TWI337607B - Piperidyl- and piperazinyl-alkylcarbamate derivatives, preparation and therapeutic application thereof - Google Patents

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TWI337607B
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Philippe Burnier
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Description

流程1
1337607 第二種獲得通式（I)之化合物的方法（流程2)在於使通式 (IIa)之衍生物與通式（IV)之噁嗤院二鲷（其中，尺4如上所定 義）反應以得到通式（V)之噁唾炫二酮衍生物，其中，在通 式（Ila)中，γ代表羥基、甲磺酸酯或曱笨磺酸酯基團或氣、 廣或姨原子，且A、B、&、η及m如上所定義。在γ代表經 基的情況下’該反應可根據Mitsunobu條件（Synthesis, 1981， 1-28)來進行，例如在三笨膦存在下藉由二乙基或偶氮二羧 酸二異丙酯之作用。在γ代表氣、溴或碘原子或甲磺酸酯或 甲笨績酸酯基園的情況下’該反應可於介於〇。匸與溶劑之回 流溫度之間的溫度下，在諸如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲 醯胺之溶劑中於諸如Μ，3,3·四甲基胍、氫化鈉或第三丁酵 鈉之鹼存在下進行。接著，藉此獲得之通式（V)之噁唑烷二 酮衍生物藉由使用通式ί^ΝΗ2(其中，h如上所定義）之胺進 行胺解而轉化為通式⑴之化合物。 92795.doc -16- 1337607 流程2
其中R丨經R"基團取代之通式（I)、（la)、（II)、（na)及（V) 之化合物的製備亦可藉由使通式⑴、（Ia)、、（Ua)及 之相應化合物（其中，Rl在待引入基團尺，•之位置經氣、溴或 蛾原子取代或經三氟甲磺酸酯基取代）與芳基_或雜芳基_硼 酸衍生物根據Suzuki反應條件（Chem. Rev. 1995，91, 2457-2483)進行反應’或與芳基-或雜芳基_三烷基錫烷衍生 物根據 Stille 反應條件（Angew. Chem. Int. Ed. 1986，25., 5〇4-524)進行反應。 當通式（II)、（Ila)、（IV)之化合物之製備方法未有描述時， 其係市售或在文獻中已有所描述，或者其可根據文獻中所 描述之方法或彼等熟習此項技術者已知之方法來製備。 通式R5NH2之胺係市售。 根據其另一態樣，本發明之主題亦係通式（la)之化合物， 其中η、m、A、B、：^及尺4如上所定義，且r代表曱基或乙 基。通式（la)之化合物可用作通式（I)之化合物的製備中之合 成中間物。 根據其另一態樣’本發明之主題亦係通式（V)之化合物， 其中η、m、A、B、R1及R·4如上所定義，下列化合物除外： 92?95.doc -17- 1337607 *3-[l-(4-胺基-6,7-二甲氧基·2•喹唑啉基）_4•六氣吡啶 基]-2,4-噁唑烷二酮， *3-[1-(4-胺基-6,7-二曱氧基喹唑啉基）_4_六氣吡啶 基]-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮， 胺基-6’7-二曱氡基_2_喹唑啉基）·4·六氙吡啶 基]-5-乙基-2,4-噁唑烷二酮， *3-[ M4-胺基-6,7-二曱氧基喹唑啉基）_4_六氣吡啶 基]-5-丙基-2,4-°惡唾烧二酮， *3-[卜(4-胺基二甲氧基I喹唑啉基）_4_六氣吡咬 基]-5-(1-曱基乙基）-2,4-。惡〇坐院二綱β 通式（V)之化合物可用作通式⑴之化合物的製備中之合 成中間物。 【實施方式】 下列實例說明多種本發明之化合物的製備。該等實例並 未作出限制，且其僅用於說明本發明。微分析及IR、nmr 及/或LC/MS(液相層析法與質譜分析法耦合）光譜確定所獲 得的化合物之結構及純度。 m.p.(°C )代表攝氏度熔點。 實例標題中以圓括號表示的數字對應於下文表中的第— 攔。 已使用IUPAC(國際純粹及應用化學聯合會，InternaU〇nai
Union of pure and Appiied Chemistry)命名法來命名下列實 例中之化合物。 實例1(化合物38) W795.doc -18- 1337607 2-(甲胺基）-2-氧代己基2-[4-(l-萘基）-ι·六氫吼畊基】胺基 甲酸乙酯氫氣化物
1.1. 2-{2-[4-(1-萘基）-1-六氫η比畊基]乙基}·1Η_異吲哚 -1，3(2Η)-二酮 將 1.17 g (5.52 mmol)l-(l-萘基）六氫吡畊（Tetrahedr〇n
Letters, 1998, 39 (15)，2219-2222)、0.99 g (7.15 mmol)碳酸 鉀及1.68§(6.62 111111〇1)2-(2-溴乙基）-出-異吲哚-1，3(211)-二 酮在N，N-二甲基-甲醯胺（15 ml)中的懸浮液在9〇°c下加熱2 小時。 使这混合物冷卻至室溫’並在降壓下將其濃縮。殘餘物 以乙酸乙酯及水來吸收，分離出水相，並以乙酸乙酯萃取 三次，且以飽和含水氣化鈉溶液沖洗組合有機相，並在硫 酸鈉上將其乾燥。在將溶劑蒸發後，所獲得之殘餘物藉由 在矽膠上層析以40/60之乙酸乙酯與環己烷之混合物溶離 來進行純化。 藉此獲得1.14 g油形式的純產物。 1.2. 2·[4-(1-萘基）-1-六氫。比畊基]乙胺 在室溫下將0.17 ml (3.5 5 mmol)胖單水合物緩慢添加至 步驟 1·1 中所製備的 1.14 g (2.96 mmol)2-{2-[4-(l-萘基）-l-六氫吡畊基]乙基}·1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮在15 ml乙醇中 1337607 的溶液中。隨後將反應混合物回流1小時β 使該混合物冷卻至室溫，藉由過濾分離出不可溶物質， 且在降壓下濃縮濾出物。殘餘物以20⑺丨醚來吸收，且在室 溫下攪拌20分鐘。再次分離出不可溶物質，且在降壓下濃 縮濾出物。所獲得之殘餘物藉由在矽膠上層析以9〇/ι〇/ι之 二氯甲烷、甲醇及28%氨水之混合物溶離來進行純化。 藉此獲得0.45 g無色油形式的胺。 1.3.[(苯氧基幾基）氧]乙酸乙酯 在室溫下，將32 ml (256 mmol)氣甲酸笨酯緩慢添加至25 g (240 mmol)乙醇酸乙酯及55 ml (315 mm〇1)二異丙基乙胺 在500 ml甲苯中的溶液中。在室溫下繼續攪拌2小時。 分離出所形成的鹽，且在降壓下濃縮濾出物。 獲得53.7 g油狀產物，並無需進一步純化即用於下一步 驟。 1·4. [({2,4-(1-萘基）-1_六氫吼畊基}乙基）_胺基]羰基]氧 乙酸乙S旨 將步驟1.2中所製備之0.45 g (1.76 mmol)2-[4-(l-萘基）_1_ 六氫吡畊基]乙胺、步驟1.3中所獲得之〇48 g (2 16 mm〇i) [(本乳基Ik基）軋]乙酸乙醋在15 ml甲笨中的懸浮液於 下加熱6小時。 使該混合物冷卻至室溫，藉由過濾分離出不可溶物質， 且在降壓下濃縮濾出物。殘餘物以二氣甲烷及水來吸收， 分離出水相，並以二氣甲烷萃取三次，且以飽和含水氣化 鈉溶液沖洗組合有機相並在硫酸鈉上乾燥。在將溶劑蒸發 5*27« doc •20- 1337607 後’所獲得之殘餘物藉由在矽膠上層析以97/3並接著以93/7 之一氣甲烷與曱酵之混合物溶離來進行純化。藉此獲得 0·49 g油形式的純產物。 2 (甲胺基）-2 -氧代乙基2_[4-(l -蔡基）_卜六氫„比„井基] 胺基甲酸乙酯 將1.9 m丨（3.75 mmol)曱胺之四氫呋喃溶液（2河）添加至步 驟14中所製備之0.48 g (1.25 mmol)[({2,4-(l·萘基）小六氫 吡畊基}乙基）胺基]羰基]氧乙酸乙酯在5州曱醇中的溶液 中。在室溫下繼續攪拌1小時β 在降壓下濃縮後，所獲得之殘餘物藉由在矽膠上層析以 97/3之—氣甲烷與甲醇之混合物溶離來進行純化。獲得油 狀殘餘物，其以鹽酸（5Ν)之異丙醇溶液來吸收。將混合物 濃縮至乾燥，接著將所獲得之鹽自W1之丙酮與二異丙醚的 混合物再結晶。 藉此獲得0.23 g白色固體形式之純一氣氣化物產物。 LC-MS : M+H=371
m.p.(°C ) ： 166〇C 咕 NMR(DMSOWppm) : 2.55(d，3H) ; 3 2〇-3 75(未溶解 峰值’ 12H) ; 4.40(S，2H) ; 7.1〇(d，1H) ; 7 35 7 7〇(未溶解 峰值，4H) ; 7.80-8.05(未溶解蜂值，2h) ; 815(机 1Η);10·90(寬 s，1H)。 實例2(化合物157) 2-(甲胺基A氧代&基異啥琳基>-4-六氩吼咬恭1 胺基甲酸丙酯氩氣化物 52795doc * 21 -
2·1· 2-[1-(ι_異啥咐基）_心六氫ο比咬基]乙醇 1337607 在惰性氣氛下引入懸浮於50 ml甲苯中的4.17 g(25.50 mmo1)1-氣異喹啉、3.62 g(28 mmol)2-(4-六氫吡啶基）乙 醇、5.9〇 g(61,20 mmol)第三丁 醇鈉及 0.476 g(〇.765 mmol)BINAP (2，2·-雙（二苯膦基）-1，1·-二萘基隨後添加 0·233 g(0.255 mmol)參（二亞苄基丙酮）二鈀。隨後回流該反 應混合物1 2小時* 〇 藉由通過矽藻土（Celite)過濾將鹽分離，且隨後在降壓下 濃縮濾出物。殘餘物以乙酸乙酯及水來吸收，分離出水相 並以乙酸乙酯萃取兩次，以飽和含水氣化鈉溶液沖洗組合 有機相且在硫酸鈉上乾燥。在將溶劑蒸發後，所獲得之殘 餘物藉由在矽膠上層析以97/3之二氣曱烷與甲醇之混合物 溶離來進行純化。 獲得3.34 g灰色糊狀形式的產物。 2.2· 1-[4-(2-氣乙基）-1_六氫〇比咬基]異啥琳 將2.20 ml(30.1〇 mmol)亞硫醯氣逐滴添加至步驟2.1中所 製備之3.09 g(12.10 mmol)2-[l-(l-異喹啉基）-4-六氫吡啶基] 乙醇在30 ml二氣甲烷中的溶液中。隨後，回流反應混合物 5小時。 92795.doc -22- 1337607 在降壓下濃縮混合物至乾燥。殘餘物以40⑹二氣甲烷及 3 0 ml含水氫氧化鈉溶液（丨M)來吸收^分離出水相並以二氣 甲烷萃取兩次，並以飽和含水氯化鈉溶液沖洗組合有機相 且在硫酸鈉上乾燥，且在降壓下濃縮濾出物。獲得2 7〇 〇 棕色糊狀形式之產物，其無須進一步純化即用於下一步驟 中。 2.3. 異喹啉基）_4_六氫吡啶基]丙烷腈 將0.63 g(9.57 mmol)氰化鉀逐批添加至步驟2.2中所製備 之2.63 g(9.57 mmol)l-[4-(2-氣乙基）-1·六氫吡啶基]異喹 啦、及0.048 g(〇.29 mmol)峨化鉀在30爪匕曱亞釁中的懸浮 液中。將反應混合物在約12〇。(：下保持16小時《使混合物冷 卻至室溫’隨後添加90 ml水及乙酸乙酯。分離出水相並以 乙酸乙酯萃取三次’並以飽和含水氯化鈉溶液沖洗組合有 機相且在硫酸鈉上乾燥’且在降壓下濃縮濾出物^藉此獲 得之殘餘物藉由在矽膠上層析以30/70之乙酸乙酯與環己 烧之混合物溶離來進行純化。
獲得0.77 g黃色固體形式的產物。 m.p.(〇C ) : 141-143〇C 2.4. 3-[l-(l-異喧琳基）-4-六氫。比咬基]丙胺 將步驟2.3中所製備之〇.77经（2.9〇111111〇1)3-[1-(1-異〇|:琳 基）-4-六氫°比咬基]丙院腈在1 6 ml四氫吱°南中的溶液逐滴 添加至〇_22 g(5.80 mmol)氫化經紹在8 ml四氩吱喃中的懸 浮液中。隨後，回流反應混合物5小時》 將反應媒體冷卻至約〇°C，隨後緩慢添加15 ml含水氫氧 W795.doc -23- 1337607 化鈉溶液（1 Μ)。在室溫下攪拌混合物3 0分鐘，隨後逐批添 加濕硫酸鈉。藉由通過濾紙過濾將鹽分離，並隨後藉由沈 降來分離該等相。以乙酸乙酯萃取水相三次，並在硫酸鈉 上乾燥有機相，且在降壓下濃縮濾出物《藉此獲得之殘餘 物藉由在矽膠上層析以93/7/0.7之二氣甲烷、f醇及28%氨 水之混合物溶離來進行純化。 獲得0.329 g黃色油形式的產物，其在室溫下再結晶。 2.5. [{3-[1-(1-異喹啉基）·4_六氫咬啶基]丙基卜胺基]羰基] 氧乙酸乙酯 如實例1 (步驟1.4)進行該製程。以在步驟2 4中所獲得之 〇‘350 g(l，30 異喹啉基）_4_六氫吡啶基]丙胺 與實例1之步驟1.3中所製備的0.32 g( 1.43 mmol)[(笨氧基羰 基）氧]乙酸乙酯開始，在石夕膝上層析，以2〇/8〇並接著以 30/70之乙酸乙酯及環己烧之混合物溶離後，獲得〇 π〗呂黃 色糊狀形式的產物。 2.6. 2_(甲胺基）-2-氧代乙基3_[N(1^喹啉基）·4·六氫〇比 啶基]胺基甲酸丙酯 如貫例1(步驟1.5)所述進行該製程◎以在步驟2 5中所獲 得之0.380 g(0.95 mmol)之[pi-d•異啥琳基）·4•六氫〇比啶 基]丙基胺基m基]氧乙酸乙醋與4.8 mK951 _〇丨）甲胺 之四氣°夫°南溶㈣始’在發膠上層析，以98/2並接著以95/5 之一亂f烧及f醇之混合物溶離後，獲得〇 277 “形式的 產物。該油狀殘餘物隨後以鹽酸(5N)之異丙醇溶液來吸 收，過渡出所形成的鹽，接著以乙酸乙醋沖洗。 92795.doc -24- 1337607 在40°C下真空乾燥後，獲得0.204 g非晶白色固體形式的 氫氣化物。 LC-MS : M+ H= 385 4 NMR(DMSO+ D2〇)s(ppm): i,3〇(m，2H); 1·40-1，80(未 容解峰值，5H) ; 1.90(寬（2H〉； 2 6〇(s，3H) ; 3 〇5(m，2H” 3.40(t，2H); 4.05(寬 d，2H); 4.30(s，2H): 7.50(d，1H); 7.80(m， 2H) ; 7.95(t，1H) : 8_〇5(d，1H) ; 8.20(d，1H)。 實例3(化合物44) 2-胺基-2-氧代乙基·2-{1_【（三氟甲基）苯基卜4六氩啦啶 基}胺基甲酸乙酯
3-1· 2 {1-[3-(二氟曱基）笨基]_4_六氩β比咬基卜乙醇 如貫例2(步驟2.1)所述進行該製程。以25 6 g(ii3 9〇
927i5.doc -25- 1337607 餘物隨後以氣仿及含水鹽酸溶液（1N)來吸收。分離有機相 且在硫酸鈉上乾燥，在降壓下濃縮濾出物❶獲得丨4 g暗黃 色油形式的產物，其無須進一步純化即用於下—步驟中胃頁 3.2. 2-{1-[3-(三氟甲基）苯基]_4，六氫。比咬基} ▼續酸乙醋 在惰性氣氛下，將1 g(8.78 mmol)甲磺醯氣在5 ml二氣甲 院中的溶液逐滴添加至在步驟3.1中所獲得之2 g(7 32 2-{1-[3·(三氟甲基）苯基]-4-六氫β比啶基}乙醇及153 (10.98 mmol)三乙胺在40 ml二氣甲烷中的溶液中，並將其 冷卻至約0°C。在〇°C下連續攪拌丨小時，並接著在室溫下攪 拌2小時。 將水添加至反應媒體中’分離出水相，並以二氯曱烧萃 取三次’以飽和含水氣化鈉溶液沖洗組合有機相並在硫酸 鈉上乾燥，且在降壓下濃縮濾出物。 藉此獲得2.5 g油形式的產物’其無須進一步純化即用於 下一步驟中。 3.3· 3-(2-{1-[3·(三氟曱基）苯基]-4-六氫吼啶基}-乙基）_ 1,3-噁唑烷-2,4-二酮 將步驟3.2中所製備之2.3呂（6.545 111111〇1)2-{1-[3-(三氟甲 基）笨基]-4-六氫吡啶基}曱磺酸乙酯、0.694 g(6.87 mmol) 1，3-噁唑烷-2,4-二酮（J. Med. Chem.，1991，34，1538-1 544) 及1·5 g(13.09 mmol)l，l，3,3-四甲胍在30 ml四氫0夫喃中的溶 液在惰性氣氛下回流12小時。 在降壓下濃縮混合物。殘餘物以二氣曱烷及水來吸收’ 分離出水相並以二氯曱烷萃取兩次，且以飽和含水氣化鈉 9279S.doc -26- 1337607 溶液沖洗組合有機相並在硫㈣上乾燥。在將溶劑蒸發 後所獲得之殘餘物藉由在石夕膠上層析以⑽並接著以 娜0乙酸乙酷與環己垸之混合物溶離來進行純化。 獲得1.61 g油形式的純產物。 3·4. 2-胺基-2-氧代乙基2_( N[3•(三氟甲基）_苯基]·4•六氮 °比啶基}胺基甲酸乙酯 將9.3 ml(64,82 mm〇l)氨水之甲醇（7 Ν)溶液添加至在步 驟 3.3 中所獲得之 g.77 g(2 16 三 ι 甲基）_ 苯基]-4-六氫吡啶基}乙基卜丨，％噁唑烷_2,4_二酮在i〇 w之 1 /1曱醇與四氫呋喃之混合物中的溶液中。在室溫下連續攪 拌24小時。 在降壓下?農縮後，所獲得之殘餘物藉由在石夕膠上層析以 97/3並接著以95/5之二氣甲烷與甲醇的混合物溶離來進行 純化’隨後自乙酸乙酯與二異丙醚再結晶。 獲得0.370 g白色固體形式的純產物。
LC-MS : M+ H= 374 m.p.(°C ) ： 140-142〇C 4 NMR(CDCl3)S(ppm) : 1.30-1.55(未溶解峰值，5H); 1-90(寬 d，2H) ; 2.80(t，2H) ; 3.35(q，2H) ; 3·80(寬 d，2H); 4.60(s, 2H) ; 4,90(寬 s，1H) ; 5.55(寬 s，1H) ; 6.05(寬 s，1H); 7.10(m，3H) ; 7.35(t，1H)。 實例4(化合物47) 2-(甲胺基）-2-氧代乙基2·[1-(6·甲基-2_吡啶基）-4-六氫吡 啶基】胺基甲酸乙酯氫氱化物 92795.doc -27- 1337607
4.1. 2-[l-(6-甲基-2_吡啶基）_4•六氫吡啶基]乙醇 將 1 g(7.74 mm〇l)2-(4-六氫吡啶基）乙醇及 0.987 g(7.74 mmol)2-氣-6-曱基咄啶引入高壓釜中。隨後，在u〇e(：加熱 混合物17小時。 使反應混合物冷卻至室溫，並接著以氣仿及飽和含水碳 酸灸納溶液來吸收。分離出水相並以氣仿萃取兩次，以飽 和含水氣化納溶液沖洗組合有機相並在硫酸鈉上乾燥，且 在降壓下濃縮濾出物。 藉此獲得1.21 g橙色液體形式的產物，其無須進一步純化 即用於下一步驟中。 4.2· 2-[1-(6-甲基·2-吡啶基）_4_六氫。比啶基]甲磺酸乙酯 如貫例3(步驟3.2)所述進行該製程。以步驟4.1中所獲得 之0.661 g(3 mmol)2_[l-(6_曱基-2-吡啶基）-4-六氫吡啶基] 乙醇、0.378 g(3.30 mmol)曱磺醯氣及 〇,63 ml(4.50 mmol) 二乙胺開始’獲得0.779 g橙色油形式的產物，其無須進一 步純化即用於下一步驟中。 4·3，3-{2-[1-(6-甲基-2-吡啶基）-4-六氫吡啶基]乙 基惡嗤烧-2,4-二嗣 根據實例3 (步驟3.3)中所描述之方法來進行該製程。以步 92795.doc -28- Ϊ337607 驟4,2中所獲得之 0.776 g(2.60 mmol)2-[l-(6-曱基-2-0比咬 基）_4 -六氫0比。定基]甲石黃酸乙脂、0.315 g(3.12 mmol)l，3-e惡 嗅貌-2,4-二_及0.65 ml(5.20 mmol)l，l，3,3-四曱胍開始，在 矽膠上層析，以30/70之乙酸乙酯及環己烷之混合物溶離 後，獲得0.7 6 g黃色油形式的純產物。 4.4. 2_(甲胺基）-2-氧代乙基2-[1-(6·甲基-2-吡啶基>4-六 氫吡啶基]胺基甲酸乙酯 根據實例1 (步驟1.5)中所描述之程序來進行該製程β以步 驟 4.3 中所獲得之 0.841 g(2.77 mmol)3-{2-[l-(6-甲基·2-^匕 啶基）-4·六氫吡啶基]乙基卜ι，3_噁唑烷_2,4_二酮及69 ml (13.86 mmol)甲胺之四氫呋喃溶液（2 Μ)開始，在矽膠上層 析’以95/5之二氣甲烷及甲醇的混合物溶離後，獲得〇 598 g 油形式的純產物。該油狀殘餘物隨後以鹽酸異丙醇 溶液來吸收，且過濾出所形成的鹽，接著以丙_再接著以 醚相繼沖洗》 在約8(TC下真空乾燥後，獲得0.492 g白色粉末形式的氣 氣化物。 LC-MS : M+ H= 335 m.p.(°C ) ： 95-l〇〇〇c A NMR(DMS0+D20)3(ppm): 0.95-1.45(未溶解峰值， 4H); 1.60(m，1H); 1.80(寬 d，2H); 2.40(s，3H); 2.60(s，3H); 2.90-3.20(未溶解峰值，4扣；41〇(寬£1，2扣；43〇(8,211); 6.70(d，1H) ; 7.1〇(d，1H) ; 7.75(dd，1H)。 實例5(化合物154) 92795.doc •29- 1337607 2·(甲胺基）-2-氧代乙基口·。-異喹啉基）·4六氩吼啶基】 胺基甲酸甲酯氫氣化物
5.1. [1-(異喹啉基）-4-六氫吼啶基]甲醇 如實例2(步驟2.1)所述來進行該製程。以25〇 g(1528 φ mmol)l-氣異喹啉、1.94 g(136.6 mmol)4-六氫吡啶基甲醇、
3.53 g(36.67 mmol)第三丁 醇鈉、0.285 g(〇.46 mmol)BINAP 及0.140 g(0.15 mmo[)參（二亞苄基丙酮）二鈀起始，且隨後 在矽膠上層析，以98/2/0.2並接著以95/5/0.5之二氣甲烷、 甲醇及28%氨水的混合物溶離後’獲得2.40 g黏性橙色油形 式的純產物。 5.2. 3-{[1-(1-異喹啉基）-4-六氫吡啶基]曱基}-l，3-噫唑烷 -2,4-二酮 _ · 在惰性氣氛下，將2.01 g(9.95 mmol)偶氮二緩酸二異丙酯 (DIAD)在5 ml四氫呋喃中的溶液逐滴添加至步驟5.1中所製 備之2.4 g(9.95 mmol)[l-(l-異啥琳基）-4_六氫《比咬基]甲 醇、2.87 g(10.94 mmol)三苯膦及 1.21 g(11.93 mmol)l，3-噁 唑烷-2,4-二酮在40 ml四氫呋喃中的溶液中，將其冷卻至約 -l〇°C，反應媒體的溫度始終保持在-10°C與〇°C之間。隨後 在〇°C下連續攪拌1小時，並接著在25°C下連續攪拌18小時。 92795 doc -30- 1337607 在降壓下濃縮混合物，且殘餘物以二氣甲烷及1 〇 ml之5% 含水氫氧化鈉溶液來吸收。分離出水相，並接著以二氣甲 烷萃取兩次。組合有機相，並以含水鹽酸溶液（丨N)並隨後 · 以飽和含水碳酸氫鈉溶液及以飽和含水氣化鈉溶液沖洗。 在硫酸鈉上乾燥有機相，且在降壓下濃縮濾出物。藉此獲 得之殘餘物藉由在矽膠上層析以99/1/0.1並接著以98/2/0.2 之二氣甲烷、曱醇及28%氨水的混合物溶離來進行純化。 藉此獲得3 · 5 7 g撥色糊狀形式的〇惡σ圭烧二_。 5.3，2-(甲胺基）-2-氧代乙基[1-(1-異啥琳基）_4_六氫比咬 ® 基]胺基甲酸甲酯 根據實例1 (步驟1.5)中所描述之程序來進行該製程。以步 驟5.2中所獲得之3.57容（10.97〇1111〇1)3-{[1-(1-異喹啉基）-4- . 六氫吡啶基]甲基}-1，3-噁唑烷-2,4-二酮及27 ml(54.86 > mmol)曱胺之四氩呋喃溶液（2 Μ)開始，在矽膠上層析，以 95/5/0.5之二氣曱烷、曱醇及28%氨水之混合物溶離後，獲 得0.90 g黃色糊狀形式的純產物。隨後，以鹽酸（5Ν)之異丙 φ 醇溶液來吸收殘餘物’過濾出所形成之鹽，並接著以丙酮 沖洗8 在約80°C下真空乾燥後，獲得0.728 g淺黃固體形式的氫 氣化物。 LC-MS ： M+ H= 357 ^ m.p.(°C) : 208-212°C (分解） *Η NMR(D2〇)6(ppm) ： 1.55(m, 2H) ； 1.95(m, 3H) ； 2.70(s, 3H) ; 3.20(寬 d，2H) ; 3.45(t，2H) ; 4.10(寬 d，2H) ; 4.50(s， 92795 doc -31 - 2H) , 7.35(d, 1H) ； 7.55(d, 1H) ； 7.70(m, 1H) ； 7.90(d, 2H)； 8.20(d, 1H) 〇 實例6(化合物158) 2-胺基-2-氧代乙基異喹啉基）-4_六氫吡啶 基J胺基甲酸
6·1· 2-[l-(6-氟-1-異喹啉基）·4_六氫吡啶基]乙醇 如貫例4(步驟4.1)所述來進行該製程。以152 g(8 39 mm〇1)1_氣-6·氟異喹啉及1·2〇 g(9.23 mmo丨）2-(4-六氫吡啶 基）乙醇開始，在矽膠上層析，以95/5/0.5之二氣甲烷、曱 醇及28。錢水之混合物溶離後，獲得請❻色糊狀形式的 純產物。 6.2. 2-[1-(6-氟-1-異喹啉基）·4_六氩吡啶基]甲磺酸乙酯 如實例3(步驟3.2)所述來進行該製程。以步驟61中所獲 得之1.47 g(5.36 nmo丨）2^-(6-氣小異喹啉基）·心六氫π比啶 基]乙醇、0.675 g(5.89 mmol)甲磺醯氣及 i 13 ml(8 〇4 _〇1) 三乙胺開始，獲得1.80 g油形式的產物，其無須進一步純化
根據實例3(步驟3.3)中所料之方法來進行該製程。以步 92795.doc -32- 1337607 驟6.2中所獲得之1.8 g(5.1〇 mmol)2-[l-(6-氟-1-異喹啉 基）-4-六氫吡啶基]甲磺酸乙酯、〇.62 g(6 13 mm〇i)13_噁唑 * 烧-2,4-二酮及 1.30 ml(l〇.21 mmol)l，l，3,3-四曱胍開始，在 * 矽膠上層析’以40/60之乙酸乙酯及環己烷的混合物溶離 後，獲得1.34 g非晶白色固體形式的純產物。 6·4· 2-胺基-2-氧代乙基2-[1-(6-氟-1-異喹啉基）·4-六氫吡 啶基]胺基甲酸乙酯 根據實例3(步驟3.4)中所描述之程序來進行該製程。以步 ' 驟6.3中所獲得之0.597 经（1.67 111111〇1)3-{2-[1-(6-氟-1異喹啦 _ 基）-4-六氫°比咬基]乙基}-1，3-嗔唾烧_2,4_二酮及14.30 ml( 100.20 mmol)氨水之曱醇溶液（7 μ)開始，在矽膠上層 析，以95/5之二氣甲烷及曱醇的混合物溶離，接著自二異 丙醚再結晶’獲得0.168 g白色固體形式的純產物。
LC-MS : M+H= 375 m.p.(°C ) ·· 135-139〇C 4 NMR(DMSO)3(ppm) : 1.20-1 ·7〇(未溶解峰值 ’ 5H) ; ^ 4‘30(s，2H) ; 6-95-7.20(未溶解峰值，3H) ; 7.30(d，1H); 7.45(td，1H) ; 7.60(dd，1H) ; 8.1〇(m，2H)。 實例7(化合物172) 2-(甲胺基）-2-氧代乙基2-[ 1-(4-異啥琳基）_4_六氫吼咬基i 胺基甲酸乙酯氫氣化物 9279Sdoc -33- 1337607
7.1. 2-[l-(4-異喹啉基）-4-六氫•比啶基]乙醇 根據實例2(步驟2.1)中所描述之協定來進行該製程。以1 g(4.81 mmol)4-溴異喹啉、〇.683(5.29 mmol)2-(4-六氫吡啶 基）乙酵、1.11 g(11.50 mmol)第三丁醇鈉、0.090 g(〇.144 mmol)BINAP 及 0.044 g(〇.〇48 mmol)參（二亞苄基丙酮）二鈀 開始’在矽膠上層析，以97/3並接著以95/5之二氣甲烧及甲 醇的混合物溶離後’獲得0.810 g黏性綠色液體形式的產物。 7·2· 3-{2-[1-(4-異喧琳基）_4_六氫。比咬基]乙基}·1，3-·•惡咬 烷-2,4-二酮 利用實例5(步驟5.2)中所描述的程序》以步驟7.1中所製 備之0.801 g(3.12 mmol)2-[l-(4-異喹啉基）-4-六氫吡啶基] 乙醇、0.902 g(3.44 mmol)三笨膦、0.379 g(3.75 mmol)l，3-°惡°坐烧-2,4-二_及0.632 g(3.12 mmol)偶氮二缓酸二異丙酿 (DIAD)開始，在矽膠上層析，以98/2之二氣曱烷及甲醇的 混合物溶離後’獲得1 g綠色糊狀形式的產物。 7.3. 2-(甲胺基）_2_氧代乙基2-[1-(4-異喹啉基）-4-六氩0比 啶基]胺基甲酸乙酯 利用實例1(步驟1.5)中所描述之程序。以步驟7.2中所獲 得之1 g(2.95 mmol)3-{2-[l-(4-異喹啉基）-4-六氫吡啶基]乙 基卜1，3-°惡嗤烷·2,4_二酮及7.40 ml(14.73 mmol)甲胺之四氫 92795.doc -34- 1337607 吱喃溶液（2 Μ)開始，在石夕膠上層析，以95/5之二氣甲炫及 甲醇的混合物溶離後’獲得0，41 0 g非晶白色固體形式的純 產物。該油狀殘餘物隨後以鹽酸（5 N)之異丙醇溶液來吸 收’且過濾出所形成的鹽’以丙酮並接著以二異丙醚相繼 沖洗。 在約90 C下真空乾燥後，獲得0.359 g黃色固體形式的氫 氣化物。
LC-MS ： M+ H= 371 m.p.(°C ) ： 205-210〇C 4 NMR(DMSO)5(ppm) : ΐ·30_17〇(未溶解峰值，5H); 1.90(_^d，2H)，2.60(d，3H);2.90(t，2H);3.15(m，2H);3.50(t d，2H) ; 4.35(s，2H) ; 7.25(寬 t，1H) ; 7 8〇(寬 s，1H) ; 8 〇(dd, 實例8(化合物126) 2-(甲胺基）-2-氧代乙基[[ip·喹啉基）·4_六氫吼啶基】胺 基甲酸乙酯
矽膠上層析，以98/2/0. -仃該製程。以2@(12.2〇111111〇1)2-氣 1〇1)2-(4_六氫η比咬基）-乙醇開始，在 2並接著以95/5/0.5之二氣曱烷、甲 9279S.doc -35. 1337607 醇及28%氨水的混合物溶離後，獲得2 36 g&黃色油狀形式 的純產物，其在室溫下再結晶。 8·2· 3{2-[1-(2-喹啉基）_4-六氫吡啶基]乙基_丨，3_噁唑烷 -2,4-二酮 根據實例5(步驟5_2)中所描述之程序來進行該製程。以步 驟8.1中所製備之2.22 g(8.65 mmol)2-[l-(2-喹琳基）-4-六氫 °比啶基]乙醇、2.50 g(9.52 mmol)三苯膦、1 〇5 g( 10.38 mmol)l，3-噁唾烧-2,4-二酮及 1.75 g(8.65 mmol)偶氮二羧酸 二異丙自旨（DIAD)開始，在石夕膠·上層析，以30/70並接著以 40/60之乙酸乙酯及環己烷的混合物溶離後，獲得2 63 g非 晶白色固體形式的產物。 8.3. 2-(甲胺基）-2-氧代乙基琳基）_4_六氫。比0定 基]胺基曱酸乙酯 根據實例1 (步驟1.5)中所描述之程序來進行該製程。以步
驟 8.2 中所獲得之 1_5 g(4.42 mmol)3{2-[l-(2-喹啉基）·4-六 氫吡啶基]乙基-1,3-噁唑烷-2,4-二酮及11 ml(22.10 mmol)甲 胺之四氫呋喃溶液（2 Μ)開始，在矽膠上層析，以98/2/0.2 並接著以95/5/0.5之二氣甲烷、甲醇及28%氨水的混合物溶 離，隨後自乙酸乙酯再結晶，獲得0.4 0 5 g白色固體形式的 純產物。 LC-MS : M+ H= 371
m.p.(°C ) ： 125-128〇C NMR(CDCl3)S(ppm) : 1.20-1.60(未溶解峰值，5H); 1.85(寬 d，2H) ; 2.85(d，3H) ; 3.0(寬 t，2H) ; 3.30(寬 q，2H); 9279S doc -36- 1337607 4 55(寬 d，2H) ; 4.60(s，2出. 7 , 1τ 4.85(寬 s，1Η) ; 6.10(寬 s，1Η); 7-〇(d, 1H) ； 7.20(t, 1H) ; 7 1H)。 5S(m，2H) ; 7.70(d，1H) ; 7.90(d 實例9(化合物127) (2·喹啉基）-4-六氫nb啶基】-胺基 2-胺基-2-氧代已基 甲酸乙酯
根據實例3(步驟3.4)中所描述之程序來進行該製程。以實 例8(步驟8.2)中描述之1<14 g(3 36匪〇1)3(2_[1(2喹啉 基Μ-六氫°比°定基]乙基）_i，3_噁唑烷_2,4_二酮及9 6〇 ml(67.20 mmol)|t水之甲醇溶液（7 μ)開始，在矽膠上層 析’以95/5之二氣甲烧及甲醇的混合物溶離，隨後自乙酸 乙酯再結晶’獲得0.360 g白色固體形式之純產物。
LC-MS ： M+ H= 357 m.p.(°C ) : 135-137〇C 4 NMR(CDCl3)S(ppm) : 1.15-1.70(未溶解峰值，5H); 1.85(寬 d，2H) ; 2.95(t，2H) ; 3.35(q，2H) ; 4.55(寬 d，2H); 4.60(3,211);4.85(寬3，111);5.55(寬3，111);6.05(寬8，11^; 7.0(d, 1H) ； 7.20(t, 1H) ； 7.55(t, 1H) ； 7.60(d, 1H) ； 7.70(d, 1H) : 7.90(d，1H)。 實例10(化合物137) 92795doc -37- 2·胺基-2-氧代己基2-U 胺基甲酸乙酯 、(6、氣 -2-喹基）·4·六氩"Λ咬基】
CI
NH 10.1. 2-[1-(6-氣-2-啥咐基）4 如實例4(步驟4.1)所地來 六氫吡啶基]乙醇 mm〇l)2,6-二氣喹啉及 1,44 進行該製程。以2 g(l(M〇 gGl.l〇 mm〇i)2-(4-六氫 〇比咬基） 乙醇開始，在石夕膠上層冑，以98/2之二氣甲炫及甲醇之混合物溶離後，獲得2.54g自色固體形式之純蓋物。 10.2·2-Π·(6-氣-2-喧琳基）.4_六氫吼咬基]f項酸乙酯 如貫例3(步驟3.2)所述來進行該製程。以步驟ι〇 ι中所獲 得之2.49 g(8.56 mm〇l)2-nn2•㈣基）_4•六氮。比咬基] 乙醇、1.08 g(9.42 mmol)曱磺醯氯及 h81 ml〇2 84 議〇1) 三乙胺開始，獲得3.10 g油形式的產物，其無須進一步純化 即用於下一步驟中。 10.3. 3-{2-[1-(6-氣-2-喹啉基）-4-六氫吡啶基]乙基卜1，3· 噁唑烷-2,4·二酮 根據實例3(步驟3.3)中所描述之方法來進行該製程。以步 驟 10,2 中所之 3 g(8.i3 mmol)2-[l-(6-氣-2-喧淋基）·4-六氫 啦啶基]曱磺酸乙酯、1.09 g(i〇.8 mmol)l，3-噁唑烷_2,4-二 鋼及2.30 ml( 1 8 mmol) 1，1，3,3 -四甲胍開始，在石夕膠上層析， 92795.doc -38- 1337607 以98/2之二氣甲烷及甲醇之混合物溶離後，獲得2.57 g產 物。 10·4. 2-胺基-2-氡代乙基2-[ 1-(6-氣-2-喹啉基）-4-六氫吡 啶基]胺基甲酸乙酯 根據實例3(步驟3.4)中所描述之程序來進行該製程。以步 驟 10.3 中所獲得之 1.28 g(3_42 mmol)3-{2-[l-(6-氯-2-喹啉 基）-4-六氫吡啶基]乙基卜丨，^噁唑烷_2,4_二酮及22.10 ml( 154.08 mmol)氨水之甲醇溶液（7 M)開始，在自乙醇再結 晶後’獲得〇·64 g白色固體形式之純產物。
LC-MS ： M+ H= 391 m.p.(°C ) : 189-191°C
7.75(d，1H) ; 7.95(d，1H) 〇 實例11(化合物166)
胺基甲酸乙酯
11.1. 2-[l-(3-異喹啉基）、4 如實例4(步驟4‘1)所述來、 、六氫。比°定基]乙醇 遣行該製程。以1 d 。以 1 g(6.11 mmol)3- 92795.doc 1337607 氣異喹啉及0.869 g(6.72 mmol)2-(4-六氫吡啶基）乙醇開 始’在矽膠上層析，以98/2之二氣甲烧及甲醇的混合物溶 離後，獲得0.34 g油形式的純產物。 11.2. 2-[1-(3-異喧琳基）-4-六氫。比咬基]甲績酸乙酯 如實例3(步驟3 _2)所述來進行該製程。以步驟11.1中所獲 得之0.34 g(1.33 mmol)2-[l-(3-異喹啉基）_4_六氫吡啶基]乙 醇、0.18 g(1.59 mmol)甲磺醯氣及〇.3〇 mi(i_99 mmol)三乙 基胺開始’獲得0.44 g油形式的產物，其無須進一步純化即 用於下一步驟中。 11.3. 3-{2-[1-(3-異喹啉基）_4-六氫吡啶基]乙基}_1，3_噁 唑烷-2,4-二酮 根據實例3(步驟3.3)中所描述之方法來進行該製程。以步 驟11.2中所獲得之0_44 8(1.32〇1111〇1)2-[1-(3-異喹琳基）_4_ 六虱0比咬基]甲績酸乙酷、0.16 g( 1.58 mmol) 1，3-°惡嗤烧-2 4~ 二酮及0.30 g(2.63 mmol)l，l，3,3-四甲胍開始，在矽膠上層 析，以98/2之一氣曱烧及曱醇的混合物溶離後，獲得〇 2$ Ο 產物。 II.4· 2-(甲胺基）-2-氧代乙基異喹啉基）·4六氫吡 啶基]胺基曱酸乙酯 根據實例1(步驟1.5)中所描述之程序來進行該製程。以步 驟11.3中所獲得之0.24g(0.71mmol)3·{2_[1·(3_異喹啉基） 4-六氫吡啶基]乙基卜丨’3-噁唑烷_2,4_二鲷及18爪1(3 w mmol)曱胺之四氫呋喃溶液（2 M)開始，在矽膠上層析’以 98/2並接著以96/4之二氣甲烷及甲醇的混合物溶離，隨後自 92795.doc -40- 1337607
二異丙醚再結晶，獲得0_ 16 g白色固體形式的純產物。 LC-MS : M+ H= 371 m.p.(°C ) ： 156-158〇C 4 NMR(CDCl3)S(ppm) : 1.20-1.70(未溶解峰值，5H); 1.85(d, 2H) ； 2.90(m, 5H) ； 3.30(q, 2H) ； 4.40(d, 2H) ； 4.60(s, 2H) ; 4.85(寬 s，1H) ; 6.10(寬 s，1H) ; 6.80(s, 1H) ; 7.30(m， 1H) ; 7.60(m, 2H) ; 7.80(d，1H) ; 8.95(s，1H)。 實例12(化合物128) 2-(甲胺基）-2-氧代6基2-14-氟-1-(2-喹啉基）-4-六氫吡啶 基】胺基甲酸乙酯
12.1.第三丁基4-羥基-4-(2-經乙基）-1-敌酸六氫〇比咬酯 將31.20 g(108.50 mmol)第三丁基4-(2-乙氧基-2-氧代乙 基）-4-羥基-1-羧酸六氫吡啶酯（WO 02/16352)在150 ml四氫 °夫°南中的溶液逐滴添加至4.12 g(l 08.50 mmol)氫化鐘紹在 150 ml四氫呋喃中的懸浮液中。在室溫下攪拌混合物2小 時，並接著如實例2(步驟2,4)所述進行處理。 獲得26 g黃色油形式的產物，其無須進一步純化即用於 下一步驟中》 12.2. 4-(2-{[第三丁基二苯基甲矽烷基]氧}_乙基）·4_羥基 92795 doc -41 - 1337607 '1-羧酸六氫吡啶第三丁基酯 在惰性氣氛下，將21.50 ml(82.50 mmol)第三丁基二笨基 甲矽烷基氣在15 ml二氣甲烷中的溶液逐滴添加至步驟12.1 中獲得之18.4 g(75 mmol)第三丁基4-羥基-4-(2-羥乙基）-1-羧酸六氫吡啶酯及11.60 ml(82.50 mmol)三乙胺在1〇〇 ml二 氣甲烷中的溶液中，將其冷卻至約。使混合物溫至室 溫，隨後連續攪拌12小時。將飽和含水氣化銨溶液添加至 反應媒體中。分離出水相並以二氣甲院萃取兩次，以飽和 含水氣化鈉溶液沖洗組合有機相並在疏酸鈉上乾燥，在降 壓下濃縮濾出物。藉此獲得之殘餘物藉由在矽膠上層析以 10/90並接著以20/80之乙酸乙酯及環己院的混合物溶離來 進行純化。 藉此獲得3 3.4 8 g黃色油形式的產物。 12.3. 4-(2-{[第三丁基（二笨基）甲石夕烧基]氧卜乙基）_4氟 -1 -羧酸六氫吡啶第三丁基酯 在惰性氧氣下，將1_70 ml(13.40 nimoDl’l1-[(三氟_人4·硫 基）亞胺基]二乙烧（DAST)在10 ml二氣甲烷中的溶液逐滴 添加至步驟12,2中所獲得之5 g(l〇,34 mmol)4-(2 - {[第三丁 基（二苯基）甲矽烷基]氧乙基羥基羧酸六氫吡啶第 三丁基酯在100ml二氣曱烷中的溶液中，將其冷卻至約〇它。 使混合物溫至室溫，隨後持續攪拌12小時。將飽和含水碳 酸氫鈉溶液添加至反應媒體中。分離出水相並以二氣甲烷 萃取三次，且以飽和含水氣化鈉溶液沖洗組合有機相並在 硫酸鈉上乾燥在降壓下濃縮濾出物，接著，藉此獲得之 92795.doc -42- 1337607 殘餘物藉由在矽膠上層析以10/90之乙酸乙醋及環己院的 混合物溶離。藉此獲得4.65 g橙色油形式的產物。在室溫 - 下，將0.60 ml四氧化锇（2.5。/。）之第三丁醇溶液添加至45〇§ - 該油狀殘餘物及1.25 g(10.7 mmoI)N-甲基嗎啉氧化物（NM〇) 在8 ml丙酮及6 ml水之混合物中的溶液中。連續搜掉2丨小 時。殘餘物以乙酸乙酯及水來吸收，分離出水相並以乙酸 乙S旨萃取兩次，且以飽和含水氣化鈉溶液沖洗組合有機相 並在硫酸鈉上乾燥。在將溶劑蒸發後，所獲得之殘餘物藉 由在矽膠上層析以6/94之乙酸乙酯與環己烷之混合物溶離 # 來進行純化。 藉此獲得3·40 g淺黃色油形式的產物。 12.4. 4-(2-{[第三丁基（二笨基）甲石夕烧基]氧}乙基）_4-氟 基六氫°比咬
將2‘80 ml(37·06 mmol)三氟乙酸緩慢添加至步驟12.3中 所獲得之3 g(6.17 mmol)4-(2-{[第三丁基二笨基曱矽烷基] 氧}乙基）-4-氟-1-羧酸六氫吡啶第三丁基酯在2〇 mi二氣曱 院中的溶液中。在室溫下連續攪拌5小時。將反應混合物傾 注到冰水及28%氨水之混合物中。藉由沈降來分離該等 相’以二氣曱烷萃取水相兩次，且以飽和含水氣化鈉溶液 沖洗組合有機相，將其在硫酸鈉上乾燥且在降壓下濃縮。 獲得2.3 0 g黃色油形式的產物，其無須進一步純化即用於 下一步驟中。 · 12.5. 2-[4-(2-{[第三丁基二笨基甲矽烷基]氧}乙基），4-氟 -1 -六氩吡啶基]喹啉 92795 doc -43· 1337607 如實例2(步驟2.1)所述進行該製程。以1.18 g(5.68 111!11〇1)2-溴喹啉（£111'.】.〇1：§.(：1^111.2002,418卜4184)、在步 驟12.4中所獲得之2.30§(5.98 111111〇1)4-(2-{[第三丁基-(二笨 基）甲石夕烧基]氧}乙基）-4-氟基六氩"比咬、0.66 g(6.81 mmol) 第三第三丁 醇鈉、0.149 g(0.239 mmol)BINAP 及 0.074 g(0.081 mmol)參（二亞苄基丙酮）二鈀開始，在矽膠上層 析，以1 0/90之乙酸乙酯及環己烷的混合物溶離後，獲得2.15 g橙色油形式的純產物。 12.6. 2-[4-氟-1-(2-喹啉基）-4-六氫吡啶基]乙醇 將0.40 g(l，26 mmol)正四丁基氟化銨三水合物添加至步 驟 12.5 中所獲得之 2.15 g(4.19 mmol)2-[4-(2-{[第三丁基二 笨基曱矽烷基]氧}乙基）-4·氟-1-六氫咐•啶基]喹啉在20 ml 四氩呋喃中的溶液中。在室溫下連續攪拌4小時。將混合物 濃縮至乾燥，所獲得之殘餘物隨後藉由在矽膠上層析以 35/65並接著以40/60之乙酸乙酯及環己烷的混合物溶離來 進行純化。 獲得0.61 g撥色油形式的產物。 12·7‘ 2-[4-氟-1-(2-喹啉基）-4·六氫吡啶基]甲磺酸乙酯 如實例3(步驟3.2)所述來進行該製程。以步驟12.6中所獲 得之0.61 g(2.22 mmol)2-[4-氟-1-(2-喹啉基）-4-六氫吡啶基] 乙醇、0.280 g(2.45 mmol)曱磺醯氣及 0.35 ml(2.45 mmol) 三乙胺開始，獲得0.80 g橙色油形式的產物，其無須進一步 純化即用於下一步驟中。 12‘8· 3-{2-[4-氟-1-(2-喹啉基）-4-六氩》比啶基]乙基}-1，3_ 92795.doc -44 - 1337607 噁唑烷-2,4-二酮 根據實例3(步驟3.3)中所描述之方法來進行該製程。以步 驟 12.7 中所獲得之0.780 g(2,22 mmol )2-[4-氟-1-(2 -嗤琳 基）-4-六氩吡啶基]甲磺酸乙酯、0.27g(2.66mmol)l，3-il 烷-2,4-二酮及0.51 g(4.43 mmol)l，l，3,3-四甲胍開始，在石夕 膠上層析’以99/1之二氣甲烷與甲醇的混合物溶離後，獲 得0.520 g米色固體形式的純產物。 12.9· 2-(甲胺基）-2-氧代乙基2-[4-氟-1-(2-啥琳基）-4-六 氫吡啶基]胺基甲酸乙酯 根據實例1 (步驟1.5)中所描述之程序來進行該製程。以步 驟 12.8 中所獲得之 0_52 g(1.46 mmol)3-{2-[4-氟-1-(2-喹啉 基）-4 -六氫"比咬基]乙基}-1，3- «惡唑烧-2,4-二酮及3.6 ml (7.28 mmol)甲胺之四氫呋喃溶液（2 Μ)開始，在矽膠上層 析’以99/1之二氯甲烷與甲醇的混合物溶離，隨後自二乙 醚再結晶，獲得0.390 g白色固體形式的純產物。
LC-MS ： M+H= 389 m.p.(°C ) ： 147-149〇C NMR(CDCl3)5(ppm): 1.70-2.10(未溶解峰值，6H); 2.90(£1，3印；3.40(寬1，211);3.50(9,211);4.40(寬£1，211); 4.60(s，2H) ; 5.15(寬 s，1H) ; 6.15(寬 s，1H) ; 7.05(d，1H); 7.25(t, 1H) ； 7.55(t, 1H) ； 7.65(d, 1H) ； 7.75(d, 1H) ； 7.95(d, 1H)。 實例13(化合物49) 2-(甲胺基）-2-氧代乙基2-[l-(6-異丁基-2-吡啶基）-4-六氫 92795.doc -45- 1337607 啶基】胺基甲酸ε*酯
U.uni漠-2-。比咬基六氫响咬基]乙醇 如實例4(步驟4·υ所述來進行該製程。以30.20 g(l27 mmol)2,6-二溴吡啶及 16.45 ， g(127 mmol)2-(4-六氫吡啶基） 乙醇開始，在碎膠上層析，以3〇/7η·» 7 h 从川/70之乙酸乙酯及環己烷的 混合物溶離後，獲得7 g油形式的純產物。 13.2· 2-[1-(6-溴-2-吡啶基）·4_六氫吡啶基]甲磺酸乙酯 如實例3(步驟3.2)所述來進行該製程。以步驟^十所獲 得之7 g(24.50 mmol)2-[l-(6-溴吡啶基）_4_六氫吡啶基] 乙醇、2.50 ml(26.90 mmol)之曱磺醯氣及 3 8〇 ml(26 9〇 mmol)二乙胺開始，獲得8.68 g油形式之產物，其無須進一 步純化即用於下一步驟中。 13·3. 3-{2-[1-(6-溴-2-°比啶基）-4-六氫°比咬基]乙基卜ι，3-°惡唾院-2,4-二綱 根據實例3(步驟3.3)中所描述之方法來進行該製程。以步 驟 13.2 中所獲得之8,68 g(23.80 mmoI)2-[l-(6-溴-2-吡啶 基）-4_六氫吡啶基]甲磺酸乙酯、2.90 g(28.6〇 mmol)l，3-噁 〇坐貌-2,4-二酮及6 ml(47.60 mmol)l，l，3,3·四甲胍開始，在矽 勝上層析，以97/3之二氣甲烷與甲醇的混合物溶離後，獲 知'4.52 g油形式的產物。 92795.doc -46 - 1337607 13.4. 3-{2-[l-(6-異丁基-2-"比咬基）-4-六氫°比咬基]-乙 基}-1，3-°惡唾炫-2,4-二嗣 在惰性氣氛下引入懸浮於1 〇 ml四氫吱喃中的步驟13.3中 所製備之2 g(5.43 mmol)3-{2-[l-(6->臭-2-°比咬基）-4-六氮n比 咬基]乙基}-1，3-噁唑烷-2,4-二酮及0.20 g(0.271 mmol)二氣 雙（二本膦）!G(Pd(PPh3)2Cl2)。隨後添加 22 ml(10.80 mmol) 溴（異丁基）辞之四氫"夫喃溶液（0.5 Μ)。在室溫下連續搜拌 1 7小時》將反應混合物傾注至水及乙酸乙酯中。藉由沈降 來分離該等相，以乙酸乙酯萃取水相兩次，在硫酸鈉上乾 燥組合有機相，且在降壓下濃縮濾出物《藉此獲得之殘餘 物藉由在矽膠上層析以20/80之乙酸乙酯及環己烷的混合 物溶離來進行純化。
獲得1.41 g白色固體形式的產物。 m.p.(°C ) ： 94-96〇C 13.5. 2-(甲胺基）-2-氧代乙基2-[ 1-(6-異丁基-2-吡咬 基）-4-六氫吡啶基]胺基曱酸乙酯 根據實例1 (步驟1.5)中所描述之程序來進行該製程。以步 驟13.4中所獲得之0.722(2.08 111111〇1)3-{2-[1-(6-異丁基_2- 吡啶基）-4-六氫吡啶基]乙基}-1,3-噁唑烷·2,4-二酮及5.20 ml(10.40 mmol)曱胺之四氩呋喃溶液（2 Μ)開始，在矽膠上 層析，以95/5/0.5之二氣甲烷、甲酵及28%氨水之混合物溶 離’隨後自二異丙醚再結晶，獲得0,540 g白色固體形式的 純產物。 LC-MS : M+ H= 377 92795 doc -47-
m.p_(°C ) : 97-99°C lH NMR(DMSO)S(ppm) : 〇.85(d，6H) ; l.〇5(m ’ 2H); 1.20-1.60(未溶解峰值，3H) ; 1.70(寬d，2H) ; 2.0(m，1H); 2.40(<1，21^;2.55((1，311);2.70(寬1，211);3.05(寬9,211); 4.20(寬(1，2印；4.30(8,2印；6.35((1，1^1);6.55((1，111);7.15(寬 %111);7.40((1€1，出）；7.75(寬3，111)。 實例14(化合物58) 2-胺基-2-氧代乙基2-[1-(6-苯基-2-吡啶基）-4-六氫吡啶 基】胺基甲酸甲酯
14·1. 3-{2-[(6-苯基-2-吡啶基）-4-六氫吡啶基]甲基}-1，3-°惡吐烧-2,4-二酮 在惰性氣氛下引入懸浮於3 ml之1，2-二甲氧基乙烷中的 根據實例13(步驟13.1、13.2及13.3)中所描述之程序製備之 0.20 g(0.56 mmol)3-{2-[l-(6-溴-2·吡啶基）-4-六氫吡啶基] 甲基}-1,3-噁吐烧-2,4-二酮、0.089 g(0.73 mmol)苯基棚酸及 0.480 g(2.25 mmol)水合磷酸鉀。隨後添加 〇·〇4〇 g(〇,0346 mmol)四-(三苯膦）把。隨後將反應混合物在約85°C下保持16 小時。在降壓下濃縮所得混合物。殘餘物以乙酸乙酯及水 來吸收，分離出水相並以乙酸乙醋萃取兩次，在硫酸鈉上 乾燥組合有機相，且在降壓下濃縮濾出物。藉此獲得之殘 92795 doc -48 - 1337607 餘物藉由在矽膠上層析以40/60之乙酸乙酯及環己烷的混 合物溶離來進行純化。 獲得0.175 g產物。 14.2· 2-胺基-2-氧代乙基2-[1-(6-笨基-2-吡啶基）-4-六氫 咕啶基]胺基曱酸甲酯 根據實例3(步驟3.4)中所描述之程序來進行該製程。以步 驟 14_1 中所獲得之 0.175 g(0.499 mmol)3-{2-[l-(6-苯基-2-吡啶基）-4-六氫吡啶基]甲基卜ι，3-噁唑烷-2,4-二酮及2.5 ml(17.45 mmol)氨水之曱醇溶液（7 M)開始，在自乙酸乙酯 結晶後’獲得0.070 g白色固體形式之純產物。 L C - M S : M + Η = 3 6 9
m.p.(°C ) ： 131-132〇C NMR(CDCl3)S(ppm) : 1.20-1.90(未溶解峰值，5H): 2.90(寬 t，2H) ; 3,20(t, 2H) ; 4,50(寬 d，2H) ; 4,60(s，2H): S‘0^s，lH);5.5S(ts，iH);6.15^s，lH);6.65(d，lH): 7.10(d, 1H) ; 7.35-7,60(m，4H) ; 8.l5(dd，2H)。 實例15(化合物130) 2-(甲胺基）-2-氧代乙基2-[i-(5-氣-2-崎琳基）-4-六氣也咬 基}胺基甲酸乙酯
9i795doc -49- 1337607 15.1. 2-[l-(5 -氣-2·啥琳基）-4 -六氣β比咬基]乙醇 如實例4(步驟4·1)所述來進行該製程。以4.78 g(24.14 mmol)2-氣-5-氣喹淋（J. Med. Chem，，2002，45, 3130-3 137) 及3.43 g(26.55 mmol)2-(4-六氫0比咬基）-乙醇開始，獲得7 g 油形式的產物，其無須進一步純化即用於下一步驟中β 15.2. 2-[1-(5 -氣-2-啥琳基）-4 -六氣。比咬基]甲績酸乙酷 如實例3(步驟3.2)所述來進行該製程。以步驟15.1中所獲 仔之7 g(24.07 mn\ol)2-[l-(5 -氣-2 -啥琳基）-4 -六氮π比咬基] 乙醇、3.31 g(28,89 mmol)曱石黃酿氣及 5.10 ml(36,11 mmol) 二乙胺開始，獲得8.7 〇 g油形式的產物，其無須進一步純化 即用於下一步驟中。 15.3. 3-{2-[1-(5-氣-2-喹啉基）-4-六氫吡啶基]乙基}_ι，3-噁唑烷-2,4-二洞
根據實例3(步驟3.3)中所描述之方法來進行該製程^以步 驟 15.2 中所獲得之 8.7 g(23.58 mmol)2-[l-(5-氣-2-喹哧 基）-4-六氫吡啶基]曱磺酸乙酯、2.86 g(28.30 mmol)l，3-噁 _ 唾烧-2,4-二酮及 5.43 g(47.17mmol)l，l，3,3-四甲胍開始，在 石夕膠上層析，以99.5/0.5之二氣甲烷及甲醇之混合物溶離 後’獲得6·40 g白色固體形式的產物B m-P-(°C ) ： 136〇C 15·4· 2-(甲胺基）_2·氧代乙基2-[l-(5-氣-2-喹啉基）-4-六 氫°比啶基]胺基甲酸乙酯 根據實例1(步驟1.5)中所描述之裎序來進行該製裎。以步 驟ls.3中所獲得之64〇 g(17 12 mmol)3-{2-[卜（5-氣-2-喹啩 92795 doc -50- 1337607 基）-4-六氫吡啶基]乙基卜丨，3-噁唑烷-2,4-二酮及60 ml( 119.84 mmol)甲胺之四氫°夫喊溶液（2 M)開始，在矽膠上 層析，以98/2並接著以96/4之二氣甲烧及甲醇的混合物溶 離，隨後自二異丙醚結晶，獲得5.14g白色固體形式的產物。
LC-MS ： M+ H= 405 m.p.(°C ) ： 158-162〇C 4 NMR(CDCl3)S(ppm): 1.10-1.80(未溶解峰值，5H); 1.9(寬 d，2H); 2.90(d，3H); 3.0(m，2H); 3‘30(q，2H); 4.60(m， 4H) ; 4.85(寬 s，1H) ; 6.10(寬 s，1H) ; 7.05(d，1H) ; 7,25(d， 1H) ; 7.40(dd, 1H) ; 7.60(d，1H) ; 8.30(s，1H)。 下表1說明多種根據本發明之化合物的化學結構及物理 特性。 在該表中： -在”鹼或鹽"欄中，'•鹼"代表游離鹼形式的化合物’而 "HC1"代表氫氱化物形式之化合物 -OMe代表甲氧基。 表1
92795 doc -51 - 1337607
No Ri m n A B r3 鹼或鹽 m.p.(°C) 1. a 2 2 N (CH2)3 CH2CONHCH3 鹼 131 2. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 鹼 417* 3. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 165-166 4. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 鹼 144-145 5. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 138-139 6. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 鹼 173-174 7. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 196-197 8. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 驗 157-158 9. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 225-226 10. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 鹼 121-122 11. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 141-142 12. 2 2 N (ch2)2 CH2CONH2 驗 139-140 13. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 170-171 14. f,co^XX 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 鹼 128-129 15. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 153-154 16. 'JC^· 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 驗 160-161 17. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 148-149 18. «Αχ 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 驗 156-157 19. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 157-158 20. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 驗 178-179 21. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 432* 22. 2 2 N (CH2)2 ch2conh2 鹼 158-159 23. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 180-181 24. 2 2 N (ch2)2 CH2CONH2 驗 185-186 25. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 193-194 26. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 驗 153-154 27. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 125-126 28. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 鹼 193-194 29. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 176-177 30. ，.JC^ 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 驗 160-161 31. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 156-157 32. 2 2 N (CH2)2 CH2CONH2 鹼 189-190 33. 2 2 N (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 196-197 34. "XX 2 3 N (CH2)3 CH2CONHCH3 鹼 100(dec.) 35. F,ctX 2 3 N (CH2)3 CH2CONHCH3 HC1 451* 36. 【a 2 3 N (CH2)3 CH2CONHCH3 HC1 172-174 37. 2 3 N (CH2)3 CH2CONHCH3 驗 118-122 92795.doc -52- 1337607 38. 2 2 Ν (CH2)2 CH2CONHCH3 HC1 166 39. 2 2 Ν (CH2)3 CH2CONHCH3 HC1 167 40. 1 1 CH ch2 CH2CONH2 鹼 149-151 41. 1 1 CH ch2 CH3CONHCH3 鹼 137-139 42. 1 1 CH ch2 CH2CONHCH2(cyclopropyl) 鹼 119-121 43. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 110-112 44. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 140-142 45. 2 2 CF (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 127-128 46. α 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 HC1 168-170 47. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 HC1 95-100 48. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 113-115 49. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 97-99 50. 2 2 CH (CH2)2 ch2conh2 驗 107-109 51. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 108-110 52. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 98-100 53. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 123-125 54. «XX 2 2 CH - CH2CONH2 驗 169 55. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 148-149 56. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 131-132 57. 2 2 CH - CH2CONH2 驗 153 58. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 131-132 59. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONH2 鹼 116-117 60. χχ^ 2 2 CH CH2CONH2 驗 190-191 61. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 155-156 62. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONH2 驗 155-156 63. (X 2 2 CH - CH，CONH, 鹼 159-160 64. 2 2 CH CH, CH2CONH2 驗 132 65. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 134-135 66. CC 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 146-147 67. 2 2 CH (CH2)2 ch2conh2 鹼 332* 68. cx° 2 2 CH - CH2CONH2 驗 131-132 69. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 129-130 70. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 86-87 71. cx°" 2 2 CH - CH2CONH2 鹼 58-59 72. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 387* 73. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 58-59 74. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 152-153 75. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 163 76. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONHCH3 驗 121-123 92795.doc -53- 1337607 77. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 137-139 78. L\x 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 327* 79. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 162-163 80. 2 2 CH - GH2CONH2 驗 168 81. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 176 82. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 174-175 83. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 169-170 84. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 145-146 85. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 119-121 86. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 109-111 87. "XX 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 169-170 88. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 164-165 89. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 174-175 90. Λχ 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 162-163 91. 2 2 CH (CH2)2 ch2conh2 鹼 151-152 92. °χχ 2 2 CH - CH2CONH2 驗 195-196 93. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 229-230 94. 2 2 CH - ch2conh2 驗 194-195 95. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 222-223 96. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 182 97. αχν 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 196-199 98. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 161-163 99. ^χχ. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 157-158 100. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 175-176 101. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 163-164 102. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 418* 103. d 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 190-191 104. έΗ, 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 165-166 105. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 323* 106. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 202-203 107. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 172-173 108. S (X 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 370* 92795.doc -54- 1337607 109. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 177-178 110. 0 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 202-203 111. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 185-186 112. U 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 165-166 113. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 126-127 114. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 309* 115. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 159-160 116. ,,XT 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 161-162 117. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 126-127 118. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 158-159 119. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONH2 驗 174-175 120. H'vr^ 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 204-205 121. °XX 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 229-230 122. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 228-229 123. αχ 2 2 CH ch2 CH2CONHCH3 驗 153-157 124. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 206-212 125. 2 2 CH ch2 CH(CH3)CONIICH3 鹼 129-130 126. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 126-128 127. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 絵· 135-137 128. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 147-149 129. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 82-90 130. ΟΛ 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 158-162 131. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 171-175 132. όα 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 162-163 133. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 154-156 134. 2 2 CH ch2 CH2CONHCH3 鹼 147-151 135. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 207-208 136. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 155-157 137. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 189-191 138. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 163-165 139. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONHCH3 驗 135-137 140. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH2CH3 鹼 114-116 141. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONHCH2 (cyclopropyl) 鹼 95-100 142. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONH2 驗 191-193 143. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 149-151 144 ‘ 〇α 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 146-150 145. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 171-173 92795.doc -55- 1337607 146. οσ 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 140-143 147. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 160-162 148. u; 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 HC1 148-150 149. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 HC1 219-221 150. οα 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 130-132 151. 1 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 109-111 152. 1 2 CH ch2 CH2CONHCH3 鹼 99-102 153. 2 2 CH - CH2CONHCH3 HC1 232-237 154. 2 2 CH ch2 CH2CONHCH3 HC1 208-212 155. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 HC1 132-136 156. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONH2 HC1 120-124 157. 2 2 CH (CH2)3 CH2CONHCH3 HC1 385* 158. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 135-139 159. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONHCH3 驗 144-148 160. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 134-136 161. 2 2 CH ch2 CH2CONHCH3 驗 387* 162.. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 100-104 163. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 絵· 118-120 164. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 186-188 165. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 80-86 166. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 鹼 156-158 167. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 176-178 168. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 148-150 169. OM· 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 154-156 170. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 156-158 171. 2 2 CH (ch2)2 CH2CONHCH3 驗 156-158 172. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 HC1 205-210 173. ΜΗ, 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 419* 174. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 105-106 175. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 129-130 176. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 驗 112-113 177. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 180-181 178. αχ 2 2 CH ch2 ch2conh2 驗 244-245 179. 2 2 CH (CH2)2 CH2CONHCH3 驗 146-150 92795 doc -56- 1337607 180. 2 2 CH (CH2)2 ch2conh2 鹼 169-171 181. 182. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 137-138 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 208-209 183. 184. αν 2 2 CH ch2 CH2CONH2 驗 183-184 2 2 CH (ch2)2 CH2CONH2 驗 172-173 185. 186. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 187-188 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 191-192 187. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 222-223 188. 189. a:- 2 2 CH 卜ch2 CH2CONH2 驗 149-150 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 167-168 190 ‘ 191. 2 2 CH ch2 CH2CONH2 鹼 220-221 2 2 CH (CH2)2 CH2CONH2 鹼 201-202 *M+ H(LC-MS) dec.=產物分解 本發明之化合物經受了藥理學試驗以測定其對酶 FAAH(脂肪酸酿胺水解酶，Fatty Acid Amide Hydrolase)之 抑制效應。 抑制活性在放射酶學測試中得到證實，該測試係基於量 測藉由FAAH水解安南得邁（anandamide)[乙醇胺1-3H]之產 物（乙醇胺[l-3H])(h/e Sc/ewca "外5入 5(5, /仰9-2⑽5 及 Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics 人253, 729-734)。因此，取出小鼠腦部（去掉小腦）並 將其儲存在-80°C下。 藉由使用Polytron摻合器在含有150 mM NaCl及1 mM EDTA之10 mM參-HC1緩衝液（pH 8.0)中均質化組織來臨時 製備膜均質物。接著，在含有不含脂肪酸之牛血清白蛋白 (1 mg/ml)之70 μΐ緩衝液中進行酶素反應◎為了測試不同濃 度之化合物，相繼添加藉由冷安南得邁稀釋為10 μΜ之安南 得邁[乙醇胺1 -3Η](1 5-20 Ci/mmol之比活性）及膜製劑（每一 92795.doc -57- 1337607 表3 化合物編號 收縮量之減少(％) 47 -63%(b) 126 -43%(b) 166 -62%(a) (a)2小時時經〇投予1 mg/kg ; (b) 1小時時經〇投予3 mg/kg。
FAAH酶[Chemistry and Physics of Lipids, (2QQQ)，\0S， 107-1 21 )催化内因性醯胺與各種脂肪酸的酯類衍生物的水 解，例如N-花生四烤基乙醇胺（N-arach〖donoylethanolamine， 安南得邁）、N-棕橺醯基乙醇胺、N-油醯基乙醇胺、油醯胺 或2-花生四烯基甘油《該等衍生物藉由與（尤其是）大麻類 (cannabinoid)及香草類（vanilloid)受體相互作用而發揮不同 藥理活性。 本發明之化合物阻礙該降解路徑且增加該等内因性物質 的組織含量。在這方面，其可用於預防及治療涉及内因性 大麻類及/或由FAAH酶之新陳代謝所產生的任何其它物質 之病理。可提及之實例包括下列疾病與疾患：疼痛，尤其 是神經型急性疼痛或慢性疼痛：偏頭痛、神經痛（包括與疮 疹病毒及糖尿病相關的形式）；與發炎性疾病相關之急性或 慢性疼痛：關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、 痛風、血管炎（vascularitis)、克羅恩氏病（Cr〇hn,s disease)、 過敏性腸综合症；急性或慢性外周疼痛；眩暈、嘔吐、嗔 心’尤其是化學療法後之噁心；飲食病症，尤其是不同性 質的厭食及惡病體質；神經及精神病理：震顫（trem〇r)、運 92795 doc -59- 1337607 動障礙、肌張力障礙、痙攣、壓迫性與強迫性行為、圖雷 特氏（Tourette’s)綜合症，所有形式之抑鬱症及任何性質或 起源之焦慮症、心境病症 '精神病；急性及慢性神經變性 疾病.帕金森氏症（Parkinson's disease)、阿茲海默氏症 (Alzhemer’s disease)、老年癡呆症 '亨廷頓氏舞蹈症 (Huntington’s chorea)、與腦部局部缺血、腦及骨髓損傷相 關的病變；癲癇症；睡眠失調症，包括睡眠窒息；心血管 疾病，尤其是高血壓、心律失常、動脈硬化、心臟病、心 臟局部缺血：腎臟局部缺血；癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭 瘤及腦部腫瘤、前列腺腫瘤、腦部腫瘤（神經膠母細胞瘤、 骨髓上皮瘤、骨髓胚細胞瘤、成神經細胞瘤、胚胎源腫瘤、 星形細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突膠質瘤、 神經叢腫瘤、神經上皮瘤、松果體腫瘤、室管膜母細胞瘤、 心〖生月61膜瘤、肉瘤、惡性黑素瘤、schwenn〇ma);免疫系統 病症’尤其是自身免疫疾病：牛皮癖 '紅斑狼瘡症、結締 組織疾病、Sj0grer综合症、僵直性脊椎炎、未分化脊椎炎、 貝堤特氏病（Behcet’s disease)容血性自身免疫貧丘症、多 發性硬化、肌肉萎縮性側索硬化、穀粉症、移植排斥、影 響漿細胞株之疾病；過敏疾病：即發性或遲發性超敏症、 過敏性鼻炎或過敏性結膜炎、接觸性皮炎；寄生性、病毒 性或細菌性傳染疾病：AIDS、腦膜炎；發炎性疾病，尤其 是關節疾病：關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、 痛風、血官灸、克羅恩氏疾病、應激性腸综合症、骨質疏 鬆症；眼睛疾患：眼壓過高、青光眼：肺部疾患、：呼吸道 «795d〇c -60- 1337607 疾病、支氣管痙攣、咳嗷、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼 吸道阻塞、肺氣腫；胃腸疾病：應激性腸綜合症、腸内發 炎性病症、潰瘍、腹瀉、小便失禁及膀胱發炎。 鹼或醫藥學上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑化物形 式之根據本發明之化合物在製備用於治療上述病理的醫學 產品中之用途形成了本發明之整體之一部分。 本發明之主題亦係包含式⑴之化合物、或酸加成鹽、或 者式（I)之化合物在醫藥學上可接受之水合物或溶劑化物的 醫學產品。該等醫學產品尤其在上述病理之治療中中體現 其醫療用途。 根據其另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其含有根 據本發明之至少一種化合物作為活性主要成份。該等醫藥 化合物含有有效劑量之根據本發明之化合物，或該化合物 之醫藥學上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑化物，及視 情況之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 *亥專賦形劑係根據醫藥學形式及其所要投予形式選自熟_ 習此項技術者所知的常用賦形劑。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局 部、鞘内、鼻内、皮膚、肺部、眼睛或直腸投予的本發明 之醫藥組合物中，上式（I)之活性主要成份或可能為其酸加 成鹽、溶劑化物或水合物，可在單元投藥劑型中與標準醫 藥賦形劑作為混合物向，類及動物投予，用以預防或治療 上述病症或疾病。 適當之單元投藥劑型包含：口服劑型，例如錠劑、軟或 92795.doc -61 - 1337607 硬凝膠膠囊、粉劑、粒劑、膠姆糖及口服型溶液或懸浮液， 舌下、口腔、氣管内、眼内及鼻内投藥劑型，用於藉由吸 入來投藥之劑型，皮下'肌肉内或靜脈内投藥劑型及直腸 或陰道投藥劑型。對於表面投藥而言，根據本發明之化合 物可用於乳劑、藥斧或洗液中。 作為實例，錠劑形式之根據本發明之化合物的單元投藥 劑型可包含下列組份： 根據本發明之化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯叛甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 經基丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 將該等單元劑型配成允許每公斤體重每日投予〇 〇1至2〇 mg活性主要成份，其視外觀形式而定。 可能存在特殊情況，即更高或更低劑量亦適用，該等劑 量亦形成本發明之一部分。根據慣例，適用於每一患者之 劑量係由醫生根據投藥模式及該患者之體重及反應來決 定。 根據其另一態樣，本發明亦關於一種用於治療上述病理 的方法’該方法包含投予有效劑量的根據本發明之化合 物、其醫藥學上可接受之酸加成鹽或該化合物之溶劑化物 或水合物。 92795 doc • 62-

Claims (1)

  1. 申請專利範圍： '種相當於式（I)之化合物 們年7月之曰修(更)正本I
    Rt 其中， A代表氮原子或CRJU ,其巾r2代表氫或氟原子或經 基"氰基、二氟甲基、Ch6-烷基或cN6-烷氧基； 當A代表氮原子時，„代表等於2或3的整數，且m代表 等於2的整數； S A代表Cl基團時，表等於！、2或3的整數且爪 代表等於I或2的整數； B代表共價鍵或C,_8-伸烷基； Ri代表選自下列基團之基團：苯基、吼啶基、噠畊基、 街疋基、σ比呼基、三„井基、。惡。坐基、異。惡嗤基、售。坐基、 異。塞唾基、咪唑基 '噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘 基、喧琳基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、 2,3_二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、 ^ β坐并哺咬基、噻吩并嘧啶基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩 基、笨幷咪唑基、笨幷噁唑基、笨幷異噁唑基、苯幷噻 〇圭基、笨幷異噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并 92795-990402.doc 1337607 吼啶基、二氫呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氣π塞吩 并。比咬基、η米嗤并η比咬基、处吐并°比咬基、噪嗤并处啤 基、異噁唑并吡啶基及噻唑并吡啶基； 該基團1視情況經一或多個基團R'及/或R”取代； w代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、Ci.6-烷基、 烧氧基、Cm-硫烷基、Cl-6-氟烷基、Cw氟烷氧基、c, 1 ·6、 氟石瓜烧基、CI3·7-環烧基、C3·7-環烧基-Ci·6-伸烧基、氣雜 環丁烷基、六氫吡啶基、吡咯烷基、嗎啉基、六氫n比喷 基、氮雜卓基、NH2、nhr6、nr6r7、nr6cor7、nr6so2r7、 COR6、C02R6、s〇2R6、S02NR6R7 或-CHCu-伸烷基）-〇_ 基； R”代表笨基、咪唑基、吼啶基或嘧啶基； 該（等）基團R"視情況經一或多個彼此相同或不同之R， 基團取代； Κ·3代表通式CHR4CONHR5之基團，其中， R4代表氫原子或c^-烷基，且 RS代表氫原子或C!·6-烷基、c3 7_環烷基4C3 7_環烷基 -Cl-6-伸烷基； R6及R7彼此獨立地代表C丨·6•烧基； a亥化合物為驗或酸加成鹽之形態。 2.如請求項1之式⑴之化合物，其特徵為： A代表氮原子； η代表等於2或3之整數，且m代表等於2之整數； B代表C,-8-伸烷基； 92795-990402.doc -2 - Ri代表選自笨基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基及萘基 之基團； 該基團h視情況經一或多個基團R，及/或Rn取代； R'代表鹵素原子或硝基或Cl-6-氟烷基； R代表視情況經一或多個彼此相同或不同之基團取代 之苯基，其中該或該等取代基係選自卣素原子或氰基、 氧基或Cl_6-氟烷氧基； 尺3代表通式CHR4CONHR5之基團，其甲 R4代表氫原子，且 RS代表氫原子或C,·6-烷基、C：3·7-環烷基或c3 7_環烷基 伸烧基； δ玄化合物為驗或酸加成鹽之形態。 3'如請求項1之式⑴之化合物，其特徵為： Α代表CR2基團，其中R2代表氫或氟原子或羥基； m代表等於1或2的整數，且表等於丨或2的整數； B代表共價鍵或(^-4-伸烷基； R1代表選自下列基團之基團：苯基、^比σ定基、健ρ井基、 嘧啶基、吼畊基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3_二氮 雜萘基、喹唑啉基 '喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基' 噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、笨幷噻唑基、苯幷咪唑 基及笨幷。惡唾基； 該基團1^視情況經一或多個基團R，及/或尺"取代； R’代表鹵素原子、氰基或(^-6-烷基、（：16_烷氧基、Ci 6_ ll坑基、C卜6_氟烧氧基、CI3·7 -環院基、吼洛烧基、nh2、 92795-990402.doc 1337607 nr6r7或 cor6 ; R代表苯基、味唾基或°比嘴基； 該（等）基團R”視情況經一或多個彼此相同或不同之基 團R'取代； I代表通式chr4conhr5之基團，其中， R4代表氫原子或C|.6_烧基，且 心代表氫原子或C!—6-烷基、（：3.7_環烷基或(：3-7-環烷基 _CrC6-伸烷基； R6及R7彼此獨立地代表Cn烧基； 該化合物為鹼或酸加成鹽之形態。 4.如請求項1或3之式（I)之化合物，其特徵為： A代表Cl基團，其中r2代表氫原子； m等於2，且η等於2 ; Β代表乙基； R丨代表選自下列基團之基團：笨基、D比啶基、噠畊基、 嘧"疋基、吡畊基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氮 雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、 噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯幷嘍唑基、苯幷咪唑 基及苯幷噁嗤基； 。玄基團R!視情況經一或多個基團尺,及/或R”取代； R'代表鹵素原子、或氰基、或Ci 6_烷基、Ci 6_烷氡基、 C!-6·氟烷基、Cn氟烷氧基、7_環烷基、吡咯烷基、 nh2、NR6R7或 COR6 ; R"代表苯基、咪唑基或。比咬基； 92795-990402.doc •4- 1337607 該（等）基團R"視情況經一或多個彼此相同或不同之基 團IV取代； Κ·3代表通式chr4conhr5之基團，其中， Κ·4代表氫原子，且 R5代表氫原子或CW6-烷基； R6及R·7彼此獨立地代表Ci 6_烷基； S玄化合物為驗或酸加成鹽之形式。 5. 一種製備根據請求項1至3中任一項之式（I)之化合物的方 法’其包含如下步驟：藉由使用通式j^NH2之胺進行胺解 來轉化通式（la)之胺基甲酸酯：
    其中η、m、A、B、RjR4如請求項1之通式（I)中所定 義’且R代表曱基或乙基；且在通式RsNH2中，Rs如請求 項1之通式（I)中所定義。 一種製備根據請求項1至3中任一項之式（I)之化合物的方 法’其包含如下步驟·_藉由使用通式RSNH2之胺進行胺解 來轉化通式（V)之噁唑烷二酮衍生物： 92795-990402.doc 0 /ου/
    其中 所定義 定義。 二二 種相當於通式（la)之化合物，
    其中 A代表氮原子或CR2基，其中&代表氫或氟原子或羥 基1氰基 '三敗曱基、C丨< 烷基或c丨·6_烷氧基； 工 當A代表氮原子時，0代表等於2或3的整數，且⑺代表 等於2的整數； 當A代表CR2基團時，0代表等於1、2或3的整數且爪 代表等於1或2的整數； B代表共價鍵或CV8-伸烷基； Ri代表選自下列基團之基團：笨基、吼啶基、噠啩基、 嘧啶基、吡畊基、三畊基、噁唑基 '異噁唑基、噻唑基、 異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘 92795-990402.doc -6 · 1337607 基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、 2’3_二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、 咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、笨幷呋喃基、苯幷噻吩 基、笨幷咪唑基、苯幷噁唑基、笨幷異噁唑基、笨幷噻 唑基、笨幷異噻唑基、吲唑基、吡咯并吼啶基、呋喃并 吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫噻吩 并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并。比啶 基、異°惡唾并。比咬基及售》坐并比咬基； 6亥基團R〗視情況經一或多個基團R，及/或R"取代； R代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、（^.6-烷基、CK6_ 烧氧基、C卜6_硫烷基、C丨·6-氟烷基、C卜6-氟烷氧基、CU6_ 氟石反炫•基、C3—7·環院基、CI3-7-環烧基-C|.6-伸烧基、気雜 環丁烷基、六氫吡啶基、吡咯烷基、嗎啉基、六氫吡„井 基、氮雜卓基、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6S02R7、 C〇R6、C02R6、s〇2R6、S02NR6R7 或-CKCh-伸烷基）-〇· 基； R ”代表苯基、咪唾基、吼咬基、比畊基、違畊基或n密 啶基； 該（等）基團R”視情況經一或多個彼此相同或不同R'基 團取代； R4代表氫原子或c,.6-烷基； R6及R7彼此獨立地代表(：,-6-烷基； R代表甲基或乙基。 一種相當於通式（V)之化合物， 92795-990402.doc «4叫 7607 «η
    其中， Α代表氮原子或CR2基團，其中r2代表氫或氟原子或經 基氮基、二氣曱基、C】.6 -烧基或Cl.6-烧氧基； 當A代表氮原子時，n代表等於2或3的整數，且m代表 等於2的整數； 當A代表CR2基團時，η代表等於1、2或3的整數，且m 代表等於1或2的整數； B代表共價鍵或Ci_8-伸烷基； Ri代表選自下列基團之基團：笨基、吼啶基、噠畊基、 °密啶基、吡畊基、三畊基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘 基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、 2，3·二氮雜萘基、喹唑琳基、喹喔咐基、萘。定基、噌琳基、 °米。坐并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯幷呋喃基、笨幷噻吩 基、笨幷咪唑基、笨幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻 。坐基、笨幷異°塞°坐基、°引。坐基、D比π各并°比β定基、咳η南并 °比咬基、二氫β夫喃并吡啶基、噻吩并吼啶基、二氫。塞吩 并°比咬基、咪峻并吡啶基、。比唑并1»比啶基、噁唑并。比咬 基、異噁》坐并。比咬基及嘍唑并。比咬基； 92795-990402.doc 1337607 該基團1^視情況經一或多個基團R，及/或R"取代； R'代表鹵素原子或氱基、硝基、羥基、烷基、Cn 烧氧基、C丨·6-硫烧基、C丨·6-氟炫基、Ci-6-氟烧氧基、Cl-6-氟硫烷基、C3.7-環烷基、C3-7-環烷基-Ci-6-伸烷基、氮雜 環丁烷基、六氫吡啶基、吡咯烷基、嗎啉基、六氫吡畊 基、氮雜卓基、NH2、nhr6、nr6r7、nr6cor7、nr6so2r7、 COR6、C02R6、S02R6、S02NR6R7或-O-CCu-伸烧基）-〇-基； R”代表苯基、咪唑基、吼啶基、°比畊基、噠畊基或嘧 啶基； 該（等）基團R"視情況經一或多個彼此相同或不同之基 團R'取代； R4代表氫原子或Cl.烧基； 尺6及R>7彼此獨立地代表C 1-6_烧基， 但下列化合物除外： *3-[ 1-(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-六氫D比啶 基]-2,4-σ惡η坐院二_ *3-[1-(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4·六氫吼咬 基]-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮 *3-[1-(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-六氫°比咬 基]-5-乙基-2,4-噁唑烷二酮 *3-[1-(4-胺基-6,7-二曱氧基-2-喹唑啉基）-4-六氫°比咬 基]-5-丙基-2,4-噁唑烷二酮 *3-[1-(4-胺基-6,7-二曱氧基-2-喹唑啉基）-4_六氫°比°定 92795-990402.doc -9- 1-337607 基]-5-(1-甲基乙基）-2,4-噁唑烷二酮。 9. 如請求項1至3中任一項之式（I)化合物，其為鹼或醫藥學 上可接受之酸加成鹽的形態以用於其作為藥物之用途。 10. 如請求項1至3中任一項之式（I)化合物，其係選自下列群 組： [3-(4 -苯基-六氣p比11井-1-基）-丙基]-胺基甲酸曱基胺基 甲醯甲基酯； (2-{4-[6-(3-氣-本基）-(7比咬-2 -基]-六氮ρ比p井- l-基}-乙 基）-胺基曱酸胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[6-(3 -氣-本基）-^比咬-2 -基]-六氣ρ比哨'-l-S }-乙 基）-胺基甲酸曱基胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[6-(4-氣-本基）-0比。定-2 -基]-六氮p比11井-1 -基}-乙 基）-胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； (2-{4-[6-(4-氣-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡p井-l-基}-乙 基）-胺基甲酸甲基胺基曱醯甲基酯； (2-{4-[6-(3-氰基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基卜乙 基）-胺基曱酸胺基甲醯曱基酯； (2-{4-[6-(3-氰基-笨基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-l-基}-乙 基）-胺基甲酸甲基胺曱醯乙基酯； (2-{4-[6-(4-氰基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基卜乙 基）-胺基甲酸胺基曱醯甲基酯； (2-{4-[6-(4-氣基-笨基）-ρ比。定-2-基]-六氮^比^井-丨-基乙 基）-胺基曱酸甲基胺基曱醯甲基酯； (2-{4-[6-(3 -甲氧基-本基）-巧匕。定-2 -基]-六鼠ρ比11井-1 -基}- 92795-990402.doc -10- 1337607 乙基-胺基曱酸胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[6-(3-曱氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基曱酸曱基胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[6-(4-甲氧1基-本基）-ρ比咬-2 -基]-六氮p比11井-1-基}_ 乙基-胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； (2-{4-[6-(4 -曱氧基-本基）-ρ比咬-2-基]-六鼠对匕11井-1-基}_ 乙基-胺基曱酸曱基胺基曱醯甲基酯； (2-{4-[6-(3-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基甲酸胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[6-(3-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基曱酸曱基胺基甲醯甲基酯； (2_{4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； (2_{4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基甲酸甲基胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[5-(3 -氣-苯基）-11比。定-2 -基]-六氮ρ比11井-1-基}-乙 基-胺基甲酸胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[5-(3-氣-苯基）-ρ比°定-2-基]-六鼠。比。井-1-基}-乙 基-胺基曱酸曱基胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[5-(4 -氣-苯基）-ρ比咬-2-基]-六鼠p比11井- l-基}-乙 基-胺基曱酸胺基甲醯曱基酯； (2-{4-[5-(4-乳-苯基）-17比咬-2 -基]-六鼠p比11井- l-基}-乙 基-胺基曱酸曱基胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[5-(3 -氧基-苯基）-ρ比咬-2-基]-六風说17井-1-基}-乙 92795-990402.doc -11 - 1337607 基-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[5-3-乳基-本基）-p比α定-2 -基]-六氮ρ比p井-1 -基丨-乙 基-胺基曱酸曱基胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[5-4 -氣基-苯基）-说。定-2-基]-六鼠ρ比17井-1 -基]-乙 基-胺基甲酸胺基甲醯曱基酯； (2-{4-[5-4-氰基-笨基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-l-基}-乙 基-胺基甲酸甲基胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[5-3 -甲氧基-苯基）-p比。定-2 -基]-六鼠p比11井-1 -基} _ 乙基-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[5-3 -曱氧-苯基）-p比咬-2 -基]-六鼠。比p井-1 -基}-乙 基-胺基曱酸曱基胺基甲醯曱基酯； (2-{4-[5-4-曱氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[5-4-曱氧-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基卜乙 基-胺基曱酸甲基胺基曱醯曱基酯； (2-{4-[5-3-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； (2-{4-[5-3-三氟甲氧-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡畊-1-基}-乙基-胺基甲酸曱基胺基曱醯曱基酯； (2_{4-[5-4-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-2-基]-六氫吡喷-1-基}-乙基-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； (2-{4-[5-4-二鼠甲氧基-苯基）-ρ比咬-2-基]-六鼠'^匕。井-1_ 基}-乙基-胺基曱酸曱基胺基甲醯曱基酯； {3-[4-5-硝基-吡啶-2-基-[1,4]氮雜卓-1-基]-丙基-胺基 92795-990402.doc 12 1337607 甲酸甲基胺基甲醯甲基酯； {3-[4-5-氣-5-三氟曱基-吡啶-2-基]-[1,4]氮雜卓-1-基-丙基-胺基曱酸曱基胺基甲醯曱基酯； {3-[4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基-[1,4]氮雜卓-1-基]-丙基-胺基甲酸甲基胺基甲醯甲基酯； {3-[4-(3-苯基-[1,2,4]嘍二唑-5-基）-[1,4]氮雜卓-1-基-丙基-胺基曱酸甲基胺基曱醯曱基酯； [2-(4-莕-1-基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-胺基甲酸甲基胺 基甲醯甲基酯； [3-(4-莕-1-基-六氫吡畊-1-基）-丙基]-胺基曱酸曱基胺 基曱醯甲基酯； [1-(3-三氟甲基-苯基）-氮雜環丁烷-3-基甲基]-胺基甲 酸胺基甲醯曱基酯； [1-(3-三氟甲基-笨基）-氮雜環丁烷-3-基甲基]-胺基甲 酸曱基胺基曱醯甲基酯； [1-(3-三氟甲基-笨基）-氮雜環丁烷-3-基曱基]-胺基甲 酸（環丙基曱基-胺基甲醯）-曱基酯； 二氣曱基-苯基）-六鼠p比咬-4 -基]-乙基}-胺基 甲酸曱基胺基甲醯曱基酯； {2-[1-(3-二鼠曱基-苯基）-六鼠p比咬-4-基]-乙基}-胺基 甲酸胺基甲醯甲基酯； {2-[4-亂-1-(3-二氣曱基-苯基）-六鼠叶匕17定-4-基]-乙基}-胺基甲酸甲基胺基甲醯曱基酯； [2-(3,4,5,6-四氫-21^[1，2’]二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基 92795-990402.doc 13 1337607 曱酸甲基胺基甲醯甲基酯； [2-(6’_ 曱基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']二吡啶基-4-基）-乙 基]-胺基甲酸曱基胺基曱醯曱基酯； [2-(6，-丙基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']二吡啶基-4-基）-乙 基]-胺基曱酸曱基胺基曱醯曱基酯； [2-(6·-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2l]二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸甲基胺基甲醯甲基酯； [2-(6’-異丁基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2·]二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸胺基曱醯曱基酯； [2-(6·-環丙基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸甲基胺基曱醯曱基酯； [2-(6’-環戊基-3,4,5,6-四氫-21^-[1，2']二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸甲基胺基曱醯曱基酯； [2-(6'_吡咯基-1-基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2']二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸曱基胺基曱醯曱基酯； [5'-4(氟基-苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']-二吡啶基-4-基]-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； (6·-溴-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2·]-二吡啶基-4-基甲基）-胺 基曱酸胺基曱醯曱基酯； [2-(6’_ 溴-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2’]-二口比啶基-4-基）-乙 基]-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； (6'-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2·]二吡啶基-4-基）-胺基曱 酸胺基曱醯曱基酯； (6·-苯基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2|]二吡啶基-4-基甲基）-胺 92795-990402.doc -14- 1337607 基甲酸胺基曱醯曱基酯； [2-(6'-苯基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]二吡啶基-4-基）-乙 基-胺基甲酸胺基甲醯曱基酯； [6'-(4-氟-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2·]二吡啶基-4-基]-胺基甲酸胺基甲醯曱基酯； [6·-(4-氟-笨基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2’]二吡啶基-4-基 曱]-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； {2-[6'-(4-氟-苯基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2’]二吡啶基-4-基]-乙基}-胺基甲酸胺基曱醯甲基酯； (3'-溴-3,4,5,6-四氫-211-[1,2|]二吡啶基-4-基）-胺基甲酸 胺基曱醯曱基酯； (3’-溴-3,4,5,6-四氫-211-[1，2|]二吡啶基-4-基甲基）-胺基 曱酸胺基曱醯甲基酯； [2-(3'-溴-3,4,5,6-四氫-211-[1,2|]二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； (3'-氰基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']二吡啶基-4-基曱基）-胺 基曱酸胺基曱醯甲基酯； [2-(3’-氣基-3,4,5,6-四鼠-2}^[1，2|]二11比咬基-4-基）-乙 基]-胺基曱酸胺基甲醯甲基酯； (3’-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2']二吡啶基-4-基）-胺基曱 酸胺基曱醯曱基酯； (3’-苯基-3,4,5,6-四氫-2只-[1，2']二吡啶基-4-基曱基）-胺 基曱酸胺基曱醯甲基酯； [2-(3，-苯基-3,4,5,6-四氫-2^1-[1，2，]二吡啶基-4-基）-乙 92795-990402.doc -15- 1337607 基]-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； [3，-(4-氟-苯基-3,4,5,6-四氫-2士[1，2']二吡啶基-4-基]-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯 {2-[3’-(4-氟-笨基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']二吡啶基-4-基]-乙基}-胺基甲酸胺基曱醯甲基酯 (41-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[ 1,2’]二吡啶基-4-基曱 基]-胺基甲酸胺基曱醯曱基酯 [2-(4'_ 三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯 [2-(4·-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2·]二吡啶基-4-基）-乙 基]-胺基曱酸曱基胺基曱醯曱基酯 [2-(4'_ 苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2’]二吡啶基-4-基）-乙 基]-胺基曱酸胺基曱醯曱基酯 (51-氣-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2’]二吡啶基-4-基曱基）-胺基 曱酸胺基曱醯甲基酯； [2-(5’-氣-3,4,5,6-四氫-2}^-[1，2']二吡啶基-4-基]-乙基-胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； (5'-溴-3,4,5,6-四氫-2士[1，2’]二吡啶基-4-基）-胺基曱酸 胺基曱醯曱基酯； (5'-溴-3,4,5,6-四氫-214-[1，2’]二吡啶基-4-基曱基）-胺基 甲酸胺基曱醯曱基酯； [2-(5|-溴-3,4,5,6-四氫-2^1-[1，2|]二吡啶基-4-基）-胺基 曱酸胺基曱醯甲基酯； (5·-曱基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]二吡啶基-4-基曱基）-胺 92795-990402.doc -16- 1337607 基曱酸胺基甲醯甲基酯； [2-(5'-甲基-3,4,5,6-四氫-2^1-[1,2|]二吡啶基-4-基）-乙 基]-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； [2-(5’-異丁基-3,4,5,6-四氫-2^1-[1，2']二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸胺基曱醯甲基酯； [2-(5，-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2|]二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸曱基胺基甲醯甲基酯； (5·-三氟曱基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2·]二吡啶基-4-基甲 基）-胺基甲酸胺基曱醯甲基酯； [2-(5·-三氟曱基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]二口比啶基-4-基）-乙基]-胺基曱酸胺基甲醯甲基酯； (5^氰基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,21二吡啶基-4-基甲基）-胺 基甲酸胺基甲醯曱基酯； (5’-乙醯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2·]二吡啶基-4-基曱基）-胺基曱酸胺基甲醯甲基酯； [2-(5'-乙醯基-3,4,5,6-四氫-21^[1，2']二吡啶基-4-基）-乙基]-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； (5’-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2·]二吡啶基-4-基）-胺基曱 酸胺基甲醯甲基酯； (5·-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2']二吡啶基-4-基甲基）-胺 基曱酸胺基甲醯曱基酯； (5·-(4-氟-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2·]二吡啶基-4-基）-胺基曱酸胺基甲醯曱基酯； (5·-(4-氟-苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2']二吡啶基-4-基曱 92795-990402.doc -17- -B37607 基）-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； {2-(5’-(4-氟-苯基-3,4,5,6-四氫-2只-[1,2|]二吡啶基-4-基]-乙基}-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； {2-(5，-(4-氣-笨基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]二吡啶基-4-基]-乙基卜胺基曱酸曱基胺基甲醯曱基酯； {2-(5'-(4-氣-苯基-3,4,5,6-四氫-2^1-[1,2']二吡啶基-4-基]-乙基}-胺基曱酸曱基胺基曱醯曱基酯； [1 -(5-乙基-α密咬-2-基）-六氮p比D定-4-基甲基]-胺基曱酸 胺基曱醯曱基酯； {2-[1-(5 -乙基-°密咬-2-基）-六鼠p比咬-4-基]-乙基}-胺基 曱酸胺基甲醯曱基酯； [1-(5-丙基-嘧啶-2-基）-六氫吡啶-4-基曱基]-胺基曱酸 胺基曱醯曱基酯； (2-{ 1-(5-(4 -氮-苯基）-°密咬-2 -基）-六鼠p比咬-4-基}-乙 基卜胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； [1-(4-二鼠甲基密β定-2-基）-六鼠ρ比咬-4-基甲基]-胺基 曱酸胺基曱醯曱基酯； {2-[1-(4 -二甲基胺-6 -甲基-Β密咬-2-基）-六鼠ρ比咬-4 -基]_ 乙基}-胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； [1-(2-胺基-6-曱基密。定-4 -基）-六鼠ρ比咬-4-基曱基]-胺 基曱酸胺基曱醯曱基酯； {2-[1-(2-胺基-6-甲基密咬-4 -基）-六鼠p比咬-4-基]-乙 基}-胺基甲酸胺基曱醯曱基酯； [1-(6-曱基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）-六氫吡啶-4-基甲 92795-990402.doc -18- 1337607 基]-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； [1-(6-苯基-嘧啶-4-基）-六氫吡啶-4-基曱基]-胺基曱酸 胺基曱醯曱基酯； [1-(4-苯基-嘧啶-2-基）-六氫吡啶-4-基曱基]-胺基曱酸 胺基甲醯曱基酯； [1-(6-°米》坐-1-基-痛咬-4-基）-六氫u比咬-4-基甲基]-胺基 甲酸胺基甲醯甲基酯； {2-[1-(6-°米。坐-1-基-嘴'1定-4-基）-六氫'1比歧-4-基]-乙基}_ 胺基曱酸胺基甲醯甲基酯； (1-吡畊-2-基-六氫吡啶-4-基甲基）-胺基甲酸胺基甲醯 甲基酯； [2-(1-吡喷-2-基-六氫吡啶-4-基）-乙基]-胺基甲酸胺基 甲醯甲基酯； [1-(6-胺基-吡畊-2-基-六氫吡啶-4·基曱基）-胺基曱酸胺 基曱醯曱基酯； {2-[1-(6 -胺基-<»比p井-2 -基）-六鼠p比°定-4 -基]-乙基}-胺基 曱酸胺基曱醯甲基酯； [1-(3,6-二甲基-吡畊-2-基）-六氫吡啶-4-基甲基]-胺基 曱酸胺基甲醯曱基酯； {2-[1-(3,6-二甲基-吡畊-2-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基曱酸胺基曱醯甲基酯； [1-(6-甲基-噠畊-3-基）-六氫吡啶-4-基曱基）-胺基曱酸 胺基曱醯甲基酯； {2-[ 1-(6-曱基-噠4-3-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}•胺基 92795-990402.doc -19· 1337607 甲酸胺基甲醯甲基酯； {2-[1-(6-胺基-噠畊-3-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基 曱酸胺基甲醯曱基酯； [1-(6-苯基-噠畊-3-基）-六氫吡啶-4-基甲基]-胺基甲酸 胺基甲醯甲基酯； {2-[1-(6-苯基-噠畊-3-基）-六氫吡啶-4-基）-乙基}-胺基 甲酸胺基甲醯甲基酯； (1-喳啉-2-基-六氫吡啶-4-基甲基）-胺基曱酸甲基胺基 曱醯曱基酯； (1-4啉-2-基-六氫吡啶-4-基曱基）-胺基曱酸胺基曱醯 甲基酯； (1 -1?套p林-2 -基-六氮υ比咬-4 -基甲基）-胺基曱酸1-甲基胺 基曱醯基-乙基酯； [2 - ( 1 - η套σ林-2 -基-六氮巧匕。定-4 -基）-乙基]-胺基甲酸曱基 胺基甲醯甲基酯； [2-(1-峻淋-2-基-六氣ρ比咬-4-基）-乙基]-胺基甲酸胺基 曱醯曱基酯； [2-(4 -氣-丨-峻淋-2 -基-六氣p比咬-4-基）-乙基]-胺基曱酸 甲基胺基甲醯曱基酯； [2-(4-經基-1-p奎°林-2-基-六氣。比。定-4-基）-乙基]-胺基甲 酸甲基胺基甲醯甲基酯； {2-[1-(5 -氮查ρ林-2-基）-六鼠ρ比咬-4-基）-乙基}-胺基甲 酸曱基胺基曱醯甲基酯； {2-[1-(5 -氣- π奎p林-2-基）-六鼠^^-4 -基）-乙基胺基曱 92795-990402.doc -20- 1337607 酸胺基曱醯甲基酯； {2-[1-(5 -氣-1»奎σ林-2-基）-六鼠1»比。定-4-基）-乙基}-胺基曱 酸甲基胺基甲醯曱基酯； {2-[1-(5 -曱氧基-ρ奎11林-2-基）-六氮ρ比咬-4 -基]-乙基}-胺 基甲酸甲基胺基曱醯曱基酯； [1-(6-氣-喳啉-2-基）-六氫吡啶-4-基曱基]-胺基曱酸曱 基胺基甲醯甲基酯； [1-(6-氣-喳啉-2-基）-六氫吡啶-4-基曱基]-胺基曱酸胺 基曱醯曱基酯； {2-[ 1-(6-氯-喳啉-2-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基曱 酸甲基胺基曱醯甲基酯； {2-[1-(6-氯-喳啉-2-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基曱 酸胺基曱醯曱基酯； {2-[ 1-(6-曱氧基-喳啉-2-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺 基曱酸胺基曱醯曱基酯； {2-[1-(6 -曱乳基-峻咕-2-基）-六氮。比。定-4 -基]-乙基}-胺 基曱酸曱基胺基甲醯曱基酯； {2-[1-(6-曱氧基-喳啉-2-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺 基曱酸乙基胺基曱醯曱基酯； {2-[1-(6-曱氧基-f奎p林-2-基）-六鼠p比咬-4 -基]-乙基}-胺 基曱酸（環丙基曱基-胺基曱醯基）-甲基酯； {2-[1-(7 -氣-。奎°林-2-基）-六鼠口比咬-心基]-乙基胺基甲 酸胺基甲醯曱基酯； {2-[1-(7-氣-喳啉-2-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基曱 92795-990402.doc -21 - 1337607 酸甲基胺基曱醯甲基酯； {2-[1-(8 -鼠-17套1^木-2-基）-六氮|^比°定-4-基]-乙基}-胺基甲 酸甲基胺基甲醯甲基酯； {2-[1-(8 -氣-〇查p林-2-基）-六鼠巧匕°定-4 -基]-乙基}-胺基曱 酸胺基曱醯甲基酯； [2-(1 -ρ奎p林-3-基-六鼠p比咬-4 -基]-乙基]-胺基曱酸曱基 胺基曱醯甲基酯； [2 - (1 - ρ奎p林-3 -基-六鼠p比咬-4-基]-乙基]-胺基甲酸胺基 曱醯曱基酯； [2-(1 -p奎ρ林-4-基-六氮ρ比π定-4-基]-乙基]-胺基甲酸曱基 胺基曱醯曱基酯； [2-(1-喳啉-4-基-六氫吡啶-4-基]-乙基]-胺基曱酸胺基 曱醯曱基酯； [2-(1-[1，5]奈咬-2-基-六鼠p比咬-4 -基）-乙基]-胺基曱酸 曱基胺基甲醯甲基酯； (1-異喳啉-1-基-吡咯啶-3-基甲基）-胺基曱酸胺基曱醯 曱基酯； (1-異喳啉-1-基-吡咯啶-3-基甲基）-胺基曱酸甲基胺基 曱醯甲基酯； (1-異喳啉-1-基-六氫吡啶-4-基）-胺基曱酸曱基胺基曱 醯曱基酯； (1-異喳啉-1-基-六氫吡啶-4-基曱基）-胺基甲酸曱基胺 基曱醯曱基酯； [2-(1-異p查1^林-1-基-六氮p比咬-4-基）-乙基]-胺基曱酸甲 92795-990402.doc -22- 1337607 基胺基曱醯曱基酯； [2-(1-異喳啉-1-基-六氫吡啶-4-基）-乙基]-胺基曱酸胺 基甲醯曱基酯； [3-(1-異喳啉-1-基-六氫吡啶-4-基）-丙基]-胺基曱酸甲 基胺基曱醯曱基酯； {2-[1-(6-氟-異喳啉-1-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基 曱酸胺基甲醯甲基酯； {2-[1-(6-氟-異喳啉-1-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基卜胺基 甲酸曱基胺基甲醯曱基酯； {2-[1-(6-氣-異喹啉-1-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基 甲酸曱基胺基甲醯曱基酯； [1-(6-曱氧基-異喳啉-1-基）-六氫吡啶-4-基曱基]-胺基 曱酸曱基胺基甲醯曱基酯； {2-[1-(6-曱氧基-異喳啉-1-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基甲酸甲基胺基曱醯曱基酯； {2-[1-(6-曱乳基-異11奎17林-1 -基）-六鼠11比咬-4-基]-乙基}_ 胺基曱酸胺基曱醯曱基酯； {2-[ 1-(7-氣-異喳啉-1-基）-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基 甲酸曱基胺基曱醯甲基酯； {2-[1-(7-曱氧基-異11奎11林-1 -基）-六氣p比咬-4-基]-乙基}_ 胺基曱酸甲基胺基曱醯曱基酯； [2-(1-異喹啉-3-基-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基曱酸曱 基胺基曱醯曱基酯； [2-(1-異喳啉-3-基-六氫吡啶-4-基]-乙基}-胺基曱酸胺 92795-990402.doc -23 - 1337607 基曱醯甲基酯； {2-[1-(6 -氯-異口奎淋_3 -基）-六氬咏。定-4 -基]-乙基}-胺基 甲酸甲基胺基甲醯曱基醋； {2-[1-(6-甲氧基_異p奎琳基）_六氫1^比咬-4 -基]-乙基}-胺基甲酸甲基胺基甲醢甲基酿； {2-[1-(3-氣-異咬淋-^ -基）_六氫'^比。定_4 -基]-乙基}-胺基 甲酸胺基甲醯甲基醋； {2-[1-(3 -氯-異林_6_基）_六鼠11比咬_4 -基]-乙基}-胺基 曱酸甲基胺基曱酿曱基醋； [2-(1-異峻琳_4-基-六氫11比咬_4 -基）-乙基]-胺基曱酸曱 基胺基曱醯甲基醋； [1 -(4-胺基-6,7-二曱氧基奎。坐淋-2-基）_六氫p比咬-4-基 甲基]-胺基甲酸胺基甲醯甲基醋； [2-[卜（4-胺基-6,7-二甲氧基·*查0坐淋-2-基）-六氫17比咬-心 基]-乙基}-胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； (1-咬喃并[3,2-c]p比咬-4-基-六氫p比α定-4-基甲基）-胺基 曱酸胺基曱醯甲基酯； [2-(1-咬°南并[3,2-c]p比咬-4-基-六鼠ρ比咬-4-基）-乙基]_ 胺基甲酸胺基甲醯甲基酯； (1-»塞吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-六氫吡啶-4-基甲基）-胺基 甲酸胺基f醯甲基醋； (1·ρ奎喔琳-2·基-六氫p比σ定-4-基甲基）-胺基甲酸胺基甲 醯甲基酯； [2-( 1 -ρ奎喔琳_2-基-六氫ρ比咬-4-基）-乙基]-胺基甲酸甲 92795-990402.doc -24- 1337607 基胺基曱醯甲基酯； [2-(1-喳喔啉·2_基·六氫吡啶_4_基）乙基]胺基甲酸胺 基甲醯F基酯； (Ι-p塞唑-2-基-六氫吡啶_4_基f基）_胺基甲酸胺基甲醯 甲基酯； [2-(1-嘧唑-2-基-六氫吡啶_4_基）_乙基]_胺基甲酸胺基 曱醯甲基酯； (1-苯并嘧唑-2-基-六氫吡啶_4_基甲基）_胺基甲酸胺基 甲醯甲基酯； [2-(1-苯并嘧唑_2-基-六氫吡啶_4_基）_乙基]胺基甲酸 胺基曱醯甲基酯； [1-(6-氣·苯并嘍唑_2_基）_六氫吡啶_4_基甲基]-胺基甲 酸胺基甲醯甲基酯； {2-[1-(6-氣-笨并p塞唑_2_基）_六氫吡啶_4_基]乙基卜胺 基曱酸胺基曱醯甲基酯； [1-(6-甲氧基-苯并遠。坐_2_基）_六氫p比咬-4_基曱基]_胺 基曱酸胺基曱醯曱基酯； [1 -笨并。惡嗤-2-基-六氫p比咬_4_基甲基]_胺基甲酸胺基 甲醯甲基酯； [2-(1-笨并°惡。坐-2-基-六氫？比咬-4-基）-乙基]_胺基曱酸 胺基甲醯曱基酯； [1-(1Η-苯并咪唑-2-基）-六氫吡啶-4-基曱基）_胺基甲酸 胺基甲醯甲基酯；及 {2-[1-(6-曱氧基-嗓ρ井_3_基）-六氫ρ比咬_4-基）-乙基}-胺 92795-990402.doc -25- 寸337607 基甲酸胺基甲醯甲基酯。 11. 一種醫藥組合物，其含有：至少一種根據請求項丨至3中 任一項之式（I)之化合物，其為鹼或醫藥學上可接受之酸 加成鹽形態；及視情況之一或多種醫藥學上可接受之賦 形劑。 12. —種根據請求項1至3中任一項之式⑴的化合物之用途， 其中該化合物為鹼或醫藥學上可接受之酸加成鹽之形 態，其係用於製備對FAAH酶提供抑制活性之藥物。’ 13· -種根據請求項⑴中任—項之式⑴的化合物之用途， 其中該化合物為鹼或醫藥學上可接受之酸加成鹽之形 〜、”係用於製備治療以下疾病或病症用之藥物：急性 或慢性疼痛，眩暈’嘔吐’噁心，飲食病症，神經及精 ' 心丨生或慢性神經變性疾病，癲癇症，睡眠失調 ' &疾病，腎臟局部缺血，癌症，免疫系統病症， 過敏疾病，^ ^哥生性、病毋性或細菌性傳染疾病，發炎性 :、病3貝疏鬆症，眼睛疾患，肺部疾患，胃腸疾病或 92795-990402.doc -26-
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