JP2007524705A5

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Publication number: JP2007524705A5
Application number: JP2007500260A
Authority: JP
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2008-04-03
Anticipated expiration: 2025-02-25

Description

本文中に使用した用語は本発明の範囲内で以下の定義を有していると理解されたい：
−ｔ及びｚが１から７までの数値を表すＣｔ−ｚは、ｔ−ｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−３は、１−３個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する；
−アルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ_１−６−アルキル基は、炭素原子数１−６の線状または分枝状炭素鎖を表す。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−アルキレンは、線状または分枝状の飽和した二価のアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１−３−アルキレン基は、炭素原子数１−３の線状または分枝状の二価の炭素鎖、具体的には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
−シクロアルキルは環状アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_３−７−シクロアルキル基は炭素原子数３−７の環状炭素含有基、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
−アルキニレンは、２個の炭素を含む不飽和の二価の脂肪族基、具体的にはエテニレンを意味する；
−Ｃ_２−アルキニレンは−Ｃ≡Ｃ−基を意味する；
−アルコキシは、線状または分枝状の飽和脂肪鎖を含む−Ｏ−アルキル基を意味する；
−チオアルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族鎖を含む−Ｓ−アルキル基を意味する；
−フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基を意味する；
−フルオロアルコキシは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基を意味する；
−フルオロチオアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたチオアルキル基を意味する；
−ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

一般式（ＩＩＩ）のカーボネートは、文献に記載のいずれかの方法、例えば、一般式ＨＯＣＨＲ _７ＣＯＯＲ［式中、Ｒはメチルまたはエチル基を表す］のアルコールとフェニルクロロホーメートまたは４−ニトロフェニルクロロホーメートを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることによって製造できる。

Claims

塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の一般式（Ｉ）：

［式中、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルまたはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキレン基で置換されていてもよいメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルまたはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキレン基で置換されていてもよいＣ_２−アルケニレン基を表し、またはＣ_２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：

の基を表し、ここに、
ｍは１〜５の範囲の整数を表し、
ｐ及びｑは、ｐ＋ｑが１〜５の範囲の数となるように定義された整数を表し、
ｎは１〜７の範囲の整数を表し、
Ｒ_１は、１つまたは複数のＲ_３及び／またはＲ_４基で置換されていてもよいＲ_２基を表し、
Ｒ_２は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニルまたはイソチアゾロピリジニルから選択された基を表し、
Ｒ_３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_１−６−アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６−チオアルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルコキシ基、Ｃ_１−６−フルオロチオアルキル基、ＮＲ_５Ｒ_６基、ＮＲ_５ＣＯＲ_６基、ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６基、ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６基、ＣＯＲ_５基、ＣＯ_２Ｒ_５基、ＣＯＮＲ_５Ｒ_６基、ＳＯ_２Ｒ_５基、ＳＯ_２ＮＲ_５Ｒ_６基、−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−基、またはフェニル基（このフェニル基は１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択された基を表し、
Ｒ_４は、フェニル基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基及びピラジニル基から選択された基を表し、１つまたは複数のＲ_４基は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数のＲ_３基で置換されていてもよく、
Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立に、水素原子もしくはＣ_１−６−アルキル基を表し、またはこれらを担持する１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンもしくはピペラジン環から選択された環を形成し、前記環は場合によってはＣ_１−６−アルキルまたはベンジル基によって置換されており、
Ｒ_７は水素原子またはＣ_１−６−アルキル基を表し、
Ｒ_８は水素原子またはＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基またはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキレン基を表す。］
の化合物。
Ａが１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘがメチレン基を表し、
ＹがＣ_２−アルキニレン基を表し、
ｎが１〜５の範囲の整数を表し、
Ｒ_１が１つまたは複数のＲ_３及び／またはＲ_４基で置換されていてもよいＲ_２基を表し、
Ｒ_２が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはピロロピリジルから選択された基を表し、
Ｒ_３が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_１−６−アルコキシ基、ＮＲ_５Ｒ_６またはフェニル基から選択された基を表し、
Ｒ_４が、フェニル基、ナフチル基またはピリジル基から選択された基を表し、１つまたは複数のＲ_４基は、互いに同じかまたは異なる１つ以上のＲ_３基で置換されていてもよく、
Ｒ_５及びＲ_６が互いに独立にＣ_１−６−アルキル基を表し、
Ｒ_７が水素原子またはＣ_１−６−アルキル基を表し、
Ｒ_８が水素原子、または、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基またはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキレン基を表す、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_２が、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表すことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_７が水素原子を表し、
Ｒ_８が水素原子またはＣ_１−６−アルキルを表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
一般式Ｒ_８ＮＨ_２［式中、Ｒ_８は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である。］のアミンを用いたアミノリシスによって、一般式（ＩＶ）：

［式中、Ａ、ｎ、Ｒ_１及びＲ_７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒはメチルまたはエチル基を表す。］のカーバメートエステルを変換する段階を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
一般式Ｒ_８ＮＨ_２［式中、Ｒ_８は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義］のアミンを用いたアミノリシスによって、一般式（ＶＩＩ）：

［式中、Ａ、ｎ、Ｒ_１及びＲ_７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義］のオキサゾリジンジオン誘導体を変換する段階を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
一般式（ＩＶ）：

［式中、Ａ、ｎ、Ｒ_１及びＲ_７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒはメチルまたはエチル基を表す。］の化合物であって、但し、以下のもの：
−エチル２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］プロパノエート；
−エチル２−［（｛［２−［５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］プロパノエートを除く、前記化合物。
一般式（ＶＩＩ）：

［式中、Ａ、ｎ、Ｒ_１及びＲ_７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である。］の化合物であって、但し、以下のもの：
−２−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−１−メチルピリジニウムヨージド；
−２−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−５−エチル−１−メチルピリジニウムヨージド；
−４−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−１−メチルピリジニウムヨージド；
−５−メチル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン塩酸塩；
−５−メチル−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン塩酸塩；
−３−［５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−５−イル）ペンチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−メチル−４−チアゾリル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−２，４，−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［３−（２−チエニル）プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［４−（２−チエニル）ブチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（３−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−アセチル−２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−ブロモ−２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−２−チオフェンカルブアルデヒド；
−３−［３−（１−インドリニル）プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［３−（１−インドリニル）プロピル］−５−メチル−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−５−メチル−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−５−イソプロピル−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（４−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−イソプロピル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−イソプロピル−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオンを除く、前記化合物。
塩基、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の少なくとも１種類の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
医薬として使用するための、塩基、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される他のすべての基質が関与する病気を予防または治療する医薬を製造するための、塩基、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
急性または慢性の疼痛、めまい、吐き気、嘔吐、摂食障害、神経性及び精神性の病気、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼の異常、肺の異常、胃腸疾患または尿失禁を予防または治療する医薬を製造するための、塩基、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。