JPS5823866B2 - ウレアおよびチオウレア誘導体 - Google Patents
ウレアおよびチオウレア誘導体Info
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- JPS5823866B2 JPS5823866B2 JP54136933A JP13693379A JPS5823866B2 JP S5823866 B2 JPS5823866 B2 JP S5823866B2 JP 54136933 A JP54136933 A JP 54136933A JP 13693379 A JP13693379 A JP 13693379A JP S5823866 B2 JPS5823866 B2 JP S5823866B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式：
〔式中、Ｒ１は水素、塩素、弗素またはメトキシ、Ｘは
酸素または硫黄、Ｒ２は低級アルキルを表わす。
酸素または硫黄、Ｒ２は低級アルキルを表わす。
ただしＸが酸素の場合Ｒ１は３位のメトキシではなく、
Ｘが硫黄の場合Ｒ１は４位のメトキシではない。
Ｘが硫黄の場合Ｒ１は４位のメトキシではない。
〕で示されるベンジルウレア類並びにベンジルチオウレ
ア類、それらの製造方法およびそれらの医薬への応用に
関する。
ア類、それらの製造方法およびそれらの医薬への応用に
関する。
消化管における潰瘍の予防および治療に使用し得る医薬
は多数存在するが、それらの効果は完全ではなく、また
、副作用を併なうのが普通であり、ある場合にはその副
作用は不可逆的ですらある。
は多数存在するが、それらの効果は完全ではなく、また
、副作用を併なうのが普通であり、ある場合にはその副
作用は不可逆的ですらある。
従って、これらの欠点を克服した医薬の出現が期待され
ている。
ている。
本発明はこの欲求に応えるためになされたものである。
即ち、一般式（Ｉ）で示されるウレア類およびチオウレ
ア類は薬学的活性、特にすぐれた抗潰瘍作用を有するこ
とがわかった。
ア類は薬学的活性、特にすぐれた抗潰瘍作用を有するこ
とがわかった。
一般式（Ｉ）で示される化合物は一般式：で示されるア
ミンを一般式： ％式％（） で示されるインシアナートまたはインチオシアナートと
反応させるか、あるいは所望により、一般式： ％式％） で示されるアミンを一般式： で示されるインシアナートまたはインチオシアナートと
反応させることにより製造することができる（上記式中
のＲ１、Ｒ２およびＸは前記と同意義を有する）。
ミンを一般式： ％式％（） で示されるインシアナートまたはインチオシアナートと
反応させるか、あるいは所望により、一般式： ％式％） で示されるアミンを一般式： で示されるインシアナートまたはインチオシアナートと
反応させることにより製造することができる（上記式中
のＲ１、Ｒ２およびＸは前記と同意義を有する）。
一般式（Ｉ）で示されるベンジルウレア類およびベンジ
ルチオウレア類を製造するには、置換アミンを等モル量
または十分な量のインシアナートまたはインチオシアナ
ートと反応させる。
ルチオウレア類を製造するには、置換アミンを等モル量
または十分な量のインシアナートまたはインチオシアナ
ートと反応させる。
操作法は、適当な有機溶媒（例えばエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン、・・ロゲン化炭化水素類）に入れた
アミン溶液に、攪拌下あるいは攪拌することな（、イン
シアナートまたはインチオシアナートを徐々に加える。
ンゼン、トルエン、・・ロゲン化炭化水素類）に入れた
アミン溶液に、攪拌下あるいは攪拌することな（、イン
シアナートまたはインチオシアナートを徐々に加える。
この反応は広い温度範囲、具体的には０℃から溶媒の沸
点温度の範囲で行なうことができる。
点温度の範囲で行なうことができる。
場合により、この反応は溶媒を使用しないで行なうこと
もできる。
もできる。
この場合は、反応が非常に発熱的であるので、注意深く
添加しなければならず、また低温で添加するのが好まし
い。
添加しなければならず、また低温で添加するのが好まし
い。
目的物の分離は、それが一連の生成物の大部分を占める
こと、それは結晶性の物質であるので反体に応混合物を
冷却したら沢過により分離し得ることなどの理由で非常
に簡単である。
こと、それは結晶性の物質であるので反体に応混合物を
冷却したら沢過により分離し得ることなどの理由で非常
に簡単である。
ある場合には、先に得たその化合物の結晶を添加したり
、あるいはガラス棒でこすって結晶化させなげればなら
ないこともある。
、あるいはガラス棒でこすって結晶化させなげればなら
ないこともある。
結晶化した生成物は通常高純度であるが、所望により適
当な溶媒で再結晶することもできる。
当な溶媒で再結晶することもできる。
以下の表に挙げる化合物の中のいくつかについて具体的
な製造法を実施例として記載するが、こ；れは勿論本発
明を限定するものではない。
な製造法を実施例として記載するが、こ；れは勿論本発
明を限定するものではない。
実施例に記載した種々の条件は、その化合物を製造する
のに適したものではあるが、それらを変更することは可
能である。
のに適したものではあるが、それらを変更することは可
能である。
２３４）の製造
ベンジルアミン５．０Ｐ（０，０４６７モル）を無水ベ
ンゼン２０ｍ１に入れた溶液に、エチルイソシアナート
３．７ｍｌ （０，０４６７モル）を徐々に加える。
ンゼン２０ｍ１に入れた溶液に、エチルイソシアナート
３．７ｍｌ （０，０４６７モル）を徐々に加える。
この反応は発熱反応である。室温で２時間攪拌し、冷蔵
庫に一夜放置する。
庫に一夜放置する。
沢過し、融点１００．５〜１０１℃の結晶性白色固体７
−６２（９２％）を得る。
−６２（９２％）を得る。
メタノールで２回再結晶すると融点は１０５〜１０６℃
となる。
となる。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３３０ （ＮＨ）、１６２０（Ｃ
−ｏ）、１５９０（Ｃ＝Ｏ）、１２５０ＣｒｒＬ−１゜
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．０１ ｐｐｍ（
ｓ、５、芳香族）、６．０４ ｐｐｍ（ｔ、■、ＮＨ）
、Ｃ７０ｐｐｍ （３１、ＮＨ）、４．１１ ｐｐｍ（
ｄ。
−ｏ）、１５９０（Ｃ＝Ｏ）、１２５０ＣｒｒＬ−１゜
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．０１ ｐｐｍ（
ｓ、５、芳香族）、６．０４ ｐｐｍ（ｔ、■、ＮＨ）
、Ｃ７０ｐｐｍ （３１、ＮＨ）、４．１１ ｐｐｍ（
ｄ。
２ 、ＣＨ，Ｃ６Ｈ３）、３．２２−２．７０ ｐＰ（
ｍ、２、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９２ ｐｐｍ （ｔ、
３、ＣＨ３〕実施例 ２ Ｎ−（ｍ−クロロベンジル） Ｎ／ エチルウレア
（ＩＴＡ−３１２）の製造 無水ヘンセフ２５ｍ１ｌ／Ｃクロロベンジルアミン７．
５Ｐ（０，０５３モル）を入れた溶液にエチルイソシア
ナート４．２ｍ１（０，０５３３モル）を滴加する。
ｍ、２、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９２ ｐｐｍ （ｔ、
３、ＣＨ３〕実施例 ２ Ｎ−（ｍ−クロロベンジル） Ｎ／ エチルウレア
（ＩＴＡ−３１２）の製造 無水ヘンセフ２５ｍ１ｌ／Ｃクロロベンジルアミン７．
５Ｐ（０，０５３モル）を入れた溶液にエチルイソシア
ナート４．２ｍ１（０，０５３３モル）を滴加する。
はげしい反応が起こる。冷却し、白色結晶性固体を分離
する。
する。
収量１１ＣＩ（９７％）、融点−１２０〜１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ ）：３３１０ （ＮＨ）、１．６２０（
Ｃ−〇）、１５８０（Ｃ＝０）、１２５０ＣｒＩＬ ’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．１７ ｐｐｍ（
ｓ、４、芳香族）、６．２３ ｐｐｍ（ｔ、 １ 、
ＮＨ）、５．７２ｐｐｍ（ｔｌ １、ＮＨ）、４．２２
ｐｐｍ （ｄ１２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３）、３．４２−２
．８３ ｐｐｍ （ｍ、２、ＣＨ２ＣＨ３）、１０３ｐ
ｐｍ（ｔ、３、ＣＨ３）実施例 ３ Ｎ−（ｍ−クロロベンジル） −Ｎ′−（ｔ−ブチル）
ウレア（ＩＴＡ−４０１）の製造 無水エーテル２０ｍ１にｍ−クロロベンジルアミン４．
１’（０，０２８７モル）を入れた溶液に、ｔ−ブチル
イノシアナート３．３３ｒｒＬｌ（０，０２８７モル）
を滴加する。
Ｃ−〇）、１５８０（Ｃ＝０）、１２５０ＣｒＩＬ ’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．１７ ｐｐｍ（
ｓ、４、芳香族）、６．２３ ｐｐｍ（ｔ、 １ 、
ＮＨ）、５．７２ｐｐｍ（ｔｌ １、ＮＨ）、４．２２
ｐｐｍ （ｄ１２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３）、３．４２−２
．８３ ｐｐｍ （ｍ、２、ＣＨ２ＣＨ３）、１０３ｐ
ｐｍ（ｔ、３、ＣＨ３）実施例 ３ Ｎ−（ｍ−クロロベンジル） −Ｎ′−（ｔ−ブチル）
ウレア（ＩＴＡ−４０１）の製造 無水エーテル２０ｍ１にｍ−クロロベンジルアミン４．
１’（０，０２８７モル）を入れた溶液に、ｔ−ブチル
イノシアナート３．３３ｒｒＬｌ（０，０２８７モル）
を滴加する。
反応は発熱反応である。冷却すると結晶性白色固体が分
離するので沢過し、エーテルで洗浄する。
離するので沢過し、エーテルで洗浄する。
収量６．ＩＰ（９０％）、融点−１０８〜１０９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３３０ （ＮＨ）、１６６０（Ｃ
−〇）、１５６５（Ｃ＝０）、１２９０ＣｒｒＬ ’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．１０ ｐｐｍ（ｓ
、４、芳香族）、５．９０〜５．５５ ｐｐｍ（ｍ、
１、ＮＨ）、５．３２〜５．０８ｐｐｍ（ｍ、１、Ｎ
Ｈ）、４．１２ｐｐｍ （ｄ、２、ＣＨ２ＮＩ（）、１
．２３ ｐｐｍ （ｓ、９、ＣＨ３） 参考例 Ｉ Ｎ−アリル−Ｎ′−ベンジルチオウレア（ＩＴＡ−４１
２）の製造 無水ベンゼン２５ｍ１にアリルアミン２．７２（０，０
４７モル）を入れた溶液にベンジルインチオシアナ−）
７．１’（０，０４７モル）を徐々に加える。
−〇）、１５６５（Ｃ＝０）、１２９０ＣｒｒＬ ’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．１０ ｐｐｍ（ｓ
、４、芳香族）、５．９０〜５．５５ ｐｐｍ（ｍ、
１、ＮＨ）、５．３２〜５．０８ｐｐｍ（ｍ、１、Ｎ
Ｈ）、４．１２ｐｐｍ （ｄ、２、ＣＨ２ＮＩ（）、１
．２３ ｐｐｍ （ｓ、９、ＣＨ３） 参考例 Ｉ Ｎ−アリル−Ｎ′−ベンジルチオウレア（ＩＴＡ−４１
２）の製造 無水ベンゼン２５ｍ１にアリルアミン２．７２（０，０
４７モル）を入れた溶液にベンジルインチオシアナ−）
７．１’（０，０４７モル）を徐々に加える。
この反応は発熱反応である。混合物を室温で３時間攪拌
し、０℃に冷却した後ガラス棒でこすって結晶化させる
。
し、０℃に冷却した後ガラス棒でこすって結晶化させる
。
結晶性白色固体が沈殿するので沢取し、ベンゼンで洗浄
する。
する。
収量８．０２（８３％）、融点−９１〜９３℃
ＩＲ（ＫＢｒ ）： ３２４０ （ＮＨ）、１５５０（
Ｃ−〇）、１５１５ （Ｃ＝Ｏ）、１２２０ＣｒｒＬ−
１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．３２ ｐｐｍ
（ｓ、５、芳香族）、６．８８−６．０５ ｐｐｍ（ｍ
、２、ＮＨ）、５．８１ ｐｐｍ（ｍ、 １ 、オレ
フィン）、５．１５ｐｐｍ（ｄ、２、オレフィン）、４
．６３ ｐｐｍ （ｄ、２、ＣＨ２ＮＨ）、４．０３
ｐｐｍ（ｍ、２、ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２） 実施例 ４ Ｎ−エチル−Ｎ’−（ｏ−フルオロベンジル）ウレア（
ＩＴＡ−３１０）の製造 ０℃に冷却したフルオロベンジルアミン７．１２（０，
０５７モル）の溶液を攪拌しておき、これにエチルイン
シアナート４．５ｍ１（０−０５７−Ｅ−＃ ）を徐々
に加える。
Ｃ−〇）、１５１５ （Ｃ＝Ｏ）、１２２０ＣｒｒＬ−
１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．３２ ｐｐｍ
（ｓ、５、芳香族）、６．８８−６．０５ ｐｐｍ（ｍ
、２、ＮＨ）、５．８１ ｐｐｍ（ｍ、 １ 、オレ
フィン）、５．１５ｐｐｍ（ｄ、２、オレフィン）、４
．６３ ｐｐｍ （ｄ、２、ＣＨ２ＮＨ）、４．０３
ｐｐｍ（ｍ、２、ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２） 実施例 ４ Ｎ−エチル−Ｎ’−（ｏ−フルオロベンジル）ウレア（
ＩＴＡ−３１０）の製造 ０℃に冷却したフルオロベンジルアミン７．１２（０，
０５７モル）の溶液を攪拌しておき、これにエチルイン
シアナート４．５ｍ１（０−０５７−Ｅ−＃ ）を徐々
に加える。
この反応は非常に発熱的である。添加を終了したら結晶
が析出するのでこれをベンゼンで洗浄し乾燥すると白色
結晶が得られる。
が析出するのでこれをベンゼンで洗浄し乾燥すると白色
結晶が得られる。
収量９．８２（８７％）、融点−１２４，５〜１２６℃
ＩＲ（ＫＢｒ ）： ３３３０ （ＮＨ）、１６２０（
Ｃ−〇）、１５７０（Ｃ＝０）、１２３０ＣＩｒＬ−１
ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．０８ ｐｐｍ（
ｍ、４、芳香族）、６．５４〜５．２７ ｐｐｍ（ｍ、
２、Ｎｕ）、４．３０ ｐｐｍ（ｄ、２、ＣＨ２−Ｃ
６Ｈ，Ｆ ） 、３．１４ ｐｐｍ （ｍ、 ２、
ＣＨ２ＣＨ３）、１．０４ｐｐｍ（ｔ、３、ＣＨ３） （注）ＮＭＲにおいて溶媒をＤ２０にかえると４．３０
ｐｐｍのシグナルは１重線になり、３，１４ｐｐｍの
シグナルは四重線となった。
ＩＲ（ＫＢｒ ）： ３３３０ （ＮＨ）、１６２０（
Ｃ−〇）、１５７０（Ｃ＝０）、１２３０ＣＩｒＬ−１
ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２）（δ） ： ７．０８ ｐｐｍ（
ｍ、４、芳香族）、６．５４〜５．２７ ｐｐｍ（ｍ、
２、Ｎｕ）、４．３０ ｐｐｍ（ｄ、２、ＣＨ２−Ｃ
６Ｈ，Ｆ ） 、３．１４ ｐｐｍ （ｍ、 ２、
ＣＨ２ＣＨ３）、１．０４ｐｐｍ（ｔ、３、ＣＨ３） （注）ＮＭＲにおいて溶媒をＤ２０にかえると４．３０
ｐｐｍのシグナルは１重線になり、３，１４ｐｐｍの
シグナルは四重線となった。
その他の化合物についても同様のことが観察された。
生物活性
本発明に係る化合物群は種々の原因によって発生した潰
瘍を有する数種の動物について試験した結果、抗潰瘍活
性を有することがわかった。
瘍を有する数種の動物について試験した結果、抗潰瘍活
性を有することがわかった。
これらの化合物群のうちあるものは、今日量も成功した
抗潰瘍剤の１つと考えられているシメチジン（Ｃｉｍｅ
ｔｉｄｉｎｅ ）よりも優れた活性を有する。
抗潰瘍剤の１つと考えられているシメチジン（Ｃｉｍｅ
ｔｉｄｉｎｅ ）よりも優れた活性を有する。
また、本発明に係る化合物群は一般に毒性および副作用
が低い。
が低い。
以下にこれらの化合物群の主要な性質を簡単に記載する
。
。
抗潰瘍作用
まず、化合物の抗潰瘍作用を調べるために、インドメサ
シンを投与することによりラットに胃潰瘍を発生させる
方法を採用した（ ＣａｎａｅｓｔｒｉｎｉＣｏＢｏｌ
ｌｌＣｈｅｍ、Ｆａｒｍ、１１４（１９７５）３９３）
。
シンを投与することによりラットに胃潰瘍を発生させる
方法を採用した（ ＣａｎａｅｓｔｒｉｎｉＣｏＢｏｌ
ｌｌＣｈｅｍ、Ｆａｒｍ、１１４（１９７５）３９３）
。
ウィスター系ラットに、下記第３表に挙げた化合物を１
００η／ｋｙ（体重）の割合で経口投もし、それらの化
合物について胃潰瘍の保護活性を調べた。
００η／ｋｙ（体重）の割合で経口投もし、それらの化
合物について胃潰瘍の保護活性を調べた。
インドメサシンの潰瘍発生をＢ ｈａｒｇａｒａら（Ｅ
ｕｒｐ、Ｊ、Ｐｈａｒ、２２（１９７３）１９１）おξ
よびＣａｎｅｓｔｒｉｎｉ らの方法によって調べた。
ｕｒｐ、Ｊ、Ｐｈａｒ、２２（１９７３）１９１）おξ
よびＣａｎｅｓｔｒｉｎｉ らの方法によって調べた。
即ち、抗潰瘍剤で処理した動物および処理しない動物に
、７時間後この薬物を２０ＴＬ９／ｋｇの割合で投与し
た。
、７時間後この薬物を２０ＴＬ９／ｋｇの割合で投与し
た。
シメチジンを有効な活性を有する対照量として使用し、
抗潰瘍活性を保護％で表わした。
抗潰瘍活性を保護％で表わした。
全てのこれらのウレア類およびチオウレア類の中で、以
下のＩＴＡ番号で示される化合物群が特に顕著な抗潰瘍
活性を示した：３９６．３９７．２３４．３１１．３１
２．４１０．４１１．３１６．３１７．３１８．４１２
．４１３および４１４゜選ばれたこれら１３個の化合物
について、５０％有効量（Ｅ Ｄ５０ ）を決めるため
に、インドメサシンを用いる上記の方法およびストレス
および寒冷による潰瘍発生法（Ｔａｋａｒｇｉ Ｋ、
Ｊａｐ、 Ｊ。
下のＩＴＡ番号で示される化合物群が特に顕著な抗潰瘍
活性を示した：３９６．３９７．２３４．３１１．３１
２．４１０．４１１．３１６．３１７．３１８．４１２
．４１３および４１４゜選ばれたこれら１３個の化合物
について、５０％有効量（Ｅ Ｄ５０ ）を決めるため
に、インドメサシンを用いる上記の方法およびストレス
および寒冷による潰瘍発生法（Ｔａｋａｒｇｉ Ｋ、
Ｊａｐ、 Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９ （１９６４） ３２７
）を用いて新たに抗潰瘍活性試験を行なった。
）を用いて新たに抗潰瘍活性試験を行なった。
この場合もまた、活性対照量としてシメチジンを用い、
２種の動物、即ちラットおよびマウスを用いて試験した
。
２種の動物、即ちラットおよびマウスを用いて試験した
。
結果を第４表に示す。
表から明らかの様に、これらの化合物群は種々の動物に
対しそして種々の発生起源の潰瘍に対して優れた抗潰瘍
作用を示し、シメチジンの効果を凌ぐものであることが
わかった。
対しそして種々の発生起源の潰瘍に対して優れた抗潰瘍
作用を示し、シメチジンの効果を凌ぐものであることが
わかった。
毒性および副作用
第４表に挙げた化合物群の経口投与の場合の毒性をウィ
スター系ラットを用い、リッチフィールド・ウイルコク
ソンの方法（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ ＆Ｗｉｌｃｏｘｏ
ｎ ； Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｏｔｌ 、Ｔｈｅｒａｐ
、 ９６（１９４，９） ９９ ）により測定した。
スター系ラットを用い、リッチフィールド・ウイルコク
ソンの方法（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ ＆Ｗｉｌｃｏｘｏ
ｎ ； Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｏｔｌ 、Ｔｈｅｒａｐ
、 ９６（１９４，９） ９９ ）により測定した。
その結果、）〈全ての場合においてＬＤ５ｏは４０００
〜７ｋｇ以上であった。
〜７ｋｇ以上であった。
化合物をマウスＮＭＲ１に腹腔内投与し、上記と同じ方
法で測定した場合のしＤ５ｏを第５表に示す。
法で測定した場合のしＤ５ｏを第５表に示す。
治療係数
上記の選択した化合物群について、ラットにおける経口
投与の場合の５０％有効量（ＥＤ５０）と５０％致死量
（ＬＤ５０）との関係から、治療係数を計算した（第６
表）。
投与の場合の５０％有効量（ＥＤ５０）と５０％致死量
（ＬＤ５０）との関係から、治療係数を計算した（第６
表）。
表から明らかな様に、これらの化合物群の安全性は高い
。
。
ヒトの治療における投与量
ラットおよびマウスとヒトとの大きさの違いを考慮しつ
つ、これら２棟の動物の有効量からヒトの治療における
適切な投与量を計算した。
つ、これら２棟の動物の有効量からヒトの治療における
適切な投与量を計算した。
第７表に、選ばれた化合物群についての推奨投与量を挙
げる。
げる。
ヒトの治療への応用
本発明に係る化合物群は、種々の方法で、特に適当な賦
形剤とカプセル剤、丸剤、坐剤または注射剤の形にして
、あらゆる発生原因による胃酸過多症、急性および慢性
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、食道の消化
性潰瘍、神経性胃病、腸炎、大腸炎、胃腸の不調、吻合
および再発性潰瘍、手術予後、上部消化管の潰瘍または
びらんによる出血などの治療に使用することができる。
形剤とカプセル剤、丸剤、坐剤または注射剤の形にして
、あらゆる発生原因による胃酸過多症、急性および慢性
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、食道の消化
性潰瘍、神経性胃病、腸炎、大腸炎、胃腸の不調、吻合
および再発性潰瘍、手術予後、上部消化管の潰瘍または
びらんによる出血などの治療に使用することができる。
製剤例 Ｉ
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−エチルウレア（ＩＴＡ−２３４）
５０Ｉｖ、無水ラクトース（米国薬局方ＸＩＸ （１
９７５年）に収載されている品質のもの）２１７〜、ス
ターチ（上記米国薬局方に収載されているトウモロコシ
または小麦スターチ）３０ｍ９およびステアリン酸マグ
ネシウム（英国薬局方（１９７３年）に収載のもの）３
１１１９の割合でこれらの成分を均一に混合し、１錠当
たり活性成分を５０〜含有する直径８．５ ｍｍの錠剤
に打錠する。
５０Ｉｖ、無水ラクトース（米国薬局方ＸＩＸ （１
９７５年）に収載されている品質のもの）２１７〜、ス
ターチ（上記米国薬局方に収載されているトウモロコシ
または小麦スターチ）３０ｍ９およびステアリン酸マグ
ネシウム（英国薬局方（１９７３年）に収載のもの）３
１１１９の割合でこれらの成分を均一に混合し、１錠当
たり活性成分を５０〜含有する直径８．５ ｍｍの錠剤
に打錠する。
尚、活性成分は２５０ミクロン以下の粒状物を使用する
。
。
同様の処方で、例えばＩＴＡ−２３９，３１１，３１２
，３１６，３１７，３１８についても同様の錠剤を製造
することができる。
，３１６，３１７，３１８についても同様の錠剤を製造
することができる。
製剤例 ２
Ｎ−（ｍ−クロロベンジル） Ｎ／−エチルウレア（
ＩＴＡ−３１２） ５０７ｎ９、製剤例１に記載したス
ターチおよびステアリン酸マグネシウムそれぞれ１７０
〜および２〜の割合でこれらの成分を均一に混合し、１
カプセル当たり活性成分５０〜を含有する様に／１６３
硬ゼラチンカプセルに充填する。
ＩＴＡ−３１２） ５０７ｎ９、製剤例１に記載したス
ターチおよびステアリン酸マグネシウムそれぞれ１７０
〜および２〜の割合でこれらの成分を均一に混合し、１
カプセル当たり活性成分５０〜を含有する様に／１６３
硬ゼラチンカプセルに充填する。
同様にしてＩＴＡ−２３４，２３９，３１１，３１６，
３１７，３１８についても同様のカプセルを製造するこ
とができる。
３１７，３１８についても同様のカプセルを製造するこ
とができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒ１は水素、塩素、弗素またはメトキシ、Ｘは
酸素または硫黄、Ｒ２は低級アルキルを表わす。 ただし、Ｘが酸素の場合Ｒ１は３位のメトキシではなく
、Ｘが硫黄の場合Ｒ１は４位のメトキシではない。 〕で示される化合物。 ２ 式： 〔式中、Ｒ１は水素、塩素、弗素またはメトキシ、Ｘは
酸素または硫黄、Ｒ２は低級アルキルを表わす。 ただしＸが酸素の場合Ｒ１は３位のメトキシではなく、
Ｘが硫黄の場合Ｒ１は４位のメトキシではない。 〕で示される化合物の製造方法であって、式：〔式中、
Ｒ１は前記と同意義〕 で示されるアミンを式： ％式％ 〔式中、Ｒ２およびＸは前記と同意義〕 で示されるインシアナートまたはインチオシアナートと
反応させることを特徴とする方法。 ３ 式： 〔式中、Ｒ１は水素、塩素、弗素またはメトキシ、Ｘは
酸素または硫黄、Ｒ２は低級アルキルを表わす。 ただしＸが酸素の場合Ｒ１は３位のメトキシではなく、
Ｘが硫黄の場合Ｒ１は４位のメトキシではない。 〕で示される化合物の製造方法であって、式：〔式中、
Ｒ２は前記と同意義〕 で示されるアミンを式： 〔式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義〕 で示されるインシアナートまたはインチオシアナートと
反応させることを特徴とする方法。 ４式： 〔式中、Ｒ１は水素、塩素、弗素またはメトキシ、Ｘは
酸素または硫黄、Ｒ２は低級アルキルを表わす。 ただしＸが酸素の場合Ｒ１は３位のメトキシではなく、
Ｘが硫黄の場合Ｒ１は４位のメトキシではない。 〕で示される化合物を含有してなる胃腸薬。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES474449A ES474449A1 (es) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Procedimiento de obtencion de ureas y tioureas con actividad farmacologica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5573652A JPS5573652A (en) | 1980-06-03 |
| JPS5823866B2 true JPS5823866B2 (ja) | 1983-05-18 |
Family
ID=8476971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54136933A Expired JPS5823866B2 (ja) | 1978-10-23 | 1979-10-22 | ウレアおよびチオウレア誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5823866B2 (ja) |
| BE (1) | BE879558A (ja) |
| DE (1) | DE2942564A1 (ja) |
| ES (1) | ES474449A1 (ja) |
| FR (1) | FR2439772A1 (ja) |
| GB (1) | GB2036555B (ja) |
| IT (1) | IT1121487B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3132690A1 (de) * | 1981-08-19 | 1983-03-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | (thio)-harnstoffe, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
| US4879410A (en) * | 1986-11-03 | 1989-11-07 | American Cyanamid Company | Preparation of primary aralkyl urethanes and ureas and isocyanates derived therefrom |
| GR880100400A (el) * | 1988-06-21 | 1990-05-11 | Sandoz Ag | Μεθοδος παρασκευης παραγωγων θειουριας |
| HU206082B (en) * | 1988-12-23 | 1992-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US5441984A (en) * | 1994-01-06 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Urea, thiourea and guanidine derivatives |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49171A (ja) * | 1972-03-08 | 1974-01-05 |
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| ES461209A1 (es) * | 1977-07-30 | 1978-05-01 | Invest Tecnica Aplicada | Nuevo procedimiento para la preparacion de un derivado ben- cilico. |
-
1978
- 1978-10-23 ES ES474449A patent/ES474449A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-10-19 IT IT69040/79A patent/IT1121487B/it active
- 1979-10-22 DE DE19792942564 patent/DE2942564A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-22 JP JP54136933A patent/JPS5823866B2/ja not_active Expired
- 1979-10-22 BE BE0/197758A patent/BE879558A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 FR FR7926179A patent/FR2439772A1/fr active Granted
- 1979-10-23 GB GB7936757A patent/GB2036555B/en not_active Expired
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS49171A (ja) * | 1972-03-08 | 1974-01-05 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| GB2036555B (en) | 1983-08-17 |
| ES474449A1 (es) | 1979-05-01 |
| GB2036555A (en) | 1980-07-02 |
| IT1121487B (it) | 1986-04-02 |
| FR2439772A1 (fr) | 1980-05-23 |
| DE2942564A1 (de) | 1980-04-30 |
| BE879558A (fr) | 1980-02-15 |
| FR2439772B1 (ja) | 1984-03-23 |
| JPS5573652A (en) | 1980-06-03 |
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