CN108530449A - 用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类以喹嗪酮为母核的用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐。本发明还公开了该类化合物的制备方法及其应用，这类化合物能够显著降低体内HBsAg水平，同时抑制HBV病毒的复制，不仅具有良好的药用属性，同时毒性也较低，药动学及药效学功能得到改善，与HBV病毒结合的效率可大大增加，体内HBV病毒的清除率也可进一步提高。

Description

用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法与 应用
本发明申请要求名称为“用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法与应用”，申请日是2017年5月22日，申请号是201710363808.X的发明，作为本发明中用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法与应用的优先权。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的喹嗪酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)作为一种部分双链DNA病毒，其复制需要经过一个从RNA中间体逆转录为DNA的步骤。HBV基因组能够编码包括表面抗原(HBsAg)在内的多种抗原以及DNA复制过程中所需的DNA聚合酶等。
在HBV的致病过程中，如宿主免疫系统持续暴露于HBsAg和其他抗原下，则可导致HBV特异性T细胞大量缺失或功能进行性损伤(Kondo,et al.Journal ofImmunology.1993,150:4659-4671；Kondo,et al.Journal of Medical Virology.2004,74:425-433；Fisicaro,et al.Gastroenterology.2010,138:93-682.)，同时也可直接抑制宿主免疫系统的功能。故同时抑制HBV的DNA复制和HBsAg合成，这样的靶向治疗药物能够显著改善CHB患者的免疫再激活状况并明显缓解患者症状(WielandSF and FVChisari.JVirol.2005,79:80-9369；Kumar,et al.JVirol.2011,85:95-987；Woltman,etal.PLoS One.2011,6:e15324；Op den Brouw,et al.Immunology.2009,126:9-280.)。
HBsAg定量检测作为评估慢性乙型肝炎预后及治疗效果的重要生物标志物之一，在慢性感染者中却很少发现HBsAg被完全清除，但这仍然是乙肝治疗的最终目标。但目前常用的抗病毒药物如核苷(酸)类似物，主要作用是抑制HBV的DNA合成，而无法降低体内HBsAg的水平。
专利文献US2015/0210682 A1、US2016/0122344 A1、WO2015/173164以及CN105899508A等公开了如式A所示的喹嗪酮类化合物，具有降低体内HBsAg水平的性能。
式A中的R1～R6参见上述专利中所定义。
其中，尤其是专利文献CN105899508A公开的下式所示的化合物A1，能够降低体内HBsAg水平。
最近公开的PCT专利申请WO 2017/017042 A1中公开了式B所示的一类化合物，
该专利文献公开的一种优选化合物，如下式所示的化合物B1，
化合物B1中的喹嗪环与五元环共用的碳原子为手性碳，各有R和S两种构型，化合物B1为其中的两种顺式异构体的外消旋体。而公开的化合物B1制备方法中，会得到化合物B1及其反式异构体的混合体，需要通过手性制备分离才能得到化合物B1。该专利文献同时对化合物B1及其异构体进行了生物实验，结果显示化合物B1的抗HBV活性比其反式异构体的抗HBV活性更加显著。
由上述可知，喹嗪酮类化合物在抗HBV活性方面具有巨大的潜力，本领域技术人员也一直致力于寻找新的具有更好抗HBV活性的喹嗪酮类化合物。
发明内容
本发明旨在研发抗HBV活性总体效果好的新型化合物，在此提供一类可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的以喹嗪酮为母核的化合物，具体可细分为三种。
本发明提供的第一种用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其结构为式Ⅰ或式Ⅱ，
其中，
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基哌嗪基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基和杂环烷基羰基C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、氰基C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基，其中除氢以外的各基团为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中C1-6烷基和C3-7环烷基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；或者R6和R7组成4～7元环烷或杂环烷；
Y是CR8或N，R8选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中C1-6烷基和C3-7环烷基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代。
W是键、O、S、SO2或NR9，R9选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中C1-6烷基和C3-7环烷基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代。
本发明的一些较佳实施例中，
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、苯基甲基-N(甲基)-、叔丁氧基羰基哌嗪基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基磺酰基氨基乙氧基、甲基磺酰基乙氧基、氰基甲氧基、氰基丙氧基、氰基环丙基甲氧基、环丙基甲氧基、环己基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、咪唑基乙氧基、吗啉基乙氧基、2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基羰基甲氧基和四氢吡喃-4-基甲氧基；其中，
R1优选氢、氟、氯、溴、甲基或乙基，更优选氢或氟；
R2优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基磺酰基氨基乙氧基、甲基磺酰基乙氧基、氰基甲氧基、氰基丙氧基、氰基环丙基甲氧基、环丙基甲氧基、环己基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、咪唑基乙氧基、吗啉基乙氧基、2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基羰基甲氧基和四氢吡喃-4-基甲氧基，更优选甲氧基或甲氧基丙氧基；
R3优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基磺酰基氨基乙氧基、甲基磺酰基乙氧基、氰基甲氧基、氰基丙氧基、氰基环丙基甲氧基、环丙基甲氧基、环己基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、咪唑基乙氧基、吗啉基乙氧基、2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基羰基甲氧基和四氢吡喃-4-基甲氧基，更优选甲氧基或甲氧基丙氧基；
R4优选氢、氟、氯、溴、甲基或乙基，更优选氢或氟。
R5选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙酰基、叔丁氧基羰基、甲基磺酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苄基磺酰基。
R6和R7独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲基环丙基、苄基、苯基乙基。
Y是CR8或N；R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、环丙基、甲基环丙基、二氟甲基甲基、二氟甲基乙基、乙烯基甲基、炔丙基、羟基甲基炔丙基、氨基乙基、氨基戊基、苄基、苯基乙基，优选氢、甲基、乙基或异丙基。
W是键、O、S、SO2或NR9；R9选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、环丙基、甲基环丙基、二氟甲基甲基、二氟甲基乙基、乙烯基甲基、炔丙基、羟基甲基炔丙基、氨基乙基、氨基戊基、苄基、苯基乙基，优选氢、甲基或乙基。
另外一些较佳实施例中，R6和R7组成4～7元环烷或杂环烷时，其结构为式Ⅰ1或式Ⅱ2，
其中，
X1、X2、X3和X4中的一个或两个是CR12R13、O、S、SO2或NR14，其他的独立地是键或CR12R13；比如X1是CR12R13、O、S、SO2或NR14时，X2、X3和X4独立地是键或CR12R13；X2是CR12R13、O、S、SO2或NR14时，X1、X3和X4独立地是键或CR12R13等等；再比如，或者X1、X4是CR12R13、O、S、SO2或NR14时，X2和X3独立地是键或CR12R13。
R10、R11、R12和R13独立地选自氢和C1-6烷基，优选氢或甲基；
R14选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基，其中除氢以外的各基团为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代，R14优选氢、甲基、乙基、甲氧基丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或甲基磺酰基。
进一步优选的，X1是CH2，X2是CH2，X3是CH2或键，X4是键，R10和R11是甲基。
或者进一步优选的，X1、X2、X3和X4中的一个是O、S、SO2或NR14，一个是CH2，一个是CH2或键，以及最后一个是键，R10和R11是甲基，具体的比如：
X1是O、S、SO2或NR14，X2是CH2，X3是CH2或键，X4是键；或
X1是CH2，X2是O、S、SO2或NR14，X3是CH2或键，X4是键；或
X1是CH2，X2是CH2或键，X3是键，X4是O、S、SO2或NR14。
式Ⅰ或式Ⅱ的化合物可通过式Ⅰa或式Ⅱa的化合物水解得到，
其中，R1～R7、W和Y如前文所定义，R15为C1-6烷基，优选甲基或乙基。
式Ⅰa或式Ⅱa的化合物可以吲哚及其衍生物为原料，采用类似于专利文献US2015/0210682A1、US2016/0122344 A1、WO2015/173164以及CN105899508A公开的方法逐步成环制备。
本发明的提供的第二种用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式Ⅲ；
其中，
R1'选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基哌嗪基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基和杂环烷基羰基C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、氰基C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；
R2'和R3'独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基哌嗪基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基和杂环烷基羰基C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、氰基C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；或者R2'和R3'组成3～7元环烷或杂环烷；
R4'和R5'独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基哌嗪基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基和杂环烷基羰基C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、氰基C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；或者R4'和R5'组成3～7元环烷或杂环烷；
R6'和R7'独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中C1-6烷基和C3-7环烷基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；或者R6'和R7'组成4～7元环烷或杂环烷；
Q1、Q2和Q3独立地是键或CR8'R9'，其中R8'和R9'独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R8'和R9'组成3～7元环烷或杂环烷；
V1和V2独立地是O、S、SO2或NR0'，其中R0'选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基，其中除氢以外的各基团为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代。
本发明的一些较佳实施例中，
R1'选自氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、苯基甲基-N(甲基)-、叔丁氧基羰基哌嗪基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基磺酰基氨基乙氧基、甲基磺酰基乙氧基、氰基甲氧基、氰基丙氧基、氰基环丙基甲氧基、环丙基甲氧基、环己基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、咪唑基乙氧基、吗啉基乙氧基、2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基羰基甲氧基和四氢吡喃-4-基甲氧基；优选氢、氟、氯、溴、甲基或乙基，更优选氢或氟。
R2'、R3'、R4'和R5'独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、苯基甲基-N(甲基)-、叔丁氧基羰基哌嗪基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基磺酰基氨基乙氧基、甲基磺酰基乙氧基、氰基甲氧基、氰基丙氧基、氰基环丙基甲氧基、环丙基甲氧基、环己基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、咪唑基乙氧基、吗啉基乙氧基、2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基羰基甲氧基和四氢吡喃-4-基甲氧基；独立地优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基。
R6'和R7'独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、苄基、苯乙基。
Q1、Q2和Q3独立地是键或CR8'R9'，其中R8'和R9'独立地选自氢、氟、氯、甲基、、乙基、异丙基、三氟甲基；或者R8'和R9'组成3～7元环烷或杂环烷，比如环戊烷、环己烷、吡咯以及哌啶等等；
V1和V2独立地是O、S、SO2或NR0'；当V1或V2是NR0'时，R0'优选氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙酰基、叔丁氧基羰基、甲基磺酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苄基磺酰基等。
另外一些较佳实施例中，R6'和R7'组成4～7元环烷或杂环烷时，其结构为式Ⅲ1，
其中，
X1'、X2'、X3'和X4'中的一个或两个是CR12'R13'、O、S、SO2或NR14'，其他的独立地是键或CR12'R13'；比如X1'是CR12'R13'、O、S、SO2或NR14'时，X2'、X3'和X4'独立地是键或CR12'R13'；X2'是CR12'R13'、O、S、SO2或NR14'时，X1'、X3'和X4'独立地是键或CR12'R13'等等；再比如，或者X1'、X4'是CR12'R13'、O、S、SO2或NR14'时，X2'和X3'独立地是键或CR12'R13'。
R10'、R11'、R12'和R13'独立地选自氢和C1-6烷基，优选氢或甲基；
R14'选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基，其中除氢以外的各基团为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代，R14'优选氢、甲基、乙基、甲氧基丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或甲基磺酰基。
进一步优选的，X1'是CH2，X2'是CH2，X3'是CH2或键，X4'是键，R10'和R11'是甲基。
或者进一步优选的，X1'、X2'、X3'和X4'中的一个是O、S、SO2或NR14'，一个是CH2，一个是CH2或键，以及最后一个是键，R10'和R11'是甲基；具体的比如：
X1'是O、S、SO2或NR14'，X2'是CH2，X3'是CH2或键，X4'是键；或
X1'是CH2，X2'是O、S、SO2或NR14'，X3'是CH2或键，X4'是键；或
X1'是CH2，X2'是CH2或键，X3'是键，X4'是O、S、SO2或NR14'。
式Ⅲ的化合物可有式Ⅲa的化合物水解得到，
其中，R1'～R7'、V1、V2以及Q1～Q3如上述所定义，R15'为C1-6烷基。
式Ⅲa的化合物可以苯并杂环烷烃为原料，采用类似于专利文献US2015/0210682A1、US2016/0122344 A1、WO2015/173164以及CN105899508A公开的方法逐步成环制备。
本发明提供的第三种用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐；结构如式Ⅳ
其中，
U1、U2和U3中的一个为C(R2”)或N，另外两个为C(R3”)和C(R4”)；
R1”、R2”、R3”和R4”独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基哌嗪基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基和杂环烷基羰基C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、氰基C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代。
R5”和R6”独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中C1-6烷基和C3-7环烷基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；或者R5”和R6”组成4～7元环烷或杂环烷。
上述的C1-6烷基包括直链烷烃和支链烷烃，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等等。
上述的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、甲基环丙基等。
上述的3～7元杂环烷基包括环氧乙基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基等。
本发明的一些较佳实施例中，
R1”、R2”、R3”和R4”独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、苯基甲基-N(甲基)-、叔丁氧基羰基哌嗪基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基磺酰基氨基乙氧基、甲基磺酰基乙氧基、氰基甲氧基、氰基丙氧基、氰基环丙基甲氧基、环丙基甲氧基、环己基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、咪唑基乙氧基、吗啉基乙氧基、2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基羰基甲氧基和四氢吡喃-4-基甲氧基；其中，
R1”优选氢、氟、氯、溴、甲基或乙基，更优选氢或氟；
R2”优选氢、氟、氯、溴、甲基或乙基，更优选氢或氟；
R3”优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基磺酰基氨基乙氧基、甲基磺酰基乙氧基、氰基甲氧基、氰基丙氧基、氰基环丙基甲氧基、环丙基甲氧基、环己基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、咪唑基乙氧基、吗啉基乙氧基、2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基羰基甲氧基和四氢吡喃-4-基甲氧基，更优选甲氧基或甲氧基丙氧基；
R4”优选氢、氟、氯、溴、甲基或乙基，更优选氢或氟。
R5”和R6”独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、苄基、苯乙基。
本发明的一些较佳实施例中，R5”和R6”组成4～7元环烷或杂环烷时，其结构为式Ⅳ1，
其中，
X1”、X2”、X3”和X4”中的一个或两个是CR12”R13”、O、S、SO2或NR14”，其他的独立地是键或CR12”R13”；比如X1”是CR12”R13”、O、S、SO2或NR14”时，X2”、X3”和X4”独立地是键或CR12”R13”；X2”是CR12”R13”、O、S、SO2或NR14”时，X1”、X3”和X4”独立地是键或CR12”R13”等等；再比如，或者X1”、X4”是CR12”R13”、O、S、SO2或NR14”时，X2”和X3”独立地是键或CR12”R13”。
R10”、R11”、R12”和R13”独立地选自氢和C1-6烷基，优选氢或甲基；
R14”选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基，其中除氢以外的各基团为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代，R14”优选氢、甲基、乙基、甲氧基丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或甲基磺酰基。
进一步优选的，X1”是CH2，X2”是CH2，X3”是CH2或键，X4”是键，R10”和R11”是甲基。
或者进一步优选的，X1”、X2”、X3”和X4”中的一个是O、S、SO2或NR14”，一个是CH2，一个是CH2或键，以及最后一个是键，R10”和R11”是甲基；具体的比如：
X1”是O、S、SO2或NR14”，X2”是CH2，X3”是CH2或键，X4”是键；或
X1”是CH2，X2”是O、S、SO2或NR14”，X3”是CH2或键，X4”是键；或
X1”是CH2，X2”是CH2或键，X3”是键，X4”是O、S、SO2或NR14”。
关于U1、U2和U3，本发明的一些较佳实施例中，
U3为N，U1为C(R3”)，U2为C(R4”)；结构如式Ⅳ2，
其中，R3”选自氢、卤素和C1-6烷氧基，优选氯或甲氧基；
R4”选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3～7元杂环烷基和C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基，优选甲氧基丙氧基、甲氧基乙氧基、羟基丙氧基、苄氧基或甲基磺酰基乙氧基。
进一步的R1”选自氢、卤素和C1-6烷氧基，优选氢；
R5”为氢，R6”选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基优选叔丁基，羟基异丙基或羟基叔丁基；或者R5”和R6”组成4～7元环烷或杂环烷，优选5元环。
式Ⅳ的化合物可由式Ⅳa的化合物水解得到，
其中，U1、U2、U3、R1”、R5”和R6”如上述所定义，R15”为C1-6烷基。
式Ⅳa的化合物可以吡咯衍生物为原料，采用类似于专利文献US2015/0210682A1、US2016/0122344A1、WO2015/173164以及CN105899508A公开的方法逐步成环制备。也可采用下列路径逐步成环制备，
当然，本发明的上述每种化合物的各个基团不限于上述的优选基团，而且各个优选基团可任意组合。
本发明的一些优选的化合物如下，
本发明的一些更优选的式Ⅳ的化合物如下，
本发明提供的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物具有手性碳，具体制备时可通过合成或分离得到包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体在内的一系列物质。而通过常规方法可制备为药用盐的形式，包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明提供的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，可应用于制备抗HBV药物。
所述的抗HBV药物为抑制HBsAg合成或分泌，同时抑制HBV病毒复制的药物。
所述的抗HBV药物为片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散体、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液或贴剂。
所述的抗HBV药物可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的式Ⅰ～Ⅳ的化合物能够显著降低体内HBsAg水平，同时抑制HBV病毒的复制，可用于制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物。具有良好的药用属性，同时毒性也较低，药动学及药效学功能得到改善，其与HBV病毒结合的效率可大大增加，体内HBV病毒的清除率也可进一步提高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。未注明具体条件的实验方法，按照常规条件。
实施例1化合物A(式Ⅰ的化合物)
化合物A的合成路线
化合物A的制备过程中，具体条件以及操作可参考专利文献US2016/0122344 A1和CN105899508A等报道的类似反应。
实施例2化合物B(式Ⅲ的化合物)
化合物B的合成路线
化合物B的制备过程中，具体条件以及操作可参考专利文献US2016/0122344 A1和CN105899508A等报道的类似反应。
实施例3化合物C(式Ⅳ的化合物)
化合物C的制备过程中，具体条件以及操作可参考专利文献US2016/0122344 A1和CN105899508A等报道的类似反应。
实施例4化合物1
化合物1的合成路线
步骤1：制备中间体1
在0℃，将原料1(1.3g,5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入LiHMDS(11mL,1mol/LTHF solution)，搅拌半小时后，加入原料2(1.45g,5mmol)。在0℃搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释后，饱和盐水洗，再用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏去除有机溶剂。残留物用硅胶柱分离纯化得到所需产物中间体1(600mg，收率25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.59(m,2H),4.40-4.30(m,5H),3.85(m,1H),3.56(t,2H),3.38(s,3H),2.05(t,2H),1.51(t,3H),1.29(s,9H),1.04(s,9H).ESI-MS(m/z):462.5[M+1]+.
步骤2：制备中间体2
将中间体1(460mg)的四氢呋喃10mL溶液中加入100mg硼氢化钠，搅拌同时慢慢滴加0.5mL甲醇。滴加完后，在室温搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗，硫酸钠干燥。减压蒸馏所得残留物溶入二氯甲烷。所得溶液加入二异丙基乙基胺后，用冰水冷却到0℃。把预先配置好的吡啶三氧化硫的二甲亚砜溶液慢慢滴入。在此温度下继续搅拌30分钟。所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗，硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂给出粗产物中间体2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.80(s,1H),4.59(m,1H),4.45(m,1H),4.35(q,2H),4.22(m,1H),3.79(m,1H),3.54(t,2H),3.35(s,3H),2.04(t,2H),1.29(s,9H),1.04(s,9H).ESI-MS(m/z):418.5[M+1]+.
步骤3：制备中间体3
将上步所得中间体2溶入5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。用旋转蒸发仪蒸干。所得油状物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗。硫酸钠干燥后，减压蒸馏得到粗产物中间体3(150mg，收率50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H),4.30(t,2H),4.10(q,1H),4.10(td,1H),3.61(m,1H),3.50-3.40(m,3H),3.35(s,3H),2.09(t,2H),1.10(s,9H).ESI-MS(m/z):300.4[M+1]+.
步骤4：制备中间体4
将100mg中间体3溶入0.5mL乙醇和水的10：1混合溶液中，186mg反应原料3加入后，温度升到80℃，加热搅拌12小时。减压蒸馏去除溶剂。所得残留物溶入二甲氧基二乙醚，加入氯醌，升温到100℃，加热搅拌12小时。减压蒸馏后所得残留物经硅胶柱分离纯化得到中间体4(70mg，收率45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.28(s,1H),4.56(d,1H),4.51-3.30(m,5H),3.94(td,1H),3.58(t,2H),3.35(s,3H),2.09(t,2H),1.40(t,3H),0.90(s,9H).ESI-MS(m/z):438.5[M+1]+.
步骤5：制备化合物1
将44mg中间体4溶入1mL四氢呋喃和水的1：1混合溶液后，加入5mg氢氧化锂一水化合物。室温搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后，用1当量盐酸酸化。有机层用饱和盐水洗后，硫酸钠干燥。减压蒸馏后的粗产物1。用高压液相反相色谱进一步纯化得到19mg所需产物，即化合物1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),7.55(s,1H),4.60(d,1H),4.51(m,1H),4.35(q,2H),4.18(td,1H),3.56(t,2H),3.35(s,3H),2.09(t,2H),0.90(s,9H).ESI-MS(m/z):410.4[M+1]+.
实施例5化合物2
化合物2的合成路线
步骤1：中间体5由原料4为起始原料，采用实施例1中间体4相同的合成方法(步骤2-4)制得。ESI-MS(m/z):456.5[M+1]+
步骤2：化合物2由中间体5采用实施例1中步骤5水解制得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(s,1H),7.50-7.30(m,6H),5.21(s,2H),4.61(d,1H),4.50(m,1H),4.20(td,1H),0.90(s,9H).ESI-MS(m/z):428.4[M+1]+.
实施例6化合物3
化合物3的合成路线
步骤1：制备中间体6
将100mg中间体5以及Pd/C(10％)(50mg)缓慢加入乙醇(10mL)中，在氢气氛下加压，机械搅拌，得到粗制中间体6(60mg,收率70％)。ESI-MS(m/z):366.4[M+1]+
步骤2：制备中间体7
向60mg中间体6的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液中加入30mg碳酸钾和30mg碘甲烷，室温搅拌12小时。加入乙酸乙酯稀释后，依次经过水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏所得油状物经硅胶柱进一步分离纯化得到中间体7(60mg,收率90％)。ESI-MS(m/z):380.4[M+1]+.
步骤3：制备化合物3
化合物3由中间体7采用实施例1中步骤5水解制得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(s,1H),,4.61(d,1H),4.50(m,1H),4.20(td,1H),4.05(s,3H),0.90(s,9H).ESI-MS(m/z):352.4[M+1]+.
实施例7化合物4
化合物4的合成路线
步骤1：制备中间体8
将360mg中间体6的二氯甲烷(5mL)溶液加入三乙级胺(0.15mL,110mg)后冷却到0℃。300mg三氟甲基磺酸酸酐(Tf2O)慢慢滴加。滴加完成后在此温度下继续搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释和饱和食盐水洗后，竟无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗制中间体8(500mg,收率100％)。ESI-MS(m/z):498.5[M+1]+.
步骤2：制备中间体9
向250mg中间体8的甲基苯(40mL)溶液中加入100mg吡咯烷，500mg碳酸锶，59mgXant-Phos和31mg Pd2(dba)3反应混合物升温到110℃加热搅拌8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后用硅胶柱分离纯化得到中间体9。ESI-MS(m/z):419.5[M+1]+.
步骤3：制备化合物4
化合物4由中间体9采用实施例1中步骤5水解制得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),3.65-3.50(m,4H),4.61(d,1H),4.50(m,1H),4.20(td,1H),2.05-1.96(m,4H),0.90(s,9H).ESI-MS(m/z):391.4[M+1]+.
实施例8制备化合物5
化合物5按照化合物1相同的合成方法取得，其中步骤1所用的原料2使用原料5代替即可。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),7.58(s,1H),4.64(m,1H),4.51(m,1H),4.35(q,2H),3.56(t,2H),3.35(s,3H),2.30(m,2H)2.09(t,2H),1.6-1.50(m,1H),1.36(td,1H),1.13(s,3H),0.50(s,3H).ESI-MS(m/z):422.4[M+1]+.
实施例9化合物6
化合物6按照化合物3相同的合成方法取得，其中步骤2所用的碘甲烷使用甲氧基碘乙烷代替即可。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(s,1H),7.57(s,1H),4.60(d,1H),4.51(m,1H),4.39(t,2H),4.18(td,1H),3.60(t,2H),3.39(s,3H),0.90(s,9H).ESI-MS(m/z):396.4[M+1]+.
实施例10化合物7
化合物7按照化合物3相同的合成方法取得，其中步骤2所用的碘甲烷使用甲基磺酰基碘乙烷代替即可。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(s,1H),7.57(s,1H),4.60(d,1H),4.51(m,1H),4.40(t,2H),4.18(td,1H),3.91(s,3H),3.61(m,2H),0.90(s,9H).ESI-MS(m/z):444.5[M+1]+.
生物学实施例
HBV细胞系
HepG2.2.15细胞，一种HBV-表达细胞系在RPMI1640培养基(北京索莱宝生物医药科技有限公司)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(GEMINI)和最终浓度为200mg/L的G418(GIBCO)，并保存在5％CO2，37℃的环境中。
1、MTT法检测样品对HepG2.2.15细胞的毒性作用
将对数期的HepG2.2.15细胞悬液(8×104cell/mL)接种到96-孔板中(100μL/孔)，边缘用无菌PBS填充，常规培养24小时后，细胞单层贴壁均匀生长，吸去培养基，每孔加入100μL含有多种浓度的待测化合物(化合物1～7)的培养基，每个浓度设置3个复孔，并设空白对照组(不含测试化合物的培养基)。
培养72小时后，每孔加入20μL的含有MTT(BIOSHARP公司生产)的PBS缓冲液，继续培养4小时后，小心弃去各孔的培养基，加入150μL的DMSO，置摇床上低速震荡10分钟，使结晶充分溶解。使用酶标仪(BIORAD，JP，型号：680-18622)检测各孔吸光度OD值(检测波长为490nm，参考波长为630nm)。根据以下公式计算抑制率，进而可得出化合物Ⅰa抑制细胞生长的半数毒性浓度CC50值：
抑制率(％)＝(1-给药孔OD值/对照孔OD值)×100
表1化合物1～7对HepG2.2.15细胞的毒性数据
由表1结果可知，本发明所有实施例化合物1～7对HepG2.2.15细胞的半数毒性浓度CC50达到大于500μM，对HepG2.2.15细胞的毒性较小。
2、ELISA法检测样品对HBsAg分泌的抑制作用
HBsAg测定
将对数期的HepG2.2.15细胞悬液(2.5×104cell/mL)接种到24-孔板中(1mL/孔)，培养24小时后，吸去培养基，加入含有多种浓度的待测化合物(化合物1～7)的培养基，每个浓度设置3个复孔，并设空白对照组(不含测试化合物的培养基)、阳性对照组(含0.1μM的恩替卡韦ETV(中美上海施贵宝制药有限公司，批号：AAK4193)的培养基)。
常规培养，收集上清，-20℃保存。
使用HBsAg抗原检测试剂盒(上海科华生物工程股份有限公司，批号：201608302)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，将75μL的培养上清转移至测定板，同时设置阴性、阳性及空白对照组，将板密封并在37℃孵育1小时。撕去封片，将50μL的酶轭合物试剂添加到每个孔中。将板密封并在37℃孵育半小时。抛弃上清-酶-混合物并将孔用工作浓度洗涤液(以纯化水25倍稀释)洗涤5次，将残余液体在吸水薄页纸上拍干。向每个孔中添加50μL的底物A和B。在30分钟温育之后，每孔加入50μL的终止液，充分混匀，使用酶标仪(BIORAD，JP，型号：680-18622)检测各孔吸光度OD值(检测波长为490nm，参考波长为630nm)。根据以下公式计算抑制率：
HBsAg分泌抑制率(％)＝(1-给药孔OD值/对照孔OD值)×100
进而得出测试化合物抑制HBsAg分泌的半数抑制浓度IC50值(IC50定义为相比于空白对照，HBsAg分泌减少50％情况下的化合物浓度)。
表2特定物质的活性数据
由表2结果可知，本发明的实例化合物的抑制HBsAg分泌的半数抑制浓度IC50值远低于对照化合物ETV，抗HBV活性更加显著。
综上，本发明的实例化合物不仅细胞毒性较低，具有良好的药用属性，药动学及药效学功能得到改善，其与HBV病毒结合的效率可大大增加，体内HBV病毒的清除率也可进一步提高，该化合物能够显著降低体内HBsAg水平，同时抑制HBV病毒的复制，可用于制备治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (11)

1.一种用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐；结构如式Ⅳ
其中，
U1、U2和U3中的一个为C(R2”)或N，另外两个为C(R3”)和C(R4”)；
R1”、R2”、R3”和R4”独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基哌嗪基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基和杂环烷基羰基C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、氰基C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；
R5”和R6”独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中C1-6烷基和C3-7环烷基为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代；或者R5”和R6”组成4～7元环烷或杂环烷。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5”和R6”组成4～7元环烷或杂环烷时，其结构为式Ⅳ1，
其中，
X1”、X2”、X3”和X4”中的一个或两个是CR12”R13”、O、S、SO2或NR14”，其他的独立地是键或CR12”R13”；
R10”、R11”、R12”和R13”独立地选自氢和C1-6烷基；
R14”选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基磺酰基，其中除氢以外的各基团为未取代的或被1～3个独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、杂芳基、C3-7环烷基、3～7元杂环烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基的取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X1”是CH2，X2”是CH2，X3”是CH2或键，X4”是键，R10”和R11”是甲基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X1”、X2”、X3”和X4”中的一个是O、S、SO2或NR14”，一个是CH2，一个是CH2或键，以及最后一个是键，R10”和R11”是甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，U3为N，U1为C(R3”)，U2为C(R4”)；结构如式Ⅳ2，
其中，R3”选自氢、卤素和C1-6烷氧基；R4”选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3～7元杂环烷基和C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1”选自氢、卤素和C1-6烷氧基；R5”为氢，R6”选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；或者R5”和R6”组成4～7元环烷或杂环烷。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为下列化合物中的一种，
8.权利要求1～7任一项所述的化合物的制备方法，其包括步骤：式IVa的化合物水解得到式IV的化合物，
其中，U1、U2、U3、R1”、R5”和R6”如权利要求1～6中任一项所定义，R15”为C1-6烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式IVa的化合物中R1”为氢，R15”为乙基，其合成路线如下：
10.权利要求1～7任一项所述的化合物在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散体、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液或贴剂。
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