실 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
멘틸 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
(4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐) 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
(3-페녹시벤질) 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시메틸벤질) 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실레이트,
메틸 2,2-디메틸-3-(2-카르보에톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸-3-(2-카르보메톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
n-프로필 2,2-디메틸-3-(2-카르보에톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
이소프로필 2,2-디메틸-3-(2-카르보메톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
이소부틸 2,2-디메틸-3-(2-카르보에톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
tert-부틸 2,2-디메틸-3-(2-카르보메톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
시클로헥실 2,2-디메틸-3-(2-카르보에톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
멘틸 2,2-디메틸-3-(2-카르보메톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
(4-메틸-2,6-디-tert-부틸페닐) 2,2-디메틸-3-(2-카르보에톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
(3-페녹시벤질) 2,2-디메틸-3-(2-카르보메톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시메틸벤질) 2,2-디메틸-3-(2-카르보에톡시-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸-3-(2-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트,
에틸 2,2-디메틸-3-(2-클로로-2-트리플루오로메틸-1-에테닐)시클로프로판-카르복실레이트 등이 포함된다.
화학식 (4)의 광학활성 시클로프로판-카르복실산 에스테르 유도체를 단리한 후에 잔류물 중에 함유된 화학식 (1)의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물은 잔류물을 결정화 처리, 컬럼 크로마토그래피 등을 함으로써 회수될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 이용하여 설명될 것이지만 본 발명을 이것으로 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
1.60 g의 (R)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올, 0.98 g의 2-히드록시-5-니트로벤잘데히드 및 30 ㎖의 톨루엔을 질소 대기하에 혼합하고, 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에, 톨루엔을 증류제거하고, 이어서 재결정하여 1.35 g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 수득하였다.
수율 74%
1H-NMR (CDCl3, TMS, ppm) δ: 1.41 (d, 3H, J=6.6㎐), 3.62 (s, 6H), 5.26 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.65-7.27 (m, 8H), 7.52-7.67 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 3H).
실시예 2
66.12g의 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 및 4 ㎍의 페닐히드라진을 질소로 청정시킨 100 ㎖ 슈렝크 튜브에 첨가하고, 여기에 3.59 ㎎의 구리 아세테이트 모노히드레이트 및 17.46 ㎎의 (R)-N-(5-니트로살릴실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올로부터 제조된 구리 착물의 톨루엔 용액, 그리고 2.28 g의 에틸 디아조아세테이트를 함유하는 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 용액 9.9 g을 2 시간에 걸쳐서 80 ℃에서 각각 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분동안 교반하였다. 결과된 반응 생성물의 가스 크로마토그래피 분석은 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 수율이 97.4%이고 trans/cis 비율이 59/41임을 보여주었다. 액체 크로마토그래피 분석에 의해 (+)-trans-이성체의 광학 순도는 56 %ee 이고 (+)-cis-이성체는 50 %ee 임을 보여주었다.
반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이것을 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 잔류물에 남아있는 N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올의 회수율은 22 % (사용된 (R)-N-(5-니트로살릴실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 기준)이었다.
비교예 1
14.60 ㎎의 (R)-N-살리실리덴-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 17.46 ㎎의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 유사한 방식에 따라서, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 96.2%로 제조하였다. trans/cis 비율은 60/40이었다. (+)-trans-이성체의 광학순도는 35 %ee 이었고, (+)-cis-이성체의 광학순도는 36 %ee 이었다.
또한, N-살리실리덴-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올의 회수율은 5% (사용된 N-살릴실리덴-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 기준)이었다.
실시예 3
1.12 g의 2-히드록시-3,5-디클로로벤잘데히드를 0.98 g의 2-히드록시-5-니트로벤잘데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 유사한 방식에 의해, 2.00 g의 (R)-N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 수득하였다. 수율 78 %.
1H-NMR (CDCl3, TMS, ppm) δ: 1.35 (d, 3H, J=6.6㎐), 3.56 (d, 6H), 5.14 (q, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.71-7.28 (m, 9H), 7.50-7.69 (m, 2H), 7.98 (s, 1H).
실시예 4
2.00 g의 (R)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올, 1.47 g의 2-히드록시-5-니트로벤잘데히드 및 30 ㎖의 메탄올을 혼합하고, 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 그런 후에, 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 침착된 결정체들을 여과로 수집하였다. 수집된 결정체를 메탄올로써 세척하고 건조하여 3.22 g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올을 수득하였다. 수율 97.2 %.
1H-NMR (CDCl3, TMS, ppm) δ: 1.29 (d, 3H, J=6.6㎐), 2.61 (s, 1H), 4.65 (q, 1H, J=6.6㎐), 6.82-6.89 (m, 1H), 7.20-7.54 (m, 10H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.26 (s, 1H).
원소분석
실측치 : C 70.1%, H 5.4%, N, 7.4%
계산치 : C 70.2%, H 5.3%, N, 7.5%
실시예 4
66.12 g의 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 및 4 ㎍의 페닐히드라진을, 1 %의 산소 농도를 갖는 질소 가스로 청정시킨 100 ㎖ 슈렝크 튜브에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 그런 후에, 3.59 ㎎의 구리 아세테이트 모노히드레이트 및 8.73 ㎎의 (R)-N-(5-니트로살릴실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올로부터 제조된 구리 착물의 톨루엔 용액, 그리고 2.28 g의 에틸 디아조아세테이트를 함유하는 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 용액 9.9 g을 동일한 온도에서 2 시간에 걸쳐서 각각 적가하였다. 그런 후에, 혼합물을 추가로 교반하고 동일한 온도를 30 분동안 유지시키고, 결과된 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석하여, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 수율이 93.5%이고 trans/cis 비율이 59/41임을 보여주었다. (+)-trans-이성체의 광학 순도는 56 %ee 이고 (+)-cis-이성체는 49 %ee 이었다.
비교예 2
7.83 ㎎의 N-살리실리덴-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 8.73 ㎎의 N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 유사한 방식에 따라서, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 수율은 89.3 %이고 trans/cis 비율은 60/40이었다. (+)-trans-이성체의 광학순도는 34 %ee 이었고, (+)-cis-이성체의 광학순도는 35 %ee 이었다.
실시예 6
산화제인 0.066 g의 큐멘 히드로퍼옥사이드의 존재하에 그리고 실시예 5에서 질소 가스로 청정시킨 100 ㎖ 슈렝크 튜브에서 반응을 수행하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 유사한 방식에 따라서, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 수율은 95.8 %이고 trans/cis 비율은58/42이었다. (+)-trans-이성체의 광학순도는 61 %ee 이었고, (+)-cis-이성체의 광학순도는 53 %ee 이었다.
비교예 3
산화제인 0.066 g의 큐멘 히드로퍼옥사이드의 존재하에 그리고 비교예 2에서 질소 가스로 청정시킨 100 ㎖ 슈렝크 튜브에서 반응을 수행하는 것을 제외하고는 비교예 2에서와 유사한 방식에 따라서, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 수율은 94.2 %이고 trans/cis 비율은 60/40이었다. (+)-trans-이성체의 광학순도는 36 %ee 이었고, (+)-cis-이성체의 광학순도는 36 %ee 이었다.
실시예 7
실시예 6에서 큐멘 히드로퍼옥사이드의 양이 0.26 g인 것을 제외하고는 실시예 6에서와 유사한 방식에 따라서, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 수율은 81.1 %이고 trans/cis 비율은 59/41이었다. (+)-trans-이성체의 광학순도는 46 %ee 이었고, (+)-cis-이성체의 광학순도는 38 %ee 이었다.
비교예 4
비교예 3에서 큐멘 히드로퍼옥사이드의 양이 0.26 g인 것을 제외하고는 비교예 3에서와 유사한 방식에 따라서, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 수율은 8.5 %이고 trans/cis 비율은 59/41이었다. (+)-trans-이성체의 광학순도는 21 %ee 이었고, (+)-cis-이성체의 광학순도는 20 %ee 이었다.
실시예 8
5.22 ㎎의 (R)-N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 유사한 방식으로, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 수율은 94.2 %이고 trans/cis 비율은 60/40이었다. (+)-trans-이성체의 광학순도는 65 %ee 이었고, (+)-cis-이성체의 광학순도는 60 %ee 이었다.
실시예 9
66.12 g의 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 및 4 ㎍의 페닐히드라진을, 질소 가스로 청정시킨 100 ㎖ 슈렝크 튜브에 첨가하고, 5중량%의 구리 금속 및 7.53 ㎎의 N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올을 함유하는 구리 나프테네이트/톨루엔 용액 22.9 ㎎으로부터 제조된 구리 착물 촉매의 톨루엔 용액, 및 2.28 g의 에틸 디아조아세테이트를 함유하는 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 용액 9.9 g을 80 ℃에서 2 시간에 걸쳐서 각각 적가하였다. 그런 후에, 혼합물을 교반하며 동일한 온도를 30 분동안 유지시키고, 결과된 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 수율은 96.3%이고 trans/cis 비율이 61/39이었다. 액체 크로마토분석결과에 의해 분석된 광학순도는 (+)-trans-이성체에 대해서는 52 %ee 이고 (+)-cis-이성체에 대해서는 44 %ee 이었다.
실시예 10
3.8 g의 (R)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올, 2.0 g의 2-히드록시-3-플루오로벤잘데히드 및 22 g의 톨루엔을 혼합하고 80 ℃로 가온하고 그 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 결정체를 산출하였다. 12 g의 톨루엔을 거기에 첨가하고 80 ℃로 가온하여 결정체를 용해시킨 후에, 6 g의 헵탄을 거기에 첨가하고 실온으로 냉각하였다. 침착된 결정체들을 여과로 수집하고, 3 g의 톨루엔 및 1.5 g의 헵탄의 혼합 용매로써 세척하고 건조하여, 4.37 g의 (R)-N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 수득하였다. 수율 80.7 %. Mp. 116~118 ℃.
1H-NMR (CDCl3, TMS, ppm) δ: 1.34 (d, 3H), 3.56 (d, 6H), 5.14 (q, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.47-7.26 (m, 9H), 7.56-7.68 (m, 2H), 8.16 (s, 1H).
실시예 11
0.97 g의 (R)-2-아미노-1,1-디(2-n-부톡시-5-tert-부틸페닐)-1-프로판올 및 0.33 g의 2-히드록시-5-니트로벤잘데히드를 20 ㎖의 에탄올 및 20 ㎖의 톨루엔의 혼합 용매에 용해시키고, 1 시간동안 환류하고, 반응 혼합물을 증발시켜 1.2 g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-n-부톡시-5-tert-부틸페닐)-1-프로판올을 황색 분말로서 수득하였다.
수율 94.9 %. Mp. 67.9 ℃. [α]546-308 ° (c=0.1 % 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.87-0.93 (m, 6H), 1.15 (s, 9H), 1.29-1.31 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.46-1.56 (m, 4H), 3.72-3.85 (m, 4H), 6.63-8.05 (m, 9H), 8.57 (s, 1H).
원소분석
실측치 : C 71.5%, H 8.1%, N, 4.6%
계산치 : C 72.2%, H 8.2%, N, 4.4%
실시예 12
9.2 ㎎의 (R)-N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 8.73 ㎎의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 유사한 방식으로, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다.
수율 94.4 %, trans/cis 비율: 60/40, trans-이성체의 광학순도: 58 %ee, cis-이성체의 광학순도: 53 %ee.
실시예 13
8.19 ㎎의 (R)-N-(3-플루오로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 8.73 ㎎의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 유사한 방식으로, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다.
수율 93.6 %, trans/cis 비율: 60/40, trans-이성체의 광학순도: 46 %ee, cis-이성체의 광학순도: 43 %ee.
실시예 14
12.6㎎의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(5-tert-부틸-2-n-부톡시페닐)-1-프로판올을 8.73㎎의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 유사한 방식으로, 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다.
수율 91.3 %, trans/cis 비율: 56/44, trans-이성체의 광학순도: 51 %ee, cis-이성체의 광학순도: 35 %ee.
실시예 15
실시예 11에서 제조된 0.52 g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(5-tert-부틸-2-n-부톡시-페닐)-1-프로판올, 0.164 g의 구리 아세테이트 모노히드레이트 및 40 ㎖의 톨루엔을 100 ㎖의 유리제 플라스크에 충전하고, 결과된 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 30 ㎖의 수산화나트륨 수용액과 철저히 혼합시킨 다음, 정치하고 분리시켰다. 분리된 층을 탈이온수로 2회 세척하고, 분리된 유기상을 증발시켜 0.53 g의 구리 착물을 녹색 분말로서 산출하였다.
분해온도 : 110-130 ℃,
[α]546+314 ° (c=0.1 % 클로로포름)
원소분석
실측치 : C 66.9%, H 7.4%, N, 3.8%, Cu 7.66%.
실시예 16
실시예 15에서 제조된 6.9 ㎎의 구리 착물, 10 ㎖의 에틸 아세테이트 및 1.1 ㎎의 페닐히드라진을 질소가스로 청정되고 자석식 교반기를 장치한 50 ㎖의 슈렝크 유리 튜브 반응기에 충전하여 촉매 용액을 산출하였다. 5 ㎖의 촉매 용액 및 3.5 g의 이소부틸렌을 질소가스로 청정시킨 100 ㎖ 스테인레스강 오토클레이브에 충전하고, 결과된 용액에 에틸 디아조아세테이트를 20 m㏖의 함량으로 함유하는 10 ㎖의 톨루엔 용액을 40 ℃에서 2 시간동안 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분동안 교반한 후에, 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 가스 크로마토그래피 분석에 의해 분석하였다. 수율 : 91 %.
수득된 에스테르의 가수분해 후에, 산을 그의 1-멘틸 에스테르로 유도화시키고 광학순도를 측정하니 87 %ee이었다.
실시예 17
9.8 g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올, 4.0 g의 구리 아세테이트 모노히드레이트 및 550 g의 톨루엔을 100 ㎖의 유리제 플라스크에 충전하고 80 ℃에서 1 시간동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 8.7 g의 28(wt)% 소듐 메틸레이트를 거기에 첨가하고 10 분동안 교반시켰다.그런다음, 반응 혼합물을 200 g의 물과 혼합하고 분리 깔때기로 분리하였다. 분리된 오일층을 증발시켜 11.2 g의 구리 착물을 녹색 분말로서 산출하였다.
분해온도 : 158-165 ℃,
[α]546+927 ° (c=0.1 % 클로로포름)
원소분석
실측치 : C 60.1%, H 4.9%, N, 5.2%, Cu 10.4%.
실시예 18
실시예 17에서 제조된 0.5 g의 구리 착물, 100 g의 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔을 100 ㎖의 유리제 반응기에 충전하고, 80 ℃에서 1 시간동안 교반 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하면 녹색 고형물이 석출되었다. 석출된 결정체를 여과로 수집하고 건조시켜 0.4 g의 부가체를 녹색 분말로서 산출하였다.
원소분석
계산치 : C 61.1%, H 5.3%, N, 5.0%, Cu 11.7%.
실측치 : C 60.8%, H 5.3%, N, 5.1%, Cu 11.5%.
(구리 착물 2몰 및 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 1몰의 부가체로서 계산됨)
실시예 19
실시예 18에서 수득된 5.53 ㎎의 부가체, 66.1 g의 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 및 4 ㎍의 페닐히드라진을, 질소 가스로 청정시킨 슈렝크 튜브에 첨가하고, 반응 혼합물에 2.3 g의 에틸 디아조아세테이트를 함유하는 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔 용액 9.9 g을 2 시간에 걸쳐서 적가하고, 동일 온도에서 30 분동안 교반하에 유지시켰다. 결과된 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 에틸 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실레이트는 97.2%의 수율로 수득되었다. trans/cis 비율은 58/42이었다. trans-이성체 및 cis-이성체의 광학순도는 62.5 %ee 및 53.2 %ee 이었다.
실시예 20
19.6g (44.9m㏖)의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올, 8.96g (44.9m㏖)의 큐퍼릭 아세테이트 및 160 g의 톨루엔을 플라스크에서 혼합하고 80 ℃에서 1 시간동안 교반 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켜, 청록색 결정체를 침착시켰다. 침착된 결정체를 여과로 수집하고, 50g의 냉톨루엔으로 세척하고, 실온에서 건조시켜, 19.1g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 구리 착물을 82.0%의 수율로 산출하였다.
실시예 21
19.6g (44.9m㏖)의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올, 8.96g (44.9m㏖)의 큐퍼릭 아세테이트 및 160 g의 톨루엔을 플라스크에서 혼합하고 80 ℃에서 1 시간동안 교반 하에 반응시켰다. 100 g의 n-헵탄을 반응 용액에 첨가하여 청록색 결정체를 석출시켰다. 석출된 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고 여과하여 결정체를 수집하였다. 수집된 결정체를 100 g의 n-헵탄으로 세척하고 실온에서 건조시켜, 22.1g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 구리 착물을 99.0%의 수율로 산출하였다.
실시예 22
0.415g (0.901 m㏖)의 (R)-N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하고, 0.180g (0.901 m㏖)의 큐퍼릭 아세테이트, 10 g의 톨루엔, 결정체 석출을 위해 10 g의 n-헵탄, 결정체 세척을 위해 10 g의 n-헵탄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21에서와 유사한 방식에 따라서 0.46g의 (R)-N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 구리 착물을 97.9%의 수율로 수득하였다.
실시예 23
0.376g (1.00 m㏖)의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올을 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 대신에 사용하고, 0.20g (1.00 m㏖)의 큐퍼릭 아세테이트, 10 g의 톨루엔, 빈용해성 용매로서 10 g의 n-헵탄, 결정체 세척을 위해 10 g의 n-헵탄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21에서와 유사한 방식에 따라서 0.434 g의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올 구리 착물을 99.1%의 수율로 수득하였다.
실시예 24
33.06 g (300 m㏖)의 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔, 4.97 ㎎ (0.01 m㏖)의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 구리 착물을질소 가스로 청정시킨 100 ㎖ 슈렝크 튜브에 충전하고, 4 ㎍의 페닐히드라진을 거기에 첨가하였다. 1.14 g (10 m㏖)의 에틸 디아조아세테이트를 결과된 용액에 2 시간에 걸쳐서 적가하고, 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 용액의 가스 크로마토그래피로 분석은 크리산테메이트의 수율이 97.6 %이고, trans/cis 비율이 58/42임을 보여주었다. 고성능 액체 크로마토그래피로 분석은 trans-이성체의 광학순도가 63 %ee이고 cis-이성체는 57 %ee임을 보여주었다.
실시예 25
5.22 ㎎ (0.01 m㏖)의 (R)-N-(3,5-디클로로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 구리 착물을 4.97 ㎎ (0.01 m㏖)의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디(2-메톡시페닐)-1-프로판올 구리 착물 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24에서와 유사한 방식으로 크리산테메이트를 97.6 % 의 수율로 제조하였으며, trans/cis 비율은 60/40이었고, trans-이성체는 61 %ee, cis-이성체는 56 %ee이었다.
비교예 5
1.0 g (2.56 m㏖)의 (R)-N-(5-니트로살리실리덴)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올 및 0.511 g (2.56 m㏖)의 큐퍼릭 아세테이트를 5 g의 톨루엔에서 혼합하고 80 ℃에서 1 시간동안 교반하에 반응시켰다. 그런 다음, 50 g의 n-헵탄을 거기에 첨가하고 10 ℃로 냉각시켰지만, 이것은 어떠한 석출 생성물도 생성되지 않았으며 투명 용액으로 남아있었다.
본 발명에 따르면, 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물을 포함하는 공업적으로 적절한 키랄 구리 착물을 용이하게 제조할 수 있다. 전술한 착물은 시클로프로판화 반응 시스템에 함유될 수 있는 옥사이드에 더욱 안정하며, 그러한 옥사이드의 부작용을 감소시킴으로써 전술한 살리실리덴아미노알콜 화합물을 전술한 반응 후에 향상된 수율로 회수할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물:
    [화학식 1]
    상기식에서, R1은
    알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 알킬기,
    아르알킬기, 아릴기 또는 시클로알킬기, 이들은 모두 알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있음,
    을 나타내고,
    R2는
    알킬기, 시클로알킬기, 또는
    아르알킬기 또는 페닐기, 이들은 알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있음,
    을 나타내고,
    X1이 니트로기를 나타내면, X2는 수소원자이고,
    X1이 염소원자를 나타내면, X2는 염소원자이고,
    X1이 수소원자를 나타내면, X2는 불소원자이고,
    "*"로 나타낸 탄소원자는 S 또는 R 배열을 갖는 비대칭 탄소원자임.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬기, 아르알킬기, 페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-tert-부톡시-5-tert-부틸페닐기 또는 2-옥틸옥시-5-tert-부틸페닐기를 나타내는 것인 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물.
  3. 화학식 (2)의 광학활성 아미노알콜:
    [화학식 2]
    (상기식에서, R1은
    알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 알킬기,
    아르알킬기, 아릴기 또는 시클로알킬기, 이들은 모두 알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있음,
    을 나타내고,
    R2는
    수소원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는
    아르알킬기 또는 페닐기, 이들은 알킬기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 시클로알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있음,
    을 나타내고,
    "*"로 나타낸 탄소원자는 S 또는 R 배열을 갖는 비대칭 탄소원자임)을 화학식 (3)의 2-히드록시벤잘데히드 유도체:
    [화학식 3]
    (상기식에서, X1이 니트로기를 나타내면, X2는 수소원자이고,
    X1이 염소원자를 나타내면, X2는 염소원자이고,
    X1이 수소원자를 나타내면, X2는 불소원자임)과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 바의 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬기, 아르알킬기, 페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-tert-부톡시-5-tert-부틸페닐기 또는 2-옥틸옥시-5-tert-부틸페닐기를 나타내는 것인 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물.
  5. 1가 또는 2가 구리 화합물을 제 1 또는 2 항에서 정의된 바인 광학활성 살리실리덴아미노알콜 화합물과 접촉시켜 수득된 키랄 구리 착물.
  6. 제 5 항에서 정의된 바인 키랄 구리 착물 및 하기 화학식 (5)의 프로키랄 올리핀을 포함하는 부가체:
    [화학식 5]
    (상기식에서, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로
    수소원자,
    할로겐원자,
    할로겐원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 (C1-C10)알킬기,
    (C4-C8)시클로알킬기,
    할로겐원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 아릴기,
    알콕시기를 나타내고,
    R3및 R4, 또는 R5및 R6은 그들 말단에서 결합하여 탄소원자수 2-4를 갖는 알킬렌기를 형성할 수도 있으며,
    R3, R4, R5및 R6기들 중의 하나는 할로겐원자, 알콕시기 또는 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 알케닐기를 나타내며, 이의 알콕시기는 할로겐원자 또는 원자들로 치환될 수도 있으며,
    단, R3및 R5가 동일하면, R4및 R6은 동일하지 아니하다.
  7. 하기 화학식 (1a)의 키랄 구리 착물의 제조 방법에 있어서,
    [화학식 1a]
    (상기식에서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 독립적으로 알킬기, 아르알킬기, 페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-tert-부톡시-5-tert-부틸페닐기, 또는 2-옥틸옥시-5-tert-부틸페닐기를 나타내고,
    X1이 니트로기를 나타내면, X2는 수소원자이고,
    X1이 염소원자를 나타내면, X2는 염소원자이고,
    X1이 수소원자를 나타내면, X2는 불소원자이고,
    "*"로 나타낸 탄소원자는 S 또는 R 배열을 갖는 비대칭 탄소원자임), 2가 구리 화합물을 비활성 유기 용매 중에서 하기 화학식 (1)의 키랄 살리실리덴아미노알콜 화합물:
    [화학식 1]
    (상기식에서, R1, R2, X1, X2및 "*"는 상기 정의된 바와 동일함)과 반응시키는 것을 포함하는 키랄 구리 착물의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 결과된 용액을 석출시키고, 석출된 전술한 화학식 (1a)의 키랄 구리 착물의 결정체를 수집하는 것을 더포함하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 전술한 석출은 반응 용액을 냉각시킴으로써 또는 지방족 탄화수소 용매를 첨가함으로써 수행되는 제조 방법.
  10. 화학식 (4)의 광학활성 시클로프로판-카르복실산 에스테르의 제조방법에 있어서,
    [화학식 4]
    (상기식에서, R3, R4, R5, R6및 R7은 하기 정의된 바임), 화학식 (5)의 프로키랄 올레핀:
    [화학식 5]
    (상기식에서, R3, R4, R5및 R6은 하기 정의된 바임)을 하기 화학식 (6)의 디아조아세트산 에스테르:
    [화학식 6]
    N2CHCO2R7
    (상기식에서, R7은 하기 정의된 바임)과 제 5 항에 정의된 바인 키랄 구리 착물의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
    (상기식들에서, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로
    수소원자,
    할로겐원자,
    할로겐원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 (C1-C10)알킬기,
    (C4-C8)시클로알킬기,
    할로겐원자 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 아릴기,
    알콕시기를 나타내고,
    R3및 R4, 또는 R5및 R6은 그들 말단에서 결합하여 탄소원자수 2-4를 갖는 알킬렌기를 형성할 수도 있으며,
    R3, R4, R5및 R6기들 중의 하나는 할로겐원자, 알콕시기 또는 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 알케닐기를 나타내며, 이의 알콕시기는 할로겐원자 또는 원자들로 치환될 수도 있으며,
    단 R3및 R5가 동일하면, R4및 R6은 동일하지 아니하며,
    및 R7은 탄소원자수 1 내지 8을 갖는 알킬기
    시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페녹시기 또는 할로겐원자로 임의 치한될 수도 있는 벤질기,
    저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 페녹시기로 임의 치한될 수도 있는 페닐기를 나타낸다.)
  11. 제 10 항에 있어서, R7은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환가능한 페닐기를 나타내는 것인 제조 방법.
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