EA019742B1 - Карбаматные производные алкилгетероциклов, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Карбаматные производные алкилгетероциклов, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA019742B1
EA019742B1 EA201170686A EA201170686A EA019742B1 EA 019742 B1 EA019742 B1 EA 019742B1 EA 201170686 A EA201170686 A EA 201170686A EA 201170686 A EA201170686 A EA 201170686A EA 019742 B1 EA019742 B1 EA 019742B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
group
ethyl
broad
alkyl
Prior art date
Application number
EA201170686A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170686A1 (ru
Inventor
Ахмед Абуабделла
Натали Шерез
Од Фэйоль
Мурад Саади
Жюльен Ваш
Коринн Вероник
Филипп Иэш
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40852115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019742(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201170686A1 publication Critical patent/EA201170686A1/ru
Publication of EA019742B1 publication Critical patent/EA019742B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, отвечающему общей формуле (I), в которой Rозначает атом водорода или фтора либо гидроксил, C-алкил или группу NRR; n означает целое число, равное 1, 2 или 3, и m означает целое число, равное 1 или 2; А означает ковалентную связь или C-алкиленовую группу; Rозначает группу R, необязательно замещенную одной или несколькими группами Rи/или R; Rозначает группу, выбранную из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, фталазинила и хиноксалинила; Rозначает атом галогена, нитрогруппу, C-алкил, С-алкоксил, С-галогеналкил, C-галогеналкоксил или -О-(C-алкилен)-О-; Rозначает фенил, который может быть замещен одной или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга группами R; Rозначает трифторметил, C-алкил или атом водорода; Rозначает группу, выбранную из фуранила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, имидазолила и триазолила; причем эта группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C-алкила, COR, CONRR, CON(R)(С-алкилен-NRR) и фенила; причем фенил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена и C-алкоксила; R, R, Rи Rозначают, независимо друг от друга, атом водорода или C-алкил или с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют в случае NRRпиперазиновый цикл, причем этот цикл необязательно замещен C-алкилом; в форме основания или аддитивной соли кислоты; к его применению в терапии.

Description

Объектом настоящего изобретения являются карбаматные производные алкилгетероциклов, их получение и их применение в терапии.
Всегда существует необходимость нахождения и получения ингибиторов фермента РААН (гидролаза амида жирной кислоты). Соединения согласно изобретению отвечают этой цели. Эти соединения должны обладать метаболическими, фармакокинетическими и токсикологическими свойствами, позволяющими осуществлять их использование в качестве лекарственных средств. Из этих свойств можно, в частности, назвать ингибирующее воздействие на цитохромы Р450 и, более конкретно, на изофермент СУР3А4.
В документе \УО 2004/099176 описаны соединения, обладающие ингибирующей фермент РААН активностью, имеющие гликольамидную карбаматную группу.
Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I)
(I) в которой К2 означает атом водорода или фтора либо гидроксил, С1-6-алкил или группу ΝΚ8Κ9;
η означает целое число, равное 1, 2 или 3, и т означает целое число, равное 1 или 2;
А означает ковалентную связь или С1-8-алкиленовую группу;
К1 означает группу К5, необязательно замещенную одной или несколькими группами К6 и/или К7;
К5 означает группу, выбранную из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, фталазинила, и хиноксалинила;
К6 означает атом галогена, нитрогруппу, С1-6-алкил, С1-6-алкоксил, С1-6-галогеналкил, С1-6-галогеналкоксил или -О-(С1-3-алкилен)-О-;
К7 означает фенил, который может быть замещен одной или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, группами Кб;
К3 означает трифторметил, С1-6-алкил или атом водорода;
Кд означает группу, выбранную из фуранила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, имидазолила и триазолила; причем эта группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6-алкила, СО2К8, СОNК8К9, СОN(К8)(С1-3-алкилен-NК10К11) и фенила; причем фенил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6-алкоксила;
К8, К9, К10 и К11 означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-6-алкил или с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют в случае ΝΚ8Κ9 пиперазиновый цикл, причем этот цикл необязательно замещен С1-6-алкилом.
Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений образована соединениями, в которых η означает целое число, равное 2, и т означает целое число, равное 2.
Среди соединений общей формулы (I) вторая подгруппа соединений образована соединениями, в которых А означает С1-8-алкиленовую группу.
Среди соединений общей формулы (I) третья подгруппа соединений образована соединениями, в которых К1 означает группу К5, необязательно замещенную одной или несколькими группами К6 и/или К7; К5 означает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, фталазинил или хиноксалинил; Кб означает нитрогруппу, С1-6-алкил, С1-6-алкоксил, С1-6-галогеналкил, С1-6-галогеналкоксил, -О-(С1-3-алкилен)-О- или атом галогена; К7 означает фенил, который может быть замещен одной или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, группами К6.
Среди соединений общей формулы (I) четвертая подгруппа соединений образована соединениями, в которых Кд означает группу, выбранную из оксазолила, изоксазолила, фуранила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила; причем эта группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6-алкила, СООК8, СО^К8)(С1-3-алкилен-№К1СКп), СОNК8К9, фенила; причем фенил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или С1-6-алкоксила; К8 и К9 означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-6-алкил или вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пиперазиновый цикл; К10 и К11 означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-6-алкил.
Среди соединений общей формулы (I) пятая подгруппа соединений образована соединениями, в которых К1 означает группу К5, необязательно замещенную одной или несколькими группами К6 и/или К7; К5 означает фенил, пиридинил, пиразинил или хинолинил; Кб означает атом галогена; К7 означает фенил, который может быть замещен одной или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, группами К6; К2 и К3 означают атом водорода; Кд означает 3-карбамоилизоксазол-5-ил; η означает целое число, равное 2, и т означает целое число, равное 2; А означает С1-8-алкиленовую группу.
- 1 019742
Из соединений общей формулы (I) могут быть указаны следующие соединения (номенклатура ИЮПАК, получаемая согласно программному обеспечению Аи1оИот):
1) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
2) 2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
3) 3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
4) 3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
5) 3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
6) 5-метил-3-фенилизоксазол-4-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
7) 3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
8) 1-метил-1Н-пиразол-3-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этилкарбамат;
9) [1,2,3]тиадиазол-4-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этилкарбамат;
10) 5-трет-бутил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
11) 5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
12) 5-(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
13) 5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
14) 5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4ил]этилкарбамат;
15) 3 -(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-2-[1 -(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
16) 3-(3-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
17) 5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-3-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
18) [1,2,3]тиадиазол-4-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
19) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил4-ил]этилкарбамат;
20) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
21) 4-карбамоилоксазол-2-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этилкарбамат;
22) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[6'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
23) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
24) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[6'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил4-ил]этилкарбамат;
25) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
26) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
27) 3-диметилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[6'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
28) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(3-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил4-ил]этилкарбамат;
29) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
30) 3-диметилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат;
31) 3-диметилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;
32) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-{1-[6-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]пиперидин-4ил}этилкарбамат;
33) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[6-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
- 2 019742
34) 3-диметилкарбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[6-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
35) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[5-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
36) 3-диметилкарбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[5-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
37) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил] этил } карбамат;
38) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил] этил } карбамат;
39) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[5-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
40) 3-диметилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил] этил } карбамат;
41) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[6-(4-фторфенил)пиридазин-3-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
42) 3-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-{2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиридинил-4 -ил] этил } карбамат;
43) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(5'-изобутил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этилкарбамат;
44) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[5'-(2,2-диметилпропил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4 -ил] этил } карбамат;
45) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(5'-м-толил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этилкарбамат;
46) 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)изоксазол-5-илметил-{2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2'] бипиридинил-4 -ил] этил } карбамат;
47) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[5'-(3-трифторметоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-ил]этил}карбамат;
48) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[5'-(3-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4 -ил] этил } карбамат;
49) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[5'-(3-фтор-5-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-ил]этил}карбамат;
50) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(5'-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиридинил-4 -ил] этилкарбамат;
51) этил-5-[4-фтор-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил] изоксазол-3 -карбоксилат;
52) 1 -метил-1Н-пиразол-3 -илметил-{3-[1 -(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]пропил}карбамат;
53) 5-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоилоксиметил}изоксазол-3-карбоновая кислота;
54) 5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил-[1-(6-хлорхиноксалин-2-ил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат;
55) 5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил]метилкарбамат;
56) этил-5-[1 -(6-хлорхинолин-2-ил)-4-фторпиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил]изоксазол-3 карбоксилат;
57) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[4-фтор-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-
-ил] метилкарбамат;
58) 5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил-[1-(4-нитро-2-трифторметилфенил)пиперидин-4ил]метилкарбамат;
59) 5 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-3 -илметил- [ 1 -(4-хлорфталазин-1 -ил)пиперидин-4-ил] метилкарбамат;
60) 3 -метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил-{ 2-[3 -диметиламино-1 -(4 -трифторметилпиримидин-2 ил)азетидин-3 -ил]этил}карбамат;
61) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-этил-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4 -ил] этил} карбамат;
62) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-гидрокси-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4 -ил] этил}карбамат;
63) 2,2,2-трифтор-1-(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)этил-{2-[1 -(4-хлорфталазин-1-ил)-3 -диметиламиноазетидин-3 -ил] этил} карбамат;
64) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(6-хлорхиноксалин-2-ил)-4-этилпиперидин-4ил] этил } карбамат;
- 3 019742
65) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(6-хлорхиноксалин-2-ил)-4-изобутилпиперидин-4ил] этил } карбамат;
66) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-изобутил-1-(4-нитро-2-трифторметилфенил)пиперидин-4 -ил] этил}карбамат;
67) 5 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-3 -илметил-( 1 -изохинолин-1 -илпиперидин-4 -илметил)карбамат;
68) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[5-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
69) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-(2-{1-[5-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]пиперидин-4ил}этил)карбамат;
70) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил]карбамат;
71) этил-5-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоилоксиметил}изоксазол-3карбоксилат;
72) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-метил-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4 -ил] этил} карбамат;
73) 2,2,2-трифтор-1-(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)этил-{2-[1 -(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4ил] этил } карбамат;
74) (+/-)-3-карбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азепан-4-ил]карбамат;
75) 3 -метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1 -(4-хлорфталазин-1 -ил)пиперидин-4-ил]карбамат;
76) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-нитро-2-трифторметилфенил)пиперидин-4-ил]карбамат;
77) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(6-хлорхиноксалин-2-ил)пиперидин-4-ил]карбамат;
78) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(6-хлорхиноксалин-2-ил)-4-метилпиперидин-4ил] этил } карбамат;
79) (+/-)-3 -метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил-[1 -(4-хлорфталазин-1 -ил)пирролидин-3 -илметил]карбамат;
80) 1-фуран-3-ил-3-метилбутил-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат;
81) 1-фуран-3-ил-3-метилбутил-{2-[6'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил] этил } карбамат;
82) 3 -карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1 -(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3 ил] этил } карбамат;
83) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3ил] этил } карбамат;
84) (-)-3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-илметил]карбамат;
85) (+)-3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-илметил]карбамат, в форме основания или аддитивной соли кислоты.
Соединения общей формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Соединения общей формулы (I) также могут существовать в форме цис-(2)- или транс-(Е)-стереоизмеров. Эти стереоизомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли других пригодных кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также составляют часть изобретения.
В рамках настоящего изобретения под Ο1-ζ, где 1 и ζ могут принимать значения от 1 до 8, понимают углеродную цепь, которая может иметь от 1 до ζ атомов углерода, как, например, С1-3 углеродная цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода;
под алкилом понимают насыщенную, линейную или разветвленную алифатическую группу; например С1-6-алкил представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь из 1-6 атомов углерода, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;
под алкиленом понимают насыщенную, линейную или разветвленную, двухвалентную алкильную группу, например С1-3-алкиленовая группа представляет собой, линейную или разветвленную, двухвалентную углеродную цепь из 1-3 атомов углерода, более конкретно метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;
под циклоалкилом понимают циклическую алкильную группу, например С3-7-циклоалкил представляет собой циклическую углеродную группу из 3-7 атомов углерода, более конкретно циклопропил, цик
- 4 019742 лобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;
под алкоксилом понимают -О-алкильную группу с насыщенной, линейной или разветвленной алифатической цепью;
под тиоалкилом понимают -8-алкильную группу с насыщенной, линейной или разветвленной алифатической цепью;
под галогеналкилом понимают алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом галогена;
под галогеналкоксилом понимают алкоксильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом галогена;
под галогентиоалкилом понимают тиоалкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом галогена;
под атомом галогена понимают фтор, хлор, бром или йод. Соединения согласно изобретению могут быть получены различными способами, проиллюстрированными на нижеследующих схемах.
Так, первый способ (схема 1) состоит во введении во взаимодействие амина общей формулы (II), в которой А, К1, К2, т и η имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения, с карбонатом общей формулы (III), в которой Ζ означает атом водорода или нитрогруппу, К3 и К4 имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как толуол или 1,2-дихлорэтан, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Один вариант получения соединений общей формулы (I) (схема 1) состоит во введении во взаимодействие амина общей формулы (II), такого как указанный выше, с фенилхлорформиатом или 4нитрофенилхлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, с получением карбаматного производного общей формулы (IV), в которой А, К1, К2, т и η имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения и Ζ означает атом водорода или нитрогруппу. Полученное, таким образом, карбаматное производное общей формулы (IV) затем превращают в соединение общей формулы (I) путем воздействия спирта общей формулы НОСНК3К4 (Ша), такого как указанный выше, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Второй способ (схема 2) позволяет получать соединения общей формулы (I), в которой Κι означает группу Κ5, особенно замещенную группой Кб С|-6-алкильного. С3-7-циклоалкильного или С. циклоалкил-С1-3-алкиленового общей формулы (I).
-3-7группой К7, такой как указанная в случае вышеприведенной типа, или
Схема 2
Так, первая стадия состоит во введении во взаимодействие амина общей формулы (Па), в которой А, К2, т и η имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения и СР означает защитную группу, такую как Вос (трет-бутилоксикарбонил), СЬх (бензилоксикарбонил), бензил или бензгидрил, с производным общей формулы (V), в которой К5 имеет вышеуказанное значение, и1 означает атом галогена или О-трифлатную группу и и2 означает атом хлора, брома, йода или О-трифлатную группу, используя реакции ароматического, гетероароматического нуклеофильного замещения или Νарилирования, Ν-гетероарилирования по Бухвальду, например, при использовании катализатора на основе палладия или меди, с получением промежуточного продукта общей формулы (^а), в которой А, К2,
- 5 019742
К5, т, η, и2 и СР имеют вышеуказанные значения. Таким образом, полученное соединение (1Уа). вопервых, подвергают реакции удаления защиты, например, в присутствии трифторуксусной кислоты или раствора хлороводорода (5н.) в изопропаноле или диоксане, затем подвергают реакции конденсации с карбонатом общей формулы (III), такой как указанная выше, при условиях, описанных в случае вышеприведенной схемы 1, с получением карбаматного производного общей формулы (1УЬ), в которой А, К2, К5, т, η, и2 и Ζ имеют вышеуказанные значения. Таким образом, полученное соединение общей формулы (1УЬ) затем превращают в карбаматное производное общей формулы (1а) путем воздействия спирта общей формулы НОСНК3К4 (111а), такой как указанная выше, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Последняя стадия состоит в осуществлении реакции сочетания, катализируемой с помощью переходного металла, как палладий(0), промежуточного продукта общей формулы (1а), в которой А, К2, К3, К4, К5, т, η и и2 имеют вышеуказанные значения, причем и2 находится в положении, где желают ввести группу Кб или К7:
либо по реакции типа реакции Сузуки, например, с помощью алкил-, циклоалкил-, арил- или гетероарилбороновой кислоты;
либо по реакции типа реакции Стилла, например, используя арильное или гетероарильное производное триалкилолова;
либо по реакции типа реакции Негиши, например, используя алкил-, циклоалкил-, арил- или гетероарилгалогенидное производное цинка.
Схема 3
(11Ь)
Третий способ (схема 3) состоит, во-первых, во введении во взаимодействие амина общей формулы (11Ь), в которой А, К2, т и η имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) и РС имеет вышеуказанное значение, с карбонатом общей формулы (III), такой как указанная выше, при условиях, описанных выше в случае реакции амина общей формулы (II) с карбонатом общей формулы (III), затем в осуществлении реакции удаления защиты, например, в присутствии раствора хлороводорода (5н.) в изопропаноле или в диоксане, с получением промежуточного продукта общей формулы (й), в которой А, К2, К3, К4, т и η имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения.
Один вариант получения промежуточных продуктов общей формулы (ЗЬ) (схема 3, вариант пути А) состоит во введении во взаимодействие амина общей формулы (Па), такой как указанная выше, с фенилхлорформиатом или 4-нитрофенилхлорформиатом, при условиях, описанных выше, когда соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с соединением формулы (IV) (схема 1, вариант), с получением карбаматного производного общей формулы (Γνε), в которой А, К2, т и η имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения, РС и Ζ имеют вышеуказанные значения. Таким образом, полученное карбаматное производное общей формулы (Γνε) затем превращают в соединение общей формулы Са) путем воздействия спирта общей формулы НОСНК3К4 (Ша) при условиях, описанных выше, когда соединение формулы (IV) вводят во взаимодействие с соединением формулы (Ша) (схема 1, вариант).
Соединение общей формулы (I) затем получают путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (ЗЬ) с производным общей формулы ^а), в которой К1 и и1 имеют указанные в случае общей формулы (I) значения, используя условия ароматических или гетероароматических нуклеофильных реакций замещения, например, с помощью основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или Ν,Ν-диметиламинопиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Это превращение может быть также осуществлено, используя условия Ν-арилирования или Ν-гетероарилирования по Бухвальду, например, при использовании катализатора на основе палладия или меди.
Согласно схеме 3 путь В соединения общей формулы (I), в которой К! означает группу К5, особенно замещенную группой Кб С1-б-алкильного, С3-7-циклоалкильного или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкиленового типа, или группой К7, такой как указанная в случае вышеприведенной общей формулы (I), также могут быть получены по реакции связывания, катализируемой с помощью переходного металла, как, например, палладий(0), осуществляемой при использовании соединения общей формулы (1а), в которой А, К.2, В3, Β·|. К.5, т, п, о и р имеют указанные в случае общей формулы (I) значения и и2 означает атом хлора, брома, йода или трифлатную группу, причем и2 находится в положении, где желают ввести группу В6 или В7 (схема 3, путь В), согласно реакционным условиям, используемым для превращения соединения формулы (1а) в соединение формулы (I) (см. схему 2).
Промежуточный продукт общей формулы (1а), такой как приведенная выше, предварительно получают путем введения во взаимодействие амина общей формулы (1Ь), такой как указанная выше, с производным общей формулы (УЬ), в которой К.5, И1 и и2 имеют вышеуказанные значения, согласно условиям, указанным выше на схеме 2, когда соединение формулы (11а) вводят во взаимодействие с соединением формулы (V), получая соединение формулы (1Уа).
Один вариант получения промежуточных продуктов общей формулы (1а) (схема 3, вариант пути В) состоит, во-первых, во введении во взаимодействие амина общей формулы (11Ь), в которой А, К.5, К.2, т и п имеют указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I) значения и и2 имеет вышеуказанное значение, с карбонатом общей формулы (III), такой как указанная выше, при условиях, указанных выше в случае реакции амина общей формулы (II) с карбонатом общей формулы (III), с получением промежуточного продукта общей формулы Да), в которой А, К.5, К.2, К.3, К.4, т и п имеют указанные в случае общей формулы (I) значения и и2 имеет вышеуказанное значение.
Другой объект настоящего изобретения относится к следующим промежуточным продуктам формулы ДЬ).
3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметилпирролидин-3-илметилкарбаматгидрохлорид,
т.пл. (температура плавления) (°С): 187-189;
ЬС-М8 (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия): М+Н=283;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н); 8,00 (м, 2Н); 6,80 (м, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 3,60 (м, 1Н); 3,45 (м, 1Н); 3,30 (м, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,90 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,50 (м, 1Н); 2,05 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н).
3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(4-метилпиперидин-4-ил)этил]карбамат,
т.пл.: 188-190°С;
ЬС-М8=М+Н=361;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,50 (ушир. с, 1Н); 7,45 (ушир. с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,00 (м, 6Н); 2,75 (д, 3Н); 1,60-1,40 (м, 6Н); 0,95 (м, 3Н).
3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(4-изобутилпиперидин-4-ил)этил]карбамат, ЬС-М8=М+Н=367;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,50 (ушир. с, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,00 (м, 6Н); 2,75 (д, 3Н); 1,70 (м, 1Н); 1,50 (м, 6Н); 1,30 (м, 2Н); 0,90 (д, 6Н).
3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(4-этилпиперидин-4-ил)этил]карбаматгидрохлорид, т.пл.: 222-224°С;
ЬС-М8=М+Н=339;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 2Н); 7,40 (т, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 2,95 (м, 6Н); 2,75 (д, 3Н); 1,55 (кв, 2Н); 1,45 (т, 2Н); 1,35 (м, 4Н); 0,80 (т, 3Н).
3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметилпиперидин-4-илкарбамат,
ЬС-М8=М+Н=283;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,80 (с ушир., 1Н); 8,70 (м, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 1Н); 3,65 (м, 1Н); 3,25 (м, 2Н); 3,00 (м, 2Н); 2,80 (д, 3Н); 1,95 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н).
5-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметилпиперидин-4-илметилкарбамат,
ЬС-М8=М+Н=282;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,25 (т ушир., 1Н); 4,90 (с, 2Н); 2,80 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 2,30 (м, 2Н); 1,40 (м, 2Н); 1,30 (м, 1Н); 1,10 (д, 6Н); 0,85 (м, 2Н).
2,2,2-Трифтор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил-[2-(3-диметиламиноазетидин-3-ил)этил]карбаматгидрохлорид,
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 12,50 (ушир. с, 1Н); 10,00 (ушир. с, 1Н); 9,20 (ушир. с, 1Н); 8,30 (т, 1Н);
7,60 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 6,80 (м, 1Н); 4,50 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 3,40 (м, 2Н); 2,70 (с, 6Н); 2,15 (м, 2Н).
3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(3-диметиламиноазетидин-3-ил)этил]карбаматгидрохлорид,
т.пл.: 210-212;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 12,50 (ушир. с, 1Н); 9,80 (ушир. с, 1Н); 9,20 (ушир. с, 1Н); 8,80 (ушир. с, 1Н); 7,80 (ушир. с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 3,40 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,55 (с, 6Н); 2,10 (т, 2Н).
Этил-5-(4-фторпиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил)изоксазол-3-карбоксилаттрифторацетат 1 -метил-1Н-пиразол-3 -илметил-(3 -пиперидин-4-илпропил)карбамат,
ЬС-М8=М+Н=281;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 9,10 (с ушир., 1Н); 8,85 (с ушир., 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,15 (с ушир., 1Н); 6,20
- 7 019742 (с, 1Н); 4,90 (с, 2Н); 3,80 (с, 3Н); 3,20 (м, 2Н); 3,00 (м, 2Н); 2,80 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 1,50-1,20 (м, 6Н).
-Карбамоилизоксазол-5 -илметилазепан-4-илкарбамат.
Другой объект настоящего изобретения относится к следующим промежуточным продуктам формулы (II):
[ 1 -(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ил]метиламин;
4-(2-аминоэтил)-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол,
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 8,40 (д, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 4,50 (м, 2Н); 3,50-3,20 (м, 2Н); 3,20 (м, 2Н); 2,90-
2,60 (ушир. с, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,50-1,30 (м, 4Н).
2-[5'-(3-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этиламин;
2-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]этиламин,
ЬС-М8=М+Н=299;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,60 (м, 2Н); 7,50 (д, 2 Н); 7,25 (м, 2Н); 7,00 (д, 2Н) 3,75 (м, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 2,75 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н) 1,50 (м, 1Н); 1,35 (м, 2Н); 1,25 (м, 2Н).
2-(5'-Изобутил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этиламин,
ЬС-М8=М+Н=262;
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 8,00 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 4,25 (м, 2Н); 2,80 (м, 4Н); 2,35 (д, 2Н); 1,80 (м, 3Н); 1,60 (м, 1Н); 1,45 (м, 2Н); 1,30 (м, 4Н); 0,90 (д, 6Н).
2-{1-[6-(4-Фторфенил)пиридазин-3-ил]пиперидин-4-ил}этиламин;
2-[5'-(2,2-диметилпропил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этиламин;
2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этиламин;
2-{1-[6-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-ил}этиламин;
2-{1-[5-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}этиламин;
2-[1 -(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3 -ил]этиламин,
ЬС-М8=М+Н=247;
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 8,50 (д, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 4,30 (м, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 2,85 (м, 1Н); 2,75 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,30 (с ушир., 2Н).
Другой объект настоящего изобретения относится к следующим промежуточным продуктам формулы (11а):
трет-бутил-4-(2-аминоэтил)-4-этилпиперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(2-аминоэтил)-4-изобутилпиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3 -(2-аминоэтил)-3 -диметиламиноазетидин-1-карбоксилат.
Другой объект настоящего изобретения относится к следующим промежуточным продуктам формулы (IV):
нитрофенил-{2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этил}карбамат; 4-нитрофенил-{2-[5'-(3-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этил}карбамат; 4-нитрофенил-[2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этил]карбамат;
4-нитрофенил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат;
4-нитрофенил-(2-{1-[6-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-ил}этил)карбамат;
4-нитрофенил-(2-{1-[5-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}этил)карбамат;
4-нитрофенил-[2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этил]карбамат.
Другие соединения общих формул (II), (11а), (III), (111а) и (IV), а также другие реагенты являются коммерчески доступными или описаны в литературе либо же могут быть получены согласно способам, которые там описаны или которые известны специалисту в данной области.
В частности, карбонат общей формулы (III) может быть получен согласно любому способу, описанному в литературе, например, путем введения во взаимодействие спирта общей формулы НОСНВ3В4 (Ша), в которой В3 и В4 имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I), такой как приведенная выше, с фенилхлорформиатом или 4-нитрофенилхлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
Нижеследующие примеры поясняют получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объема охраны изобретения и предназначены только для пояснения изобретения. Микроанализы, ИК- и ЯМР-спектры и/или ЬС-М8 (жидкостная хроматография, связанная с масс-спектрометрией) подтверждают структуры и чистоту полученных соединений.
Способ А: ИРЬС/ТОР - градиент 3 мин. - Н2О/АСНТФУК, ТО: 98% А - Т1,6 - Т2,1 мин: 100% В Т2,5 - Т3 мин: 98% А, путь А: Н2О + 0,05% ТФУК; путь В: АСН + 0,035% ТФУК; расход: 1,0 мл/мин Т°=40°С - ввод 2 мкл; колонка Асдийу ВЕН С18 (50x2,1 мм; 1,7 мкм); 220 нм.
Способ В: ВЭЖХ/ΖΟ - градиент 10 мин - СН3СОО1НН4, 5 мМ/АСН ТО: 100% А - Т5,5 - Т7 мин: 100% В - Т7,1 - Т10 мин: 100% А, путь А: СН3СООНН4 + 3% АСН путь В: АСН расход: 0,8 мл/мин Т°=40°С - ввод 2 мкл; колонка Сготакй С18 (50x2,1 мм; 3,5 мкм); 220 нм.
Т.пл. (РР) (°С) означает температуру плавления в градусах Цельсия.
Номера, указанные между скобками в заголовках примеров, соответствуют номерам первой колон
- 8 019742 ки нижеприводимой таблицы.
Номенклатура ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии) используется для названия соединений в нижеприводимых примерах.
Пример 1 (соединение № 9).
[1,2,3]Тиадиазол-4-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил] этилкарбамат.
1.1. 2-(5'-Бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этанол.
В автоклав вводят 11,00 г (46,43 ммоль) 2,5-дибромпиридина, 6,00 г (46,43 ммоль)пиперидин-4илэтанола и 6,74 г (48,76 ммоль) карбоната калия в 8 мл ДМСО. Затем нагревают при температуре 160°С в течение 20 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и водой. Водную фазу отделяют, экстрагируют два раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 11,00 г продукта в виде масла, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
1.2. 2-[5'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этанол.
В инертной атмосфере 3,60 г (12,62 ммоль) 2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил)этанола, полученного на стадии 1.1, 3,53 г (25,25 ммоль) 4-фторфенилбороновой кислоты, 5,23 г (37,87 ммоль) карбоната калия и 4,88 г (15,15 ммоль) тетрабутиламмонийбромида суспендируют в 20 мл воды. После этого добавляют 0,142 г (0,63 ммоль) Рб(ОЛс)2. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, отделяют соли путем фильтрации через целит, затем фильтрат обрабатывают этилацетатом, отделяют водную фазу, экстрагируют ее два раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 50/50 этилацетата и циклогексана.
Таким образом получают 1,6 г продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.= 118-120°С.
1.3. 2-{2-[5'-(4-Фторфенил)-3,4,5, 6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этил}изоиндол-1,3-дион.
К раствору 2,00 г (6,66 ммоль) 2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этанола, полученного на стадии 1.2, 2,096 г (7,99 ммоль) трифенилфосфина и 1,077 г (7,32 ммоль) фталимида в 40 мл тетрагидрофурана, охлажденному до температуры около -2°С, по каплям добавляют в инертной атмосфере раствор 1,61 г (7,99 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата (ΌΙΑΌ) в 4 мл тетрагидрофурана, все время поддерживая температуру реакционной среды в диапазоне от -2 до 0°С. Продолжают перемешивание при температуре 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч.
Концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяют, затем ее экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают их последовательно водным раствором хлороводорода (1н.), затем водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 20/80 этилацетата и циклогексана.
Таким образом получают 2,1 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.=180-182°С.
1.4. 2-[5'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этиламин.
К раствору 1,3 г (3,03 ммоль) 2-{2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этил}изоиндол-1,3-диона, полученного на стадии 1.3, в 30 мл этанола медленно добавляют при комнатной температуре 0,485 г (15,13 ммоль) гидразинмоногидрата. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, нерастворимую часть отделяют путем фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 20 мл диэтилового эфира и выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Снова отделяют нерастворимую часть и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 0,70 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.=88-94°С.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ (м.д.): 8,3 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,05 (д, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 4,25 (ушир. д, 2Н); 3,0-2,8 (м, 4Н); 1,8 (м, 2Н); 1,6-1,1 (м, 5Н).
1.5. 4-Нитрофенил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
К раствору 5 г (16,7 ммоль) 2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этиламина, полученного на стадии 1.4, 4,32 г (33,40 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,10 г (0,84
- 9 019742 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина в 50 мл дихлорметана, охлажденному до температуры около 0°С, маленькими порциями добавляют 3,7 г (18,37 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата. Продолжают перемешивание при температуре 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч.
К реакционной среде добавляют воду, водную фазу отделяют, экстрагируют ее несколько раз дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, их сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 4,6 г продукта в виде аморфного твердого вещества белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
ЬС-М8: М+Н=465;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н); 8,30 (д, 2Н); 8,10 (т ушир., 1Н); 7,80 (м, 1Н); 7,70 (м, 2Н); 7,45 (д, 2Н); 7,25 (м, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 4,35 (м, 2Н); 3,20 (м, 2Н); 2,80 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н); 1,50 (м, 2Н); 1,20 (м, 2Н).
1.6. [1,2,3]Тиадиазол-4-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил] этилкарбамат.
В пробирочном реакторе при температуре 80°С в течение 12 ч нагревают раствор 0,50 г (0,50 ммоль) 4-нитрофенил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамата, полученного на стадии 1.5, 0,128 г (0,99 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,030 г (0,25 ммоль) Ν,Νдиметиламинопиридина и 0,079 г (0,5 ммоль) [1,2,3]тиадиазол-4-илметанола (Ас1а РйагтасеиДса 8иес1са, 10(4), 285-296 (1973)) в 5 мл 1,2-дихлорэтана.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре. Остаток обрабатывают дихлорметаном и 1н. водным раствором гидроксида натрия, водную фазу отделяют, экстрагируют ее два раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают последовательно 1н. водным раствором гидроксида натрия, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 99/1/0,1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония.
Таким образом получают 0,23 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 139-141°С;
ЬС-М8: М+Н=442;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 9,15 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 7,8 (д, 1Н); 7,7 (дд, 2Н); 7,40 (ушир. т, 1Н); 7,25 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 5,5 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,55 (м, 1Н); 1,4 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 2 (соединение № 5). 3-Этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.6). Исходя из 0,23 г (0,5 ммоль) 4нитрофенил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамата, описанного в примере 1 (стадия 1.5), 0,128 г (0,99 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,030 г (0,25 ммоль) Ν,Νдиметиламинопиридина, 0,067 г (0,50 ммоль) 3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметанола, и после хроматографии при использовании силикагеля, элюируя смесью 99/1/0,1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,138 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 110-112°С;
ЬС-М8: М+Н=454;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н); 7,8 (д, 1Н); 7,7 (дд, 2Н); 7,65 (ушир. т, 1Н); 7,30 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 5,30 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 2,75 (кв, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н);
1,60 (м, 1Н); 1,45 (м, 2Н); 1,25 (т, 3Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 3 (соединение № 26). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.6). Исходя из 0,20 г (0,43 ммоль) 4нитрофенил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамата, описанного в примере 1 (стадия 1.5), 0,122 г (0,95 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,02 6 г (0,22 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, 0,074 г (0,47 ммоль) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметанола, и после хроматографии при использовании силикагеля, элюируя смесью 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%ного раствора гидроксида аммония, получают 0,170 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 191-193°С;
ЬС-М8: М+Н=482;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,7 (ушир. с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,65 (дд, 2Н); 7,45 (ушир. т, 1Н); 7,30 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 6,8 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (м, 5Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 4 (соединение № 19). 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
В герметически закрытой пробирке нагревают при температуре 90°С в течение 12 ч раствор 0,25 г (0,54 ммоль) 4-нитрофенил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкар
- 10 019742 бамата, полученного на стадии 1.5, 0,139 г (1,08 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,033 г (0,27 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина и 0,084 г (0,59 ммоль) 3-карбамоилизоксазол-5-илметанола в 5 мл 1,2дихлорэтана.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре. Выпавший из реакционной среды осадок отфильтровывают через фильтр из пористого стекла, затем обильно промывают диэтиловым эфиром и водой. После этого твердое вещество высушивают в вакууме при температуре около 80°С в течение ночи.
Таким образом получают 0,202 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 202-204°С;
ЬС-М8: М+Н=468;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,45 (с, 1Н); 8,15 (ушир. с, 1Н); 7,85 (м, 2Н); 7,70 (дд, 2Н); 7,45 (ушир. т, 1Н); 7,30 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 6,8 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,40 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 5 (соединение № 21). 4-Карбамоилоксазол-2-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
5.1. Метил-2-ацетоксиметилоксазол-4-карбоксилат.
К раствору 1,2 г (4,20 ммоль) метил-2-бромметилоксазол-4-карбоксилата (патент США 2005215577) в 42 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре 0,453 г (4,62 ммоль) ацетата калия, затем продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч.
После концентрирования при пониженном давлении остаток обрабатывают дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяют, затем экстрагируют ее 2 раза дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают их водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 1,1 г ожидаемого продукта в виде масла, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
5.2. 4-Карбамоилоксазол-2-илметанол.
В колбу, содержащую 0,60 г (3,01 ммоль) метил-2-ацетоксиметилоксазол-4-карбоксилата, полученного на стадии 5.1, добавляют 20 мл (352 ммоль) водного 28%-ного раствора гидроксида аммония, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч.
После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 90/10/0,1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония.
Таким образом получают 0,230 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 148-150°С.
5.3. 4-Карбамоилоксазол-2-илметил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил4-ил]этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 4. Исходя из 0,25 г (0,54 ммоль) 4нитрофенил-2-[5'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамата, описанного в примере 1 (стадия 1.5), 0,139 г (1,08 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,033 г (0,27 ммоль) Ν,Νдиметиламинопиридина, 0,084 г (0,59 ммоль) 4-карбамоилоксазол-2-илметанола, полученного на стадии
5.2, получают 0,162 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 206-208°С;
ЬС-М8: М+Н=468;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,60 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,80 (дд, 1Н); 7,65 (м, 3Н); 7,45 (м, 2Н); 7,25 (т, 2Н); 6,85 (д, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,30 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,75 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,55 (м, 1Н); 1,35 (м, 2Н); 1,10 (м, 2Н).
Пример 6 (соединение № 1). 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
6.1. 2-[1-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилметансульфонат.
К раствору 4,00 г (13,76 ммоль) 2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этанола (^О2004/099176), 3,55 г (27,51 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,84 г (6,88 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина в 30 мл дихлорметана, охлажденному до температуры около 0°С, добавляют по каплям в инертной атмосфере раствор 2,36 г (20,63 ммоль) мезилхлорида в 3 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают при температуре 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч.
К реакционной среде добавляют воду, отделяют водную фазу, ее экстрагируют несколько раз дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 5,1 г продукта в виде масла, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
6.2. 2-[4-(2-Азидоэтил)пиперидин-1-ил]-6-хлорхинолин.
В инертной атмосфере в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником раствор 5 г (13,55 ммоль) 2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилметансульфоната, полученного на стадии 6.1, и 1,76 г
- 11 019742 (27,11 ммоль) азида натрия в 30 мл Ν,Ν-диметилформамида.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном и водой, водную фазу отделяют, ее экстрагируют два раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают 3,8 г продукта в виде масла, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
6.3. 2-[1-(6 -Хлорхинолин-2 -ил)пиперидин-4 -ил] этиламин.
К раствору 3,50 г (11,08 ммоль) 2-[4-(2-азидоэтил)пиперидин-1-ил]-6-хлорхинолина, полученного на стадии 6.2, в 100 мл смеси ТГФ/вода (1/1) добавляют маленькими порциями при комнатной температуре 4,36 г (16,62 ммоль) трифенилфосфина. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 10 ч.
Концентрируют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, отделяют водную фазу, ее экстрагируют три раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После хроматографии при использовании силикагеля, элюируя смесью 90/10/1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 1,77 г чистого продукта в виде масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.
Т.пл.: 68-70°С;
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 7,70 (д, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 7,35 (м, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 4,45 (ушир. д, 2Н); 2,90 (ушир. тд, 2Н); 2,70 (т, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,60-1,10 (м, 5Н).
6.4. 4 -Нитро фенил-2-[1-(6 -хлорхинолин-2 -ил)пиперидин-4 -ил] этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 5,00 г (17,25 ммоль) 2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этиламина, полученного на стадии 6.3, 3,825 г (18,98 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата, 4,46 г (34,51 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,105 г (0,86 ммоль) Ν,Νдиметиламинопиридина, и после порошкования в смеси диизопропилового эфира и гексана получают 7,8 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 80-84°С.
6.5. 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 4. Исходя из 0,50 г (1,10 ммоль) 4нитрофенил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамата, полученного на стадии 6,4, 0,284 г (2,2 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,067 г (0,55 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, 0,156 г (1,1 ммоль) 3-карбамоилизоксазол-5-илметанола получают 0,250 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 220-222°С;
БС-М8: М+Н=468;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,15 (ушир. с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,85 (ушир. с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,50 (кв, 2Н); 7,45 (ушир. т, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 7 (соединение № 20). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-хлорхинолин-2ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
7.1. Этил-5-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоилоксиметил}изоксазол-3карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.7). Исходя из 0,5 г (1,1 ммоль) 4нитрофенил-2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамата, описанного в примере 6 (стадия 6.4), 0,311 г (2,2 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,067 г (0,55 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, 0,188 г (1,1 ммоль) этил-5-гидроксиметилизоксазол-3-карбоксилата, и после хроматографии при использовании силикагеля, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола, получают 0,4 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 113-115°С;
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 7,70 (д, 1Н); 7,50 (м, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,70 (м, 2Н); 4,50-4,30 (м, 5Н); 3,20 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60-
1,20 (м, 6Н).
7.2. 3 -Метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил-2-[ 1 -(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил] этилкарбамат.
К раствору 0,17 г (0,35 ммоль) этил-5-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4ил]этилкарбамоилоксиметил}изоксазол-3-карбоксилата, полученного на стадии 7.1, в 5 мл смеси 5/1 метанола и дихлорметана добавляют при комнатной температуре 1 мл (6,98 ммоль) раствора метиламина (7 М) в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивание при температуре около 50°С в течение 2 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем охлаждают при использовании бани со льдом. Таким образом, выпавший осадок отфильтровывают, затем обильно промывают диэтиловым эфиром. После высушивания в вакууме при температуре около 70°С получают 0,12 г чистого продукта в ви
- 12 019742 де порошка белого цвета.
Т.пл.: 200-202°С;
БС-М8: М+Н=472;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,55 (кв, 2Н); 7,45 (ушир. т, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н); 2,80 (д, 3Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 8 (соединение № 23). 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-фторхинолин-2ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
8.1. трет-Бутил-2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
В герметически закрываемую пробирку вводят 2,28 г (9,64 ммоль) 2-бром-6-фторхинолина, 2,00 г (8,76 ммоль) трет-бутил-2-пиперидин-4-илэтилкарбамата, 2,08 г (26,28 ммоль) пиридина и 15 мл ацетонитрила. Затем нагревают при температуре 80°С в течение 12 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем охлаждают при использовании бани со льдом. Таким образом, выпавший осадок отфильтровывают, затем обильно промывают диэтиловым эфиром. После высушивания в вакууме при температуре около 50°С получают 2,00 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 127-129°С.
8.2. 2-[1-(6 -Фторхинолин-2 -ил) пиперидин-4 -ил] этиламингидрохлорид.
К раствору 1,9 г (5,09 ммоль) трет-бутил-2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамата, полученного на стадии 8.1, в 6 мл дихлорметана, охлажденному при использовании бани со смесью воды со льдом, медленно добавляют 10 мл (40 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч.
После выпаривания при пониженном давлении получают 0,9 г продукта в виде гидрохлорида, используемого таким, какой есть, на осуществляемой ниже стадии 8.4.
8.3. 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбонат.
К раствору 2,00 г (14,07 ммоль) 3-карбамоилизоксазол-5-илметанола, 1,71 мл (21,11 ммоль) пиридина и 0,172 г (1,41 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина в 15 мл дихлорметана, охлажденному до температуры около 0°С, добавляют маленькими порциями 2,84 г (14,07 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата. Продолжают перемешивание при температуре 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч.
Таким образом, выпавший осадок отфильтровывают, затем обильно промывают диизопропиловым эфиром. После высушивания в вакууме при температуре около 60°С получают 3,12 г продукта в виде твердого вещества белого цвета, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
Т.пл.: 143-145°С;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (д, 2Н); 8,25 (ушир. с, 1Н); 7,90 (ушир. с, 1Н); 7,65 (д, 2Н); 7,0 (с, 1Н); 5,50 (с, 2Н).
8.4. 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 на стадии 1.6. Исходя из 0,30 г (0,87 ммоль) 2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этиламингидрохлорида, полученного на стадии 8.2, 0,266 г (0,87 ммоль) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 8.3, 0,367 г (2,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,053 г (0,43 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина получают 0,260 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 200-202°С;
БС-М8: М+Н=442;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,15 (ушир. с, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 7,80 (ушир. с, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,30 (д, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 9 (соединение № 25). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-фторхинолин-2ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
9.1. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбонат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 8 (стадия 8.3). Исходя из 2 г (12,81 ммоль) 3метилкарбамоилизоксазол-5-илметанола, 2,58 г (12,81 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата, 1,52 г (19,21 ммоль) пиридина и 0,157 г (1,28 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина получают 2,6 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 166-168°С;
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 8,40 (д, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 7,0 (с, 1Н); 6,90 (ушир. с, 1Н); 5,50 (с, 2Н); 3,10 (д, 3Н).
9.2. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.6). Исходя из 0,310 г (1,13 ммоль) 2-[1-(6-фторхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этиламина, полученного на стадии 8.2, 0,383 г (1,19 ммоль) 3
- 13 019742 метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.1, и 0,32 г (2,27 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина получают 0,33 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 180-182°С;
ЬС-М8: М+Н=456;
1Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,30 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 2,75 (д, 3Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 10 (соединение № 28). 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(3-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
10.1. трет-Бутил-2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этилкарбамат.
В автоклав вводят 10,37 г (43,80 ммоль) 2,5-дибромпиридина, 10,00 г (43,80 ммоль) трет-бутил-2пиперидин-4-илэтилкарбамата и 6,05 г (43,80 ммоль) карбоната калия. Затем нагревают при температуре 130°С в течение 12 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем реакционную смесь обрабатывают хлороформом и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу отделяют, экстрагируют ее два раза хлороформом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После хроматографии при использовании силикагеля, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола, получают 6,9 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 108-110°С.
10.2. 2-(5'-Бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этиламин.
К раствору 6,90 г (17,95 ммоль) трет-бутил-2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил)этилкарбамата, полученного на стадии 10.1, в 100 мл дихлорметана, охлажденному при использовании бани со смесью воды со льдом, медленно добавляют 20,47 г (179,54 ммоль) трифторуксусной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и 28%-ным раствором гидроксида аммония. Декантируют, водную фазу экстрагируют два раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Получают 4,9 г продукта в виде масла, используемого таким, какой есть, на следующей стадии.
10.3. 4-Нитрофенил-[2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этил]карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 3,00 г (10,56 ммоль)
2- (5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этиламина, полученного на стадии 10.2, 2,34 г (11,61 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата, 3,41 г (26,34 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,129 г (1,06 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, и после порошкования в диизопропиловом эфире получают 3,27 г продукта в виде твердого аморфного вещества.
10.4. 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил)этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 4. Исходя из 1,00 г (2,23 ммоль) 4нитрофенил-[2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этил]карбамата, полученного на стадии 10.3, 0,575 г (4,45 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,136 г (1/11 ммоль) Ν,Νдиметиламинопиридина и 0,381 г (2,67 ммоль) 5-гидроксиметилизоксазол-3-карбоксамида, и после порошкования в диэтиловом эфире получают 0,740 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 164-166°С.
10.5. 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-2-[5'-(3-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
В инертной атмосфере 0,735 г (1,63 ммоль) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-2-(5'-бром-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этилкарбамата, полученного на стадии 10.4, 0,256 г (1,83 ммоль)
3- фторфенилбороновой кислоты, 1,493 г (4,58 ммоль) карбоната цезия вводят в виде суспензии в 8 мл смеси 9/1 тетрагидрофурана и воды. Затем добавляют 0,125 г (0,15 ммоль) РбС12брр1-СН2С12. После этого нагревают при температуре около 80°С в течение 18 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, соли отделяют путем фильтрации при использовании целита, потом фильтрат обрабатывают этилацетатом и водой, водную фазу отделяют, экстрагируют ее два раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученное смолоподобное вещество каштанового цвета порошкуют в диизопропиловом эфире. Полученное твердое вещество зеленого цвета затем отфильтровывают, потом высушивают в вакууме при температуре около 80°С. Получают 0,651 г продукта.
Т.пл.: 172-176°С;
ЬС-М8: М+Н=468;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,50 (с, 1Н); 8,15 (ушир. с, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,80 (ушир. с, 1Н); 7,70-7,40 (м, 4Н); 7,15 (м, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т,
- 14 019742
2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н).
Пример 11 (соединение № 53). 5-{2-[1-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоилоксиметил} изоксазол-3 -карбоновая кислота.
11.1. трет-Бутил-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат.
В герметически закрываемую пробирку вводят 2,00 г (8,76 ммоль) трет-бутил-(2-пиперидин-4илэтил)карбамата (коммерчески доступный), 1,73 г (8,76 ммоль) 2,6-дихлорхинолина (коммерчески доступный) и 1,27 г (36,79 ммоль) карбоната калия в 11 мл ДМСО. Затем нагревают при температуре 130°С в течение 12 ч. Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем реакционную смесь обрабатывают дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяют, экстрагируют ее два раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония. Таким образом получают
3,40 г чистого продукта в виде порошка.
ЬС-М8: М+Н=390;
т.пл.: 120-122°С.
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 7,80 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 4,50 (ушир. д, 3Н); 3,25 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 1,90 (д, 2Н); 1,65 (м, 1Н); 1,45 (м, НН); 1,25 (м, 2Н).
11.2. 2-[1-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этиламин.
К раствору 10,95 г (28,08 ммоль) трет-бутил-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4ил]этил}карбамата, полученного на стадии 11.1, в 10 мл диоксана, охлажденному при использовании бани со смесью воды со льдом, медленно добавляют 28 мл (112,00 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрации через фильтр из пористого стекла получают продукт в форме гидрохлорида, затем подщелачивают путем обработки 35%-ным раствором гидроксида натрия. После экстракции дихлорметаном, затем высушивания над сульфатом натрия и выпаривания досуха получают 8,13 г порошка белого цвета.
ЬС-М8: М+Н=290;
т.пл.: 118-120°С.
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 7,80 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,00 (м, 2Н); 2,80 (т, 2Н); 1,85 (д, 2Н); 1,65 (м, 1Н); 1,50 (м, 2Н); 1,30-1,10 (м, 4Н).
11.3. Этил-5-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоилоксиметил}изоксазол-3карбоксилат.
К раствору 3,54 г (20,70 ммоль) этил-5-гидроксиметилизоксазол-3-карбоксилата (коммерчески доступный), 7,88 мл (41,41 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 1,26 г (10,35 ммоль) Ν,Νдиметиламинопиридина в 120 мл дихлорметана, охлажденному до температуры 0°С, порциями добавляют 4,17 г (20,70 ммоль) п-нитрофенилхлорформиата. Смесь перемешивают при температуре 10°С в течение 2 ч, затем выпаривают досуха. Полученный остаток обрабатывают с помощью 120 мл 1,2дихлорэтана, затем добавляют 6,00 г (20,70 ммоль) 2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этиламина, полученного на стадии 11.2, и 5 мл (26,27 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смесь нагревают при температуре 70°С в течение 12 ч.
После возврата к комнатной температуре отфильтровывают нерастворимую часть и к фильтрату добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия. Продукт затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы последовательно промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания органических фаз над сульфатом натрия концентрируют при пониженном давлении. После очистки при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, порошкуют в диизопропиловом эфире, получая 5,10 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл.: 113-115°С;
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 7,70 (д, 1Н); 7,50 (м, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,70 (м, 2Н); 4,50-4,30 (м, 5Н); 3,20 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60-
1,20 (м, 6Н).
11.4. 5-{2-[1 -(6-Хлорхинолин-2 -ил)пиперидин-4-ил] этилкарбамоилоксиметил} изоксазол-3 карбоновая кислота.
К раствору 1,00 г (2,05 ммоль) этил-5-{2-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоилоксиметил}изоксазол-3-карбоксилата, полученного на стадии 11.3, в 51 мл этанола добавляют 10,27 мл (10,27 ммоль) водного раствора гидроксида натрия (1н.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания досуха остаток обрабатывают минимальным количеством воды, затем добавляют при температуре 0°С 1н. водный раствор хлороводорода до значения рН 4-5. После декантации полученное масло порошкуют в ацетоне, получая 0,45 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
- 15 019742
Т.пл.: 180-182°С;
БС-М8: М+Н=459;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (ушир. с, 1Н); 8,00 (ушир. с, 2Н); 7,85 (ушир. с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 1,90 (м, 2Н) 1,70 (м, 1Н);
1,40 (м, 2Н); 1,25 (м, 2Н).
Пример 12 (соединение № 60). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[3-диметиламино-1-(4трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил]этил}карбамат.
12.1. трет-Бутил-3 -цианометил-3 -диметиламиноазетидин-1 -карбоксилат.
В герметически закрываемой пробирке 1,20 г (6,18 ммоль) трет-бутил-3-цианометиленазетидин-1карбоксилата (\УО 2009/064835) растворяют в 15 мл метанола. Добавляют 6,18 мл (12,3 6 ммоль) раствора диметиламина в метаноле и реакционную среду перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем выпаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 97/3/0,3 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, и получают 1,32 г ожидаемого продукта в виде масла.
БС-М8: М+Н=240;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 3,75 (м, 4Н); 2,90 (с, 2Н); 2,15 (с, 6Н); 1,40 (с, 9Н).
12.2. трет-Бутил-3 -(2-аминоэтил) -3 -диметиламиноазетидин-1 -карбоксилат.
К раствору 1,30 г (5,43 ммоль) трет-бутил-3-цианометил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, в 27 мл метанола добавляют 1,59 г (27,16 ммоль) никеля Ренея. Реакционную среду помещают в аппарат Парра в атмосферу водорода (70 фунт/дюйм2) при температуре 50°С на 6 ч. Отфильтровывают на воронке Бюхнера, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 1,28 г ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 3,90 (д, 2Н); 3,60 (д, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 2,25 (с, 6Н); 2,10 (м, 2Н); 1,90 (м, 2Н); 1,40 (с, 9Н).
12.3. трет-Бутил-3 -диметиламино-3 -[2-(3 -метилкарбамоилизоксазол-5 -илметоксикарбониламино)этил]азетидин-1-карбоксилат.
При температуре 80°С в течение 3 ч нагревают раствор, содержащий 0,60 г (2,47 моль) трет-бутил3-(2-аминоэтил)-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 12.2, 0,87 г (2,71 ммоль) 3-(метилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.2, 860 мкл (4,93 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,15 г (1,23 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина в 12 мл 1,2-дихлорэтана.
К реакционной среде добавляют воду, водную фазу отделяют, экстрагируют ее несколько раз дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным раствором гидроксида натрия (1н.), затем водным насыщенным раствором хлорида аммония. Их сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 97/3/0,3 дихлометана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, и получают 0,64 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
БС-М8: М+Н=426;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 7,40 (ушир. с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,80 (м, 2Н); 3,60 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,15 (с, 6Н); 1,80 (м, 2Н); 1,40 (с, 9Н).
12.4. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(3-диметиламиноазетидин-3-ил)этил]карбаматгидрохлорид (1:2).
Поступают согласно методике, описанной в примере 11 (стадия 11.2). Исходя из 0,58 г (1,36 ммоль) трет-бутил-3-диметиламино-3-[2-(3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)этил]азетидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 12.3, 4 мл (16 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане и после порошкования в диэтиловом эфире получают 1,27 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 210-212°С;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 12,50 (ушир. с, 1Н); 9,80 (ушир. с, 1Н); 9,20 (ушир. с, 1Н); 8,80 (ушир. с, 1Н); 7,80 (ушир. с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 3,40 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,55 (с, 6Н); 2,10 (т, 2Н).
12.5. 3 -Метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил-{ 2-[3 -диметиламино-1 -(4 -трифторметилпиримидин-2 ил)азетидин-3 -ил]этил}карбамат.
В микроволновом реакторе (ВЮТА6Е, модель [ηίΙίαΙΟΓ™ 2.0), 0,40 г (1,00 ммоль) 3метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(3-диметиламиноазетидин-3-ил)этил]карбаматгидрохлорида (1:2), полученного на предыдущей стадии, 0,20 г (1,10 ммоль) 2-хлор-4-трифторметилпиримидина и 700 мкл (4,02 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина растворяют в 5 мл ацетонитрила. Реакционную среду подвергают воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при температуре 130°С.
Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем к реакционной среде добавляют воду.
- 16 019742
Водную фазу отделяют, экстрагируют ее несколько раз дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония. Их сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 97/3/0,3 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, и после порошкования в диизопропиловом эфире и фильтрации получают 0,38 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 154-156°С;
БС-М8: М+Н=472;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 2Н); 7,45 (т, 1Н); 7,10 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,10 (д, 2Н); 3,80 (д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,20 (с, 6Н); 1,90 (м, 2Н).
Пример 13 (соединение № 63). 2,2,2-Трифтор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил-{2-[1-(4хлорфталазин-1-ил)-3-диметиламиноазетидин-3-ил]этил}карбамат.
13.1. трет-Бутил-3 -диметиламино-3 -{2-[2,2,2-трифтор-1-(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)этоксикарбониламино]этил}азетидин-1 -карбоксилат.
К раствору 0,60 г (2,47 ммоль) трет-бутил-3-(2-аминоэтил)-3-диметиламиноазетидин-1карбоксилата, полученного на стадии 12.2, 0,95 г (7,40 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,06 г (0,49 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина в 12 мл 1,2-дихлорэтана, охлажденному до температуры около 0°С, маленькими порциями добавляют 0,497 г (2,47 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата в 3 мл 1,2дихлорэтана. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 0,488 г (2,71 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанола (коммерчески доступный) и 0,47 г (3,70 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смесь нагревают при температуре 80°С в течение 12 ч.
После возврата к комнатной температуре к реакционной смеси добавляют воду, водную фазу отделяют, экстрагируют ее несколько раз дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным раствором хлорида натрия (1н.), затем водным насыщенным раствором хлорида аммония. Их сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
После очистки при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 97/3/0,3 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,71 г ожидаемого продукта в виде воска.
БС-М8: М+Н=450;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,85 (т, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 6,45 (м, 1Н); 3,75 (м, 5Н); 3,50 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,15 (с, 6Н); 1,85 (т, 2Н); 1,40 (с, 9Н).
13.2. 2,2,2-Трифтор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил-[2-(3-диметиламиноазетидин-3-ил)этил]карбаматгидрохлорид (1:2).
Поступают согласно методике, описанной в примере 11 (стадия 11.2). Исходя из 0,71 г (1,58 ммоль) трет-бутил-3-диметиламино-3-{2-[2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этоксикарбониламино]этил}азетидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 13.1, 3,90 мл (15,75 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане, и после порошкования в диэтиловом эфире получают 0,84 г ожидаемого продукта в виде твердого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 12,50 (ушир. с, 1Н); 10,00 (ушир. с, 1Н); 9,20 (ушир. с, 1Н); 8,30 (т, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 6,80 (м, 1Н); 4,50 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 3,40 (м, 2Н); 2,70 (с, 6Н); 2,15 (м, 2Н).
13.3. 2,2,2-Трифтор-1-(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)этил-{2-[1 -(4-хлорфталазин-1 -ил)-3 -диметиламиноазетидин-3-ил]этил}карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.5). Исходя из 0,50 г (1,09 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил-[2-(3-диметиламиноазетидин-3-ил)этил]карбаматгидрохлорида (1:2), полученного на предыдущей стадии 13.2, 0,26 г (1,31 ммоль) 1,4-дихлорфталазина (коммерчески доступный) и 0,70 г (5,45 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 5,45 мл ацетонитрила, получают 0,185 г ожидаемого продукта в виде порошка.
Т.пл.: 168-170°С;
БС-М8: М+Н=512;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,20 (м, 2Н); 8,05 (м, 1Н); 7,90 (м, 1Н); 7,80 (ушир. с, 1Н); 7,20 (м, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 6,40 (м, 1Н); 4,40 (ушир. с, 2Н); 4,20 (ушир. с, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 3,20 (м, 2Н); 2,30 (м, 6Н); 1,95 (м, 2Н).
Пример 14 (соединение № 56). Этил-5-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)-4-фторпиперидин-4илметилкарбамоилоксиметил]изоксазол-3-карбоксилат.
14.1. Этил-5-(4-нитрофеноксикарбонилоксиметил)изоксазол-3-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 8 (стадия 8.3). Исходя из 3,00 г (17,53 ммоль) этил-5-гидроксиэтилизоксазол-3-карбоксилата, 3,71 г (18,40 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата, 2,07 г (26,29 ммоль) пиридина и 0,214 г (1,75 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина получают 3,80 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 85-87°С;
БС-М8: М+Н=337;
- 17 019742
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (д, 2Н); 7,60 (д, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 5,55 (с, 2Н); 4,40 (кв, 2Н); 1,40 (т, 3Н).
14.2. трет-Бутил-4-[(3-этоксикарбонилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)метил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.6). Исходя из 0,70 г (3,01 ммоль) трет-бутил-4-аминометил-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (коммерчески доступный), 1,11 г (3,31 ммоль) этил-5-(4-нитрофеноксикарбонилоксиметил)изоксазол-3-карбоксилата, полученного на стадии
14.1, получают 0,33 г чистого продукта в виде масла оранжевого цвета.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,75 (ушир. т, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 4,40 (кв, 2Н); 3,80 (м, 2Н); 3,00 (м, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 1,75-1,45 (м, 4Н); 1,40 (с, 9Н); 1,30 (т, 3Н).
14.3. Этил-5 -(4 -фторпиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил)изоксазол-3 -карбоксилаттрифторацетат.
К раствору 0,90 г (2,10 ммоль) трет-бутил-4-[(3-этоксикарбонилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)метил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 14.2, в 10 мл дихлорметана, охлажденному при использовании бани со смесью воды со льдом, медленно добавляют 1,06 мл (12,57 ммоль) раствора трифторуксусной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч.
После выпаривания при пониженном давлении получают 0,46 г продукта в виде трифторацетата, используемого таким, какой есть, на осуществляемой ниже стадии 14.4.
14.4. Этил-5-[1-(6-хлорхинолин-2-ил)-4-фторпиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил]изоксазол3-карбоксилат.
В герметически закрываемую пробирку вводят 0,465 г (1,05 ммоль) этил-5-(4-фторпиперидин-4илметилкарбамоилоксиметил)изоксазол-3-карбоксилаттрифторацетата, полученного на стадии 14.3, 0,23 г (1,15 ммоль) 2,6-дихлорхинолина и 730 мкл (4,20 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 5 мл ацетонитрила. Затем нагревают при температуре 120°С в течение 12 ч. Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем реакционную среду обрабатывают этилацетатом, водную фазу отделяют, экстрагируют ее два раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 99/1 дихлорметана и метанола, и таким образом получают 0,07 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 132-134°С;
БС-М8: М+Н=491;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,05 (д, 1Н); 7,90-7,70 (м, 2Н); 7,60-7,50 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 5,25 (м, 2Н); 4,45-4,30 (м, 4Н); 3,40-3,20 (м, 4Н); 1,90-1,60 (м, 4Н); 1,35 (т, 3Н).
Пример 15 (соединение № 57). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[4-фтор-1-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат.
15.1. Этил-5-[4-фтор-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил]изоксазол-3-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 14 (стадия 14.4). Исходя из 0,46 г (1,05 ммоль) этил-5-(4-фторпиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил)изоксазол-3-карбоксилаттрифторацетата, полученного на стадии 14.3, 0,21 г (1,15 ммоль) 2-хлор-4-трифторметилпиримидина и 730 мкл (4,20 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 5 мл ацетонитрила, получают таким образом 0,22 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 136-138°С;
БС-М8: М+Н=476;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (д, 1Н); 7,75 (т, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 4,50-4,30 (м, 4Н); 3,40-3,15 (м, 4Н); 1,90-1,50 (м, 4Н); 1,30 (т, 3Н).
15.2. 3 -Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[4-фтор-1 -(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4 -ил] метилкарбамат.
В герметически закрытой пробирке раствор 0,14 г (0,29 ммоль) этил-5-[4-фтор-1-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметилкарбамоилоксиметил]изоксазол-3-карбоксилата, полученного на стадии 15.1, в 1,10 мл (8,83 ммоль) раствора метиламина в метаноле перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Выпаривают досуха. Полученный остаток порошкуют в диэтиловом эфире и отфильтровывают. После высушивания в вакууме при температуре около 60°С получают 0,12 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 187-189°С;
БС-М8: М+Н=461;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (м, 2Н); 7,75 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 3,40-3,20 (м, 4Н); 2,80 (м, 3Н); 1,90-1,55 (м, 4Н).
- 18 019742
Пример 16 (соединение № 43). 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(5'-изобутил-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этилкарбамат.
16.1. Этил-[2-(5'-бром-3, 4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этил]карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 4,52 г (15,90 ммоль)
2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этиламина, полученного на стадии 10.2, 1,89 г (17,49 ммоль) этилхлорформиата, 5,13 г (39,76 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 0,19 г (1,59 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, и после очистки при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 99/1/0,1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 3,87 г ожидаемого продукта в виде порошка.
Т.пл.: 87-89°С;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,00 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 6,40 (д, 1Н); 4,45 (ушир. с, 1Н); 4,15-3,90 (м, 4Н); 3,10 (м, 2Н); 2,60 (м, 2Н); 1,65 (м, 2Н); 1,55-1,25 (м, 3Н); 1,20-0,95 (м, 5Н).
16.2. Этил-{2-[5'-(2-метилпропенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил]этил}карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 10 (стадия 10.5). Исходя из 1,00 г (2,81 ммоль) этил-[2-(5'-бром-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этил]карбамата, полученного на предыдущей стадии, 0,61 г (3,37 ммоль) пинакол-2-метил-1-пропенилбороната (коммерчески доступный), 2,74 г (8,42 ммоль) карбоната цезия, в виде суспензии в 18 мл смеси 9/1 тетрагидрофурана и воды, 0,23 г (0,28 ммоль) РбС12брр£-СН2С12, и после очистки при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 99/1/0,1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,75 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
Ή-ЯМР (СИС1з) δ (м.д.): 8,10 (м, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,10 (м, 1Н); 4,65 (ушир. с, 1Н); 4,40-4,10 (м, 4Н); 3,25 (м, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 1,90-1,75 (м, 8Н); 1,70-1,40 (м, 4Н); 1,35-1,20 (м, 4Н).
16.3. Этил-[2-(5'-изобутил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этил]карбамат.
К раствору 0,74 г (2,23 ммоль) этил-{2-[5'-(2-метилпропенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-ил]-этил}карбамата, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл метанола добавляют 0,10 г (0,94 ммоль) палладия-на-угле. Реакционную среду помещают в аппарат Парра в атмосферу водорода (10 фунт/дюйм2) при комнатной температуре на 1 ч 30 мин. Отфильтровывают на воронке Бюхнера, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,74 г ожидаемого продукта в виде порошка.
Т.пл.: 78-80°С;
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 8,00 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 4,65 (ушир. с, 1Н); 4,35-4,05 (м, 4Н); 3,30 (м, 2Н); 2,80 (м, 2Н); 2,35 (д, 2Н); 1,90-1,75 (м, 2Н); 1,70-1,45 (м, 2Н); 1,35-1,20 (м, 3Н); 0,90 (д, 6Н).
16.4. 2-(5'-Изобутил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этиламин.
К раствору 0,64 г (1,93 ммоль) этил-[2-(5'-изобутил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил)этил]карбамата, полученного на стадии 16.3, в 9,70 мл смеси этанола и воды (1/1) добавляют при комнатной температуре 2,17 г (38,68 ммоль) гидроксида калия. Затем нагревают при температуре 110°С в течение 12 ч. Добавляют 2,17 г (38,68 ммоль) гидроксида калия и перемешивают в течение 4 ч. Выдерживают до возврата к комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Реакционную среду обрабатывают дихлорметаном, водную фазу отделяют, экстрагируют ее два раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания при пониженном давлении получают 0,37 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества желтого цвета.
БС-М8: М+Н=262;
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 8,00 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 4,25 (м, 2Н); 2,80 (м, 4Н); 2,35 (д, 2Н); 1,80 (м, 3Н); 1,60 (м, 1Н); 1,45 (м, 2Н); 1,30 (м, 4Н); 0,90 (д, 6Н).
16.5. 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(5'-изобутил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4ил]этилкарбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1, стадия 1.6. Исходя из 0,37 г (1,42 ммоль) 2(5'-изобутил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)этиламина, полученного на стадии 16.4, 0,52 г (1,70 ммоль) 3-карбамоилизоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 8.3, 0,62 г (3,54 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,087 г (0,71 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, в 14 мл 1,2-дихлорэтана, получают 0,42 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 168-170°С;
БС-М8: М+Н=430;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,10 (м, 1Н); 7,95-7,75 (м, 2Н); 7,50-7,25 (м, 2Н); 6,75 (м, 2Н); 5,20 (м, 2Н);
4,20 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 2,30 (д, 2Н); 1,85-1, 65 (м, 3Н); 1,60-1,30 (м, 3Н); 1,10 (м, 2Н); 0,85 (м, 6Н).
Пример 17 (соединение № 72). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-метил-1-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат.
17.1. трет-Бутил-4-(2-аминоэтил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.2). Исходя из 1,40 г (5,87 ммоль)
- 19 019742 трет-бутил-4-цианометил-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (\УО 2006/001752) и 1,72 г (29,37 ммоль) никеля Ренея в 20 мл метанола, в атмосфере водорода (70 фунт/дюйм2) при температуре 45°С получают 1,35 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
БС-М8: М+Н=243;
Ή-ЯМР (СИС1з) δ (м.д.): 3,60-3,40 (м, 2Н); 3,30-3,10 (м, 2Н); 2,75 (м, 2Н); 1,50 (с, 9Н); 1,40-1,25 (м, 6Н); 0,95 (с, 3Н).
17.2. трет-Бутил-4-метил-4-[2-(3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.3). Исходя из 0,54 г (2,22 ммоль) трет-бутил-4-(2-аминоэтил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата и 0,78 г (245 ммоль) 3-(метилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.2, 580 мкл (3,34 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 0,13 г (1,11 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, в 22 мл 1,2-дихлорэтана, получают 0,94 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
БС-М8: М+Н=425;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 7,40 (ушир. с, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,40 (м, 2Н); 3,20 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 2,80 (д, 3Н); 1,40 (м, НН); 1,25 (м, 4Н); 0,95 (с, 3Н).
17.3. 3 -Метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил- [2-(4-метилпиперидин-4-ил)этил] карбаматгидрохлорид.
Поступают согласно методике, описанной в примере 11 (стадия 11.2). Исходя из 0,97 г (2,30 ммоль) трет-бутил-4-метил-4-[2-(3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)этил]пиперидин-1карбоксилата, полученного на стадии 17.2, и 5,74 мл (22,97 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане, и после порошкования в диэтиловом эфире получают 0,73 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 188-190°С;
БС-М8: М+Н=361;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,50 (ушир. с, 1Н); 7,45 (ушир. с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,00 (м, 6Н); 2,75 (д, 3Н); 1,60-1,40 (м, 6Н); 0,95 (м, 3Н).
17.4. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилпиримидин-2ил)пиперидин-4 -ил] этил } карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.5). Исходя из 0,30 г (0,83 ммоль)
3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(4-метилпиперидин-4-ил)этил]карбаматгидрохлорида, 0,23 г (1,25 ммоль) 2-хлор-4-трифторметилпиримидина и 430 мкл (2,49 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в виде раствора в 2,77 мл ацетонитрила, получают 0,29 г ожидаемого продукта в виде порошка.
Т.пл.: 160-162°С;
БС-М8: М+Н=471;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,80-8,60 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,95 (м, 2Н); 3,60 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 1,50 (м, 2Н); 1,40 (м, 4Н); 1,00 (с, 3Н).
Пример 18 (соединение № 64). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(6-хлорхиноксалин-2ил) -4 -этилпиперидин-4 -ил] этил } карбамат.
18.1. трет-Бутил-4-(цианоэтоксикарбонилметил)-4-этилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 2,00 г (6,79 ммоль) трет-бутил-4-(цианоэтоксикарбонилметилен)пиперидин-1карбоксилата (\УО 2006/001752) в 33 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям и при температуре -5°С в атмосфере аргона 4,53 мл (13,59 ммоль) 3 М раствора этилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Реакционную среду затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют этилацетат и среду охлаждают при использовании бани со смесью воды со льдом, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Водную фазу отделяют, экстрагируют ее три раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 95/5 циклогексана и этилацетата, и получают 1,63 г чистого продукта в виде порошка белого цвета.
БС-М8: М+Н=325;
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 4,25 (с, 1Н); 4,20 (кв, 2Н); 3,50-3,15 (т, 4Н); 1,60 (кв, 2Н); 2,50-1,55 (т, 2Н);
1,40 (с, 9Н); 1,20 (т, 3Н); 0,85 (т, 3Н).
18.2. трет-Бутил-4-цианометил-4-этилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1,30 г (4,01 ммоль) трет-бутил-4-(цианоэтоксикарбонилметил)-4-этилпиперидин-1карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, в 14 мл диметилсульфоксида добавляют 0,09 г (1,60 ммоль) хлорида натрия и 0,14 г (8,01 ммоль) воды. Реакционную среду перемешивают при температуре 150°С в течение 1 ч. Добавляют диэтиловый эфир и воду. Водную фазу отделяют, экстрагируют ее три раза диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 95/5 циклогексана и этил
- 20 019742 ацетата, и получают 0,9б г чистого продукта в виде воскообразного вещества.
ЬС-М8: М+Н=253;
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 3,30 (т, 4Н); 2,б0 (с, 2Н); 1,45 (кв, 2Н); 1,40 (т, 4Н); 1,35 (с, 9Н); 0,80 (т, 3Н).
18.3. трет-Бутил-4-(2-аминоэтил)-4-этилпиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.2). Исходя из 0,9б г (3,83 ммоль) трет-бутил-4-цианометил-4-этилпиперидин-1-карбоксилата и 1,12 г (19,15 ммоль) никеля Ренея, в 50 мл метанола, в атмосфере водорода (70 фунт/дюйм2) при температуре 50°С и после хроматографии при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 95/5/0,5 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,71 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
ЬС-М8: М+Н=257;
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 3,30 (м, 4Н); 2,50 (м, 2Н); 1,35 (т, 2Н); 1,40 (с, 9Н); 1,30 (кв, 2Н); 1,25 (м, 4Н); 0,80 (т, 3Н).
18.4. трет-Бутил-4-этил-4-[2-(3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.3). Исходя из 0,71 г (2,78 ммоль) трет-бутил-4-(2-аминоэтил)-4-этилпиперидин-1-карбоксилата, 0,98 г (3,0б ммоль) 3(метилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.1, 730 мкл (4,17 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,17 г (1,39 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, в 27 мл 1,2дихлорэтана, получают 0,94 г ожидаемого продукта в виде порошка.
ЬС-М8: М+Н=439;
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 8,70 (д, 1Н); 7,40 (т, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,30 (кв, 2Н); 3,25 (м, 4Н); 2,80 (д, 3Н); 1,50-1,20 (м, 8Н); 1,10 (с, 9Н); 0,80 (т, 3Н).
18.5. 3-Метилкарбамоилиоксазол-5-илметил-[2-(4-этилпиперидин-4-ил)этил]карбаматгидрохлорид.
Поступают согласно методике, описанной в примере 11 (11.2). Исходя из 0,94 г (2,14 ммоль) третбутил-4-этил-4-[2-(3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)этил]пиперидин-1карбоксилата, полученного на стадии 18.4, 2,б8 мл (10,72 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане, и после порошкования в диэтиловом эфире получают 0,7б г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 222-224°С;
ЬС-М8: М+Н=339;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 2Н); 7,40 (т, 1Н); б,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 2,95 (м, бН); 2,75 (д, 3Н); 1,55 (кв, 2Н); 1,45 (т, 2Н); 1,35 (м, 4Н); 0,80 (т, 3Н).
18.6. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(6-хлорхиноксалин-2-ил)-4-этилпиперидин-4ил] этил } карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.5). Исходя из 0,30 г (0,89 ммоль) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(4-этилпиперидин-4-ил)этил]карбаматгидрохлорида, 0,2б г (1,33 ммоль) 2,б-дихлорхиноксалина и 4б0 мкл (2,бб ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в виде раствора в 3 мл ацетонитрила, получают 0,29 г ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.
Т.пл.: 158-1б0°С;
ЬС-М8: М+Н=501;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,80 (с, 1Н); 8,70 (м, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 7,б0 (с, 2Н); 7,40 (м, 1Н); б,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,90-3,60 (м, 4Н); 3,00 (м, 2Н); 2,80 (м, 3Н); 1,50-1,30 (м, 8Н); 0,80 (т, 3Н).
Пример 19 (соединение № 65). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(6-хлорхиноксалин-2ил)-4-изобутилпиперидин-4 -ил] этил} карбамат.
19.1. трет-Бутил-4-(цианоэтоксикарбонилметил)-4-изобутилпиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 18 (стадия 18.1). Исходя из 5,00 г (16,99 ммоль) трет-бутил-4-(цианоэтоксикарбонилметилен)пиперидин-1-карбоксилата (\УО 2006/001752) в 56 мл тетрагидрофурана и 1б,99 мл (33,97 ммоль) 2 М раствора изобутилмагнийбромида в диэтиловом эфире получают 1,46 г чистого продукта в виде воскообразного вещества.
ЬС-М8: М+Н=353;
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 4,25 (кв, 2Н); 3,80 (с, 1Н); 3,45 (м, 2Н); 3,30 (м, 2Н); 1,75 (м, 5Н); 1,60 (м, 2Н); 1,40 (с, 9Н); 1,30 (т, 3Н); 0,90 (д, 6Н).
19.2. трет-Бутил-4-цианометил-4-изобутилпиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 18 (стадия 18.2). Исходя из 1,46 г (4,16 ммоль) трет-бутил-4-(цианоэтоксикарбонилметил)-4-изобутилпиперидин-1-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, в 14 мл диметилсульфоксида, 0,097 г (1,66 ммоль) хлорида натрия и 0,15 г (8,31 ммоль) воды получают 1,10 г чистого продукта в виде воскообразного вещества.
ЬС-М8: М+Н=281;
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 3,50-3,30 (м, 4Н); 2,45 (м, 2Н); 2,40 (с, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,60 (м, 3Н); 1,40 (с, 9Н); 0,90 (д, 6Н).
- 21 019742
19.3. трет-Бутил-4-(2-аминоэтил)-4-изобутилпиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.2). Исходя из 1,10 г (3,95 ммоль) трет-бутил-4-цианометил-4-изобутилпиперидин-1-карбоксилата и 1,16 г (19,75 ммоль) никеля Ренея, в 13 мл метанола, в атмосфере водорода (70 фунт/дюйм2) при температуре 45°С и после хроматографии при использовании колонки с силикагелем, элюируя смесью 96/4/0,4 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,50 г ожидаемого продукта в виде масла.
ЬС-М8: М+Н=285;
!Н-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 3,50-3,30 (м, 4Н); 2,45 (м, 2Н); 1,70 (м, 1Н); 1,60 (м, 4Н); 1,40 (с, 9Н); 1,35 (м, 4Н); 1,25 (м, 2Н); 0,90 (д, 6Н).
19.4. трет-Бутил-4-изобутил-4-[2-(3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.3). Исходя из 0,49 г (1,73 ммоль) трет-бутил-4-(2-аминоэтил)-4-изобутилпиперидин-1-карбоксилата, 0,61 г (1,91 ммоль) 3(метилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.2, 450 мкл (2,60 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,10 г (0,87 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина, в 17 мл 1,2дихлорэтана, получают 0,73 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
ЬС-М8: М+Н=467;
!Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,40-3,15 (м, 4Н); 3,00 (м, 2Н); 2,80 (д, 3Н); 1,70 (м, 1Н); 1,50 (м, 2Н); 1,40 (с, 9Н); 1,30 (м, 4Н); 1,20 (м, 2Н); 0,90 (д, 6Н).
19.5. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(4-изобутилпиперидин-4-ил)этил]карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 11 (стадия 11.2). Исходя из 0,71 г (1,53 ммоль) трет-бутил-4-изобутил-4-[2-(3 -метилкарбамоилизоксазол-5 -илметоксикарбониламино)этил] пиперидин-1 карбоксилата, полученного на стадии 19.4, 3,83 мл (15,30 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане, и после порошкования в диэтиловом эфире получают 0,60 г ожидаемого продукта в виде масла.
ЬС-М8: М+Н=367;
!Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,50 (ушир. с, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,00 (м, 6Н); 2,75 (д, 3Н); 1,70 (м, 1Н); 1,50 (м, 6Н); 1,30 (м, 2Н); 0,90 (д, 6Н).
19.6. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(6-хлорхиноксалин-2-ил)-4-изобутилпиперидин4 -ил] этил } карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.5). Исходя из 0,30 г (0,74 ммоль) 3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[2-(4-этилпиперидин-4-ил)изобутил]карбаматгидрохлорида, полученного на предыдущей стадии, 0,22 г (1,12 ммоль) 2,6-дихлорхиноксалина и 390 мкл (2,23 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в виде раствора в 2,50 мл ацетонитрила, получают 0,29 г ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.
Т.пл.: 144-146°С;
ЬС-М8: М+Н=530;
!Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,80 (с, 1Н); 8,70 (м, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 7,60 (с, 2Н); 7,40 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 3,70 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (м, 3Н); 1,80 (м, 1Н); 1,60-1,40 (м, 6Н); 1,30 (м, 2Н); 0,90 (д, 6Н).
Пример 20 (соединение № 62). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-гидрокси-1-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат.
20.1. Бензил-4-этоксикарбонилметил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 5,00 г (56,75 ммоль) этилацетата в 140 мл диэтилового эфира медленно и при температуре -78°С в атмосфере аргона добавляют 28,38 мл (66,75 ммоль) раствора диизопропиламида лития (2н.). После перемешивания в течение 30 мин добавляют по каплям и при температуре -78°С в атмосфере аргона 12,57 г (53,91 ммоль) бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата в виде раствора в 140 мл диэтилового эфира. Реакционную среду затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют этилацетат и среду охлаждают при использовании бани со смесью воды со льдом, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Водную фазу отделяют, экстрагируют ее три раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 85/15 циклогексана и этилацетата, и получают 13,00 г чистого продукта в виде масла.
ЬС-М8: М+Н=322;
!Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,50-7,30 (м, 5Н); 5,10 (с, 2Н); 4,70 (с, 1Н); 4,10 (кв, 2Н); 3,70 (м, 2Н); 3,20 (ушир. с, 2Н); 2,40 (с, 2Н); 1,60 (м, 4Н); 1,20 (т, 3Н).
20.2. Этил-(4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетатгидробромид.
К раствору 2,00 г (6,22 ммоль) бензил-4-этоксикарбонилметил-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, в 31 мл дихлорметана, охлажденному при использовании бани со смесью воды со льдом, медленно добавляют 5,46 мл (31,12 ммоль) 5,7н. раствора бромоводорода в уксусной кислоте. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч.
- 22 019742
Добавляют 50 мл толуола и выпаривают досуха. Остаток порошкуют в диэтиловом эфире. После фильтрации через фильтр из пористого стекла получают 1,50 г продукта в виде гидробромида.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,45 (ушир. с, 2Н); 4,10 (кв, 2Н); 3,40 (ушир. с, 1Н); 3,10 (м, 4Н); 2,40 (м, 2Н); 1,80 (м, 4Н); 1,20 (т, 3Н).
20.3. Этил-[4-гидрокси-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]ацетат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.5). Исходя из 1,21 г (4,51 ммоль) этил(4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетатгидробромида, полученного на предыдущей стадии, 0,90 г (4,96 ммоль) 2-хлор-4-трифторметилпиримидина и 1,65 мл (9,48 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в виде раствора в 10 мл ацетонитрила, и после очистки хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 99/1/0,1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 1,33 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 8,40 (д, 1Н); 6,60 (д, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 4,10 (кв, 2Н); 3,65 (ушир. с, 1Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 2,40 (с, 2Н); 1,75 (м, 2Н); 1,60-1,30 (м, 2Н); 1,20 (т, 3Н).
20.4. 4-(2-Гидроксиэтил)-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол.
К раствору 1,30 г этил-[4-гидрокси-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]ацетата, полученного на предыдущей стадии, в 39 мл тетрагидрофурана добавляют порциями и при температуре 10°С 0,15 г литийалюминийгидрида. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную среду охлаждают до температуры около 0°С, после чего медленно добавляют 15 мл водного раствора гидроксида натрия (1 М). Выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют маленькими порциями влажный сульфат натрия. Отделяют соли путем фильтрации через целит, затем подвергают декантации. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 97/3/0,3 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония. Получают 0,64 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 8,40 (д, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 4,45 (м, 2Н); 4,00 (кв, 2Н); 3,60-3,30 (м, 2Н); 3,20 (ушир. с, 1Н); 2,50 (ушир. с, 1Н); 1,80 (м, 4Н); 1,65-1,40 (м, 2Н).
20.5. 4,5,6,7-Тетрахлор-2-{2-[4-гидрокси-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил]этил}изоиндол- 1,3-дион.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.3). Исходя из 0,63 г (2,16 ммоль) 4(2-гидроксиэтил)-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола, полученного на предыдущей стадии, 0,62 г (2,38 ммоль) трифенилфосфина, 0,69 г (2,38 ммоль) 4,5,6,7-тетрахлоризоиндол-1,3-диона и раствора 0,41 г (2,38 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ) в 10 мл тетрагидрофурана получают 0,38 г ожидаемого продукта.
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 8,40 (д, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 4,50 (м, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 3,60-3,30 (м, 2Н); 1,90 (м, 2Н); 1,70-1,40 (м, 4Н).
20.6. 4-(2-Аминоэтил)-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.4). Исходя из 0,38 г (0,68 ммоль) 4,5,6,7-тетрахлор-2-{2-[4-гидрокси-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}изоиндол1,3-диона, полученного на предыдущей стадии и растворенного в смеси ацетонитрил/тетрагидрофуран/вода (2/1/1), и 0,18 г (3,06 ммоль) этилендиамина в 4,50 мл этанола, и после хроматографии при использовании силикагеля, элюируя смесью 90/10/1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,15 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 8,40 (д, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 4,50 (м, 2Н); 3,50-3,20 (м, 2Н); 3,20 (м, 2Н); 2,902,60 (ушир. с, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,50-1,30 (м, 4Н).
20.7. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[4-гидрокси-1-(4-трифторметилпиримидин-2ил)пиперидин-4 -ил] этил } карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.3). Исходя из 0,13 г (0,45 ммоль)
4-(2-аминоэтил)-1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола, полученного на предыдущей стадии, 0,187 г (0,58 ммоль) 3-(метилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.1, 200 мкл (1,12 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,027 г (0,22 ммоль) Ν,Νдиметиламинопиридина, в 2,20 мл 1,2-дихлорэтана, получают 0,165 г ожидаемого продукта в виде порошка.
Т.пл.: 138-140°С;
БС-М8: М+Н=473;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (м, 2Н); 7,35 (т, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н); 4,50 (с, 1Н); 4,30 (м, 2Н); 3,40 (м, 2Н); 3,20 (м, 2Н); 2,80 (м, 3Н); 1,90 (м, 4Н); 1,45 (м, 2Н).
Пример 21 (соединение № 29). 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4'-фторбифенил-4ил)пиперидин-4 -ил] этил } карбамат.
21.1. трет-Бутил-{2-[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат.
В инертной атмосфере, 6,19 г (21,90 ммоль) 1-бром-4-йодбензола, 5,00 г (21,90 ммоль) трет-бутил
- 23 019742 (2-пиперидин-4-илэтил)карбамата, 9,98 г (60,66 ммоль) карбоната цезия и 0,54 г (0,88 ммоль) ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) вводят в виде суспензии в 100 мл толуола. Затем добавляют 0,098 г (0,44 ммоль) диацетата палладия. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляют 0,045 г (0,20 ммоль) диацетата палладия и 0,25 г (0,40 ммоль) ΒΙΝΑΡ и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч при перемешивании. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и добавляют этилацетат и воду. Водную фазу отделяют, экстрагируют ее два раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония и получают 1,66 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл.: 120-122°С;
БС-М8: М+Н=384;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,30 (д, 2Н); 6,90 (д, 2Н); 6,70 (ушир. с, 1Н); 3,70 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 2,60 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,40 (с, 9Н); 1,35 (м, 3Н); 1,20 (м, 2Н).
21.2. трет-Бутил-{2-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 10 (стадия 10.5). Исходя из 1,50 г (3,91 ммоль) трет-бутил-{2-[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-ил]этил}карбамата, полученного на предыдущей стадии, 0,66 г (4,70 ммоль) 4-трифторфенилбороновой кислоты, 3,82 г (11,74 ммоль) карбоната цезия, в 40 мл смеси 9/1 тетрагидрофурана и воды, и 0,32 г (0,39 ммоль) РйС12брр£-СН2С12, и после очистки хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 1,23 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл.: 173-175°С;
БС-М8: М+Н=399;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,60 (м, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 7,20 (м, 2Н); 6,95 (д, 2Н); 6,75 (ушир. с, 1Н); 3,70 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,40 (с, 9Н); 1,35 (м, 3Н); 1,20 (м, 2Н).
21.3. 2-[1-(4'-Фторбифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]этиламин.
Поступают согласно методике, описанной в примере 14 (стадия 14.3). Исходя из 1,10 г (2,76 ммоль) трет-бутил-{2-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперидин-4-ил}этил}карбамата, полученного на предыдущей стадии, 2,11 мл (25,09 ммоль) трифторуксусной кислоты, в 20 мл дихлорметана, и после подщелачивания путем обработки с помощью 35%-ного раствора гидроксида натрия, экстракции дихлорметаном, высушивании над сульфатом натрия и выпаривания досуха, получают 0,74 г ожидаемого продукта в виде аморфного твердого вещества оранжевого цвета.
БС-М8: М+Н=299;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,60 (м, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 7,25 (м, 2Н); 7,00 (д, 2Н); 3,75 (м, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 2,75 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,50 (м, 1Н); 1,35 (м, 2Н); 1,25 (м, 2Н).
21.4. 3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперидин-4ил] этил } карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.3). Исходя из 0,27 г (0,90 ммоль) 2-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]этиламина, полученного на предыдущей стадии, 0,29 г (0,90 ммоль) 3-(метилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.1, 320 мкл (1,81 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в 10 мл 1,2-дихлорэтана, и после порошкования в диэтиловом эфире, получают 0,26 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 212-215°С;
БС-М8: М+Н=481;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,50 (м, 2Н); 7,45 (ушир. с, 1Н); 7,25 (м, 2Н); 7,00 (м, 2Н); 6,90 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,75 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,70 (м, 2Н); 1,75 (м, 2Н); 1,45 (м, 3Н); 1,25 (м, 2Н).
Пример 22 (соединение № 79). (+/-)-3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-хлорфталазин-1ил)пирролидин-3-илметил]карбамат.
22.1. (+/-)-трет-Бутил-3-[(3-метилкарбамоилизоксазол-5-илметоксикарбониламино)метил]пирролидин-1-карбоксилат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.6). Исходя из 2,00 г (9,99 ммоль) (+/-)-1-Вос-3-(аминометил)пирролидина (коммерчески доступный), 3,52 г (10,98 ммоль) 3(метилкарбамоил)изоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 9.2, 2,61 мл (14,98 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,61 г (4,99 ммоль) диметиламинопиридина в 100 мл 1,2дихлорэтана, и после очистки хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью от 100/0/0 до 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 1,32 г ожидаемого продукта в виде воскообразного вещества.
БС-М8: М+Н=383;
- 24 019742
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н); 7,00 (с ушир., 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 3,40 (м, 3Н); 3,00 (м, 3Н); 2,80 (с, 3Н); 2,20 (м, 1Н); 1,90 (м, 1Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (с, 9Н).
22.2. (+/-)-3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметилпирролидин-3-илметилкарбаматгидрохлорид.
Поступают согласно методике, описанной в примере 11 (стадия 11.2). Исходя из 1,30 г (3,40 ммоль) трет-бутил-3 -[(3 -метилкарбамоилизоксазол-5 -илметоксикарбониламино)метил] пирролидин-1 -карбоксилата, 4,25 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане, и после порошкования в диэтиловом эфире получают 0,82 г порошка белого цвета.
Т.пл.: 187-189°С;
ЬС-М8: М+Н=283;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н); 8,00 (м, 2Н); 6,80 (м, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 3,60 (м, 1Н); 3,45 (м, 1Н); 3,30 (м, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,90 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,50 (м, 1Н); 2,05 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н).
22.3. (+/-)-3 -Метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил- [ 1 -(4-хлорфталазин-1 -ил)пирролидин-3 илметил]карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 12 (стадия 12.5). Исходя из 0,19 г (0,60 ммоль) 3-метилкарбамоил-1-изоксазол-5-илметилпирролидин-3-илметилкарбаматгидрохлорида, 0,17 г (0,89 ммоль) 1,4-дихлорфталазина и 0,21 мл (0,15 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (15 мин, 150°С), и после очистки хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью от 100/0/0 до 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,09 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 159-161°С;
ЬС-М8: М+Н=445;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,80 (м, 1Н); 8,40 (м, 1Н); 8,15 (м, 1Н); 8,05 (м, 2Н); 7,80 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 3,65 (м, 1Н); 3,50 (м, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,20 (м, 2Н); 2,80 (м, 4Н); 2,05 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н).
Пример 23 (соединение № 82). 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил]этил}карбамат.
23.1. трет-Бутил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил]этил}карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 14 (стадия 14.4). Исходя из 3,00 г (12,57 ммоль) трет-бутил-(2-азетидин-3-илэтил)карбамата (коммерчески доступный), 3,00 г (16,47 ммоль) 2хлор-4-трифторметилпиримидина и 7,73 мл (44,35 ммоль), после очистки хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью от 100/0/0 до 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 4,00 г продукта в виде порошка оранжевого цвета.
Т.пл.: 95-97°С.
23.2. 2-[2-(4-Трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил]этиламин.
Поступают согласно методике, описанной в примере 11 (стадия 11.2). Исходя из 3,67 г (10,60 ммоль) трет-бутил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил]этил}карбамата и 10,60 мл (42,38 ммоль) 4н. раствора хлороводорода в диоксане, после очистки хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью от 100/0/0 до 90/10/1 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 1,75 г ожидаемого продукта в виде масла желтого цвета.
ЬС-М8: М+Н=247.
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 8,50 (д, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 4,30 (м, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 2,85 (м, 1Н); 2,75 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,30 (с ушир., 2Н).
23.3. 3-Карбамоилизоксазол-5-илметил-{2-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3ил] этил } карбамат.
Поступают согласно методике, описанной в примере 1 (стадия 1.6). Исходя из 0,30 г (1,22 ммоль) 2[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)азетидин-3-ил]этиламина, 0,45 г (1,46 ммоль) 3карбамоилизоксазол-5-илметил-4-нитрофенилкарбоната, описанного в примере 8 (стадия 8.3), 0,53 мл (3,05 ммоль) диизопропилэтиламина и 0,07 г (0,61 ммоль) диметиламинопиридина, после очистки хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью от 100/0/0 до 98/2/0,2 дихлорметана, метанола и 28%-ного раствора гидроксида аммония, получают 0,41 г продукта в виде порошка белого цвета.
Т.пл.: 163-165°С;
ЬС-М8: М+Н=415;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,65 (д, 1Н); 8,15 (с ушир., 1Н); 7,85 (с ушир., 1Н); 7,50 (т ушир., 1Н); 7,05 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,20 (с, 2Н); 3,70 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,75 (м, 1Н); 1,80 (м, 2Н).
Пример 24 (соединение № 84). (-)-3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-хлорпиримидин-2ил)пирролидин-3-илметил]карбамат.
0,32 г (+/-)-3 -Метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил-[1 -(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3 илметил]карбамата разделяют путем хиральной препаративной хроматографии ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΌ, 20 мкм, 50x220 мм), элюируя смесью пропанол/н-гептан в пропорциях 25/75, с получением 0,070 г продукта, находящегося в форме основания.
ΐκ: 45 мин;
- 25 019742
т.пл.: 114,4-118,3°С;
ЬС-М8: М+Н=429;
[а]20°С=-9,88 (с=0,333, ДМСО, 589 нм);
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н); 8,60 (с ушир., 1Н); 8,05 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 3,45 (м, 2Н); 3,30 (м, 3Н); 3,10 (м, 1Н); 2,80 (м, 3Н); 2,50 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н).
Пример 25 (соединение № 85). (+)-3-Метилкарбамоилизоксазол-5-илметил-[1-(4-хлорпиримидин-2ил)пирролидин-3-илметил]карбамат.
0,32 г (+/-)-3 -Метилкарбамоилизоксазол-5 -илметил-[1 -(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3 илметил]карбамата разделяют путем хиральной препаративной хроматографии ВЭЖХ (СЫга1рак АО, 20 мкм, 50x220 мм), элюируя смесью пропанол/н-гептан в пропорциях 25/75, с получением 0,090 г продукта, находящегося в форме основания.
мин;
т.пл.: 114,4-118,3°С;
ЬС-М8: М+Н=429;
[а]20°С=+9,55 (с=0,222, ДМСО, 589 нм);
Ή-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н); 3,60 (с ушир., 1Н); 8,05 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 3,45 (м, 2Н); 3,30 (м, 3Н); 3,10 (м, 1Н); 2,80 (м, 3Н); 2,50 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н).
В нижеследующей табл. 1 представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В табл. 1 все соединения находятся в форме основания;
в колонке Т.пл.(°С) указываются температуры плавления в градусах Цельсия (°С);
термин Вращение (Во!.) показывает левовращающее или правовращающее свойство соединения; пунктирная связь --- означает связь, соединяющую заместитель с остальной частью молекулы.
Таблица 1
№ К, т η А К2 Кэ «4 Т пл (°С)
1. “СО 2 2 (СН2)2 н И о-« о ' нн2 2Х1.22УС
2. °Όζ>. 2 2 (СНг)2 н н Λ Ν '' СН» 122-124'С
3. ха 2 2 (снж н н С1 рк ' О 139-140*0
4. ха 2 2 (СНзЬ н н С1 -V 134-136*0
5- 2 2 (СНг)2 н н /—сн3 Ή-ο” 110-112*С
6. ха 2 2 (СН& н н НАГО • ЙЛ! А 110-112*0
7. 2 2 (СН* н н Н3С аснз N4 -V 96-98’С
- 26 019742
8. 2 2 (СНЖ н н ..ДДСИз 154-156*0
9. τι =ο 2 2 (СНг)г н н Ν-Ν. .-Х® 139-141*0
10. 2 2 (СНг)2 н н Ν-Ν СН, .хн ' эн5с сна 139-140*0
11. 2 2 (СНг)2 н н н,с Усн, Ν=Λ 4 Р 112-113*0
12. χο. 2 2 (СН2)2 и н N 169-170*0
13. Χφ.. 2 2 (СНг)2 н н С1 V ·' N 152-153*0
14. ΧΟ„ 2 2 (СН2)2 н н ОМе лЛ N 154-156’0
15. χο. 2 2 (СНЖ н и 160-162*0
16. ”ΌΟ, 2 2 (СИЛ н н .Г -V 134-136*0
- 27 019742
17. τα 2 2 (СН2)2 н н С1 а - N 191-193’0
18. 2 2 (СН2)2 н н N=4 ,-Χ/δ 146-148Ό
19. 2 2 (СН2)2 н н О'” η ,-ΧΗ ' νη2 202-204Ό
20. ΎΧ1. 2 2 (СН2)2 н н Ο-Ν 0 .-ЦМ ' ΝΗΟΗ3 200-202Ό
21. 2 2 (СН2)2 н н ΓΗ° • Ν ΝΗ, 206-208’0
22. ο/1' 2 2 (СН2)2 н н Ο-Ν ο ' ΝΗΟΗ, 155,5- 157,5 Ό
23. χα 2 2 (СН2)2 н н Ο-Ν 0 ,ΧΗ ' νη2 200-202Ό
24. 2 2 (СН2)2 н н Ο-Ν 0 ,νχ ' νη2 172-174Ό
25. 2 2 (СН2)2 н н Ο-Ν ο ' ΝΗΟΗ3 180-182Ό
26. 2 2 (СН2)2 н н Ο-Ν Ο ,ΟΜ ' ΝΗΟΗ3 191-193’0
- 28 019742
27. Р' хУ X ΧΝ ' 2 2 (СНг)2 н н Ο-Ν 0 -СМ Ν-СН, н3с 81-83 ’С
28. Р η УЗ ''Ν ' 2 2 (СНг)4 н н ,См° νη2 172-176*0
29. Р η о.. 2 2 (СНгЬ н н О'Ч 0 -СМ· ИНСН, 212-215°С
30. Р η Ή ' 2 2 (СНгЬ н н Ο-Ν о -СМ Ν-СН, Н,С 149-151’С
31. с ΌΟ·. 2 2 (СН2}2 н н Ο-Ν О -СМ Ν-СН, н,с 114-116’С
32. Р хУ Ν. 1 У ''Ν ' 2 2 (СН2)2 н н Ο-Ν 0 -СМ (Гсн» 150-152‘С
33. Р хУ ,Ν. ι у 4Ν ' 2 2 (СНгЬ н н Ο-Ν 0 -СМ • ΝΗ, 165-167*0
34. Р хУ 1 2 ''Ν ' 2 2 (СНгЬ н н Ο-Ν О -СМ Ν-СН, н3с 100-102*0
35. Р η О. Ν ' 2 2 (СНа)₽ н н Ο-Ν ,0 .-см N-<4 209-21 ГС
36. Р η О. Ν ' 2 2 (СНг)г н н Ο-Ν о .-СМ Ν-СН, н3с 3 147-149*С
- 29 019742
37. Ρ 2 2 (СНг)г н н О'1! .0 ,-кМ й-сн, 164-166*0
38. ₽νν. Ρ 2 2 (СНг)г н н °-Ν О ,ν^ ΝΗ2 165-167*0
39. Ν ' 2 2 (СН2), н н °-Ν о .ν-ΐ ' νη2 209-21ГС
40. Ιι^Ν ργΜΡ 2 2 (СН2)2 н н 0-Ν ,0 ,ин Ν-СН. Η,С 100-102*0
41. 2 2 (СН2)г н н Ο-Ν ο ..им νη2 198-200*0
42. 2 2 (СН2)г н н .ΚΗ° ΗΝ^ СН, 143-145’С
43. 2 2 (СНа)г н н °-Ν η ..им ' νη8 168-170*0
44. V 2 2 (СН2)г н н Ο-Ν ο ,ΟΜ νη2 173-175’С
45. Η>°'Λ^χΛΥ^1 >Γ *· 2 2 (СНг)г н н Ο'Ν θ .-к>Э νη2 179*181 °С
46. 2 2 (СНг)г н н ..0μ° Ο СН, 180-182*0
47. ρ 4°¾ 4Ν ' 2 2 <Снг)г н н °'Ν 0 ,.им ' νη2 177-179’С
- 30 019742
48. 2 2 (СНг)г Н н О'Ч о .νχ ' νη2 17&-181Х
49. οΧΗ·
- 2 2 (СНг)г н н 0-Ν 0 .-ОХ ' νη2 175*177“С
50. ’’ 2 2 (СНг)2 н н ,См° νη2 205-208’С
51. ρ'<ρ Й N · 2 2 сн2 Р н °-Н 0 ..их сн3 136-138’С
52. Ρ~-<1Ρ Й Ν ' 2 2 (СН5)з н н рн, Ν-Ν ,ν 72-74‘С
53. χα 2 2 (СНа)а н н О'Ц о ..их ' он 180-182*С
54. Хс> 2 2 сн2 н н НА У-сн, Ν==\ Ή 0 -- N 136-138“С
55. р^р & Ν ' 2 2 СН2 н н Н,С 1 >-сн3 Ν=Κ Л 0 N 104-106*С
56. χα 2 2 сн2 Р н о- Ч о ..их °~л сн, 132-134‘С
57. ρχ ί1 Ν ' 2 2 СН1 Е н Ο-Ν О лН й‘сн· 197-139’С
58. Ο Ε II* | 2 2 СНг н н НХ усн3 №=\ 4 0 Воск
- 31 019742
59. 2 2 СН2 н Н нас >-сн3 Ν^\ 0 N 139-14ГС
60. й N ‘ 1 1 (сн2)2 М(СН,)2 Н о-м .о лед ' й-сн= 154-156*0
61. й N ' 2 2 (СН2)2 СНаСН5 Н 0-Ν ,0 ..едч й-=н» 152-154*0
62. р^р й N ‘ 2 2 (СН2)2 ОН Н 0-Ν 0 ..едч и-сн> 133-140*0
63. С'()у 1 1 (СН2)2 М(СН3)2 СРз В N сн3 163-170*0 Вращение (Ή-)
64. °ед. 2 2 (СН2)2 СНгСН, н О-Н 0 .-Οή й’сн· 158-160*0
65. “ед. 2 2 (СН2)2 СНгСН(СНз)г н °-Н 0 .-О-с йсн> 144-146*0
66- 9. ? «-ед- 2 2 (СН2)2 СНгСЩСН^ н °Л ζ° .ед-< м-СН1 145-147’0
67. С? 2 2 снг Н н нас У'СНэ №л 0 N 95-97*0
68. - 2 2 (СН2)2 Н н о-Ч. о ,.ЦЧ ' ΝΗ4 187-139*0
69. А>. 2 2 (СН2)2 Н н 0-Ν о ' й’сн> 181.5183,5*0
- 32 019742
70. й N ‘ 2 2 Связь Н н χζ ο ο 197-199’0
71. “Όζ>. 2 2 (СН2)2 н н ο*4 ο .ΧΗ °_Λ СН, 117-11УС
72. 1 N ' 2 2 (сн2)2 СН3 н °'* ,° ,ΧΗ й'сн· 160-162*0
73. ”Ό7. 2 2 (СН& н СЕ. В ' N СН, 196-198*0 Вращение (+/-)
74. рх<р й N * 2 3 Связь н н Ο-Ν 0 ' νη2 171-173*0 Вращение (Ή-)
75. 2 2 Связь н н 0'4 ο .ΧΗ ' й-сн= 208-210‘С
76. О р ХЙ 2 2 СВЯЗЬ н н о-Ч. ο ’ й-=н. 156-158°С
77. Ш 2 2 Связь н н Ο'“ Ο ,ΧΗ й-сн, 232-234*0
78. ’Ό). 2 2 (СН2)2 СНз н о-Ч ,ο .хм и-сн> 167-169*0
79. С|рх 2 сн2 н н о-Ч, ο .хн· ' йсн= 159-161’0 Вращение (+/->
80. ХО, 2 2 (СНг)г н λ 9 97-99’С Вращение (+/-)
81. хД 2 2 (СН,), н λ- 101-103*0 Вращение (*/)
82. РХ Й 1 1 (СН2)2 н Η ,0ή° ' νη2 163-165*0
83. рх Й эА 1 (СНгЬ н Η 0*4 ,0 .ΧΗ Й-СН, 155-157*0
84. РХ Й N ’ 2 сн2 н Η 0'4 ,0 .ΧΗ ' й-сн> 114,4116,3’0 Вращение (+/-)
85. δ Ν ' 2 СНг н Η 0-Ν 0 ,ΧΗ ' н_сн* 114,4- 118,3’С Вращение (+'-)
В нижеследующей табл. 2 представлены результаты 'Н-ЯМР-анализов, а также результаты ЬС-М8анализов соединений табл. 1. В этой таблице, в колонке ТК указывается время удерживания.
Таблица 2
№ ХН-ЯМР ДС-М5
м+н ТК Способ
1 (ДМСО) 8 (м.д.): 8,15 (ушир. с, 1Н); 8,0 (д, 1Н) ; 7,85 (ушир. с, 1Н) ; 7,75 (д, 1Н) ; 7,50 (кв, 2Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир- д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,90 (ушир. т, 2Н) ; 1,8 0 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ; 1,15 (м, 2Н). 458 0,79 А
- 33 019742
2 (ДМСО) δ (м.д.): 8,0 (д, 1Н) ; 7,9 (с, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н); 7,50 (кв, 2Н) ; 7,40 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (д, 1Н) ; 5,15 (с, 2Н) ; 4,55 (ушир. д, 2Н) ; 4,10 (с, ЗН) ; 3,10 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 429 0,75 А
3 (ДМСО) δ (м.д.); 8,0 (д, 1Н); 7,90 (д, 2Н); 7,80 (с, 1Н) ; 7,60 (кв, 2Н) ; 7,50 (кв, 2Н) ; 7,40 (ушир. т, 1Н) ; 7,25 (д, 1Н) ; 7,10 (с, 1Н); 5,2 (с, 2Н) ; 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир, т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,65 (м, 1Н>; 1, 4 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н) . 525 1,12 А
4 (ДМСО) 3 (м.д.): 8,05 (м, ЗН) ; 7,80 (с, 1Н); 7,75 (м, ЗН) ; 7,50 (кв, 2Н) ; 7,25 (д, 1Н) ; 5,4 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3.15 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н) ; 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,65 (м, 1Н); 1,4 (м, 2Н); 1.15 (м, 2Н). 526 5, 87 В
5 (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н) ; 7,8 (д, 1Н) ; 7,7 (дд, 2Н) ; 7,65 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 5,30 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н) ; 3,1 (м, 2Н) ; 2,85 (ушир. т, 2Н); 2,75 (кв, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,45 (м, 2Н); 1,25 (т, ЗН); 1,15 (м, 2Н). 454 0,93 А
6 (ДМСО) δ (м.д,): 8,0 (д, 1Н) ; 7,75 (м, ЗН); 7,55 (м, 5Н); 7,30 (м, 2Н); 5,0 (с, 2Н); 4,55 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,90 (ушир. т, 2Н) ; 2,5 (с, ЗН); 1,75 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,4 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 505 1,04 А
- 34 019742
Ί (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н) ; 7,8 (д, 1Н); 7,65 (дд, 2Н); 7,55 (ушир. т, 1Н) ; 7,25 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 5,30 (с, 2Н); 4,30 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, ЗН) ; 2,80 (ушир. т, 2Н) ; 1,75 (ушир. д,2Н); 1,60 (м, 1Н>; 1,4 (м, 2Н); 1,25 (д, 6Н) ; 1,15 (м, 2Н). 468 0,98 А
8 (ДМСО) 8 (м.д.): 8,40 (с, 1Н) ; 7,8 (д, 1Н); 7,65 (м, ЗН) ; 7,25 (т, 2Н) ; 7,15 (ушир. т, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 6,2 (с, 1Н); 4,95 (с, 2Н) ; 4,30 (ушир. д, 2Н) ; 3,80 (С, ЗН) ; 3,05 (м, 2Н) ,* 2,80 (ушир. т, 2Н) ; 1,75 (ушир, д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н) ; 1,4 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 438 0,85 А
9 (ДМСО) 8 (м.д.): 9,15 (с, 1Н) ; 8,4 (с, 1Н); 7,8 (д, 1Н) ; 7,7 (дд, 2Н) ; 7,40 (ушир. т, 1Н); 7,25 (т, 2Н) ; 6,90 (д, 1Н); 5,5 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н); 3,1 (Μ, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н) ; 1,55 (м, 1Н) ; 1,4 (м, 2Н) ; 1,15 (Μ, 2Н). 442 0,87 А
10 (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Ή) ; 7,80 (д, 1Н); 7,70 (ДД, 2Н); 7,50 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 5,40 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,80 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н) ; 1,55 (м, 1Н) ; 1,45 (м, НИ); 1,15 (м, 2Н) . 498 0,99 А
11 (ДМСО) δ (М.Д.): 8,40 (с, 1Н> ; 7,80 (д, 1Н) ; 7,65 (дд, 2Н> ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,25 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 5,15 (с, 2Н); 4,30 (ушир. д, 2Н) ; 3,30 (м, 1Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (ушир. τ, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н) ; 1,30 (д, 6Н); 1,10 (м, 2Н). 468 0, 97 А
- 35 019742
12 (ДМСО) & (м.д.): 8,10 (дд, 2Н) ; 8,0 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н); 7,60-7,40 (м, 5Н) ; 7,25 (д, 1Н) ; 5,30 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 510 0,97 А
13 (ДМСО) 5 (м.д.): 8,05 (м, ЗН); 7,80 (д, 1Н); 7,70 (д, 2Н) ; 7, 65-7,45 (м, ЗН) ; 7,25 (д, 1Н) ; 5,30 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н) ; 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н), 526 1,02 А
14 (ДМСО) δ (м.д.): 8,0 (д, 1Н) ; 7,95 (д, 2Н) ; 7,80 (с, 1Н) ; 7,55 (ушир. т, 1Н) ; 7,50 (кв, 2Н) ; 7,30 (д, 1Н) ; 7,15 (д, 2Н) ; 5,30 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н) ; 3,85 (с, ЗН) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н) ; 1,15 (м, 2Н). 522 0,95 А
15 (ДМСО) 8 (м.д.): 8,15 (ДД, 2Н); 7,95 (д, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н) ; 7,65 (ушир. ι·, 1Н) ; 7,50 (кв, 2Н); 7,4 (т, 2Н); 7,25 [д, 1Н) ; 5,40 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ; 1,15 (м, 2Н). 510 1,06 А
16 (ДМСО) δ (м.д.): 8,0 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н) ; 7,75 (дд, 1Н) ; 7,65 (м, 2Н) ; 7,50 (кв, 2Н) ; 7,45 (м, 1Н) ; 7,25 (д, 1Н); 5,40 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (Μ, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 510 1,06 А
- 36 019742
17 (ДМСО) δ (м.д.): 8,05 (д, 2Н) ; 8,0 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н); 7,65 (д, 2Н) ; 7,50 (кв, 2Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,25 (д, 1Н) ; 5,30 (с, 2Н) ; 4,50 (ушир. д, 2Н) ; 3,15 (м, 2Н) ; 2,85 (ушир. т, 2Н) ; 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н) . 542 1, 12 А
18 (ДМСО) 5 (м.д.): 9,15 (с, 1Н) ; 8,0 (д, 1Н> ; 7,75 (с, 1Н) 7,50 (кв, 2Н) ; 7,35 (ушир. т, 1Н) ; 7,25 (д, 1Н) ; 5,50 (с, 2Н) ,* 4,50 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,90 (ушир. т, 2Н) ; 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 432 0,84 А
19 (ДМСО) δ (м.д.): 8,45 (с, 1Н) ; 8,15 (ушир. с, 1Н) ; 7,85 (м, 2Н); 7,70 (дд, 2Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (г, 2Н) ; 6,90 (д, 1Н); 6,8 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,40 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,85 (ушир. т, 2Н) ; 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м,2Н); 1,15 (м, 2Н) . 468 0,82 А
20 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н) ; 7,55 (кв, 2Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (д, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н) ; 4,50 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,90 (ушир. т, 2Н) ; 2,80 (д, ЗН) ; 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 472 0, 82 А
21 (ДМСО) δ (м.д.): 8,60 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н) ; 7,80 (дд, 1Н) ; 7,65 (м, ЗН) ; 7,45 (м, 2Н); 7,25 (т, 2Н); 6,85 (д, 1Н); 5,10 (с, 2Н) ; 4,30 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,75 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,55 (м, 1Н); 1,35 (м, 2Н); 1,10 (м, 2Н) . 468 0, 8 А
- 37 019742
22 (ДМСО) б (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,05 (дд, 2Н) ; 7,60 (дд, 1Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н); 7,30 (т, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,75 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н) ; 4,40 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н) ; 2,80 (д, ЗН); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н) . 482 0, 95 А
23 (ДМСО) δ (м.д.): 8,15 (ушир. с, 1Н); 8,05 (д, 1Н) ; 7,80 (ушир. с, 1Н) ; 7,55 (дд, 1Н) ; 7,50 (дд, 1Н) ; 7,40 (м, 2Н) ; 7,30 (д, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 442 0,73 А
24 (ДМСО) б (м.д.): 8,10 (ушир. с, 1Н); 8,05 (дд, 2Н); 7,80 (ушир. с, 1Н); 7,60 (дд, 1Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (дд, 2Н) ; 7,15 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н> ; 4,40 (ушир. д, 2Н) ; 3,15 (м, 2Н); 2,85 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н) - 468 0,92 А
25 (ДМСО) б (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н) ; 7,50 (дд, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7,30 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н>; 2,85 (ушир. т, 2Н) ; 2,75 (д, ЗН) ; 1,75 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1.40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 456 0, 75 А
26 (ДМСО) б (м.д.): 8,75 (ушир. с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,80 (д, 1Н) ; 7,65 (дд, 2Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,25 (т, 2Н) ; 6,90 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,40 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (ушир. т, 2Н); 2,75 (д, ЗН); 1,75 (ушир, д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 482 0, 85 А
27 (ДМСО) б (м.д.): 8,10 (дд, 2Н); 7,60 (дд, 1Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (дд, 2Н) ; 7,15 (д, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,40 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н); 3,05 (с, ЗН) ; 3,0 (с, ЗН) ; 2,80 (ушир. т, 2Н); 1,80 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 496 0, 99 А
28 (ДМСО) δ (м.д.): 8,50 (с, 1Н); 8,15 (ушир. с, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,80 (ушир. с, 1Н); 7,70-7,40 (м, 4Н); 7,15 (м, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,35 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,85 (ушир. т, 2Н) ; 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н}. 468 0,82 А
29 (ДМСО) б (м.д.): 8,70 (с, 1Н) ; 7,60 (дд, 2Н) ; 7,50 (д, 2Н); 7,40 (ушир. т, 1Н) ; 7,25 (т, 2Н); 7,0 (д, 2Н); 6,90 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,75 (ушир. д, 2Н); 3,10 (м, 2Н) ; 2,75 (д, ЗН) ; 2,65 (ушир. т, 2Н) ; 1,75 (ушир. д, 2Н) ; 1,45 (м, ЗН) ; 1,15 (м, 2Н). 481 0,91 А
- 38 019742
30 (ДМСО) 5 (м.д.): 8,40 [с, 1Н) ; 7,80 (д, 1Н) ; 7,65 (дд, 2Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н) ; 4,30 (ушир. д, 2Н) ; 3,15 (м, 2Н); 3,10 (с, ЗН); 3,05 (с, ЗН); 2,80 (ушир. т, 2Н); 1,75 (ушир. д, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 496 0, 89 А
31 (ДМСО) δ (м.д.): 8,0 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н) ; 7,50 (кв, 2Н); 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,30 (д, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,55 (ушир. д, 2Н); 3,15 (м, 2Н) ; 3,10 (С, ЗН) ; 3,05 (с, ЗН) ; 2,90 (ушир. т, 2Н) ; 1,80 (ушир. д, 2Н),- 1.60 (м, 1Н) ,- 1, 40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н). 486 0,86 А
32 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 1Н) ; 8,4 (с, 1Н) ; 8,3 (с, 1Н); 8,150 (дд, 2Н) ; 7,45 (ушир. т, 1Н) ; 7,35 (т, 2Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н) ; 4,45 (ушир. д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н); 2,90 (ушир. т, 2Н) ; 2,75 (д, ЗН) ; 1,80 (ушир. д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ; 1,15 (м, 2Н) . 483 1,09 А
33 (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н) ; 8,30 (с, 1Н); 8,15 (м, ЗН); 7,85 (м, 1Н); 7,45 (м, 1Н) ; 7,35 (м, 2Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,25 (м, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (м, 2Н) ; 1,80 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,20 (м, 2Н). 469 1,06 А
34 (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н) ; 8,30 (с, 1Н); 8,15 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 6,70 (с, 1Н); 5,25 (м, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 3,15’3,00 (м, 8Н) ; 2,90 (м, 2Н) ; 1,80 (м, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ; 1,20 (м, 2Н). 497 1,13 А
- 39 019742
35 (ДМСО) 3 (м.д.): 8,75-8,60 (м, ЗН) ; 7,70 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 7,30 (т, 2Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н); 4,70 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 2,90 (м, ЗН); 1,75 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ,· 1,4 (м, 2Н) ; 1,10 (м, 2Н). 483 1,13 А
36 (ДМСО) 6 (м.д.): 8,70 (с, 2Н) ; 7,70 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 6,70 (с, 1Н) ; 5,20 (м, 2Н) 4,70 (м, 2Н) ; 3,15- 3,00 (м, 8Н); 3,00-2,80 (м, 2Н); 1,75 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,10 (м, 2Н) . 497 1,16 А
37 (ДМСО) б (м.д.): 8,80-8,60 (м, 2Н) ; 7,45 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н); 4,65 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 2,80 (м, ЗН); 1,80 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н>; 1,40 (м, 2Н); 1,10 (м, 2Н). 457 1,44 А
38 (ДМСО) б (м.д.): 8,65 (м, 1Н} ; 8,15 (м, 1Н}; 7,85 (м, 1Н); 7,45 (м, 1Н) ; 6,95 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н) ; 4,65 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н) ; 1,80 (м, 2Н>; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ; 1,10 (м, 2Н) . 443 1,39 А
39 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с,2Н); 8,15 (м, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 7,70 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 7,30 (м, 2Н) ; 6,75 (с, 1Н) ; 5,20 (м, 2Н); 4,70 (м, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 1,75 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ,- 1,10 (м, 2Н) . 469 1,33 А
40 (ДМСО) δ (м.д.): 8,65 (м, 1Н) ; 7,45{м, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н) ; 4,65 (м, 2Н) ; 3,20 (м, 5Н) ; 3,05 (с, ЗН) ; 2,90 (м, 2Н) ; 1,80 (м, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,10 (м, 2Н). 471 1,4 А
- 40 019742
41 (ДМСО) 6 [м.д.]: 8,25-8,00 (м, ЗН) ; 7,90 (м, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 7,55-7,25 (м, 4Н) ; 6,80 (с, 1Н); 5,25 (м, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 3,10 См, 2Н); 2,95 (м, 2Н) ; 1,80 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,20 (м, 2Н). 469 0,84 А
42 (ДМСО) 5 (м.д.): 8,60 (м, 1Н); 9,40 (с, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 7,30 (м, 2Н) ; 6,90 (м, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н); 4,35 (м, 2Н); 3,30 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н>; 2,80 (м, 2Н) ; 2,40 (м, 2Н]; 2,10 (с, 6Н); 1,75 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н) . 539 0,81 А
43 (ДМСО) δ (м.д.}: 8,10 (м, 1Н); 7,95-7,75 (м, 2Н); 7,50-7,25 (м, 2Н); 6,75 (м, 2Н); 5,20 (м, 2Н); 4,20 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 2,30 [д, 2Н); 1,85-1,65 (м, ЗН) ; 1,60-1,30 (м, ЗН); 1,10 (м, 2Н); 0,85 (м, 6Н). 430 0,9 А
44 (ДМСО) 6 (м.д.): 8,00 (м, 1Н); 7,90- 7,80 (м, 2Н} ; 7,45 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н) ; 6,75 (м, 2Н); 5,20 (м, 2Н) ; 4,20 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 2,35 (с, 2Н); 1,75 (и, 2Н); 1,60-1,30 (м, ЗН); 1,10 (м, 2Н); 0,85 (с, ЭН). 444 0,95 А
45 (ДМСО) б (м.д.): 8,40 (с, 1Н); 8,15 (ушир. с, 1Н) ; 7,80 (м, 2Н) ; 7,40 (м, 2Н); 7,30 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,30 (д, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 2,80 (т, 2Н) ; 2,35 (с, ЗН); 1,75 (д, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (кв, 2Н); 1,10 (кв, 2Н). 464 0, 8 А
- 41 019742
46 (ДМСО) $ (м.д.): 8,25 (с, 1Н); 8,10 (ушир. д, 1Н) ; 7,70 (м, 2Н) ; 7,40-7,30 (м, ЗН); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 4,30 (м, 2Н); 3,65-3,35 (м, 8Н) ; 3,20-2,90 (м, 4Н); 2,85 (с, ЗН); 1,80 (д, 2Н) ; 1,65 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,30-1,10 (ы, 2Н). 551 0,82 А
47 (ДМСО) δ (м.д.): 8,50 (с, 1Н); 8,15 (ушир. с, 1Н);7,90(д, 1Н);7,85 (ушир. с, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,55 (м, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,35 (д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 1,75 (д, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н) ; 1,15 (м, 2Н) . 534 1,03 А
48 (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 7,85 (м, 2Н) ; 7,70 (с, 1Н); 7,60 (м, 1Н); 7,50-7,20 (м, ЗН) ; 6,85 (д, 1Н) ; 6,75 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н) ; 4,30 (д, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 2,80 {м, 2Н);1,70 (д, 2Н) ; 1,55 (м, 1Н); 1,35 (м, 2Н); 1,10 (м, 2Н). 484 0,96 А
49 (ДМСО) δ (м.д.): 8,45 (с, 1Н); 8,15 (ушир. с, 1Н); 7,85 (м, 2Н) ; 7,45 (м, 1Н); 7,05 (м, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 6,75 (м, 2Н) ; 5,20 (с, 2Н); 4,35 (м, 2Н); 3,85 (с, ЗН); 3,10 (м, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 1,75 (м, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н) ; 1,10 (кв, 2Н). 498 0,93 А
50 (ДМСО) δ (м.д.): 8,35 (с, 1Н); 8,15 (ушир. с, 1Н) ; 7,8 0 (ушир. с, 1Н) ; 7,7 5 (д, 1Н); 7,45 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,05 (с, 2Н); 5,20 (с, 2Н); 4,30 (д, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (т, 2Н); 1,75 (д, 2Н); 1,55 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ; 1,15 (м, 2Н) . 494 0,88 А
- 42 019742
51 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (м, 1Н) ; 7,75 (м, 1Н) ; 7,00 (и, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 5,25 (м, 2Н); 4,50-4,30 (м, 4Н); 3,40-3,15 (м, 4Н); 1, 90-1,50 (Μ, 4Н) ; 1,35 (Μ, ЗН) . 476 1,36 А
52 (ДМСО) δ (м.д.): 8,65 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н) ; 7,15 (Μ, 1Н) ; 6,95 (д, 1Н); 6,20 (д, 1Н); 4,90 (м, 2Н) ; 4,60 (м, 2Н) ; 3,80 (с, ЗН) ; 3,05-2,80 (м, 4Н) ; 1,80-1,65 (м, 2Н); 1, 60-1,35 (м, ЗН); 1,20 (м, 2Н) ; 1,05 (Μ, 2Н) . 427 1,33 А
53 (ДМСО) 3 (м.д.): 8,40 (ушир. с, 1Н); 8,00 (ушир. с, 2Н) ; 7,85 (ушир. с, 1Н) ; 7,75 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 6,85 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н); 4,50 (ушир. д, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 1,90 (м, 2Н); 1,70 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,25 (м, 2Н). 459 0,84 А
54 (ДМСО) δ (м.д.): 8,90 (с, 1Н) ; 7,90 (с, 1Н) ; 7, 65-7,50 (м, ЗН); 5,65 (м, 2Н) ; 4,60 (м, 2Н) ; 3,30 (м, 1Н) ; 3,10-2,90 (м, 4Н); 1,85-1,70 (м, ЗН) ; 1,35 (д, 6Н); 1,20 (и, 2Н) . 445 1, 31 А
55 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (м, 1Н) ; 7,55 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н) ; 5,15 (м,2Н); 4,65 (м, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,00-2,90 (м, 4Н>; 1,80-1, 60 (м, ЗН); 1,35 (м, 6Н) ; 1,10 (м, 2Н) . 429 1,37 А
56 (ДМСО) δ (м.д.): 8,05 (д, 1Н); 7,90- 7,70 (м, 2Н); 7,60-7,50 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 6,90 (с, 1Н) ; 5,25 (м, 2Н) ; 4,45-4, 30 (м, 4Н); 3,40-3,20 (м, 4Н); 1,90-1,60 (м, 4Н); 1,35 (т, ЗН) . 491 1,00 А
- 43 019742
57 (ДМСО) Й (м.д.): 8,70 (м, 2Н); 7,75 (м, 1Н) ; 7,00 (и, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н) ; 4,45 (м, 2Н>; 3, 40-3, 20 (м, 4Н) ; 2,80 (м, ЗН); 1,90-1,55 (м, 4Н) . 461 1, 19 А
58 (ДМСО) δ (м.д.): 8,40 (м, 2Н) ; 7,60- 7,50 (м, 2Н); 5,15 (м, 2Н) ; 3,40-3,25 (м, ЗН) ; 3, 05-2,80 (м, 4Н) ; 1,80 (м, 2Н) ; 1,65 (м, 1Н); 1,40-1,20 (м, 8Н). 472 1,44 А
59 (ДМСО) δ (м.д.): 8,20 (м, 1Н); 8,00- 8,20 (м, ЗН); 7,60 (т, 1Н) ; 5,15 (с, 2Н) ; 3,85 (д, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,00 (м, 4Н) ; 1,85 (м,2Н); 1,75 (м, 1Н) ; 1,60-1, 40 (м, 2Н) ; 1,30 (м, 6Н). 445 1,06 А
60 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (ушир. с, 2Н) ; 7,45 (т, 1Н); 7,10 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,10 (д, 2Н); 3,80 (д, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,80 (с, ЗН) ; 2,20 (с, 6Н) ; 1,90 (м, 2Н). 472 0,77 А
61 (ДМСО) 6 (м.д.): 8,70 (м, 2Н) ; 7,45 (м, 1Н) ; 7,00 (и, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,90-3, 60 (м, 4Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,80 (м, ЗН); 1,50 (м, 2Н); 1,40 (м, 6Н) ; 0,8 0 (м, ЗН) . 485 1,39 А
62 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (м, 2Н) ; 7,35 (т, 1Н) ; 6,95 (м, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н); 5,20 (м, 2Н) ; 4,50 (с, 1Н); 4,30 (м, 2Н); 3,40 (м, 2Н); 3,20 (м, 2Н); 2,80 (м, ЗН) ; 1,90 (м, 4Н); 1,45 (и, 2Н). 473 1,14 А
63 (ДМСО) δ (м.д.): 8,20 (м, 2Н) ; 8,05 (м, 1Н) ; 7,90 (м, 1Н); 7,80 (ушир. с, 1Н) ; 7,20 (м, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 6,40 (м, 1Н); 4,40 (ушир. с, 2Н) ; 4,20 (ушир. с, 2Н) ; 3,70 (с, ЗН); 3,20 (м, 2Н); 2,30 (м, 6Н); 1,95 (м, 2Н) . 512 0,74 А
- 44 019742
64 (ДМСО) δ (м.д.): 8,80 (с, 1Н} ; 8,70 (м, 1Н) ; 7,90 (с, 1Н); 7,60 (с, 2Н); 7,40 (ы, 1Н); 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н) ; 3,90- 3,60 (м, 4н) ; 3,00 (м, 2Н) ; 2,80 (м, ЗН) ; 1,50-1,30 (м, 8Н); 0,80 (т, ЗН) . 501 1,33 А
65 (ДМСО) δ (м.д.): 8,80 (с, 1Н) ; 8,70 (м, 1Н); 7,90 (с, 1Н) ; 7,60 (с, 2Н) ; 7,40 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 3,70 (и, 2Н); 3,10 (м, 2Н) ; 2,80 (м, ЗН) ; 1,80 (м, 1Н); 1, 60-1,40 (м, 6Н); 1,30 (м, 2Н) ; 0,90 (д, 6Н) . 529 5,13 В
66 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с, 1Н) ; 8,40 (м, 2Н) ; 7,60 (д, 1Н); 7,40 (т, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 3,20-3,00 (м, 6Н); 2,80 (м, ЗН);1,70 (м, 1Н) ; 1, 60-1,40 (м, 6Н); 1,30 (м, 2Н); 0,90 (д, 6Н) . 556 1,54 А
67 (ДМСО) δ (м.д.): 8,15 (д, 1Н) ; 8,05 (д, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 7,70 (м, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 5,20 (с, 2Н) ; 3,75 (д, 2Н); 3,30 (м, 1Н) ,- 3,10 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 1,85 (д, 2Н); 1,70 (м, 1Н); 1,45 (м, 2Н); 1,30 (д, 6Н). 410 0,92 А
68 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н) ; 8,15 (ушир. с, 1Н) ; 8,00 (м, 2Н) ; 7,80 (ушир. с, 1Н); 7,45 (м, 1Н) ; 7,30 (м, 2Н) ; 6,80 (с, 1Н}; 5,25 (м, 2Н) ,- 4,40 (м, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,90 (м, 2Н) ; 1,80 (Μ, 2Н); 1,60 (м, 1Н) ; 1,40 (м, 2Н); 1,20 (Μ, 2Н). 469 1,20 А
- 45 019742
69 (ДМСО) б (м.д.): 8,75 (ушир. с, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,00 (м, 2Н) ; 7,45 (ушир. с, 1Н) ; 7,30 (т, 2Н) ; 6,85 (с, 1Н); 5,25 (м, 2Н); 4,40 (и, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 2,75 (с, ЗН) ; 1,80 (м, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н) ; 1,20 (м, 2Н) . 483 1,24 А
70 (ДМСО) δ (м.д.): 8,80-8,60 (м, 2Н); 7,55 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 4,50 (м, 2Н) ; 3,70 (м, 1Н); 3,15 (м, 2Н); 2,80 (с, ЗН); 1,90 (м, 2Н); 1,40 (м, 2Н) . 429 1, 18 А
71 (ДМСО) δ (м.д.): 8,00 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н); 7,45-7,55 (м, ЗН); 7,30 (д, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н) ; 4,55 (м, 2Н) ; 4,40 (кв, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н) ; 1,80 (м, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,30 (т, ЗН) ; 1,15 (м, 2Н) . 487 1, 05 А
72 (ДМСО) δ (м.д.): 8,80-8,60 (м, 2Н) ; 7,45 (м, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н) ; 3,95 (и, 2Н) ; 3,60 (м, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н); 2,80 (с, ЗН); 1,50 (м, 2Н); 1,40 (м, 4Н); 1,00 (с, ЗН) . 471 4,48 Б
73 (ДМСО) δ (м.д.): 8,10 (д, 1Н) ; 7,85 (м, 1Н) ,- 7,80 (с, 1Н) ; 7,50 (м, 2Н) ,- 7,30 (д, 1Н) ; 7,25 (с, 1Н); 6,95 (с, 1Н); 6,45 (м, 1Н); 4,40 (д, 2Н); 3,75 (с, ЗН); 3,10 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н) ; 1,80 (д, 2Н) ; 1,60 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,10 (м, 2Н) . 496 0, 77 А
- 46 019742
74 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с, 1Н); 8,10 (ушир. с, 1Н) ; 7,90 (ушир. с, 1Н) ; 7,50 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,20 (с, 2Н) ; 3,90 (м, 1Н> ; 3,75 (м, 2Н) ; 3,55 (и, 2Н) ; 2,00-1,85 (м, 2Н) ; 1,80-1, 65 (м, ЗН); 1,40 (и, 1Н) . 429 1,1 А
75 (ДМСО) 0 (м.д.): 8,70 (м, 1Н) ; 8,20 (м, 1Н) ; 8,10 (м, ЗН); 7,65 (м, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,25 (с, 2Н) ; 3,80 (м, 2Н) ; 3,60 (м, 1Н); 3,15 (м, 2Н); 2,80 (с, ЗН); 2,00 (м, 2Н) ; 1,75 (м, 2Н) . 445 3,52 В
76 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (м, 1Н) ; 8,40 (м, 2Н); 7,60 (м, 2Н); 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н); 3,30 (м, 2Н); 3,60 (м, 1Н); 3,05 (м, 2Н) ; 2,00 (с, ЗН) ; 1,90 (и, 2Н) ; 1,60 (м, 2Н) . 472 4,30 В
77 (ДМСО) δ (м.д.): 8,90 (с, 1Н) ; 8,70 (м, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 7,60 (м, 2Н) ; 7,55 (ушир. д, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (м, 2Н); 4,50 (м, 2Н); 3,70 (с, 1Н); 3,20 (м, 2Н); 2,80 (с, ЗН); 1,90 (м, 2Н); 1,50 (м, 2Н) . 445 4,02 В
78 (ДМСО) δ (м.д.): 8,90 (с, 1Н); 8,70 (ушир. с, 1Н) ; 7,90 (с, 1Н) ; 7,60 (с, 2Н) ; 7,40 (м, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н); 3,95 (м, 2Н) ; 3,60 (Μ, 2Н) ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,80 (м, ЗН); 1,60-1,40 (м, 6Н) ; 1,00 (с, ЗН) . 487 1,24 А
79 (ДМСО) 0 (м.д.): 8,80 (м, 1Н) ; 8,40 (м, 1Н); 8,15 (м, 1Н); 8,05 (м, 2Н); 7,80 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н) ; 5,25 (с, 2Н); 3,65 (м, 1Н); 3,50 (м, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,20 (м, 2Н); 2,80 (м, 4Н); 2,05 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н) . 445 0, 82 А
- 47 019742
80 (ДМСО) δ (м.д.): 8,00 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 7,50 (м, 2Н); 7,30 (д, 1Н) ; 7,10 (м, 1Н) ; 6,50 (м, 1Н) ; 5,65 (м, 1Н) ; 4,50 (м, 2Н) ; 3,05 (м, 2Н) ; 2,85 (м, 2Н) ; 1,75 (м, ЗН) ; 1,60 (м, ЗН) ; 1,35 (м, 2Н) ; 1,10 (м, 2Н) ; 0,90 (д, 6Н) . 470 1,16 А
81 (ДМСО) δ (м.д.): 8,10 (м, 2Н) ; 7,60 (м, ЗН) ; 7,30 (м, 2Н) ; 7,20 (д, 1Н) ; 7,10 (т ушир., 1Н) ; 6,80 (д, 1Н) ; 6,45 (м, 1Н) ; 5,65 (м, 1Н) ; 4,40 (м, 2Н) ; 3,05 (м, 2Н) ; 2,80 (м, 2Н) ; 1,80 (м, ЗН) ; 1,55 (м, ЗН) ; 1,35 (м, 2Н) ; 1,15 (м, 2Н) ; 0,90 (д, 6Н) . 480 1,25 А
82 (ДМСО) δ (м.д.): 8,65 (д, 1Н) ; 8,15 (с ушир., 1Н) ; 7,85 (с ушир., 1Н) ; 7,50 (т ушир., 1Н) ; 7,05 (д, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н); 4,20 (с, 2Н); 3,70 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н) ; 2,75 (м, 1Н) ; 1,80 (м, 2Н) . 415 0, 94 А
83 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н); 8,65 (д, 1Н) ; 7,50 (т ушир., 1Н) ; 7,05 (д, 1Н) ; 6,80 (с, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н) ; 4,20 (с, 2Н); 3,70 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 2,80 (с, ЗН) ; 2,70 (м, 1Н) ; 1,80 (м, 2Н) . 429 0,98 А
84 (ДМСО) δ (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н) ; 8,60 (с ушир., 1Н) ; 8,05 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н) ; 3,45 (м, 2Н) ; 3,30 (м, ЗН) ; 3,10 (м, 1Н) ; 2,50 (м, 1Н); 2,80 (м, ЗН); 2,00 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н) . 429 1,00 А
85 (ДМСО) 6 (м.д.): 8,70 (с ушир., 1Н); 8,60 (с ушир., 1Н) ; 8,05 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 3,45 (м, 2Н) ; 3,30 (м, ЗН) ; 3,10 (м, 1Н) ; 2,80 (м, ЗН); 2,50 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н) . 429 1,01 А
Соединения согласно изобретению составили объект фармакологических тестов, позволяющих определять их ингибирующее действие на фермент РААН (гидролаза амида жирной кислоты).
Протокол 1.
Ингибирующую активность выявляли в радиоферментативном тесте, базирующемся на определении продукта гидролиза анандамида (1-3Н-этаноламин) с помощью РААН (Ь1£е 8с1епсе8, 56, 1999-2005 (1995) и 1оигпа1 о£ В|ос11епдса1 апб Вюр11у51са1 МеШобк, 610(2), 171-177 (2004)).
Так, головной мозг мышей (без мозжечка) извлекали и хранили при температуре -80°С. Мембранные гомогенаты приготовляли перед самым употреблением путем гомогенизации тканей с помощью устройства Ргесе11ук® в буфере для реакции (10 мМ Тп5-НС1. рН 8, 150 мМ №1С1 и 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЕЭТА)). Ферментативную реакцию осуществляли при использовании 96-луночных планшетов для фильтрации МиШксгееп в конечном объеме 70 мкл. Буфер для реакции, дополненный бычьим сывороточным альбумином без жирных кислот (В8А, 1 мг/мл), использовали для ферментативной реакции, разведения соединений и анандамида [1-3Н-этаноламин]. В лунки последовательно добавляли буфер для реакции, содержащий В8А (43 мкл/лунка), тестируемые разведенные соединения в различных концентрациях (7 мкл/лунка, содержащие 1% ДМСО) и мембранный препарат (10 мкл/лунка, или 200 мкг ткани на тест). По истечении 20 мин предварительной инкубации соединений с ферментом при температуре 25°С реакцию инициировали путем добавления анандамида [1-3Н-этаноламин] (удель
- 48 019742 ная радиоактивность 15-20 Ки/ммоль), разбавленного нерадиоактивным ананамидом (10 мкл/лунка, конечная концентрация 10 мкМ, 0,01 мкКи на тест). По истечении 20 мин инкубации при температуре 25°С ферментативную реакцию прекращали путем добавления 5 М раствора активного угля, приготовленного в буфере 1,5 М №С’1 и 0,5 М НС1 (50 мкл/лунка). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем водную фазу, содержащую [1-3Н]-этаноламин, рекуперировали путем вакуумной фильтрации и подвергали подсчету при использовании сцинтилляционной жидкости.
Протокол 2.
Ингибирующую активность выявляли методом флуоресценции в ферментативном тесте, основанном на определении флуоресцирующего продукта гидролиза арахидоноил-7-амино-4метилкумаринамида (ААМС) за счет РААН (Апа1уБса1 В1осйет181гу, 243, 143-151 (2005); 1. о£ Вюто1еси1аг Бсгеешпд, 11(5), 519-527 (2006) и 1. о£ №иго8с1епсе8 МеШобк, 161, 47-54 (2007)). Таким образом, головной мозг мышей (без мозжечка) отбирали и хранили при температуре -80°С. Гомогенаты головного мозга приготовляли перед самым употреблением путем гомогенизации тканей с помощью устройства Ргесе11ук® в буфере для реакции (10 мМ Тп5-НС1. рН 8, 150 мМ №1С1 и 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (БОТА)). Ферментативную реакцию осуществляли при использовании 384-луночных черных планшетов из полистирола в конечном объеме 50 мкл. Буфер для реакции, дополненный бычьим сывороточным альбумином без жирных кислот (В8А, 1 мг/мл), использовали для ферментативной реакции, разведения соединений и разведения ААМС. В лунки последовательно добавляли буфер для реакции, содержащий В8А (25 мкл/лунка), тестируемые разведенные соединения в различных концентрациях (5 мкл/лунка, содержащие 1% ДМСО) и мембранный препарат (10 мкл/лунка, или 200 мкг ткани на тест). По истечении 20 мин предварительной инкубации соединений с ферментом при температуре 25°С реакцию инициировали путем добавления 10 мкл субстрата на 1 лунку (ААМС, конечная концентрация 10 мкМ). После инкубации в течение 40 мин при температуре 37°С полученный аминометилкумарин (АМС) определяли путем флуоресцентного подсчета (аппарат для прочтения планшетов Епу18юп).
При этих условиях наиболее активные соединения согласно изобретению имеют С150 (концентрация, ингибирующая 50% контрольной ферментативной активности РААН), составляющую от 0,001 до 1 мкМ. Некоторые соединения имеют С150 ниже 50 нМ и более конкретно ниже 15 нМ.
В табл. 3 приведены примеры значений С150, полученных при использовании соединений согласно изобретению.
Таблица 3
Следовательно, обнаружено, что соединения согласно изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении фермента РААН.
Активность 1п у1уо соединений согласно изобретению оценивали в тесте по аналгезии.
Так, внутрибрюшинное введение (ΐ.ρ.) РВО (фенилбензохинон, 2 мг/кг в 0,9%-ном раствора хлорида натрия, содержащем 5% этанола) самцам мышей 0Р1 массой 25-30 г провоцирует абдоминальные вытягивания, в среднем 30 вращений или сокращений в течение периода времени 5-15 мин после инъекции. Тестируемые соединения вводили пероральным путем (р.о.) или внутрибрюшинным путем (ΐ.ρ.) в виде суспензии в Твин-80 при концентрации 0,5% за 60 или 120 мин до введения РВр. При этих условиях наиболее сильнодействующие соединения согласно изобретению уменьшают на 30-80% число вытягиваний, индуцируемых РВО, в диапазоне доз, составляющем от 1 до 30 мг/кг.
Например, соединения №№ 1 и 19 таблицы уменьшают соответственно на 55 и 30% число вытягиваний, провоцируемых РВО, при дозе 30 мг/кг перорально, за 120 мин.
Фермент РААН (Сйетщру апб Рйуыск о£ ЫрИк, 108, 107-121 (2000)) катализирует гидролиз эндогенных амидных и сложноэфирных производных различных жирных кислот, таких как Νарахидоноилэтаноламин (анандамид), Ν-пальмитоилэтаноламин, Ν-олеоилэтаноламин, олеамид или 2
- 49 019742 арахидоноилглицерин. Эти производные проявляют различные фармакологические активности, взаимодействуя, кроме того, с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами.
Соединения согласно изобретению блокируют этот путь разрушения и повышают тканевый показатель этих эндогенных веществ. На этом основании они могут быть использованы для профилактики и лечения патологий, в которых принимают участие эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом ΓΑΑΗ. Можно назвать, например, следующие заболевания и расстройства: боль, в частности острые или хронические боли неврогенного типа: мигрень, невропатические боли, включая формы, ассоциированные с вирусом герпеса и диабетом и с химиотерапией, острые или хронические боли, ассоциированные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкуларит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, острые или хронические периферические боли, головокружения, рвота, тошнота, в частности, таковые, являющиеся результатом химиотерапии, нарушения алиментарного состояния, в частности анорексии и кахексии различной природы, неврологические и психиатрические патологии: дрожания, дискинезии, дистонии, спастика, компульсивные и навязчивые состояния, синдром Туретта, все формы депрессии и беспокойства любой природы и происхождения, нарушения настроения, психозы, острые и хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорея Гентингтона, поражения, связанные с церебральной ишемией и черепно-мозговыми и спинальными травмами, эпилепсия, нарушения сна, включая апноэ во сне, сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензия, сердечные аритмии, артериосклероз, сердечный криз, сердечные ишемии, ренальная ишемия, раковые заболевания: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и церебральные опухоли, опухоли простаты, церебральные опухоли (глиобластомы, медуллоэпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль вегетативных сплетений, нейроэпителиомы, эпифизарная опухоль, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы), нарушения иммунной системы, в частности аутоиммунные заболевания: псориаз, красная волчанка, заболевания соединительной ткани или соединительнотканные заболевания, синдром Шегрена, анкилозный спондилартрит, недифференцированный спондилартрит, болезнь Бехчета, аутоиммунные гемолитические анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилозы, отторжение трансплантатов, поражающие плазмоцитарную линию заболевания, аллергические заболевания: немедленная или пролонгированная гиперчувствительность, аллергические риниты или конъюнктивиты, контактные дерматиты, инфекционные паразитарные, вирусные или бактериальные заболевания: СПИД, менингиты, воспалительные заболевания, в частности заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкуларит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, остеопороз, глазные поражения: глазная гипертензия, глаукома, пульмонарные поражения: болезни дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема, желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные интестинальные нарушения, язвы, диареи, недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединений согласно изобретению в форме основания, фармацевтически приемлемой(го) аддитивной соли кислоты, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеуказанных патологий, входит составной частью в настоящее изобретение.
Объектом настоящего изобретения являются также лекарственные средства, которые включают соединение формулы (Ι) или фармацевтически приемлемую(мый) аддитивную соль кислоты или гидрат или сольват соединения формулы (Ι). Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности при лечении вышеуказанных патологий.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемую(мый) аддитивную соль кислоты либо гидрат или сольват вышеуказанного соединения и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения среди обычных эксципиентов, известных специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, топического, межоболочечного, интраназального, чрескожного, пульмонарного, глазного или ректального введения действующее начало вышеприведенной формулы (Ι) или его возможная(ный) аддитивная соль кислоты, сольват или гидрат может быть введено в стандартной лекарственной форме, в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для введения пероральным путем, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии; формы для сублингвального, буккального, интратрахе
- 50 019742 ального, внутриглазного, интраназального введения, введения путем ингаляции; формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального или вагинального введения. Для местного нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, мазях или лосьонах.
В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты:
соединение согласно изобретению 50,0 мг манит 223,75 мг натрийкроскармеллоза 6,0 мг кукурузный крахмал 15,0 мг гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг стеарат магния 3,0 мг.
Вышеуказанные стандартные формы являются дозированными в целях возможности ежедневного введения по 0,01-20 мг действующего начала на 1 кг массы тела в зависимости от галеновой формы.
Могут быть конкретные случаи, где используют более высокие или более низкие дозировки, такие дозировки также относятся к изобретению. Согласно обычной практике соответствующую каждому пациенту дозировку определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и ответной реакции вышеуказанного пациента.
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологий, включающему введение эффективной дозы соединения согласно изобретению, одной из его аддитивных солей фармацевтически приемлемой кислоты, сольвата или гидрата вышеуказанного соединения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, отвечающее формуле (I) (I) в которой К2 означает атом водорода или фтора либо гидроксил, С!-6-алкил или группу ΝΚ8Κ9;
    η означает целое число, равное 1, 2 или 3, и т означает целое число, равное 1 или 2;
    А означает ковалентную связь или С1-8-алкиленовую группу;
    Ει означает группу К5, необязательно замещенную одной или несколькими группами К6 и/или К7;
    К5 означает группу, выбранную из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, фталазинила и хиноксалинила;
    Кб означает атом галогена, нитрогруппу, С1-6-алкил, С1-6-алкоксил, С1-6-галогеналкил, С1.6галогеналкоксил или -О-(С1-3-алкилен)-О-;
    К- означает фенил, который может быть замещен одной или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, группами К6;
    К3 означает трифторметил, С1-6-алкил или атом водорода;
    Кд означает группу, выбранную из фуранила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, имидазолила и триазолила; причем эта группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6-алкила, СО2К8, ί.ΌΝΚ8Κ9, СΟN(К8)(С1-3-алкилен-NК10К11) и фенила; причем фенил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6-алкоксила;
    К8, К9, К10 и Иц означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-6-алкил или с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют в случае ΝΚ8Κ9 пиперазиновый цикл, причем этот цикл необязательно замещен С1-6-алкилом, в форме основания или аддитивной соли кислоты.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что η означает целое число, равное 2, и т означает целое число, равное 2, в форме основания или аддитивной соли кислоты.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что А означает С1-8-алкиленовую группу, в форме основания или аддитивной соли кислоты.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что
    Κι означает группу К5, необязательно замещенную одной или несколькими группами К6 и/или К7;
    К5 означает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, фталазинил или хиноксалинил;
    Кб означает нитрогруппу, С1-6-алкил, С1-6-алкоксил, С1-6-галогеналкил, С1-6-галогеналкоксил,
    - 51 019742
    -О-(С1-3-алкилен)-О- или атом галогена;
    К7 означает фенил, который может быть замещен одной или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, группами К.6.
    в форме основания или аддитивной соли кислоты.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что
    К4 означает группу, выбранную из оксазолила, изоксазолила, фуранила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила; причем эта группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6-алкила, СООК8, СОN(К8)(С1-3-алкилен-NК10К11), СОNК8К9, фенила; причем фенил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или Ср6-алкоксила;
    К8 и К9 означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-6-алкил или вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пиперазиновый цикл;
    К10 и Кп означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-6-алкил, в форме основания или аддитивной соли кислоты.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что
    К! означает группу К5, необязательно замещенную одной или несколькими группами К6 и/или К7; означает фенил, пиридинил, пиразинил или хинолинил;
    К6 означает атом галогена;
    К7 означает фенил, который может быть замещен одной или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, группами К6;
    К2 и К3 означают атом водорода;
    Кд означает 3-карбамоилизоксазол-5-ил;
    η означает целое число, равное 2, и т означает целое число, равное 2;
    А означает С1-8-алкиленовую группу, в форме основания или аддитивной соли кислоты.
  7. 7. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, включающий реакцию между амином общей формулы (II) (Н) в которой А, Кь К2, т и η имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, в которой Ζ означает атом водорода или нитрогруппу;
    К3 и К4 имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, в присутствии основания, в растворителе, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
  8. 8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, включающий реакцию между амином общей формулы (II) (И) , в которой А, К1, К2, т и η имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и фенилхлорформиатом или 4-нитрофенилхлорформиатом, в присутствии основания, в растворителе, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной темпе ратуры, с получением карбаматного производного общей формулы (IV) (IV) в которой А, К1, К2, т и η имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и Ζ озна чает атом водорода или нитрогруппу, с последующим превращением полученного карбаматного производного общей формулы (IV) в соединение общей формулы (I) путем реакции со спиртом общей формулы НОСНК3К4 (Ша), в которой К3 и
    - 52 019742
    К4 имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, в присутствии основания, в растворителе, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
  9. 9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой К! означает группу К5, замещенную группой К6 С1-6-алкильного типа или группой К7, такой как указанная в случае общей формулы (I), включающий реакцию Сузуки соединения общей формулы (1а) (1а) в которой Α, К2, К3, К4, К5, η и т имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и и2 означает атом хлора, брома, йода или О-трифлатную группу, причем и2 находится в положении, где желают ввести группу К6 или К7, с С1-6-алкил- или фенилбороновой кислотой, причем указанный фенил может быть замещен одной или несколькими С1-6-алкильными группами, одинаковыми или отличающимися друг от друга, катализируемой переходным металлом.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания или аддитивной соли фармацевтически приемлемой кислоты в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения патологии, в которой принимают участие эндогенные каннабиноиды и/или ваниллоиды.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания или аддитивной соли фармацевтически приемлемой кислоты и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов для профилактики или лечения патологии, в которой принимают участие эндогенные каннабиноиды и/или ваниллоиды.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания или аддитивной соли фармацевтически приемлемой кислоты для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологии, в которой принимают участие эндогенные каннабиноиды и/или ваниллоиды.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания или аддитивной соли фармацевтически приемлемой кислоты для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения острых или хронических болей, головокружений, рвоты, нарушений алиментарного состояния, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, ренальной ишемии, раковых заболеваний, нарушений иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных поражений, пульмонарных поражений, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170686A 2008-11-14 2009-11-13 Карбаматные производные алкилгетероциклов, их получение и их применение в терапии EA019742B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0806371A FR2938537B1 (fr) 2008-11-14 2008-11-14 Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/FR2009/052179 WO2010055267A1 (fr) 2008-11-14 2009-11-13 Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170686A1 EA201170686A1 (ru) 2011-12-30
EA019742B1 true EA019742B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=40852115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170686A EA019742B1 (ru) 2008-11-14 2009-11-13 Карбаматные производные алкилгетероциклов, их получение и их применение в терапии

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8716289B2 (ru)
EP (1) EP2356108B1 (ru)
JP (1) JP5560287B2 (ru)
KR (1) KR20110083743A (ru)
CN (1) CN102216291B (ru)
AR (1) AR074119A1 (ru)
AU (1) AU2009315448B2 (ru)
BR (1) BRPI0921057A2 (ru)
CA (1) CA2743558C (ru)
CL (1) CL2011001122A1 (ru)
CO (1) CO6331472A2 (ru)
CR (1) CR20110246A (ru)
EA (1) EA019742B1 (ru)
EC (1) ECSP11011040A (ru)
FR (1) FR2938537B1 (ru)
IL (1) IL212830A (ru)
MA (1) MA32884B1 (ru)
MX (1) MX2011005124A (ru)
NI (1) NI201100095A (ru)
NZ (1) NZ592740A (ru)
PA (1) PA8848901A1 (ru)
PE (1) PE20120217A1 (ru)
SV (1) SV2011003895A (ru)
TW (1) TWI462919B (ru)
UY (1) UY32246A (ru)
WO (1) WO2010055267A1 (ru)
ZA (1) ZA201103516B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2934265B1 (fr) * 2008-07-23 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
US20130150346A1 (en) 2010-01-08 2013-06-13 Quest Ventures Ltd. Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
FR2960875B1 (fr) 2010-06-04 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
ITMI20131180A1 (it) * 2013-07-15 2015-01-16 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia O-alchil triazolil carbammati come inibitori di idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (faah)
JP6428778B2 (ja) * 2014-07-28 2018-11-28 住友化学株式会社 アミド化合物及びその有害節足動物防除用途
CN111171315B (zh) * 2020-02-25 2021-08-17 常熟理工学院 一种结晶性n-取代聚硫代氨基甲酸酯及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004033422A2 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 The Regents Of The University Of California Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis
WO2004099176A1 (fr) * 2003-05-07 2004-11-18 Sanofi-Aventis Derives de piperidinyl- et piperazinyl-alkylcarbamates, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
EP1780210A1 (en) * 2004-08-11 2007-05-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
WO2010010288A2 (fr) * 2008-07-23 2010-01-28 Sanofi-Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1732892T3 (da) 2004-03-26 2009-01-05 Hoffmann La Roche Tetrahydrocarbazoler og derivater
SE0401656D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR053712A1 (es) * 2005-04-18 2007-05-16 Neurogen Corp Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
GB0510140D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
WO2007146761A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds
US8309718B2 (en) 2007-11-16 2012-11-13 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004033422A2 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 The Regents Of The University Of California Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis
WO2004099176A1 (fr) * 2003-05-07 2004-11-18 Sanofi-Aventis Derives de piperidinyl- et piperazinyl-alkylcarbamates, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
EP1780210A1 (en) * 2004-08-11 2007-05-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
WO2010010288A2 (fr) * 2008-07-23 2010-01-28 Sanofi-Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CL2011001122A1 (es) 2011-09-16
US20120015950A1 (en) 2012-01-19
CN102216291A (zh) 2011-10-12
EP2356108A1 (fr) 2011-08-17
SV2011003895A (es) 2011-08-15
EP2356108B1 (fr) 2014-10-15
EA201170686A1 (ru) 2011-12-30
IL212830A0 (en) 2011-07-31
IL212830A (en) 2014-11-30
NZ592740A (en) 2013-03-28
AR074119A1 (es) 2010-12-22
MX2011005124A (es) 2011-05-30
CN102216291B (zh) 2016-08-03
FR2938537B1 (fr) 2012-10-26
NI201100095A (es) 2011-12-14
TW201026692A (en) 2010-07-16
CA2743558C (fr) 2017-02-14
MA32884B1 (fr) 2011-12-01
WO2010055267A1 (fr) 2010-05-20
CO6331472A2 (es) 2011-10-20
KR20110083743A (ko) 2011-07-20
CR20110246A (es) 2012-06-15
AU2009315448A1 (en) 2010-05-20
ZA201103516B (en) 2012-07-25
JP5560287B2 (ja) 2014-07-23
CA2743558A1 (fr) 2010-05-20
US8716289B2 (en) 2014-05-06
PA8848901A1 (es) 2010-06-28
UY32246A (es) 2010-06-30
TWI462919B (zh) 2014-12-01
BRPI0921057A2 (pt) 2018-10-16
FR2938537A1 (fr) 2010-05-21
ECSP11011040A (es) 2011-06-30
JP2012508785A (ja) 2012-04-12
PE20120217A1 (es) 2012-03-12
AU2009315448B2 (en) 2015-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019742B1 (ru) Карбаматные производные алкилгетероциклов, их получение и их применение в терапии
AU2010212235B2 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
AU2006207300B2 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP5452594B2 (ja) アルキルチアゾールカルバメート誘導体、この調製、およびｆａａｈ酵素阻害剤としてのこの使用
AU2012312305B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
CA2482655C (en) Substituted indoles
JP4787234B2 (ja) アルキルピペラジン−及びアルキルホモピペラジン−カルボキシラートの誘導体、その調製方法及びｆａａｈ酵素阻害剤としての同使用
AU2010247212B2 (en) 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
EA007501B1 (ru) Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение
IL177329A (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof
MXPA05002734A (es) Derivados de acilo de 5- (2-(4 -(1, 2-bencisotiazol -3-il) -1-piperazinil) etil)- 6-cloro -1, 3-dihidro -2h- indol -2-ona que presentan actividad neuroleptica.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU