JP2012525337A

JP2012525337A - リバロキサバン及びその中間体の調製方法

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Publication number: JP2012525337A
Application number: JP2012507552A
Authority: JP
Inventors: ボドゥリプラブダス; ウィーラタンガガミニ
Original assignee: アポテックスファーマケムインコーポレイティド
Priority date: 2009-04-28
Filing date: 2010-04-28
Publication date: 2012-10-22
Also published as: EP2424847B1; US20100273798A1; NZ595942A; CA2759828C; WO2010124385A1; CA2759828A1; AU2010242496B2; CN102844309A; MX2011011328A; EP2424847A4; BRPI1007768A2; US8101609B2; IL215999A; AU2010242496A1; EP2424847A1; US20100273790A1; KR20120104077A; IL215999A0; US7816355B1

Abstract

本発明は、第１の塩基の存在下で、式９の化合物を式８の化合物と反応させる段階を含んでなる、Ｓ−リバロキサバン及び／又はＲ−リバロキサバンの調製のための方法を提供する。

Description

本発明は、有機化合物の化学合成分野、特にリバロキサバン及びその中間体の合成のための方法に関する。

リバロキサバン（１）
（５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド）は、低分子であり、且つ経口で投与可能な抗凝固薬である。当該医薬品は、セリンプロテアーゼ第Ｘａ因子（ＦＸａ）の活性型を直接阻害する。リバロキサバンは、様々な血栓塞栓性疾患、特に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、心筋梗塞、狭心症、血管形成術又は大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、脳卒中、一過性虚血性発作、及び末梢動脈閉塞性疾患の予防及び治療に使用可能である。

リバロキサバンは、ＷＯ０１/４７９１９において開示され、次の構造：

を有する。

ＵＳ２００７／０１４９５２２は、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド及び（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール及び４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを出発原料とする、５−クロロ−Ｎ−［｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル］−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法に関する。

ＵＳ２００７／００６６６１１は、水素化触媒の存在下で４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させることによる４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの調製方法に関し、脂肪族アルコール中で反応が生じることを特徴とする。

ＵＳ７，３５１，８２３は、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン，４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン及び５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを出発原料とする、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法に関する。

ＷＯ２００９／０２３２３３は、置換オキサゾリジノン誘導体及び医薬として許容されるその塩である新規化合物に関する。より具体的には、この発明は、リバロキサバンの誘導体である新規オキサゾリジノン化合物に関する。この発明はまた、第Ｘａ因子の選択的阻害剤、例えばリバロキサバンを投与することによって有利に治療される疾患及び疾病を治療するための方法における開示された化合物及び組成物の使用と共に、この発明の１又は複数の化合物及び担体を含んでなる発熱物質非含有の組成物を提供する。

本発明は、１つには、スキーム１中の式８ａ、８ｂ又は８ｃの化合物を式９の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドと反応させることによってリバロキサバンを調製することに基づく。

本発明は、リバロキサバンの調製方法、リバロキサバンの調製において有用な様々な中間体及びこれらの中間体の調製方法に関する。

本発明の実施形態において、リバロキサバン及びその中間体は、スキーム１に記載される代表的な方法によって調製することができる。これらの反応のための代表的な試薬及び条件は明細書中に開示される。

本発明の実施形態において、リバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体は、スキーム１の式４の化合物を（Ｓ）−鏡像異性体（すなわち、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン）と置換し、スキーム１ａにおいて示される立体化学を有する化合物を調製することによる本発明の方法によって調製される。

本発明の実施形態において、Ｓ−リバロキサバン及び／又はＲ−リバロキサバンの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：

の化合物を、
式８：

の化合物と反応させる段階を含んでなる方法であり、
上記式中、
Ｒ^４は：

から成る群から選択され、
ここで、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、これらはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８の化合物が式８ａ及び／又は８ａａ：

の化合物である、明細書中に記載される方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８の化合物が、式８ｂ及び／又は８ｂａ：

本発明の実施形態において、式８の化合物が、式８ｃ及び／又は８ｃａ：

本発明の実施形態において、式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）、
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を、任意には第２の塩基の存在下で、
式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：

（式中、Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、これらはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：

の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７：

（式中、Ｌ^２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式５ａ：

（式中、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式５ａ：

（式中、Ｒ^１は、アルキル又は置換アルキルである）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式５ｂ：

の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式６：

の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａ１：

本発明の実施形態において、式８ａ１：

本発明の実施形態において、式８ａ２：

の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと共に単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃ１：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃ２：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃ３：

の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：

（式中、Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物が形成される段階を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘはハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：

の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６ａの化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：

（式中、Ｌ^２は、式４ａに関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階、及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換の段階を含んでなる方法が提供される。

本発明の実施形態において、式６ａ：

の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ａａ１：

本発明の実施形態において、式８ａａ１：

本発明の実施形態において、式８ａａ２：

の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。

本発明の実施形態において、式８ｃａ１：

本発明の実施形態において、式８ｃａ２：

本発明の実施形態において、式８ｃａ３：

の化合物が提供される。

本発明の他の態様及び特徴は、添付図と共に以下の本発明の特定の実施形態の説明を検討することによって当業者に明らかであろう。

詳細な説明
本明細書で用いられる場合、用語「置換」は、化合物上の水素原子の置換基との置換を意味する。置換基は、非水素原子、あるいは少なくとも１つの原子が非水素原子でありそして１又は複数の原子が水素原子又は非水素原子である複数の原子であってよい。例えば、置換化合物は：Ｒ’’、ＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＳＲ’’、ハロゲン、ＳｉＲ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＣＯ_２Ｒ’’、ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、ＣＮ、及びＮＯ_２から成る群から選択される１又は複数の置換基を含んでよく、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いられる場合、各Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は：水素、ハロゲン、酸素、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、及びアリールアルキル基から成る群から独立して選択されてよい。

本明細書で単独又は他の置換基の一部として用いられる場合、用語「アルキル」は、特に記載しない限り、指定の炭素原子数（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０又は１−１０員環は、１−１０個の炭素を意味する）を有する飽和の直鎖又は分岐鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、或いはこれらの組合せを意味する。アルキル中の炭素原子数に指示のない場合、文脈で他に指示されない限り、１−１０個の炭素を意味する。飽和炭化水素ラジカルの実施例は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体等の基を含むがこれに限定されない。

本明細書で単独又は他の置換基の一部として用いられる場合、用語「アリール」は、特に記載しない限り、共に融合される又は共有結合で結合される単環又は複数の環（大抵の場合、１−３の環）である多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。「アリール」は、「ヘテロアリール」基を含むがこれに限定されない。「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むアリール基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には酸化型であり、窒素原子は任意には四級化されたものである。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合されてよい。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な実施例は：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。用語「アリール」は、他の用語と組合せて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上述の通りアリール及びヘテロアリール環のどちらも含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合されたこれらのラジカルを含むことを意味し（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、等）、このアルキル基は炭素原子を含む基（例えば、メチレン基）が例えば、酸素原子で置換されているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、等）を含む。

本発明は、リバロキサバンの調製方法、リバロキサバンの調製において有用な様々な中間体、及びこのような中間体の調製方法に関する。

試薬の適当な選択によって、本発明の方法はリバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体の調製に同等に適用できることは、当業者によって認識される。本発明の（式４の化合物）（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンと置換することによって、リバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。本発明の方法は、リバロキサバンの両方のエナンチオマーの調製を含む。

本発明の実施形態によれば、（Ｓ）−リバロキサバン及び／又は（Ｒ）−リバロキサバンの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：

の化合物を式８：

（式中、
Ｒ^４は、以下の：

の１つであり
式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させる段階を含んでなる方法が提供される。

第１の塩基は、アミドの脱プロトンに適当な強塩基としてよい。第１の塩基は、有機金属化合物としてよい。有機金属化合物は、有機マグネシウム、有機亜鉛、有機ナトリウム、有機リチウム化合物及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。第１の塩基は、アルキルマグネシウムハライド、アリールマグネシウムハライド、アルキル亜鉛ハライド、アルキルリチウム、アリールリチウム、リチウムヘキサアルキルジシルアジド、ナトリウムヘキサアルキルジシルアジド、カリウムヘキサアルキルジシルアジド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、Ｌ−セレクトリド（selectride）、スーパーヒドリド（superhydride）、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジアルキルアミド、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。第１の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ｎ−ブチルリチウム、又はカリウムｔ−ブトキシドであってよい。第１の塩基は、無機塩添加物、例えばＸがハロゲンであるＬｉＸ又はＣｕＸ等と組合わされてよい。

式８の化合物の式９の化合物との反応は、第１の溶媒中で行ってよい。第１の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒である。第１の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族、及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

本発明の実施形態によれば、式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基；及び
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：

一部の実施形態において、式３の化合物は、式中Ｌ^１がハロゲンであり、ＧがＯＲ^１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、式中Ｌ^１がクロロであり、Ｒ^１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１がクロロであり、Ｒ^１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１及びＧがイミダゾールである化合物である。

一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２がクロロである化合物である。

第２の塩基は、無機又は有機であってよい。第２の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第２の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

式２の化合物の式３の化合物との反応は、第２の溶媒中で行ってよい。第２の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

第３の塩基は、適当な非求核塩基であってよい。第３の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド、リチウムジアルキルアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド及びｎ−ブチルリチウムから成る群から選択されてよい。

式５の化合物の式４の化合物との反応は、第３の溶媒中で行ってよい。第３の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒であってよい。第３の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

本発明の実施形態によれば、式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４：

の化合物を形成する段階、及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６の化合物を式３：

一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２が、スルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２が、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ^２がクロロである化合物である。

一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１がハロゲンであり、ＧがＯＲ^１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１がクロロであり、Ｒ^１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１がクロロであり、Ｒ^１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１及びＧがイミダゾールである化合物である。

第４の塩基は、無機又は有機であってよい。第４の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第４の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

式２の化合物の式４の化合物との反応は、第４の溶媒中で行ってよい。第４の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

第５の塩基は、無機又は有機であってよい。第５の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第５の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

一部の実施形態において、式２の化合物は塩基なしに式４の化合物で処理され、式７の中間体が得られてよく、式６の化合物を得るための第４の塩基での処理の前に、当該中間体は単離されても単離されなくてもよい。

式６の化合物の式３の化合物との反応は、第５の溶媒中で行ってよい。第５の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

本発明の実施形態によれば、式８ｃ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：

一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ^１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ^１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、ＸがクロロでありＲ^１がメチルである化合物である。

第６の塩基は、無機又は有機であってよい。第６の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第６の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

式２の化合物の式４の化合物との反応は、上述の第４の溶媒と同一である第６の溶媒中で行ってよい。

式７の化合物の式３の化合物との反応は、上述の第５の溶媒と同一である第７の溶媒中で行ってよい。

本発明の実施形態によれば、式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。

式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換は、任意には第７の塩基の存在下で、式８ｃの化合物の適当なアルカリハライドでの処理によって行ってよい。適当なアルカリハライドは、ヨウ化ナトリウムである。第７の塩基は、上述の第６の塩基と同一であってよい。

式８ｂ：

（式中、Ｌ^２は、式４に関して上述した通りである）
の化合物は、式７又は式８ｃの化合物から調製されてよい。例えば、式７の化合物が適当な塩基の存在下で式３の化合物で処理される場合、環化された式８ｂの化合物が得られてよい。同様に、式８ｃの化合物は、適当な条件下で、式８ｂの化合物に変換されてよい。例えば、式８ｃの化合物が適当な塩基で処理される場合、式８ｂの化合物が得られてよい。式７又は式８ｃの化合物を、式８ｂの化合物に変換するための他の方法は、当業者に周知である。

本発明の実施形態によれば、式８ａａ：

の化合物を式３：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。

一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１がハロゲンであり、ＧがＯＲ^１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１がクロロであり、Ｒ^１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物が、Ｌ^１がクロロであり、Ｒ^１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ^１及びＧがイミダゾールである化合物である。

一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ^２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ^２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ^２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ^２がクロロである化合物である。

第２の塩基は、無機又は有機であってよい。第２の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第２の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

第３の塩基は、適当な非求核塩基であってよい。第３の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド（disilazide）、リチウムジアルキルアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド及びｎ−ブチルリチウムから成る群から選択されてよい。

式５の化合物の式４ａの化合物との反応は、第３の溶媒中で行ってよい。第３の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒であってよい。第３の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

本発明の実施形態によれば、式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４ａ：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。

式２の化合物の式４ａの化合物との反応は、第４の溶媒中で行ってよい。第４の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

一部の実施形態において、式２の化合物は塩基なしに式４ａの化合物で処理され、式７ａの中間体が得られてよく、式６ａの化合物を得るための第４の塩基での処理の前に、当該中間体は単離されても単離されなくてもよい。

式６ａの化合物の式３の化合物との反応は、第５の溶媒中で行ってよい。第５の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−2−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。

本発明の実施形態によれば、式８ｃａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；、
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：

一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ^１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ^１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｘがクロロであり、Ｒ^１がメチルである化合物である。

式２の化合物の式４ａの化合物との反応は、上述の第４の溶媒と同一である第６の溶媒中で行ってよい。

式７ａの化合物の式３の化合物との反応は、上述の第５の溶媒と同一である第７の溶媒中で行ってよい。

本発明の実施形態によれば、式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。

式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換は、任意には第７の塩基の存在下で、式８ｃａの化合物の適当なアルカリハライドでの処理によって行ってよい。適当なアルカリハライドは、ヨウ化ナトリウムとしてよい。第７の塩基は上述の第６の塩基と同一であってよい。

式８ｂａ：

（式中、Ｌ^２は、式４ａに関して上述した通りである）
の化合物は、式７ａ又は式８ｃａの化合物から調製されてよい。例えば、式７ａの化合物が、適当な塩基の存在下で、式３の化合物で処理される場合、環化した式８ｂａの化合物が得られてよい。同様に、式８ｃａの化合物は、適当な条件下で、式８ｂａの化合物に変換されてよい。例えば、式８ｃａの化合物が適当な塩基で処理される場合、式８ｂａの化合物が得られてよい。式７ａ又は式８ｃａの化合物を式８ｂａの化合物に変換するための他の方法は、当業者に周知である。

以下の実施例は、明細書中に記載される発明の実施形態を説明するものである。これらの実施例は、本発明の趣旨及び範囲を限定するものと決して見なすべきでない。

実施例１：
メチルＮ−[４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（５ｂ）の調製：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（27.2mL, 156.08mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（750mL）中の撹拌した４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 25g, 130.07mmol）の懸濁液に３分間かけて添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、クロロギ酸メチル（11.6mL, 149.58mmol）を１０分間かけて液滴で添加した。生じた濃懸濁液をさらに１時間撹拌し、ブフナー漏斗を通して濾過した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（2x75mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、結晶固体としてメチルＮ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（5b, 30.92g, 95%）を得た。

実施例２：
メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ａ２）の調製：ＮａＨ（ミネラルオイル中、1.772g, 48mmol, 65%）をヘプタン（30mL）で窒素雰囲気下で洗浄し、ＤＭＦ（30mL）を添加した。ＤＭＦ（60mL）中のメチルＮ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（5b, 10g, 40mmol）の懸濁液を一箇所に添加した。（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（4.7mL, 60mmol）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（700mL）及びＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の混合物で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（3x100mL）で抽出した。混合の有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（6x20cm）を通して７０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 5.075g, 42%）を結晶固体として得た。

実施例３：
４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（６）の調製：Ｒ−（−）エピクロロヒドリン（1.3mL, 16.5mmol）を、ＩＰＡ（75mL）中の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 2.883g, 15mmol）の懸濁液に添加した。反応混合物を２０時間還流し、水（30mL）中のＮａＨＣＯ_３の溶液（1.513g, 18mmol）を添加し、還流をさらに１．５時間継続した。回転式エバポレーターを使用して溶媒を蒸発し、残渣を水（100mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x50mL）で抽出した。混合の有機抽出物を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル（4x12cm）を通して８０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（6,1.675g, 46%）を結晶の白色固体として得た。

実施例４：
メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ａ２）の調製：クロロギ酸メチル（0.17mL, 2.214mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.39mL, 2.214mmol）をこの順番で、撹拌し且つ冷却した（0℃）ＭｅＣＮ（10mL）中の４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（6, 500mg, 2.013mmol）の溶液に添加した。冷却槽を５分後に除去し、撹拌をさらに３０分間継続した。反応混合物を水（70mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x30mL）で抽出した。混合された有機抽出物を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（2x16cm）を通して９０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 536mg, 87%）を結晶の白色固体として得た。

実施例５：
４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ^２は、クロロ）の調製：Ｒ（−）−エピクロロヒドリン（2.12mL, 27.053mmol）を、ＩＰＡ（125mL）中の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 4.0g, 20.81mmol）の還流溶液に添加した。混合物を２４時間還流し、溶媒を真空内で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル（4x22cm）を通して９０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して精製し、４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ^２は、クロロ, 4.89g, 83%）を結晶白色固体として得た。あるいは、未精製の残渣を結晶化によってＥｔＯＡｃ−ヘキサン（2:1）中で精製することができる。

実施例６：
メチルＮ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ｃ３）の調製：クロロギ酸メチル（0.05mL, 0.631mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.09mL, 0.5mmol）をこの順に撹拌したＭｅＣＮ（5mL）中の４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ^２は、クロロ, 150mg, 0.526mmol）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空内で３０−３５℃で蒸発した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（25mL）中に取り出し、水（10mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発し、そして真空下で乾燥し、メチルＮ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8c3, 181mg, 約100%）を得た。

実施例７：
リバロキサバンの調製：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、2.36mL, 3.77mmol, 1.6M）を、撹拌し且つＴＨＦ（8mL）中の低温（−10℃）の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液（9, 831mg, 5.141mmol）に液滴で（約2−3分間に渡って）添加した。冷却槽を３０分後に取り除き、反応混合物をさらに３０分撹拌した。メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 1.05g, 3.427mmol）を、固体として一箇所に添加した。続いて反応混合物を５時間還流し、溶媒を真空内で蒸発した。冷水（30mL; 〜5℃）及びＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（10mL）の混合物を、湿気のある残渣に添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、固体を冷水（〜5℃）（2x10mL）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（40mL）中で６０℃で１時間パルプ化し、〜１０ｍＬまで濃縮し室温まで冷却した。固体を濾過し、低温（0℃）のＭｅＯＨ（2x4mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバン（925mg, 62%）を結晶固体として得た。

実施例８：
リバロキサバンの調製：ＬｉＣｌ（17mg, 0.391mmol）を、ＴＨＦ（1mL）中のｔ−ＢｕＯＫ（42mg, 0.359mmol）の溶液に添加した。３０分間の撹拌後に、５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（9, 79mg, 0.489mmol）を添加した。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 100mg, 0.326mmol）を添加した。反応混合物を４時間還流し、回転式エバポレーターを使用して溶媒を蒸発した。冷水（8mL; 〜5℃）とＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（2mL）との混合物を、湿気のある残渣に添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、固体を冷水（〜5℃）（2x2mL）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（8mL）中に溶解し、回転式エバポレーターを使用して〜１ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体を濾過し、低温（0℃）のＭｅＯＨ（0.5mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバン（44mg, 31%）を結晶固体として得た。

実施例９：
リバロキサバンの調製：ＬｉＨＭＤＳ（THF中、0.36mL, 0.36mmol, 1M）を液滴で、ＴＨＦ（1mL）中の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（9, 95mg, 0.587mmol）の懸濁液に添加した。生じた均一溶液を室温で１５分間撹拌し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 100mg, 0.326mmol）を固体として添加した。反応混合物を３時間還流し、その時間中に固体が分離した。溶媒を真空内で蒸発させ、冷水（5℃）（8mL）とＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（2mL）の混合物を、湿気のある固体に添加した。固体を濾過し、冷水（5℃）（5ml）で洗浄した。ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２が１：１の混合物（10mL）中に固体を溶解し、回転式エバポレーター上で〜１ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体を濾過し、低温（5℃）のＭｅＯＨ（2x0.5mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバンを結晶固体として得た（90mg, 64%）。

本発明の様々な実施形態が明細書中に開示されるが、当業者の通常の一般知識に従って本発明の範囲内で多くの調整及び変更が可能である。このような変更には、実質的に同様の方法で同一の結果を達成するための、本発明の任意の態様に関する周知の等価物の置換を含む。数値範囲は、その範囲を規定する数を含む。用語「を含んでなる（comprising）」は、明細書中でオープネンドの用語として使用し、フレーズ「を含むがこれに限定されない」と実質的に等価であり、用語「含んでなる（comprises）」は、同様の意味を有する。本明細書で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で他に明記しない限り、複数の参照対象を含む。従って、例えば、「ａｔｈｉｎｇ」への言及は、１以上のこのようなｔｈｉｎｇを含む。明細書中の参考文献の引用は、これらの参考文献が本発明の先行技術であることを容認するものでない。いずれの先行文献も、各先行文献は明細書中で参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示され、明細書中で十分に説明されているものとして、参照により明細書中に組み込まれている。本発明には、これまで記載し且つ実施例及び図面に関するあらゆる実施形態及び変更が実質的に含まれる。

Claims

Ｓ−リバロキサバン及びＲ−リバロキサバンの少なくとも１つの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：

の化合物を式８：

の化合物と反応させる段階を含んでなり、
上記式中、
Ｒ^４は：

から成る群から選択され、
ここで、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である、方法。
前記式８の化合物が、式８ａ：

化合物であって
式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ａ２：

の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ｂ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ｃ：

の化合物であって、
式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ｃ３：

の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８ａの化合物が：
ｉ．式２：

の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：

（式中、Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項７に記載の方法。
前記式３の化合物がハロギ酸塩（haloformate）である、請求項７に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項９に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７に記載の方法。
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項７に記載の方法。
前記式８ａの化合物が：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：

の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
前記式６の化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項１３に記載の方法。
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項１３に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項１５に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項１３に記載の方法。
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項１３に記載の方法。
前記式８ｃの化合物が：
ｉ．式２：

の化合物を式４：

の化合物と反応させ、これによって式７：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５に記載の方法。
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項１９に記載の方法。
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項１９に記載の方法。
式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：

（式中、Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項２２に記載の方法。
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項２２に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項２４に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項２２に記載の方法。
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項２２に記載の方法。
式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製ための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：

の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
前記式６の化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項２８に記載の方法。
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項２８に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項３０に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項２８に記載の方法。
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項２８に記載の方法。
式８ｃ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式４：

の化合物と反応させ、これによって式７：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項３４に記載の方法。
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項３４に記載の方法。
式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃ：

の化合物を式８ａの化合物に変換する段階を含んでなる方法。
前記式８ｃの化合物を変換する段階が、式８ｃの化合物をヨウ化ナトリウムで処理する段階を含んでなる、請求項３７に記載の方法。
前記式８ｃの化合物の処理が、第７の塩基の存在下で生じる、請求項３８に記載の方法。
式５ａ：

（式中、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
前記式中、Ｒ^１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
式５ｂ：

の化合物。
式６：

の化合物。
式８ａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物。
式８ａ１：

（式中、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
Ｒ^１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
式８ａ２：

の化合物。
式８ｃ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
式８ｃ１：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
式８ｃ２：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
式８ｃ３：

の化合物。
前記式８の化合物が、式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ａａ２：

の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ｂａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ｃａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８の化合物が、式８ｃａ３：

の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式８ａａの化合物が：
ｉ．式２：

の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：

（式中、Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物を形成する段階及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５２に記載の方法。
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項５７に記載の方法。
前記式３の化合物が、ハロギ酸塩である、請求項５７に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項５９に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項５７に記載の方法。
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項５７に記載の方法。
前記式８ａａの化合物が：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：

の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６ａの化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５２に記載の方法。
前記式６ａの化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項６３に記載の方法。
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項６３に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項６５に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項６３に記載の方法。
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項６３に記載の方法。
前記式８ｃａの化合物が：
ｉ．式２：

の化合物を式４ａ：

の化合物と反応させ、これによって式７ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５５に記載の方法。
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項６９に記載の方法。
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項６９に記載の方法。
式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：

（式中、Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物を形成する段階及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項７２に記載の方法。
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項７２に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項７４に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７２に記載の方法。
前記式４ａの化合物が、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項７２に記載の方法。
式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：

の化合物を式４ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：

の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６ａの化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
前記式６ａの化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項７８に記載の方法。
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項７８に記載の方法。
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項８０に記載の方法。
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７８に記載の方法。
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項７８に記載の方法。
式８ｃａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：

の化合物を式４ａ：

の化合物と反応させ、これによって式７ａ：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：

（式中、
Ｌ^１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
前記式４ａの化合物が、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項８４に記載の方法。
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項８４に記載の方法。
式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａ：

の化合物を式８ａａの化合物に変換する段階を含んでなる方法。
前記式８ｃａの化合物を変換する段階が、式８ｃａの化合物をヨウ化ナトリウムで処理する段階を含んでなる、請求項８７に記載の方法。
前記式８ｃａの化合物の処理が、第７の塩基の存在下で生じる、請求項８８に記載の方法。
式６ａ：

の化合物。
式８ａａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物。
式８ａａ１：

（式中、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
Ｒ^１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項９２に記載の化合物。
式８ａａ２：

の化合物。
式８ｃａ：

（式中、
Ｇは、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣＸ_３であり；
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ^２及びＲ^３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ^２及びＲ^３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
式８ｃａ１：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル又は置換アルキルであり；そして
Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
式８ｃａ２：

（式中、Ｌ^２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
式８ｃａ３：

の化合物。
Ｓ−リバロキサバン並びに化合物８ａ、８ｂ及び８ｃ：

の少なくとも１つを含んでなる組成物。
残りのＴＨＦ並びにＳ−リバロキサバン及びＲ−リバロキサバンの少なくとも１つを含んでなる組成物。