KR20060009900A - 피페리디닐- 및 피페라지닐-알킬 카르바메이트 유도체,그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

피페리디닐- 및 피페라지닐-알킬 카르바메이트 유도체,그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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piperidyl
mmol
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아메드 아보우압-델라
필립 부르니에르
크리스티앙 후어나르트
쟝 쥬네스
프레데릭 푸에히
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 그의 염기, 산부가염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 화학식에서: A=N 또는 CR2; R2=H, F, OH, CN, CF3, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시; A=N일 때 n=2 또는 3 및 m=2; A가 CR2일 때 n=1, 2 또는 3이고 m=1 또는 2; B=공유 결합 또는 C1 -8-알킬렌; R1=임의로 치환된 헤테로아릴; R3=CHR4CONHR5; R4=H 또는 C1 -6-알킬; R5=H, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌이다.
본 발명은 또한 그의 치료 용도에 관한 것이다.

Description

피페리디닐- 및 피페라지닐-알킬 카르바메이트 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도{DERIVATIVES OF PIPERIDINYL- AND PIPERAZINYL-ALKYL CARBAMATES, PREPARATION METHODS THEREOF AND APPLICATION OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 피페리디닐- 및 피페라지닐-알킬카르바메이트 유도체 및 그의 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다:
상기 화학식에서,
A는 질소 원자 또는 R2가 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시기를 나타내는 기 CR2를 나타내고;
A가 질소 원자를 나타낼 때 n은 정수 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 2를 나타내며;
A가 기 CR2를 나타낼 때 n은 정수 1, 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 1 또는 2를 나타내며;
B는 공유 결합 또는 C1 -8-알킬렌기를 나타내고;
R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 나프틸, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀릴, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로푸로피리딜, 티에노피리딜, 디히드로티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 및 티아졸로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되며;
R'는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, 히드록실, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C1 -6-플루오로티오알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌, 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, NH2, NHR6, NR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, COR6, CO2R6, SO2R6, SO2NR6R7 또는 -O-(C1 -6-알킬렌)-O-기를 나타내고;
R"는 페닐, 이미다졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐을 나타내고;
기(들) R"는 1개 이상의 동일하거나 서로 다를 수 있는 기 R'로 임의로 치환되고;
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데, 여기에서
R4는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고 R5는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌기를 나타내며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제 1 군의 화합물은 다음과 같은 화합물로 구성된다:
A는 질소 원자를 나타내고(나타내거나);
n은 정수 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 2를 나타내며(나타내거나);
B는 C1 -8-알킬렌기, 보다 특히 에틸 또는 프로필을 나타내고(나타내거나);
R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸일 및 나프틸로부터 선택되는 기를 나타내고;
기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되고(되거나);
R'는 할로겐 원자, 보다 특히 염소, 또는 니트로 또는 C1 -6-플루오로알킬기, 보다 특히 트리플루오로메틸을 나타내고(나타내거나);
R"는 할로겐 원자, 보다 특히 염소, 및 시아노, C1 -6-알콕시, 보다 특히 메톡시, 또는 C1 -6-플루오로알콕시, 보다 특히 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 1개 이상의 동일하거나 서로 다를 수 있는 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고(나타내거나);
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데,
여기에서 R4는 수소 원자를 나타내고 R5는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, 보다 특히 메틸 또는 에틸, C3 -7-시클로알킬기, 보다 특히 시클로프로필, 또는 C3-7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌기, 보다 특히 시클로프로필-메틸렌기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제 2 군의 화합물은 다음과 같은 화합물로 구성된다:
A는 R2가 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실을 나타내는 기 CR2를 나타내고(나타내거나);
m은 정수 1 또는 2를 나타내고 n은 정수 1 또는 2를 나타내고(나타내거나);
B는 공유 결합 또는 C1 -4-알킬렌기, 보다 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고(나타내거나);
R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리딜, 티에노피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일 및 벤즈옥사졸일로부터 선택되는 기를 나타내고;
기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되고(치환되거나);
R'는 할로겐 원자, 보다 특히 불소, 염소 또는 브롬, 또는 시아노기, C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소부틸, C1 -6-알콕시, 보다 특히 메톡시, C1 -6-플루오로알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸, C1 -6-플루오로알콕시, 보다 특히 트리플루오로메톡시, C3 -7-시클로알킬, 보다 특히 시클로프로필 또는 시클로펜틸, 피롤리디닐, NH2, NR6R7 또는 COR6을 나타내고(나타내거나);
R"는 페닐, 이미다졸일 또는 피리딜을 나타내고; 기(들) R"는 동일하거나 서로 다를 수 있는 1개 이상의 기 R', 보다 특히 1개 이상의 염소 또는 불소 원자로 임의로 치환되고(치환되거나);
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데,
여기에서 R4는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, 보다 특히 메틸기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, 보다 특히 메틸 또는 에틸, C3 -7-시클로알킬, 보다 특히 시클로프로필, 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌, 보다 특히 시클로프로필-메틸렌를 나타내고(나타내거나);
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기, 보다 특히 메틸을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제 3 군의 화합물은 다음과 같은 화합물로 구성된다:
A는 R2 가 수소 원자를 나타내는 기 CR2를 나타내고;
m은 2이고 n은 2이며(이거나);
B는 에틸기를 나타내고(나타내거나);
R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리딜, 티에노피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일 및 벤즈옥사졸일로부터 선택된 기를 나타내고;
기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되고(치환되거나);
R'는 할로겐 원자, 보다 특히 불소, 염소 또는 브롬, 또는 시아노기, C1 -6-알킬, 보다 특히 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소부틸, C1 -6-알콕시, 보다 특히 메톡시, C1 -6-플루오로알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸, C1 -6-플루오로알콕시, 보다 특히 트리플루오로메톡시, C3 -7-시클로알킬, 보다 특히 시클로프로필 또는 시클로펜틸, 피롤리디닐, NH2, NR6R7 또는 COR6을 나타내고(나타내거나);
R"는 페닐, 이미다졸일 또는 피리딜을 나타내고;
기(들) R"는 동일하거나 서로 다를 수 있는 1개 이상의 기 R', 보다 특히 1개 이상의 염소 또는 불소 원자로 임의로 치환되고(치환되거나);
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데,
여기에서 R4는 수소 원자를 나타내고 R5는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, 보다 특히 메틸 또는 에틸을 나타내고(나타내거나);
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기, 보다 특히 메틸을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화학식 I'에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
A는 질소 원자 또는 R2가 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -5-알킬 또는 C1 -5-알콕시기를 나타내는 기 CR2를 나타내고;
A가 질소 원자를 나타낼 때 n은 정수 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 2를 나타내며;
A가 기 CR2를 나타낼 때 n은 정수 1, 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
B는 공유 결합 또는 C1 - 8-알킬렌기를 나타내고;
R1은 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1 -5-알킬, C1 -3-알콕시, C1 -5-티오알킬, C1-5-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, C3 -5-시클로알킬, C3 -5-시클로알킬-C1-3-알킬렌, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NH2, NHR6, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O-, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 나프틸, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀릴, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로푸로피리딜, 티에노피리딜, 디히드로티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 및 티아졸로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
페닐, 피리딜 및 피리미디닐기는 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, 히드록실, C1 -5-알킬, C1 -3-알콕시, C1 -5-티오알킬, C1 -5-플루오로알킬, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-플루오로티오알킬, C3 -5-시클로알킬, C3 -5-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, NH2, NHR6, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O-기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데,
여기에서 R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬기를 나타내고 R5는 수소 원자 또는 C1-3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 C3 -5-시클로알킬-C1 -3-알킬렌기를 나타내고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -3-알킬기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 한 부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 상기 산부가염은 본 발명의 한 부분을 형성한다.
이들 염은 유리하게는 제약학적으로 허용가능한 산으로 제조되지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 분리에 유용한 기타 산의 염도 본 발명의 한 부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 결합되거나 조합된 형태로 존재할 수 있다. 그러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 한 부분을 형성한다.
본 발명의 설명에서, 다음과 같은 정의가 적용된다:
- t 및 z가 1 내지 8일 수 있는 Ct -z, t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 기재 사슬, 예를 들면 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 C1 -3 탄소 기재 사슬,
-알킬, 포화, 선형 또는 분지쇄 지방족기, 예를 들면 C1 -3-알킬기는 탄소수 1 내지 3개의 선형 또는 분지쇄 탄소 기재 사슬, 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 1-메틸에틸을 나타낸다,
-알킬렌, 포화, 선형 또는 분지쇄 2가 알킬기, 예를 들면 C1 -3-알킬렌기는 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지쇄 2가 탄소 기재 사슬, 보다 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타낸다,
-시클로알킬, 시클릭 알킬기, 예를 들면 C3 -5-시클로알킬기는 탄소수 3 내지 5의 시클릭 탄소 기재기, 보다 특히 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 나타낸다,
- 알콕시, 포화, 선형 또는 분지쇄 지방족 사슬을 함유하는 -O-알킬기,
- 티오알킬, 포화, 선형 또는 분지쇄 지방족 사슬을 함유하는 -S-알킬기,
- 플루오로알킬, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기,
- 플루오로알콕시, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕시기,
- 플루오로티오알킬, 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 티오알킬기,
- 할로겐 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식에 도시된 다양한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
그러므로, 제 1 방법(반응식 1)은 A, B, R1, n 및 m이 상기한 바와 같은 화학식 II의 아민을 Z가 수소 원자 또는 니트로기를 나타내며, R4는 상기한 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸기를 나타내는 화학식 IIIa의 카르보네이트와 반응시키는 것으로 구성된다. 이렇게 제조된 화학식 Ia의 카르바메이트 에스테르를 그 다음에 화학식 R5NH2(여기에서 R5가 상기한 바와 같다)의 아민을 사용하는 아미노분해(aminolysis)에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 아미노분해 반응은 메탄올과 같은 용매 또는 메탄올 및 테트라히드로푸란 또는 메탄올 및 디옥산과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 한 변형 방법(반응식 1)은 상기한 바와 같은 화학식 II의 아민을 Z가 수소 원자 또는 니트로기를 나타내고 R4 및 R5가 상기한 바와 같은 화학식 IIIb의 카르보네이트와 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시키는 것으로 이루어진다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 카르보네이트는 문헌에 기술되어 있는 임의의 방법에 의해, 예를 들면 화학식 HOCHR4COOR(여기에서, R은 메틸 또는 에틸기를 나타낸다) 또는 화학식 HOCHR4CONHR5(여기에서, R4 및 R5는 상기한 바와 같다)의 알콜을 페닐 클로로포르메이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 존재하에 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I를 제조하는 제 2 방법(반응식 2)은 Y가 히드록실, 메실레이트 또는 토실레이트기 또는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고 A, B, R1, n 및 m은 상기한 바와 같은 화학식 IIa의 유도체를 R4가 상기한 바와 같은 화학식 IV의 옥사졸리딘디온과 반응시켜서 화학식 V의 옥사졸리딘디온 유도체를 형성하는 것으로 이루어진다. Y가 히드록실기를 나타내는 경우에 있어서, 이 반응은 미쯔노부 조건(문헌[Synthesis, 1981, 1-28])에 따라서, 예를 들면 트리페닐포스핀 존재하에서 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 작용을 통해서 수행될 수 있다. Y가 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메실레이트 또는 토실레이트기를 나타내는 경우에 있어서, 이 반응은 염기, 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 수소화나트륨 또는 나트륨 t-부톡시드 존재하에 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행될 수 있다. 이렇게 얻은 화학식 V의 옥사졸리딘디온 유도체를 R5가 상기한 바와 같은 화학식 R5NH2의 아민을 사용하는 아미노분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
R1이 기 R"로 치환된 화학식 I, Ia, II, IIa 및 V의 화합물은, R1이 기 R"가 도입되는 위치에서 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트기로 치환된 화학식 I, Ia, II, IIa 및 V의 상응하는 화합물을 아릴- 또는 헤테로아릴-붕산 유도체와 스즈끼(Suzuki) 반응 조건(문헌[Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483])에 따라서 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-트리알킬스타난 유도체와 스틸(Stille) 반응 조건(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524])에 따라서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
제조 방법이 기술되어 있지 않은 화학식 II, IIa 및 IV의 화합물은 상업적으로 구입하거나 문헌에 기술되어 있거나, 또는 문헌에 기술되어 있거나 당업계 숙련인에게 알려져 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 R5NH2의 아민은 상업적으로 구입할 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 또한 n, m, A, B, R1 및 R4는 상기한 바와 같고 R은 메틸 또는 에틸기를 나타내는 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다. 화학식 Ia의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다.
본 발명의 또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 또한 n, m, A, B, R1 및 R4가 상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물에 관한 것인데, 하기 화합물들은 제외된다:
* 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-2,4-옥사졸리딘디온
* 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-메틸-2,4-옥사졸리딘디온
* 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-에틸-2,4-옥사졸리딘디온
* 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-프로필-2,4-옥사졸리딘디온
* 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-(1-메틸에틸)-2,4-옥사졸리딘디온.
화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 다수의 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 이들 실시예는 제한을 위한 것이 아니며 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 미량분석 및 IR, NMR 및(또는) LC/MS(질량 분광법과 결합된 액체 크로마토그래피)스펙트럼은 제조된 본 발명의 화합물의 구조 및 순도를 확인한다.
m.p.(℃)는 섭씨 온도의 융점을 나타낸다.
실시예 표제의 괄호 안에 기재된 숫자들은 하기 표의 첫번째 칸에 기재된 것들에 상응한다.
IUPAC(인터내쇼날 유니온 오브 퓨어 앤드 어플라이드 케미스트리(International Union of Pure and Applied Chemistry)) 명명법이 하기 실시예의 화합물 명명을 위해 사용되었다.
실시예 1(화합물 38)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[4-(1- 나프틸 )-1- 피페라지닐 ] 에틸카르바메이트 히드로클로라이드
1.1. 2-{2-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
15ml의 N,N-디메틸-포름아미드 중 1.17g(5.52mmol)의 1-(1-나프틸)피페라진(문헌[Tetrahedron Letters, 1998, 39(15), 2219-2222]), 0.99g(7.15mol)의 탄산칼륨 및 1.68g(6.62mmol)의 2-(2-브로모에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 현탁액을 90℃에서 2시간 동안 가열했다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시키고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 40/60 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
이렇게 해서 1.14g의 순수한 생성물을 오일 형태로 얻었다.
1.2. 2-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]에탄아민
0.17ml(3.35mmol)의 히드라진 모노히드레이트를 실온에서 15ml의 에탄올 중의 단계 1.1에서 제조된 1.14g(2.96mmol)의 2-{2-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 용액에 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 여액을 감압 농축시킨다. 잔류물을 20ml의 에테르 중에 용해시키고 실온에서 20분간 교반했다. 불용성 물질을 다시 분리하고 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
이렇게 얻은 0.45g의 아민을 무색 오일 형태로 얻었다.
1.3. 에틸[(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트
32ml(256mmol)의 페닐 클로로포르메이트를 500ml의 톨루엔 중 25g(240mmol)의 에틸 글리콜레이트 및 55ml(315mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액에 실온에서 천천히 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속했다.
형성된 염을 분리하고 여액을 감압 농축시켰다.
53.7g의 유상 생성물을 얻고, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1.4. 에틸[({2,4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]에틸}-아미노)카르보닐]옥시아세테이트
15ml의 톨루엔 중 단계 1.2에서 제조된 0.45g(1.76mmol)의 2-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]에탄아민 및 단계 1.3에서 제조된 0.48g(2.16mmol)의 에틸[(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트의 용액을 50℃에서 6시간 동안 가열했다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 용해시키고, 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 얻은 잔류물을 97/3 및 그 다음의 93/7의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제했다. 0.49g의 순수한 생성물을 오일 형태로 얻었다.
1.5. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]에틸카르바메이트
1.9ml(3.75mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)을 5ml의 메탄올 중 단계 1.4에서 제조된 0.48g(1.25mmol)의 에틸[({2,4-(1-나프틸)-1-피페라지닐]에틸}아미노)카르보닐]옥시아세테이트의 용액에 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반을 계속했다.
감압 농축 후에, 얻은 잔류물을 97/3의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제했다. 유상 잔류물을 얻고, 이것을 이소프로판올 중 염산(5N)의 용액으로 용해시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, 얻은 염을 그 다음에 아세톤 및 디이소프로필 에테르의 1/1 혼합물로부터 재결정화시켰다.
0.23g의 순수한 모노히드로클로라이드 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=371
m.p.(℃): 166℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.55(d, 3H); 3.20-3.75(비분해 피크, 12H); 4.40(s, 2H); 7.10(d, 1H); 7.35-7.70(비분해 피크, 4H); 7.80-8.05(비분해 피크, 2H); 8.15(dd, 1H); 10.90(br s, 1H).
실시예 2(화합물 157)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 3-[1-(1- 이소퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 프로필카르바메이트 히드로클로라이드
2.1. 2-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올
4.17g(25.50mmol)의 1-클로로이소퀴놀린, 3.62g(28mmol)의 2-(4-피페리딜)에탄올, 5.90g(61.20mmol)의 나트륨 t-부톡시드 및 50ml의 톨루엔 중에 현탁된0.476g(0.765mmol)의 BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)를 비활성 대기 중에서 도입했다. 그후, 0.233g(0.255mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다.
셀라이트(Celite)를 통한 여과에 의해 염을 분리하고 그 다음에 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 얻은 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 97/3 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
3.34g의 생성물을 회색 페이스트의 형태로 얻었다.
2.2. 1-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리딜]이소퀴놀린
2.20g(30.10mmol)의 티오닐 클로라이드를 30ml의 디클로로메탄 중의 단계 2.1에서 제조된 3.09g(12.10mmol)의 2-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리디닐]에탄올의 용액에 적가했다. 그후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 40ml의 디클로로메탄 및 30ml의 수산화나트륨 수용액(1M)에 용해시켰다. 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 감압 농축시켰다. 2.70g의 생성물을 갈색 페이스트의 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
2.3. 3-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]프로판니트릴
0.63g(9.57mmol)의 시안화칼륨을 30ml의 디메틸 술폭시드 중의 단계 2.2에서 제조된 2.63g(9.57mmol)의 1-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리딜]이소퀴놀린, 및 0.048g(0.29mmol)의 요오드화칼륨의 현탁액에 일부분씩 첨가했다. 반응 혼합물을 약 120℃에서 16시간 동안 유지했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 90ml의 물 및 에틸 아세테이트를 그 다음에 첨가했다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 감압 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 30/70 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
0.77g의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다.
m.p.(℃): 141-143℃
2.4. 3-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]프로판아민
16ml의 테트라히드로푸란 중 단계 2.3에서 제조된 0.77g(2.90mmol)의 3-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]프로판니트릴의 용액을 8ml의 테트라히드로푸란 중 0.22g(5.80mmol)의 수소화알루미늄리튬의 현탁액에 적가했다. 반응 혼합물을 그 다음에 5시간 동안 환류시켰다.
반응 매질을 약 0℃로 냉각시킨 후, 15ml의 수산화나트륨 수용액(1M)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후에, 습윤 황산나트륨을 조금씩 첨가했다. 염을 종이를 통한 여과에 의해 분리하고 그 다음에 상들을 침강에 의해 분리시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 감압 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 93/7/0.7 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
0.329g의 생성물을 실온에서 결정화되는 황색 오일 형태로 얻었다.
2.5. 에틸 [{3-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]프로필}아미노)카르보닐]옥시아세테이트
실시예 1(단계 1.4)과 같이 방법을 수행했다. 단계 2.4에서 얻은 0.350g(1.30mmol)의 3-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]프로판아민, 및 실시예 1의 단계 1.3.에서 제조된 0.32g(1.43mmol)의 에틸[(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트로부터 출발해서, 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 20/80 및 그 다음의 30/70 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.383g의 생성물을 황색 페이스트 형태로 얻었다.
2.6. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]프로필카르바메이트
실시예 1(단계 1.5)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 단계 2.5에서 얻은 0.380g(0.95mmol)의 [{3-[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]프로필}아미노)카르보닐]옥시아세테이트, 및 4.8ml(9.51mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 및 그 다음의 95/5의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.277g의 생성물을 오일 형태로 얻었다. 이러한 유상 잔류물을 이소판올 중 염산의 용액(5N)에 용해시키고 형성된 염을 여과한 다음에 에틸 아세테이트로 세척했다.
약 40℃에서의 진공 건조 후에, 0.204g의 히드로클로라이드를 무정형 백색 고체의 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=385
1H NMR(DMSO+D2O) δ (ppm): 1.30(m, 2H); 1.40-1.80(비분해 피크, 5H) 1.90(br d, 2H); 2.60(s, 3H); 3.05(m, 2H); 3.40(t, 2H); 4.05(br d, 2H); 4.30(s, 2H); 7.50(d, 1H); 7.80(m, 2H); 7.95(t, 1H); 8.05(d, 1H); 8.20(d, 1H).
실시예 3(화합물 44)
2-아미노-2- 옥소에틸 2-{1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 피페리딜 } 에틸카르바메이트
3.1. 2-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딜}에탄올
실시예 2(단계 2.1)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 25.6g(113.90mmol)의 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠, 17.66g(136.60mmol)의 2-(4-피페리딜)에탄올, 26.24g(273mmol)의 나트륨 t-부톡시드, 2.12g(3.41mmol)의 BINAP 및 1.04g(1.14mmol)의 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐으로부터 출발해서, 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 25/75 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 17.90g의 오렌지색 유상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 100ml의 메탄올에 용해시키고, 15ml의 메탄올 중의 4.24g의 수산화칼륨 용액을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반을 계속했다. 혼합물을 감압 농축시키고 잔류물을 클로로포름 및 염산 수용액(1N)에 용해시켰다. 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음에, 여액을 감압 농축시켰다. 14g의 생성물을 진황색 오일의 형태로 얻고, 이것을 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용했다.
3.2. 2-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딜}에틸 메탄술포네이트
5ml의 디클로로메탄 중 1g(8.78mmol)의 메실 클로라이드의 용액을 비활성 대기에서 0℃로 냉각된 40ml의 디클로로메탄 중 단계 3.1에서 얻은 2g(7.32mmol)의 2-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딜}에탄올, 및 1.53ml(10.98mmol)의 트리에틸아민의 용액에 적가했다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에 실온에서 2시간 교반했다.
물을 반응 매질에 첨가하고, 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 감압 농축시켰다.
이렇게 해서 2.5g의 생성물을 오일 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
3.3. 3-(2-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딜}에틸)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
30ml의 테트라히드로푸란 중 단계 3.2에서 제조된 2.3g(6.545mmol)의 2-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딜}에틸 메탄술포네이트, 0.694g(6.87mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온(문헌[J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544]) 및 1.5g(13.09mmol)의 1,1,3,3-테트라-메틸구아니딘의 용액을 비활성 대기에서 12시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 용해시키고, 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 얻은 잔류물을 20/80 및 그 다음의 40/60의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
1.61g의 순수한 생성물을 오일 형태로 얻었다.
3.4. 2-아미노-2-옥소에틸 2-{1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-피페리딜}에틸카르바메이트.
9.3ml(64.82mmol)의 메탄올 중 암모니아의 수용액(7N)을 10ml의 메탄올과 테트라히드로푸란의 1/1 혼합물 중 단계 3.3에서 얻은 0.77g(2.16mmol)의 3-(2-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딜}에틸)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 용액에 첨가했다. 실온에서 24시간 동안 교반했다.
감압 농축 후에, 얻은 잔류물을 97/3 및 그 다음의 95/5의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켰다.
0.370g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=374
m.p.(℃): 140-142℃
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.30-1.55(비분해 피크, 5H); 1.90(br d, 2H); 2.80(t, 2H); 3.35(q, 2H); 3.80(br d, 2H); 4.60(s, 2H); 4.90(br s, 1H); 5. 55(br s, 1H); 6.05(br s, 1H); 7.10(m, 3H); 7.35(t, 1H).
실시예 4(화합물 47)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[1-(6- 메틸 -2- 피리딜 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바 메이트 히드로클로라이드
4.1. 2-[1-(6-메틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에탄올
1g(7.74mmol)의 2-(4-피페리딜)에탄올 및 0.987g(7.74mmol)의 2-클로로-6-메틸피리딘을 오토클레이브로 도입했다. 그 다음에 혼합물을 130℃에서 17시간 동안 가열했다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 용해시켰다. 수상을 분리하고 클로로포름으로 2회 추출하고 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음에, 여액을 감압농축시켰다.
이렇게 해서 1.21g의 생성물을 오렌지색 액체 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
4.2. 2-[1-(6-메틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트
방법을 실시예 3(단계 3.2)에서와 같이 수행했다. 단계 4.1에서 얻은 0.661g(3mmol)의 2-[1-(6-메틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에탄올, 0.378g(3.30mmol)의 메실 클로라이드 및 0.63ml(4.50mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발해서, 0.779g의 생성물을 오렌지색 오일 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
4.3. 3-{2-[1-(6-메틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3(단계 3.3)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 4.2에서 얻은 0.776g(2.60mmol)의 2-[1-(6-메틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트, 0.315g(3.12mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 0.65ml(5.20mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 출발하고, 30/70의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제해서, 0.76g의 순수한 생성물을 황색 오일 형태로 얻었다.
4.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[1-(6-메틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 1(단계 1.5)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 4.3에서 얻은 0.841g(2.77mmol)의 3-{2-[1-(6-메틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 6.9ml(13.86mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 95/5의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.598g의 순수한 생성물을 오일 형태로 얻었다. 이러한 유상 잔류물을 이소프로판올 중 염산(5N)의 용액에 용해시키고 형성된 염을 여과한 다음에 아세톤 및 그 다음의 에테르로 연속적으로 세척했다.
약 80℃에서 진공 건조시킨 후에, 0.492g의 히드로클로라이드를 백색 분말 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=335
m.p.(℃): 95-100℃
1H NMR(DMSO+D2O) δ (ppm): 0.95-1.45(비분해 피크, 4H); 1.60(m, 1H); 1.80(br d, 2H); 2.40(s, 3H); 2.60(s, 3H); 2.90-3.20(비분해 피크, 4H); 4.10(br d, 2H); 4.30(s, 2H); 6.70(d, 1H); 7.10(d, 1H); 7.75(dd, 1H).
실시예 5(화합물 154)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 [1-(1- 이소퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
5.1. [1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄올
방법을 실시예 2(단계2.1)에 기술된 바와 같이 수행했다. 2.50g(15.28mmol)의 1-클로로이소퀴놀린, 1.94g(136.6mmol)의 4-피페리딜메탄올, 3.53g(36.67mmol)의 나트륨 t-부톡시드, 0.285g(0.46mmol)의 BINAP 및 0.140g(0.15mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐으로부터 출발해서, 98/2/0.2 및 그 다음의 95/5/0.5의 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 2.40g의 순수한 생성물을 점성질 오렌지색 오일 형태로 얻었다.
5.2. 3-{[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
5ml의 테트라히드로푸란 중 2.01g(9.95mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)의 용액을 비활성 대기 하에서, 약 -10℃로 냉각된 40ml의 테트라히드로푸란 중 단계 5.1에서 제조된 2.4g(9.95mmol)의 [1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄올, 2.87g(10.94mmol)의 트리페닐포스핀 및 1.21g(11.93mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 용액에 첨가하고, 반응 매질의 온도를 -10℃ 내지 0℃로 유지했다. 그 다음에 교반을 0℃에서 1시간 및 25℃에서 18시간 동안 계속했다.
혼합물을 감압 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 10ml의 5% 수산화나트륨 수용액에 용해시켰다. 수상을 분리한 다음에 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 유기 상을 합하고 염산 수용액(1N) 및 그 다음에 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여액을 감압 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 99/1/0.1 및 그 다음의 98/2/0.2의 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
이렇게 해서 3.57g의 옥사졸리딘디온을 오렌지색 페이스트 형태로 얻었다.
5.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]메틸카르바메이트
방법을 실시예 1(단계1.5)에 기술된 방법에 따라서 수행했다. 단계 5.2에서 얻은 3.57g(10.97mmol)의 3-{[1-(1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 27ml(54.86mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 95/5/0.5의 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.90g의 순수한 생성물을 황색 페이스트 형태로 얻었다. 이 잔류물을 이소프로판올 중 염산 용액(5N)에 용해시키고, 형성된 염을 여과한 다음에 아세톤으로 세척했다.
약 80℃에서의 진공 건조 후에 0.728g의 히드로클로라이드를 연황색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=357
m.p.(℃): 208-212℃(분해)
1H NMR(D2O) δ (ppm): 1.55(m, 2H); 1.95(m, 3H); 2.70(s, 3H); 3.20(br d, 2H); 3.45(t, 2H); 4.10(br d, 2H); 4.50(s, 2H); 7.35(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.70(m, 1H); 7.90(d, 2H); 8.20(d, 1H).
실시예 6(화합물 158)
2-아미노-2- 옥소에틸 2-[1-(6- 플루오로 -1- 이소퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
6.1. 2-[1-(6-플루오로-1-이소퀴놀릴)-4-피페리디닐]에탄올
방법을 실시예 4(단계 4.1)에 기술된 바와 같이 수행했다. 1.52g(8.39mmol)의 1-클로로-6-플루오로이소퀴놀린 및 1.20g(9.23mmol)의 2-(4-피페리딜)에탄올로부터 출발해서, 95/5/0.5의 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.90g의 순수한 생성물을 황색 페이스트 형태로 얻었다.
6.2. 2-[1-(6-플루오로-1-이소퀴놀릴)-4-피페리디닐]에틸 메탄술포네이트
방법을 실시예 3(단계 3.2)에 기술된 바와 같이 수행했다. 1.47g(5.36mmol)의 단계 6.1에서 얻은 2-[1-(6-플루오로-1-이소퀴놀릴)-4-피페리디닐]에탄올, 0.675g(5.89mmol)의 메실 클로라이드 및 1.13ml(8.04mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발해서, 1.80g의 생성물을 오일 형태로 얻고 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
6.3. 3-{2-(1-(6-플루오로-1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]-에틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
방법을 실시예 3(단계 3.3)에 기술된 방법에 따라서 수행했다. 단계 6.2에서 얻은 1.8g(5.10mmol)의 2-[1-(6-플루오로-1-이소퀴놀릴)-4-피페리디닐]에틸 메탄술포네이트, 0.62g(6.13mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 1.30ml(10.21mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 출발해서, 40/60의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 1.34g의 순수한 생성물을 무정형 백색 고체 형태로 얻었다.
6.4. 2-아미노-2-옥소에틸 2-[1-(6-플루오로-1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
방법을 실시예 3(단계 3.4)에 기술된 방법에 따라서 수행했다. 단계 6.3에서 얻은 0.597g(1.67mmol)의 3-{2-(1-(6-플루오로-1-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 14.30ml(100.20mmol)의 메탄올 중 수성 암모니아의 용액(7M)으로부터 출발해서, 95/5의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피, 디이소프로필 에테르로부터의 재결정화 후에, 0.168g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=375
m.p.(℃): 135-139℃
1H NMR(D2O) δ (ppm): 1.20-1.70(비분해 피크, 5H); 1.80(br d, 2H); 2.85(t, 2H); 3.10(br d, 2H); 3.70(br d, 2H); 4.30(s, 2H); 6.95-7.20(비분해 피크, 3H); 7.30(d, 1H); 7.45(td, 1H); 7.60(dd, 1H); 8.10(m, 2H).
실시예 7(화합물 172)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[1-(4- 이소퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이 트 히드로클로라이드
7.1. 2-[1-(4-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올
실시예 2(단계 2.1)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 1g(4.81mmol)의 4-브로모이소퀴놀린, 0.683g(5.29mmol)의 2-(4-피페리딜)에탄올, 1.11g(11.50mmol)의 나트륨 t-부톡시드, 0.090g(0.144mmol)의 BINAP 및 0.044g(0.048mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐으로부터 출발해서, 97/3 및 그 다음의 95/5의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.810g의 생성물을 점성질 녹색 액체 형태로 얻었다.
7.2. 3-{2-[1-(4-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 5(단계 5.2)에서 기술된 방법을 사용했다. 단계 7.1에서 제조된 0.801g(3.12mmol)의 2-[1-(4-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올, 0.902g(3.44mmol)의 트리페닐포스핀, 0.379g(3.75mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 0.632g(3.12mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)로부터 출발해서, 98/2의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 1g의 생성물을 녹색 페이스트의 형태로 얻었다.
7.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[1-(4-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 1(단계 1.5)에서 기술된 방법을 사용했다. 단계 7.2에서 제조된 1g(2.95mmol)의 3-{2-[1-(4-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 7.40ml(14.73mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 95/5의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.410g의 순수한 생성물을 무정형 백색 고체 형태로 얻었다. 이러한 유상 잔류물을 이소프로판올 중 염산(5N)의 용액에 용해시키고 형성된 염을 여과하고 아세톤 및 그 다음의 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척했다.
약 90℃에서의 진공 건조 후에, 0.359g의 히드로클로라이드를 황색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=371
m.p.(℃): 205-210℃
1H NMR(DMSO) δ (ppm): 1.30-1.70(비분해 피크, 5H); 1.90(br d, 2H); 2.60(d, 3H); 2.90(t, 2H); 3.15(m, 2H); 3.50(br d, 2H); 4.35(s, 2H); 7.25(br t, 1H); 7.80(br s, 1H); 8.0(dd, 1H); 8.05-8.30(비분해 피크, 3H); 8.45(d, 1H); 9.45(s, 1H).
실시예 8(화합물 126)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[1-(2- 퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
8.1. 2-[1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올
실시예 4(단계 4.1)에서와 같이 방법을 수행했다. 2g(12.20mmol)의 2-클로로퀴놀린 및 1.58g(12.20mmol)의 2-(4-피페리딜)-에탄올로부터 출발해서, 98/2/0.2 및 그 다음의 95/5/0.5의 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 2.36g의 순수한 생성물을 실온에서 결정화되는 연황색 오일을 형태로 얻었다.
8.2. 3-{2-[1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 5(단계5.2)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 단계 8.1에서 제조된 2.22g(8.65mmol)의 2-[1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올, 2.50g(9.52mmol)의 트리페닐포스핀, 1.050g(10.38mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 1.75g(8.65mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)로부터 출발해서, 30/70 및 그 다음의 40/60의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 2.63g의 생성물을 무정형 백색 고체 형태로 얻었다.
8.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 1(단계 1.5)에서 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 8.2에서 제조된 1.5g(4.42mmol)의 3-{2-[1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 11ml(22.10mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 98/2/0.2 및 그 다음의 95/5/0.5의 디클로로메탄, 메탄올 및 28% 수성 암모니아의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 후에, 0.405g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=371
m.p.(℃): 125-128℃
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.20-1.60(비분해 피크, 5H); 1.85(br d, 2H); 2.85(d, 3H); 3.0(br t, 2H); 3.30(br q, 2H); 4.55(br d, 2H); 4.60(s, 2H); 4.85(br s, 1H); 6.10(br s, 1H); 7.0(d, 1H); 7.20(t, 1H); 7.55(m, 2H); 7.70(d, 1H); 7.90(d, 1H).
실시예 9(화합물 127)
2-아미노- 옥소에틸 2-[1-(2- 퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
실시예 3(단계 3.4)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 실시예 8(8.2)에 기술된 바와 같은 1.14g(3.36mmol)의 3{2-[1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 9.60ml(67.20mmol)의 메탄올 중 암모니아의 수용액(7M)으로부터 출발해서, 95/5의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해, 0.360g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=357
m.p.(℃): 135-137℃
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.15-1.70(비분해 피크, 5H); 1.85(br d, 2H); 2.95(t, 2H); 3.35(q, 2H); 4.55(br d, 2H); 4.60(s, 2H); 4.85(br s, 1H); 5.55(br s, 1H); 6.05(br s, 1H); 7.0(d, 1H); 7.20(t, 1H); 7.55(t, 1H); 7.60(d, 1H); 7.70(d 1H); 7.90(d, 1H).
실시예 10(화합물 137)
2-아미노-2- 옥소에틸 2-[1-(6- 클로로 -2-퀴놀릴)-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
10.1. 2-[1-(6-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올
실시예 4(단계 4.1)에 수행된 바와 같이 방법을 수행했다. 2g(10.10mmol)의 2,6-디클로로퀴놀린 및 1.44g(11.10mmol)의 2-(4-피페리딜)-에탄올로 출발해서, 98/2의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피 후에, 2.54g의 순수한 생성물을 백색 고체의 형태로 얻었다.
10.2. 2-[1-(6-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트
실시예 3(단계 3.2)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 2.49g(8.56mmol)의 단계 10.1에서 얻은 2-[1-(6-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올, 1.08g(9.42mmol)의 메실 클로라이드 및 1.81ml(12.84mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발해서, 3.10g의 생성물을 오일 형태로 얻었는데, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
10.3. 3-{2-[1-(6-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3(단계 3.3)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 3g(8.13mmol)의 단계 10.2에서 얻은 2-[1-(6-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트, 1.09g(10.8mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 2.30ml(18mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 출발해서, 98/2의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 2.57g의 생성물을 얻었다.
10.4. 2-아미노-2-옥소에틸 2-[1-(6-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 3(단계 3.4)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 10.3에서 얻은 1.28g의 (3.42mmol)의 3-{2-[1-(6-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 22.10ml(154.08mmol)의 메탄올 중 수성 암모니아의 용액(7M)으로부터 출발해서, 에탄올로부터의 재결정화 후에, 0.64g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=391
m.p.(℃): 189-191℃
1H NMR(DMSO) δ (ppm): 1.10(m, 2H); 1.40(m, 2H); 1.60(m, 1H); 1.80(br d, 2H); 2.90(br t, 2H); 3.05(m, 2H); 4.30(s, 2H); 4.50(br d, 2H); 7.15(m, 3H); 7.25(d, 1H); 7.50(m, 2H); 7.75(d, 1H); 7.95(d, 1H).
실시예 11(화합물 166)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[1-(3- 이소퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
11.1. 2-[1-(3-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올
실시예 4(단계 4.1)에 수행된 바와 같이 방법을 수행했다. 1g(6.11mmol)의 3-클로로이소퀴놀린 및 0.869g(6.72mmol)의 2-(4-피페리딜)에탄올로 출발해서, 98/2의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.34g의 순수한 생성물을 오일 형태로 얻었다.
11.2. 2-[1-(3-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트
실시예 3(단계 3.2)에서와 같이 방법을 수행했다. 단계 11.1에서 얻은 0.34g(1.33mmol)의 2-[1-(3-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올, 0.18g(1.59mmol)의 메실 클로라이드 및 0.30ml(1.99mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발해서, 0.44g의 생성물을 오일 형태로 얻었는데, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
11.3. 3-{2-[1-(3-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3(단계 3.3)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 0.44g(1.32mmol)의 단계 11.2에서 얻은 2-[1-(3-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트, 0.16g(1.58mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 0.30g(2.63mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 출발해서, 98/2의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.25g의 생성물을 얻었다.
11.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[1-(3-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 1(단계 1.5)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 11.3에서 얻은 0.24g의 (0.71mmol)의 3-{2-[1-(3-이소퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 1.8ml(3.53mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 98/2 및 그 다음의 96/4의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화 후에, 0.16g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=371
m.p.(℃): 156-158℃
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.20-1.70(비분해 피크, 5H); 1.85(d, 2H); 2.90(m, 5H); 3.30(q, 2H); 4.40(d, 2H); 4.60(s, 2H); 4.85(br s, 1H); 6.10(br s, 1H); 6.80(s, 1H); 7.30(m, 1H); 7.60(m, 2H); 7.80(d, 1H); 8.95(s, 1H).
실시예 12(화합물 128)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[4- 플루오로 -1-(2- 퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
12.1. t-부틸 4-히드록시-4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트
150ml의 테트라히드로푸란 중 31.20g(108.50mmol)의 t-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트(제 WO 02/16352 호)의 용액을 150ml의 테트라히드로푸란 중 4.12g(108.50mmol)의 수소화알루미늄리튬의 현탁액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 실시예 2(단계 2.4)에 기술된 바와 같이 마무리했다.
26g의 생성물을 황색 오일 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
12.2. t-부틸 4-(2-{[t-부틸디페닐실릴]옥시}에틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트
15ml의 디클로로메탄 중 21.50ml(82.50mmol)의 t-부틸디페닐실릴 클로라이드의 용액을 비활성 대기 하에서, 약 0℃로 냉각된 100ml의 디클로로메탄 중 단계 12.1에서 얻은 18.4g(75mmol)의 t-부틸 4-히드록시-4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트, 및 11.60ml(82.50mmol)의 트리에틸아민의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온으로 데우고 교반을 12시간 동안 계속했다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 매질에 첨가했다. 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여액을 감압 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 10/90 및 그 다음의 20/80의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산 혼합물로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다. 33.48g의 생성물을 황색 오일 형태로 얻었다.
12.3. t-부틸 4-(2-{[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-4-플루오로-1-피페리딘카르복실레이트
10ml의 디클로로메탄 중 1.70ml(13.40mmol)의 1,1'-[(트리플루오로-λ4-술파닐)이미노]디에탄(DAST)의 용액을 비활성 대기에서 약 0℃로 냉각된 100ml의 디클로로메탄 중의 단계 12.2에서 얻은 5g(10.34mmol)의 t-부틸 4-(2-{[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온으로 데우고 그 다음에 교반을 12시간 동안 계속했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 매질에 첨가했다. 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 농축시키고 이렇게 해서 얻은 잔류물을 10/90의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다. 이렇게 해서 4.65g의 생성물을 오렌지색 오일 형태로 얻었다. 0.60ml의 t-부탄올 중 오스뮴 테트라옥사이드의 용액(2.5%)을 실온에서 8ml의 아세톤 및 6ml의 물의 혼합물 중 4.50g의 이 유상 잔류물 및 1.25g(10.7mmol)의 N-메틸모르폴린 옥사이드(NMO)의 용액에 첨가했다. 교반을 21시간 동안 계속했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 얻은 잔류물을 6/94의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
이렇게 해서 3.40g의 생성물을 연황색 오일 형태로 얻었다.
12.4. 4-(2-{[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-4-플루오로피페리딘
2.80ml(37.06mmol)의 트리플루오로아세트산을 20ml의 디클로로메탄 중의 단계 12.3에서 얻은 3g(6.17mmol)의 t-부틸 4-(2-{[t-부틸디페닐실릴]옥시}에틸)-4-플루오로-1-피페리딘카르복실레이트의 용액에 천천히 첨가했다. 실온에서 5시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 빙수 및 28% 수성 암모니아의 혼합물에 부었다. 상을 침강에 의해 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압농축시켰다.
2.30g의 생성물을 황색 오일 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
12.5. 2-[4-(2-{[t-부틸디페닐실릴]옥시}에틸)-4-플루오로-1-피페리딜]퀴놀린
실시예 2(단계 2.1)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 1.18g(5.68mmol)의 2-브로모퀴놀린(문헌[Eur. J. Org. Chem. 2002, 4181-4184]), 단계 12.4에서 얻은 2.30g(5.98mmol)의 4-(2-{[t-부틸-(디페닐)실릴]옥시}에틸)-4-플루오로피페리딘, 0.66g(6.81mmol)의 나트륨 t-부톡시드, 0.149g(0.239mmol)의 BINAP 및 0.074g(0.081mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐으로부터 출발해서, 10/90의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산으로 용출하는 실리카겔 크로그래피 후에, 2.15g의 순수한 생성물을 오렌지색 오일 형태로 얻었다.
12.6. 2-[4-플루오로-1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올
0.40g(1.26mmol)의 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트를 20ml의 테트라히드로푸란 중의 단계 12.5에서 얻은 2.15g(4.19mmol)의 2-[4-(2-{[t-부틸디페닐실릴]옥시}에틸)-4-플루오로-1-피페리딜]퀴놀린의 용액에 첨가했다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속했다. 혼합물을 농축 건조시키고 얻은 잔류물을 35/65 및 그 다음의 40/60의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
0.61g의 생성물을 오렌지색 오일 형태로 얻었다.
12.7. 2-[4-플루오로-1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트.
실시예 3(단계 3.2)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 0.61g(2.22mmol)의 단계 12.6에서 얻은 2-[4-플루오로-1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올, 0.280g(2.45mmol)의 메실 클로라이드 및 0.35ml(2.45mmol)의 트리에틸아민으로부터 시작해서, 0.80g의 생성물을 오렌지색 오일 형태로 얻었으며, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
12.8. 3-{2-[4-플루오로-1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3(단계 3.3)에 기술되어 있는 방법에 따라서 방법을 수행했다. 0.780g(2.22mmol)의 단계 12.7에서 얻은 2-[4-플루오로-1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트, 0.27g(2.66mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 0.51g(4.43mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 출발해서, 99/1의 디클로로메탄 및 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 0.520g의 순수한 생성물을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
12.9. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[4-플루오로-1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 1(단계 1.5)에 기술되어 있는 방법에 따라서 방법을 수행했다. 0.52g(1.46mmol)의 단계 12.8에서 얻은 3-{2-[4-플루오로-1-(2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 3.6ml(7.28mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 99/1의 에틸 아세테이트 및 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피, 디에틸 에테르로부터의 결정화 후에, 0.390g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=389
m.p.(℃): 147-149℃
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.70-2.10(비분해 피크, 6H); 2.90(d, 3H); 3.40(br t, 2H); 3.50(q, 2H); 4.40(br d, 2H); 4.60(s, 2H); 5.15(br s, 1H); 6.15(br s, 1H); 7.05(d, 1H); 7.25(t, 1H); 7.55(t, 1H); 7.65(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.95(d, 1H).
실시예 13(화합물 49)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[1-(6-이소부틸-2- 피리딜 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
13.1. 2-[1-(6-브로모-2-피리딜)-4-피페리딜]에탄올
실시예 4(단계 4.1)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 30.20g(127mmol)의 2,6-디브로모피리딘 및 16.45g(127mmol)의 2-(4-피페리딜)에탄올로부터 출발해서, 30/70의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 7g의 순수한 생성물을 오일 형태로 얻었다.
13.2. 2-[1-(6-브로모-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트
실시예 3(단계 2.2)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 단계 13.1에서 얻은 7g(24.50g)의 2-[1-(6-브로모-2-피리딜)-4-피페리딜]에탄올, 2.50ml(26.90mmol)의 메실 클로라이드 및 3.80ml(26.90mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발해서, 8.68g의 생성물을 오일 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
13.3. 3-{2-[1-(6-브로모-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3(단계 3.3)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 13.2에서 얻은 8.68g(23.80mmol)의 2-[1-(6-브로모-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트, 2.90g(28.60mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 6ml(47.60mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 출발해서, 97/3의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 4.52g의 생성물을 오일 형태로 얻었다.
13.4. 3-{2-[1-(6-이소부틸-2-피리딜)-4-피페리딜]-에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
단계 13.3에서 제조된 2g(5.43mmol)의 3-{2-[1-(6-브로모-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 10ml의 테트라히드로푸란 중에 현탁된 0.20g(0.271mmol)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2)을 비활성 대기에서 도입했다. 22ml(10.80mmol)의 테트라히드로푸란 중 브로모(이소부틸)아연의 용액(0.5M)을 첨가했다. 실온에서 17시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 상을 침강에 의해 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여액을 감압농축시켰다. 이렇게 해서 얻은 잔류물을 20/80의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
1.14g의 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
m.p.(℃): 94-96℃
13.5. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[1-(6-이소부틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 1(단계1.5)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 13.4에서 얻은 0.72g(2.08mmol)의 3-{2-[1-(6-이소부틸-2-피리딜)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 5.20ml(10.40mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발해서, 95/5/0.5의 디클로로메탄, 메탄올 및 28%의 수성 암모니아 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화 후에, 0.540g의 순수한 생성물을 백색 고체의 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=377
m.p.(℃): 97-99℃
1H NMR(DMSO) δ (ppm): 0.85(d, 6H); 1.05(m, 2H); 1.20-1.60(비분해 피크, 3H); 1.70(br d, 2H); 2.0(m, 1H); 2.40(d, 2H); 2.55(d, 3H); 2.70(br t, 2H); 3.05(br q, 2H); 4.20(br d, 2H); 4.30(s, 2H); 6.35(d, 1H); 6.55(d, 1H); 7.15(br t, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.75(br s, 1H).
실시예 14(화합물 58)
2-아미노-2- 옥소에틸 2-[1-(6- 페닐 -2- 피리딜 )-4- 피페리딜 ] 메틸카르바메이트
14.1. 3-{2-(1-(6-페닐-2-피리딜)-4-피페리딜]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 13(단계 13.1, 13.2 및 13.1)에 기술된 방법에 따라서 제조된 0.20g(0.56mmol)의 3-{2-[1-(6-브로모-2-피리딜)-4-피페리딜]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 0.089g(0.73mmol)의 페닐보론산 및 0.480g(2.25mmol)의 수화 인산칼륨 (3ml의 1,2-디메톡시에탄 중에 현탁됨)을 비활성 대기에서 도입했다. 0.040g(0.0346mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 그 다음에 첨가했다. 반응 혼합물을 약 85℃에서 16시간 동안 유지했다. 형성된 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시키고, 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 감압 농축시켰다. 이렇게 해서 얻은 잔류물을 40/60의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다.
0.175g의 생성물을 얻었다.
14.2. 2-아미노-2-옥소에틸 2-[1-(6-페닐-2-피리딜)-4-피페리딜]메틸카르바메이트
실시예 3(단계 3.4)에 기술된 방법에 따라서 방법을 수행했다. 단계 14.1에서 얻은 0.175g(0.499mmol)의 3-{2-[1-(6-페닐-2-피리딜)-4-피페리딜]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 2.5ml(17.45mmol)의 메탄올 중 수성 암모니아의 용액(7M)으로부터 출발해서, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 후에, 0.070g의 순수한 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=369
m.p.(℃): 131-132℃
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.20-1.90(비분해 피크, 5H); 2.90(br t, 2H); 3.20(t, 2H); 4.50(br d, 2H); 4.60(s, 2H); 5.0(br s, 1H); 5.55(br s, 1H); 6.15(br s, 1H); 6.65(d, 1H); 7.10(d, 1H); 7.35-7.60(m, 4H); 8.15(dd, 2H).
실시예 15(화합물 130)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-[1-(5- 클로로 -2- 퀴놀릴 )-4- 피페리딜 ] 에틸카르바메이트
15.1. 2-[1-(5-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올
실시예 4(단계 4.1)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 4.78g(24.14mmol)의 2-클로로-5-클로로퀴놀린(문헌[J. Med. Chem., 2002, 45, 3130-3137]) 및 3.43g(26.55mmol)의 2-(4-피페리딜)-에탄올로부터 출발해서, 7g의 생성물을 오일 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
15.2. 2-[1-(5-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트
실시예 3(단계 3.2)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 단계 15.1에서 얻은 7g(24.07mmol)의 2-[1-(5-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에탄올, 3.31g(28.89mmol)의 메실 클로라이드 및 5.10ml(36.11mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발해서, 8.70g의 생성물을 오일 형태로 얻고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
15.3. 3-{2-[1-(5-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3(단계 3.3)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 단계 15.2에서 얻은 8.7g(23.58mmol)의 2-[1-(5-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸 메탄술포네이트, 2.86g(28.30mmol)의 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 및 5.43g(47.17mmol)의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 출발해서, 99.5/0.5의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 6.40g의 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
m.p.(℃): 136℃
15.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[1-(5-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸카르바메이트
실시예 1(단계 1.5)에 기술된 바와 같이 방법을 수행했다. 단계 15.3에서 얻은 6.40g(17.12mmol)의 3-{2-[1-(5-클로로-2-퀴놀릴)-4-피페리딜]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 및 60ml(119.84mmol)의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액(2M)으로부터 출발하여, 98/2 및 그 다음의 96/4의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 후에, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화에 의해, 5.14g의 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS: M+H=405
m.p.(℃): 158-162℃
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.10-1.80(비분해 피크, 5H); 1.9(br d, 2H); 2.90(d, 3H); 3.0(m, 2H); 3.30(q, 2H); 4.60(m, 4H); 4.85(br s, 1H); 6.10(br s, 1H); 7.05(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.60(d, 1H); 8.30(s, 1H).
하기 표 1은 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질들을 설명한다.
하기 표에서:
- "염기 또는 염" 칸에서, "염기"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 반면에, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타낸다.
- OMe는 메톡시기를 나타낸다.
염기 또는 염, dec.=생성물의 분해
효소 FAAH(지방산 아미드 히드롤라제)에 대한 저해 효과를 측정하기 위해 본 발명의 화합물들에 대해 약리학적 시험을 수행했다.
저해 활성은 FAAH에 의한 아난다미드[에탄올아민 1-H3]의 가수분해 생성물(에탄올아민[1-3H])의 측정을 기초로 하는 방사능효소 시험으로 증명했다(문헌[Life Science(1995), 56, 1999-2005] 및 [Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997), 283, 729-734]). 그러므로 생쥐의 뇌(소뇌 제거)를 적출하고 -80℃에서 보관했다. 폴리트론(Polytron) 블렌더를 사용해서 150mM NaCl 및 1mM EDTA를 포함하는 10mM 트리스-HCl 완충액(pH 8.0) 중에 조직을 균질화시켜서 막 균질물을 즉석에서 준비했다. 효소 반응은 무지방산 소 혈청 알부민(1mg/ml)을 포함하는 70㎕의 완충액 중에서 실행되었다. 여러 농도에서 화합물을 시험하기 위해, 차가운 아난다미드로 10μM로 희석된 아난다미드[에탄올아민 1-3H](15-20Ci/mmol의 특이 활성도), 및 막 제제(시험 당 400㎍의 동결 조직)를 계속적으로 첨가했다. 25℃에서 15분 후에, 140μL의 클로로포름/메탄올(2:1)을 첨가해서 효소 반응을 중지시켰다. 혼합물을 10분간 교반한 다음에 3500g에서 15분간 원심분리했다. 에탄올아민[1-3H]을 포함하는 수상의 일정부분(30㎕)을 액체 신틸레이션(scintillation)에 의해 계수했다. 이들 조건에서, 본 발명의 최고 활성 화합물은 0.001 내지 1μM의 IC50 수치(FAAH의 대조용 효소 활성 50%를 저해하는 농도)를 가졌다.
하기 표 2는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 IC50 수치를 나타낸다.
화합물 번호 IC50
47 85μM
126 113μM
166 87μM
그러므로 본 발명에 따른 화합물은 효소 FAAH에 대한 저해 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
본 발명 화합물의 생체 내 활성은 진통 시험에서 평가했다.
체중 25 내지 30g의 수컷 OF1 생쥐에게 PBQ(페닐벤조퀴논, 5% 에탄올을 포함하는 0.9% 염화나트륨 용액 중 2mg/kg)를 복막내 투여(i.p.)하는 것에 의해 주사 후 5 내지 15분 동안 평균 30회의 꼬임 또는 수축인 복강 수축을 유발했다. 시험 화합물을 경구 또는 복강내로 트윈(Tween) 80 중의 0.5% 현탁액으로서 PBQ 투여 60분 또는 120분 이전에 투여했다. 이들 조건에서, 본 발명의 가장 강력한 화합물들은 1 내지 30mg/kg의 투여량 범위에서 PBQ로 유도된 수축의 수를 35% 내지 70% 감소시켰다.
하기 표 3은 본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대한 진통 시험 결과를 나타낸다.
화합물 번호 수축 횟수의 감소(%)
47 -63%(b)
126 -43%(b)
166 -62%(a)
(a) 2시간에서의 1mg/kg p.o.;(b) 1시간에서의 3mg/kg p.o.
효소 FAAH(문헌[Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121])는 다양한 지방산의 내인성 아미드 및 에스테르 유도체, 예컨대 N-아라키도노일에탄올아민(아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤의 가수분해를 촉매 작용한다. 이들 유도체들은 특히 카나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 상호작용하는 것에 의해 여러 가지 약리학적 활성들을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이러한 분해 경로를 차단해서 이들 내인성 물질의 조직 함량을 증가시킨다. 이들은 내인성 카나비노이드, 및(또는) 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 기타 기질들이 관련된 병의 예방 및 치료에 대해 사용될 수 있다. 언급할 수 있는 예는 다음과 같은 질병 및 호소 증상을 포함한다:
통증, 특히 신경성 유형의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 헤르페스 바이러스 및 당뇨병과 관련된 형태를 포함하는 신경병증 통증, 염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성대장증후군, 급성 또는 만성 말초신경 통증, 현기증, 구토, 구역, 특히 화학요법후 구역, 섭식 장애, 특히 식욕부진 및 다양한 성질의 악액질 (cachexia),
신경학적 및 정신질환적 질환: 떨림, 운동장애 (dyskinaesia), 근육긴장이상, 경직, 강박행동, 투레트 증후군, 모든 형태의 우울증 및 임의 성질 또는 유래의 불안증, 기분 장애, 정신병,
급성 및 만성 신경퇴행성 질환: 파킨슨병, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 뇌경색과 관련된 병변 및 뇌 및 수질성 종양, 간질,
수면 장애, 예컨대 수면 무호흡증, 심혈관 질환, 특히 고혈압, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장마비, 심허혈, 신허혈,
암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌종양, 전립선 종양, 뇌 종양(아교모세포종, 속질상피종, 속질모세포종, 신경모세포종, 배아 유래의 종양, 별아교세포종, 별모세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 신경얼기 종양, 신경상피종, 송과선 종양, 뇌실막세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경집종),
면역체계 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 전신홍반루푸스, 결합조직 질병, 스조그레르 증후군, 강직 척추염, 미분화 척추염, 베세트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발경화증, 근위축측상경화증, 아밀로시스(amylosis), 이식편거부, 형질세포주에 영향을 미치는 질병,
알레르기 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기 비염 또는 알레르기 결막염, 접촉성 피부염, 기생충, 바이러스 또는 세균 감염 질환: AIDS, 수막염, 염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성대장증후군, 골다공증, 안 호소 증상: 안 고혈압, 녹내장,
폐 호소 증상: 호흡기 질병, 기관지연축, 기침, 천식, 만성기관지염, 만성 폐쇄폐병, 폐공기증,
위장 질환: 과민성 대장 증후군, 장 염증 질병, 위궤양, 설사, 요실금 및 방광염.
염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 화합물의 상기한 질병을 치료하기 위한 의약품 제조를 위한 용도는 본 발명의 한 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 산부가염, 또는 제약학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약품에 관한 것이다. 이들 의약품의 치료 용도는 특히 상기한 질병의 치료에서 발견된다.
본 발명의 또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서, 적어도 1종의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약학적 화합물은 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 산부가염, 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물, 및 임의로 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제약학적 형태 및 원하는 투여 형태에 따라서, 당업자에게 알려져 있는 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소(topical), 국부(local), 경막내, 비내, 경피, 폐내, 안내 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 활성성분, 또는 그의 가능한 산부가염, 용매화물 또는 수화물은 단위 투여 형태로, 표준 제약학적 부형제와의 혼합물로서, 상기 장애 또는 질병의 예방 및 치료를 위해 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립, 츄잉 껌 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 경막내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태 및 직장내 또는 질 내 투여 형태를 포함한다. 국소 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션의 형태로 사용될 수 있다.
예를 들면, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 다음 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0mg
만니톨 223.75mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0mg
옥수수 전분 15.0mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25mg
스테아르산마그네슘 3.0mg
상기 단위 형태는 증상 형태에 따라서, 체중 kg당 0.01 내지 20mg의 활성 성분의 일일 투여량이 가능하도록 투여된다.
그 보다 높거나 낮은 투여량도 가능할 수 있는 특별한 경우도 있을 수 있으며, 그러한 투여량도 본 발명의 한 부분을 형성한다. 통상적인 실행에 따르면, 각각의 환자에 대해 적합한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사가 결정한다.
본 발명의 또 하나의 국면에 따르면, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (12)

  1. 염기, 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    상기 화학식에서,
    A는 질소 원자 또는 R2가 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시기를 나타내는 기 CR2를 나타내고;
    A가 질소 원자를 나타낼 때, n은 정수 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 2를 나타내며;
    A가 기 CR2를 나타낼 때, n은 정수 1, 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 1 또는 2를 나타내며;
    B는 공유 결합 또는 C1 -8-알킬렌기를 나타내고;
    R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 나프틸, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀릴, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로푸로피리딜, 티에노피리딜, 디히드로티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 및 티아졸로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
    기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되며;
    R'는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, 히드록실, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C1 -6-플루오로티오알킬, C3-7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌, 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, NH2, NHR6, NR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, COR6, CO2R6, SO2R6, SO2NR6R7 또는 -O-(C1 -6-알킬렌)-O-기를 나타내고;
    R"는 페닐, 이미다졸일, 피리딜, 또는 피리미디닐을 나타내고;
    기(들) R"는 1개 이상의 동일하거나 서로 다를 수 있는 기 R'로 임의로 치환되고;
    R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데, 여기에서
    R4는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌기를 나타내며;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 질소 원자를 나타내고;
    n은 정수 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 2를 나타내고;
    B는 C1 -8-알킬렌기를 나타내고;
    R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸일 및 나프틸로부터 선택되는 기를 나타내고;
    기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되며;
    R'는 할로겐 원자 또는 니트로 또는 C1 -6-플루오로알킬기를 나타내고;
    R"는 할로겐 원자 또는 시아노, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-플루오로알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 동일하거나 서로 다를 수 있는 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데,
    여기에서 R4는 수소 원자를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 R2가 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실을 나타내는 기 CR2를 나타내고;
    m은 정수 1 또는 2를 나타내고, n은 정수 1 또는 2를 나타내고;
    B는 공유 결합 또는 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
    R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리딜, 티에노피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일 및 벤즈옥사졸일로부터 선택되는 기를 나타내고;
    기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되고;
    R'는 할로겐 원자, 시아노, 또는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-플루오로알킬, C1-6-플루오로알콕시, C3 -7-시클로알킬, 피롤리디닐, NH2, NR6R7 또는 COR6 기를 나타내고;
    R"는 페닐, 이미다졸일 또는 피리딜을 나타내고;
    기(들) R"는 동일하거나 서로 다를 수 있는 1개 이상의 기 R', 특히 1개 이상의 염소 또는 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데;
    여기에서 R4는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 C1-6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌기를 나타내고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    A는 R2 가 수소 원자를 나타내는 기 CR2를 나타내고;
    m은 2이고, n은 2이며;
    B는 에틸기를 나타내고;
    R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리딜, 티에노피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일 및 벤즈옥사졸일로부터 선택된 기를 나타내고;
    기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되고;
    R'는 할로겐 원자 또는 시아노, 또는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C3 -7-시클로알킬, 피롤리디닐, NH2, NR6R7 또는 COR6 기를 나타내고;
    R"는 페닐, 이미다졸일 또는 피리딜을 나타내고;
    기(들) R"는 동일하거나 서로 다를 수 있는 1개 이상의 기 R', 특히 1개 이상의 염소 또는 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 화학식 CHR4CONHR5의 기를 나타내는데,
    여기에서 R4는 수소 원자를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 하기 화학식 Ia의 카르바메이트 에스테르를 화학식 R5NH2(여기에서 R5는 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 아민을 사용하는 아미노분해(aminolysis)에 의해 전환시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    상기 화학식에서,
    n, m, A, B, R1 및 R4는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같으며, R은 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
  6. 하기 화학식 V의 옥사졸리딘디온 유도체를 화학식 R5NH2(여기에서 R5는 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 아민을 사용하는 아미노분해에 의해 전환시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    상기 화학식에서,
    n, m, A, B, R1 및 R4는 제1항의 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  7. 하기 화학식 Ia에 상응하는 화합물.
    <화학식 Ia>
    상기 화학식에서,
    A는 질소 원자 또는 R2가 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시기를 나타내는 기 CR2를 나타내고;
    A가 질소 원자를 나타낼 때, n은 정수 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 2를 나타내며;
    A가 기 CR2를 나타낼 때, n은 정수 1, 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
    B는 공유 결합 또는 C1 -8-알킬렌기를 나타내고;
    R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 나프틸, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀릴, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로푸로피리딜, 티에노피리딜, 디히드로티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 및 티아졸로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
    기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되며;
    R'는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, 히드록실, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C1 -6-플루오로티오알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌, 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, NH2, NHR6, NR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, COR6, CO2R6, SO2R6, SO2NR6R7 또는 -O-(C1 -6-알킬렌)-O-기를 나타내고;
    R"는 페닐, 이미다졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐을 나타내고;
    기(들) R"는 1개 이상의 동일하거나 서로 다를 수 있는 기 R'로 임의로 치환되고;
    R4는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기를 나타내고;
    R은 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
  8. 다음 화합물들은 제외된, 하기 화학식 V에 상응하는 화합물.
    * 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-2,4-옥사졸리딘디온
    * 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-메틸-2,4-옥사졸리딘디온
    * 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-에틸-2,4-옥사졸리딘디온
    * 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-프로필-2,4-옥사졸리딘디온
    * 3-[1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-피페리딜]-5-(1-메틸에틸)-2,4-옥사졸리딘디온
    <화학식 V>
    상기 화학식에서,
    A는 질소 원자 또는 R2가 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시기를 나타내는 기 CR2를 나타내고;
    A가 질소 원자를 나타낼 때, n은 정수 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 2를 나타내며;
    A가 기 CR2를 나타낼 때, n은 정수 1, 2 또는 3을 나타내고 m은 정수 1 또는 2를 나타내며;
    B는 공유 결합 또는 C1 -8-알킬렌기를 나타내고;
    R1은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 나프틸, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀릴, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로푸로피리딜, 티에노피리딜, 디히드로티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 및 티아졸로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
    기 R1은 1개 이상의 기 R' 및(또는) R"로 임의로 치환되며;
    R'는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, 히드록실, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C1 -6-플루오로티오알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬렌, 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, NH2, NHR6, NR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, COR6, CO2R6, SO2R6, SO2NR6R7 또는 -O-(C1 -6-알킬렌)-O-기를 나타내고;
    R"는 페닐, 이미다졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐을 나타내고;
    기(들) R"는 1개 이상의 동일하거나 서로 다를 수 있는 기 R'로 임의로 치환되고;
    R4는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬기를 나타낸다.
  9. 의약품으로 사용하기 위한, 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  10. 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 내인성 카나비노이드 및(또는) 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 기타 기질이 관여되는 병의 예방 또는 치료를 위한 의약품 제조를 위한 용도.
  12. 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 급성 또는 만성 통증, 현기증, 구토, 구역, 섭식 장애, 신경학적 및 정신질환적 질병, 급성 또는 만성 신경퇴행성 질병, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기 질환, 기생충, 바이러스, 또는 세균 감염 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안 호소 증상, 폐 호소 증상, 위장 질병 또는 요실금의 예방 또는 치료를 위한 의약품 제조를 위한 용도.
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