KR20110083743A - 알킬-헤테로사이클의 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

알킬-헤테로사이클의 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00123

상기 식에서,
R2는 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 NR8R9 기이고;
n은 1, 2 또는 3의 정수이고, m은 1 또는 2의 정수이고;
A는 공유 결합 또는 C1 -8-알킬렌기이고;
R1은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐기이고, 상기 기는 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 불소 원자, C1 -6-알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고;
R4는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸론, 옥사졸리디논, 이속사졸론, 이속사졸리디논, 이소티아졸론, 이소티아졸리디논, 이미다졸론, 이미다졸리디논, 피라졸론, 피라졸리디논, 옥사디아졸론, 티아디아졸론 및 트리아졸론으로부터 선택된 기이고, 상기 기는 임의로 치환된다.

Description

알킬-헤테로사이클의 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {CARBAMATE DERIVATIVES OF ALKYL-HETEROCYCLES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 알킬-헤테로사이클의 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)를 억제하는 생성물을 발견 및 개발할 필요가 여전히 존재한다. 본 발명의 화합물은 이 목적을 충족시킨다. 이들 화합물은 의약으로서의 그의 용도를 허용하는 대사적, 약동학적 및 독성학적 특성을 가지고 있어야 한다. 이들 특성 중에서, 특히 시토크롬 P450에 대한 억제 효과, 및 보다 특히 동종효소 CYP3A4에 대한 억제 효과가 언급될 수 있다.
문헌 WO 2004/099 176은 글리콜아미드 카르바메이트기를 함유하는 효소 FAAH에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 기재하고 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R2는 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
n은 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, m은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
A는 공유 결합 또는 기 C1 -8-알킬렌을 나타내고;
R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고,
R5는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 또는 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1-6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, C1 -6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시, C1 -6-할로티오알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
R7은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 페닐옥시, 벤질옥시 및 피리미딘옥시로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 불소 원자, 기 C1 -6-알킬 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
R4는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 할로겐 원자, 기 C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, C1 -6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8)(C1 -3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9, -O-(C1 -3-알킬렌)-O-, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 페닐, 페닐옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 피리미디닐 기는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, C1 -6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시, C1 -6-할로티오알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는
이들을 보유하는 원자(들)와 함께,
NR8R9의 경우에는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 및 피페라진 고리로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 C1 -6-알킬 또는 벤질로 임의로 치환되고;
NR8COR9의 경우에는 락탐 고리를 형성하고; NR8CO2R9의 경우에는 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리를 형성하고; NR8SO2R9의 경우에는 술탐 고리를 형성하고; NR8SO2NR8R9의 경우에는 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은 R2가 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, C1 -6-알킬 또는 NR8R9 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다. 보다 특히, R8 및 R9는 기 C1 -6-알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은 n이 2의 정수를 나타내고, m이 2의 정수를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은 A가 기 C1 -8-알킬렌, 보다 특히 에틸렌, 프로필렌 또는 에틸렌 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은 A가 공유 결합을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴녹살리닐 기를 나타내고;
R6이 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 기 또는 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자를 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴녹살리닐 기를 나타내고;
R6이 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 기 또는 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자를 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 퀴놀리닐 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자를 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은 R3이 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬, 보다 특히 이소부틸, 또는 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은 R3이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제11 하위군의 화합물은
R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 기로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기가 기 C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸, COOR8, CON(R8)(C1-3-알킬렌-NR10R11), CONR8R9, 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 페닐기가 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자, 기 C1 -6-알콕시, 보다 특히 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 이들을 보유하는 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고;
R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제12 하위군의 화합물은
R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기가 기 C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸, COOR8, CON(R8)(C1 -3-알킬렌-NR10R11), CONR8R9 또는 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 페닐기가 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자, 또는 기 C1 -6-알콕시, 보다 특히 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 이들을 보유하는 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고;
R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제13 하위군의 화합물은
R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기가 기 C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸, CONR8R9, 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 페닐기가 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자, 및 기 C1 -6-알콕시, 보다 특히 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸을 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제14 하위군의 화합물은 R4가 3-카르바모일이속사졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제15 하위군의 화합물은 R4가 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제16 하위군의 화합물은 R4가 3-(4-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다
화학식 I의 화합물 중에서, 제17 하위군의 화합물은 R4가 3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제18 하위군의 화합물은 R4가 3-에틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제19 하위군의 화합물은 R4가 5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제20 하위군의 화합물은 R4가 3-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제21 하위군의 화합물은 R4가 1-메틸-1H-피라졸-3-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제22 하위군의 화합물은 R4가 [1,2,3]티아디아졸-4-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제23 하위군의 화합물은 R4가 5-tert-부틸[1,3,4]티아디아졸-2-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제24 하위군의 화합물은 R4가 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제25 하위군의 화합물은 R4가 5-(4-플루오로페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제26 하위군의 화합물은 R4가 5-(4-클로로페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제27 하위군의 화합물은 R4가 5-(4-메톡시페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제28 하위군의 화합물은 R4가 3-(4-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제29 하위군의 화합물은 R4가 3-(3-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제30 하위군의 화합물은 R4가 5-(4-클로로페닐)[1,2,4]티아디아졸-3-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제31 하위군의 화합물은 R4가 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제32 하위군의 화합물은 R4가 4-카르바모일옥사졸-2-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제33 하위군의 화합물은 R4가 3-디메틸카르바모일이속사졸-5-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제34 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 퀴놀리닐 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자를 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고;
R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고;
R4가 3-카르바모일이속사졸-5-일 기를 나타내고;
n이 2의 정수를 나타내고, m이 2의 정수를 나타내고,
A가 알킬렌기를 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제35 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴녹살리닐 기를 나타내고,
R6이 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 기 또는 할로겐 원자, 보다 특히 염소 또는 불소 원자를 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고,
R4가 CONR8R9 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타냄)로 임의로 치환된 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
n이 2의 정수를 나타내고 m이 2의 정수를 나타내고;
A가 알킬렌기를 나타내는
것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제36 하위군의 화합물은 R1 및/또는 R2 및/또는 R3 및/또는 R4 및/또는 n 및/또는 m 및/또는 A가 동시에 상기 군에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화합물이 언급될 수 있다 (오토놈(AutoNom) 소프트웨어에 의해 생성된 IUPAC 명명).
1. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
2. 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
3. 3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
4. 3-(4-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
5. 3-에틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
6. 5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
7. 3-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
8. 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
9. [1,2,3]티아디아졸-4-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
10. 5-tert-부틸[1,3,4]티아디아졸-2-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
11. 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
12. 5-(4-플루오로페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
13. 5-(4-클로로페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
14. 5-(4-메톡시페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
15. 3-(4-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
16. 3-(3-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
17. 5-(4-클로로페닐)[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
18. [1,2,3]티아디아졸-4-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
19. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
20. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
21. 4-카르바모일옥사졸-2-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
22. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[6'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
23. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
24. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[6'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
25. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
26. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
27. 3-디메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[6'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
28. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(3-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
29. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
30. 3-디메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
31. 3-디메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
32. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-{1-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}에틸카르바메이트
33. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
34. 3-디메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
35. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
36. 3-디메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
37. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
38. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
39. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
40. 3-디메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
41. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[6-(4-플루오로페닐)피리다진-3-일]피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
42. 3-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
43. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
44. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5'-(2,2-디메틸프로필)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
45. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(5'-m-톨릴-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
46. 3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이속사졸-5-일메틸 {2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
47. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5'-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
48. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5'-(3-클로로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
49. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5'-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
50. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(5'-벤조[1.3]디옥솔-5-일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
51. 에틸 5-[4-플루오로-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
52. 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸 {3-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]프로필카르바메이트
53. 5-{2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실산
54. 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 [1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일]메틸카르바메이트
55. 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 [1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸카르바메이트
56. 에틸 5-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
57. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [4-플루오로-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸카르바메이트
58. 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 [1-(4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-4-일]메틸카르바메이트
59. 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 [1-(4-클로로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일]메틸카르바메이트
60. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[3-디메틸아미노-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸카르바메이트
61. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-에틸-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
62. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
63. 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 {2-[1-(4-클로로프탈라진-1-일)-3-디메틸아미노아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
64. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-4-에틸피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
65. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-4-이소부틸피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
66. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-이소부틸-1-(4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
67. 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 (1-이소퀴놀린-1-일피페리딘-4-일메틸)카르바메이트
68. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[5-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트
69. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (2-{1-[5-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트
70. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
71. 에틸 5-{2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트
72. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-메틸-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
73. 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 {2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
74. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (±)[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제판-4-일]카르바메이트
75. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [1-(4-클로로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
76. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [1-(4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-4-일]카르바메이트
77. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
78. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
79. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (±)[1-(4-클로로프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트
80. 1-푸란-3-일-3-메틸부틸 {2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
81. 1-푸란-3-일-3-메틸부틸 {2-[6'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸}카르바메이트
82. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
83. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
84. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (-)[1-(4-클로로-피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트
85. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (+)[1-(4-클로로-피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산을 이용하여 제조되나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 하기 정의가 적용된다.
- Ct -z (여기서, t 및 z는 1 내지 8의 값을 가질 수 있음), t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 쇄, 예를 들어 C1 -3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 쇄임;
- 알킬, 선형 또는 분지형의 포화 지방족 기; 예를 들어, C1 -6-알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타냄;
- 알킬렌, 선형 또는 분지형의 포화 2가 알킬기, 예를 들어 C1 -3-알킬렌기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소 쇄, 보다 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄;
- 시클로알킬, 시클릭 알킬기, 예를 들어 C3 -7-시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클릭 탄소-기재 기, 보다 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타냄;
- 알콕시, 선형 또는 분지형의 포화 지방족 쇄를 함유하는 기 -O-알킬;
- 티오알킬, 선형 또는 분지형의 포화 지방족 쇄를 함유하는 기 -S-알킬;
- 할로알킬, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기;
- 할로알콕시, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기;
- 할로티오알킬, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 티오알킬기;
- 할로겐 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 의해 예시되는 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다.
이에 따라, 제1 방법 (반응식 1)은 화학식 II의 아민 (여기서, A, R1, R2, m 및 n은 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 실온 내지 상기 용매의 환류 온도의 온도에서 화학식 III의 카르보네이트 (여기서, Z는 수소 원자 또는 니트로기를 나타내고, R3 및 R4는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시키는 것으로 이루어진다.
<반응식 1>
Figure pct00002
화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 1가지 변형법 (반응식 1)은 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 아민을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 IV의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R1, R2, m 및 n은 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로기를 나타냄)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서, 이에 따라 수득한 화학식 IV의 카르바메이트 유도체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 상기 용매의 환류 온도의 온도에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 HOCHR3R4 (IIIa)의 알콜의 작용을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
제2 방법 (반응식 2)은, R1이 특히 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 유형의 기 R6으로 치환되거나 또는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7로 치환된 기 R5를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 제조를 허용한다.
<반응식 2>
Figure pct00003
이에 따라, 제1 단계는 화학식 IIa의 아민 (여기서, A, R2, m 및 n은 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), CBz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타냄)을, 예를 들어 팔라듐 또는 구리 촉매에 의한 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 또는 부흐발트(Buchwald) N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 반응을 이용하여 화학식 V의 유도체 (여기서, R5는 상기 정의된 바와 같고, U1은 할로겐 원자 또는 O-트리플레이트 기를 나타내고, U2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 O-트리플레이트 기를 나타냄)와 반응시켜 화학식 IVa의 중간체 (여기서, A, R2, R5, m, n, U2 및 PG는 상기에 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다. 제1 단계에서, 이에 따라 수득한 화합물 (IVa)을 트리플루오로아세트산의 존재 하에 또는 이소프로판올 또는 디옥산 중 염화수소 용액 (5 N)의 존재 하에 탈보호 반응에 사용한 후, 상기 반응식 1에 대해 기재된 조건 하에 상기 정의된 화학식 III의 카르보네이트와 축합 반응시켜 화학식 IVb의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R2, R5, m, n, U2 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)를 수득한다. 이어서, 이에 따라 수득한 화학식 IVb의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 상기 용매의 환류 온도의 온도에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 HOCHR3R4 (IIIa)의 알콜의 작용을 통해 화학식 Ia의 카르바메이트 유도체로 전환시킨다. 최종 단계는 화학식 Ia의 중간체 (여기서, A, R2, R3, R4, R5, m, n 및 U2는 상기에 정의된 바와 같고, U2는 기 R6 또는 R7을 도입하기에 바람직한 위치에 있음)에 대해,
- 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 사용한 스즈끼 유형의 반응을 통해, 또는
- 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬주석 유도체를 사용한 스틸 유형의 반응에 따라, 또는
- 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 아연산염 유도체를 사용한 네기시 유형의 반응을 통해,
전이 금속, 예컨대 팔라듐(0)에 의해 촉매화되는 커플링 반응을 수행하는 것으로 이루어진다.
<반응식 3>
Figure pct00004
제3 방법 (반응식 3)은 제1 단계에서, 화학식 IIb의 아민 (여기서, A, R2, m 및 n은 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG는 상기 정의된 바와 같음)을, 화학식 II의 아민과 화학식 III의 카르보네이트의 반응에 대해 상기 기재된 조건 하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시킨 후, 예를 들어 이소프로판올 또는 디옥산 중 염화수소 용액 (5 N)의 존재 하에 탈보호 반응시켜 화학식 Ia의 중간체 (여기서, A, R2, R3, R4, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다.
화학식 Ib의 중간체를 수득하기 위한 1가지 변형법 (반응식 3, 경로 A 변형법)은 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 아민을, 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 경우 (반응식 1, 변형법)에 대해 상기 기재된 조건 하에 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 IVc의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R2, m 및 n은 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서, 이에 따라 수득한 화학식 IVc의 카르바메이트 유도체를, 화학식 IV의 화합물을 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키는 경우 (반응식 1, 변형법)에 대해 상기 기재된 조건 하에 화학식 HOCHR3R4 (IIIa)의 알콜의 작용을 통해 화학식 Ia의 화합물로 전환시킨다.
이어서, 화학식 Ib의 화합물을, 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 반응 조건을 이용하여, 예를 들어 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘에 의해 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 상기 용매의 환류 온도의 온도에서 화학식 Va의 유도체 (여기서, R1 및 U1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 전환은 또한 부흐발트 N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 조건을 이용하여, 예를 들어 팔라듐 또는 구리 촉매에 의해 수행될 수 있다.
반응식 3, 경로 B에 따라, 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 특히 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌 유형의 기 R6으로 치환되거나 또는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7로 치환된 기 R5를 나타냄)은 또한, 화학식 Ia의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위해 이용되는 반응 조건 (반응식 2 참조)에 따라 화학식 Ia의 화합물 (여기서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 트리플레이트기를 나타내고, U2는 기 R6 또는 R7을 도입하기에 바람직한 위치에 있음)에 대해 수행되는, 전이 금속, 예를 들어 팔라듐(0)에 의해 촉매화되는 커플링 반응 (반응식 3, 경로 B)에 따라 제조될 수 있다.
우선, 화학식 Ib의 아민을, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 경우에 대해 반응식 2에 상기 기재된 조건 하에 화학식 Vb의 유도체 (여기서, R5, U1 및 U2는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 중간체를 수득한다.
화학식 Ia의 중간체를 수득하기 위한 1가지 변형법 (반응식 3, 경로 B 변형법)은 제1 단계에서, 화학식 IIb의 아민 (여기서, A, R5, R2, m 및 n은 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 상기 정의된 바와 같음)을, 화학식 II의 아민과 화학식 III의 카르보네이트의 반응에 대해 상기 기재된 조건 하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시켜 화학식 Ia의 중간체 (여기서, A, R5, R2, R3, R4, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 상기 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 Ib의 중간체에 관한 것이다.
· 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 피롤리딘-3-일메틸카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00005
· 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트
Figure pct00006
· 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-이소부틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트
Figure pct00007
· 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-에틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00008
· 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 피페리딘-4-일카르바메이트
Figure pct00009
· 5-이소프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 피페리딘-4-일메틸카르바메이트
Figure pct00010
· 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 [2-(3-디메틸아미노아제티딘-3-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00011
· 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(3-디메틸아미노아제티딘-3-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00012
· 에틸 5-(4-플루오로피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
· 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸 (3-피페리딘-4-일프로필)카르바메이트
Figure pct00013
· 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 아제판-4-일카르바메이트.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 II의 중간체에 관한 것이다.
· [1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸아민
· 4-(2-아미노에틸)-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올
Figure pct00014
· 2-[5'-(3-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸아민
· 2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸아민
Figure pct00015
· 2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸아민
Figure pct00016
· 2-{1-[6-(4-플루오로페닐)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}에틸아민
· 2-[5'-(2,2-디메틸프로필)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸아민
· 2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민
· 2-{1-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}에틸아민
· 2-{1-[5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}에틸아민
· 2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸아민
Figure pct00017
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 IIa의 중간체에 관한 것이다.
· tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
· tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-이소부틸피페리딘-1-카르복실레이트
· tert-부틸 3-(2-아미노에틸)-3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 IV의 중간체에 관한 것이다.
· 니트로페닐 {2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸}카르바메이트
· 4-니트로페닐 {2-[5'-(3-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸}카르바메이트
· 4-니트로페닐 [2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸]카르바메이트
· 4-니트로페닐 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
· 4-니트로페닐 (2-{1-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트
· 4-니트로페닐 (2-{1-[5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트
· 4-니트로페닐 [2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸카르바메이트.
화학식 II, IIa, III, IIIa 및 V의 다른 화합물 및 또한 다른 시약은 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 본원에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 화학식 III의 카르보네이트는 문헌에 기재된 임의의 방법에 따라, 예를 들어 화학식 HOCHR3R4 (IIIa)의 알콜 (여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
하기하는 실시예는 본 발명의 다수의 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명을 예시하는 역할을 한다. 미량분석, 및 IR, NMR 및/또는 LC-MS (질량 분광분석법과 결합된 액체 크로마토그래피) 스펙트럼은 수득한 화합물의 구조 및 순도를 확인한다.
방법 A: UPLC/TOF - 구배 3분 - H2O/ACN /TFA T0: 98％ A - T1.6 -> T2.1분: 100％ B - T2.5 -> T3분: 98％ A 경로 A: H2O + 0.05％ TFA; 경로 B: ACN + 0.035％ TFA 유속: 1.0 mL/분 - T˚= 40℃ - 주사 2 ㎕ 액퀴티(Acquity) BEH C18 (50x2.1 mm; 1.7 μm) 칼럼; 220 nm.
방법 B: HPLC/ZQ - 구배 10분 - CH3COONH4 5 mM/ACN T0: 100％ A - T5.5 -> T7분: 100％ B - T7.1 -> T10분: 100％ A 경로 A: CH3COONH4 + 3％ ACN; 경로 B: ACN 유속: 0.8 mL/분 - T˚= 40℃ - 주사 5 ㎕ 크로마실(Kromasil) C18 (50x2.1 mm; 3.5 μm) 칼럼; 220 nm.
m.p. (℃)는 융점을 ℃로 나타낸다.
실시예 제목에서 괄호 안에 주어진 숫자는 하기 표의 제1 칼럼의 숫자에 상응한다.
IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합) 명명법이 하기 실시예에서 화합물을 명명하는 데 사용되었다.
실시예 1 (화합물 9)
[1,2,3]티아디아졸-4-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
1.1. 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에탄올
DMSO 8 mL 중 2,5-디브로모피리딘 11.00 g (46.43 mmol), 피페리딘-4-일에탄올 6.00 g (46.43 mmol) 및 탄산칼륨 6.74 g (48.76 mmol)을 오토클레이브에 넣었다. 이어서, 혼합물을 20시간 동안 160℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
생성물 11.00 g을 이에 따라 오일 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1.2. 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에탄올
불활성 분위기 하에, 단계 1.1.에서 제조된 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에탄올 3.60 g (12.62 mmol), 4-플루오로페닐보론산 3.53 g (25.25 mmol), 탄산칼륨 5.23 g (37.87 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 4.88 g (15.15 mmol)의 현탁액을 물 20 mL에 넣었다. 이어서, Pd(OAc)2 0.142 g (0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 염을 셀라이트 상에서 여과하여 분리해 내고, 이어서 여과물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 수성 상을 분리해 내고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 50/50 혼합물로 용리함).
생성물 1.6 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00018
1.3. 2-{2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸}이소인돌-1,3-디온
약 -2℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 40 mL 중 단계 1.2.에서 제조된 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에탄올 2.00 g (6.66 mmol), 트리페닐포스핀 2.096 g (7.99 mmol) 및 프탈이미드 1.077 g (7.32 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 4 mL 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 1.61 g (7.99 mmol)의 용액을, 반응 매질의 온도를 -2℃ 내지 0℃로 유지하면서 불활성 분위기 하에 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 12시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리해 내고, 이어서 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 수성 염산 용액 (1 N)으로 세척하고, 이어서 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 20/80 혼합물로 용리함).
목적 생성물 2.1 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00019
1.4. 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸아민
실온에서, 에탄올 30 mL 중 단계 1.3.에서 제조된 2-{2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸}이소인돌-1,3-디온 1.3 g (3.03 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 0.485 g (15.13 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 불용성 물질을 여과하여 분리해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 20 mL에 녹이고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 다시 분리해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
목적 생성물 0.70 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00020
1.5. 4-니트로페닐 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
약 0℃로 냉각된, 디클로로메탄 50 mL 중 단계 1.4.에서 제조된 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸아민 5 g (16.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 4.32 g (33.40 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.10 g (0.84 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 3.7 g (18.37 mmol)을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 2시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
생성물 4.6 g을 이에 따라 무정형 베이지색 고체 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00021
1.6. [1,2,3]티아디아졸-4-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
1,2-디클로로에탄 5 mL 중 단계 1.5.에서 제조된 4-니트로페닐 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트 0.50 g (0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.128 g (0.99 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.030 g (0.25 mmol) 및 [1,2,3]티아디아졸-4-일메탄올 (문헌 [Acta Pharmaceutica Suecica (1973), 10(4), 285-96]) 0.079 g (0.5 mmol)의 용액을 반응기 튜브에서 12시간 동안 80℃에서 가열하였다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 1 N 수산화나트륨 용액에 녹이고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 수성 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 연속적으로 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용리함).
순수한 생성물 0.23 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 2 (화합물 5)
3-에틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
실시예 1 (단계 1.6.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 실시예 1 (단계 1.5.)에 기재된 4-니트로페닐 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트 0.23 g (0.5 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.128 g (0.99 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.030 g (0.25 mmol) 및 3-에틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일메탄올 0.067 g (0.50 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 0.138 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 3 (화합물 26)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
실시예 1 (단계 1.6.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 실시예 1 (단계 1.5.)에 기재된 4-니트로페닐 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트 0.20 g (0.43 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.122 g (0.95 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.026 g (0.22 mmol) 및 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메탄올 0.074 g (0.47 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 0.170 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 4 (화합물 19)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
1,2-디클로로에탄 5 mL 중 단계 1.5.에서 제조된 4-니트로페닐 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트 0.25 g (0.54 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.139 g (1.08 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.033 g (0.27 mmol) 및 3-카르바모일이속사졸-5-일메탄올 0.084 g (0.59 mmol)을 밀봉된 튜브에서 12시간 동안 90℃에서 가열하였다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 매질 내에 형성된 침전물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 이어서 에테르 및 물로 철저히 세정하였다. 이어서, 고체를 밤새 약 80℃에서 진공 하에 건조시켰다.
순수한 생성물 0.202 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 5 (화합물 21)
4-카르바모일옥사졸-2-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
5.1. 메틸 2-아세톡시메틸옥사졸-4-카르복실레이트
실온에서, 아세토니트릴 42 mL 중 메틸 2-브로모메틸옥사졸-4-카르복실레이트 (US 2005/215 577) 1.2 g (4.20 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 0.453 g (4.62 mmol)을 첨가하고, 이어서 12시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리해 내고, 이어서 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
목적 생성물 1.1 g을 이에 따라 오일 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5.2. 4-카르바모일옥사졸-2-일메탄올
28％ 수성 암모니아 20 mL (352 mmol)를, 단계 5.1.에서 제조된 메틸 2-아세톡시메틸옥사졸-4-카르복실레이트 0.60 g (3.01 mmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 반응 매질을 24시간 동안 실온에서 교반하였다.
감압 하에 농축시킨 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 90/10/0.1 혼합물로 용리함).
순수한 생성물 0.230 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00026
5.3. 4-카르바모일옥사졸-2-일메틸 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
실시예 4에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 실시예 1 (단계 1.5.)에 기재된 4-니트로페닐 2-[5'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트 0.25 g (0.54 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.139 g (1.08 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.033 g (0.27 mmol), 및 단계 5.2.에서 제조된 4-카르바모일옥사졸-2-일메탄올 0.084 g (0.59 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 0.162 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 6 (화합물 1)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
6.1. 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸 메탄술포네이트
약 0℃로 냉각된, 디클로로메탄 30 mL 중 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에탄올 (WO 2004/099 176) 4.00 g (13.76 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 3.55 g (27.51 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.84 g (6.88 mmol)에, 디클로로메탄 3 mL 중 메틸 클로라이드 2.36 g (20.63 mmol)의 용액을 불활성 분위기 하에 적가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
생성물 5.1 g을 이에 따라 오일 형태로 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6.2. 2-[4-(2-아지도에틸)피페리딘-1-일]-6-클로로퀴놀린
N,N-디메틸포름아미드 30 mL 중 단계 6.1.에서 제조된 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸 메탄술포네이트 5 g (13.55 mmol) 및 나트륨 아지드 1.76 g (27.11 mmol)의 용액을 불활성 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 녹이고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 생성물 3.8 g을 오일 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6.3. 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민
실온에서, THF/물 (1/1) 100 mL 중 단계 6.2.에서 수득한 2-[4-(2-아지도에틸)피페리딘-1-일]-6-클로로퀴놀린 3.50 g (11.08 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 4.36 g (16.62 mmol)을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 10시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 분리해 내고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 1.77 g을 실온에서 결정화되는 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00028
6.4. 4-니트로페닐 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
실시예 1 (단계 1.5.)에 기재된 방법에 따라 공정을 수행하였다. 단계 6.3.에서 제조된 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민 5.00 g (17.25 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 3.825 g (18.98 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 4.46 g (34.51 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.105 g (0.86 mmol)으로 출발하여, 디이소프로필 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 연화처리한 후, 순수한 생성물 7.8 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00029
6.5. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
실시예 4에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 6.4.에서 수득한 4-니트로페닐 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트 0.50 g (1.10 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.284 g (2.2 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.067 g (0.55 mmol) 및 3-카르바모일이속사졸-5-일메탄올 0.156 g (1.1 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 0.250 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 7 (화합물 20)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
7.1. 에틸 5-{2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트
실시예 1 (단계 1.7.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 실시예 6 (단계 6.4.)에 기재된 4-니트로페닐 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트 0.5 g (1.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.311 g (2.2 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.067 g (0.55 mmol) 및 에틸 5-히드록시메틸이속사졸-3-카르복실레이트 0.188 g (1.1 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 0.4 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00031
7.2. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
실온에서, 메탄올 및 디클로로메탄의 5/1 혼합물 5 mL 중 단계 7.1.에서 제조된 에틸 5-{2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트 0.17 g (0.35 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중 메틸아민 용액 (7 M) 1 mL (6.98 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 약 50℃에서 교반을 계속하였다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 빙조에서 냉각하였다. 이에 따라 형성된 침전물을 여과하고, 이어서 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에 약 70℃에서 건조시킨 후, 순수한 생성물 0.12 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 8 (화합물 23)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
8.1. tert-부틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
2-브로모-6-플루오로퀴놀린 2.18 g (9.64 mmol), tert-부틸 2-피페리딘-4-일에틸카르바메이트 2.00 g (8.76 mmol), 피리딘 2.08 g (26.28 mmol) 및 아세토니트릴 15 mL를 밀봉된 튜브에 넣었다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 가열하였다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 빙조에서 냉각하였다. 이에 따라 형성된 침전물을 여과하고, 이어서 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에 약 50℃에서 건조시켜, 순수한 생성물 2.00 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00033
8.2. 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민 히드로클로라이드
빙/수조에서 냉각된, 디클로로메탄 6 mL 중 단계 8.1.에서 수득한 tert-부틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트 1.9 g (5.09 mmol)의 용액에, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 10 mL (40 mmol)를 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
감압 하에 증발시킨 후, 생성물 0.9 g을 히드로클로라이드 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기 단계 8.4.에서 사용하였다.
8.3. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트
약 0℃으로 냉각된, 디클로로메탄 15 mL 중 3-카르바모일이속사졸-5-일메탄올 2.00 g (14.07 mmol), 피리딘 1.71 mL (21.11 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.172 g (1.41 mmol)의 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 2.84 g (14.07 mmol)을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
이에 따라 형성된 침전물을 여과하고, 이어서 디이소프로필 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에 약 60℃에서 건조시킨 후, 생성물 3.12 g을 백색 고체 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00034
8.4. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
실시예 1, 단계 1.6.에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 8.2.에서 수득한 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민 히드로클로라이드 0.30 g (0.87 mmol), 단계 8.3.에서 수득한 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.266 g (0.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.367 g (2.6 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.053 g (0.43 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 0.260 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 9 (화합물 25)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
9.1. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트
실시예 8 (단계 8.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메탄올 2 g (12.81 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 2.58 g (12.81 mmol), 피리딘 1.52 g (19.21 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.157 g (1.28 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 2.6 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00036
9.2. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
실시예 1 (단계 1.6.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 8.2.에서 수득한 2-[1-(6-플루오로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민 0.310 g (1.13 mmol), 단계 9.1.에서 수득한 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.383 g (1.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.32 g (2.27 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 0.33 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 10 (화합물 28)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(3-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
10.1. tert-부틸 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸카르바메이트
2,5-디브로모피리딘 10.37 g (43.80 mmol), tert-부틸 2-피페리딘-4-일에틸카르바메이트 10.00 g (43.80 mmol) 및 탄산칼륨 6.05 g (43.80 mmol)을 오토클레이브에 넣었다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 130℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 클로로포름 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 녹였다. 수성 상을 분리해 내고, 클로로포름으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 6.9 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00038
10.2. 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸아민
빙수조에서 냉각된, 디클로로메탄 100 mL 중 단계 10.1.에서 수득한 tert-부틸 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸카르바메이트 6.90 g (17.95 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 20.47 g (179.54 mmol)을 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 28％ 수성 암모니아의 혼합물에 부었다. 침강에 의해 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
생성물 4.9 g을 오일 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
10.3. 4-니트로페닐 [2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸카르바메이트
실시예 1 (단계 1.5.)에 기재된 방법에 따라 공정을 수행하였다. 단계 10.2.에서 제조된 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸아민 3.00 g (10.56 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 2.34 g (11.61 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 3.41 g (26.39 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.129 g (1.06 mmol)으로 출발하여, 디이소프로필에테르 중에서 연화처리한 후, 생성물 3.27 g을 무정형 고체 형태로 수득하였다.
10.4. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸카르바메이트
실시예 4에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 10.3.에서 수득한 4-니트로페닐 [2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸카르바메이트 1.00 g (2.23 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.575 g (4.45 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 0.136 g (1.11 mmol) 및 5-히드록시메틸이속사졸-3-카르복스아미드 0.381 g (2.67 mmol)으로 출발하여, 에틸 에테르와 함께 연화처리한 후, 순수한 생성물 0.740 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00039
10.5. 카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-[5'-(3-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물 8 mL에 현탁된, 단계 10.4.에서 수득한 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸카르바메이트 0.735 g (1.63 mmol), 3-플루오로페닐보론산 0.256 g (1.83 mmol) 및 탄산세슘 1.493 g (4.58 mmol)을 불활성 분위기 하에 위치시켰다. 이어서, PdCl2dppf·CH2Cl2 0.125 g (0.15 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 약 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 염을 셀라이트 상에서 여과하여 분리해 내고, 이어서 여과물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹이고, 수성 상을 분리해 내고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 얻은 갈색 검(gum)을 디이소프로필 에테르 중에서 연화처리하였다. 이어서, 얻은 녹색 고체를 여과하고, 진공 하에 약 80℃에서 건조시켰다.
생성물 0.651 g을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 11 (화합물 53)
2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실산
11.1. tert-부틸 {2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
DMSO 11 mL 중 tert-부틸 2-피페리딘-4-일에틸)카르바메이트 (시판됨) 2.00 g (8.76 mmol), 2,6-디클로로퀴놀린 (시판됨) 1.73 g (8.76 mmol) 및 탄산칼륨 1.27 g (36.79 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣었다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리함). 순수한 생성물 3.40 g을 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00041
11.2. 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민
빙/수조에서 냉각된, 디옥산 10 mL 중 단계 11.1.에서 수득한 tert-부틸 {2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 10.95 g (28.08 mmol)의 용액에, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 28 mL (112.00 mmol)를 서서히 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 소결 깔때기를 통해 여과한 후, 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻고, 이어서 35％ 수산화나트륨으로 처리하여 염기성화시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 백색 분말 8.13 g을 수득하였다.
Figure pct00042
11.3. 에틸 5-{2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 120 mL 중 에틸 5-히드록시메틸이속사졸-3-카르복실레이트 (시판됨) 3.54 g (20.70 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 7.88 mL (41.41 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 1.26 g (10.35 mmol)의 용액에, p-니트로페닐 클로로포르메이트 4.17 g (20.70 mmol)을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 10℃에서 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 얻은 잔류물을 1,2-디클로로에탄 120 mL에 녹인 후, 단계 11.2.에서 수득한 2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸아민 6.00 g (20.70 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 5 mL (26.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 가열하였다.
실온으로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과하고, 수성 1 N 수산화나트륨 용액을 여과물에 첨가하였다. 이어서, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 이어서 연속적으로 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 유기 상을 건조시킨 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 생성물을 디이소프로필 에테르 중에서 연화처리하여, 목적 생성물 5.10 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00043
11.4. 5-{2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실산
에탄올 51 mL 중 단계 11.3.에서 수득한 에틸 5-{2-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]에틸카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트 1.00 g (2.05 mmol)의 용액에, 수성 수산화나트륨 용액 (1 N) 10.27 mL (10.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 증발 건조시킨 후, 잔류물을 최소량의 물에 녹인 후, 0℃에서 수성 1 N 염산 용액을 pH 4 내지 5까지 첨가하였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 얻은 오일을 아세톤 중에서 연화처리하여, 목적 생성물 0.45 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 12 (화합물 60)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[3-디메틸아미노-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
12.1. tert-부틸 3-시아노메틸-3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-시아노메틸렌아제티딘-1-카르복실레이트 (WO 2009/064 835) 1.20 g (6.18 mmol)을 밀봉된 튜브에서 메탄올 15 mL에 용해시켰다. 메탄올 중 디메틸아민 용액 6.18 mL (12.36 mmol)를 첨가하고, 반응 매질을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 증발 건조시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 97/3/0.3 혼합물로 용리함), 목적 생성물 1.32 g을 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00045
12.2. tert-부틸 3-(2-아미노에틸)-3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 27 mL 중 이전 단계에서 수득한 tert-부틸 3-시아노메틸-3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트 1.30 g (5.43 mmol)의 용액에, 라니(Raney) 니켈 1.59 g (27.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 (70 psi) 하에 6시간 동안 50℃에서 파르(Parr) 봄베에 위치시켰다. 생성된 혼합물을 부흐너(Buechner) 깔때기를 통해 여과하고, 이어서 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물 1.28 g을 이에 따라 무색 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00046
12.3. tert-부틸 3-디메틸아미노-3-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 12 mL 중 단계 12.2.에서 수득한 tert-부틸 3-(2-아미노에틸)-3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트 0.60 g (2.47 mmol), 단계 9.2.에서 수득한 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.87 g (2.71 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 860 ㎕ (4.93 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.15 g (1.23 mmol)을 함유하는 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다.
물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 수성 수산화나트륨 용액 (1 N)으로 세척하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
용매를 증발시켜 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 97/3/0.3 혼합물로 용리함), 목적 생성물 0.64 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00047
12.4. [2-(3-디메틸아미노아제티딘-3-일)에틸]카르바메이트 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 히드로클로라이드 (2:1)
실시예 11 (단계 11.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 12.3.에서 수득한 tert-부틸 3-디메틸아미노-3-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 0.58 g (1.36 mmol), 및 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 4 mL (16 mmol)로 출발하여, 에테르와 함께 연화처리한 후, 목적 생성물 1.27 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00048
12.5. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[3-디메틸아미노-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
이전 단계에서 제조된 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(3-디메틸아미노아제티딘-3-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드 (2:1) 0.40 g (1.00 mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 0.20 g (1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 700 ㎕ (4.02 mmol)를, 마이크로파 반응기 (바이오타지(Biotage) 이니시에이터(Initiator)™ 2.0 모델)에서 아세토니트릴 5 mL에 용해시켰다. 반응 매질을 10분 동안 130℃에서 마이크로파 조사에 적용시켰다.
혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 물을 반응 매질에 첨가하였다. 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하고 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 97/3/0.3 혼합물로 용리함), 디이소프로필 에테르 중에서 연화처리하고 여과한 후, 목적 생성물 0.38 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 13 (화합물 63)
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 {2-[1-(4-클로로프탈라진-1-일)-3-디메틸아미노아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
13.1. tert-부틸 3-디메틸아미노-3-{2-[2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에톡시카르보닐아미노]에틸}아제티딘-1-카르복실레이트
약 0℃로 냉각된, 1,2-디클로로에탄 12 mL 중 단계 12.2.에서 제조된 tert-부틸 3-(2-아미노에틸)-3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트 0.60 g (2.47 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.95 g (7.40 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.06 g (0.49 mmol)의 용액에, 1,2-디클로로에탄 3 mL에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.497 g (2.47 mmol)을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 이어서, 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄올 (시판됨) 0.488 g (2.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.47 g (3.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 가열하였다.
실온으로 냉각한 후, 물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 수성 수산화나트륨 용액 (1 N)으로 세척하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
실리카 겔 칼럼 상에서 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 97/3/0.3 혼합물로 용리함), 목적 생성물 0.71 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00050
13.2. 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 [2-(3-디메틸아미노아제티딘-3-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드 (2:1)
실시예 11 (단계 11.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 13.1.에서 수득한 tert-부틸 3-디메틸아미노-3-{2-[2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에톡시카르보닐아미노]에틸}아제티딘-1-카르복실레이트 0.71 g (1.58 mmol), 및 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 3.90 mL (15.75 mmol)로 출발하여, 에테르와 함께 연화처리한 후, 목적 생성물 0.84 g을 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00051
13.3. 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 {2-[1-(4-클로로프탈라진-1-일)-3-디메틸아미노아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
실시예 12 (단계 12.5.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 아세토니트릴 5.45 mL 중 이전 단계 13.2.에서 수득한 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 [2-(3-디메틸아미노아제티딘-3-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드 (2:1) 0.50 g (1.09 mmol), 1,4-디클로로프탈라진 (시판됨) 0.26 g (1.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.70 g (5.45 mmol)으로 출발하여, 목적 생성물 0.185 g을 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 14 (화합물 56)
에틸 5-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
14.1. 에틸 5-(4-니트로페녹시카르보닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
실시예 8 (단계 8.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 에틸 5-히드록시에틸이속사졸-3-카르복실레이트 3.00 g (17.53 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 3.71 g (18.40 mmol), 피리딘 2.07 g (26.29 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.214 g (1.75 mmol)으로 출발하여, 목적 생성물 3.80 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00053
14.2. tert-부틸 4-[(3-에톡시카르보닐이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 1 (단계 1.6.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. tert-부틸 4-아미노메틸-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (시판됨) 0.70 g (3.01 mmol), 및 단계 14.1.에서 수득한 에틸 5-(4-니트로페녹시카르보닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 1.11 g (3.31 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 0.33 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00054
14.3. 에틸 5-(4-플루오로피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
빙/수조에서 냉각된, 디클로로메탄 10 mL 중 단계 14.2.에서 수득한 tert-부틸 4-[(3-에톡시카르보닐이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 0.90 g (2.10 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 용액 1.06 mL (12.57 mmol)를 서서히 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
감압 하에 증발시킨 후, 생성물 0.46 g을 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하고, 이를 하기 단계 14.4에서 추가 정제 없이 사용하였다.
14.4. 에틸 5-[1-(6-클로로퀴놀린-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
아세토니트릴 5 mL 중 단계 14.3.에서 수득한 에틸 5-(4-플루오로피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 0.465 g (1.05 mmol), 2,6-디클로로퀴놀린 0.23 g (1.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 730 ㎕ (4.20 mmol)를 밀봉된 튜브에 넣었다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 반응 매질을 에틸 아세테이트에 녹이고, 수성 상을 분리해 내고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 0.07 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 15 (화합물 57)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [4-플루오로-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸카르바메이트
15.1. 에틸 5-[4-플루오로-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
실시예 14 (단계 14.4.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 아세토니트릴 5 mL 중 단계 14.3.에서 수득한 에틸 5-(4-플루오로피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 0.46 g (1.05 mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 0.21 g (1.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 730 ㎕ (4.20 mmol)로 출발하여, 순수한 생성물 0.22 g을 이에 따라 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00056
15.2. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [4-플루오로-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸카르바메이트
에탄올 중 메틸아민 용액 1.10 mL (8.83 mmol) 중 단계 15.1.에서 제조된 에틸 5-[4-플루오로-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일메틸카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트 0.14 g (0.29 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 1시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시켰다. 얻은 잔류물을 에테르 중에서 연화처리하고, 여과하였다. 진공 하에 약 60℃에서 건조시킨 후, 순수한 생성물 0.12 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 16 (화합물 43)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
16.1. 에틸 [2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸]카르바메이트
실시예 1 (단계 1.5.)에 기재된 방법에 따라 공정을 수행하였다. 단계 10.2.에서 제조된 2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸아민 4.52 g (15.90 mmol), 에틸 클로로포르메이트 1.89 g (17.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 5.13 g (39.76 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.19 g (1.59 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용리함), 목적 생성물 3.87 g을 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00058
16.2. 에틸 {2-[5'-(2-메틸프로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸}카르바메이트
실시예 10 (단계 10.5.)에 기재된 방법에 따라 공정을 수행하였다. 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물 18 mL에 현탁된, 이전 단계에서 제조된 에틸 [2-(5'-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸]카르바메이트 1.00 g (2.81 mmol), 피나콜 2-메틸-1-프로페닐보로네이트 (시판됨) 0.61 g (3.37 mmol), 탄산세슘 2.74 g (8.42 mmol), 및 PdCl2dppf·CH2Cl2 0.23 g (0.28 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용리함), 목적 생성물 0.75 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00059
16.3. 에틸 [2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸]카르바메이트
메탄올 30 mL 중 이전 단계에서 수득한 에틸 {2-[5'-(2-메틸프로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸}카르바메이트 0.74 g (2.23 mmol)의 용액에, 차콜상 팔라듐 0.10 g (0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 (10 psi) 하에 1시간 30분 동안 실온에서 파르 봄베에 위치시켰다. 생성된 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 이어서 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물 0.74 g을 이에 따라 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00060
16.4. 2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸아민
실온에서, 에탄올/물 (1/1) 9.70 mL 중 단계 16.3.에서 수득한 에틸 [2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸]카르바메이트 0.64 g (1.93 mmol)의 용액에, 수산화칼륨 2.17 g (38.68 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 110℃에서 가열하였다. 수산화칼륨 2.17 g (38.68 mmol) 및 혼합물을 4시간 동안 교반되도록 정치하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 매질을 디클로로메탄에 녹이고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 증발시킨 후, 목적 생성물 0.37 g을 황색 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00061
16.5. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일]에틸카르바메이트
실시예 1, 단계 1.6.에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 1,2-디클로로에탄 14 mL 중 단계 16.4.에서 수득한 2-(5'-이소부틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)에틸아민 0.37 g (1.42 mmol), 단계 8.3.에서 수득한 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.52 g (1.70 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.62 mL g (3.54 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.087 g (0.71 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 0.42 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 17 (화합물 72)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-메틸-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
17.1. tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12 (단계 12.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 수소 분위기 (70 psi) 하에 45℃에서, 메탄올 20 mL 중 tert-부틸 4-시아노메틸-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (WO 2006/001 752) 1.40 g (5.87 mmol) 및 라니 니켈 1.72 g (29.37 mmol)으로 출발하여, 목적 생성물 1.35 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00063
17.2. tert-부틸 4-메틸-4-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12 (단계 12.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 1,2-디클로로에탄 22 mL 중 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 0.54 g (2.22 mmol) 및 단계 9.2.에서 수득한 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.78 g (2.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 580 ㎕ (3.34 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.13 g (1.11 mmol)으로 출발하여, 목적 생성물 0.94 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00064
17.3. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 11 (단계 11.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 17.2.에서 수득한 tert-부틸 4-메틸-4-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 0.97 g (2.30 mmol) 및 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 5.74 mL (22.97 mmol)로 출발하여, 목적 생성물 0.73 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00065
17.4. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-메틸-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
실시예 12 (단계 12.5.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 아세토니트릴 2.77 mL에 용해된 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드 0.30 g (0.83 mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 0.23 g (1.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 430 ㎕ (2.49 mmol)로 출발하여, 목적 생성물 0.29 g을 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 18 (화합물 64)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-4-에틸피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
18.1. tert-부틸 4-(시아노에톡시카르보닐메틸)-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 -5℃에서, 테트라히드로푸란 33 mL 중 tert-부틸 4-(시아노에톡시카르보닐메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (WO 2006/001 752) 2.00 g (6.79 mmol)의 용액에, 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 4.53 mL (13.59 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 매질을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 매질을 빙수조에서 냉각한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 수성 상을 분리해 내고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 95/5 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 1.63 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00067
18.2. tert-부틸 4-시아노메틸-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸 술폭시드 14 mL 중 이전 단계에서 수득한 tert-부틸 4-(시아노에톡시카르보닐메틸)-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 1.30 g (4.01 mmol)의 용액에, 염화나트륨 0.09 g (1.60 mmol) 및 물 0.14 g (8.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 150℃에서 교반하였다. 디에틸 에테르 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 분리해 내고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 95/5 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 0.96 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00068
18.3. tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12 (단계 12.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 수소 분위기 (70 psi) 하에 50℃에서, 메탄올 50 mL 중 tert-부틸 4-시아노메틸-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 0.96 g (3.83 mmol) 및 라니 니켈 1.12 g (19.15 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 95/5/0.5 혼합물로 용리함), 목적 생성물 0.71 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00069
18.4. tert-부틸 4-에틸-4-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12 (단계 12.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 1,2-디클로로에탄 27 mL 중 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 0.71 g (2.78 mmol), 단계 9.1.에서 수득한 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.98 g (3.06 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 730 ㎕ (4.17 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.17 g (1.39 mmol)으로 출발하여, 목적 생성물 0.94 g을 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00070
18.5. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-에틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 11 (단계 11.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 18.4.에서 수득한 tert-부틸 4-에틸-4-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 0.94 g (2.14 mmol), 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 2.68 mL (10.72 mmol)로 출발하여, 에테르 중에서 연화처리한 후, 목적 생성물 0.76 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00071
18.6. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-4-에틸피페리딘-4-일]에틸카르바메이트
실시예 12 (단계 12.5.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 아세토니트릴 3 mL에 용해된 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-에틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 히드로클로라이드 0.30 g (0.89 mmol), 2,6-디클로로퀴녹살린 0.26 g (1.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 460 ㎕ (2.66 mmol)로 출발하여, 목적 생성물 0.29 g을 황색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 19 (화합물 65)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-4-이소부틸피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
19.1. tert-부틸 4-(시아노에톡시카르보닐메틸)-4-이소부틸피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 18 (단계 18.1.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 테트라히드로푸란 56 mL 중 tert-부틸 4-(시아노에톡시카르보닐메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (WO 2006/001 752) 5.00 g (16.99 mmol), 및 에테르 중 이소부틸마그네슘 브로마이드의 2 M 용액 16.99 mL (33.97 mmol)로 출발하여, 순수한 생성물 1.46 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00073
19.2. tert-부틸 4-시아노메틸-4-이소부틸피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 18 (단계 18.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 디메틸 술폭시드 14 mL 중 이전 단계에서 수득한 tert-부틸 4-(시아노에톡시카르보닐메틸)-4-이소부틸피페리딘-1-카르복실레이트 1.46 g (4.16 mmol), 염화나트륨 0.097 g (1.66 mmol) 및 물 0.15 g (8.31 mmol)으로 출발하여, 순수한 생성물 1.10 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00074
19.3. tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-이소부틸피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12 (단계 12.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 수소 분위기 (70 psi) 하에 45℃에서, 메탄올 13 mL 중 tert-부틸 4-시아노메틸-4-이소부틸피페리딘-1-카르복실레이트 1.10 g (3.95 mmol) 및 라니 니켈 1.16 g (19.75 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 96/4/0.4 혼합물로 용리함), 목적 생성물 0.50 g을 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00075
19.4. tert-부틸 4-이소부틸-4-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12 (단계 12.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 1,2-디클로로에탄 17 mL 중 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-4-이소부틸피페리딘-1-카르복실레이트 0.49 g (1.73 mmol), 단계 9.2.에서 수득한 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.61 g (1.91 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 450 ㎕ (2.60 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.10 g (0.87 mmol)으로 출발하여, 목적 생성물 0.73 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00076
19.5. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-이소부틸피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트
실시예 11 (단계 11.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 단계 19.4.에서 수득한 tert-부틸 4-에틸-4-[2-(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)이소부틸]피페리딘-1-카르복실레이트 0.71 g (1.53 mmol), 및 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 3.83 mL (15.30 mmol)로 출발하여, 에테르와 함께 연화처리한 후, 목적 생성물 0.60 g을 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00077
19.6. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-4-이소부틸피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
실시예 12 (단계 12.5.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 아세토니트릴 2.50 mL에 용해된, 이전 단계에서 수득한 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [2-(4-에틸피페리딘-4-일)이소부틸]카르바메이트 히드로클로라이드 0.30 g (0.74 mmol), 2,6-디클로로퀴녹살린 0.22 g (1.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 390 ㎕ (2.23 mmol)로 출발하여, 목적 생성물 0.29 g을 황색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 20 (화합물 62)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
20.1. 벤질 4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 -78℃에서, 디에틸 에테르 140 mL 중 에틸 아세테이트 5.00 g (56.75 mmol)의 용액에, 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (2 N) 28.38 mL (56.75 mmol)를 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 아르곤 하에 -78℃에서 디에틸 에테르 140 mL에 용해된 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 12.57 g (53.91 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 매질을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 매질을 빙수조에서 냉각한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 수성 상을 분리해 내고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 85/15 혼합물로 용리함), 순수한 생성물 13.00 g을 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00079
20.2. 에틸 (4-히드록시피페리딘-4-일)아세테이트 히드로브로마이드
빙수조에서 냉각된, 디클로로메탄 31 mL 중 이전 단계에서 수득한 벤질 4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 2.00 g (6.22 mmol)의 용액에, 아세트산 중 브롬화수소의 5.7 N 용액 5.46 mL (31.12 mmol)를 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 톨루엔 50 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 연화처리하였다. 소결 깔때기를 통해 여과한 후, 목적 생성물 1.50 g을 히드로브로마이드 형태로 수득하였다.
Figure pct00080
20.3. 에틸 [4-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]아세테이트
실시예 12 (단계 12.5.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 아세토니트릴 10 mL에 용해된, 이전 단계에서 수득한 에틸 (4-히드록시피페리딘-4-일)아세테이트 히드로브로마이드 1.21 g (4.51 mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 0.90 g (4.96 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.65 mL (9.48 mmol)로 출발하여, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용리함), 목적 생성물 1.33 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00081
20.4. 4-(2-히드록시에틸)-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올
-10℃에서, 테트라히드로푸란 39 mL 중 이전 단계에서 수득한 에틸 [4-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]아세테이트 1.30 g의 용액에, 수소화알루미늄리튬 0.15 g을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 약 0℃로 냉각하고, 이어서 수성 수산화나트륨 용액 (1 M) 15 mL를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 함수(wet) 황산나트륨을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 염을 셀라이트 상에서 여과하여 분리해 내고, 이어서 침강에 의해 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 97/3/0.3 혼합물로 용리함). 목적 생성물 0.64 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00082
20.5. 4,5,6,7-테트라클로로-2-{2-[4-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}이소인돌-1,3-디온
실시예 1 (단계 1.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 이전 단계에서 수득한 4-(2-히드록시에틸)-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올 0.63 g (2.16 mmol), 트리페닐포스핀 0.62 g (2.38 mmol), 4,5,6,7-테트라클로로이소인돌-1,3-디온 0.69 g (2.38 mmol), 및 테트라히드로푸란 10 mL 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 0.41 g (2.38 mmol)의 용액으로 출발하여, 목적 생성물 0.38 g을 수득하였다.
Figure pct00083
20.6. 4-(2-아미노에틸)-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올
실시예 1 (단계 1.4.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 아세토니트릴/테트라히드로푸란/물 혼합물 (2/1/1)에 용해된, 이전 단계에서 수득한 4,5,6,7-테트라클로로-2-{2-[4-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}이소인돌-1,3-디온 0.38 g (0.68 mmol), 및 에탄올 4.50 mL 중 에틸렌디아민 0.18 g (3.06 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리함), 목적 생성물 0.15 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00084
20.7. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[4-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
실시예 12 (단계 12.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 1,2-디클로로에탄 2.20 mL 중 이전 단계에서 수득한 4-(2-아미노에틸)-1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올 0.13 g (0.45 mmol), 단계 9.1.에서 수득한 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.187 g (0.58 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 200 ㎕ (1.12 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.027 g (0.22 mmol)으로 출발하여, 목적 생성물 0.165 g을 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 21 (화합물 29)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
21.1. tert-부틸 {2-[1-(4-브로모-페닐)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
톨루엔 100 mL에 현탁된 1-브로모-4-요오도벤젠 6.19 g (21.90 mmol), tert-부틸 (2-피페리딘-4-일에틸)카르바메이트 5.00 g (21.90 mmol), 탄산세슘 9.98 g (60.66 mmol) 및 BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 0.54 g (0.88 mmol)을 불활성 분위기 하에 위치시켰다. 이어서, 팔라듐 디아세테이트 0.098 g (0.44 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 팔라듐 디아세테이트 0.045 g (0.20 mmol) 및 BINAP 0.25 g (0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 12시간 동안 교반되도록 정치하였다. 반응 매질을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 분리해 내고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 목적 생성물 1.66 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00086
21.2. tert-부틸 {2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
실시예 10 (단계 10.5.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물 40 mL 중 이전 단계에서 수득한 tert-부틸 {2-[1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 1.50 g (3.91 mmol), 4-플루오로페닐보론산 0.66 g (4.70 mmol), 탄산세슘 3.82 g (11.74 mmol), 및 PdCl2dppf·CH2Cl2 0.32 g (0.39 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 목적 생성물 1.23 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00087
21.3. 2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸아민
실시예 14 (단계 14.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 디클로로메탄 20 mL 중 이전 단계에서 수득한 tert-부틸 {2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 1.10 g (2.76 mmol) 및 트리플루오로아세트산 2.11 mL (25.09 mmol)로 출발하여, 35％ 수산화나트륨으로 처리하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨 후, 목적 생성물 0.74 g을 무정형 오렌지색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00088
21.4. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트
실시예 12 (단계 12.3.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 1,2-디클로로에탄 10 mL 중 이전 단계에서 수득한 2-[1-(4'-플루오로비페닐-4-일)피페리딘-4-일]에틸아민 0.27 g (0.90 mmol), 단계 9.1.에서 수득한 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.29 g (0.90 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 320 ㎕ (1.81 mmol)로 출발하여, 에테르 중에서 연화처리한 후, 목적 생성물 0.26 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 22 (화합물 79)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (±)-[1-(4-클로로프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트
22.1 tert-부틸 (±)-3-[(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 1 (단계 1.6.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 1,2-디클로로에탄 100 mL 중 (±)-1-Boc-3-(아미노메틸)피롤리딘 (시판됨) 2.00 g (9.99 mmol), 단계 9.2.에서 수득한 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 3.52 g (10.98 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 2.61 mL (14.98 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.61 g (4.99 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 → 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 목적 생성물 1.32 g을 왁스 형태로 수득하였다.
Figure pct00090
22.2 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (±)-피롤리딘-3-일메틸카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 11 (단계 11.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. tert-부틸 3-[(3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 1.30 g (3.40 mmol), 및 디옥산 중 4 N 용액으로서의 염화수소 4.25 mL로 출발하여, 디에틸 에테르 중에서 연화처리한 후, 백색 분말 0.82 g을 수득하였다.
Figure pct00091
22.3 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (±)-[1-(4-클로로프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트
실시예 12 (단계 12.5.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 피롤리딘-3-일메틸카르바메이트 히드로클로라이드 0.19 g (0.60 mmol), 1,4-디클로로프탈라진 0.17 g (0.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.21 mL (0.15 mmol) (15분, 150℃)로 출발하여, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 → 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 목적 생성물 0.09 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 23 (화합물 82)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
23.1 tert-부틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
실시예 14 (단계 14.4.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. tert-부틸 (2-아제티딘-3-일에틸)카르바메이트 (시판됨) 3.00 g (12.57 mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 3.00 g (16.47 mmol) 및 7.73 mL (44.35 mmol)로 출발하여, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 → 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 생성물 4.00 g을 오렌지색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00093
23.2 2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸아민
실시예 11 (단계 11.2.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. tert-부틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트 3.67 g (10.60 mmol) 및 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 10.60 mL (42.38 mmol)로 출발하여, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 → 90/10/1 혼합물로 용리함), 생성물 1.75 g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00094
23.3 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸}카르바메이트
실시예 1 (단계 1.6.)에 기재된 절차에 따라 공정을 수행하였다. 2-[1-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]에틸아민 0.30 g (1.22 mmol), 실시예 8 (단계 8.3.)에 기재된 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 0.45 g (1.46 mmol), 디이소프로필에틸아민 0.53 mL (3.05 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.07 g (0.61 mmol)으로 출발하여, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 → 98/2/0.2 혼합물로 용리함), 생성물 0.41 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 24 (화합물 84)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (-)-[1-(4-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (±)-[1-(4-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트 0.32 g을 키랄 HPLC 정제용 크로마토그래피 (키랄팩(Chiralpak) AD 20 ㎛ 50x220 mm)에 의해 분리하여 (25/75 비율의 프로판올/n-헵탄 혼합물로 용리함), 생성물 0.070 g을 염기 형태로 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 25 (화합물 85)
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (+)-[1-(4-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트
3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 (±)-[1-(4-클로로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일메틸]카르바메이트 0.32 g을 키랄 HPLC 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD 20 ㎛ 50x220 mm)에 의해 분리하여 (25/75 비율의 프로판올/n-헵탄 혼합물로 용리함), 생성물 0.090 g을 염기 형태로 수득하였다.
Figure pct00097
하기 표 1은 본 발명에 따른 수많은 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시한다.
이 표에서:
- 모든 화합물은 염기 형태로 존재하고;
- "m.p. (℃)" 칼럼은 생성물의 융점을 섭씨 온도 (℃)로 제공하고;
- 용어 "Rot."는 화합물의 좌선성 또는 우선성 성질을 나타내고;
- 점선 결합 " - - - - "는 분자의 나머지에 치환기를 연결하는 결합을 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
하기 표 2는 표 1의 화합물에 대한 1H NMR 분석 및 LC-MS 분석의 결과를 제공한다. 이 표에서, RT 칼럼은 체류 시간을 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
본 발명의 화합물을 효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)에 대한 그의 억제 효과를 측정하는 약리 시험에 적용시켰다.
프로토콜 1 : FAAH에 의한 아난다미드 [에탄올아민 1-3H]의 가수분해 생성물을 측정하는 것을 기반으로 하는 방사선 효소 시험에서 억제 활성을 입증하였다 (문헌 [Life Sciences (1995), 56, 1999-2005] 및 [Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004), 60(2), 171-177]). 이에 따라, 마우스 뇌 (소뇌 제외)를 수거하여 -80℃에서 저장하였다. 막 균질물을, 즉석에서 프레셀리스(Precellys)® 장치를 이용하여 조직을 반응 완충액 (10 mM 트리스-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)) 중에 균질화시켜 제조하였다. 효소적 반응을 96-웰 멀티스크린(Multiscreen) 여과 플레이트에서 70 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA, 1 mg/ml)으로 보충된 반응 완충액을 효소적 반응, 및 화합물과 아난다미드 [에탄올아민 1-3H]의 희석을 위해 사용하였다. BSA를 함유하는 반응 완충액 (43 ㎕/웰), 상이한 농도의 희석된 시험 화합물 (7 ㎕/웰, 1％ DMSO 함유) 및 막 제제 (10 ㎕/웰, 즉 시험 당 조직 200 ㎍)를 연속적으로 웰에 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 20분 동안 효소와 함께 예비 인큐베이션한 후, 차가운 아난다미드로 희석시킨 아난다미드 [에탄올아민 1-3H] (비활성(specific activity) 15-20 Ci/mmol) (10 ㎕/웰, 최종 농도 10 μM, 시험 당 0.01 μCi)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 1.5 M NaCl 및 0.5 M HCl 완충액 중에 제조된 5 M 활성 차콜 용액 (50 ㎕/웰)을 첨가하여 효소적 반응을 정지시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 에탄올아민 [1-3H]을 함유하는 수성 상을 진공 하에 여과하여 회수하고, 액체 섬광에 의해 계수하였다.
프로토콜 2 : FAAH에 의한 아라키도노일 7-아미노-4-메틸쿠마린 아미드 (AAMC)의 가수분해의 형광 생성물을 측정하는 것을 기반으로 하는 효소 시험에서 형광 기술을 통해 억제 활성을 입증하였다 (문헌 [Analytical Biochemistry (2005), 343:143-151], [J. of Biomolecular Screening (2006), 11(5): 519-527] 및 [J. of Neurosciences Methods (2007), 161: 47-54]). 이에 따라, 마우스 뇌 (소뇌 제외)를 수거하여 -80℃에서 저장하였다. 뇌 균질물을, 즉석에서 프레셀리스® 장치를 이용하여 조직을 반응 완충액 (10 mM 트리스-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)) 중에 균질화시켜 제조하였다. 효소적 반응을 흑색 폴리스티렌 384-웰 플레이트에서 50 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA, 1 mg/ml)으로 보충된 반응 완충액을 효소적 반응, 화합물의 희석 및 AAMC의 희석을 위해 사용하였다. BSA를 함유하는 반응 완충액 (25 ㎕/웰), 상이한 농도의 희석된 시험 화합물 (5 ㎕/웰, 1％ DMSO 함유) 및 막 제제 (10 ㎕/웰, 즉 시험 당 조직 200 ㎍)를 연속적으로 웰에 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 20분 동안 효소와 함께 예비 인큐베이션한 후, 웰 당 10 ㎕의 기질 (AAMC, 최종 농도 10 μM)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 40분 동안 인큐베이션한 후, 생성된 아미노메틸 쿠마린 (AMC)을 형광 계수 (엔비전(Envision) 플레이트 판독기)에 의해 측정하였다.
상기 조건 하에, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 0.001 내지 1 μM의 IC50 값 (대조군 FAAH 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 가졌다. 특정 화합물은 50 nM 미만, 및 보다 특히 15 nM 미만의 IC50 값을 가졌다.
하기 표 3에 본 발명의 화합물을 이용하여 얻은 IC50 값의 예를 제공하였다.
<표 3>
Figure pct00116
이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 효소 FAAH에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성을 무통증 시험에서 평가하였다.
이에 따라, 체중이 25 내지 30 g인 수컷 OF1 마우스에게 PBQ (페닐벤조퀴논, 5％ 에탄올을 함유한 0.9％ 염화나트륨 용액 중 2 mg/kg)를 복강내 (i.p.) 투여하는 것은, 주사 후 5 내지 15분의 기간 내에 평균 30회의 비틀림 또는 수축의 복부 스트레치를 유발하였다. 시험 화합물을 PBQ 투여 전 60분 또는 120분에 0.5％의 트윈 80 중 현탁액으로 경구로 (p.o.) 또는 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 상기 조건 하에서, 본 발명의 가장 효능있는 화합물은 1 내지 30 mg/kg의 용량 범위 상에서 PBQ에 의해 유도된 스트레치의 횟수를 30％ 내지 80％ 만큼 감소시켰다.
예를 들어, 표의 화합물 1 및 19는 120분에 30 mg/kg p.o.의 용량에서 PBQ에 의해 유발된 스트레치의 횟수를 각각 55％ 및 30％ 만큼 감소시켰다.
효소 FAAH (문헌 [Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121])는 다양한 지방산의 아미드 및 에스테르의 내생 유도체, 예컨대 N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤의 가수분해를 촉매화한다. 상기 유도체는 특히 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 상호작용함으로써 다양한 약리 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 차단하고, 상기 내생 물질의 조직 함량을 증가시킨다. 이러한 점에서, 상기 화합물은 내생 칸나비노이드, 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 질환 및 질병이 언급될 수 있다:
통증, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 신경병증성 통증, 예컨대 헤르페스 바이러스 및 당뇨병 및 화학요법과 관련된 형태, 염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 말초 통증, 현기증, 구토, 메스꺼움, 특히 화학요법 후의 메스꺼움, 섭식 장애, 특히 식욕부진, 및 다양한 종류의 악액질, 신경학적 및 정신과적 병리상태: 떨림, 운동이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박 행동, 뚜렛 증후군, 모든 형태의 우울증, 및 임의의 어떤 종류 및 기원의 불안, 기분 장애, 정신병, 급성 및 만성 신경변성 질환: 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 뇌 허혈 관련 병변, 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변, 간질, 수면 장애, 예컨대 수면 무호흡, 심혈관 질환, 특히 고혈압, 심부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈, 신장 허혈, 암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌 종양, 전립선 종양, 뇌 종양 (교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 핍지교종, 신경총 종양, 신경상피종, 송과선 종양, 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종), 면역계 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식편 거부, 형질세포주에 영향을 미치는 질환, 알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염, 접촉성 피부염, 기생충성, 바이러스성 또는 박테리아성 감염성 질환: AIDS, 수막염, 염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 골다공증, 안구 질병: 고안압증, 녹내장, 폐 질병: 기도 질환, 기관지경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 기도의 만성 폐쇄, 기종, 위장 질환: 과민성 장 증후군, 장의 염증성 장애, 궤양, 설사, 요실금 및 방광 염증.
상기 언급된 병리상태 치료용 의약품의 제조에 있어서의, 염기 형태, 또는 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명의 대상은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 또는 대안적으로 제약상 허용되는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약품이다. 상기 의약품의 치료 용도는 특히 상기 언급된 병리상태의 치료에 있어서 발견된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 주요 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 화합물은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 형태에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 경막내, 비내, 경피, 폐, 안구 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 주요 활성 성분, 또는 그의 가능한 산 부가염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 인간 및 동물에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립, 츄잉 검 및 경구용 용액제 또는 현탁액, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 및 직장 또는 질 투여 형태를 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg.
상기 단위 형태는 제시 형태에 따라, 체중 1 kg 당 주요 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 1일 투여가 되도록 투여된다.
보다 높거나 낮은 용량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있고, 이러한 용량 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 통상의 관행에 따라, 각각의 환자에게 적합한 용량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 산 부가염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00117

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
    n은 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, m은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    A는 공유 결합 또는 기 C1 -8-알킬렌을 나타내고;
    R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고,
    R5는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6은 할로겐 원자, 또는 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, C1 -6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시, C1 -6-할로티오알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
    R7은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 페닐옥시, 벤질옥시 및 피리미딘옥시로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 또는 불소 원자, 기 C1 -6-알킬 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
    R4는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    상기 기는 할로겐 원자, 기 C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, C1 -6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8)(C1 -3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9, -O-(C1-3-알킬렌)-O-, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 페닐, 페닐옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 피리미디닐 기는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시, C1 -6-할로티오알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는
    이들을 보유하는 원자(들)와 함께,
    NR8R9의 경우에는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 및 피페라진 고리로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 C1 -6-알킬 또는 벤질로 임의로 치환되고;
    NR8COR9의 경우에는 락탐 고리를 형성하고; NR8CO2R9의 경우에는 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리를 형성하고; NR8SO2R9의 경우에는 술탐 고리를 형성하고; NR8SO2NR8R9의 경우에는 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, C1 -6-알킬 또는 NR8R9 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2의 정수를 나타내고, m이 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 기 C1 -8-알킬렌을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5가 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴녹살리닐 기를 나타내고;
    R6이 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, C1 -6-할로알콕시, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R7이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬 또는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴 기로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기가 기 C1 -6-알킬, COOR8, CON(R8)(C1 -3-알킬렌-NR10R11), CONR8R9, 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 페닐기가 할로겐 원자 및 기 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는 이들을 보유하는 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고;
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5가 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 퀴놀리닐 기를 나타내고;
    R6이 할로겐 원자를 나타내고;
    R7이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고;
    R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고;
    R4가 3-카르바모일이속사졸-5-일 기를 나타내고;
    n이 2의 정수를 나타내고, m이 2의 정수를 나타내고,
    A가 알킬렌기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 하기 화학식 II의 아민을, 염기의 존재 하에 용매 중에서 실온 내지 상기 용매의 환류점의 온도에서 하기 화학식 III의 카르보네이트와 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00118

    <화학식 III>
    Figure pct00119

    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고;
    Z는 수소 원자 또는 니트로기를 나타낸다.
  10. 하기 화학식 II의 아민을, 염기의 존재 하에 용매 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 카르바메이트 유도체를 얻고, 이어서 이에 따라 수득한 화학식 IV의 카르바메이트 유도체를, 염기의 존재 하에 용매 중에서 실온 내지 상기 용매의 환류점의 온도에서 화학식 HOCHR3R4 (IIIa) (여기서, R3 및 R4는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 알콜의 작용을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00120

    <화학식 IV>
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    A, R1, R2, m 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고;
    Z는 수소 원자 또는 니트로기를 나타낸다.
  11. - 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산에 의한 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응,
    - 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬주석 유도체를 사용하는 스틸(Stille) 유형의 반응,
    - 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 아연산염 유도체를 사용하는 네기시(Negishi) 유형의 반응
    으로부터 선택된, 전이 금속에 의해 촉매화된 반응을 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 수행하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는,
    R1이 특히 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌 유형의 기 R6으로 치환되거나 또는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7로 치환된 기 R5를 나타내는,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    A, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고;
    U2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 O-트리플레이트 기를 나타내고, U2는 상기 기 R6 또는 R7을 도입하기에 바람직한 위치에 있다.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  13. 하나 이상의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  14. 내생 칸나비노이드 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 급성 또는 만성 통증, 현기증, 구토, 메스꺼움, 섭식 장애, 신경학적 및 정신과적 병리상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스성 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질병, 폐 질병, 위장 질환 또는 요실금의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
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