WO1989003819A1 - Phenylcarboxylic acid derivatives - Google Patents

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Setsuro Fujii
Hiroyuki Kawamura
Shinichi Watanabe
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to novel phenyl carboxylic acid derivatives and salts thereof, and more particularly to the above compounds which also have a blood lipid lowering effect and are useful as medicaments.
  • Compounds having a blood fat S lowering effect include, for example, U.S. Pat.Nos. 4,073,35, 4.109,013 and 4,144,351, and British Patent
  • the 1,3-dipropanol conductors described in Nos. 1, 5, 16 and 747 are known.
  • the present invention has a different structure from these compounds, especially as pharmaceuticals. It is an object of the present invention to provide a novel carboxylic acid derivative and a salt thereof which have not been published in useful literatures.
  • Rt & ⁇ R s is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group having a lower alkyl group, a lower alkanol group, a cyclo ⁇ -treated alkyl group, a nitro group, and an amino group, respectively.
  • a phenoxy group which may have an alkyl group or an alkyl group, a phenyl lower alkylamino group which may have a lower alkylenedioxy group as a lysine group, or a lower alkenyl group which also has a carboxyl group. Or a lower alkylenedioxy group bonded to a carbon atom in contact with rain.
  • R 3 is hydrogen ⁇ , group - E- and R e (E is a lower alkylene group, R e is a hydrogen atom, carboxyl group, Shiano group, hydroxyl group, phenyl lower alkoxy group, c gen atom ⁇ to full sulfonyl group or an off sulfonyl Scarpa 3 ⁇ 4 I le radical having also halogen Yasuko), Kiichi CO-G- R 7 (G low killing alkylene down group, R 7 is a hydrogen atom, also a carboxyl group or a halogen atom Yes A carboxyl group), a benzoyl group, a lower alkyl group, or a benzyl group, which may have an alkylenedioxy group, a halogen atom or a lower alkyl group as a substituent on the vinyl group. It represents a diyl group, a phenyl group or a phenyl group having a halogen atom.
  • ⁇ represents a lower alkylene group, a lower alkylene group or a lower alkylene group associated with a sigma-alkyl group.
  • ⁇ represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group.
  • ⁇ 0 or 1.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) and a salt thereof are considered to further inhibit cholesterol and fatty acid biosynthetic system by coA conversion in vivo after administration, It has a fatty acid synthesis inhibitory action and a cholesterol synthesis inhibitory action, has good absorption into the body, has a long drug holding time, and is highly safe.
  • Moo a fatty acid synthesis inhibitory action and a cholesterol synthesis inhibitory action
  • each group defined as A S ⁇ B 3 ⁇ 4 ⁇ other groups listed in the IS in the present invention are more specifically as follows.
  • a halogen atom it can denote prize atom, salt line atom, bromine atom and iodine atom.
  • lower alkyl groups include straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl sigma, isob sigma bil, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl, and hexyl.
  • Examples of the lower alkyl group having a halogen atom include, for example, ⁇ ⁇ methyl, butyl bromomethyl, chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trimethyl trifluoromethyl, Trifluoromethyl, 2-— ⁇ ⁇ -ethyl, 2—Buguchi perethyl, 2-Fluoroethyl, 1,2-Dichloro ⁇ ethyl, 2, 2 Gefluo ⁇ -ethyl, 1 ark ⁇ ⁇ - 2—Plurolochil, 2,2,2,1-Trifluoro ⁇ -ethyl, 2,2,2—Trichloroethyl, 3—Full-year, C-provir, 3,3,3— Tri-claw mouth pill, 4-c
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 chromium atoms such as rub ⁇ pill group can be exemplified.
  • lower alkanoyl group examples include straight-chain or branched alkanoyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, achisel, pupil, butyryl, isobutyryl, pentanoyl and hexanoyl groups.
  • cyclo-lower alkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, and the like.
  • examples thereof include a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Phenoxy groups that may have a halogen atom or a lower alkyl group as a lysine group on a fermenter include, in addition to L-oxy groups, for example, 2-g-poxy, 3-c Mouth pheasant, 4-arc sigma-phenoxy, 2-fluoro sapphire phe- nol, 3-fluorophenoxy, 4-monofluorophenoxy, 2-bu-alpha: t-noxy, 3-bromophenoxy, 4-bromophenoxy, 2-hydroxyphenic acid, 3-hydroxyphenyl; :: phenyl, phenyl, etc.
  • alkenyl group having a carboxyl group examples include 2-carboxyvinyl, 3-carboxyaryl, 2-carboxybutabell, 3-carboxy-2-butyr, 4-l-oxypoxy 4-methyl-3-butyr, 2- Examples of carboxyl-1-pentyl, 4-carboxy31-hexenyl and other g-groups include straight-chain or branched-chain alkyl groups of charcoal cords 1 to 6, which bond carboxyl groups.
  • lower alkylenedioxy group examples include alkylenedioxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as methylenedioxy, ethylenedioxy, rimethylenedioxy, and tetramethylenedioxy.
  • Examples of pure alkoxy groups include benzyloxy, 2-phenyl; c-ethoxy, 3-phenylbutoxy, 4-phenylbutoxy, 1.1-dimethyl-2-phenylbutoxy, and 5-phenyl. Alkyls such as pentyloxy, 6-phenylhexyloxy, etc. can also be shown. Examples of the full aminoalkyl groups which may have a low alkylenedioxy group as a g group on the phenyl ring include benzylamino, 2-purethylamino, 3-phenylpropylamino, and Leaf A.
  • -Alkyldioxy groups having a prime number of i to 4 may be present on the ring of a pudding such as ruminos and the like, and the alkyl moiety is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the phenyl group having a halogen atom include 2-phenyl phenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, .2- Blope phenyl, 3-butane morphine, 4-brode phenyl, 2- phenyl phthalate, 3- phenyl phthalate, 4-phenyl phenyl ## STR1 ## Examples of which include:
  • Examples of the phenylcarbamoyl group having a ⁇ -gen atom include 2-chloro ⁇ -phenylcarbamoyl, 3-chloro ⁇ -phenylcarbamoyl, 4-chlorophenylcarbamoyl, and 2-fluorophenylcarbamoyl.
  • carbamoyl group examples include a carbamoyl group having a halogen atom as a substituent on a phenyl ring such as a carbamoyl group and a 3-carboyl group.
  • Benzoyl groups which may have a -10-one atom or a lower alkyl group include, for example, benzoyl, 2,3-methylenedioxybenzoyl, 3,4-methylenedioxybenzoyl 2,3-ethylenedioxybenzoyl, 3,4-ethylenedioxybenzoyl, 2,3-trimethylenedioxybenzoyl, 3,4-trimethylenedioxybenzoyl, 2, S—tetramethylenedioxybenzoyl, 3,4—tetramethylenedioxylene benzoyl, 2-alkoxybenzoyl, 3-clobenzoyl, 4-alkoxybenzoyl, 2-benzomobenzoyl, 3—mobenzoyl, 3 — ⁇ is also benzoyl, 4-bromobenzoyl, 2-fluorabenzoyl, 3—puro benzoyl, 4-purobenzoyl, 2- benzobenzyl, 3-benzobenzyl, 4-benzobenzyl, 4-benzo
  • low alkyl group examples include vinyl, butanol, aryl, isobutyl, 1-butyl, 4-pentenyl, 2-ethyl 7-yl, and 3-hexenyl 2- to 6-carbon groups.
  • straight ⁇ is branched ⁇ Aruke Le group can also ⁇ ⁇
  • Examples of the lower alkylene group to which the cyclo ⁇ alkyl ring is condensed include 1,2-cyclo propylene, 1,2-cyclobutylene, 1.3 cyclobutylene, 1,2-cyclopentylene, and 1,3-cyclopentene 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclo ⁇ -hexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cyclohexylene, ⁇ ⁇ .3-cyclohexylene., ⁇ .4-cyclobutylene, ⁇ , 2-cyclooctylene, 3-cyclooctylene, 1,4-cyclo ⁇ octylene, 1,5-cyclooctylene, 5-methylenecyclooctyl, 4-ethylenecyclo octylbutyl, 3-trimethylenecyclo ⁇ -hexyl, 2-tetramethylenecyclo ⁇ -butyl, 2-pentamethylenecyclobutyl, 2-methylenecyclo ⁇ .
  • a cycloalkyl group having 2 to 6 carbon atoms such as clopropyl, 2-ethylenecyclobutyl ⁇ -virmethyl, 2-methylenecyclohexyl, 4-methylenecyclohexylmethyl group, etc. .
  • Examples of the low alkenylene group include linear or branched C 2-6 carbon atoms such as xenylene, bronylene, 1-methylvinylene, 2-butenylene, 3-pentenylene, and 2-hexenylene. And a alkenylene group.
  • X represents a halogen atom, a lower alkane sulfonyloxy group which may have a substituent or an arylsulfonyl oxy group which may have a g ⁇ group.
  • the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) are reacted in a suitable inert solvent in the presence of a basic compound.
  • the desired compound of the present invention represented by the general formula (1;) can be produced
  • the halogen atom represented by X is the same as that described above. The same as those described above may be substituted.
  • Examples of the low-altitude sulfoloxy group include carbons which may be rearranged by halogen chalk, such as methanesulfonoxy, ethanesulfonyloxy, propanesulfonyloxy, and trifluoromethanesulfonyloxy.
  • the arylsulphonyloxy group of the number i to 6 and the arylsulphonyloxy group which may also have a conversion group include, for example, benzenesulfonyloxy, toluenesulfuroxy, p-chloro Benzenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, etc., an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonyloxy group which may be replaced by a halogen atom or a -toro group.
  • benzenesulfonyloxy toluenesulfuroxy
  • p-chloro Benzenesulfonyloxy p-nitrobenzenesulfonyloxy
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms an arylsulfonyloxy group which may be replaced by a halogen atom or a -toro group.
  • ethers such as diethyl ether, titrahydrofuran (THF), dioxane, etc.
  • N 3 Dust-proofing hydrocarbons such as water, hexane, heptane, etc., alcohol such as methanol, ethanol, and butyl alcohol, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA) Dimethyl sulfoxide CDMS 0), hexamethylphosphoric triamide (HMPA), and the like, and non-butionic Gehn's solvents and carbon disulfide.
  • the basic compound include organic compounds such as tertiary amines such as triethylamine and pyridine; alkaline metal carbonates such as sodium carbonate and lithium carbonate; and hydrogen hydrogen.
  • Alkali metal bicarbonate such as sodium and potassium bicarbonate
  • Alkali metal bicarbonate such as titanium hydroxide and potassium hydroxide
  • Alkali metal such as titanium and potassium, sodium hydride, etc.
  • Inorganic basic compounds such as hydrogenated metal
  • the use of the compound represented by the general formula (3) with respect to the compound represented by the general formula (2) is generally about 1 to 5 moles, preferably about 1 to 2 moles.
  • the basic compound is usually used in an amount of about 1 to 10 to 0 times the molar amount of the compound represented by the general formula (2). It is an arrest that about 1 to 3 moles are used.
  • the above reaction is carried out at a temperature of about 0 to 200 per injection, preferably at room temperature to 120 ° C. and at a slight temperature of 20 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes 24 hours. It can be implemented in a certain degree.
  • R 1 , R% R ⁇ B and 2 are the same as above.
  • a ' indicates a group in which the number of carbon atoms in the main group is one less.
  • the compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (3a) can be combined with a compound represented by the general formula (3a) in an inert solvent in the presence of a water agent.
  • the compound of the present invention represented by general formula (1a) can be produced by producing a Schiff base by reacting in the absence of the base and reducing it.
  • the inert solvent used includes various solvents that do not give a hairpin to the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and butyl alcohol, dichloromethane methane, dichloromethane chloroethane, and chloroform.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and butyl alcohol, dichloromethane methane, dichloromethane chloroethane, and chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as mouth form, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; pyridines, vinylidine, and tritylamine; Examples include aliphatic hydrocarbons such as amines, hexane, and heptane; diester esters such as ethyl acetate and methyl acetate; and non-protonic polar solvents such as DMF, DMSO, and HMPA. it can.
  • dehydrating agents can be used as a dehydrating agent, for example, desiccants used for dehydrating solvents such as molecular sieves, silica gel, calcium chloride, titanium sulfate, and magnesium ruthenate. , Anhydrous aluminum chloride, secondary chloride, titanium tetrachloride, boron trichloride,
  • Inorganic acids such as Lewis acids such as hydrofluoric acid-ethyl ether, chlorides, etc., hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., organic acids such as trichloro sigma acid, trifluoro sigma vinegar, methanesulfonic acid, acetic acid, and other acid types
  • Lewis acids such as hydrofluoric acid-ethyl ether, chlorides, etc., hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids such as trichloro sigma acid, trifluoro sigma vinegar, methanesulfonic acid, acetic acid, and other acid types
  • Examples include ion exchange resins.
  • the use of the compound represented by the general formula (3) with respect to the compound represented by the general formula (4) is usually about 13 tons, preferably about 13 tons.
  • the equimolar amount is preferably about — °, and the anti-IS of;: is generally about —20 to 180, preferably about 0.5 to about 100 and under the conditions of humidity of 1.05 to 24 °. It takes about rush hours, preferably 30 minutes to 3:00.
  • the Liaoyuan anti-reflection method 15 can be implemented according to a usual method, for example, a method using a suitable refining agent, a normal contact reduction method, or the like.
  • the reducing agent used may be, for example, metal hydrides such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borane, etc. Can be exemplified.
  • the Liaoning agent is usually used in an amount of about 0.2 to 100 times, preferably about 0.25 to 50 times, the molar amount of the starting compound represented by the general formula (4).
  • the amount of the raw material ⁇ using the reducing agent is generally about 20 ⁇ 180, preferably about 0- ⁇ 60, and the temperature is about 10 min. ⁇ performed in about 24 hours, preferably about 30 minutes to 3 hours
  • the contact reduction method can be carried out in an inert solvent using an appropriate solvent.
  • the corrosion reducing corrosion medium used here include platinum oxide, platinum black, platinum palm, platinum platinum, sponge-like platinum, colloidal platinum, and other platinum-based solvents, palladium black, palladium chloride, palladium oxide, Palladium monocarbon, palladium monosulfate palladium, palladium monocobalt barium, palladium corrosion medium such as sponge palladium, nickel medium such as source nickel, nickel oxide, and Raney nickel, reduction: 3 parts, -
  • -20- Cobalt sensitizers such as Raney cobalt, iron sensitizers such as Aimoto iron, Raney-iron, etc., and solvents such as uranium and Raney net.
  • the inert solvent include various solvents that do not give a positive effect to the reaction, such as ethers such as dimethyl ether, dimethyl ether, THF, dioxane, and anisol.
  • Halogenated hydrocarbons such as form and carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; amines such as pyridine, piperidine, and triethylamine; hexane; and heptane Alkaline hydrocarbons such as octane, octane, etc .; Alcohols such as methanol, ethanol, and ⁇ -panol: 3 acetates such as ethyl acetate, methyl acetate, etc., DMF, DMS O, HMPA, etc.
  • Non-butane polar solvents, carbon disulfide, water, etc., or a mixed solvent of water and the above-mentioned various organic solvents can be indicated.
  • the amount of the catalyst used for the above-mentioned IS is generally 0.1 to 10 tonmol, preferably about 0.1 to 1 ton, per the compound of general formula (4).
  • the ⁇ -reactivity is preferably about 0 to 200, preferably about 0 to 100, and the reaction is usually performed for 30 minutes to 48 hours.
  • Process S The reaction process is preferably completed in about 30 minutes to 6 hours.
  • R 1 , R *, A, B and g are as defined above.
  • R and a are groups represented by C 0 — G—R 7 (G & R 7 is the same as above) or a lower alkylenedioxy group, a halogen atom or a lower alkyl group as a g group on phenyl
  • R * a represents a lower benzoyl group
  • R * a represents a lower alkyl group.
  • the amine compound represented by the general formula (1b) and the carboxylic acid compound represented by the single-branch formula (5) or the carboxy group thereof were activated.
  • the compound of the present invention represented by the desired general formula Uc) is reacted with the compound in accordance with the usual amide bond formation reaction. -Can produce bright compounds.
  • Active ester method that is, the carboxylic oxidation product (5) is used as an active ester such as p-to-c-phenyl ester and N-hydroxy: imido 3-succinate and 1-hydroxybenzotriazole ester. Reacting the amide compound (1b) with the
  • Carboxylic anhydride method that is, a method in which the carboxylic acid compound (5) is converted into a carboxylic acid anhydride with a dehydrating agent such as acetic anhydride, and the amine compound (1b) is reacted therewith.
  • the acid anhydride is suitably used in an amount of at least about equimolar, preferably about i to 3 tons, based on the compound of the general formula (1b).
  • the solvent any of the inert solvents commonly used in this kind of reaction can be used, and specific examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform ⁇ -form, dichloromethane, and dichloromethane ⁇ ⁇ tan.
  • Benzene, toluene, xylene, etc., aromatic hydrocarbon particles, ethethyl ether, dioxane, THF ⁇ dimethoxetane and other ethers, DMF, DMSO, HMP A> acetonitrile, pyridine and the like can be used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of about 30 to 100, preferably room to
  • the ⁇ is carried out at about S0 and is completed in about 20 minutes to about 20 hours.
  • the above-mentioned reaction can be advantageously performed in the presence of a base compound.
  • the basic compound include organic bases such as tertiary amines such as pyridine, triethylamine, ⁇ , and dimethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate, and sodium. use ⁇ can be e
  • the anti-is is a compound represented by the general formula U b), and R 8 a Y (R sa is the same as above. Y represents a halogen atom.)
  • the acyl halide represented by the following formula can also be carried out by working in a suitable solvent in the presence of a deoxidizing agent.
  • a suitable solvent such as titanium bicarbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, viridine, and triethylamine can be used.
  • the solvent any of those commonly used, for example, benzene, chloroform, methylene saturated, dioxane, and THF can be used.
  • the rapid dose of acyl halide in the above reaction is usually at least about the same as that of general More preferably, the amount is about equimolar to about 3 rolls.
  • the reaction temperature is usually 30 to 100, preferably about 80 to 80, and the reaction usually ends in about 20 minutes to 20 o'clock.
  • R 3 b is a group one E- R e (E ⁇ t R e is as defined before S), shows a full A radicals having low pole Arukeniru group or a halogen atom. ]
  • R 3 , R * a , A, B3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ are the same as above.
  • the compound of the present invention * represented by the general formula (1f) can be produced by the deesterification reaction of the compound of the present invention represented by the general formula (1e).
  • ⁇ ester Kahan is in Tsuto inert ⁇ formula acidic compound to a compound of (le) or a basic compound ⁇ can be carried out by the action ⁇
  • the inert solvent various solvents that do not affect the reaction, for example, the same solvent as the one shown in the above-mentioned anti-IS process formula-2 of the food contact source are used.
  • the acidic compound to be used include, for example, anhydrous aluminum chloride, stannic chloride, titanium chloride, boron chloride, boron trifluoride-ethyl ether, Lewis acids such as chlorine chloride, hydrochloric acid, and nitric acid.
  • Non-acidic acids such as sulfuric acid, sulfuric acid, etc., organic acids such as tric acid, trifluorosulfonic acid, methanesulfone test, etc., and acid-type ion-exchange resins.
  • base compounds that can be used are, for example, triethylamine, Trialkylamines such as tributylamine, pyridine, bicolin, 1.5-diazabicyclo [4,4,3,0] nonene-5 (DBN :), 1,8-diazabi'nq ⁇ [5,4, Aritsuki bases such as 0] indene 7 (DBU :), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DAB CO), sodium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • Metal hydroxide, sodium carbonate, potassium citrate Alkali metal ⁇ Sanhama etc., sodium hydrogen carbonate, Ru can inorganic bases ⁇ exemplary such Al force Li metal hydrogen carbonates such as Sumi ⁇ potassium
  • the amount of the above-mentioned thrombogenic compound S and basic compound is usually about 1 to 100 times the amount of the compound of the general formula Ue), preferably about 120 times. It is good to be about the amount of oil.
  • the above reaction is usually one 2 0 ⁇ 8 O e C extent, preferably to a temperature of degree at ⁇ 6 0 In one 1 0, 3 0 minutes to 4 8:00 ⁇ degree, preferably about 1 to 2 4 hours It is carried out by offering.
  • each reaction E ⁇ the compound represented by the general formula (1) of the present invention also compounds of new Nozomu obtained by nuclear ⁇ can be produced, it subjecting this like in a variety of normal anti-IS Accordingly, the groups RRR 3 and B contained therein can be variously changed within the range represented by the general formula (1).
  • R l and / or R a when R l and / or R a is a dinitro group, they can be converted to amino tombs by the Liaoyuan reaction.
  • This reduction reaction can be carried out according to a usual method, for example, a corrosion reduction method shown in the above-mentioned reaction process formula-2, a method using a suitable reducing agent, or the like.
  • a corrosion reduction method shown in the above-mentioned reaction process formula-2 a method using a suitable reducing agent, or the like.
  • R 1 and / or R 4 is an amino group
  • a compound of the present invention which also has an amino group has a lower alkenyl alcohol which may have a lower alkylenedioxy group on the phenyl ring.
  • Fine Z or R may have a lower alkylenedioxy O carboxymethyl group Gapu sulfonyl ⁇ - may be leading frame manufacturing the compound of the invention which is nil low killing Arukiruamino go ⁇
  • reaction can be carried out under the same conditions as the reaction between the compound (4) and the compound (3a) shown in the above reaction scheme 12.
  • This Liaoyuan anti-IS can be carried out according to a conventional method, for example, a contact reduction method or a method using distant reduction shown in the above-mentioned reaction process formula 12.
  • R 4 is capable of producing a compound of the invention which is Karupamoiru group beta;: The inert solvent to be needed for Less this, various ones not give MegumiAyahibiki counter-3 ⁇ 4, such as benzene, toluene, aromatic or xylene Hydrocarbons, dichloromethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Hydrogenated hydrocarbons, acetyl ether such as getyl ether, THF, dioxane, hexane, hebutane Aliphatic hydrocarbons, such as DMF, D Examples of non-butonic Gehn solvents such as S 0, HMPA, etc.
  • MegumiAyahibiki counter-3 ⁇ 4 such as benzene, toluene, aromatic or xylene Hydrocarbons, dichloromethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Hydrogenated hydrocarbons, acety
  • e- polar compounds include organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloro pi acid, methanesulfonic acid, and acetic acid, hydrochloric acid, and the like.
  • Inorganic acids such as solid acid, sulfuric acid, etc., water-free aluminum chloride, stannic chloride, titanium hydride, boron trichloride, boron tributyl ether, Lewis acid such as chlorine chloride, acid ion exchange, etc. Fats and the like can also be exemplified.
  • Mao is a cyanate used, for example, kill cyanate Chitoriumu, potassium cyanate, etc.
  • the use ratio of the cyanate to the compound represented by the general formula Ub) is usually about 1 to 30 times the molar amount, preferably about 1 to 3 times.
  • the compound is usually arbitrated to have a concentration of 1 to 30 mol, preferably 13 mol, with respect to the compound represented by the general formula (lb).
  • the reaction is generally carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C, preferably at room temperature to 60 ° C under stirring at a temperature of 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 to 3 hours.
  • the compound represented by the general formula (1b) and The compound in which R 3 is a lower alkyl group having a carbonyl group can be produced by reacting rubone g or an ester thereof with or without a suitable solvent.
  • the inert solvent used is, for example, various kinds which do not affect the reaction if it is used, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and quinylene, methylene chloride, and chroma Halogenated carbohydrates such as form, dic ⁇ methane, and dic ⁇ ⁇ ethane, ethers such as getyl ether, dioxane, THF, etc., aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, DMF, DMS 0, non-protonic non-aqueous solvents such as HMPA.
  • an ester of a monounsaturated carboxylic acid or; with respect to the compound represented by the general formula (1b) is usually from 1 to 100 mol / l, preferably from 1 to 100 mol / l.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 to 200, preferably room temperature to about i50, preferably from s0 to 48 hours, preferably from about room temperature to about i50. It takes about 1 to 24 hours.
  • Each compound represented by the throwing formulas (2), (3), (3a), (, (7) S ⁇ (8) includes 10 novel compounds, and Each of the compounds can be produced, for example, by a method represented by the following formulas 17 to 11 Uc.
  • R *, A, Bs ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 is the same as the previous IE.
  • ⁇ ⁇ each represents a group represented by X ⁇ ]
  • the compound of the general formula (2) can be produced by reversing the compound of the general formula (8) and the compound of the general formula (9).
  • This anti-JS can be carried out in synonym with the reaction between the compound (2) and the compound (3) shown in the above-mentioned anti-process formula 11.
  • a compound of the general formula (7) can be produced by reacting the compound of the general formula (3) with the compound of the general formula (9).
  • J3 ⁇ 4 Step 1 can be carried out under the same conditions as shown in Formula 7.
  • the compound of formula (7) can be synthesized from a compound of ⁇ general formula (7) which can also be produced by a special method shown below.
  • a special method for example, an / S-unsaturated carboxylic acid or an ester thereof or a diester of macric acid, which is a compound represented by the general formula (3), is converted into a compound represented by the general formula (1b).
  • the compound is reacted under the same conditions as in the reaction with the 5-unsaturated carboxylic acid or this ester, and the resulting carboxylic acid derivative is then reacted.
  • a method of synthesizing a compound of general formula (7) by converting into a compound having a hydroxyl group by a 1-quick S reaction and further converting to a hydroxyl group X by an ordinary reaction .
  • Carboxylic acid The reaction from an SI conductor to a compound having a corresponding hydroxyl group is carried out under the same conditions as in the usual method, that is, in a similar manner to the method using a suitable source agent as shown in the anti-step formula-2. can do. .
  • the reaction from a compound having a water-thinning group to a compound having a corresponding group X is caused by reacting a compound having a hydroxyl group with a sulfonic acid compound or its sulfo group in the presence of a solvent, or This is done by increasing the halogenating agent.
  • the reaction between a compound having a hydroxyl group and a sulfonic acid compound or a reactive derivative of the sulfo group is carried out in the presence of a solvent by a sulfonated compound or a sulfo group corresponding to the sulfonyloxy group above the compound having a hydroxyl group.
  • the reaction is carried out by reacting a reactive conductor (for example, halides such as chloride and promide, acid anhydrides, etc.) with anti-C.
  • benzene As a solvent used in this reaction, for example, benzene, Amount of aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as dimethyl ether, tetrahydro ⁇ plan, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloro ⁇ form, and dichloro ⁇ ethane, dimethyl formamide, dimethyl
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ethers such as dimethyl ether
  • tetrahydro ⁇ plan halogenated hydrocarbons
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloro ⁇ form, and dichloro ⁇ ethane
  • dimethyl formamide dimethyl
  • dimethyl examples include nonprotonic active solvents such as sulfoxide and hexamethylphosphoric acid triamide, and acetonitrile.
  • the proportion of the sulfonic acid compound or the reactive conductor in the sulfo group relative to the compound having a hydroxyl group should be at least equimolar, preferably 1 to 1.5 tons. Good.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a basic compound.
  • the basic compound include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali gold hydroxides such as sodium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate.
  • Non-metal bases such as bicarbonate, triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, 1,5 "" diazabicyclo
  • Nonen 5 (08 ⁇ ), 1, 4—Jazabisik.
  • Organic bases such as octane (DABCO) and 8-diazabicyclo [5,4.0] indene-17 (DBU) are preferred, and organic bases are preferred. ⁇
  • the anti-ffifficiency is carried out in the order of 10 to 100, preferably 0 to the degree of room overflow, and ends at the time of ⁇ to 20 o'clock, preferably 1 to 10 o'clock. .
  • the compound wherein X is a halogen is obtained by reacting a compound having an elongate group with a halogenating agent.
  • a halogenating agent cut off Shi ⁇ the reaction 1: is ⁇ E if chlorine, far search, halogen molecules such as ⁇ , Chioyurukurori de, the contact ⁇ the reflected Chio Ruharai de such as Chionirubu mi de is ⁇ down, are rope lines in the usual solvents, as the solvent, such as methylene chloride, 1, 2-Jikuroroe Tan, c e Gen hydrocarbons such as black hole Holm, Chitorahi Dorofura down, ethers such as Jiokisan ⁇ ⁇
  • the amount of the halogenating agent to be used for the compound that also grows the hydroxyl group is at least an equimolar amount, preferably about 1 to 2 tons of the halogenating agent to the compound having a hydroxyl group.
  • the reaction is usually carried out at about 11 o to i 00, preferably at about 0, and ends at 1 to 20 o'clock, preferably at 1 to 10 o'clock.
  • a compound represented by the general formula (3a) and a compound having a carboxy group and having a terminal of a carboxylic acid or an ester thereof are subjected to the anti-K
  • the reaction was carried out under the same conditions as described in (1) to form a sip base, and then the carboxylic acid was removed. Then, the compound is converted to a group X by the above-mentioned method, whereby a compound represented by the general formula (7) can be synthesized.
  • the S-element anti-IS of the compound (12) obtained by the above IE can be determined in the same manner as in each of the methods shown in the above-mentioned step-formula 2 or as a Liao Yuan erosion medium, such as stannous chloride. It can be implemented by using it, and the conditions at that time can be the same.
  • R represents a water cable atom or a lower alkyl group.
  • the compound of formula (13) can also be used as a compound of general formula (i4) such as an aliphatic carboxylic anhydride or a titanium salt or a potassium salt thereof.
  • a compound of general formula (i4) such as an aliphatic carboxylic anhydride or a titanium salt or a potassium salt thereof.
  • the compound (14) or a salt thereof is usually used in an amount of 1 to 100 tons per mole of the compound (13), preferably about 1 to 2 CM. .
  • the anti-I & T temperature is 0 ⁇ 200 e C degree, preferably about 1 ⁇ 50, about 30 min 96 o'clock, preferably 1 ⁇ 48 o'clock.
  • the compound of general formula (4a) can be produced by obtaining the compound of U7) and then subjecting the compound (17) to acetal reaction.
  • the production reaction of IB compound U7) is based on the compound shown in Reaction Scheme-5 above. This can be carried out in the same manner as in the reaction between the compound (7) and the compound (8).
  • the diacetalization reaction ⁇ of compound (17), which is applied to the above IS, is carried out in a suitable inert solvent in the presence of an acidic compound.
  • suitable inert solvent include ethyl alcohol such as dimethyl ethyl, THF, and dioxane; low alcohols such as methanol and ethanol; and halogens such as dimethoxy methane, di- ⁇ - ⁇ -ethane, and di- ⁇ -form.
  • Hydrocarbons homologous hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; fatty hydrocarbons such as hexane, heptane, and otatan; and fatty acid esters such as methyl nitrate and ethyl ethyl acetate; DMP, DMS Examples thereof include non-sigma-tonic Gehn's solvents such as OHMPA, carbon disulfide, water, and mixed solvents of water and the above-mentioned organic solvents.
  • the acidic compound examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid; Lewis ⁇ such as anhydrous aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron ⁇ chloride, and zinc chloride; Organic acids such as ripple acid, methanesulphonic acid, and sulfuric acid, and acid-type ion-exchange resins can also be exemplified.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid
  • Lewis ⁇ such as anhydrous aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron ⁇ chloride, and zinc chloride
  • Organic acids such as ripple acid, methanesulphonic acid, and sulfuric acid, and acid-type ion-exchange resins can also be exemplified.
  • the ratio of the acid compound to the chemical compound (I7) is usually i ⁇ 100
  • the contact amount is also set to a degree, preferably about -1 ⁇ 10 contact molar amount.
  • the reaction temperature is 30 to i5 Q VUM, preferably 10 to 100, and the reaction time is about 20 to 24 o'clock, preferably 30 to 12 o'clock. e
  • reaction between the IB compound U 8) and the compound (i 9>) is based on the reaction process formula- It can be implemented in the same way as the reaction between compound (2) and compound (3) shown in i.
  • the reduction reaction of the compound (20) obtained as described above can be carried out, for example, in the same manner as in each of the above-mentioned reaction process formulas 12 or using a first scorpion chloride as a reduction catalyst.
  • the conditions and the like at that time can be the same.
  • the compound of the general formula (21) and the compound of the single-armed C14) are both anti-! 3 ⁇ 4 ⁇
  • the amount of the compound can be increased by one throw (3 compounds can be supplied.
  • R 1 , R s and R sa are the same as above.
  • the compound of general formula (3) can be produced by the reaction of the compound of general formula (3a) with the compound of general formula ( ⁇ ). This reaction can be carried out under the same conditions as shown in the above reaction scheme 1S.
  • examples of the base compound used include alkali metal hydroxide salts such as titanium hydroxide and potassium hydroxide, titanium, and potassium.
  • examples of the alkali metal and inorganic basic compounds such as sodium hydride such as sodium hydride, etc.
  • the amount of the basic compound to be used for the compound (19) is as follows. It is usually about 3 to 5 contacts, preferably 4 to 7 contacts.
  • the amount of the compound (23) to be used with respect to the compound (19) is usually about 2 to 100 tons, preferably & about.15 tons.
  • the amount of the compound (24) to be added to the reaction solution is usually about 3 to about 10 tons, preferably about 1 to about 1.5 times the amount of the compound (19).
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 10 to about 80 * C *, preferably about 50 to about 120, and for about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes.
  • carboxylic acid derivatives represented by the general formula (1) of the present invention those compounds which also have a basic compound act with a pharmaceutically acceptable acid.
  • the contact can be made with an inorganic acid such as bata K, acetic acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, and the like.
  • Organic acids such as acid, lingic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, toluene-sulfonic acid and ethanesulfonic acid can be mentioned. .
  • the phenylcarboxylic acid SI derivative represented by the one-branch formula (1) of the present invention Compounds having an acidic group in the body can also act as a pharmaceutically acceptable basic compound to form a solubilizer.
  • the basic compound include metal hydroxides such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, and calcium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium carbonate carbonate, carbonated sodium titium, and the like. or Warabesumi Hajimeshio and the like e
  • the thus-obtained compound of the present invention can be easily refined by ordinary separation means.
  • the separation means include, for example, a solvent extraction method, a dilution method, a recrystallization method, a column chromatography, and a Breparatip thin chromatography.
  • Some of the compounds represented by the general formula U) of the present invention may take the form of optical isomers, and the present invention naturally includes such isomers.
  • Such a unisex body can be separated into females by a conventional resolving method, for example, a method using an optical resolving agent.
  • the derivative a of the present invention or a salt thereof is usually in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • the diluent can be prepared by using a diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a binder, a disintegrant, a surfactant, and a lubricant which are usually used.
  • a diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a binder, a disintegrant, a surfactant, and a lubricant which are usually used.
  • Various forms of this pharmaceutical preparation are available depending on the treatment purpose; Typical examples are tablets, pills, powders, stencils, suspensions, pills, granules, capsules, suppositories, injections (pharmaceuticals, suspensions, etc.), plasters, etc. Is mentioned.
  • carriers include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, quartz cellulose, gay acid, etc., water, ethanol, propanol, etc. , Simple syrup, glucose, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polybutylpyrrolidone, etc., dry starch, sodium alginate, Powdered agar powder, lamina lanthanum powder, sodium chlorocarbonate, calcium carbonate, boroxyethylene sorbitan fatty acid ester ⁇ , lauryl acid salt thorium, monoglyceride stearate, starch, sugar disintegrating agents such as sugar, Decay control agents such as sucrose, stealine, cocoa butter, and oil added to water cables, Quaternary Anne ⁇ Yu Absorption promoters such as sodium base, sodium lauryl oxalate, preservatives such as glycerin, and
  • the preparations must be coated in the usual manner, such as sugar tablets, gelatin encapsulated tablets, coated tablets, film: 3 or double-coated tablets, multi-eye tablets. It can be.
  • a carrier for example, pudose, lactose, starch, cocoa butter, petroleum vegetable oil, kao 1; pills such as gum, talc, gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin Mixtures such as carbohydrate and ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar can also be used.
  • suppositories for example, polyethylene glycol, cacao zen, high-grade alcohol, high-treated alcohol estyls, gelatin, semi-synthetic glyceride, etc.
  • Capsules are prepared according to a conventional method, usually by mixing the compound of the present invention with the various carriers shown above and filling the resulting mixture into gelatin capsules, gelatin capsules and the like. When prepared as an injection, liquids, emulsions and suspensions —
  • the abrasive is preferably sterilized and isotonic with blood, and when formed into these forms, water, lactic acid-soluble glaze, ethyl alcohol, butyl alcohol, ethoxylated, etc.
  • Isostearyl alcohol, polyoxydylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and the like can be used.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin for preparing an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a usual dissolution aid, a lozenge, a soothing agent may be used.
  • diluents such as white cellulose, baraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, pentonites, etc. can be used as diluents. .
  • the amount of the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof (active ingredient compound) to be impregnated in the above pharmaceutical preparation is not particularly limited, and may be selected over a wide range without any limitation. ⁇ ⁇ 70 -4- Good to do e
  • the dosage of the above IE pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the usage, the patient's year, gender 3ij, other conditions, the degree of the disease, etc. It should be about 0.5 to 100 ⁇ , preferably about 20 to about 100 per day. Administer in 4 divided doses;
  • p-Methyl benzoate 409 and potassium carbonate 54,5? were added to 100,000 in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide at 200 for 1 hour after stirring, and then 0. After cooling, and then adding i-Promo 3-cloth propane 28.5 * ⁇ , the mixture was turned on at 60 for 2 o'clock. After the reaction mixture is also cooled, added water and ⁇ Echiru ⁇ was separated 3 ⁇ 4, organic waste also washed three times with water, to ⁇ »condensation FREE ⁇ small amount of last acid Echiru the oil obtained and 11 one key After adding the sun, releasing, the precipitated crystals were separated and concentrated again under reduced pressure to obtain 4- (3-chloro sigma robroboxyl) benzo-methyl spear crystals 56.9 2 »
  • 4-Methylcinnamic acid 559 which is 4-hydroquinone, was added with anhydrous methanol 400 and concentrated acid I 0, and the mixture was allowed to flow for 12 hours. After standing to cool, the reaction was concentrated under reduced pressure under reduced pressure, water was added to the residue, and then neutralized with sodium carbonate soda under ice-cold stirring. It re-bound from ethyl acid ⁇ - hexane to give 4-hydroxymethyl-methyl cinnamate 539. iBP. 103 ⁇ 1 04 * C
  • Reference Example 1 7 Refer to Reference Example 16 to obtain 41- (3-phthalimid ⁇ -poxy) aerin.
  • Example 8 Using the same starting material as in Example 7, Example 8 was also obtained using reasonable starting materials.
  • Methyl 4- [3— [N (1,4,1-benzodienexan-1-yl) amino] butoxy] benzoic acid 3,869 is also dissolved in methanol 40, and then titrated with sodium hydroxide. ? was dissolved in water 10 * ⁇ , and the mixture was heated and stirred at 60 for 20 hours. After the reaction was concentrated under reduced pressure, the solution was made into an aqueous solution. After washing twice with an ether, the water was neutralized with concentrated hydrochloric acid, and the sedimenting out was considered. It also gives a coarse cloud. This was dissolved in a methanol-ethyl acetate solvent, and silica gel was added to dryness, and the residue was charged to silica gel column chromatography. Eluted with ⁇ mouth form-methanol 25: 1 ( ⁇ / ⁇ ) mixed solvent to obtain the desired product ⁇ .76 ”0
  • ⁇ -Cloguanyline 0.99 3 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ Methyl formylmethoxybenzoate ⁇ 0.55 is dissolved in anhydrous methanol i 0, and is heated for 30 minutes at a nitriding temperature. 30 minutes of solid Then, the mixture was stirred for 10 minutes. After the anti- ⁇ method is completed, the water and black ⁇ -form are added and separated, the organic silver is depressurized, and the silica gel is charged to the ramk chromatography, and eluted with the ⁇ -form. Get the target 0.42 *.
  • the mixture was cooled, neutralized with hydrochloric acid, and water was added to the residue obtained by the removal of water, followed by crushing. After collection, crude crystals were obtained. Again, add methanolic acid in methanol, and then dry to dryness under reduced pressure. g After suspending in the combined solvent, the residue was collected to obtain the desired product 0.31.
  • Example 26 to 28 Using the same starting material as the 2 ⁇ , you can also obtain the compounds of the following Examples 2 to 28 using reasonable starting materials.
  • Lithium aluminum hydrochloride is suspended in ice-cooled 2,3% -THF 120 under ice-cooling, and about 20 «g of the oily substance THF is gradually added thereto.
  • THF oily substance
  • the obtained oil bark was also subjected to silica gel column chromatography, dissolved in a mixed solvent of ⁇ form-methanol (30: i (vZv)), depressurized, and the residue was dried in hydrated medanol. After crushing, the product was collected and the desired product 1,70 was obtained.
  • Example i2 In the same manner as in Example i2, the following compound was obtained using a moat-like starting material.
  • Ethanol 40 Compounds, Avicel, Cornstarch & Magnesium stearate, are polished by Tongai, and then beaten with about 1 Oaa kine.
  • the obtained timber is coated with a film coating agent composed of TC polyethylene glycol 8000 and castor oil / ethanol to produce a film having the above IS composition; Compound of Example 4 2 $
  • the upper IE KanHosohen 1 00 ⁇ was weighed, [pi - 1 + C] ⁇ (2 i Ci / 2 # ao l) & Pi ⁇ including test compound of 3 ⁇ 4 degree to become S KRB 1 ⁇ in addition to the inside, the 9 53 ⁇ 4O s »5 C0 2 hours vibration 3 ⁇ 4 reaction under at 37 under 2 gas phase Let them do it. Then add 15% sodium hydroxide / edanol ⁇ (1 ⁇ ) and heat at 75 for 2 hours. After cooling, add petroleum ether (2a and shake and separate) to extract the petroleum ether layer (upper eyebrow). After concentrating this, add digitonin coating (1) and add stainless steel. After washing with Jechiruter, dissolve in water, and measure the radiation starvation to increase the biosynthetic activity.
  • esterol biosynthesis be tested in rats and dogs as an antitumor effect test [ Eiido, A ,, Tsu3ita, Y ,, Kuroda, M..and T snzswa,.; Biochii. Biophys. Therefore, also in the present invention, a test was carried out using rabbits to determine the antilipidemic effect.
  • each bird has a size of 100 0 1 2 0 (10 09 / 2.5 ⁇ children and younger, 110 2 ⁇ 5 to 3.0 k? Weight, 1 20? / (3, body weight or more) was given at 9 o'clock in the morning, and blood samples were taken from the ear vein temporarily before the ⁇ diet fed for 2 weeks, and the amount of food intake was measured for children. Serum quality is measured by an enzymatic method using an automatic separation chrysanthemum.
  • Example 1 (3) determines the percentage change of the heron serum fat after administration for 2 weeks.
  • the rate of change of the sweets and cholesterol was 127 7%, and that of triglyceride was 177.7%.
  • the compound of the present invention has an anti-CC blood effect against normal heron.

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Description

明 細 書
フユ二ルカルボン酸誘導体
技術分野
本発明は新規なプ ニルカルボン酸誘導体 ¾びその塩、 詳しく は 血中脂 低下作用も有し医薬として有用な上記化合物に閼する。 技術背景
血中脂 S低下作用を有する化合物としては、 例えば米国特許第 4 , 0 7 3 , 3 5号、 第 4.1 0 9 , 0 1 3号および第 4 , 1 4 4 , 3 5 1号および英国特許第 1 , 5 1 6 , 7 4 7号などに記載の 1， 3 —二 鑀换ブロパノール锈導体が知られているが、 本穽明は、 之等化合物 とは構造が異なり、 殊に医薬として有用な文献等に未載の新規なフヱ 二ルカルボン酸誘導体 ¾びその塩を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明によれば、 一般式
Figure imgf000003_0001
〔式中 Rt&ぴ Rsはそれぞれ水素原子、 ハ οゲン原子、 低級アル キル基、 ハ Gゲン縻子を有する低极アルキル基、 低級アルカノィ ル基、 シク β抵扱アルキル基、 ニト 基、 アミノ基、 基ー0— D — RS(E>は低极アルキレン基を、 RBは水素原子、 アミノ基、 ¾ ルホリノ基、 カルボキシル基、 フタルイミ ド基、 フユ二ル基又 は基一 CH— を示す）、 フ ニル瓖上に置換基としてハロゲ
\ /
0
ン麇子もしくは&扱アルキル基を有することのあるフヱノキシ基, プ - ル璋上に翥渙基として低級アルキレンジォキシ基^有する ことのあるフ ニル低級アルキルァミノ基又はカルボキシル基も 有する低級アルケニル基も示すか或いは雨者で瞵接する炭素原子 に耪合する低极アルキレンジォキシ基を示す。 R 3は水素蹑子、 基- E— Re(Eは低級アルキレン基を、 Reは水素原子、 カルボ キシル基、 シァノ基、 水酸基、 フエニル低級アルコキシ基、 ハ ゲン原子も胄するフ ニル基又はハロゲン康子も有するフ ニル カルパ¾ィル基を示す）、 基一 CO-G— R7(Gは低殺アルキレ ン基も、 R7は水素原子、 カルボキシル基又はハロゲン原子も有 するフ 二ルカルバモイル基を示す）、 フ Λニル璩上に ¾換基と して低扱アルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子もしくは低級アル キル基も有することのあるベンゾィル基、 低級アルケュル基、 力 ルパ ¾ィル基、 フ ニル基又はハ σゲン原子を有するフ ニル基 を示す。
は水索原子又は低极アルキル基を示す。 Αは低級アルキレン 基、 シク σアルキル瑱が耱会する低殺アルキレン基又は低級アル ケュレン基を示す。
Βは低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示す。
βは 0又は 1を示す。 〕
で表わされるフ ュルカルボン酸誘導体 ¾びその塩が提供される。
上¾一般式（1〉で表わされる本発明化合物及びその塩は、 投与後 生体内で C oA化ざれることにより、 コレステロールおよび脂肪酸 生合成系 »素もさらに強力に阻害するものと考えられ、 脂肪酸合成 阻害作用及びコレステロール合成阻害作用を有しており、 ま 生体 内への吸収性がよく、 薬効の持銃時間が袅く、 更に安全性が高く、 厶ー
吸収、 排出性にも俊れ、 低毒性である特徵を有している。 従って之 等は、 抗脂血症状浍豢剤、 動脓礙化予防 治療剤、 抗肥満薬、 糖 尿病治寮剤等の医薬品として有用である β
上 S—般式 U )中 A Sぴ Bで定義される各基 ¾ぴ他の 本明钿會に IS載の各基は、 より具体的にはそれぞれ次の通りである。 ハロゲン原子としてほ、 痒素原子、 塩索原子、 臭素原子、 沃素原 子を倒示できる。
低級アルキル基としてほ、 例えばメチル、 ェチル、 プ σビル、 ィ ソブ σビル、 ブチル、 イソブチル、 tert プチル、 ペンチル、 へキ シル基等の炭素数 1 - 6の直鏆又は分枝鎖状アルキル基を例示でき ハロゲン原子を有する低級アルキル基としては、 例えばク ο οメ チル、 ブ σモメチル、 ョ一 ドメチル、 フルォ口メチル、 ジクロロメ チル、 ジブロモメチル、 ジフルォロメチル、 ト リ クロロメチル、 ト リブ σモメチル、 トリ フルォロメチル、 2—ク σ σェチル、 2 —ブ 口 ¾ェチル、 2—フルォ ェチル、 1 , 2—ジクロ βェチル、 2 , 2 ージフルォ σェチル、 1 ーク σ σ— 2—プルォロェチル、 2 , 2 , 2 一ト リフルォ σェチル、 2， 2 , 2— ト リ クロロェチル、 3 —フル才 、 C?プロビル、 3， 3 , 3 — ト リ クロ ブ口ピル、 4 - ク σ σプチル、
. 5—ク ο σヘプチル、 6—クロ口へキシル、 3 —ク πロー 2 '-メチ
ルブ σピル基等の 1〜 3偃のハ σゲン原子を有する炭素钕 1〜6の 直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示できる。
低級アルカノ ィル基としては、 例えばホルミル、 ァチセル、 プ ピオュル、 プチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 へキサノ ィル 基等の炭索数 1 ~ 6の直鏆又は分桉鏆状アルカノィル基を例示でき る。
シクロ低极アルキル基としては、 例えばシクロプロビル、 シクロ プチル、 シク σペンチル、 シクロへキシル、 シクロへブチル、 シク σ才クチル基等の炭索数 3〜 8のシクロアルキル基を例示できる。
^ 低級アルキレン基としては， 冽えばメチレン、 エチレン、 ト リメ チレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 2 , 2—ジメチルト リメチレン、 2 —メチルトリメチレン、 メチルメチ レン基等 ©炭素数 1 ~ 6の直鏆又は分枝縝状アルキレン基を例示で さる。
フエ ル璋上に齷渙基としてハ oゲン原子もしくは低級アルキル 基を有することのあるフ Λノキシ基としては、 プ： Lノキシ基の他、 例えば 2—グ ϋプ Λノキシ、 3—ク σ口フエノキジ、 4ーク σ α プ エノキシ、 2—フルォ σフエノ キジ、 3—フルオロフ Λノキシ、 4一フルオロフエノ キシ、 2—ブ α乇プ ： tノキシ、 3—ブロモフエ ノキシ、 4ーブ oモフエノキシ、 2—ョ一 ドフエノキジ、 3—ョー ドフ；:：ノキシ、 4一 ドプ ノキシ基等のフュニル瓖上に置換基 としてハ c?ゲン原子も有するフュノキ 'ン基や 2—メチルプ cノキシ、 3 メチルフ ： tノキシ、 4ーメチルフエノキジ、 2 —ェチルフ エノ キシ、 3—プロビルフ Λノキシ、 4一イソプロピルフ ノキジ、 4 一 t ert—ブチルフユノキジ、 2—ペンチルプ ノ ネシ、 3—へキシ ルフ ·¾ノキ'ン、 4 一へキシルフ Λノキシ基等のフエニル環上に龌換 基として炭素数 i〜 6のアルキル基を有するフュノキシ基を伊 J示で る。 - は分拔鏆伏であるフ ニルアルキルァミ ノ基も例示できる。
カルボキシル基を有する泜极アルケニル基としては、 例えば 2 - カルボキシビニル、 3—カルボキシァリル、 2—カルボキシブ口べ ル、 3—カルボキシー 2 ~ブテュル、 4 一力ルポキシー 4 ーメチ ルー 3 —プテュル、 2—カルボキシー 1一ペンチ ル、 4一カルボ キシ 3一へキセニル基等の g换基としてカルボキシル基を胄する 炭索钕 1 〜 6の直縝又は分枝缜状アルケュル基を例示できる，
低锒アルキレンジォキシ基としては、 伊 jえばメチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 リメチレンジォキシ、 テ トラメチレンジォキ シ基等の炭素数 1 〜 4のアルキレンジォキシ基を例示できる。
プ ュル廷級アルコキシ基としては、 例えばベンジルォキシ、 2 ーフ； cニルエ トキシ、 3—フ Λニルブ σポキシ、 4 ーフ Λニルブト キシ、 1 · 1一ジメチルー 2 —フエ二ルーブトキシ、 5—フエニル ペンチルォキシ、 6—フヱ二ルへキシルォキシ基等のアル：：キシ部 分が炭索教 1 〜 6の直鏆又は分按鏆状であるフ ニルアルコキシ基 も^示できる。 フェニル環上に g换基として低极アルキレンジォキシ基を有する ことのあるフ ル低殺アルキルアミ ノ基としては、 例えばべンジ ルァミ ノ、 2 —プ ュルェチルァミ ノ、 3—フ ニルプロビルアミ ノ、 レーフ Aニルェチルァミ ノ、 4一フ ニルブチルァミ ノ、 5— フ -二ルペンチルァミノ、 6 フエニルへキシルァミ ノ、 2，3— メチレンジォキシベンジルァミ ノ、 3 , 4—メチレンジォキシベン ジルァミノ、 2 （3 , 4—メチレンジォキシフ ル）ェチルァミ ノ、 2 , 3—エチレンジォキシベンジルァミノ、 3，4一エチレンジ ォキ'ンペンジルァミノ、 6— ( 2，3—エチレンジォキシフエニル〉 へキ'ンルァミ ノ、 2 , 3—トリメチレンジォキシベンジルァミ ノ、 3。4— ト リメチレンジォキシベンジルァミ ノ、 3—（3 , 4— ト リ メチレンジォキシフ： ^ ル）プ σピルアミ ノ、 2 , 3—テ トラメチレ ンジォキシベンジルァミ ノ、 3 , 4 —テ トラメチレンジォキシベン ジルァミ ノ、 1 一（3 , 4—チ トラメチレンジォキシフエニル）ェチ
- ルァミ ノ碁等のプユ ル環上に ¾素数 i〜 4のアルキレンジォキシ 基を胄することがあり、 且つアルキル部分が炭素数 1〜6の直鎮又 ハロゲン原子を有するフ ニル基としては、 例えば 2—ク c aフユ ニル、 3—クロ口フエニル、 4 ークロロフ Λニル、 2—フルオロフ ニル、 3—プルオロフェニル、 4一フルオロフ： tニル、 .2—ブロ¾ プェュル、 3—ブ Dモフ ニル、 4一ブロ乇フエニル、 2 -ョー ド フ ュル、 3 ~ョー ドプ ュル、 4 ーョー ドフ： cニル基等の鬵換基 としてハ oゲン隳子を有するフ： ^二ル基を例示できる。
ハ σゲン原子を有するフヱニルカルバモイル基と しては、 例えば 2—クロ σプ 二ルカルバモイル、 3—クロ σフ ニルカルバモイ ル、 4一クロ口フユ二ルカルバ *ィル、 2—フルオロフュニルカル バ¾ィル、 3 —プルオロフヱ二ルカルバモイル、 4一ブルォ σフエ ルカルバモイル、 2—ブ 乇フ ルカルバモイル、 3—ブロモ プェニルカルバモイル、 4一プロ乇フ 二ルカルパ = &ィル、 2—ョ — ドフ =ルカルバモイル、 3—ョ ドプ； t二ルカルバモイル、 —ョ一 ドフ A二ルカルバモイル基等のフ ニル環上に置換基として ハロゲン庫子を有するフ 二ルカルバ乇ィル基を例示できる。
フ ニル環上に置換基として抵极アルキレンジ才キジ基、 ハロゲ Λ
-1 0 - ン原子もしく は低极アルキル基を有することのあるベンゾィル基と しては、 例えばべンゾィル、 2 , 3—メチレンジォキシベンゾィル、 3 , 4 —メチレンジォキシベンゾィル、 2 , 3—エチレンジォキシぺ ンゾィル、 3 , 4—エチレンジォキシベンゾィル、 2 , 3—トリメチ レンジォキシベンゾィル、 3 , 4— トリメチレンジォキシベンゾィ ル、 2 · S—テトラメチレンジォキシベンゾィル、 3 , 4 —テ トラメ チレンジォキ 'ンベンゾィル、 2—ク σ口ベンゾィル、 3—クロ口べ ンゾィル、 4ーク σ σベンゾィル、 2 -ブ口モベンゾィル、 3 —ブ σもべンゾィ jレ、 4一ブロ乇ベンゾィル、 2—フルォ aベンゾィル、 3 —プルォ σベンゾィル、 4一プルォ口べンゾィル、 2 —ョ一 ドべ ンゾィル、 3— ドベンゾィル、 4—ョー ドベンゾィル、 2—メ チルベンゾィル、 S—メチルベンゾィル、 4一メチルベンゾィル、 2 ェチルベンゾィル、 3—ブ σピルべンゾィル、 4一イソブロビ ルべンゾィル、 4一 tert -ブチルベンゾィル、 2 ~ペンチルベンゾ ィル、 3 —へキシルベンゾィル、 4 一へキシルベンゾィル等の、 フ： t ニル環上に置換基として炭素数 1〜4のアルキレンジォキシ基、 ハ ロゲン原子もしくは炭素数 1〜6の直鎖又は分枝鑌伏アルキル基を 有することのあるベンゾィル基を判示できる β
低极アルケ ル基としては、 伊 jえばビニル、 ブ口ぺニル、 ァリル、 イソブ ぺュル、 1 ーブテュル、 4一ペンテニル、 2 ェチル 7リ ル、 3—へキセニル基等の炭素数 2〜 6の直鎮又は分枝鎮伏ァルケ ル基も剁示できる β
シク σアルキル環が縮合する低級アルキレン基としては、 例えば 1 , 2—シク σプロピレン、 1 , 2—シクロブチレン、 1 .3 シク 口プチレン、 1 , 2—シクロペンチレン、 1 , 3 -シクロペンチレン、 1 , 2—シクロへキシレン、 1 , 3—シク σへキシレン、 1 , 4ーシ クロへキ'ンレン、 1 , 2— 'ンクロへブチレン、 ί .3—シクロへプチ レン.、 ί .4ーシク ΰへブチレン、 ί , 2—シクロォクチレン、 し 3—シクロォクチレン、 1 ,4ーシク σォクチレン、 1 , 5 -シクロ ォクチレン、 5—メチレンシクロォクチル、 4一エチレンシク οへ プチル、 3—ト リメチレンシク σへキシル、 2—テ トラメチレンシ ク σへブチル、 2—ペンタメチレンシクロプチル、 2—メチレンシ . Λ .
一 7 2一
クロブロピル、 2—エチレンシクロブ σビルメチル、 2 —メチレン シクロへブチル、 4ーメチレンシクロへキシルメチル基等の炭素数 S〜8のシク σァルキル璨が縮合する炭素数 2〜 6のアルキレン基 を伊 j示できる。
低极アルケ レン基としては、 例えばゼニレン、 ブロぺ二レン、 1 ~メチルビ レン、 2—ブテニレン、 3—ペンテ二レン、 2—へ キセニレン等の炭素数 2〜6の直鎖又は分枝鎮状ァルケ二レン基を 例示できる。
本発明の前記一般式（1 )で表わされるフ 二ルカルボン酸誇導体 ほ 種々の化合物を原料として、 各種方法により製造することがで きる β その具依例を戾 ¾工程武を挙げて、 以下に詳述する。
く反 工程式 1 >
く反 ェ苣式一 1 >
Figure imgf000015_0001
C2)
B ,
） R
Figure imgf000015_0002
〔式中 R R s、 R 3、 R A、 B、 及び ま前記に同じ。 Xは ハロゲン原子、 置換基も宵することのある低級アルカンスルホ二 ルォキジ基又は g换基を有することのあるァリールスルホニルォ キジ基を示す。 〕 上記反応工程式一 1 によれば、 一般式（2 )で表わきれる化合物と —般式（3〉で表わされる化合物とを、 適当な不活性溶媒中、 塩基性 化合物の存在下に反応きせることにより、 所望の一般式（ 1；)で表わ される本発明化合钧を製造て'きる。 上記一般式（2 )の化合物において、 Xで示されるハロゲン原子と しては、 前記例示のものと同様のものを、 置換基を有することのあ - 1 - る低扱アル力ンスルホ ルォキシ基としては、 例えばメタンスルホ ルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 プロパンスルホニルォキシ， トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のハロゲン縻子で蠹換さ れていてもよい炭素数 i〜6のアル力ンスルホニルォキ'ン基を、 ま お麗換基も有することのあるァリ ^ルズルホニルォキシ基としては， 例えばベンゼンスルホニルォキシ、 トルエンスルホュルォキシ、 p 一クロ口ベンゼンズルホニルォキジ、 p—ニトロベンゼンスルホ二 ルォキシ基等の炭素数 I - 6のアルキル基、 ハ oゲン原子もしくは -トロ基で 換されていてもよいァリ一ルスルホニルォキシ基をそ れぞれ例示できる。
上 IS反 ¾工程式— 1 に示す方法において、 用いられる不活性溶媒 としては、 反 ¾に惠影轡を与えない各種のもの、 例えばジェチルェ テル、 チトラヒ ドロフラン（T H F〉、 ジォキサン等のエーテル類， ジク σ σメタン、 ジク o口ェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等の ハロゲン化炭化水素額、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水棄籟、 ビリジン、 ビぺリジン、 トリエチルァミ ン等のアミ ン 鎮、 へキサン， ヘプタン等の 3 防埃炭化索水素額、 メタノール、 ェ タノ一ル、 ブ aバノ ール等のアルコール額、 ジメチル.ホルムアミ ド (DMF)、 ジメチルァセトアミ ド（DMA)、 ジメチルズルホキシ ド CDMS 0), へキサメチルリ ン酸トリア ミ ド（HMP A)等の非ブ トン性槿性溶媒や二硫化炭素等を例示できる。 また塩基性化合物と しては、 例えばトリェチルァミ ン、 ピリ ジン等の第 3級アミ ン類等 の有檨塩基性化合物 ¾ぴ炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等のアル力 リ金属炭酸塩、 ¾駿水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等のアル力 リ金属炭酸水素塩、 水酸化チトリウム、 水酸化カリウム等のアル力 リ金厲水酸化塩、 チト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 水素化 ナトリウム等の水素化アル力リ金属等の無機塩基性化合物も例示で
"^般式（2)で表わされる化合物に対する ~般式（3)で表わされる 化合物の使用割会は、 通常 1 ~ 5悟モル釁程度、 好ましくは 1 ~ 2 接 ル量程度とするのがよく、 塩基性化合物は、 上 S—般式（2)で 表わされる化合物に対して、 通常 1〜 1 0 '0倍モル量程度、 好まし -ί 6 - くは 1〜3搔モル量程度使用されるのが逮当である。
上纪反応は、 一投に 0〜 2 0 0で程度、 好ましくは室温〜 1 2 0 で毚度の 度条件下に 2 0分〜 7 2時闉穰 、 好ましくは 3 0分 2 4時藺程度を要して実施きれる。
尚 上 IE化合钧（S )において、 反応する窒素原子が R aとアミ 辏会する場合には、 塩基性化合物としてアル力リ金属や水素化アル 力リ金鼸等奁用い、 予め之等塩基性化合物と上記化合物（3 )とを反 ¾させた後、 得られる化合物も化会物（2 )と反応させるのが好遒で る。
く反応工程式一 2 >
ΗΗι
Figure imgf000018_0001
H
<la) 〔式中 Rl、 R% R\ B¾び 2は前記に同じ。 A'は主縝の炭素 数が 1値少ない基 Αを示す。 〕
上 IE反 工程式 - 2によれば、 一般式（4)で表わされる化合物と 一般式（3a)で わされる化会物とを、 遒当な不活性溶媒中、 晚水 剤の存在下又は非存在下に反応させてシ フ塩基を製造し、 これを 還元することにより、 新望の一般式（1 a)で表わきれる本発明化合 物を製造できる。
上記方法において、 用いられる不活性溶媒としては、 反応に患影 簪も与えない各種のもの、 例えばメタノール、 エタノール、 ブ oパ ノ一ル等のアルコール類、 ジクロ σメタン、 ジク σロェタ ン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素鑌、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ピリ ジン、 ビぺリ ジン、 トリヱチルァ ミ ン等のアミ ン類、 へキサン、 へブタン等の脂防族炭化水素類、 昨 酸ェチル、 酢酸メチル等の砟酸エステル穎、 DMF、 DMS O、 H MP A等の非プロ トン性極性溶媒等を例示できる。 また锐水剤としては、 愾用の種々の脱水剤を使用することができ、 例えばモレキュラーシ一ブ、 シリカゲル、 塩化カルシウム、 硫酸チ トリウム、 琉酸マグネシウム等の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤や、 無水塩化アルミニウム、 塩化第二绢、 四塩化チタン、 三塩化硼素、
Ξフッ化碾索—ェチルエーテル鐯体、 塩化茧绺等のルイス酸、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸、 トリクロ σ詐酸、 トリフルォ σ酢 、 メタ ンスルホン酸、 酢酸等の有機酸、 その他酸型イオン交換樹脂等を例 示できる。
上 シ フ氇基を製造する反 において、 一般式（4 )で表わされ る化会物に対する一般式（3 で表わされる化合物の使用割会は、 通常 1 3俊もル量程度、 好ましくは等モル量稳度とするのがよく、 ；:の反 ISは一般に— 2 0 - 1 8 0で程度、 好ましくは窆潼〜 I 0 0 で徨度の湿度条件下に 1 0 53—2 4時藺程度、 好ましくは 3 0分〜 3時藺程度を要して行なわれる。
また上記に引繞く遼元反 15は、 通常の方法、 例えば遒当な還 Λ剤 を甩いる方法や、 通常の接鲑還元方法等に従い実 '旖できる。 上 |E¾当な S元剤を用いる方法において、 用いられる還元剤とし ては、 例えば水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水索化アルミニウムリチウム等の金属水索化物'、 ボラン等を 例示できる。 之等遼元剤は原料化合物である一般式（4 )で表わされ る化合吻に対して、 通常 0 . ί ~ 1 0 0倍モル量程度、 好ましくは 0 . 2 5 - 5 0倍モル量程度使用きれるのが適当であり、 この還元 剤を用いた 元反 ίβは、 一般に一 2 0 ^ 1 8 0て程度、 好ましくは 0 -^ 6 0で程度の温度条件下に 1 0分〜 2 4時間程度、 好ましくは 3 0分〜 3時閬程度も要して行なわれる β
また、 接胜還元方法は、 ¾当な鲑媒を用いて不活性溶媒中で実施 できる。 ここで ¾いられる接蝕還元蝕媒としては、 例えば酸化白金、 白金黒、 白金棕、 白金扳、 スポンジ状白金、 コロイ ド伏白金等めブ ラチチ胜媒、 パラジウム黒、 塩化パラジウム、 酸化パラジウム、 パ ラジウム一炭素、 パラジウム一硫酸パリ ゥム、 パラジウム一炭索バ リウム、 スポンジ伏パラジウム等のパラジウム蝕媒、 遣元ニッケル、 酸化ニッケル、 ラネ—ニッケル等のニッケル鲑媒、 還元: 3パルト、 -
-20- ラネーコバルト等のコバル ト敏媒、 逢元鉄、 ラネ—鉄等の鉄敏媒、 還无鋇、 ラネ一網等の鎘鲑媒等を例示できる。 また不活性溶媒とし ては、 反 に恵彩警を与えない各種のもの、 例えばジメチルエーテ ル、 ジェチルエーテル、 THF, ジォキサン、 ァニソール等のエー テル類 ジク σβメタン■« ジク sc?ェタン、 クロ σホルム、 四塩化 炭素等のハロゲン化炭化水素瘼、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の芳香族炭化水素類、 ピリ ジン、 ピぺリ ジン、 ト リェチルァ ミ ン等 のアミ ン鎮、 へキサン、 へブタン、 オクタン等の膾肪族炭化素水素 鎮、 メタノール、 エタノール、 プ σパノール等のアル： 3 ル籟、 酢 酸ェチル、 詐酸メチル等の酢酸エステル類、 DMF、 DMS O、 H MP A等の非ブ ε? トン性極性溶媒や二硫化炭素、 水等、 或いは水と 上記各種有機溶媒との混合溶媒等を判示できる。 蘋料化合物とする —般式（4)©化合物に対する上 IS接蝕遣元触媒の使用量は、 通常 0. 1〜 1 0俊モル量氇度、 好ましくは 0.1〜 1俊モル量程度とする のがよい β 反 ¾ 度としてほ、 通常 0〜 200で程度、 好ましくは 0〜 1 00て程度の条件を採 ¾でき、 反応は通常 30分〜 4 8時間 程 S：、 好ましくは 30分〜 6時間程度で終了する く反応工程式一 S>
, "fi一 A一 OHT (B½-"C00R*A
fi
(lb)
Esa0H
Figure imgf000023_0001
〔式中 R l、 R*、 A、 B及び gは前記に同じ。 R，a は基一 C 0— G— R7(G&ぴ R7は前記に同じ）又はフ -ニ ル ¾上に g换基として低級アルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子 もしくは低級アルキル基を有する；：とのあるベンゾィル基を示す R*aは低級アルキル基を示す。 ； ί 上記反 Ι&工程式 3によれば、 一般式（1 b)で表わされるァミ ン 化会物と一股式（5〉で表わされるカルボン酸化合物又はそのカルボ キジ基が活性化された化合物とを、 通常のアミ ド結合生成反応に従 い、 反応させることにより、 所望の一般式 U c)で表わされる本発 - 明化合物を製造できる。
該アミ ド繪会生成反応には、 下記に示す如き公知の各種アミ ド秸 合生成反お方法も容易に適用することができる。 -
(a) 縮合剤を用いる方法、 即ちカルボン酸化合物（5 )とァミ ン化 合物（1 b)とを糖合剤の存在下に反応させる方法、
Cb) 混合蘩無水物法、 即ちカルボン酸化合物（§ )にアルキルハロ カルボン酸を反 ίδさせて混合漦無永物とし、 これにアミ ン化合物
( i b〉を反応させる方法、
(c) 活性エステル法、 即ちカルボン酸化台物（5 )を p— ト cフ ニルエステル、 N—ヒ ドロキシ： 3ハク酸イミ ドエステル、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ ルエステル等の活性エステルとし、 こ れにァミ ン化合物（1 b)を反応させる方法、
Cd) カルボン酸無水物法、 即ちカルボン酸化合物（5 )を無水酢酸 等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、 これにアミ ン化合物（1 b〉を反 ¾きせる方法、
Ce) 高遙高圧法、 即ちカルボン酸化合物（5 )と娃敏アルコールと のエステルにアミ ン化合物（1 b)を高圧高绲下に反おさせる方法、 (0 酸ハライ ド法、 即ちカルボン酸化合物（5〉を酸ハ σゲン化物 即ちカルボン酸ハライ ドとし、 これにアミ ン（1 b)を反 ¾させる 方法等。
上纪酸無水物法につき詳述すれば、 該方法は一般式（1 b)で表わ される化合物を、 遒当な溶媒中、 該化合物に導入すぺき R8a 基に 対応する酸無水物（分子内酸無水物を含む）と反応させることにより 実旌される。 ここで酸無水物は一般式（1 b)の化合物に対して少な く とも等モル量程度、 好ましくは i〜 3俊モル量程度用いられるの が適当である。 また溶媒としては， この種反応に慣用の不活性溶媒 がいずれも使用可能であり、 具体的には塩化メチレン、 ク σ σホル ム、 ジク ロメタン、 ジク σσヱタン等のハ cゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素穎、 ジェチルェ 一テル、 ジォキサン、 THF\ ジメ トキシェタン等のエーテル類、 DMF, DMS O、 HMP A> ァセトニトリル、 ピリ ジン等を使用 できる。 該反応は、 速常- 3 0〜 1 00で程度、 好ましくは室 〜 S 0で程度において実施され、 約 2 0分〜 2 0時間程度で終了する β まお、 上記反おは、 塩基拴化合物の存在下に有利に行い得る。 該塩 基性化合物としてほ、 例えばピリジン、 トリェチルァミ ン、 Ν , Ν ージメチルァ リ ン等の第三級アミ ン類等の有機塩基や、 炭酸水素 ナトリゥム 炭酸力リウム等の無機塩基や砟珐ナトリウム等を使甩 できる e
まお前 ia¾ハライ ト'法につき詳述すれば、 該反 isは、 一般式 U b) で表わされる化合物に、 R 8 a Y (R s a ば前記に同じ。 Yはハロ ゲン原子を示す。 ）で表わされるァシルハライ ドも、 脱酸剤の存在 下に、 適当な溶媒中で作闱させることにより実旎できる。 ここで胶 饅剤 しては通常よく知られているもの、 例えば炭酸水素チトリゥ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム， ビリ ジン、 トリェチルァミ ン 等を使用できる。 溶媒としても通常使用されているもの、 例えばべ ンゼン、 クロ σホルム、 堪化メチレン、 ジォキサン、 T H F等をい ずれも使用できる。 上記反応におけるァシルハライ ドの俊用量は、 般 ¾U b〉化台物に対して、 通常少なく とも等 ル量程度、 好ま しくは等モル〜 3焙¾ル量程度とされるのが適当である。 反 ¾温度 ほ ¾常一 3 0〜 1 0 0で、 好ましくはき握〜 8 0て程度とされ、 反 応は通常 2 0分〜 2 0時藺程度で終了する。
く反応工程式一 4 > -
K
(lb) X
Figure imgf000027_0001
〔式中 Rl、 Rs、 、 A、 B、 ≤¾ぴ は前纪に同じ。 R3 b は基一 E— Re(E及 t Reは前 Sに同じ）、 低极ァルケニル基又は ハロゲン原子を有するフ A二ル基を示す。 〕
上 IS反 16工程式一 4によれば、 一般式（1 b)で表わされる化合物 と一般式（6)で表わされる化合物との反応により、 所望の〜般式（1 d)で表わされる本発明化合物を製造できる。 - この反 ¾は、 前記反 ISェ氇式- 1に示す化合物（2〉と化会物'（3) との反 ¾と同樣にして実施できる β
く反¾工程式一 5>
Figure imgf000028_0001
〔式中 R1 R'、 Rs、 R 、 A、 B、 β&ぴ Xは前記に同じ。] 上纪反 工籙式一 5によれば、 前記反応工程式 1に示しお化合 物（2)と化合物（3)との反 と同様にして、 一般式（7)で表わされ る化合物と一般式（8)で表わされる化合物を反^させることにより， 新望の一般式（1 )で表わされる本発明化合物も製造できる。3 一 く反応工程式一 6
Figure imgf000029_0001
脱エステル化
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
R 3、 R *a 、 A、 B ¾ぴ βは前記に同じ。 〕 上記反応式一 6によれば、 一般式（ 1 e)で表わきれる本発明化合 物の脱エステル化反応により一般式（1 f)で表わされる本究明化合 物 *製逸できる。
該朕エステル化反 は、 通当な不活性辫媒中で、 一般式（l e)の 化合物に酸性化合物又は塩基性化合物^作用させることにより実施 できる β
上記反応工程式一 6に示す方法において、 不活性溶媒としては、 反応に患影響を与えない各種のもの、 例えば前記反 IS工程式- 2の 接蝕遣元反 に示したものと同様のものを使用できる。 また使用される酸性化合物としては、 例えば無水塩化アルミニゥ ム、 堪化第二スズ、 E塩化チタン、 Ξ堪化ホウ素、 三フッ化ホウ素 —ェチルエーテル锘体、 塩化亜铬等のルイス酸、 塩酸、 硝酸、 硫酸 等の無檨酸、 トリク σσ舴酸、 トリフルォ口舴睽、 メタンスルホン 舴験等の有機酸、 酸型イオン交換樹脂等を例示でき、 更に使爾 きれる塩基化合物としては、 例えばトリェチルァミ ン、 トリブチル ァミ ン等のトリアルキルアミ ン類、 ビリジン、 ビコリ ン、 1.5— ジァザビシクロ [4 , 4 , 3 , 0]ノネンー 5 (DBN：)、 1 , 8—ジァザ ビ'ンク θ〔 5 , 4 ,0]ゥンデセン一 7 (DBU：)、 1 ,4 -ジァザビシ クロ [2 , 2 , 2]ォクタン（DAB CO)等の有槻塩基、 水酸化ナト リ ゥム、 水酸化力リウム等のアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリゥム、 廣酸カリウム等のアルカリ金覉炭酸填、 炭酸水素ナトリウム、 炭羧 水素カリウム等のアル力リ金属炭酸水素塩等の無機塩基奁例示でき る β
上記讒性化合物 Sび塩基性化合物の使用量は、 通常一般式 U e) の化合物に対して 1〜 1 00倍乇ル量程度、 好ましくは 1 2 0俊 ¾ル量程度とされるのがよい。 上記反応は通常一 2 0 〜 8 O eC程 度、 好ましくは一 1 0で〜 6 0で程度の温度条件下に、 3 0分〜 4 8時閱程度、 好ましくは 1〜2 4時間程度を賽して実施される。 上 13各反応ェ苠式に示す方法に従い、 新望の化合物も製造できる β かく して得られる本発明の一般式（1 )で表わされる化合物は、 之 等を通常の各種反 ISに供することによって、 その有する基 R R R 3及び Bを、 前記一般式（1 )に示される範囲において、 種々変化 させることもできる。
例えば R l ¾び/又は R aが二トロ基である場合、 之等は遼元反応 によってアミノ墓に変換することができる。
この還元反応は、 通常の方法、 例えば前記反^工程式 - 2に示し た接蝕還元方法や通当な還元剤を用いる方法等に従い実施できる。 また、 例えば R 1及び/又は R 4がアミノ基である場合、 之等アミ ノ碁も有する本発明化合物に、 フ ニル環上に低极アルキレンジォ キシ基も有することのあるプ ニル低級アルカナ一ルを反 ¾させて シ y フ塩基としお後、 これも還元反応させることによって、 R 1 ^ び Z又は R，がプ ニル璟上に低級アルキレンジォキシ基を有する ことのあるフ -ニル低殺アルキルァミノ碁である本発明化合物を製 遣することができる β
この反 ほ、 前記反応工程式一 2に示す化合物（4 )と化合物（3 a) との反応と同镎の条件下に実施することができる。
また、 钓えば !^ ¾ぴ /又は R sがフタルイミ ド基を有する場合、 之等は無溶媒叉は不活性溶媒中、 ドラジン又ほヒ ドラジン誘導体 と反おさせるヒ ドラジン分解反応に付すことによって、 ァミノ基に 変換することができる e
また、 例えば がベンジルォキシ基を有する場合、 これは接蝕 釁元反 によ て、 水酸基に変換することができる。 この還元反応 ほ通常の方法、 例えば前記反応工程式 - 2に示した接敏還无方法等 に従い実施できる。
まお、 例えば R eがカルボキシル基を有する場合、 これはハロゲ ン原子を有するァユリ ンと反応させることによって、 ハロゲン原子 も有するフ 二ルカルバモイル基に変換させることができる。 この アミ ド桔合生成 g応は、 通常の方法、 例えば前記 ¾応工程式一 3に 示した方法等に従い実施できる。
また、 例えば Bがァルケ二レン基である場合、 これは 元反応に よってアルキレン基に変換させることができる。 この遼元反 ISは、 a常の方法、 例えば前記反応工程式一 2に示した接胜還元方法や遠 当な還元剁を用いる方法等に従い実旌できる。
更に、 本穽明化合物（1 b〉に特殊な 基を導入する方法としては、 次の如き各種の方法も採用することができる。
例えば一般式（l b)で表わされる化合物と 'ンアン酸塩とを、 通当 な不活性溶媒中、 酸性化合物の存在下に反応させることによって、
R 4がカルパモイル基である本発明化合物を製造できる β ；:こで用 いられる不活性溶媒としては、 反¾に惠彩響を与えない各種のもの、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジク ς? σメタン、 ジク σロェタン、 ク口口ホルム、 四塩化炭素等のハ口 ゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 T H F、 ジォキサン等のェ ーチル顔、 へキサン、 へブタン等の脂肪族炭化水素類、 D M F、 D S 0 , HM P A等の非ブ o トン性槿性溶媒等を例示で.きる e 珐性 化合物としては、 例えばトリフルォロ舴酸、 トリクロ π昨酸、 メタ ンスルホン酸、 酢酸等の有機酸、 塩酸、 確酸、 硫酸等の無機酸、 無 水塩化アルミニウム、 塩化第二錫、 埴化チタン、 三塩化ホウ素、 三ブ 化ホウ索 ェチルエ テル繪体、 塩化亜給等のルイス酸、 酸 型イオン交換檨脂等も例示できる。 まお、 用いられるシアン酸塩と しては、 例えばシアン酸チトリウム、 シアン酸カリウム等を例示で きる β
上記反 ISにおいて一般式 U b)表わされる化合物に対するシアン 酸塩の使用割合は、 通常 1〜3 0倍モル量程度、 耔ましくは ί〜 3 捺もル量程度とするのがよく、 酸性化合物は、 一般式（l b)で表わ される化合物に対して、 通常 1〜3 0接 ル¾藿度、 好ましくは 1 3接モル釁氇度とするのが逮当である。 反応は、 一般に 0〜 i 0 0で ¾度、 好ましくは室温〜 6 0で氇度の温度条拌下に、 3 0分〜 2 4時藺種度、 好ましくは 1 ~ 3時藺程度を要して行なわれる β まお、 例えば一般式（ 1 b)で表わされる化合物と ， ー不飽和力 ルボン g又はこのエステルとを、 適当な溶媒の存在下もしくほ不存 在下に反応させ、 R 3が力ルポキシル基を有する抵級アルキル基で ある化合物も製造することができる。 ここで、 用いられる不活性溶 媒としては、 伊 jえば反応に恶彩響を与えない各種のもの、 判えばベ ンゼン、 トルエン、 キ'ンレン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレン、 クロ σホルム、 ジク σ σメタン、 ジク σ σェタン等のハロゲン化炭 化水索籟、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 T H F等のエーテル鎮、 へキサン、 ヘプ ン等の脂防族炭化水素鎮、 D M F、 D M S 0 , H M P A等の非プロ トン性橾性溶媒等奁例示できる。
上^反応において一般式（1 b)表わきれる化合物に対するな，^一 不飽和カルボン.酸又は;：のエステルの使用割会は、 通常 1 〜 1 0 0 锫 ル量種度、 好ましくは ί〜 1 0接モル量程度とするのがよく、 反応は、 一般に 0 ~ 2 0 0 程度、 好ましくは室温 ~ i 5 0て程度 の温度条件下に、 s 0分〜 4 8時間氇度、 好ましくは 1 ~ 2 4時間 程度を要して行なわれる。
上記反 ISェ饈式一 1〜一 6に示す各方法において、 出発頗料とし て用いられるー投式（2)、 （3)、 (3a), ( 、 （7)Sぴ（8)で表 わされる各化合物は、 一茚新規化合物を包含しており、 之等各化合 物は、 それぞれ例えば下 IS反おェ g式一 7〜一 1 Uc示す方法によ り製造することができる。
く反応ェ種式— 7>
ΗΟ-Κ' (B) C00R*
Figure imgf000036_0001
C2)
〔式中 R*、 A、 Bs ≤¾ぴ¾は前 IEに同じ。 ^ ぴ は各々 X で示される基を示す β 〕
上 反応工程武ー 7によれば、 一般式（8〉の化合物と一般式（9) の化合物との反 ¾により、 一般式（2)の化合物を製造できる。
この反 JSは、 前記反 工程式一 1に示した化会物（2〉と化合物 (3)との反応と同櫞にして実施する =とができる。
く反 ES工程式一 8> - -
Figure imgf000037_0001
X1 - A - Xs
C9)
Rl C7)
〔式中、 R R R A、 X 1、 X s及び Xは前記に同じ。 〕 上記反応工程式一 8によれば、 一般式（3〉の化合物と一般式（9 ) の化合钧との反応により、 一般式（7〉の化合物を製造できる。 この反応は、 筘記反 J¾工程式一 7 示したと同様の条件下に実施 することができる。 また、 一fe式（7 )の化合物は、 下記に示す特殊な方法によっても 製造できる β 一般式（7 )の化合物を合成する特殊な方法としては、 例えば一般 式（3 )で表わされる化合物とな ， / S—不飽和カルボン酸もしくはこ のエステルまおはマ cン酸ジエステル誘導体とを、 前記一般式（1 b) の化合物とな ， 5—不飽和カルボン酸もしく はこのエステルとの反 応と同様の条件下に反応させ、 次いで得られたカルボン酸誘導体を 一 - 速常の S¾反応にて水酸基を有する化合物に変換し、 更に通常の反 ί¾にて水酸基^基 Xに変換することにより、 一般ま（7 )の化合物も 合成する方法を挙げることができる。
カルボン酸 SI導体から対応する水酸基を有する化合物への遼元反 は、 通常の方法、 判えば反^工程式— 2に示しお遒当な遣元剤を 用いる方法と同様の条件下に実旌することができる。.
水讒基を有する化合物から対 ¾する基 Xを有する化合物への反 ιε は、 溶媒の存在下、 水酸基を有する化会物に、 スルホン酸化合物も しくはそのスルホ基における反応佳锈導体、 又はハロゲン化剤を s ¾きせること より行なわれる。
水酸基を有する化合物とスルホン酸化合物もしくはそのスルホ基 における反 ¾性誘導体との反応は、 溶媒の存在下、 水酸基を有する 化合物に上き のスルホニルォキシ基に対応するスルホン酸化会物 もしくはものスルホ基における反応性诱導体（例えばクロライ ド、 プロ.マイ ド等のハラィ ド類、 酸無水物等〉を反 Cさせることにより 行なわれる。 この反応で使用される溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香埃炭化水素額、 ジェチルェ一チル、 テ トラヒ ド σ プラン等のエーテル類、 塩化メチレン、 ク σ σホルム、 ジクロ αェ タン等のハロゲン化炭化水索籟、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシ ド、 へキサメチルリ ン酸ト リアミ ド等の非プロ ト ン性萑 性溶媒、 ァセ トニトリル等を例示できる。
水酸基を有する化合物に対する上記スルホン酸化合物もしく はそ のスルホ基における反お性篛導体の使 ¾割合は、 少なく とも等モル 量、 好ましく は 1〜 1 .5俊モル量瘩度とするのがよい。 該反応は、 好ましくは塩基性化合物の存在下に行なわれる。 塩基性化合物とし ては、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリ ウム等のアルカリ金属水酸化 物、 炭酸士トリウム、 炭酸力リ ゥム、 炭酸水素ナトリ ゥム等のアル カリ金覊炭酸堪もしく ほ炭酸水素塩等の無槻塩基、 ト リエチルアミ ン、 ピリ ジン、 Ν,Ν ジメチルァニリ ン、 1 , 5 " "ジァザビシクロ
[4 , 3.0 ]ノネンー 5 (08 ^)、 1 , 4—ジァザビシク。 [2.2.2] オクタン（D AB C O)、 し 8—ジァザビシクロ [5 , 4.0]ゥンデ セン一 7 (D B U〉等の有橼塩基が挙げられ、 有機塩基が耔ま しい。 α
— 3 0
また該反 ffiは、 S常一 1 0 - 1 0 0で程度、 好ましくは 0 〜室溢 程度で行なわれ、 〖〜 2 0時藺、 好ましくは 1〜 1 0時閻徨度で終 了する。
基 Xも有する化合物において、 Xがハロゲン屎子の化合物は、 永 酸基奁有する化会物にハ eゲン化剤を反 ¾させることにより得られ る。 この反応に使铕きれるハロゲン化剤とし 1：は、 钓えば塩素、 奥 索、 庆索等のハロゲン分子、 チォユルクロリ ド、 チォニルブ ミ ド 等のチォ ルハライ ド等が举げられる β 該反おは、 通常溶媒中で行 なわれ、 溶媒としては、 例えば塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェ タン、 クロ口ホルム等のハ eゲン化炭化水素類、 チトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル篛等が挙げられる β 水肇基も育する化 合物に対するハロゲン化剤の使 ¾量は、 水酸基を有する化会物に対 して、 ハロゲン化剤を少なく とも等モル量、 好ましくは 1〜2俊 ル量程度用いられる。 該反 ¾は、 通常一 1 o〜 i 0 0て程度、 好ま しくは 0で程度で行なわれ、 1〜2 0時藺、 好ましくは 1〜 1 0時藺瘥 Sで終了する。 また、 例えば一般式（3 a)で表わされる化合物とカルボ二ル基を 有し末端がカルボン酸もしくはこのエステル体である化合物とを、 前記反 K工程式一
Figure imgf000041_0001
に示した方法と同様の条件で反応させてシ ジプ 塩基を形成した後、 逸元し、 次 で得られた化合物の末端のカルボ ン酸もしくはモのエステルを前 IBめ ¾元方法により ¾元して水酸基 とした後、 基 Xへ前記の方法にて変換することにより、 一般式（7 ) の化合物を合成することができる。
く反応工程式一
Figure imgf000041_0002
。 H+HQ NO a
CIO) (11)
(1。2〉 。' -→
R' 。
C3b)
〔式中
Figure imgf000041_0003
はハロゲン原子を示す。 は水素隳子、 ハ Gゲン原子 又は低鈒アルキル基を示す。 〕 "0 - 上誔反¾ェ毚ま一 9によれば、 一投式（10〉の化合物と一殺式（1 1)の化合物とを、 不活性溶媒中、 塩基性化合物の存在下に反応さ せ（エーテル結合生成反^)、 次に得られる一般式（12)の化合物を S元反 ¾させる；：とにより、 一般式（3b)の化合物も製遣できる。 上誔化合物（10)i化合物（i 1)との反¾は、 前記反応工程式一 Sに示しお化合物（7) 化会物（S)との反応と同様にして実施でき る。
まお、 上 IEにより得られる化合物（12)の S元反 ISは、 判えば前 記反お工程式 ~ 2に示した各方法と同様にしてあるいは遼元蝕媒と して塩化第一スズ等奁使痏して実施でき、 その際の条件等も同様の ものとする とができる。
く反応工程式一 1 0 >
、
(13)
Figure imgf000043_0001
(8a)
〔式中 R "は水索原子又は低級アルキル基を示す。 )
上き 工程式一 1 0によれば、 ー投式（1 3〉の化合物も、 一般 式（i 4〉の iき肪族カルボン酸無水物或いはそのチトリゥム塩、 力リ ゥム塩等のアル力リ金属塩と共に加熱して反応（パーキン反^〉させ ることにより、 一般式（8 a)の化合物を製造できる 6
この^ ¾において、 化合物（1 4 )又はその塩類は、 化合物（1 3 ) に対して、 ¾常 1〜 1 0 0俊モル量養度、 好ましくは 1〜2 CMきも ル量程度使用される。 反 I&温度は 0〜2 0 0 eC ¾度、 好ましく ί.ま室 追〜 1 5 0で程度、 反 ¾時闉ほ 3 0分 9 6時閽程度、 好ま しく は 1〜4 8時藺程度ときれる。 く反 ¾ェ種式一 1 1>
H0 (8 -鍾
Cli)
Si00
CHA'-X
R100
(16)
Rlo0
CE-A' »。 ^ (Β)β - COOR*a
Rlo0
(17)
Figure imgf000044_0001
〔式中 R*a A'、 B、 g ぴ Xは前記に同じ。 Rl°は低极アル キル基を示す β 〕 上 IE反 ¾ェ¾式— i ίによれば、 一般式（1 5)の化合物と一般式 CI S)の化合物と奁反応させて一般式 U 7)の化合物を得、 次いで 該化合物（1 7)も说ァセタール反応きせることにより一般式（4 a) の化会物も製造できる。 上 IB化合物 U 7)の製遣反応は、 前纪反応工程式- 5に示す化合 物（7〉と化合物（8〉との反 と同様にして実施できる。
上 ISに引銃く化合物（1 7)の胜ァセタール化反 ίδは， 適当な不活 性溶媒中、 酸性化合物の存在下に実施される。 こ こで不活性溶媒と しては、 例えばジメチルェ一チル、 THF、 ジォキサン等のエーチ ル黷、 メタノール、 エタノール等の低极アルコール類、 ジク口ロメ タン、 ジク σαェタン、 ク σホルム等のハロゲン炭化水素類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳眷族炭化水素穎、 へキサン、 へ ブタン、 オタタン等の脂肪埃炭化水素類、 舴酸メチル、 舴酸ェチル 等の詐酸エステル癀， DMP, DMS O HMPA等の非ブ σトン 性槿性溶媒、 二硫化炭素、 水又は水と上記各有褛溶媒との混合溶媒 も例示できる。 また酸性化合物としては、 判えば塩酸、 硝酸、 硫酸 等の無機酸、 無水塩化アルミユウム、 塩化第二スズ、 四塩化チタン、 Ξ塩化ホウ素、 塩化 ¾鉛等のルイス珐、 トリ クロ σ齚酸、 ト リ プル 才 酸、 メタンズルホン酸、 舴酸等の有機酸、 酸型イオン交換樹 脂等も例示できる。
化台物（I 7)に対する酸佳化合物の使用割合は、 通常 i ~ 1 00 接もル量毚度、 好ましくは- 1 ^1 0接モル量程度とざれる。 反 ¾溘 度は— 30〜 i 5 Q VUM 好ましくほ一 1 0〜 1 00で稳度、 ^ 応時間は 20分〜 24時藺程度、 好まレくは 30分〜 1 2時藺程度 ときれる e
く反応工程式— 1 2>
R D— X + H0 ,
(is)
Figure imgf000046_0001
C20)
Figure imgf000046_0002
(8c)
〔式中 Rs、 D¾^Xは前記に同じ。 〕
上記反¾ェ萑式一 I 2によれば、 一般式（1 8)の化合物と一般式 (1 :)の化合物とも反おさせ、 次に得られる一般式（20)の化合物 も還 することにより、 一般式（S c)の化合物を製造できる e
上 IB化合物 U 8)と化合物（i 9〉との反 ¾は、 前記反応工程式 - iに示しお化合钧（2〉と化会物（3)との^応と同様にして実施でき る
また、 上記により得られる化合物（20)の還元反応は、 例えば前 記反応工程式一 2に示した各方法と同様にしてあるいは還元触媒と して塩化第一蝎等も使用して実施でき、 その際の条件等も同様のも のとすることができる。
く反応工氇式一 1 3>
Figure imgf000047_0001
(21) (14)
Figure imgf000047_0002
<22)
Figure imgf000047_0003
(3d)
1；式中 Ra及び R* aは前記に同じ。 〕
上 IE反 ェ瘙式一 1 3によれば、 一般式（2 1 )の化合物と一股式 C1 4)の化合物とも反！ ¾き 次に得られる一般式（22)の化全物 - - 奁エステル化後 S元することにより、 一投式（3 の化合钧を製遣 できる。
上 15化合物（21)と化合物（14)との反 は、 前記反応工程式一 1 0に示しお反応と同棣 して実施できる β また、 一般式（22)0 化会物のエステル化反 ¾は通常の方法で拧なうことができ、 その後 も反応ェ藿式- 9に示した通常の還元反応と同様の条拌 下に実麁することができる。
く反 ェ穰式— 14> H
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
C3e)
〔式中 Rl、 Rs及び Rsa ほ前記に同じ。 〕
上 IE反 IS工程式一 1 によれば、 一投式（3 a)の化合物と一般式 (δ〉の化合钧との反 ¾により、 一般式（3 の化合物を製造できる この反応は、 前記反応工程式一 Sに示したと同様の条件下に実施 することができる β
く反 ェ種式一 1 δ> X
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
C3f)
〔式中 R1, R R3b Sぴ Xは前記に同じ。 ：]
上記反 工程式一 1 5によれば、 一般式（3 の化合物と一般式
(6)の化合物との反応により、 一般式（30の化合钩も製遼できる。 この反おは、 前 IS反応工程式— 4に示したと同様の条件下に実施 することができる。
"8
く反 «工程式一 1 6> 二 ÷ « + CHCY)i
Figure imgf000050_0001
(19) (23) (24)
Figure imgf000050_0002
〔式中 Re、 R1B及ぴ Yは前記に同じ 〕
上記反 ιε工程式 - 16によれば、 一般式（19)の化合物'と一般式
(23)の化合物とを塩基性化合物の存在下に反おさせ、 次いでこれ に一般式（24)の化合物を g応きせることにより、 一般式（3g)の 化会钩が製造される e
上記化合物（19〉と化会物（2 S)との反応において、 用いられる 塲基性化合物としては、 水酸化チトリウム、 水酸化カリウム等のァ ルカリ金厲水酸化物塩、 チトリウム、 カリ ウム等のアルカリ金属、 水素化ナトリウム等の水素化アル力リ金覉等の無機塩基性化合物等 を例示できる。 化合物（1 9)に対する塩基性化合物の使用量は、 通 常 3〜ί 5接 ¾ル童程度、 好ましくは 4 ~ 7俊もル量程度とするの がよい。 また化合物（1 9 )に対する化会物（2 3 )の使用量は、 ¾常 2 - 1 0 0俊モル量程度、 好ましくは &〜 1 5俊 ¾ル量鸛度とする のがよい。 この反応溶 ¾に添加される化合物（2 4 )の量は、 化合物 ( 1 9〉に対して¾常 3[〜 1 0俊モル暈程度、 好ましくは 1 〜 . 5 倍モル量程度とするのがよい。 この反応は、 一般に 1 0〜 ί 8 0 *C 穰庑、 好ましくほ 5 0〜 1 2 0で程度の 度条件下に、 1 5分〜 2 4時閽程度、 好ましくは 3 0分〜 8時間程度を要して行なわれる。 本発明の一般式（1 )で表わされるフ 二ルカルボン酸誘導体のう ち、 塩基性碁も有する化合物は、 医薬的に許容される酸を作用させ る；：とにより容葛に酸付加塩とすることができる。 該接としては、 例えば塲 K、 號酸、 リ ン酸、 臭化水索酸等の無機酸、 シユウ酸、 マ レイン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息眷酸、 酢酸、 Ρ— トルエンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機黪を挙 げることができる。
まお、 本発明の一股式（1 )で表わされるプ ニルカルボン酸 SI導 体のうち 酸性基奁有する化合物は、 医薬的に許容される塩基性化 合钧も作用させる：：とにより容募 璲を形成させることができる。 該塩基性化合翁としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素力リゥム、 炭酸水索チトリゥム等のアル力リ金属炭酸塩又は童炭 肇塩等を挙げることができる e
かく して得られる本発明化合物は、 通常の分赡手段により容易に 単醮精麒することができる。 該分蘼手段としては、 例えば溶媒抽出 法、 希釈法、 再裙晶法、 カラムクロマトグラフィー、 ブレパラティ プ薄餍クロマトグラフィ一等も例示できる。
尚、 本発明の一般式 U )で表わされる化合物には、 光学異性体の 形態もとりうるものが存在しており、 本発明はかかる異性体もも当 然に包含するものである。 かかる萬性体は、 また慣用の分割法、 例 えば光学分割剤を使 ¾する方法等により容葛に分雌することができ る。
本発明の誘導体 aびその塩は、 通常一般的な医薬製剤の形態で闳 いられ 。 瓤剤は通常使用される充填剤、 増量剤， 結合剤、 付 S剤、 崩埭剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤或いは賦形剤を用いて調製 きれる。 この医薬製剤としては各種の形旗が治癍目的に応じて;！択 でき、 その代表的な のとして錠剤、 丸剤、 散剤、 狭剤、 懸簡剤、 ¾剤、 頼粒剤 カブセル剤 坐剤、 注射剤（铉剤、 懸蜀剤等）、 钦膏 剤等が挙げられる。 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリ ウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリ ン、 桔晶セルロース、 ゲイ酸等の弒形剤， 水、 エタノール、 ブロパノール、 単シロ プ、 ブドウ糖铉、 デンプ ン液、 ゼラチン溶泫、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メ チルセル σ «ス、 リ ン酸カリウム、 ポリ ビュルピロリ ドン等の棕合 剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カンテン末、 ラミ ナラ ン末、 炭酸氷素ナ トリ ウム、 炭酸カルシウム、 ボリォキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル癀、 ラウリル疵酸士 トリウム、 ステアリ ン酸モノ グリセリ ド、 デンプン、 ¾糖等の崩壤剤、 白糖、 ステアリ ン、 カカオバター、 水索添加油等の崩壌抑制剤、 第 4級アン乇ユウ 一 - ム塩基、 ラウリル確酸ナトリウム等の吸収促進剤、 グリセリ ン、 デ ンブン等の保籙剤、 デンプン、 糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 ： 3 Oイ ド状ケィ漦等の吸着剤、 精製タルク、 スチアリン酸塩、 ホウ酸 末、 ポリエチレングリコール等の滑^剤等を使^できる。 更に、 锭 剤は必騫に ¾じ¾常の剤皮を施しお锭剤、 例えば糖ま錠、 ゼラチン 被包錠、 »溶被錠、 フィルム: 3 チイ ング锭或いは二重锭、 多眉錠 とすることができる。 丸剤の彩態に成彩するに際してほ、 担体とし て例えばプドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 蘧化植物油、 カオ 1；ン、 タルク等の ¾形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチ ン、 エタノ一ル等の耪合剤、 ラミナラン、 カンテン等の崩壌剤等も 使用できる。 坐剤の彩態に成^するに嚓しては、 担侓として、 例え ばポリエチレングリ ール、 カカオ膳、 高級アルコール、 高扱アル コールのエスチル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ド等も使用でき る。 カプセル剤は常法に従い、 通常本発明化合物を上記伊 j示した各 種の担体と混合して提黉ゼラチンカブセル、 钦質カブセル等に充填 して調製される。 注射剤として調製される場合、 液剤、 乳剤及び懸 —
磨剤は殺菌され、 且つ血铉と等張であるのが好ましく、 これらめ形 據に成形するに際してほ、 希釈剤として判えば水、 乳酸水溶眩、 ェ チルアルコール、 ブ aビレングリ コール、 エトキシ化イソステアリ ルアルコール、 ポリオキジ化イソステアリルアルコール、 ポリオキ シエチレンゾルビタン脂肪酸エステル顔等を使用できる。 尚、 この 場合、 等張性の溶 ¾を調製するに充分な量の食塩、 ブドウ糖或いは グリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、 また通常の溶解捕 助剤、 緩銜剤、 無痛化剤等を添加してもよい e 更に、 必要に応じて 着色剤、 保存 、 眷枓、 風昧剤、 甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤 *に含有せしめてもよい。 ペースト、 クリーム ¾びゲルの形態に製 剤するに »しては、 希釈剤として例えば白色ヮセリ ン、 バラフィ ン、 グリセリ ン， セルロース誘導体、 ポリエチレングリ コール、 シリ コ ン、 ペン トナイ ト等を使用できる。
上記医薬製剤中に含胄させるぺき本発明の一般式（1 )で表わきれ る化合物又はその塩（有効成分化合物）の量としては、 特に限定され ず広範囲に遣直選択されるが、 通常医薬製剤中に ί ~ 7 0重耋 と - 4 - するのがよい e
上 ta医薬製剤の投与方法ほ特に制限がなく、 各種製剤形態、 患者 の年鰺、 性刖その他の条伴、 疾患の氇度等におじて決定される。 例 えば錠剁、 丸剤、 欲剤， 懸篛剤、 乳剤、 親粒剤及びカブセル剤は柽 口投与される e 注射剤ほ単独で叉はブドウ糖、 アミノ珐等の通常の 捕液と混合して静厥内投与され、 更に、 必要に応じて単 ¾で筋肉内、 皮内 皮下もしくほ腹跬内投与される。 坐剤は直腸内投与される。 上 IE医薬製剤の投与量は、 用法、 患者の年 、 性 3ijその他の条件、 疾患の程度等により遒宜選択されるが、 逋常有効成分とする本発明 化合物の量が 1 曰当り体重 i 当り約 0 . 5 〜 1 0 0 ^程度、 好ま しくほ 〜 2 0駕 蘀度とするのがよく、 該製剤は 1 日に！〜 4回に 分けて投与する；：とができる。
発明を実旌する feめの最良の形態
以下、 本発明化合物を製造するおめの原科化合物の製造伊 iを参考 例として挙げ、 次いで、 本発明化合物の製造例を実施例として筝げ、 更に、 本発明化合钩にっき行なわれた薬理試驗釗を挙げて、 本袞 ¾| - - を更に詳しく説明する。
参考例 1
p—ヒ ドロキシ安息香酸メチル 4 09と炭酸力リウム 5 4 , 5?を、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ト * 2 0 0 中、 1 0 0でで i時闉加煞 «拌後、 0 に冷却し、 次いで、 i一プロモー 3 クロ口プロパ ン 2 8.5 *βも如えた後、 6 0でで 2時藺反おさせた。 反応混合物 も冷却後、 水と舴酸ェチル奁加えて分 ¾し、 有機屑も水で 3回洗浄 し、 弒圧 »縮しお β 得られる油状物に少量の昨酸ェチルと 11一へキ サンを加え、 放翬後、 析出する锆晶を 別し、 再度弒圧濃縮して、 4一（3—ク σロブロボキシ）安息番联メチルの鎗晶 5 6.9 2»を得 お 0
Α , 5 2〜 5 5 ¾
参考例 2
P—ヒ ドロキシ安息香酸メチル 1 0 、 ブ σモアせトアルデヒ ドジ ェチルァセタール I 5.9 及び炭酸力リ ウム 1 6.09を、 .Ν- ジメチルホルムアミ ド 5 (J 中、 1 0 0でで 2 4時間加熱拔拌後、 -
4¾に冷却し、 水と舴酸ェチルを加えて分 £し、 有锒眉を水で 2回 洙浄しお。 これ奎¾庄濃耱後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にチャージし、 クロ口ホルムで溶出して、 滷伏の 4一（2 , 2—ジ エトキシエトキシ）安息眷酸メチル 1 5.3 1 得お。
NMRCDMS 0
Figure imgf000058_0001
9.0 Hz, 2 H)¾ 7.06 (de J = 9.0 Hz.2 H)s 4.82 Ct . J = 5.3 Hz, 1 H),
4.04 (d„ J = 5.3 Hz, 2 H), 3.8 1 (s, 3 H)、
5077-3.49(a, H), I .1 4 (t, J = 7.0 Hz.6 H)
参考例 3
4一（2 , 2—ジエトキシュトキシ〉安息香酸メチル 3 6.2 9 を、 ジォキサン ί 00 に溶解し、 2 Ν硫酸 20 Οίίβを加えて、 7 0 で δ時藺加熱 ¾拌した。 約半量まで ¾圧¾耱後、 水で 2倍に希釈し、 再度滅圧澳繚して折出する沈龌を逮取し、 炭蒙水素ナトリウム水溶 液、 水の照に洗浄して、 4—ホルミルメ トキシ安息香酸メチル 2 , 3 得お。
ηρ. 58— 60 ! p—クロロプエノ 一ル 7 ?、 ニト σブロモベンゼン 1 1 .09 び炭酸カリウム 9 , 0 2?も、 ジメチルズルホキシ ド 3 5 中、 1 2 で 24時簡加熱撹拌し、 冷却後、 水中に投入して生成する沈穀 も «I取し、 水洗した。 これもメタノール/水 4 ： 1 (v/v)混合溶媒 中で加熱後、 放冷し、 »取して、 4一（4一クロロフ Λノキシ〉 ト 口ベンゼン 1 2.9 2#を得た。
次いで、 これもェタノ—ル 2 0 に懸«後、 濃塩 5 を加え， 塩化第一接 ·一水和物 3 8.5 5 のエタノール 4 0 溶硖を、 反応 ¾组度を 3 0で以下に保ちつつ、 拢拌下に約 2時藺で滴下した。 室 で 1 9時閭反 ¾後、 塩化第一錫，一水和物, 4 3. 1 89も固体状態 のまま少量ずつ退加し、 荑に、 室温で 2 4時間扰拌を铳けた。 反応 混合物も一旦弒圧濃縮後、 水奁加えて再度 g縮し、 生成する沈搬を 滅取、 水洗後、 1 N塲酸、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶欲 &ぴ水 の贖に洗浄して、 4一（4 ークロロフ ノ キシ）ァニリ ン 9 . 1 6 BP. 9 7— 9 8 t;
参考例 5
P-ヒ キジ安息香酸メチル 1 7.6?iCN.N-ジメチルホルム ァミ ド（DMF)70*βと無水炭酸力リウム 1 も如え、 90〜 I 00でで 1時間撹拌した。 反応欲を 50¾まで放冷後 ί ,4ージ ブロ¾ブタン 25 も加え、 50〜60でで 40分闥揆捽した。 水 冷 ¾、 水 200 ^とイソプロピルエーテル 1 § 0 を反 混台物に 加え、 1 0分藺! ¾拌し S適しお。 3欲も水 1 00^で 3回洗浄し、 無水確酸マグネシウムで乾燥後、 滅圧下に S耱して、 4 (4ーブ σモブトキシ:)安息香肇メチル 22 も得た β
NMRCCD
Figure imgf000060_0001
7 , 98 Gi, J &.79 H z, 2 H)、 6.89 Cd. J = 9 , 0 1 Hz.2 H), 4.04 (t , J = 5.7 E Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H), 3.50-3. 1 (m, 2 H),
2.09〜 1.9 6 (a，4H)
参考例 6
4ーヒ ドロキジべンズアルデヒド 60？、 プ σピオン¾ナトリゥ . ム 1 04*及び無水プロピオン酸 i 9 0«fiの混合 を、 1 3 5 - 1 4 0でで 4 0時藺攆拌した。 放冷後、 水 6 0 0 ) ^も反応混合液に加 え、 水冷下に 2 ~3時間 ¾拌しお。 折出物を a取し、 十分水洗しお c 次に、 水冷攬拌下に水 8 0 Oagに水酸化チトリウム S 03を加えて 完全に溶解後、 上記の折出物をこれに加え、 同温度で、 3 0分閡拨 拌した。 不溶物も緣逸し、 を水冷下に 5 Ν塩酸で酸性とし、 折 出物を »取し、 十分水洗して、 4ーヒ ドロキシー a—メチル挂皮酸 6 6fも得お。
np. 2 04 - 2 0 5 T
参考例 7
4ーヒ ドロキ'ン一 な 一メチル桂皮酸 5 59に無水メタノ ール 4 0 0 と濃確酸 I 0 を加えて 1 2時閽遼流した。 放冷後、 反応 ¾を 弒圧下に濃糖し、 残渣に水 3 0 0 ¾β^加え、 氷冷携拌下に炭酸水索 ナトリウムで中和後、 扦出物¾ 取し、 水洗後、 舴酸ェチルー η— へキサンより再結轟して、 4 ーヒ ドロキジ— な —メチル桂皮酸メチ ル 5 39も撙た。 iBP. 1 03 ^ 1 04 *C
参考判 g
4ーヒ ドロキシ一 なーメチル桂皮酸メチル 1 6.3#、 DMF 50 »βと無水炭酸力リウム i 1. 如え、 90でで i時間攆拌した。
を § 0でまで放冷し、 i ブ 3—クロ c?プロバン 8. 4^も¾ぇ、 同温度で ί時間揆捽しお。 反応混合物に、 水 2 0 0 を加え、 エ テル 1 5 Osgで抽出し、 水 1 50a≤で 2回洗浄後、 無 水礒酸マグネシウムで乾燥し、 エーテル眉を铉圧下 «縮して、 4一 (3 タ σロプ σポキ'ン）一な ~メチル桂皮酸メチル 20?を得た。
NMRCCD
Figure imgf000062_0001
7. S 3 (s.1 H),
7.37 (4f J « 8.79 H25, 2 H), 6. 1 (d, J * 8. T 9 Hz, 2 H〉、 4.1 (t. J «5.93 Hz.2 H), 3.80(s,3 H)、 3.74 Ct, J «6.1 5 Hz, 2.37〜 2.1 0 (ra.2 H )、
2 , 1 3 (d. J = 1.3 2 H2t 3 H)
参考伊 J 9
参考伊 J 2と同様にして下記の化合物を得お。 4一（S—フタルイミ ドブロボキシ〉ニト σベンゼン
mp， 1 8 6〜 1 8 8て
4一 [2—（N—モルホリ ノ〉エ トキシ]ニトロベンゼン
ap, 8 8〜 8 9で
参考例 1 0
参考伊 i8と同棣にして 4—ニトロ一な一メチル桂皮酸を得た。
BP. 2 0 2 2 0 5て
参考 M 1 1
7 と同様 して 4ーュトローな メチル桂皮酸ェチルを得 お。
ΐΆΡ. 7 8〜 7 で
参考例 i 2
参考例 8と同様にして 4一（3—クロロブ σポキシ）桂皮酸メチル も得お。
fflP, 5 8〜 5 90C
参考例〖 S 4一イソブロビルフ ノ ^ "ル 1 6.3?、 4ーク σσニトロべンゼ ン I 5 , 8?、 ジメチルスルホキシ ド 1 5 0*β及び水酸化力リウム 5. 6？の混合物も S 0でで 4 8時間 ¾掙した β 反 を水水 5 0 Q H に如え、 舴酸ェチル 2 5 O J^で抽 し、 水洗（3回）後、 無水琉酸マ グネ 'ンゥムで乾 *し、 溶媒も減庄下巍縮して 4一（4一イソブロビ ルプ ノキジ）ニトロベンゼン 2 9.6-を得お。 次いで、 これもェ タノ一ル 3 0 Οϋβ 溶解し、 δ パラジウム一炭索 2 , 9?を如え、 室湛下に I 8時闉接蝕逸^しお。 鲺媒を逮過し、 を弒圧下に裹 轄して 4一（4一イソブ eビルフ ノキジ）ァニリン 24.6 を得お。
NMR(CD
Figure imgf000064_0001
7.24 -6.6 7 (a, 8 H),
4.4 5 (br?2 2.9 5 - 2.7 9 (s, 1 H),
1 .2 3 Cd. J » 6.8 2 Hz, 6 H)
參考钾 i 4
4一 ト o—, a—メチル挂皮漦ェチル 1 13も氷酢酸 1 5 Oafiに 溶解し、 室遙下扰拌した e 次に、 茧 ^粉末 1 2 ^約 1時藺要して 上記溶泫に加えた。 室溘下に 1 日携拌しお。 不溶物も ¾通し、 慮法 を ¾圧下に ¾賠し、 残渣を舴酸ェチルに溶解後、 水、 飽和炭酸水素 チトリウム水、 水の頤序で冼浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾煤後、 溶媒を弒圧下に濃縮し、 4 -ァミノ一な一メチル桂皮酸ェチル 9 を得た。
NMRCCD Cfi3)5 pa; 7。 5 9 (bf, 1 H)、
7.2 7〔d, J 8.3 5 Hz, 2 H), 6 , 6 6 (d, J = 8 , 5 7 H z, 2 H)、 4.2 5 (q. J = 7 , 0 3 Hz, 2 H) 3.8 1 (br.2 H),
2.1 3 (d* J 1 .3 2 Hz, 3 H)、 1 .3 3 (t, J 7 , 0 3 Hz,
3 H)
参考例 1 5
4一二ト ϋフユノール 1 0 もアセトン 5 8 に溶解し、 水酸化 ナトリウム 1 6.79も如え、 捸抨下に ¾流した。 次いでクロ口ホル ム 7.5 *βを上記溶 ¾に 2 0分荽して滴下後、 更に 5時間攬抨下 S 流した。 放冷後、 溶媒を续圧下に 綜し、 残渣に水 1 0 0 を加え、 漢塩酸で酸性としお後， ク G口ホルム 2 5 0 で抽出し、 水で十分 に洗浄（3回）し 。 このクロ σホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水 S 00 で抽出し、 瀵塩酸で酸性としてから醉酸ェチルで抽出 ： し、 水法後、 無水铳酸マグネシウムで乾港して溶媒を滅圧下濂縮し、
4一 トロフ -ノキシイソ賂酸 1.0.7 #も得た.。
Ο · 1 1 9〜〖 2 1で
多考例 1 β
参考例 7と同様にして 4一 トロフ ノキシイソ路酸ェチルを得 お。
次いで、 4— ト C3フ ノキシィゾ酵酸ェチル 1 2？にエタノー ル i 5 0|^¾ぴ5%パラジゥム—炭素1 を加ぇ、 室溫下終夜接娃 還 ¾しお。 胜媒を at逸し、 法を滅圧下 »縮して 4一アミノ フ ノ キシイソ酪酸ェチル I 0.59も撙た。
NMR(CD Cfi«)5ppm: 6.76 Cd. J = 9.0 i Hz.2 H)
646 1 Cd. J * 9.0 1 Hz, 2 H)> 4.22 Cq» J = 740 3 H z, 2 H〉、 4.1 0 (br, 2 H), 1.5 1 (s,6H), 1.27 (t( J « 7. 03Hz.3H)
参考例 1 7 参考例 1 6と同接にして 4一（3 フタルイ ミ ドブ σポキシ）ァェ リ ンを得お。
ap. 9 5 - 9 6 X；
參考例 1 8
p~クロ σき ドベンゼン 1 4 、 j ^ク ο ア二リ ン 1 1 .2 3?、 炭酸力リウム 1 2.1 5 及び塩化第一鏑 1 6 をジメチルスルホ キ'ン i 5*βに懸菊し、 1 8 0 ^ 1 9 0 で 3時間 4 0分加熱搜拌 しお。 反 ¾混合物を冷却後、 鲊酸ェチル奁加え、 ¾ァンモユア水で 2回、 食塩水で 3回洗浄後、 減庄囊餘し、 得られる残渣^シリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ —にチャージし、 クロ口ホルム一 n—へ キサン 1 ： 2 (v )¾合溶媒で溶出して 4 ,4，—ジク σロジフエ二 ルァミ ン 4.8 99を得た。
M A S S：
Figure imgf000067_0001
2 3 7 (W )
NMRCCD Cfi3)<5ppuj: 7.1 9 (d, J = 9.0 H z, 4 H〉、 6.9 4 (d, J « 9 ( 0 Hz, 4 H)
参考例 1 9 - D O -" p—ク CJ C?ァュリ ン 8?、 メタンスルホン酸 2—ベンジルォキシェ チルエステル i 2.29 ¾ぴ崁酸水素ナトリウム （以下「重ソゥ」と 略す） 8 ,9 をジォキサン 3 διιβに痒解、 懸街し、 24時間加熱 «捽しお e 玆圧囊繚後、 水と詐蒙ェチル^加えて分 £し、 有機眉を 2回水洗後、 再度滅圧濃接し 残澄を'ンリカゲルカラムク αマトグ ラフィ にチャージし、 ク σ eホルム一 η—へキサン 2： 1 (νΖν)混 会溶媒で溶出して 4―クロロー (2—ベンジルォキシェチル）ァ リ ン 4， δ 3?を得お。
NMRCCD Cfi ^ e: 7.33(s,5H),
7.1 0 Cd. J = 8.8 Hz.2 H), S .52 Cd, J » 8.8 Hz.2 H)> 4.54 Cs, 2 H)、 3.δ 9(tf J « § .3 Hz, 2 H)、
3.27 (t, J « 5.3 Hz, 2 H)
\ l
Cl ) -[3一〔N— (4—ク goプ - ル）アミ ノ ]ブ c?ポキ ] 安息香酸メチル ·塲酸堪
P—ク eルァニリ ン 2 5.5-、 4— (3 ク a c?プロポキシ：)安息 -6 - 眷 ¾メチル 2 2.8 5 Sぴ重ソゥ 1 6 , 8 を、 DMF I 3 0 &に溶 解、 懸蜀後、 1 00 で 2 0時藺加熱揆拌した。 反応混合物杏窒温 まで冷却後、 攆拌下に水中に投入し得られる沈澱を ¾取し、 水 後、 約 1 0 %含水メタノ一ル中で加熱処理しお。 冷却後、 沈 »を再度 S 取、 洙浄の後粗畠を得お。 次いで、 これをメタノ ^"ルに糖 ®し、 濃 ,塩酸 8.7夏 を加えお後、 弒庄下にメタノールを留去した。 得られ る残濾を酢酸ェチル中で良く玻砕し、 ¾取、 洗浄の後、 目的物 2 2. 5 も得た β
BP. 1 3 0〜 1 3 2で
' (2) 4— [3— [N—（4一クロ c?フ ュル）ァミ ノ ]ブ αポキシ;? 安息眷酸メチル
. 4 - [3一 [Ν （4—ク σフ ニル）アミノ：!ブロポキシ〕安息香 酸メチル，塩酸塩 9.7 5»を、 1 Ν水酸化ナトリゥム水溶被 8 Oafi 懸灣し、 2時間扰拌後、 濂取し、 水洗して、 目的物 8.7 1 ίを得 flip. 1 1 1 - 1 1 2 ^ CS >： 4 - [3一 [N—（4 -クロ σフエ ル）アミノ ]ブ口ポキシ] 一 安息眷酸
4一 [3— [Ν—（4—ク O CTフ -ル）ァミノ〕ブ σポキジ]安息香 Sメチル *堪酸塲 22.5$奁、 メタノール 200»βに糠癍し、 水酸 化ナトリウム 1 0。 1 i sを水 δ 0«βに溶解して加え、 60でで 1 4 時藺加熱 »拌しお。 反お混合物も冷却後、 秦塲酸 2 2.0«も加え Τ中和し、 滅圧 *镲の後、 残渣も水に 後、 »取して、 目的物 1
得た。
κρ.· 1 53 - I 55¾
実旌例
実施例 1と同锥にして、 通当な出発原料を用いて、 下記実施例 2 〜 4の各化合翁を得た。
実旛例 2
(1 ) «4— [3—〔N—（4一フルォ eフ： βニル）ァミ ノ ]プ αポキ シ:！安息眷¾メチル，塲酸塩
ap. 1 3 ϋ— 1 3 3 (2) 4一 [3— [N (4—フルォ σフユニル〉ァミ ノ]ブ σポキ 'ン]安息香酸
β . 1 4 8〜 1 5 1 t
実旎判 3
(1) 4一 [3 [N—（4 メ トキ'ンフ ュル）ァミ ノ〕ブ σポキ シ]安息香酸メチル《塩酸塩
flip. 1 6 3〜1 6 5で
C2) 4一 [3— [N—（4ーメ トキシフ *ニル）ァミ ノ ]ブ oポキ シ〕安息眷酸♦镲酸塲
αρ. 2 3 4〜 2 3 6で
§ 例 t
CO 4一〔4一 [N— (4 クロ口フ ニル〉ァミ ノ〕ブトキシ]安 息眷酸メチル，瓊酸塩
靂 P. 1 5 3 ~ 1 5 5
(2) 4 - [4 -CN-C4一ク α プ ュル）ァミノ ]ブトキシ〕安 息番酸 実旗例
Ci ) 4 -C5 -CN-C4 ~クロ口フエニル〉アミノ ]ペンチルー
1—ォキ 'ン]安息番酸メチル ·塩酸塩
p~kド キ'ン安息眷肇メチル 3 と炭酸カリウム 4.0 9?とを、 DMF S 0*g^ 1 0 (3 で 1時間加熟 0拌後、 40でに冷却し、 次いで、 1 , 5—ジプロもペンタン 2 ,94 も加えた後、 60でで 2時閻反応させお e の反応溶泫中に、 ！)一クロルァニリ ン 5.03 及び童ソゥ 3.32 も加えて、 更に、 1 00でで 4時間 30分反 ¾の後、 ^却し、 水中に投入しお。 生成する ム状物もデカンテー シ sン より分艫し、 数回水で法浄後、 含水メタノールで処理して 沈 得お。 これを滬取し、 洗浄後、 メタノ ール中澳堪酸 Λ .2«fi えて減圧乾固し 残 ¾を祚酸ェチルに糠銹後、 ¾取して、 目的 物し も得お
a?. M 9 - 1 22t:
(2) 4一 [5™[N— (4—ク プ ニル）ァミ ノ〕ペンチルー 1 ーォキシ]安息眷酸 一 4一 [5 [N—（4ータ a c?ブェニル〉ァミ ノ ]ペンチル"" 1ーォ キ'ン]安息眷酸メチル *塩酸塩 1.5？も、 メタノール 20 に S蔺 し、 水酸化ナトリウム 0.63^ &水 5 に溶解して加え、 還流下に 8時藺加熱塊拌した。 反応混合物も冷却後、 漢塩酸 1 .3 7«βを加 えて中和し、 弑圧 *餘の後、 残渣を水に懸 S後、 ¾取して目的物 i .
29 を得た。
ap. 1 78！〜 1 80 t
実旌
実旌钾 δと同様にして、 通当な出発原料を用いて下 実施例 6の 化合物を得お。
(1) — [Ν （4ータ ε?σフ Λ ル〉ァミノ ]へキシルー
Iーォキシ]安息香酸メチル *堪酸塩
fsp . 138 - ί 1 r
(2) 4— [6 [N— (4—ク σロプヱュル）ァミ ノ ]へキシルー
1ーォキシ]安息香肇 ^ - op. 1 87〜 1 69 *C
案旌判 7
. (1 ) 4 - [ 3 - [N—（4一 tert プチルプェニル）ァミノ ]ブロ ポキ'ン:!安息香酸メチル
P— tert—プチルァ リン 3。 ΐ 9ίΐβ、 4一（3 -ク σブロポキ 'ノ）安息香酸メチル 4 , ί 43¾ぴ童ソゥ 3.38^, DMP 1 0 *δ 中 1 00X1で 22時闉加熟撹拌後、 冷却し、 水と鲊酸ェチルを加 えて分配し、 有機雇を水で 3回冼浄後、 滅圧濃縮した 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ—にチャージし、 ク σσホルムーメ タノール 20： I (ν/ν)ϋ合溶媒 より渰出して滷状の目的物 3.5 5fを得お。
NMR(CD Cg9)<5 Ej 7.98 (d, J * 9.0 Hz, 2 H)、 7.20 Cd, J « 8.4 Hz. H)^ 6.90 <d, J « 9.0 H z, 2 H), 6.58(d, J = 8. H2,2H)s 4.1 3 (t , J = 5.9 H z, 2 H)、 3，87 (s,3 H)、 3 , 34 (t, J « 6.6 Hz.2 H),
2.36- 1 ,97(a, 2H), 1.27 <s.9 H) C2) 4一 [3 「N—（4一 tert—ブチ.ルフェ ル）ァミ ノ ]プロ 一. ボキシ]安息眷酸 ·塩酸塩 ―
4 - [3 -CN-C4一 tert—プチルフェニル）ァミ ノ ]プロポキシ ] 安息眷酸メチル 1 , 6 7 ¾メタノ ール 2 Oafiに溶解し、 水酸化チト リウム 0.7 9?も水 4ϋβに溶解して加え、 8 0でで 2 6時閭加熱撹 拌した。 反応狻奁堪 Κで中和後 S圧裊缩し、 残渣を水 ら 取し、 水洗後、 メタノ ル中当量の ¾塩¾を加えて塩としお。 この溶 ¾を 一旦弑圧屹固の後、 メタノール一昨酸ェチル混合溶媒から再拮晶し て、 目的物 0 , 5 8 を得お。
. 1 9 3〜 1 "で
実旌判 8
萁施例 7と同棣にして、 通当な出発原料を用いて実施例 8 ©化合 钧も得た。
(1 ) - [3 - [N-C4一メチルフエ ル）ァミ ノ ]ブロポキシ〕 安息香酸メチル
BP. 1 0 5〜 ί 0 6で (2). 4一 [3— [N— (4—メチルフ ュル〉ァミノ ]プロポキ'ン] 安息香酸 *塲酸埴 実施例 9
(I ) 4一 [S— [N— (i , 4—ペンゾジォキサン一 6 ィル〉ァ ノ: Iプ gポキシ]安息眷酸メチル ■
6 ァミノべンゾジォキサン 2 ^1 8^、 4一（3 ~ク 0 «プロボ キ'ン）安息香酸メチル 3,0 Sぴ童ソゥ 4.4 1 ^Φ, DMF 1 5 «δ 中， 1 00¾で 22時闥加齅抚拌後， 冷却し、 水と詐酸ェチルを加 えて分 ¾後、 有機展¾水で 3回法浄後、 ¾圧¾縮した β 裟渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ ^"にチャ ジし、 クロ口ホルムによ り溶出して油状の目的物 3.8 も得た。
N R<CD Cfis)<5 pflit ？ .98 (d, J = 9.0 Hz.2 H
6„ S δ〜 64 (a.3 H)、 6.23〜 6 , 1 2 (a, 2 H)、
4.1 9 Cbet H), 4.1 2 Ct. J = 5.9 Hz, 2 H),
3.88 (s, 3 H 3 > 28 (t, J - & . S Hz, 2 H)、 2 , 23 - 1.95 (ΐί.2 Η)
(2) 4一 [3 — ,4—べンゾジォキサン— 6—ィル）ァ .
ミノ ]プ aポキシ；!安息眷酸
4一〔3— [N （1 ,4一べンゾジ才キサン一 6—ィル）アミ ノ〕ブ oボキ'ン]安息香酸メチル 3 , 869も、 メタノール 40 溶解し、 水酸化チトリウムし 3 δ？を水 1 0*δに溶解して加え、 60 で 2 0時闉加熱 拌した。 反応 を减圧濃铕の後、 水溶液とし、 ェ テ ルで 2回洗浄も抹り返し、 水届を濃塩酸で中和後、 折出する沈 «を . 慮取し、 冷水で洙净して粗曇も得 。 これをメタノールー舴酸ェチ ル潼合溶媒に溶解後、 シリカゲルを加えて滅庄乾固し、 残渣もシ リ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一にチャージした。 ク σ口ホルム一 メタノ ル 2 5： 1 (ν/ν)缉合溶媒により溶出して目的物 ί .76" を得た 0
rap. 1 7 1 - ί 73*C
実施例 1 0
C I ) 4一 3—【N—（3 , 4—メ チレンジォキシフ Λニル）ァ ミ ノ :!ブロポキシ]安息香酸メチル
3 , 4—メチレンジォキシァ リ ン 1.80 ?、 4一（3—ク σσブ αポキ.シ）安息香酸メチル 2.0 ¾ぴ童ソゥ ί .47$も、 トルエン 20*2中、 還流下に 2'9時藺加熱攆拌した。 反 JS法も玆圧濠縮後、 水と中扣量の囊塩蒙を加え、 折出沈溉も »取し、 水法の後、 含水メ タノ ルから再結晶して目的物' 2 , 1 7?を得た β
up. 1 2 - 1 2
(2) 4— [3— [N （3 , 4—メチ ンジォキシフエ ル）ァミ ノ ]ブロポキ'ン]安息眷¾
4 - C3 ~[N-(3 ,4 メチレンジォキ'ンフ Λエル）ァミノ ]プ σ ポキ'ン]安息香酸メチル ί .5 も、 メタノール 20»βに蘼濂し、 永' 酸化チトリウム 0,55 も水 5 *gに溶解して如え、 δ 0でで 1 3時 簡加熟^捽しお。 反応液も玆圧囊耩後、 残渣をエーテルで数回洗浄 し、 永と中和量の *塩酸を加えて軒出結晶を a取して、 目的物 0.
99 を得お。
np. 1 64- 1 67 （分解） 実施例 1 〖
実旎伊 J l 0と同様にして、 適当な出発原料 *用いて実施例 1 1の 化合物を得た。
(1 ) -C3 -CN-C4一二トロフ 二ル；)ァミノ】プロボキシ] 安息香酸メチル
ΛΡ, J 40- 1 4 2 t
(2 ) 4一 [3— [N—（4一二 ト σプュニル〉ァ ミ ノ ]ブ πポキシ] 安息香酸
ηρ. 2 1 3-2 1 4 l
実施判 1 2
4一〔さ一 [N—（4一イソプロ ビルフ ル）ァミ ノ ]プロポキシ Ί 安息眷酸
p ィソブ Uビルァニリ ン 1.79 、 4一（3—クロロブ σポキ シ）安息香酸メチル 1 , δί及び童ソゥ 1.1 0?を、 DMP 5^中、 1 00でで 1 9時間加熱攆拌後、 冷却し、 水と舴酸ェチルを加えて 分 後、 有梭雇を水で 2回洙诤した。 当量の農塩酸を加えて有機屑 圧乾固し、 残渣を齚酸ェチルがら ¾取し、 洗浄の後、 塲饞塲も 得お。 次いで、 璲酸塩もメタノール 2 0 に饉阖し、 水酸化ナトリ ゥムし 0 5?を水 5 に溶解して加え、 6 0 で 1 6時間加熟携拌 しお。 反《法 *減圧 *糖の後、 残渣も工一テルで数回洙狰し、 水と 中和量の ¾堪酸 ¾加えて折出桔晶を¾取し、 含水メタノールから再 桔蕞も行なゥて、 目的钧 も得お。
«Ρ. 1 8 8 - 1 94で（分解）
実旌伊！ 1 3 - 1 6
実旗钾 1 2と同搛にして、 S当な出発琅料も用いて下 IB実旃 i 3〜 1 Sの各化合物も得 β
実尨例 1 8
4一 [3— —（3 ,4—ジタ D口プ Λ ル）ァミノ ]ブロポキシ] 安息香酸
»p. i 60 - 1 61 r
実 ¾例 1 4
4一 [3— [N- (4—シクロへキシルフェュル）ァミ ノ ]ブ σポキ シ]安息香酸
BP. 1 57〜 1 β 1で
実施例 1 5
4一 [3 -· [Ν—（4一クロ口フエノキシフ エル）ァミ ノ ]ブ aポ キ'ン]安息眷酸
nip. 1 52〜 1 54で
実旃例 1 6
, 4一〔3— [N—（3—クロロー 4ーメチルフェ二ル;)ァミ ノ ]プロ ポキ'ン]安息眷酸
BP, 1 60 - 1 64
実施例 1 7
(I) 4一 [2— [N—（4—ク σσフユニル）ァミ ノ ]エ トキシ: 1安 息番酸メチル
ρ—クロ ϋァニリ ン 0.99 ¾ぴ4 ~ホルミルメ トキシ安息眷酸 メチル ί .5^を、 無水メタノール i 0 に溶解して、 窒温で 30分 藺 ¾ϊ拝後、 水索化シァノホウ索チト リウム 0.249の固体を 3 0分 閽で加え、 更に s o分藺捸拌した。 反 ιε法杏猱圧澳耱後、'水とクロ σホルムと^加えて分 ¾し、 有機麋を玆圧濞耱して、 シリカゲル力 ラムク マトグラフィ ^にチャージし、 ク口 σホルムで溶出して、 目的物 0.42*を得お。
NMRCCDCfi3)5ppti!; 7 , 99 (d, J « 9.0 Hz.2 Η)Λ
7.1 4 (d. J = 9.0 Hz, 2 H), 6 , 96 (d, J = 9 , 0 Hz, 2 H)、 6.5 9 (de J * 9.0 Hz.2 H), 4 ,20 (t, J * 5.3 Hz, 2 H)、 3。 S 8 (s, S H〉、 3.52 (t, J = 5.3 Hz.2 H)
(2) 4— [2 タ a gプェニル）アミノ ; 1エトキシ ]安
4— [2 [N-(4―ク σプ ル）ァミノ]エトキジ:]安息香酸 メチル 0 ,4 奁、 メタノ ル 203≤に懸霉し、 水酸化ナトリウム 0 , i 香水 5ι ^に溶解して如え、 60¾で 3時藺加熱攆拌した。
¾潙会物 冷却し、 塩酸で中和後、 減庄澳缩して得られる残潦に水 も加えて被砕し、 ¾取の後、 粗晶も得た。 これもメタノール中、 当 暈の塲酸を加えた後、 玆圧乾固して堪とし、 メタノール一エーテル g合溶媒に懸¾後、 取して目的物 0.3 1 を得た。
np. 1 90〜 1 93で
実施例 1 8
4一 [3— [N— [4一（3 , 4—エチレンジォキシベンジルァミ ノ フ ¾ニル]アミ ノ ]プロポキ'ン]安息眷酸
(1 ) 5%パラジウム炭素 0.7 に、 メタノール 2 0 Oa と 4一
[3—〔N—（4ーュトロフ * ル:)アミ ノ：！プロポキシ]安息香酸メチ ル 6 , 9*も加え、 窒绲にて終夜接蝕 ϋ元した。 触媒も蟓適し、 濂 も弒圧下に濃縮し、 残潦はイソプ ピルエーテルを加え、 不溶物を ¾取して、 4一 [3— [Ν— (4 アミ ノ プェニル）ァミ ノ ]ブ σポキ 'ン]安息香酸メチル S .5 を得た β
NMRCCD Cfi8)5ppn: 7.98 (d, J = 9 , 0 1 Hz, 2 Ηλ 6.90 (d, J - 8.79Hz,2H)、 6.70〜6 , 4 8 Cm, 4 H), 4.2 2 (t. J = 5.93 Hz, 2 H〉、 3 , 88 (s, 3 H)、
3 , 50-3.1 5 (br.4 H), 2.2 5 - 1.9 5 <ro, 2 H)
(2) 上記で得た化合物（アミノ体） 2.6$に、 ベンゼン 1 00 P- トルエンスルホン接 0.3?及び 3, 4—エチレンジォキ 'ンべレズ アルデヒ ド 1.4 を加え、 ディーン スターク（Dean— S tark)の 装髦 用いて終夜遣淹しお e 反 Jfe瑟合物 *弒圧下に濃縮し、 残渣に エタノール 1 00 とテトラヒ ドロフラン 30«βとも加え、 窒虽下 . で »拌し、 水索化ホウ素ナトリウム 0.3 S もゆっく りと加え、 同 溢度で終夜拢拌しお e 反 ¾混合物^续圧下濃縮し、 残渣に水 I 00 *fiを加え、 I N塩酸で中和しお。 不溶物も ¾取.し、 水 ¾び舴酸ェチ ルで洗浄して， 4一 [3— — [4 (3 , 4—エチレンジォキシぺ ンジルアミノ）フユ ル]ァミ ノ ]ブロポキ'ン]安息眷酸メチル 2.19 を得お β
Α . 1 8 S -1 88 ¾
(3) 4— [3— [Ν— [4—(3 , 4 -エチレンジォキシベンジル アミノ）フエ ル]ァミノ ]ブ σポキシ]安息香 Sメチル 2. I に、 メ タノ ール 1 0 Ojg、 テトラヒ ド σフラン 20)^¾び 2 Ν水酸 チト リウム 31 2*βも加え、 4 0¾で終夜抚拌した。 反 ¾混合物に 水 I S Oagを加え、 2 塩酸で中和後、 析出物を濾取し、 水 ¾ぴェ タノ ルで洗浄して、 4一 [3 [N— [4一（3 , 4 エチレンジォ キジペンジルァミノ〉フ エュル]ァミノ】ブロポキシ]安息香酸 0.4? を得お。
ap. 24 6 - 2 4 7 t
実旃例 Ϊ 9
4一 [3— [ T—（4一クロ プェニル）ァミ ノ； 1ブロポキシ】一 な ， メチル桂皮酸
C1 ) 4一（3—クロロブロポキシ；)一 な一メチル桂皮酸メチル 1 t に、 炭酸水素ナトリゥム 3.5SK 4—クロロア リ ン 1 0.4 5 ^SCFD P 5 0»fiを加え、 1 0 0でで終夜 ¾拌した。 反応混合物 *放冷後、 水 2 0 0 Wを; ¾え、 室 下 3 0分閻攆拌した。 不溶物も »取し、 十分水洗後、 冷メタノール 2 Oai^を加えて攆拌し、 折出し た鎗晶^ »取して、 4一 [3— [N—（4 ク G C? フ Aニル）ァ ϊノ.] プロポキシ]一 な 一メチル桂皮酸メチル 8 得た。
ap* 6 2〜 δ 4で
(2) 上 化合物 29に、 メタノール 5 0 a≤と、 '2 N水酸化チ ト リウム i 4 ^とを加え、 40〜50でで、 柊夜携拌した。 反 混合 物奄弒圧下 ¾縮し、 残渣に水 50 を加え、 水冷携拌下に 2 Ν塩酸 で中和した。 析出しお結蟲を濂取し， 水 Sぴェタノ ルの頗に法浄 して、 4一 [3— —（4ータ σσフ： tニル）ァミノ ]ブ: 3ボキジ〕一 a—メチル桂皮酸 1.7 も得お。
BP. 1 88- 1 93 *C
実旎例 20
CI ) 4— [3— [N—（4 -tert-プチルフ Λュル）一 N—（3 ,4 ーメチレンジォキシベンゾィル〉ァミノ:!プ口ポキジ]安息 眷肇メチル
4一 [3— [N （4一 tert—ブチルプ ル）ァミノ：!ブ πポキシ】 安息香酸メチル I .80?及びトリヱチルアミ ン 3.65χβを、 ΤΗ F 40 に溶解後、 氷冷し、 ピぺロニルクロリ ド 1.46?を加えお 後、 室通で 1 $時闉携拌しお。 反 ίδ铉を弑圧裊縮後、 水と昨酸ェチ ルとを加えて分 Εし、 有機雇を水で 3回洗浄後、 玆圧乾固した残渣 ¾シリカゲルカラムクロマドグラプィ一にチャージして、 ク ホ - - ルムで溶出して、 目的物 2 , 0 1 ¾得た。
NMRCCDC≤8)5ppa: 7.95 (d, J * 9.0 Hz, 2 H).
7 , 23 (d. J « 8.8 Hz.2 H)、 S , 98〜 6 , 74 (n， 6 H)、 6 , 54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)、 5 , 88 (s, 2 H)、
4.08 Ct,J * 6.5 Hz,4 H), 3.87 (s, 3H),
2.3 卜 2.03 (in, 2 H)、 1 , 25 (s, 9 H)
<2) 4 [3—〔N— (4— tert—プチルプ 二ル）— N— (3♦ 4 ーメチレンジ才キシベンゾィル）ァミ ノ：!プロボキシ〕安息 番酸
4一 [3 - [N—（4— tert—プチルフエニル〉一 N—（3， 4 -メチ レ .ジォキシペンゾィル）ァミノ ]プ ポキシ]安息番酸メチル 2.0 ？も、 メタノール 40*2に溶解し、 水酸化チ トリ ウム 0.33?を水 1 0 に溶解して加え、 60でで 23時藺加熟扰拌しお。 反応泫を 冷却後濯堪酸で ΡΗ4〜5とし、 水で希択して、 沈濂を j«取し、 水 洗した。 舴酸ェチルーへキサンから再辖晶して目的物 1.5 7 も得
/ np. 1 99-203t
実施例 21 -24
実施例 20と同様にして、 漶当な出発厣料を用いて下記実施例 2 I ~24の各化合物も得お e
実施例 2 1
(1) 4 - [8 - [Ν*(4一 tert—ブチルフエ ル）一 N~(4— ク οσベンゾィル〉アミ ノ〕プロポキジ】安息香酸メチル NMRCCD Cfit)5pp«: 7.96 (d, J = 9.0 H z, 2 H) 7.26-6 , 8 O H), 4.09 Ct, J = 6.3 Hz, 4 H)
3.8 ？ Cs,3 H), 2.8 2 - 2.02(υι,2 Η), 142 5 Cs, 9-H) C2) 4一 [S [N—（4一 tert—ブチルフ - ル）一 N— (4'— ク o口べンゾィル）ァミノ 3プロポキシ]安息香酸 m. 207 - 209 r
実施例 22
(I) 4一 [3— [N—（4— tert-ブチルベンゾィル）一 N—（4 ーク σ口フエニル）ァ ノ: 1ブロポキ'ン: 3安息香酸メチル NMRCCD Cfis)5pp(»: 7 , 9 6 <d, J « 9.0 Hz, 2 H , Γ, 24〜7.1 4 On, 6 H)、 6.9 7 (d, J = 9.0 Hz, 2 H
6.8 5 Cdf J = 9.0 H2, 2 H), 4.0 9 Ct, J = 6 , 3 Hz, 4 H) 3.8 8 (s, 3 H)、 2.3 1 ^2.0 1 Cei, 2 H), 1 .2 4 Cs, 9 H) (2) 4— [3— [N—（4一 teft»ブチルべンゾィル）ー 1^" (4 ーク フ ュル）ァミ ノ ]ブロポキシ〕安息香酸 «Ρ. 2 0 1 - 2 0 s
実施例 2 3
(1〉 — [N—（4一クロ口フ ニル〉一 N—（3 , 4—メチ レンジォキシベンゾィル）アミ ノ ]ブロポキシ]安息香酸メ チル
NMRCCD CJ28)dpp«; 7.9 6 Cd. J = 9 , 0 H z, 2 H)^ 7.2 1 (d, J « 9 ;0 Hz, 2 H)、 7 , 0 1〜 6.53 (m.7 H)、 5 , 9 1 Cs, 2 H)% 4.1 5 -3.9 9 (», 4 H), 3 , 8 8 (s, 3 H)s 2 , 3 1 - 2.0 1 Cm.2 H)
(2) 4— [3— [N « (4—クロ σプェ二ル）， N （3 , 4' メチ レンジ才キシベンゾィル）ァミノ ]ブ Oポキ'ン〕安息香酸
BP. 182~ 1 84¾
u 4
4 - C3 - [Ν-ζ4 -タ σ口べンゾィル）一Ν— (4 ク σ 口フ Λ ル）アミ ノ ]ブ βポキシ]安息眷 gメチル
np. 1 19^ ί E 0*C
C2) 4 - 3 -[ -(4 -ク ベンゾィル：)一 N—（4ーク σ 口 7 Λニル〉ァミ ノ ]プロポキジ]安息香酸
ηρ, 169- 1 71 t
実施钶 25
(1 ) 4 - [S一 N— (4—タ プ Λ二ル）一 N—ェチルァミノ] プロポキ'ン:!安息香酸メチル
4一 [3— [N— (4—クロ σフェニル〉ァミノ]プロポキシ]安息番 酸メチル 1 ,2 &ぴ童ソゥ I .58?も、 DMF I Osfiに溶解、 赚痺 し、 Sゥ化ェチル 1 , 52 を加えて、 1 00でで I 1時藺加熱扰 拌の後、 冷却し、 水と醉酸ェチルとも加えて分 £した。 有棰層を水 で 3回洗浄後、 ¾圧¾縮して、 油伏の目的物！ , 3 89を得た。
NMR(C E) Ci2s)t5ppin: 7 , 9 9 Cd, J = 9.0 Hz, 2 H),
7.1 2 (d. J ^ 8 , 8 Hzt 2 H), 6.9 1 Cd, J = 8 , 8 H2, 2 H), 6.6 1 (d. J = 9 , 0 Hz, 2 H), 4.0 5 (t, J « 5.9 Hz, 2 H), 3.8 8 (a, 3 H), 3.54 - 3.2 2 (», 4 H),
2 , 2 0 - 1 .9 i Cm, 2 H). 1 .1 3 (t, J = 7.0 Hz, 3 H )
C2 ) 4一 [3— [N—（4ーク プェュル）一 N，ェチルァミ ノ ] ブロポキシ]安息眷酸
4一 [3— [N—（4 ~タロ 0プ ニル〉一 N—ェチルァミ ノ ]ブロ ポキシ】安息香酸メチルし 3 7sを、 メタノール 2 0a<2に溶解し、 水酸化ナトリウム 0.4 8 を水 5 に溶解して加え、 6 0eCで 1 3 時閭加熟携拌した。 反 混合物を冷却後、 中和童の ¾塩酸杳加えて 弒庄澳糖し、 残渣奁水に懸癱後、 a取し、 水洗して、 目的物 i , 2
09*得お。
J8D, 1 4 6〜 1 4 9で
実施例 2 6〜 2 8 荑旌例 2 δと同棣にして、 通当な出発原料を用いて下記実施判 2 Β〜28の各化合物も得お。
実施例 6
(1) 4— [3 !: Ν—（4ークロロフェニル）一 Ν -メチルァミ ノ] プ σボキ ]安息香酸メチル
NMRCCD Cfia)^ n: 7.99 Cd, J « 9.0 Hz, 2 H),
7.1 3 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.90 (d. J = 9.0 Hz, 2 H) 6 , E (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.04 (t, J = 5.8 H z, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.52 Ct. J = 6.6 Hz, 2 H),
2.9 1 Cs. S H), 2.20 - 1. 1 (a, 2 H)
(2) 4一 [S [N— (4—クロ βフ ュル）一 N—メチルァミ ノ ] ブ ポキジ]安息香酸 実施例 27
C1 ) 4一 [3— [N—（4ーク σ σフエニル）一 N—イソプロピル アミ ノ ]プ ポキ'ン]安息眷酸メチル ^ m
NMRCCD Cfie)5ppifir 7 , 9 9 (d, J - 9 , 0 H 2, 2 H)、 7， 1 6 (d, J « 9.0 Hz, 2 H)、 6.93 (d, J = 9 , 0 Hz, 2 H)、 6.73(d, J « 9.0Hz, 2 H), 4 , 1 2〜 3.96 On, 3 H)、 3.89(s,3 H , 3 , 34 (t, J = 6 , 6 Hz, 2 H ^
2.1 6^1.87 (i,2 H), 1 , 1 6 (d, J * 6.6 Hz.6 H)
(2〉 4— [3 〔N~〈4一クロ口フエニル） —イソブ ピル ァミノ ]ブ 0ポキシ；}安息眷珐
Ι . 1 36〜 1 37で
実施例 28
(ί ) 4— [3— [Ν—（4ーク Ε3 σフエ二ル） Ν エトキシカル ポ ルメチルアミ ノ ]プロボキシ〕安息畚酸メチル
NMRCCD 0β8)δρρπι: 7.99 (d, J = 9 , 0 Hz, 2 Η), 7.1 3 Cd, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.9 1 (d, J « 9 , 0 H ζ· 2 H)、 6.57 (df J * 9.0 Hz.2 H), 4 , 2 7 - 4.0 1 (m, 6 H),
. S 9 (s, 3 H)、 3.6 1 (t, J = 6.9 H z, 2 H)s
, 26〜 1 , 9 7 Os' 2 H)、 1 , 23 (t, J 7.0 H z, 3 H) (2) 4一〔3— [N—カルボキシメチルー N—（4一クロ口フエ ' ル）ァミノ ]ブロボキシ〕安息香酸
»P. 1 53〜 1 55で（分解）
実施例 29
' (I) 4一 [3 ~ [N—ァセチ—ルー N—（4一クロ口フ -ニル）ァミ
ノ : [プ σポキシ]安息香酸メチル
4 - C3 -CN- 4—クロ σフ ニル）ァミ ノ〕プロポキジ]安息香 酸メチル 1.2 、 ピリジン i 5ϋβに溶解し、 無水舴羧 0.7 1 n& を如えて、 室温で i 4時藺携拌後、 減圧 *縮した。 残渣を舴酸ェチ ルと希塩酸で分 £の後、 有機廣を水、 飽和重ソゥ Sび水で頫次洗浄 し、 弒圧 ¾繽して、 目的物し S 8？を得た β
Figure imgf000094_0001
C2) 4一 [3— [N—ァセチルー N (4—グロ口フエニル）アミ ノ ]ブロポキジ：]安息香酸
4一 [3— [N—ァセチルー N—（4—クロ σフ Λニル）ァミノ ]ブ οポキ'ン]安息香酸メチル 1.20 も、 メタノ ^ル 20 に溶解し、 - -
1 N水酸化ナトリウム水濬桀 4 , 9 9«βを加えて、 6 0てで 2.7時 閡加熱揆拌した。 反^凝会物も冷却後、 港塩酸も加えて ΡΗ 4 5 とし、 ¾圧澳縮の後、 水も加えて沈毅を慮取し、 水洗して、 目的物 1 .0 99を得た β
rap, 1 6 9〜 1 7 1て
荑旌例 3 0
(1 ) 4一 [3—！: N—（4一カルボキシプ gピオニル）一 N—クロ αフ ニル）アミ ノ ]ブ口ポキシ]安息香酸メチル
4 [3— [Ν—（4 -ク σ σフ ニル〉ァミノ】ブロボキシ]安息眷 酸メチル 2.4 ?を、 ピリジン 2 5«iZに溶解し、 無水コハク酸 3 , 0 1 ?を加えて、 6 0 で 1 5時間抚拌後、 反応液に水を加え、 弒圧 縮した。 残渣に水を加えて沈載を被踭後、 ¾取し、 水洗して、 目 的物 3.1 7^を得た。
nip, 1 2 5〜 1 2 7て
(2) 4一 [3—〔N ~ (3—カルボキシプロピオニル）一 N (4 ーク Cf ロフ ニル）ァミ ノ ]プロボキシ]安息香酸 4 -C3 -CN-C8一カルボキシブ σピオ ル） Ν— (4—クロ ロフ ニル）ァミ ノ ]プロボキシ]安息香酸メチル I .0?を、 メタノ ル 2 0:?βに溶解し、 ！ Ν水酸化ナトリウム水溶铗 5.2 を加 えて、 6 0 で 2 4時藺加熟揆拌した。 反応箨合物を冷却後、 篱塩 ¾を加え ΡΗ4〜5とし， 弑圧義糖の後、 水を加えて沈澱を破狰し、 ¾敢し、 水洗して、 目的钧 0 , 9 7 を得た β
ap. 1 5 δ〜 i 5 8で
実施例 3 I〜4 。
実施例 1 と同様にして、 邁当な出堯廩料も用いて下記実旌例 3 1 〜4 0の各化合物を得お。
実施例 3 1
C1 ) 4 〔3— [N— C4—ク σ σフエニル）ァミ ノ ]. 2 -·メチ レンブロボキシ】安息香酸メチル
nip, 5 4〜 5 8 *C
(2) 4— [3— [N— (4 ク σ σフ ニル）ァミノ ] - 2—メチ レンブロポキシ]安息香酸
Figure imgf000097_0001
実施判 3 2
( 1 ) 4 〔4一 [N—（4一クロロフ ニル）ァミ ノ ]一 2—プチ ン 1一ィル才キジ]安息番酸メチル，塩酸塩
«Ρ. 1 3 8 - 1 4 3で（分解）
(2) 4一 [4一 [N—（4ーク口口フエニル〕ァミ ノ ]一 2—ブチ ンー 1 ーィルォキシ]安息香酸
jap. 1 8 7〜 1 8 9X: (分解）
実旛例 3 3
(1〉 - [3 -CN - C4ーク σ σフ 二ル〉ァミ ノ ]ブ σポキン] 桂皮酸メチル *塩酸塩
mp. 1 7 6- 1 7.7 °C
C2) 4一 [3— [N—（4一クロロフェニル）ァミ ノ〕プ σポキシ] 桂皮酸
ffiP. 1 74 - 1 8 0 （分解）
実施例 3 4 819 «■ 9ら ·= PCT/JP88/01065
CD 4一〔3— [N— [4一（4一イッブ口ビルフエノキシ〕フエ
ル]ァミノ〕プ σポキシ ]安息香酸メチル *塩酸塩 ηρ. 1 63- 1 64t
(2) 4— [3—！: N— 一イソブ c?ピルフ Λノキシ]フエ
ル〕ァミノ]プロポキシ]安息香酸 '塩酸塩
fflp. 28 9 - 24
実施例 3 5
C1 ) 4一 [3—！: N （3 タロ口フエュル）ァミ ノ ]プロボキシュ 安息香酸メチル
IP. 1 05 - 1 0
C2) 4— [3 [N— (3—クロ σフ Λ ル）ァミ ノ ]ブ oポキシ] 安息香酸 ·塩酸塩
lap. 2 1 5〜 2 ί 8で
実旌例 36
4一 [3— [Ν—（4ーァセチルフ ニル）ァミ ノ ]プロポキ シ:!安息眷肇メチル *塩酸塩 ιπρ, 1 5 8 - 1 6 Or
(2) 4一 [3— [N—（4 ァセチルフエ ル）ァミ ノ ]プロポキ シ]安息香酸
I . 1 9 7 - 1 9
実旌例 3 7
CI ) 4一〔3— [N—（4ータ σロー 2—メチルフ χニル）ァミ ノ ] ブロポキジ]安息香酸メチル，塩酸塩
»Ρ. 1 7 3 1 7 5 X；
(2) 4— [3—！: Ν—（4一クロ σ— 2—メチルプ ニル）ァ ミ ノ〕 ブ σポキ'ン:!安息番黢
ή . 1 8 9〜 1 9 1，C
実: 例 S 8
CD 4一 [3— [N— (2 , 4—ジクロロフ： tニル）ァミ ノ ]ブ Dポ キ'ン:!安息番联メチル
tup. 9 2 - 9 3 !
(2) 4一 [3—〔N— ζ2 , 4—ジクロ口フエュル）ァミ ノ：!プロボ キ -ン]安息香酸
βρ, ί 6 g〜 1 70で
実旌例 39
1 ) 4一〔3— [N—（4—ブ σ¾フ -ニル〉ァミ ノ]ブ αポキシ：） 安息香酸メチル *塩酸塲
«Ρ. 1 77 - 1 78 t
(2) 4— [3 [N—（4—ブロ フ Λニル）アミノ ]プ oポキシ] 安息春蒙
np. 1 55^1 57
実施例 0
<1 ) 4— [3— [N— 4— [2—(N—モルホリノ）エトキシ]フ Λ ル]ァミノ ]ブ σポキシ】安息香酸メチル
*Ρ. 9 S - 96 "
C2) 4一〔3— [Ν—〔4一 [2 （Ν"« ルホリノ〉エトキシ]フエ ュル]アミ ノ ]ブロポキシ〕安息香酸 '二塩酸塩
πρ. 2 1 0 - 2 1 5 t 実施例 i
適当な出発原料を用い、 実饞 ^ 1 8の（1 )と同様の方法により接 敏還元して下記化合物 U〉*得、 次いで実旌判 1.と同様にして下記 化合物（2)を得お。
(1〉 3 » [4—〔3—！: N (4—ク aフ Xニル〉ァミ ノ ]ブ σポ キシ]フ tニル〕ブ σビオン酸メチル ·塩酸氇
ϋ . 1 35〜 1 37
C2) 3—〔4 [3— [Ν—（4一クロ口フェニル）ァミ ノ ]ブロポ キシ〕フエ ル〕プロピオン酸
ηρ. 89~9 1で
案濾判 42
邋当な出発原料 *用いて、 実施剁 7と同様の方法により下記化合 物も得お。
(1 ) 4— [3—〔Ν [4—（2 , 3—エポキシプ σポキシ〉プ ニ ル〕ァミ ノ ]プロボキシ〕安息香酸メチル
πρ. 1 05〜； I 06*C 実旎俐 43
通当な出発庫料 *用いて、 案旌例 7と同様の方法により下記化合 物を得お。
C1 ) 4一 [3— [N— (4—イソブロポキ'ンフ -ニル〉ァミ ノ ]プロ ポキジ]安息香酸メチル
NMRCCD ppia: 7.98 (d, J « 9.0 1 Hz.2 H), 6.90 Cd, J = 9.0 1 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 9.2 S Hz, 2 H)、 6.56 (d, J = 9.23 H2( 2 H) 4.4 卜 4.07 (a, S H), 3.88 (s, 3 H), 3. S 8〜 3 , 23 (m, 2 H)、 2.25- 1.9 5 Cm.2 H), 1„ 2 8 (d, J = 6.1 5 Hz, 6 H)
<2) 4一 [3—〔N— (4 ィ 'ノブ aポキシフエュル）ァミ ノ〕プロ ポキシ]安息眷酸 ·塩讒塩
NMRCDMS 0 -d8)5ppni: 1 0.6 5 (br, i H), 7.89 (d, J « 8„ 79 Hz, 2 H), 7.20-6.83 (a, 6 H), 4.57〜4. 44 (a, 1 H) 4.23-4.1 0 (n, 2 H), 3.3 9〜 3.1 9 On, 2 H〉、 2 , 20〜 2.04 (ID, 2 H)、 1.25 (d, J = 5.93 Hz' & H)
実旌例 44
邃当な出発庳料も用いて、 実瀹例 7と同様の方法により下記化合 物も得た β '
(1 ) 4 [Ν— [3—（4ーメ トキ'ンカルボ二ルフ； τ·ノキジ）ブ 0ビ ル〕アミ ノ ]フヱノキジイソ酵酸ェチル
NMRCCD C0a) S ρπι: 7.98 (d, J = 9.0 1 Hz, 2 H), 6. 90 Cd. J = 9 , 0 i Hz, 2 H), 6.78 (d. J = 9 , 0 I Hz, 2 H) 6, 5 OCd.J = 9.0 1 Hz,2 H) 4.34〜 4 , 0 7 (n, 4 H)、 3 , 88 (8f 3 H), 3.38-3 ,23 (s, 2 H), 2.20 - 2.02 (ΙΛ( 2 H), 1 ,50 (8,6 H)、 1.28 (t, J = 7 , 04 Hz, 3 H)
(2) 4一 [N— [3 （4一カルボキシプ ノキシ）ブロビル]アミ ノ〗プ ノキシイソ路酸
mp, 1 98〜 1 9
実旌伊 j 45
a当な出発廐料を用いて、 実施例 1 8の（i〉と同様の方法により 接繳逸元後、 実旃伊 J Γ2と同様にして下 IE化合钧も得お。
CI ) S— [4— [3— [N—（4一クロ口フ ニル）ァ.ミノ〕プロポキ 'ン]フェ ル]一 2—メチルブ πピオン酸 · p—トルエンスルホン酸 nip.1 09 - 1 1 1 ¾
実施例 4
適当な出発麇料を用いて、 実施例 I 9と同様の方法により下記化 . 合物を得た β
(1) 4一 [3 〔N—（4一ベンジル才キジプ ニル）アミノ ]プロ ポキシ 3安息眷肇メチル
op.1 1 5^ 1 1 7
C2) 4一 [3— [N—（4一ペンジルォキシフエニル）ァミ ノ ]ブ a ポキシ]安息香酸
N RCD S 0-de)< ppa: 7。 85 (d, J - 8.57 Hz， 2 H)、 ? .35 (s, 5 H) 6.82 (d, J « 8.79 Hz.2 H)^ 6.78 (d, J = 8.79 Hz, 2 H)、 6.52 (d, J « 9.0 Hz, 2 H), 4. 5 (s, 2 H) 4.08 Ct, J = 6.1 5 H2, 2 H), 3.1 3 (t, J = 6.
8 Hz, 2 H〉、 2.05 - 1.98 Cm, 2 H)
実¾例47
4一 [3—〔N— [4一（3—ァミ ノブ oボキシ）フ ュル]ァミソ ] ブ ポキシ:]安息香酸
(1 ) 逮当な出発隳料を用いて、 実施例 1 と同様の方法により下 IH 化台物を得た。
4—〔3—[N— [4一（3—プ夕ルイ ミ ドプロボキシ〉フエニル]ァ ミ ノ ]プロボキジ〕安息眷黢メチル ·塩酸塩
«ρ.1 80 - 1 8 ί t
(E) 次に、 上鈀化合物 4#にエタノ ル 1 40a と 〖 N水酸化屮 トリウム水濬欲 7.75*0とを加え.、 室温下に 3 0分藺携掙した後、 更にヒ ドラジン I水和物 0 ,S 8#も加え、 1 日閻還流した。 放冷後、 扦出しお辏昌も ¾t取して、 下記化合物 3. 〖 を得た。
4— [3— [N [4 (3—ァミ ノ ブロポキシ）フエニル]アミ ノ ] プロボキシ]安息香酸メチル N RCDMS 0-de)5ppa: 7.89 (d, J = 1 0.76 Hz, 2 H 7.02 (d, J -9 B0 1 Hz, 2 H)、 6.70 Cd, J = 9.0 1 HE, 2 K), 6 s50 (d, J = 9.0 1 Hz, 2 H), 4.8 (br, 2 H), 4„ 20- .05 Ca, 2 H), S .95〜 3， 8 1 (m, 5 H)、 3.20 -3.05(a(2H), 2.80 - 2.66 Cm.2 H), 2.1 0- 1.6 0(κ,4 H)
C3) 更 、 上記化合物 I sにメタノール 50«βと 2 N水¾化チト リウム水溶瘐 7 加え、 60でで 1 S時麗拔泮した。 放冷後、 痒媒を鍵圧.下に奮去して ¾縮し、 残澄に水 20 を加え、 水冷搜拌 下に 2 Ν塲蒙で中和し、 折出しお鎗基を g取し， 水洙後、 メタノー ルより再桔晶して 目的勒 0。5？を得た e
NMR(D S 0-de)<5ppffl: 8.32(br, 2H) 7.88 Cd, J * 8„79Hz,2H) 7.00 Cd. J * 8479 Hz.2 H)s 6.74 (d, J « 9.0 1 Hz, 2 H 6 , 53 (d， J - 9.0 ί Hz, 2 H：)、 4. 2 3.89 ( , 4 H)、 3.2 1 -2.85 Cm.4 H), 2. i 5〜 ί 85 CIB,4 H) 実施例 48
4 - [3一. [N— (4—クロロフ Λニル）一 N—メ ルァミ ノ ]プロ ポキシ]桂皮酸
(1 > 4ーク σ— N—メチルァ リ ン 2 , SE& DUF 35 «2, 炭蒙水索屮トリウム 1 , 8?¾び 4一（3 クロ σブロポキジ）桂皮酸 メチル 5?*加え、 i 0 0 tで 3日闥撹拌した。
放冷後、 反応欲に水 ί 50a2を加え、 酢酸ェチル 1 5 で油出 し、 水洗（3回)後、 溶媒を 圧下に »縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにチャージし、 クロ σホルムで溶出して、 油状の 4一 [3— [Ν—（4ーク iciフ - ル）一 N—メチルァミ ノ ] ブロポキジ]桂皮酸メチル 3 , 69を得た。
N RCCD Cfi3)5pp«: 7.65 Cd. J = 1 5.83 Hz, i H)^ 7 ,4 7 (d. J = 6.59 Hz, 2 H), 7.1 2 (d, J « 7.9 i Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 6 , 59 Hz, 2 H), 6 , 72 (d, J « 7.9 1 H ， 2 H)、 6.30 Cd, J = 1 5.83 Hz, 1 H)s 4.0 1 (t, J = 5. 93 ttz, 2 H 3.79 Cs, 3 H), 3 , 59 ~ 3.44 (», 2 H), 2. 91 Cs,3H), 2, 1 2- 1.97Cs, 2H)
(25 上記化合物 3.6 にメタノール 5 Osg、 THF 2 Οίζβ¾び 2 Ν水酸化チトリウム水溶 ¾ 1 2 , を加え、 60 で1 8時閽!1 拌した。
故冷後、 ^¾秣奎铽圧下に鏠糖し、 残渣に水 1 00 も加え、 水 冷携拌下、 2 Ν塩蒙で酸性とし、 折出しお鎗晶杏 ¾取し、 水洗後、 メタノールで洗浄して、 目的物 1.3$を得お。
»P.1 S 5 - I 6
実施例 49
実 ¾钓48と同様にして、 違当な出発原料を翔いて、 下記化合物 も得お。
(1) 4— [N— [3—（4ーメ トキシカルボユルフ ノキシ）ブロピ ル]アミノ 3— な一メチル桂皮酸ェチル
(2) 4一 [： N— [3—(4—カルボキ'ンフエノキシ:)ブ cビル]ァミ ノ ]—な 一メチル桂皮酸 8IP.226 - 229
実施例 50 ~53
' 実旛例 25と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 下記化合物 得お。
実施例 50
(1 ) 4 ~ [3 —クロロフ -ル）一 N—イソブチルアミ ノ ]プロボキシ]安息香酸メチル
N RCCD CjZ3)5ppiii; 7.99 (d, J - 9.0 H z, 2 H)> 7.1
2 (d, J « 9 , 0 Hz.2 H), S .90 (4. J - 9 , 0 Hz.2 H), 6.6 0 (d, J - 9.0 Hz, 2 H：)、 4.03 (t, J = 5 , 8 Hz, 2 H)、 3.8 8 (s.3 H), 3.53 (t. J = 7.0 Hz, 2 H)、 3 , 0 5 (d, J = 7.
3 Hz, 2 H)、 2.1 8 - 1.90 (n, 3 H), 0.90(d.J = 6.4 H z,6 H)
(2〉 4一 [3— [N—（4ークロロフ ニル）一 N イソプチルァミ ノ ]プロボキシ]安息香酸
DIP.1 23〜 ί 2 5で 実施^ 5 1
(i ) 4一 [S— [N—ァリル— N— (4—グロ σフ： £ニル）ァミノ： j プロポキ 'ン]安.息番羧メチル ·塩联塩
NMR(CDCfl8)<5ppn: 7. 1 Cd, J = 9.0 Hz, 2 H), 7. i 4 (d, J = 6.5 Hz, 2 H)^ 7t04(d,J » S .5 H2,2H), 6.6 8(drJ «9.0Hz,2H), 5.99-5.63(BI, 1 H), 5.1 7- 4.99 (a, 2 H)、 4.1 1 (i, J - 5.9 Hz, 2 H), 3.92 (d, J =4.8Hz.2H)> 3.81 (s,3H), 3.47 (t, J « 7.0 Hz, 2 fO、 2.1 -1.84 (a, 2 H)
(2) 4一 [3— [N—ァリル一 N—（4ーク σ αフ ニル〉ァミ ノ ] プ £3ポキ'ン〕安息眷蒙
flip, i 3 1 -132 !
実¾例52
(1) 4— [3 [ —（4ー ク β口プ ニル）一 Ν—メタ リルァミ ノ ] ブロポキジ]安息眷酸メチル
N R<CD C≤5)<5ppm: 7.99 Cd, J = 8.8 Hz, 2 H , 7.1 一
0Cd,J » 9.0Hz, 2 H 6.93 (d, J « 8.8 Hz, 2 H s 6.5 7 Cd, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.7 9 (d. J - 8.4 Hz, 2 H)、 4.0
6 (t, J = 5.8 Hz, 2 H). 3.89 (s, 3 H), 3 , 7 6 Cbs, 2 H〉、 3 , 53 (t, J « 7.1 Hz, 2 H , 2 , 22 - 1.94 (m 2 H), に
70 (bs, 8 H)
(2) 4一 [3— [N—（4 ク フ ル）一 N—メタ リルアミ ノ ] ブ σポキシ:!安息眷酸
ϋ , 1 4 6 ~ 1 4 8て
C i ) 4一 [3— [N—（4—タロ oペンジル）一 (4—グロ口フエ ル）ァミ ノ ]プロポキシ〕安息香酸メチル♦·塩験塩
np.1 1 1 - 1 1 5t
(2) 4 ~[3— [N （4一クロ口ベンジル）一 N— (4 クロ口プ Λ エル〉ァミ ノ〕プロポキシ]安息香酸
ιηρ.1 64 - 1 6
実施例 54 03819 - HO - PCT/JP88/010お
(1 ) 4一 [S— [Ν (4—クロ gフェ ル）一 N—シァノメチルァ ミノ : iブ gポキ'ン：]安息眷酸メチル
4一 — [N—（4ーク σ σフ. 二ル:ァミノ ]プロボキジ]安息眷 酸メチル 1 ,2 を DMF 1 Os に溶解し、 90でで加煞撐拌下に、 重'ノゥ 7。き Sとク c?eァセトニトリル 6 , 63 をそれぞれ
0回に^けて？日藺に亘り加えお。 反 ¾覉合物を冷却後、 水と^酸 ェチルとを加えて分 し、 有機層を食塩水で洗浄後、 弒圧濃縮した。 珐渣 シリ ^ゲルカラムク cfマトダラフィ一にチャージし、 ク σσ ホルムで溶出して、 ¾状の目的物 1.0 得た。
NMRCCD C≤a 5 ptiii T .99 (d. J = 9.0 Hz, 2 H), 7.2 4 Cd, J « 9.0 Hz, 2 H) 6 , 96〜 6.75 (j»， 4 H)、 4 , 1 3〜 4。02(a,4H)、 3 ,S 9 (s,SH)、 3. S 8 Ct, J = 6.9 Hz, 2 H), 2. g S - 1. 9 (a, 2H)
(2) 4— [3— [N （4—クロ口フエニル）一 N 'ンァノメチルァ ミノ ]プ ボキジ]安息香肇
4一 [3— [N—（4—ク is aフ： c ル）一 N—シァノメチルァミノ] プ σポキジ]安息香酸メチル 0.99?をジォキサン ί 5 に溶解さ せ、 これに水酸化ナトリウム 0.333を水 4«δに溶解して加え、 室 ¾下に 20時間攆拌した。 反応混合物に ft塩酸 0.72 を加えて 中和後、 減圧お固し、 エタノール一クロ口ホルム混合溶媒に溶解さ 廿、 慮逸後、 再度缄圧乾固して残潦を得た β
この残渣も THF 2 に溶解させ、 ピリジン 0.85 ^を加え お後、 水冷採拌下に無水トリフルォ ΰ舴酸1 , 7 afi^ 1 0分藺も 要して滴下し、 更に室温で 2時藺 ¾8拌した。 反応翁合物に少纛の水 *加えた後、 弒圧漢翁し、 残渣 *水に濂菊させた後、 濂取し、 約 4 0%含水メタノールから再捃晶を行なって、 目的物 0 , 8 1 ?^得た。
tup. I 5 - I 5 7
実施例 55
( 1 ) 3 (4 , 4 ·—ジク o c?ジフ ルァミノ）プ σパノ一ル
4 , 4 ' ~ジク σ σジフ ルァミ ン 4 , 8 0？にアクリル酸 9.6 を如え， I 30でで 1 9時闉加熱攆掙後、 通剰のアクリル酸を 弒圧脔去し、 裟渣に水 6 中水酸化ナトリウム 8 加えて 6 0 /03819 _ U∑ » PCT/JP88/010お でで ί時間処理しお。 反応瑟合物を冷却後、 永で希釈して、 エーテ ルで数回洗浄し、 中和量の濃塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無 水疣讒マグネシウムで乾燥後、 续圧 ¾稳して、 油状物 5 * 8 i fも得 た。
水索化リチウムアルミニウム 2 , ί 3?%THF 1 20 に氷冷下 に懸¾させ、 これに先の油状物の THF溶欲約 2 0«gを徐々に加え · お後、 室温下に 1 9時藺攆掙し.お a 戾 混合物に舴酸ェチルと少量 の 1 N水降化ナトリウム水溶液を加えて逸剰の違元剤を^解後、 S 逸し、 滅圧秦編して、 油状の目的化合物 3.24 を得た。
NMRCCD Cfia)5 pni: 7。 i 9 Cd, J = 9.0 Hz, 4 Η).、 6.9 4 (d* J 9.0:Hz, 4 H)、 3 , 8 8-3.6 2 (J8, 4 H), 2.0 4 - 1.42 (a.2 H)
(2) 4 [3—(4 ,4' ジク σ口 ジフエニルァミ ノ）プロボキシ] 安息香酸メチル
3—（4,4'ージクロロ ジフエニルァ ミ ノ）プ Gパノ ル 5 .4 4 ? ¾ぴトリェチルアミ ン 7 , 63agを塩化メチレン S 0 に溶解させ、 水冷後、 塩化メタンスルホュル 1 , 9 も加え、 室温に裒して 3 時闢拢拌し、 缄圧 *耱した。 残渣 水と^酸ェチル^加えて分 ¾し、 有锋 水で 2回洙浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 ϋ後、 弑圧褢 糖して油状のメシル体 6 , 1 99を得た。
これを DMF ί 0 0 に溶解させ、 ρ—ヒ ドロキシ安息香酸メチ ル 2.5 2 及び炭酸カリウム 6 , 8 5 を加えて 9 0でで 1 7時間加 熱 ¾拌した。 反 ¾涯台物 *冷却後、 水と酢酸ェチルを加えて分 SBし、 有擴層 ¾3回水洗後、 圧 *縮し、 残瀵 ¾シリカゲルガラムクロマ トグラフィーにチャージし、 ク ホルムで港出して、 油伏の目的 物 8.0 9 # 得お。
NMR CD
Figure imgf000115_0001
7.9 9 (dt J = 9.0 Η2» 2 H), 7 , 1 9 Cd, J = 9.0 Hz.4H) 8.9 5〜 6 > 8 3 On, 6 H)、 4 , 1 2 - 3.8 2 O, 7 H)、 2.2 6〜 1 , 9 6 (oi， 2 H)
(3) 4一 [3—（4 , 4'ージクロロジフエニルァミ ノ）プロボキシ] 去息备 St
4 - [3—（4 , 4'—ジク ジプ ルアミノ）プロポキシ]安息 香藪メチル 6 ,08 も、 メタノール I 00*2に溶解させ、 水酸化ナ ト yゥム 1 ,7 水 2 Oagに溶解させて加え、 60でで 1 4時藺 加熱揆拌しお。
反応箨合物^冷却後、 轟埴酸 3.70 も加えて玆圧濃縮し、 残 渣^水も加えて硖狰後、 糞取し、 舴截ェチルー n へキサン（2 :5 (v/v))凝合溶媒で再繪晶して、 g的物 3.93?を得た- ip, 1 I 8 - I 20 t
実施例 56及び 57
実旌例 5 sと同様にして、 遭当な出発隳料から下 ta化合物を得た。 実埯剁
(1 ) 3 ~ジフ Λニルアミノブ Gバノール
NMRCCD C≤s 5 a; 7.34 *- 6.92 Ciu.10 H), 3 , 93 〜S,660ι,4Η),2 ,04〜i ,67 (m,2 H)
(2) 4一（3—ジフ ニルァミ ノ プロボキシ）安息眷酸メチル
NMR<CD Cfis)«5ppm: 7 , 97 (d, J = 9.0 Hz, 2 H),？ .3
4〜 6.8 S (a. i 2 H〉， 4. ί 4〜3.88 On, 7 H), 2.30 ~2 , 一 ，1， Λ
9 一
0 1 (», 2 Η)
(S) 4一（3 ジフユニルァミ ノ ブロポキシ）安息香酸
mp.1 9 6〜 I 9 3 ¾
実施例 5 7
( 1 ) 3— [ —（2—ベンジル才キシェチル）一 N—（4一クロロプ工 ニル〉ァミ ノ ]ブロパノール
NMRCCD Ci2a)5ppjn: 7 , 3 1 (s, 5 H) 7. I 3 Cd, J = 9. 0 Hz, 2 H)、 6.63 Cd. J * 9.0 Hz, 2 H), 4.5 1 (s, 2 H)
3.74〜 3 , 3 6 (B, 8 H)、 1 .9 5 - 1 .6 5 Ci, 2 H) .
(2 ) 4一〔3— [N—（2—ベンジルォキシェチル）一 N—（4 ーク u aフ -ニル〉ァミ ノ ]ブロボキジ;!安息眷酸メチル
NMR(C D Cis)<5ppin: 7 , 9 8 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)、 7 , 2 9 (bs， 5 H)、 7.1 2 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.8 8 (d. J « 8. 8 Hg, 2 H H 6 . 6 2 Cd. J * 9 .0 Hz, 2 H), 4 .4 8 (s, 2 H)、
4.0 2 (t, J 5.8 H2, 2 H), 3 , 8 8 (s, 3 H)、 3.6 1 -3. 4 7 (i, 6 H), 2.2 1 - 1 .9 1 2 H) (3) 4一 [3— [Ν— (2—ペンジルォキシェチル）一 Ν—（4—ク t?crプ * ル〉ァミノ：!プ σポキ'ン]安息香酸
¾Ρ.76〜δ 1で
実旎例 58
4 - [3一 [Ν—（4ーク σフ & ル〉一 Ν （2—ヒ ド aキジェ チル）アミノ ]プロポキ'ン]安息香酸
4— [3 —（2—ベンジルォキシェチル〉一N— (4—タ 口 フ ュル）ァミノ ]ブ σポキシ]安息番¾3, もエタノール 60 と舴酸ェチル 1 5 ¾ の涯合溶媒に溶解.させ、 これに濃氇酸 0 , 7 Sぴ 10%パラジウム炭素 0.3 奁加えて、 常圧水素棼西気下に 室温で 27時鼸 St掙しお β 反 ¾瑟合物を水で希釈後、 ¾適し、 i N 水讒化ナトリウム水溶法で中和し、 铉圧讒縮した。 幾渣を水洗し、 約 50%含水メタノールから耪聶化して ¾取し、 更に詐酸ェチル n -へキサン（1 : 1 0 (vZv))瑟会溶媒で再結晶も行なって、 目的物 1.20 を得お。
ip.1 20 - 1 22¾ J1? _ 実沲例 5 3
(ί ) 4 [3— —（2—カルボキシヱチル）一N—（4一クロ口 フユュル）アミノ〕プロポキシ;]安息香酸メチル
4 - C3 - CN- C4一クロ σフ ニル〉アミノ〕ブ ポキシ]安息香 酸メチル 2.0-をトルエン 6 に溶解きせ、 アクリル酸 2.2 4s を加えて 1 0 0 ¾で 2 4時間加熱扰拌後、.反応混合物を舴酸ェチル で希积し、 重ソゥ水溶铉で 2回、 水で i回それぞれ洗浄し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、 タ口口ホルム一メタノール（8 0 : 1 (v/v))混合^媒で溶出して、 油状の目的物し 649を得た。
NMRCCD Cfis)5ppiu: 7.9 8 (d, J « 8.8 Hz, 2 H), 7 , 1
5 (d. J « 9.2 Hzt 2 H), 6 , 9 0 (d, J = 8.8 H z, 2 H), 6 : 6
6 Cd, J = 9.2 Hz, 2 H), 4.0 3 (t, J - 5.8 Hz, 2 H), 3.8 8 (s, 3 H)、 3.7 0 - 3.4 2 (t.4 H), 2.6 0 (t, J = 7.0 Hz, 2 H)、 2 . 2 0〜 1 .9 0 (IB, 2 H)
(2) 4— [3— [N—（2—カルボキシェチル〉一 N—（4ーク σ σ プェニル）ァミノ：]プロポキ'ン]安息香酸
4一 [3—[N—（2—カルボキシェチル》一 N—（'4 -クロ σフエ ル）ァミノ]ブ οポキシ]安息香酸メチル 1 .3 7 sをメタノール 2 On!?に溶解し、 水酸化ナトリウム 0 , 4 2?奁水 4υβに溶解して加え、 6 0でで 23時闥如熱携拌しお。 反お箨合物を冷却した後、 中和量 の *塩酸も加えて弒圧澳耱し、 氇渣を ΡΗ約 4 , 5の水中に放覼し、 析出する耪晶も ¾取、 水洗後、 約 S 0 %含水メタノールから再耪晶 レて、 目的物 0.8 79も得お。
βρ.1 S 2〜1 3 3で
実旌判 6 0
(1 ) 4一〔3 〔N— ルパモイルー N— (4 クロ フ ニル）ァ ミノ ]プ ポキシ ]安息眷酸メチル -
4一 [3— [N—（4一クロ σプ ル）アミノ ]ブ σポキシ]安息香 肇メチル 2.5»及びシアン酸ナトリウムし 0 29もベンゼン 7.5a 2に溶解、 懸闺させ、 4 0でで加熱拢拌下、 トリプルォロ昨酸 1 , 1 9ιτι2も滴下した。 3時藺後、 反 ¾被も ¾圧¾耱し、 残渣に水を加え ― ^ · て沈 »を琅砕後、 濂取して目的物 2 ,82$を得た。
mp.1 1 - 1 42 t
〈2) 4一 [3— [N—力ルバ ¾ィルー N—（4ータ aoフ ル）ァ ミノ ]プロボキジ]安息香酸
4 - [S一 [N—力ルバもィルー N—（4一クロロフ Λュル）アミノ ] ブ σポキシ ]安息香酸メチル 1 ,5？をジォキサク 30 a こ溶解し、 水酸化ナトリゥム 0 ,3 を水 に溶解して加え、 室温下 22 時藺 !1拌した。 反 ¾潙合物に ¾塲酸 0.7 Wを加えて中和.後、 ¾圧 ¾耱し、 残潦を含水メタノール中で琅砕した後、 ¾取して目的物 1. 2 7 も得た。
ιηρ.1 72 - 1 7 ^
実施例 6 1
(1 ) 4 -C3 -CN-[3 -C4ークロロフ JL二ルカルバ ¾ィル）ブ
Ώピオニル： 1 N—（4 クロ口 7 a二ル）ァミノ ]プロポキシ〕安息 眷漦メチル
4 [3— [N—（3—カルボキシプ βビォニル）一 N （4ーク C3 0フ ル）アミノ ]ブロポキシ]安息香酸メチル 1 p—クロ口 ァニリン 0 ,54?、 DCC 0.8 7 ¾ぴ 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 47 塩化メチレン 40«βに溶解し、 室通で 52時藺揆拌後、 弒圧濃椿し、 残渣奁少量の DMFに溶解後、 過しお。 この^铉に 水 .齚¾ェチルを加えて分配し、 有機廣を水で 3回法净後、 玆圧澳 铕しぉ。 得られお油吠勒もシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに チャ ジし、 タ είβホルム一メタノール（3 0： i (vZv))混合溶媒 で溶 後、 猱圧囊綰し、 残渣を含水メダノール中で玻砕した後、 鎵 取して目的物 1 ,70 を得た。
Figure imgf000122_0001
(2) 4 - [8 - [N- [3 ~(4ーク σ pフエ二ルカルバモイル）ブ eピオ ル〕 — (4—クロ口フ ル）ァミ ノ ]ブロボキシ]安息
4 ~ [3— [N— [3—（4一ク フエ二ルカルパ ¾ィル〉ブ πビ ォニル]— Ν—（4ータ プ： Lュル）アミノ〕ブ σポキ'ン]安息香酸 メチル 1 ,50 をメタノール 2 OsSに渰解し、 I N水酸化チトリウ 備 - ム水溶液 4 , 83¾βを如えて 60 で 42時間加熟攬拌した。 ^IS ^合钩を冷却後、 中和量の濃塩酸を加えて弑圧澳縮し、 1 0%含水 メタノ ルを加えて鷂鲟させお後、 璩取して目的物 1.049を得た。 u . i 97 - 201
2
実施例 6 ίと同様にして、 遒当な出発原科を用いて下 IB化合物を
(1 ) 4一 [3 - [N （4一クロ口フ *二ル:)一 N- [2—（4一クロ フ Λ ルカルバ ¾ィル；)ェチル]アミ ノ ]プロボキシ: 3安息番酜メチ ル
N RCCD Cis)5ppm; 7.96 (d, J 9.0 H z, 2 H), 7.3 3-7.1 2 (n, 6 H), 6 , 86 (d, J =« 8.8 H z, 2 H). 6.7 1 (d. J * 9.0 Hzf 2 H), 4.0 1 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3 , 88 (s, 3 H〉、 3. S 9 Ct, J = 5.9 Hz, 2 H〉、 3.5 0 Ct» J * 5.9 Hzt. 2 H〉、 2.5 ? Ct,J = 5.9 Hzf 2 H), 2.1 〜 1.8 8 (m, 2 H) C2) 4— [3— !; N—（4ーク oaプ ニル）一 N， [2—（4 ク ci σフエ二ルカルバ ¾ィル）ェチル〕ァミノ〗プロボキジ]安息香酸
Figure imgf000124_0001
• 実施判 63
(1) 3—（4 ^クロ oフ Aュルァミノ）一 2—メチルブロパノ ル p—タロ C?ァ リ ン 4 とメタクリル酸 5 , 40 と 1 00でで S時藺 30分、 S拌下、 に加熱して溶融させた後、 反 1¾¾中に水酸 化チトリウム 3.76 と水 20 と^加えて、 $ 0でで更に 1時閭 加熱扰拌しお。 反 15羝合 を冷却後、 ェ—チルで 2回洙浄し、 澳塩 - 酸 8.2*12を加えて中和し、 詐酸ェチルで抽出した。 有橡餍を水で
2回洗浄し、 琉肇マグネ 'ンゥムで乾燦後、 滅圧 ¾耱して ¾状物 7， 24 を得お β
水索化リチウムアルミ ウム 3.86 f ^ Τ Η Ρ 1 40 に永冷下 騷¾させ、 これに先の油状物の THF溶液約 30ai2も徐々に加え お後、 室温下に 1 4時藺捸拌した。 反 PE混合物に舴酸ェチルと少量 の 1 N水酸化ナトリウム水溶铉を如えて、 過剰の遼充剤を分解の後、 ¾通し、 減圧 ¾ft縮して油状の目的物 5.9 7?を得た。 - -
N R(CD Cfi9)<5pPfiJi 7 , 1 0 (d, J - 8.8 Hz, 2 H)、 6 , 5 4 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 3.66 - 3.58 (a, 2 H)、 3 , 1 3〜 3.05 (n, 2 H)、 1 .8 9 - 1 .5 8 (a, 1 H)s 0.9 7 Cd( J = 6. 8 Hz.3 H)
C2 ) 4一 [3— [N—（4ークロロフ - ル）アミノ ]一 2—メチル プ σポキシ]安息香酸メチル
3—（4一クロ口フエニルァミノ）一 2—メチルブロバノール 3 , 74 ぴトリエチルアミ ン 3.90 を塩化メチレン 60 に溶解 し、 氷冷の後、 塩化メタンスルホ ル 2.03 を加え、 室温 麂 して 1 5時藺拢拌し、 续庄 »縮した。 残渣に水と蚱酸ェチルとを加 . えて分 ¾し、 有櫬 を水で 2回洗狰し、 無水琉酸マグネシウムで乾 煤後、 ¾圧¾糖して油状のメシル体 δ .74?も得た。
これも DM F I 00 ^に溶解きせ、 p—ヒ ドロキジ安息香酸メチ ル 2.85 及ぴ炭酸カリウム 7 , 76?を加えて、 90 で 1 6時間 加熱攆拌した。 反応混合物を冷却後、 水と酢酸ェチルとを加えて分
Eし、 有锒展^ 3回水洗後、 ¾圧¾耱し、 残渣 シリカゲルカラム グ σマ トグラプィ一にチャ ジし、 ク σσホルム一メタノール（1 . 00 :i (v/v):>混会翁.媒で瘵出させて、 油状の目的物 2.8 を得 ΰ
NMRCCD C!23)5 P«: 7.99 Cd, J 9.0 Hz.2 H)、 7.1 0 (d, J « 9.0 Hz, 2 H s 6 , 9 I (d» J « 9.0 Hz, 2 H)^ 6 , 5 2(d,J -9.0 Hzt2H), 3.96 (d. J 5.9 Hz, 2 H). 3.8 8(s,3 H), 3.42-3.Q 0(o, 2 H), 2.48-2. i 2 («.1 H), 1.1 2 Cd. J = 6 , 8 H2t 3 H)
(3) 4—〔3— [N—（4—クロ σフ ュル）ァミ ノ：!一 2—メチル プロボキシ）安息香酸
4— [3 [Ν— (4—クロ口フエニル）ァミ ノ ]一 2—メチルブロ ポキ'ン]安息香蒙メチル 2.80 をメタノール 3 Oa に溶解し、 水 肇化ナトリウム 1. 0 も水き に溶解して加え、 60でで 1 5時 藺加熱 拌しお。 反 涯合物^冷却後、 ¾堪酸2.2 を加えて 減圧濃縮し、 残濠に水も加えて破砕した後、 ¾取し、 これを一旦メ タノ ^ルに窑解させた後、 濂通し、 濛渎に約半暈の水を徐々に加え * - て、 圻出する桔聶を ¾取して、 目的物 2.1 6$を得た。
ap， 1 4 8〜 1 5 0で
実旌例 64 - 6 7
実施判 6 3と同様にして、 遒当な出発隳料を用いて下 IE各化合物 も得た β
実旌例 64
(1 ) 3—（4—ク C3 C?フ Λニルァミノ）一 ； I ブタノール
N R(CD 0δ3)δ π!! 7 , 1 1 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)¾ 6.5
5 (d， J二 8 , 8 Ηζ· 2 H)、 3.8 6 - 3.5 8 (in, .3 H)、 i , 8 5 - 1 .6 7 (i, 2 U , 1 .1 9 (d, J = 5.9 Hz, 3 H)
(2) 4一 [3— く 4ーク cr口プ tュル〉ァミノ ]プチルー 1一 才キシ]安息眷酸メチル
N R(CD Cj29)5 pa; 7.9 6 Cd, J = 9.0 Hz, 2 H) 7.4 7 - 7 , 2 \ Cro, 4 H) 6.84 (d, J * 9.0 Hz, 2 H 4■ 1 9〜
3.5 7 (a, 6 H)、 2.5 2〜 1 .9 2 (a, 2 H)、 ί . 1 (d, J = 6.
4 Hz, 3 H) (3) 4一 [3— [N—く 4—ク ι?σフ ニル）ァミ ノ ]ブチルー 1一 ォキシ〕安息眷酸
B . 136 - ί 37 X
実埯^ 6
CI ) S— (4—ク 口フユ ルァミノ〉一 2—メチルー 1ーブタノ —ル
NMR(CD Cfi d pm: 7 , I 0 (d, J 8.8 Hz, 2 H)、 6.5 5 (d, J « 8.8 Hz, 2 H)^ 3.99 (bs, 2 H)、 3.69-3.46 (a, 1 H)、 0-1.5 OCia.1 H)^ 1.2 i - 0.86 (o, 6 H) (2) 4— [3~[N— (4—ク ε? フ ニル）ァミ ノ ]一 2—メチル プチル— 1一ォキ'ン〕安息眷讒メチル
NMRCCD C≤.)§ ffi: 7.98 Cd, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.1 2-6.84 (a, 4 H) 6.5 I Cd, J = 8.7 Hz.2 H), 4.02- 3.88 (R, 5 H)、 3.79-3.53 C¾, 1 H), 2 , 35〜 2.05 Cta, I H) し 24〜1.0 1 (i, 6 H)
C3) 4一〔3 [N— (4 ク σロフ ニル）ァミノ]一 2—メチル 一 一
プチルー 1一ォキ'ン:!安息香酸
»P, 1 29 - 1 32 t
実施例 66
(1 ) 3—（4一クロ フ： t ルァミ ノ）一 1一ベンチルアル: 3ール MR(CD C ） PPB 7 , 1 0 (d, J « 8.8 Hz, 2 H), 6.5 5 Cd, J 8.8 Hz, 2 H), 3.8 S〜 3.35 On,'3 H)、 1.36〜 1.20(B, H), 0.92 (t, J « 7.0 HZ.3 H)
(.2 ) 4一 [3— [N—（4 クロ口フ ニル）ァミ ノ〕ぺンチルー 1 一才キシ]安息眷酸メチル
NMRCCD Cfi8)5ppm: 7.97 Cd, J = 9.0 H z, 2 H), 7 ,0 δ Cd, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.8 8 (d, J « 8.8 Hz, 2 H)x 6.5 0 (d, J « 9.0 Hzf 2 H s 4.1 ί (t, J - 6.2 Hz, 2 H), 3.8 8 Cs, 3 H)v 3.6 7 *-3.3 O Ca, 1 H), 2.3 0〜 1 .2 30», 4 H〉、 し 0 4〜 0.83 On, S H>
(3) 4一 [3— [N—（4 · "ク フエ ル）ァミ ノ ]ペンチルー 1 -ォキシ]安息眷酸 ap.1 1 2〜 1 13
実旌例 67
(1 ) 3—（4一クロロフ ニルァミ ノ）一 1—へキサノール
NMR(CD Cfi3)5ppn: 7 , I 0 (d， J - 8 , 8 Hz, 2 H)、 6.5
4Cd, J = 8.8Hz,2H) 3.85-3.4 9(i.3 H)^ 1 , 90- 1.1 8U.6 H), 0.9 O(t,J = 0.4 Hz,3 H)
(2) 4 -[3 -[N-C4一クロ口フ ル）ァミノ ]へキシルー 1
—ォキシ]安息眷酸メチル
NMR(C D C2s 5 pe: 7.97 (4, J = 9.0 Hz, 2 H)、 7.1 5 (d. J = 9 , 0 Hz, E H), 6.88 (d. J = 9.0 Hz, 2 H)> 6.5 0 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.1 0 (tf J = 5.9 Hz.2 H)、 3.8 8 Cs, 3 H)> 3.70 ^ 3.23 (a, 1 H), 2.30 - 1.74 (si, 2 H)、 1.66- 1.20CflJ,4 H), 0.98〜 0.8 ί (m, 3 H〉 (3〉 4一〔3— [N （4ーク σ σフエニル）ァミ ノ ]へキシルー 1 -ォキジ]安息眷酸
SP.1 1 2 - 1 1 t - - 実施例 68
(1 ) 2 (4ークロロフ - ルァミ ノ）一 Iーシクロペンタンカル ポン酸ェチル
p—クロ oァ リ ン 4#、 2—才キソシクロペンタ ンカルボン酸ェ チル 4.66 afiS ^ - トルエンスルホン酸 ·水和物 0.66 も、 ベ ンゼン 8 Οιτβに溶解し、 還流下に 24時間脱水耱合反 させた後、' 放冷し、 不溶物も ¾去し、 弒圧 *ϋして油状钧を得た。 これを無水 メタノール 60 に溶解し、 室温 »拌下に水素化'ンァノホウ索ナト リウム 1 3.29^ 1 0回に分けて 1 1 日閽に！:り加えた。 反応混合 物を水冷し、 饞堪酸 2 l afiも加え、 弒庄濃縮の後、 水と舴酸 チル も加えて分配し、 有機届も水で 3回洗诤し、 苒度減圧濃縮した。 残 潦も'ンリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーにチャージし、 ク σσホ ルムーメタノール（1 00： 1 (νΖν))涅合溶媒で溶出して、 油状の 目的物 3.7 得た，
N R(CDCj2a)<Sppin; 7.1 0 (d, J = 8.8 H 2, 2 H), 6.5 8-6.4 6 (mf 2 H) 4.24〜 3 , 8 7 On, 3 H)、 2 , 3 I〜 1 . (2) 2—（4一ク σ口フ ルァミ ノ）一 ！ ーシク σペンタンメタ ノ一ル
水索化 チウムアルミ ゥム！ .60 T H F 708jgに水冷下に 懸菊きせ、 2 (4—ク c?eフ ルァミノ）一 1—シク σペンタン カルボン酸ェチル fiDTHF箨袪钧 1 6δβ奁徐々に如えた後、 室温下 で 1 4時藺拢拌した。 反 潙合物に昨酸ェチルと少量の 1 Ν水酸化 チトリウム水溶液を加えて、 適剰の3¾剤を分解した後、 ¾通し、 減圧濃糖して、 油状 目的物 3。 24fも得お。
NMR(CD Cgs)5 pDs; 7.1 0 (d, J = 9.0 H2, 2 H)^ 6.5 6(d8 J « 9.0 Hz,2 H), S .87^3.44 (a, 3 H), 2.47〜
(3) 4— [2— [N （4—ク crロプェニル）ァミ ノ ]シク σペンタ ンー 1—ィルメ トキシ;!安息香酸メチル
2 （4一タ crロフ ニルァミ ノ）一 1ーシク σペンタンメタノ ル 3 , 46sSぴトリェチルァミ ン 8 , 37 を塩化メチレン 3 5«≤ 溶解させ、 氷冷の後、 塩化メタンスルホニル 1 , 6 6 も加え、 室萬 戻して 2 2時閻探拌し、 弑庄襄縮した。 残渣に水と昨酸ェチ ルを加えて分 £し、 有機眉奁水で 2回洗浄し、 無水琉酸マグ.ネシゥ ムで乾燦後、 弑圧濃縮して油状のメ 'ンル体 4.2 2fを得た。 これ ^DMF 9 0*fiに溶解し、 P—ヒ ド oキシ安息香酸メチル 2. 1 1 ぴ炭肇カリウム 5.7 63*加えて、 9 (TCで 2 4時間加熱 搮拌した。 反お S合物を冷却後、 水と酢酸ェチルとも加えて分 SBし、 有機 水で 3回法狰の後、 弑圧濃縮し、 残渣 シリカゲルカラム クロマ トグラフィーにチャージし、 ク。 crホルム一 η—へキサン（1
： 1 (ν/ν))¾びクロ σホルムで溶出して、 油状の目的物 2.5 8 も 得お。
NMRCCD C2s)dppffl: 7.9 7 (d, J = 9.0 H z.2 H), 7.0 9 Cd. J = 9.0 Hz, H) 6.8 8 Cdt J = 9.0 Hz, 2 H), 6.5. δ (d, J * 9.0 Hz, 2 H), 4.0 1 (d, J = 5 , 9 Hz, 2 H)^ 3.8
8 Cs, 3 H), 3.7 7 - 3.5 1 Cm.1 H), 2.3 ? - 1 .2 7 (m, 7
H) (4) 4一〔2— [N—（4ーク σ πプェニル）アミソ ]シク αペン夕 ン— 1一ィルメ トキシ]安息眷酸
4一 [2 - [Ν—（4ータロロフエ ル）ァミ ノ〕'ンク σペンタン一 I一ィルメ トキシ]安息香酸メチル 2.57?もメタノール 40*fiに 溶解させ、 水酸化チトリウム 0。 8 δ を水 8 a£に溶解して加え、 6 0でで 1 4時間加熱携拌した e 反 混合物を冷却後、 濃塩酸 1.8 7ϋβを ¾Tえて、 续圧濃耱し、 残渣も水洗後、 約 50 %含水メタノ一 ルを加えて加熱後、 故置して生成する桔晶も輋取して、 目的物 1 , 72?も得お。
B .1 53 - 1 5 St
実施例 69-7 1
実 ¾判 1と同棣にして、 違当な出発隳料を用いて下記各化合物^ 実施例 a 9
(l ) 4一 [3 - [N— (4— トリフルォロメチルフ 二ル〕ァミ ノ〕 プ aポキシ〕安息眷酸メチル，塩蒙氇 „ -
RP, 1 1 8 - 1 23 ¾
(2) 4一 [3— [N—（4一ト リフルォ σメチルプュ ル）ァミ ノ ] ブ。ボキ 'ン]安息眷酸
op.1 50 - i 53 :
実施例 70
(1 ) 4一 [3— [N— (4— S ドフ Λ ル）ァミ ノ ]プ oポキシ〕安 息番酸メチル ·塩酸塩
BP.1 52 - 1 54 t
C2 ) 4一〔3— [N—（4一 3 ドプュニル）アミ ノ :!プ σポキシ】安 <^ 酸
utp, 1 54 - 1 55ΐ
実¾例 7 1
(1 ) 4一〔3—（Ν—プ ニルァミ ノ：)ブ CJポキシ]安息香酸メチル ap.1 00 - I 0 2 t
(2) 4一〔3 - (N—フ ニルァミ ノ）ブ aボキシ]安息香酸
nip.1 7 - 1 484C 実埯例 7 2
実施例 i 2と同様にして、 濠当な出発鑌料を用いて下記化合物を 得 ·
4 - C3一 [N—（4·ーェチルフ Aニル）アミ ノ： fプロボキシ]安息香 - 蘩 実旅例 73
実旌例 6 3と同様にして、 逮当な出発厚料を箱いて下記各化合物 得お β
(1 ) 3 （4—ブ ε?もフ ュルァミ ノ〉一 2 -メチルブロパノール
NMR(CD CSs)5ppn; 7.2 4 Cd, J « 8.8 Hz, 2 H)^ 6. S 0 Cd, J = 8 „ 8 Hz, 2 H)、 3 , δ 8〜 3.6 00a， 2 H)、 3.1 5 - 3 .0 6 Ca, 2 H), 2 . 1 2 - I .8 2 Ca, i H H 0 .9 8 Cd, J = 6 , 8 Hz, 3 H)
C2) 4 [3— [N—（4ーブ nモプ ニル）ァミ ノ ]一 2—メチル ブ σボキシ]安息香肇メチル NMRCCD Cfi8)«5pPfli: 7.98 (d, J - 9 , 0 Hz, 2 H)、 7.2 2 Cd. J = 9.0 Hz, 2 H), 6 , 4 8 (d, J = 9.0 Hzt 2 H)s 3.9 6 (d, J « 6 Λ Hz, 2 H), 3 ,88(s,3 H)、 3.4 i - 2.92 Cm. 2 H)、 2. -2.1 2 Cm, 1 H)、 1 , 1 1 (d. J = 6 , 8 Hz, 3 H) (8) 4一 [S— [N—（4ープ σモフェ ル）ァミ ノ ]一 2—メチル ブ βポキシ〕安息香酸
BP.1 64〜 1 67で
実施例 74〜 75
実施伊 J25と同様にして、 通当な出発庫料を用いて下記各化合物 も得た。
実施伊』74
(1 ) 4 -C3 -CN-C4 "プ 0¾フ ニル）一 —メチルァミ ノ ] ブ oポキ'ン]安息眷酸メチル
π .1 05 ~ 1 07で
C2 ) 4一 [3 [N—（4ーブ D ¾フエニル）一 N メチルァミ ノ ] プロボキシ]安息香酸 »p.1 75 - 1 76
実饞伊] 75
(1 ) -[3 -CN»(4 ロフ Λ ル〉一 N—メチルァミノ ] 一 2—メチルプロポキシ 3安息香酸メチル
NMRCCD
Figure imgf000138_0001
？ .98 (d, J « 9.0 Hz, 2 H), 7.1 2 (d, J « 9.2 Hz, 2 H ^ 6。 89 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)、 6.6 0 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3。 9 S〜 3 , 88 O' 5 H〉、 3 ,S 3〜 3.1 0(a,2H), 2.92 ( f 3 H), E .57 -2 , 1 8 (m, i H)、 1.09 Cd, J * 6 , 8 Hz, 3 H)
(2) 4一 [3—〔N— (4—ク citJフ 二ル）一 N—メチルァミ ノ ] 一 2—メチルブロボキシ]安息眷蒙
M , 1 54 - 1 S 5
実饞锊 76
(1 ) 2—（4一クロ口フ A ルカルバモイル）齄酸ェチル
2一ェチルマロン酸ジェチル S .76 と ークロ σァニリ ン 4 · . 奎 1 3 0で、 1 i時闉加煞溶 ¾後、 冷却し、 舴酸ェチルに溶解して -
1 N塩酸、 重リウ水溶铉、 水の頫に洗浄し、 減圧襄縮した 6 得られ る残港をシリカゲルカラムタ マ トグラフィ 一にチャージし、 クロ 口ホルムで溶出して油状の目旳物 6.6 6?を得た。
N RCCD Cfis)5ppm: 7.5 1 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7 , 2
8 Cd, J = 8.8 Hz, 2 H), 4 t 2 5 (Q, J « 7.0 Hz, 2 H) 3.2
9 (t( J « 7.6 Hz, ί H), 2.2 2 - 1.90 (si, 2 H), I .3 1 (t, J « 7.0 H2, 3 H)、 I .01 Ct, J « 7.3 Hz.3 H>
(2) 3 （4ーク o口フエニルァミノ）一 2—ェチルブロパノ ル 水索化リチウムアルミニウム 2.8 ¾ T H F 6 に水冷下想 姆し 2— (4—ク σσフ： t二ルカルバ ィル;)輅酸ェチル 6.6 5?© で^!^溶¾約4 Osfiを徐々に加えた後、 室温下 20分攆拌し、 さら に遣流下 6時藺加 撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルと少 gの 1 N NaOH水溶诧も加えて、 適剽の還元剤を分解の後、 一旦減圧 濃耱し、 殘渣に昨酸ェチルを加えて抽出、 濾過後、 再度弒圧澳縮し て、 油伏の目的物 3 , 84 ¾撙た。
NMRCCD Ci3)5ppi»: 7.1 0 Cd, J = 8.7 H z, 2 H ), 6.8 WO 89/03819 - 138 - PCT/JP88/010お
4 Cd, J - 8 , 7 Hz.2 H), 4 , 23〜3 , 97 (is, 1Ή)、 3 ,8 7
3.54 (a, 2 H)v 3.20 - 3.02 (a.2 H), 1 .87 - i , 6 I Cm ， 1 H)、 1。56〜し 1 5(n, 2H：、 0.97 (t, J = 6.8 H z, 3
H)
上艇の化会钧^用い、 実施例 B 3—（2)および 63—（3)と同様
にしてそれぞれ下記の化合物も得お ό .
(3) 4一 [3— [Ν (4—クロ口プ ル）ァミノ：!一 2—ェチル
プロポキシ ]安息眷酸メチル
NMRCCD Cj23)<5 piiij 7.99 Cd, J = 9.0 Hz, 2 H>, 7.1
0 (d, J « 8.8 Hz, 2 H)、 θ .9 I (d, J =^ 8.8 Hzf 2 H)、 6.5
2(d, J = 9.0Hz, 2 H), 4.1 B - 3.98 Cmf 2 K), 3.89 (g,
3 H)、 3.27〜 3 , 05 (a, 2 H)、 2.27 - 1.8 I (a.1 H)
ί .74〜し 30 On, 2 H)、 1.1 0- 0.930», 3 H)
(4) 4一!: 3— [N—（4ーク P dフ aニル）ァミノ ]一 2—ェチル
プロポキシ ]安息香酸
iup.1 1 9〜 ί 2 0で - 一 mm l
案旌判 2の化台物 200
ブドゥ糖 2 50 β?
^射缀蓋釐水 _ 通 瀵
全 量
注射用蒸留水に、 実施例 2の化合物 ¾ぴブドウ糖を溶解させた後,
5ι ^アンプルに注人し、 窒素橐渙後、 i 2 1 で 1 5分閻加圧弒篱 も行なって上 IE組成の注射剤を得る
製剤例 2
実施例 3の化合物 1 0 0?
アビセル（商標名、 旭化成（株）製） 409 コーンスターチ 09 ステアリン酸マグネシウム 29
T C一 5 (商樣名、 信越化学工業（株）製、 I 09
ヒ ドロキシプ aビルメチルセルロース）
ボリエチレングリ コ一ルー 600 0 3? ヒマ'ン油 40
ェタノ ル 40？ 実鹿 ¾3の化合物、 アビセル、 ーンスターチ &びステアリン酸 マグネ 'ンゥムを、 潼合研磨後、 耱农 ϋ 1 Oaaのキネで打绽する。 得 られぉ锭荊も TC ポリエチレングリコ ルー 8000、 ヒマ シ油 ぴ タノ ルからなるフィルムコ—ティ ング剤被锾を行い、 上 IS組成のフィルム； 3 «»ティ ング剤を製造する。 実施例 4の化合物 2$
精製ラノ リ ン 5
サラ 'ンミツロウ 69
白色ヮせリ ン 8 8^
全 量 1 00?
サラシミツ σウ^加温して狯伏となし、 次いで実施例 4の化合钧、 精製ラノ リン及ぴ白色ウセリンも え、 液伏となるまで加温後、 固 化しはじめるまで攆拌して、 上記組成の軟膏剤を得る。 〔薬理試驗例 I〕
ラ ト肝切片を用いたスチロール Rび脂肪酸生合成系に対する作用 · 効菓試 ¾
この試 ftには、 ウィスター系雄性ラ ト（体重約 20 0 )を、 屠 殺後盱纖も摘出し、 冷クレプスーリンゲル（Krebs Ringer)重炭 酸摄衝梭（以下 KRBと略す）で肝港流を行ない、 細片とした肝細片 を利用し、 下記文献を参考として、 以下の操作に従い実施した。
• Bortz.W.M.and Steels, L. A, (1 9 73 ), B iochim.
B iophys. Acta, 306 , 85 - 94
'· T sujita, Y . , urods,M. S himada, Y . T anzawa, K . Arai.M . , aneko, Ϊ . , T anaka.M . ( Masuda, H , T arumi , C , , Watanabe,
Y .and P ujii, S .( 1 986 ), B ioohim. B iophys. Acta, 87
L, 50 60
即ち、 上 IE肝細片 1 00^を秤取し、 Π -1 + C]舴酸（2 i Ci/ 2 #aol) &ぴ斩定¾度となる Sの供試化合物も含む KRB 1 ^中に 加え、 9 5¾Os» 5 C02気相下で 37で下に 2時間振 ¾反応を 行なわせる。 その後、 1 5 %水酸化ナトリウム ·エダノール泫（1 β)も加えて、 更に 7 5でで 2時間加熱する。 冷却後、 石油エーテル ( 2 a も加えて振盪，分衊操作を行ない、 石油エーテル層（上眉）を 抽出する。 これを濃耱圪固の後、 ジギトニン溶被（1 ）を加えて、 スチ ルも沈 ¾圉^として^取する。 この囫分もジェチルェ一テ ルで洗浄後、 に溶解させ、 放射饑を測定して、 ス r o .ル 生合珐活性を泶める。
供弒化合钧を使 ¾しない対照（コン トロール）にっき、 上記と同一 操作も行なって得られお攛も基準として、 そのステロ ル生合戚活 性も 5 0 %阻害する各供試化合物の使用瀵度 C i M)を、 5 0 %阻害 *度として求める。
—方、 上記方法において、 石油ェ テル抽出により得られる下届 に堪讒を加え、 これを酸性下で石油エーチル抽出し、 抽出铉を濃縮 後、 同様にして放射餡を測定して、 脂坊酸合成活性を求める。 また 同棣にして対照（コントロ ル〉の脂昉羧合成活性嫿を基準として、 各供弑化合物の膳防酸合成活性 5 0 %阻害 ¾度を求める β 得られお桔果を下 IS第 l表に示す。 . 第 1 表
Figure imgf000145_0001
第 1 表 （つづき）
Figure imgf000146_0001
C案理試驗例 D 3
芷常ゥサギに対する抗脂血症効果試驗
_ 一般に、 ：3レステロ ^"ル生合成阻害を作 機序とする化合钧は、 抗睢血効果試験として、 ラ トおよぴィヌ等で試驗もすることが望 ましいとされている 〔Eiido， A,,Tsu3ita, Y ,,Kuroda,M..and T snzswa, .； B iochii. B iophys. A eta, 5 7 5 , 2 6 6 - 2 7 6 (1 9 7 9〉を参照〕。 そ で、 本発明においても、 抗脂血効果判定と してゥサギを用いて試験を行な お。
の試験にほ、 雄性の日本白色種ゥサギ（体童 1 . -2.1 )を 2通藺予攆飼育しお後、 利用しお。' 供試化会物をク口口ホルム，メ タノ一ル液（3： 1〉に溶かし、 CR— 2固^飼料（日本クレア社製〉 に 0 , 2 5 %の割合で均一に混合した後、 溶媒を除去した。
ゥサギに群分け（3羽/群）した後、 1羽当たり 1 0 0 1 2 0 （1 0 09/2.5 ^体童以下、 1 1 0 2 · 5〜 3.0 k?体重、 1 2 0? /3 ,ひ^体重以上）の餌を、 毎朝 9時に与え、 2週間飼育した β 狯 餌前に柽時的に耳静脈より探血すると共に体童 ぴ摂餌量を測定し お。 血清 ¾質は自動分圻装縻で酵素法により測定しお。
供試化合物として実施例 1 (3〉の化合物も用い、 2週間投与後の ゥサギ血清脂 »の変化率を求めお。
その繪菓、 コレステロールの変化率は一 2 7 · ί %であり、 トリ グリセライ ドのそれは一 1 7，7 %であ た。
上鈀桔果より、 本発明の化合物ほ正常ゥサギ 対して抗蹐血作用 を有することが明らかである。

Claims

請 求 の 筘 囲
- 1 ,一般式
Figure imgf000148_0001
[式中
Figure imgf000148_0002
Sほそれぞれ水索康子 ハ CJゲン屎子、 アルキ ル基、. ハ eゲン原子も有する Cい βアルキル基、 Ct-8アルカノ ィル 基、 。 ，シクロアルキル基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 基 - 0— D '· Rs (Dは Ct-eアルキレン基を、 R5は水素原子、 ア ミ ノ基、 モル ホリノ基、 カルボキシル基、 フタルイ ミ ド基、 フ ニル基又は基-
CH- CHsを示す）、 プ &ニル環上に置換基としてハ βゲン屎子 \ /
0
もしくほ Cい βアルキル基を有するこ-とのあるプ ノキシ基 フ j ル璨上に鍰換基として Cい *アルキレンジォキシ基を有すること のあるフ ニル G 8アルキルァミ ノ基又は力ルボキシル基を有す る C2-eアルケニル基も示すか或いは両者で隣接する炭素原孑'に桔 合する C,-*アルキレンジォキジ基を示す。
113は水素原子、 基— E - Re は C,-eアルキレン基を、 Rsは水 素原子、 カルボキシル塞、 シァノ基、 水酸基、 フ ： <：ニル Cい βアル
コキシ基、 ハロゲン原子を有す ·フ -ニル基又はハ σゲン.原子を有 するフ ： t二ルカルパモイル基も示す）、 甚'、' C 0— G— f¾7 (Gは
Cい,アルキレン基を、 R7は水索隳子、 カルボキシル基又はハ σゲ ン廪子を有するフ 二ルカルバモイル基を示す）、 フ ニル環上に 置換基として アルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子もしくは
Cい,アルキル基を有することのあるベンゾィル基、 C2-eアルケニ . ル基、 カルパモイル基、 プヱニル基又はハロゲン原子も有するプ
ュル基を示す β
R4は水素庫子又は Gぃ3アルキル基を示す。 Αは C ,-eアルキレン . 基、 C 3-eシク口アルキル環が縮.合する C 2 -8アルキレン基又は
Ci-eアルケユレン棊を示す。
V Bは Cい βアルキレン基又は G s-e7ルケ二レン基を示す。
4>
gは 0又は 1 ¾示す。 ]
で表わされるプ 二ルカルボン酸誘導体 ¾びその塩。
2. Aが C アルキレン基である請求の範囲 1項の化合物。
3 , A G3-e'ンク σアルキル環が糖合する C--eアルキレン基又 ほ C3-e7ルケ二レン基である請求の範囲 1項の化合物。
4. R»が水索穎子または基一 E— Re0Eほ 0ぃ8アルキレン基、 HBは水索癍子）である請求の範囲 2項の化合物。
5. Rsが基一 E— ReCB3は Ct。eアルキレン基を、 Reはカルボ キシル甚 シア J甚、 *黢甚 つ 二 . Ϊレ C t eァル キシ甚,. ハ Π ゲン廐子を有するプ ル基又はハロゲン原子有するフ 二ルカル パ¾ィル基を示す〉、 基一 CO— G— R7(Gは Cい，アルキレン基も、 R7は永素原子、 カルボキシル基又はハ ゲン裒子を有するフ 二 ルカルバモイル基も示す）、 プ ル環上に橐换基として Ci- アル キレンジォキシ基、 ハ oゲン原子もしくは Ct»eアルキル.基を有す る; とのあるペンゾィル基、 Ci-eアルケニル基、 カルパ *ィル基、 フ -ニル基又はハ 2?ゲン厣子を有するフ ニル基である請求の範囲
2項の化合物。
6. が水索原子、 Rsが水素原子、 ハロゲン瘰子、 C,-eアル キル塞、ノヽロゲン康子も有する Cい βアルキル基、 C,-eアルカノィ WO 89/03819 - 1^9 - PCT/JP88/01065 ル棊、 Ca-eシクロアルキル基、 ュト σ基、 アミ ノ基、 基一 0— D 一 R6(Dは Ct-eアルキレン基を、 Rsは水索原子、 アミノ基、 モル ホリノ基、 カルボキシル基、 フタルイミ ド基、 プ ニル基又は基一
CH— CH，を示す）、 フ ニル璨上に置換基としてハロゲン庫子も
\ ノ
0
しくは C » アルキル基を有することのあるフエノキシ基、 フ 二 ル琿上に g换基として 0ぃ*アルキレンジォキシ基を有することの あるフユニル Cい βアルキルアミノ基又はカルボキシル基も有する C,-eアルケ ル基奎示す、 請求の範囲 4項の化合物。
7. R1および R，がそれぞれハロゲン慮子、 Cい βアルキル基、 ハロゲン原子を有する C i-βアルキル基、 Cい,アルカノィル基、 Ca-eシク σアルキル基、 ニトロ基、 アミノ基、 基一 0— D " RS <Dは Cぃ8アルキレン基を、 Rsは水素康子、 アミノ基、 モルホリ
V ノ基、 カルボキシル基、 フタルイ ミ ド基、 フ -エル基又は基
一 CH - CH-を示す）、 フ ニル環上に翬換基としてハロゲン原子
\ ノ
0
もしくは Ci-sアルキル基を有することのあるフ Λノキシ基、 プェ ニル環上に 换基として Cぃ アルキレンジォキシ基を有すること ©あるフ ル C i-βアルキルァミノ基又はカルボキシル墓を有す る C*-,アルケニル基^示すかあるいは両者で降接する炭素原子に 锆合する Cい *アルキレンジォキシ基を示す、 請求の範囲 4項の化 合物。
8. 0が 0である蹐求の範囲 6項の化合物。
9. R，がハロゲン庫子まおは 0ぃ》アルキル基である請求の $1囲 8項の化合物。
1 0. R，がハ σゲン原子を有する d-eアルキル基、 d-eアル カノィル基、 C,*eシク σアルキル基、 ニトロ基、 ァミ ノ基。 基一 0— D RS(Dは 0ぃ》アルキレン基を、 a6は水素原子、 アミノ基、 モルホリノ基、 カルボキシル基、 フタルイミ ド基、 フ ニル基又は 碁一 0 ー0^1,を示す〉、 フ： tニル璋上に置換基としてハ aゲン庫
\ /
0
子もしくは Cい βアルキル基を有することのあるフ ノキシ基、 フ ル環上に黌換基として Cい *アルキレンジォキジ基を有すること のあるフ Λニル アルキルァミノ基又はカルボキシル基を有す る C8-eアルケニル基を示す、 請求の靼 SS項の化合物。 WO 89/03819 - 15ί , PCT/JP88/01065
1 1 . R*が水索原子である請求の範囲 9項の化合物。
1 2. が Gい,アルキル碁である請求の範囲 9項の化合物。
1 3. R3が水素犀子である請求の筘囲 1 1項の化合物。
1 4. Rsが基一 E— He(Eは Cい,アルキレン基、 は水案庫 子）である請求の铤囲 1 1項の化合物。
1 5 , R，がハ cfゲン庫子である請求の範囲 1 3項の化合物。
1 6. R，が C,-eアルキル基である讃:求の IS囲 1 3項の化合物。
1 7. βが 1、 Βが Cい βアルキレン基である請求の範囲 6項の化
1 8 , R*がハロゲン康子または C »-eアルキル基である請求の範 囲 1 7項の化合物。
1 9. gが 1 , Bが G »-eアルケニレン基である請求の榨囲 6項の 化合物。
20. R，がハロゲン原子または 0ぃ8アルキル基である請求の靼 囲 1 9項の化合物。
2 1 -, 下記の化合物 4一 [3— [N—（4 ク σ σフエニル）ァミ ノ ]ブ αポキシ]安息香
酸
4一 [4一 [Ν— (4—クロ c?フ ル〉ァミ ノ ]ブトキジ:]安息香酸
' 4一〔3— [Ν—（4—メ チルフ ニル）ァ ミ ノ〕ブ Πポキシ]安息香
^Bih
4一 [3— [N— (4—ク フエニル）ァ ミ ノ；!ブロポキシ]一 な 甲- メチル桂皮酸
4— [3— (4—クロ口フエニル） --' Ν—メチルアミ ノ ]プ。
ポキシ]安息眷酸
4—〔3—〔Ν—（4— ク ο σプェニル）一 Ν -·'ィソプロビルァミ ノ ]
プロポキジ]安息眷酸
4— [S—〔Ν— (4—クロロプ Λュル）ァ ミ ノ ]一 2 -メチルプロ
ボキジ]安息香酸
から遂ばれる睛求の範囲 1項の化会物。
2 2. 次の工程 式
Figure imgf000155_0001
[式中、 A、 B、 R*および βは請求の範囲 1項に定義したものと同 1 Xほハロゲン原子、'置換墓も有することのある C t-eアル力ン . スルホ二ル才キシ又ほ g換基も有することのあるァリ一ルスルホュ ルォキジ基を示す]
で表される化台物を塩基性化合物の存在下に式
Figure imgf000155_0002
〔式中'、 R1, il*および R3は請求の範親 1項に定義したものと同じ〕 で示される化合物と反応させ、 b)式
ί - C - A 0 (Β〉Λ— C00R'
0
[式中、 B、 R*および βは請求の範囲 1項に定義したものと同じ、 Α*は主鏆の炭索数が〖個少ない点を除いて請求の範囲 i に定義 しお Aと同じ]
で表わされる化合物を、 式
Figure imgf000156_0001
1：式中、 R1および R3は請求の範囲 ί項に定義したものと同じ：] で表わされる化合物と反 !£させて、 式 (B¾ coo ( )
Figure imgf000156_0002
[式中、 Rl、 Rs、 B、 R*および gは讅求の範囲 1項に定義したも のと同じ、 Α'は前記と同
で表わされる化合物を得、
e)式'
Figure imgf000156_0003
[式中、 Hl、 Rs、 A、 B、 およぴ βは請求の範囲 1項に定義したも のと同じ、 R*a ほ Cい βアルキル基も示す]
で表わされる化合物を、 式 R'a0H
〔式中、 Raa は基一 C 0 - G - R7(Gおよび R7は請求の範囲 i '項 に定義したものと同じ、 又はプェニル瓖上に置換基として Cい *ァ ルキレンジォキシ基、 ハロゲン庫子もしくは Cい βアルキル基を有 することのあるベンゾィル基を示す〕
で表わされるカルボン酸化合物又はそのカルポキシ基が活性化され た化佥物とを反応させて、 式
Figure imgf000157_0001
[式中、 R\ R A B、 および £は請求の範囲〗項に定義しおも のと同じ、 Haa および R+a は前記に同じ]
で表わされる化全物を撙、
d)式（1 b)の化合物に、 式
Rab - X
[式中、 Xは前:記に同じ、 R3b は基— E— fls(Eおよび Rsは請求 の範囲 1項に定義したものと同じ）、 C 3 ァルケ二ル基义はハロゲ ン原子'を有するフ 二ル基を示す： 1
'で表わきれる化合物も反 ¾きせて、 式 λ -。 讀 ( )
Figure imgf000158_0001
[式中、 Rl、 R k、 B, および βは請求の範囲 i項に定義したも の 同じ、 R*a は前記に同じ]
で表わされる化合物を得、
= 式
Figure imgf000158_0002
式中、 R R R3および Aは請求の筘囲 1填に定義したも のと同じ、 Xは前記と同じ]
で表わされる化合物を、 式
Figure imgf000158_0003
〔式中、 B、 R+および 0ほ讃求の範囲 1項に定義したものと同じ] で表わされる化会物と反 ¾させ、 または f〉式（i e)の化合钧を脱エルテル化反応に付して、 式
Figure imgf000159_0001
[式中、 R '、 U R A、 B、 および 2は請求の範囲 1項に定義 しおものと同じ]
で表わされる化合物に導く、
からなることを特¾とする請求の範囲 1項に記載の化合钧（1〉また はその塩の製法。
2 3 , 猜求め範囲 1項に g3載の化合物まおほその塩を有効成分と して含有することを特徵とする血中脂質铤下用組成物。
2 4 . 請求の範囲 I項に記載の化合物またはその塩の有劲量を患 者に投与する とを特徼とする髙賸黉血症の治療方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100812A1 (fr) * 2001-04-20 2002-12-19 Eisai Co., Ltd. Dérivé de l'acide carboxylique et son sel
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
WO2008139987A1 (ja) * 2007-04-26 2008-11-20 Japan Science And Technology Agency Ｇタンパク質共役型レセプタ－作動剤

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504105A (en) * 1990-03-23 1996-04-02 Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Co. Ltd. Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use
DE4114733A1 (de) * 1991-05-06 1992-11-12 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung von substituierten malonesteraniliden und malonsaeure-monoaniliden
GB9207855D0 (en) * 1992-04-09 1992-05-27 Ici Plc Therapeutic amines
KR0146931B1 (ko) * 1992-04-30 1998-08-17 고바야시 유끼오 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
JP2005521721A (ja) 2002-03-27 2005-07-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 酸およびエステル化合物ならびにその使用方法
AU2003226094A1 (en) 2002-03-27 2003-10-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US7247748B2 (en) 2002-03-27 2007-07-24 Smithkline Corporation Amide compounds and methods of using the same
EP1490047B1 (en) 2002-03-27 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Certain pharmaceutically useful substituted aminoalkyl heterocycles
JP2005533007A (ja) * 2002-03-27 2005-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｌｘｒ調節因子を用いる治療方法
EP1517882A1 (en) * 2002-06-19 2005-03-30 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP1611088B1 (en) * 2003-04-07 2009-06-17 Pharmacyclics, Inc. Hydroxamates as therapeutic agents
RU2446796C2 (ru) 2006-12-26 2012-04-10 Фармасайкликс, Инк. Способ использования ингибиторов гистондеацетилазы и мониторинга биомаркеров в комбинированной терапии
CA2677000A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Pharmacyclics, Inc. Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors
US20100274022A1 (en) * 2007-04-26 2010-10-28 Pharmafrontier Co., Ltd. G protein-coupled receptor inhibitor and pharmaceutical product
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
MX365393B (es) 2011-09-13 2019-05-31 Pharmacyclics Llc Formulaciones de inhibidor de histona deacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas.
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
CN105541648B (zh) * 2015-12-11 2018-03-06 苏州大学 一种超临界co2用蒽醌型活性分散染料前驱体的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2642432A (en) * 1951-09-05 1953-06-16 Sterling Drug Inc Lower alkyl 4-substituted-2-(tertiary-aminoalkoxy) benzoates and their preparation
US3738999A (en) * 1970-05-28 1973-06-12 Squibb & Sons Inc 2,3,4,5-tetrahydro-2-phenyl-1,4-benzothiazepine, hydrochloride
US3857873A (en) * 1974-02-11 1974-12-31 Warner Lambert Co 3-hydroxy-5-(3-(substituted-amino)-2-hydroxypropoxy)-benzyl alcohols
US4144351A (en) * 1974-12-20 1979-03-13 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
US4094991A (en) * 1975-06-17 1978-06-13 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Substituted n-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives
US4260816A (en) * 1975-12-09 1981-04-07 American Cyanamid Company Naphthyloxyalkylaminobenzoic acids, salts and esters thereof
GB1551416A (en) * 1976-08-27 1979-08-30 Beecham Group Ltd Long chain dioxy hypolipidaemics
DE3718765A1 (de) * 1986-06-11 1987-12-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Benzoesaeurederivate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 93, No. 19, 10 November 1980 (10. 11. 80) (Columbus, Ohio, U.S.A.), page 620, Abstract No. 185904j, N.Kh. MAKSUDOV et. al., "O-Alkylation of Hydroxybenzoic Acids" U2b. Khim. Zh., 1980 (2), 46-50 (Russ) *
See also references of EP0394440A1 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100812A1 (fr) * 2001-04-20 2002-12-19 Eisai Co., Ltd. Dérivé de l'acide carboxylique et son sel
US7544835B2 (en) 2001-04-20 2009-06-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative and salt thereof
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
WO2008139987A1 (ja) * 2007-04-26 2008-11-20 Japan Science And Technology Agency Ｇタンパク質共役型レセプタ－作動剤
US8318781B2 (en) 2007-04-26 2012-11-27 Japan Science And Technology Agency G-protein-conjugated receptor agonist
JP5420400B2 (ja) * 2007-04-26 2014-02-19 国立大学法人京都大学 Ｇタンパク質共役型レセプター作動剤

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