CN110938069A - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物合成领域，涉及一种利伐沙班中间体的制备方法，进一步用于制备利伐沙班，该合成方法操作简单，产品收率高、纯度高，可以满足工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种利伐沙班中间体的制备方法，及其在制备利伐沙班中的应用。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)是由德国拜尔公司研发的一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物，Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点，利伐沙班能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班，化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下。
利伐沙班有关其制备方法目前已经开展了很多研究工作。目前常见的制备方法主要包括文献US7157456、US7576111、US7585860、US7592339、US7598378、US20030153610、CN1900074、US2007149522、CN101821260中报道的制备方法。
在已有的制备方法中，每种方法都存在优缺点，本申请提供了一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法，该方法操作简单，所得产品纯度高，收率高，适合工业化生产。
发明内容
一种利伐沙班中间体及其利伐沙班的制备方法，包括如下步骤：
1)式1-1化合物与式1-2化合物在乙醇和水存在下反应；反应一段时间后，浓缩除去部分溶剂，进一步加入式1-2化合物，反应得到式1-3化合物；
2)式1-3化合物在羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶作用下反应，得到式1-4化合物；
3)式1-4化合物在乙醇胺、乙醇存在下反应一段时间后，加入20％的氢溴酸水溶液，得到式1-5化合物氢溴酸盐；
4)式1-5化合物氢溴酸盐在三乙胺存在下与式1-6化合物反应，得到利伐沙班粗品；利伐沙班粗品在N，N-二甲基甲酰胺及乙醇水混合溶液中重结晶，进一步在乙醇水溶液中重结晶，得到利伐沙班；
上述制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与式1-2化合物的质量比为1.1∶1。
上述制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与乙醇与水的质量体积比为1g∶64ml∶5.7ml。
上述制备方法，其中步骤1)反应在65℃条件下反应。
上述制备方法，其中步骤1)反应，向乙醇和水的混合溶剂中，加入式1-1化合物和式1-2化合物，加热至65℃反应，停止加热，降到室温，过滤，固体用90％的乙醇淋洗，母液蒸出一部分溶剂，向其中加入式1-2化合物，得到式1-3化合物。
上述制备方法，其中步骤2)反应，式1-3化合物与羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶的质量比为1∶0.83∶0.13。在一些实施方案中，上述步骤2)反应在60℃条件下反应。在一些实施方案中，上述步骤2)在四氢呋喃中反应；上述四氢呋喃与式1-3化合物的质量体积比为1g∶8.3ml。
上述制备方法，其中步骤3)反应，其中式1-4化合物与乙醇胺的质量比为1∶0.6。在一些实施方案中，上述步骤3)反应，在乙醇溶剂中反应；所述乙醇与式1-4化合物的质量体积比为1g∶7.7ml。
上述制备方法，其中步骤4)中，式1-5化合物的氢溴酸盐在乙酸乙酯和水中反应；所述式1-5化合物的氢溴酸盐与乙酸乙酯和水的质量体积比为1g∶10ml∶8ml。
上述步骤4)反应，其中式1-5化合物的氢溴酸盐与式1-6化合物的质量比为1∶0.5。
上述步骤4)反应，其中利伐沙班的粗品加入N，N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，过滤后，滴加乙醇水溶液，乙醇与水的体积比1∶3；进一步降温析出晶体，所得晶体加入乙醇水溶液中，所述乙醇水的体积比为8∶1。
本申请所用溶剂及试剂均为市售产品，未经纯化直接用于反应。
本发明方案不仅操作简单，产品收率高、纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1 式1-3化合物的制备
向反应瓶中加入乙醇(400ml)和水(40ml)，搅拌条件下，然后依次加入式1-1化合物6.2g和式1-2化合物(7.0g)，加热至65℃，反应3小时，停止加热，降到室温，过滤，固体用90％的乙醇(50ml)淋洗，母液蒸出400ml溶剂，向其中加入式1-2化合物(3.5g)，加热至65℃，反应3小时，停止加热，降温到室温，抽滤，固体用90％的乙醇(50ml)淋洗，合并两次抽滤得到的固体，干燥。得到式1-3化合物12.3g产品，HPLC纯度：98.7％。
实施例2 式1-4化合物的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃(100ml)，搅拌条件下，依次加入式1-3化合物(12g)，羰基二咪唑(10g)和4-二甲氨基吡啶(1.5g)，加热至60℃，反应1.5小时，停止加热，降温到室温，抽滤，固体用四氢呋喃(50ml)淋洗，干燥。得到式1-4化合物11g，HPLC纯度：97.5％。
实施例3 式1-5化合物氢溴酸盐的制备
向反应瓶中加入乙醇(90ml)，搅拌下条件，向其中依次加入式1-4化合物(11.7g)，乙醇胺(7.0g)，开始加热至70℃，反应1.5小时，降到65℃，向其中加入20％的氢溴酸溶液(55ml)，继续搅拌1小时，停止加热，降温到室温，抽滤，固体用乙醇(20ml)淋洗，干燥。得到式1-5化合物的氢溴酸盐9.0g，HPLC纯度96％。
实施例4 利伐沙班的制备
向反应瓶中加入乙酸乙酯(100ml)，水(80ml)，搅拌条件下，向其中加入式1-5化合物的氢溴酸盐(10g)和三乙胺(3.0g)，降温至10℃，向其中滴加式1-6化合物(5g)，然后升到室温，反应1小时，抽滤，固体用水(20ml)淋洗，干燥，得到11g粗品。
向反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)、利伐沙班粗产品(11g)，搅拌加热至75℃，继续搅拌至澄清，趁热过滤，滤液加热至75℃，搅拌条件下，向其中滴加乙醇水溶液(20ml，体积比1∶3)，滴加完毕，搅拌条件下，降温析晶，将至室温，抽滤，固体用乙醇水溶液(20ml，体积比8∶1)在加热回流下打浆30分钟，过滤，固体干燥。得到利伐沙班10g，纯度99.9％。
Claims (10)
1.一种利伐沙班中间体的制备方法，进一步用于制备利伐沙班，包括如下步骤：
1)式1-1化合物与式1-2化合物在乙醇和水存在下反应；反应一段时间后，浓缩除去部分溶剂，进一步加入式1-2化合物，反应得到式1-3化合物；
2)式1-3化合物在羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶作用下反应，得到式1-4化合物；
3)式1-4化合物在乙醇胺、乙醇存在下反应一段时间后，加入20％的氢溴酸水溶液，得到式1-5化合物氢溴酸盐；
4)式1-5化合物氢溴酸盐在三乙胺存在下与式1-6化合物反应，得到利伐沙班粗品；
5)利伐沙班粗品在N，N-二甲基甲酰胺及乙醇水混合溶液中重结晶，进一步在乙醇水溶液中重结晶，得到利伐沙班；
2.如权利要求1的制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与式1-2化合物的质量比为1.1∶1。
3.如权利要求1的制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与乙醇与水的体积质量比为1g∶64ml∶5.7ml；任选地，其中步骤1)反应在65℃条件下反应。
4.如权利要求3的制备方法，其中步骤1)反应，向乙醇和水的混合溶剂中，加入式1-1化合物和式1-2化合物，加热至65℃反应，停止加热，降到室温，过滤，固体用90％的乙醇淋洗，母液蒸出一部分溶剂，向其中加入式1-2化合物，得到式1-3化合物。
5.如权利要求1的制备方法，其中步骤2)反应，式1-3化合物与羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶的质量比为1∶0.83∶0.13；任选地，上述步骤2)反应在60℃条件下反应。
6.如权利要求1的制备方法，上述步骤2)在四氢呋喃中反应；任选地，上述四氢呋喃与式1-3化合物的质量体积比为1g∶8.3ml。
7.如权利要求1的制备方法，其中步骤3)反应，其中式1-4化合物与乙醇胺的质量比为1∶0.6；任选地，上述步骤3)反应，在乙醇溶剂中反应；任选地，所述乙醇与式1-4化合物的质量体积比为1g∶7.7ml。
8.如权利要求1的制备方法，其中步骤4)中，式1-5化合物的氢溴酸盐在乙酸乙酯和水中反应；任选地，所述式1-5化合物的氢溴酸盐与乙酸乙酯和水的质量体积比为1g∶10ml∶8ml。
9.如权利要求1的制备方法，上述步骤4)反应，其中式1-5化合物的氢溴酸盐与式1-6化合物的质量比为1∶0.5。
10.如权利要求1的制备方法，上述步骤4)反应，其中利伐沙班的粗品加入N，N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，过滤后，滴加乙醇水溶液，乙醇与水的体积比1∶3；进一步降温析出晶体，所得晶体加入乙醇水溶液中，所述乙醇水的体积比为8∶1。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200331 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |