CN112684092A - 利伐沙班中间体对映异构体杂质的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了检测利伐沙班中间体化合物(I)、(II)、(III)和(IV)的对映异构体的高效液相色谱方法,其中色谱柱填料为表面共价键合纤维素‑三(3,5‑二氯苯基氨基甲酸酯)硅胶或表面共价键合直链淀粉‑三(3,5‑二氯苯基氨基甲酸酯)硅胶,流动相选自85体积%‑95体积%乙腈‑水溶液、85体积%‑95体积%甲醇‑水溶液、85体积%‑95体积%乙醇‑水溶液或85体积%‑95体积%乙腈‑甲醇溶液且所述流动相中均包含0.05体积%‑0.1体积%二乙胺,该方法具有简单、专属性好、灵敏度高、耐用性好、结果稳定可靠等优点
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种检测利伐沙班中间体的各对映异构体杂质的分析方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)是一种新型口服抗凝药物,由拜耳和强生公司联合开发,用于预防和治疗血栓性疾病。
利伐沙班的结构式如下所示
利伐沙班的手性中心是(S)构型,(R)构型利伐沙班是其对映异构体,两者在毒理、药效及药代等方面存在差异,因此从手性药物的质量和安全性方面考虑,必须严格控制(R)构型利伐沙班杂质的含量。
根据《手性药物质量控制研究技术指导原则》的要求:原料药制备工艺研究时,应根据手性中心的引入方式,采取有效的过程控制手段,严格控制手性原料与每步反应产物的光学纯度。
利伐沙班常规的合成路线如下所示:
该路线中,由化合物(IV)开始引入手性中心,后续的化合物(III)、(II)、(I)中都可能含有对映异构体杂质,这样各步反应都可能产生外消旋化,影响已有的手性中心。因此,利伐沙班合成研究时,需要密切关注各中间体手性纯度的变化,特别是化合物(I)是利伐沙班最关键的中间体,控制好化合物(I)合成过程中各对映异构体杂质的含量直接影响利伐沙班的质量。
专利文献CN103822997A公开了一种利伐沙班中间体4-{4-[(5(s)-5-氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(即化合物(I))的分析检测方法,采用高效液相色谱法,色谱柱为安捷伦SB-C18,流动相为高氯酸水溶液和甲醇,梯度洗脱,该文献称可以将利伐沙班中间体峰和杂质峰完全分离。然而该方法有缺陷:高氯酸是危险化学品,需要特殊管理;梯度洗脱较复杂;没有公开杂质的具体结构,无法获知所述杂质是否为对映异构体杂质;本发明人重复该文献方法,检测了含有化合物(I)以及其合成过程中各对映异构体杂质的样品,发现该文献方法实际上无法有效分离化合物(I)及其对映异构体,也无法同时有效分离其他的对映异构体。
专利文献CN104833740A公开了一种利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基}-3-吗啉酮及其对映异构体的检测方法,包括以下步骤:用流动相配制样品溶液,正相高效液相色谱检测,固定相是表面涂敷纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶,流动相是正己烷-乙醇-二乙胺溶液(含正己烷30份~60份、乙醇70份~40份和二乙胺0.1份~0.5份)。本发明人重复了该检测方法发现:(1)化合物(I)是盐酸盐形式,与该文献流动相的互溶性差,易析出,严重影响色谱柱的使用和检测结果;(2)流动相中二乙胺含量偏高,易造成化合物(I)降解,结果不准确;(3)该方法只能检测化合物(I)的游离碱及其对映异构体,无法检测化合物(I)合成过程中其他的对映异构体。
综上所述,现有技术方法不适于检测利伐沙班中间体化合物(I)合成过程中的各对映异构体杂质,亟需开发新的分析方法来解决这一问题。
发明内容
针对现有技术的问题,本发明的目的是提供一种检测利伐沙班中间体化合物(I)合成过程中各对映异构体杂质的分析方法,其有助于利伐沙班中间体的合成研究和质量控制。
根据本发明目的,本发明提供了一种检测利伐沙班中间体的对映异构体的高效液相色谱方法:
其中所述利伐沙班中间体选自利伐沙班中间体化合物(I)、(II)、(III)或(IV)中的一种或多种,其中色谱柱填料为表面共价键合纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)硅胶或表面共价键合直链淀粉-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)硅胶,流动相选自85体积%-95体积%乙腈-水溶液、85体积%-95体积%甲醇-水溶液、85体积%-95体积%乙醇-水溶液或85体积%-95体积%乙腈-甲醇溶液,且所述流动相中均包含0.05体积%-0.1体积%二乙胺。
在一个或多个实施方式中,所述流动相选自85体积%-95体积%乙腈-水溶液、85体积%-95体积%甲醇-水溶液、85体积%-95体积%乙醇-水溶液或85体积%-95体积%乙腈-甲醇溶液,且所述流动相中均含有0.05体积%二乙胺或0.1体积%二乙胺。
在一个或多个实施方式中,所述流动相选自90体积%乙腈-水溶液、85体积%甲醇-水溶液、90体积%甲醇-水溶液、85体积%乙醇-水溶液、90体积%乙醇-水溶液、90体积%乙腈-甲醇溶液或95体积%乙腈-甲醇溶液,且所述流动相中均包含0.05体积%二乙胺或0.1体积%二乙胺。
本发明中,除非特别说明,“体积%”表示体积百分比。例如,“85体积%-95体积%乙腈-水溶液”表示,以例如流动相总体积计算,乙腈体积含量为85体积%-95体积%的乙腈的水溶液。又例如,“0.05体积%二乙胺”表示,以例如流动相总体积计算,二乙胺的体积含量为0.05体积%。根据上述表示方法可以类推本文中其他溶液的组成。
本发明中,除非特别说明,“水”表示适于高效液相色谱检测用的纯化水。
在一个或多个实施方式中,所述色谱柱的填料粒径为5μm,柱内径为4.6mm,色谱柱长为250mm或150mm。
在一个或多个实施方式中,色谱柱可为市售,有多种品牌可供选择,例如包括但不限于大赛璐公司手性柱CHIRACPAK IC或CHIRACPAK IE。CHIRACPAK IC的填料是表面共价键合纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)硅胶,填料粒径为5μm,柱内径为4.6mm,柱长为250mm或150mm。CHIRACPAK IE的填料是表面共价键合直链淀粉-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)硅胶,填料粒径为5μm,柱内径为4.6mm,柱长为250mm或150mm。
在一个或多个实施方式中,在流动相中添加0.05体积%-0.10体积%的二乙胺可以改善色谱峰形拖尾,增加分离效果,从而提高检测精确度。
在一个或多个实施方式中,流动相流速为0.8-1.2mL/min,等度洗脱,检测波长为240-250nm,柱温为25-35℃。
在一个或多个实施方式中,流动相流速为0.9-1.1mL/min,检测波长为243-247nm,柱温为30-35℃。
在一个或多个实施方式中,流动相流速为1.0mL/min,检测波长为245nm,柱温为30℃。
在一个或多个实施方式中,称取待测样品,用选自甲醇、乙醇、水或其混合物的溶剂溶解样品,从而配制为样品溶液,将所述样品溶液注入高效液相色谱仪,完成检测。
在一个或多个实施方式中,所述溶剂选自水、5-10体积%甲醇-水溶液或5-10体积%乙醇-水溶液。
在一个或多个实施方式中,所述溶剂为10体积%乙醇-水溶液。
在一个或多个实施方式中,所述样品溶液的浓度为0.4μg/mL-1.5mg/ml。
在一个或多个实施方式中,所述样品溶液的进样量为5-10μl。
在一个或多个实施方式中,所述样品溶液的制备方法采用分析领域的常规操作。
在一个或多个实施方式中,根据检测目的的不同,所述样品溶液可以包括分离度溶液、定量限溶液、供试品溶液等。
在一个或多个实施方式中,为了考察分析方法的分离度,制备分离度溶液作为样品溶液。分离度溶液的浓度为0.4μg/ml~0.1mg/ml。分离度溶液的制备方法例如:分别精密称取化合物(I)、(II)、(III)和(IV)的对映异构体对照品各约20mg,于100mL量瓶中,加溶剂超声溶解,并定容至刻度,摇匀,得到0.2mg/mL的混合储备液;精密移取上述混合储备液1ml,于50ml量瓶中,用溶剂定容至刻度,得到4μg/mL的分离度溶液。
在一个或多个实施方式中,为了考察分析方法的定量限,制备定量限溶液作为样品溶液。定量限溶液的制备方法是取上述分离度溶液逐级稀释,定量限溶液的浓度为0.2~0.6μg/mL。例如:精密移取上述4μg/mL的分离度溶液2ml,于20ml量瓶中,用溶剂定容至刻度,得到0.4μg/mL的定量限溶液。信噪比约为10的定量限溶液的浓度即为定量限浓度。
在一个或多个实施方式中,为了检测如下所示利伐沙班中间体化合物(I)合成过程中的取样样品,制备供试品溶液作为样品溶液
供试品溶液的浓度为0.8~1.5mg/ml。供试品溶液的制备方法例如:精密称取该合成过程中的取样样品20.0mg,置于20mL量瓶中,加溶剂超声溶解,继续用溶剂定容至刻度,摇匀,制备得到1.0mg/ml的供试品溶液。
本发明分析方法中,根据样品溶液的高效液相色谱图,采用峰面积归一化法计算样品溶液中每个对映异构体的含量,计算公式为:
其中,A对映异构体表示每个对映异构体峰的峰面积,A总表示各对映异构体峰的总峰面积。
本发明分析方法进行了方法学研究,内容包括专属性、系统适应性和定量限等。
在一个或多个实施方式中,在专属性研究中,采用本发明分析方法,可以同时有效分离利伐沙班中间体化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的对映异构体,各峰之间的分离度都不低于1.5。
在一个或多个实施方式中,在系统适应性研究中,采用本发明分析方法,利伐沙班中间体化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的对映异构体峰面积的相对标准偏差RSD均小于2.0%,保留时间的相对标准偏差均小于1.0%。
在一个或多个实施方式中,在定量限研究中,采用本发明分析方法的灵敏度高,利伐沙班中间体化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的对映异构体的定量限为0.2-0.6ug/mL。
与现有技术相比,本发明方法具有以下优势:
(1)采用常规正相高效液相色法检测对映异构体时易产生相互干扰,存在溶解性差、杂质峰分离效果差、检测时间长等诸多问题。本发明根据样品溶液的性质,创造性地采用反相高效液相色谱法进行分离检测,通过优化色谱条件和样品溶剂,取得了意想不到的技术效果,可以同时有效分离利伐沙班中间体化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的对映异构体,各峰之间的分离度都不低于1.5。经方法学研究,本发明专属性好,系统适应性强,灵敏度高。
(2)盐酸盐形式的利伐沙班中间体(I)样品可以用本发明的样品溶剂直接溶解,不必预先对其进行游离处理,操作简单,可选择的溶剂范围宽,样品溶解性良好。
(3)等度洗脱,操作简便。
(4)方法耐用性好,色谱条件适度变化不影响检测,结果稳定可靠。
(5)经大量实验验证,本发明分析方法完全满足同时检测利伐沙班中间体化合物(I)合成过程中各对映异构体杂质的要求,能够快速准确地定量检测,为合成工艺优化和产品质量控制提供了可靠的分析方法。
附图说明
图1是实施例1分离度溶液的高效液相色谱图。
图2是实施例1定量限溶液的高效液相色谱图。
图3是实施例2分离度溶液的高效液相色谱图。
图4是实施例2定量限溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于进一步理解本发明,但本发明的内容并不仅仅局限于这些实施例。对本领域技术人员显而易见的是,对于材料和方法的诸多改变可在不脱离本发明范围的情况下实现。
实施例所用的各种原料和试剂均为商购获得,有机溶剂采用色谱级。
实施例所用的色谱仪:Agilent1260液相色谱系统。
实施例1
配制分离度溶液:分别精密称取化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的对映异构体对照品各约20~22mg,于100mL量瓶中,加10%乙醇-水溶液超声溶解,并定容至刻度,摇匀,得到浓度约为0.2mg/mL的混合储备液;精密移取上述混合储备液1ml,于50ml量瓶中,用溶剂定容至刻度,得到浓度约为4μg/mL的分离度溶液。
系统适用性溶液同分离度溶液。
配制定量限溶液:精密移取上述分离度溶液逐级稀释,得到定量限溶液,信噪比约为10的定量限溶液的浓度即为定量限浓度。
高效液相色谱条件:色谱柱CHIRACPAK IC,4.6×250mm,5μm;流动相:含0.1%二乙胺的90%乙醇-水溶液,等度洗脱,流速1.0mL/min;检测波长245nm;柱温30℃;取实施例1的分离度溶液、系统适用性溶液、定量限溶液的进样量均为10μl。
检测结果如下:
图1所示分离度溶液的图谱中,各对映异构体峰的分离度分别为4.6、3.5、10.2,专属性好。
系统适应性溶液重复进样6次,各对映异构体峰面积的相对标准偏差(RSD)分别为0.9%、0.4%、1.3%、0.6%,均小于2.0%,保留时间的相对标准偏差分别为0.1%、0%、0.3%、0.1%,均小于1.0%,重复性良好。
图2所示定量限溶液的图谱中,各对映异构体峰的信噪比分别为29、27、20、25,灵敏度良好,化合物(I)的对映异构体的定量限0.36ug/mL,化合物(II)的对映异构体的定量限0.40ug/mL,化合物(III)的对映异构体的定量限0.37ug/mL和化合物(IV)的对映异构体的定量限0.53ug/mL。
实施例2
配制分离度溶液:分别精密称取化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的的对映异构体对照品各约20~22mg,于100mL量瓶中,加10%甲醇-水溶液超声溶解,并定容至刻度,摇匀,得到浓度约为0.2mg/mL的混合储备液;精密移取上述混合储备液1ml,于50ml量瓶中,用溶剂定容至刻度,得到浓度约为4μg/mL的分离度溶液。
系统适用性溶液同分离度溶液。
配制定量限溶液:精密移取上述分离度溶液逐级稀释,得到定量限溶液,信噪比约为10的定量限溶液的浓度即为定量限浓度。
高效液相色谱条件:色谱柱CHIRACPAK IC,4.6×250mm,5μm;流动相:含0.05%二乙胺的85%甲醇-水溶液,等度洗脱,流速1.2mL/min;检测波长247nm;柱温30℃;取实施例2的分离度溶液、系统适用性溶液、定量限溶液,进样量均为10μl。
检测结果如下:
图3所示分离度溶液的图谱中,各对映异构体峰的分离度分别为5.1、7.4、8.5,专属性好。
系统适应性溶液重复进样6次,各对映异构体峰面积的相对标准偏差(RSD)分别为1.4%、0.7%、1.0%、0.7%,均小于2.0%,保留时间的相对标准偏差分别为0.2%、0.1%、0.1%、0.3%,均小于1.0%,重复性良好。
图4所示定量限溶液的图谱中,各对映异构体峰的信噪比分别为22、27、18、21,灵敏度良好,化合物(I)的对映异构体的定量限0.40ug/mL,化合物(II)的对映异构体的定量限0.23ug/mL,化合物(III)的对映异构体的定量限0.36ug/mL和化合物(IV)的对映异构体的定量限0.45ug/mL。
实施例3
配制分离度溶液:分别精密称取化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的的对映异构体对照品各约20~22mg,于100mL量瓶中,加5%乙醇-水溶液超声溶解,并定容至刻度,摇匀,得到浓度约为0.2mg/mL的混合储备液;精密移取上述混合储备液1ml,于50ml量瓶中,用溶剂定容至刻度,得到浓度约为4μg/mL的分离度溶液。
系统适用性溶液同分离度溶液。
配制定量限溶液:精密移取上述分离度溶液逐级稀释,得到定量限溶液,信噪比约为10的定量限溶液的浓度即为定量限浓度。
高效液相色谱条件:色谱柱CHIRACPAK IC,4.6×250mm,5μm;流动相:含0.05%二乙胺的95%乙腈-水溶液,等度洗脱,流速0.9mL/min;检测波长245nm;柱温25℃;取实施例3的分离度溶液、系统适用性溶液、定量限溶液进样量均为10μl。
检测结果如下:
分离度溶液的图谱中各对映异构体峰的分离度分别为10.2、1.5、1.5,专属性好。
系统适应性溶液重复进样6次,各对映异构体峰面积的相对标准偏差(RSD)均小于2.0%,保留时间的相对标准偏差均小于1.0%,重复性良好。
定量限溶液的图谱中各对映异构体峰的信噪比分别为16、34、13、31,灵敏度良好。
实施例4
高效液相色谱条件:色谱柱CHIRACPAK IC,4.6×250mm,5μm;流动相:含0.05%二乙胺的85%乙醇-水溶液,等度洗脱,流速0.8mL/min;检测波长240nm;柱温35℃;取实施例1的分离度溶液、系统适用性溶液、定量限溶液进样量均为10μl。
检测结果如下:
分离度溶液的图谱中各对映异构体的分离度分别为8.7、2.6、4.2,专属性好。
系统适应性溶液重复进样6次,各对映异构体峰面积的相对标准偏差(RSD)均小于2.0%,保留时间的相对标准偏差均小于1.0%,重复性良好。
定量限溶液的图谱中各对映异构体的信噪比分别为21、14、26、13,灵敏度良好。
实施例5
高效液相色谱条件:色谱柱CHIRACPAK IE,4.6×250mm,5μm;流动相:含0.1%二乙胺的90%乙腈-甲醇溶液,等度洗脱,流速1.0mL/min;检测波长250nm;柱温30℃;取实施例1的分离度溶液、系统适用性溶液、定量限溶液进样量均为5μl。
检测结果如下:
分离度溶液的图谱中各对映异构体的分离度分别为3.7、1.8、5.1,专属性好。
系统适应性溶液重复进样6次,各对映异构体峰面积的相对标准偏差(RSD)均小于2.0%,保留时间的相对标准偏差均小于1.0%,重复性良好。
定量限溶液的图谱中各对映异构体的信噪比分别为27、19、21、15,灵敏度良好。
实施例6
如下所示利伐沙班中间体化合物(I)的合成路线:
精密称取产物粗品30mg,于20mL量瓶中,加5%甲醇-水溶液超声溶解,并定容至刻度,摇匀,得到1.5mg/mL的供试品溶液。
色谱条件同实施例1。取供试品溶液10μl进样分析。
供试品溶液中检出化合物(I)的对映异构体含量0.12%,化合物(II)的对映异构体的含量0.07%,化合物(III)的对映异构体的含量0.04%,化合物(IV)的对映异构体未检出。
实施例7
利伐沙班中间体化合物(I)的合成路线同实施例6。
精密称取产物20mg,于20mL量瓶中,加水超声溶解,并定容至刻度,摇匀,得到1.1mg/mL的供试品溶液。
色谱条件同实施例1。取供试品溶液进样10μl进样分析。
供试品溶液中可检出化合物(I)的对映异构体含量0.16%,其他对映异构体杂质均未检出。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述流动相选自85体积%-95体积%乙腈-水溶液、85体积%-95体积%甲醇-水溶液、85体积%-95体积%乙醇-水溶液或85体积%-95体积%乙腈-甲醇溶液,且所述流动相中均含有0.05体积%二乙胺或0.1体积%二乙胺。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述流动相选自90体积%乙腈-水溶液、85体积%甲醇-水溶液、90体积%甲醇-水溶液、85体积%乙醇-水溶液、90体积%乙醇-水溶液、90体积%乙腈-甲醇溶液或95体积%乙腈-甲醇溶液,且所述流动相中均包含0.05体积%二乙胺或0.1体积%二乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述色谱柱填料的粒径为5μm、色谱柱内径为4.6mm、色谱柱长250mm或150mm。
5.根据权利要求1所述的方法,其中流动相流速为0.8-1.2mL/min,等度洗脱,检测波长为240-250nm,柱温为25-35℃;优选地,流动相流速为0.9-1.1mL/min,检测波长为243-247nm,柱温为30-35℃;更优选地,流动相流速为1.0mL/min,检测波长为245nm,柱温为30℃。
6.根据权利要求1所述的方法,其中称取待测样品,用选自甲醇、乙醇、水或其混合物的溶剂溶解样品,从而配制为样品溶液,将所述样品溶液注入高效液相色谱仪,完成检测;优选地,所述溶剂选自水、5-10体积%甲醇-水溶液或5-10体积%乙醇-水溶液;更优选地,所述溶剂为10体积%乙醇-水溶液。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述样品溶液的浓度为0.4μg/mL-1.5mg/ml。
8.根据权利要求6所述的方法,样品溶液的进样量为5-10μL。
9.根据权利要求1所述的方法,其中采用峰面积归一化法计算所述各对映异构体的含量。
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