JP2009507829A - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
局所クロマチン構造は概して、遺伝子発現の調節の重要な因子として認識されている。クロマチン構造であるタンパク質−DNA複合体は、タンパク質成分のヒストンを翻訳後修飾することで強く影響を受ける。DNAへの転写因子の接触性を改変することで、ヒストンの可逆的アセチル化は遺伝子発現の調節における重要な化合物となる。一般的に、ヒストンアセチル化レベルの上昇は転写活性の上昇に伴っており、反してアセチル化レベルの低下は遺伝子発現の抑制を伴っている[Wadem P. A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-689(2001), De Ruijter A. J. M.ら、Biochem. J., 370, 737-749(2003)]。正常細胞においてヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびヒストンアセチル基転移酵素はともに、ヒストンのアセチル化レベルを制御して、バランスを維持する。HDACを阻害するとアセチル化ヒストンが蓄積し、その結果、アポトーシス、壊死、分化、細胞生存、増殖阻害および細胞分裂停止など、多様な細胞型依存性細胞応答をまねく。
1つの態様では、本発明は式(I):
(式中、
R1は場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、または式−(CR20R21)m−(CR22R23)n−(CR24R25)o−NR26R27の基であり;
R20およびR21は、一緒になって、式中の基=Oまたは=Sを形成してよく、および/または
R22およびR23は、一緒になって、式中の基=Oまたは=Sを形成してよく、および/または
R24およびR25は、一緒になって、式中の基=Oまたは=Sを形成してよく;
あるいはR26およびR27は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
−(CR20R21)−(CR22R23)−NR26R27である。
−(CR20R21)−(CR22R23)−(CR24R25)−NR26R27の基である。
本明細書では、多数の用語を使用しており、当業者に周知である。にもかかわらず、明瞭にする目的で、多数の用語を定義しておく。
本発明はまた、本発明の化合物を合成する多くの合成経路も提供する。
スキームIおよびIIは、式Ibの化合物を調製するために使用する手順を説明しており、その式中XおよびYは水素であり、式Iaの化合物(VII)は類似の手順、例えば適切な出発物質の選択により調製が可能である。例えば、式Ibで、Zが−CH=CH−でC5−位に結合している場合、このような化合物は、置換された桂皮酸(例えばトランス−3−ニトロ−4−クロロ−桂皮酸)、適切なアミン成分(R1NH2)、カルボン酸成分(R2−CO2H、スキームI)またはアルデヒド(R2CHO、スキームII)および適切なヒドロキシルアミンまたはN−アルキルヒドロキシルアミン(式IaにおいてR3は上記で定義してあるNHR3OH)を出発物質とするスキームIおよびIIで説明されている類似の方法により合成が可能である。
出発物質(III、1.0mmol)を含む共溶媒(氷酢酸:メタノール=2:8)50mLの事前攪拌溶液に、塩化スズを添加した(5.0mmol)。得られた溶液を55℃まで一晩加熱し、その後室温に冷却した。溶媒を除去し、混合液を重炭酸ナトリウムでpH8まで中和した。粗生成物をジクロロメタン(20mL)で3回抽出した。有機抽出物は混合し、水(15mL)で2回、かん水(15mL)で1回洗浄し、さらにNa2SO4で1時間乾燥させた。ろ過し、濃縮し;ジアミノ生成物(IV)をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
カルボン酸(1.1mmol)、ジアミノ生成物(IV、1.0mmol)およびPyBOP(1.1mmol)を含む乾燥ジクロロメタン10mLの事前攪拌溶液に、DIEA(3.0mmol)をシリンジで添加した。得られた混合液を室温で4時間攪拌した。アミド生成物(V)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
工程2で得られたアミド生成物(V)を5mLの氷酢酸で処理し、得られた溶液を75℃まで24時間過熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去し、ほぼ定量的に生成物(VI)を得た。
エステル(VI)およびNH2OH・HCl(10当量)を含むMeOH(0.5M)の攪拌溶液に、NaOMe溶液(20当量)を−78℃で添加した。反応混合液はその後、室温まで徐々に加温した。反応はLC/MSで監視し、およそ15〜60分で完了した。その後、1NのHClを0℃で反応混合液に徐々に添加した。目的の生成物を逆相分取HPLCで分離し、目的生成物を含む画分を凍結乾燥した。ヒドロキサメート生成物(VI)を、TFA塩として得た(単離収率は40〜70%の幅がある)。
化合物(III)を、(I)から(II)を経由して、もしくは(I)から(Ia)を経由してのいずれかにより調製した(スキームI及びV)。以下に(III)の例を示す。
3−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル
ジオキサン(20mL)中の3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(Ia、0.658g、2.72mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.90mL、8.20mmol)及びトリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)の混合物を80℃で5時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣にDCM及びNa2CO3水溶液を加えた。DCM(×3)の抽出物を濃縮し、残渣にEtOAc−ヘキサンを加えた。得られた赤色の固体を濾過して、標記化合物を得た(0.672g、84.2%)。254nmにおけるHPLC純度:99.2%、tR=1.59分。LCMS(ESI)m/z:294([M+H]+)。
3−[4−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル。
黄色の固体。LCMS(ESI)m/z:322([M+H]+)。
3−[4−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル
赤色の固体。LCMS(ESI)m/z:294([M+H]+)。
3−[4−(2−イソプロピルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル
赤色の固体。LCMS(ESI)m/z:308([M+H]+)。
3−[4−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル。
赤色の固体。LCMS(ESI)m/z:336([M+H]+)。
3−[4−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル
黄色の固体。LCMS(ESI)m/z:350([M+H]+)。
3−[4−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル
赤色の固体。LCMS(ESI)m/z:280([M+H]+)。
S−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(IIIa1)
工程1:
MeOH(40mL)及びDCM(20mL)中のtrans−4−クロロ−3−ニトロケイ皮酸(I、5.057g、22.22mmol)の懸濁液を、ドライアイス/アセトンバス中で撹拌し、冷却した。SOCl2(1.0mL、13.8mmol)を上記混合物に加えた。ドライアイスバスをはずし、次に混合物を室温まで温め、反応が完了するまで40℃で撹拌した。溶液を蒸発乾固して、淡黄色の固体を得た(5.364g、99.9%)。254nmにおけるHPLC純度:99.5%;tR=2.96分。LCMS(ESI)m/z:210及び212(非常に弱いシグナル、[M+H−MeOH]+)。
ジオキサン(7mL)中の3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(Ia、0.243g、1.00mmol)、N−Boc−エチレンジアミン(0.316mL、2.0mmol)及びトリエチルアミン(0.50mL、3.59mmol)の混合物を80℃で約8時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣にMeOHを加えた。得られた固体を濾過し、MeOHで洗浄した。3−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(IIIa1)を明黄色の固体として得た(0.193g、52.6%)。254nmにおけるHPLC純度:96.0〜98.1%;tR=3.27分。LCMS(ESI)m/z:366([M+H]+)、310(M+H−56)、266(M+H−Boc)。
3−[4−(2−アミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(IIIa2)
方法1:
Boc保護基を(IIIa1)から酸性条件下で除去した:1)HCl/MeOH;2)TFA/DCM。
エステル(Ia、2.47g、10.2mmol)のジオキサン溶液(102mL、0.1M)に、エチレンジアミン(Merck.製品番号8.00947、2.04mL、30.6mmol)、続けてトリエチルアミン(2.8mL、20.47mmol)を加えた。得られた混合物を90℃に加熱し、20時間撹拌した。反応の完了をHPLCの使用により確認した(生成物IIIa2 tR=1.6分、出発物質Ia tR=3.1分)。完了してすぐに溶媒を除去し、粗物質をDCMに溶解した。溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過した。濾液から溶媒を除いた後に標記化合物IIIa2を得た。収率=98%、LCMS m/z:266([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(1)の調製
スキーム1及びIIに従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(1)を調製した。
あらかじめ撹拌したジオキサン(200mL)中のtrans−4−クロロ−3−ニトロケイ皮酸(I、11g、48mmol)の溶液に、トリエチルアミン(20mL、126mmol)、続けて3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピルアミン(20mL、143mmol)を加えた。反応混合物を100℃で1〜2日間、全ての出発物質が完全に変換されるまで撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、続けてH2O(250mL)を加えて残渣を溶解した。濃HClを、pHが約1になり、橙色の沈殿物が生じるまで加えた。懸濁液を濾過し、残渣をH2Oで数回洗浄して、(II)を橙色の固体として得た(13g、84%)。LCMS(ESI)m/z:322([M+H]+)。
化合物(II、13g、40.5mmol)をMeOH(250mL)に溶解し、続いて濃H2SO4(5mL)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、H2O(250mL)を加えて残渣を溶解した。pHが約8〜9になるまでNa2CO3を加え、次に、MeOHを加えて1時間撹拌した。次に、懸濁液を真空下で濾過し、残渣をH2Oで数回洗浄して、エステル(III)を橙色の固体として得た(10g、74%)。LCMS(ESI)m/z:336([M+H]+)。
撹拌したエステル(III、1当量)とSnCl2・2H2O(5当量)のAcOHとMeOH溶液(0.2M、1:9混合物)に、3,3−ジメチルブチルアルデヒド(1.5当量)を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら45℃に加熱した。反応の進行は、LC/MSにより監視した。反応が完了すると、溶媒を減圧下、30〜35℃で除去した。得られた残渣に、20mLの水及び20mLの酢酸エチルを室温で加え、濃NH3・H2Oを加えることにより混合物のpH値を注意深く9〜10に調整した。混合物を0.5時間撹拌し、続いて有機層を分けるのに必要であれば遠心分離にかけた。有機層を回収した。水相と残渣(油状固体沈殿物)を、上記に記載したようにさらに3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(環化生成物(IV)の単離収率は50〜90%の間で変化する)。LCMS(ESI) m/z:386([M+H]+)。
撹拌したエステル(Vl)とNH2OH・HCl(10当量)のMeOH溶液(0.5M)に、NaOMe(20当量)を−78℃で加えた。次に、反応混合物をゆっくりと室温に昇温した。反応はLC/MSによって監視し、約15分で完了した。次に、1N HClを0℃でゆっくりと反応混合物に加えた。目的生成物をprep−HPLCにより分離し、目的生成物を含む画分を凍結乾燥した。生成物(VII)をTFA塩として得た(単離収率は40〜70%の間で変化する)。254nmにおけるHPLC純度:100%、tR=0.78分。LCMS(ESI)m/z:387([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(2)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(2)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:100%、tR=0.54分。LCMS(ESI)m/z:359([M+H]+)。
3−[2−ブチル−1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(3)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(3)を調製した。収量:TFA塩として74mg。254nmにおけるHPLC純度:99.0%、tR=0.89分。LCMS(ESI)m/z:373([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−(2−メチルスルファニル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(4)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(4)を調製した。収量:TFA塩として17mg。254nmにおけるHPLC純度:96.2%、tR=0.75分。LCMS(ESI)m/z:391([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(6)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(6)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:96.2%、tR=0.82分。LCMS(ESI)m/z:373([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(7)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(7)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.0%、tR=0.56分。LCMS(ESI)m/z:359([M+H]+)。
3−[2−ブチル−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(8)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(8)を調製した。収量:TFA塩として61mg(2つの工程で20%)。254nmにおけるHPLC純度:98.1%、tR=0.59分。LCMS(ESI)m/z:359([M+H]+)。
3−[2−ブタ−3−イニル−1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(9)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(9)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.3%;tR=0.52分;LCMS(ESI)m/z:369([M+H]+)。
3−[2−ブタ−3−エニル−1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(10)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(10)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99%;tR=0.80分;LCMS(ESI)m/z:371([M+H]+)。
3−[2−ブタ−3−エニル−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(11)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(11)を調製した。HPLC:99.4%;tR=0.52分;LCMS(ESI)m/z:357([M+H]+1)。
3−[2−ブタ−3−イニル−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(12)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(12)を調製した。HPLC:99.6%;tR=0.37分;LCMS(ESI)m/z:355([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(13)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(13)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:96.5%;tR=0.80分;LCMS(ESI)m/z:413([M+H]+)。
3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(14)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(14)を調製した。HPLC純度:96.4%;tR=1.37分;LCMS(ESI)m/z:399([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−エトキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(15)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(15)を調製した。HPLC純度:98.1%;tR=0.48分;LCMS(ESI)m/z:361([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(16)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(16)を調製した。HPLC純度:99.5%;tR=0.30分;LCMS(ESI)m/z:331([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(17)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(17)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%、tR=0.95分。LCMS(ESI)m/z:373([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(18)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(18)を調製した。HPLC純度:96.8%;tR=0.72分。LCMS(ESI)m/z:399([M+H]+)。
3−[2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(19)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(19)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.1%、tR=0.86分。LCMS(ESI)m/z:359([M+H]+)。
3−[1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(20)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(20)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:96.8%、tR=0.94分。LCMS(ESI)m/z:400([M+H]+)。
3−[1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(21)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(21)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:95.3%、tR=0.76分。LCMS(ESI)m/z:387([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−ヘキサ−3−エニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(22)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(22)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%;tR=1.24分;LCMS(ESI)m/z:399([M+H]+)。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−(2,4,4−トリメチル−ペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(23)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(23)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.6%;tR=1.61分;LCMS(ESI)m/z:429([M+H]+)。
3−[2−シクロヘキシル−1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(24)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(24)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%;tR=0.96分;LCMS(ESI)m/z:399([M+H]+)。
3−[2−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル−1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(25)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(25)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%;tR=0.91分;LCMS(ESI)m/z:409([M+H+])。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−ヘキサ−3−エニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(26)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(26)を調製した。HPLC:99.9%;tR=1.14分;LCMS(ESI)m/z:385([M+H]+)。
3−[1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−ヘキサ−3−エニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(27)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(27)を調製した。HPLC:99.9%;tR=1.22分;LCMS(ESI)m/z:413([M+H]+)。
3−[2−ヘキサ−3−エニル−1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(28)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(28)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%;tR=1.12分;LCMS(ESI)m/z:371([M+H+])。
3−[1−(2−エチルアミノ−エチル)−2−ヘキサ−3−エニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(29)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(29)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%;tR=1.23分;LCMS(ESI)m/z:385([M+H]+)。
3−[2−ヘキサ−3−エニル−1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(30)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(30)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%;tR=1.04分;LCMS(ESI)m/z:357([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−ヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(31)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(31)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:100%、tR=1.31分。LC−MSm/z:387([M+H]+)。
3−[1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−2−(2,4,4−トリメチル−ペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(32)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(32)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:HPLC:97.5%、tR=1.68分。LC−MS m/z:415([M+H]+)。
3−[2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(33)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(33)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99%、tR=1.01分。LC−MS m/z:375([M+H]+)。
3−[1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(34)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(34)を調製した。HPLC:97.5%;tR=0.93分。LCMS(ESI)m/z:427([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[2−イソブチル−1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(35)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(35)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.3%、tR=0.51分。LCMS(ESI)m/z:345([M+H]+)。
3−[2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−(2−エチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(36)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(36)を調製した。収率:74%。254nmにおけるHPLC純度:99.9%、tR=0.71分。LCMS(ESI)m/z:345([M+H]+)。
3−[1−(2−エチルアミノ−エチル)−2−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(37)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(37)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%、tR=0.40分。LCMS(ESI)m/z:331([M+H]+)。
3−[1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−(2,4,4−トリメチル−ペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(38)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(38)を調製した。HPLC:99.0%;tR=1.62分;LCMS(ESI)m/z:443([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−2−(2,4,4−トリメチル−ペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(39)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(39)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:97.9%;tR=1.49分;LCMS(ESI)m/z:401([M+H]+)。
3−[1−(2−エチルアミノ−エチル)−2−(2,4,4−トリメチル−ペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(40)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(40)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:100.0%;tR=1.57分;LCMS(ESI)m/z:387([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2,4,4−トリメチル−ペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(41)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(41)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:85.6%、tR=1.55分。LC−MS m/z:415([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(42)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(42)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.0%、tR=0.68分。LC−MS(ESI)m/z:345([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2−メチルスルファニル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(45)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(45)を調製した。収量:TFA塩として17mg(2つの工程で)。254nmにおけるHPLC純度:80%、tR=0.50分。LCMS(ESI)m/z:377([M+H]+)。
3−[2−ブチル−1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(46)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(46)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.4%;tR=1.56分。LCMSm/z:345([M+H]+)。
あらかじめ撹拌した、乾燥したメタノール中のメチルエステル(1当量)の溶液に、NH2OH・HCl(12当量)を加えた。混合物を、氷浴中において約10分間撹拌し、続いてナトリウムメトキシド溶液(20当量)を加えた。HPLCは、反応が20分後に完了したことを示し、観測された酸は1%未満であった。
上記の遊離塩基化合物をメタノール及び水に懸濁させ、6N HCl(2.8当量)で処理した。溶液は、清澄になった。メタノールをロータリエバポレーターで除いた後、凍結乾燥させることにより塩酸塩を得た。メタノールで更に再結晶化した(254nmにおけるHPLC純度:>99%)。
3−[2−ブチル−1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(47)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(47)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.2%;tR=1.72分。LCMS(ESI)m/z:359([MH]+)。
3−[1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−2−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(48)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(48)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:96.7%、tR=1.35分。LC−MS m/z:433([M+H]+)。
3−[2−ブチル−1−(2−エチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(44)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(44)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98%;LC−MS m/z:331([M+H]+)。
3−[2−ブタ−3−エニル−1−(2−エチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(49)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(49)を調製した。HPLC:99.0%;tR=1.61分;LCMS m/z:329([M+H]+)。
3−[2−ヘキシル−1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(50)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(50)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:94.4%、tR=1.32分。LCMS(ESI)m/z:373([M+H]+)。
3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2,4,4−トリメチル−ペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(51)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(51)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:100%、tR=1.49分。LC−MS m/z:331([M+H]+)。
3−[1−(2−エチルアミノ−エチル)−2−ヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(52)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(52)を調製した。改善された、又は詳細な方法は、以下に記載される通りであった。
撹拌したAcOH及びMeOH(1:9 v/v、300mL)中の3−[4−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(8.174g、27.87mmol)及びヘプトアルデヒド(4.85g、42.47mmol、1.52当量)の溶液に、SnCl22H2O(31.45g、139.4mmol、5当量)を分割して加えた。得られた混合物を撹拌しつつ40℃に加熱した。反応の進行は、LC/MSにより監視した。反応が完了すると、溶媒を減圧下で40℃未満において除去した。残った残渣をEtOAc(50mL)に希釈し、次に飽和Na2CO3水溶液で塩基性(pH>10)にして、ジクロロメタンで抽出した(×3)。はっきりと分離した層を得るためには、スズに由来する白色の沈殿物又は懸濁液を濾過する必要のある場合がある。有機抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、Ф67×65mm、溶媒MeOH/DCM 勾配0から10%)により精製した。3−[1−(2−エチルアミノ−エチル)−2−ヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステルを、黄色の固体として得た(4.445g、44.6%)。254nmにおけるHPLC純度:98.8%、tR=1.71分。LCMS(ESI)m/z:358([M+H]+)。
ドライアイスアセトンバス中で撹拌し、冷却した乾燥MeOH(50mL)中の3−[1−(2−エチルアミノ−エチル)−2−ヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステル(4.428g、12.39mmol)及びNH2OH HCl(8.66g、124.7mmol)の溶液に、NaOMeのMeOH溶液(25%、4.37M、55mL、240mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行は、LC/MSによって監視し(通常、反応は30〜90分の内に完了した)、6N HCl(40mL)を加えることによりクエンチした。混合物(254nmにおけるHPLC純度=94.6%)にMilli−Q水を加え、1N NaOHによりpHを約8に調整し、蒸発により有機溶媒を除去した。残った残渣をMilli−Q水(×3)で洗浄し、MeOH−DCMに再溶解し、溶液を濾過して、Milli−Q水で希釈した。懸濁液を蒸発させて有機溶媒を除去し、残った残渣をMilli−Q水(×2)で洗浄した。標記化合物の遊離塩基を得た(254nmにおけるHPLC純度=98%)。遊離塩基をMeOH−酢酸エチルより再結晶化して、白色又は淡黄色の固体を得ることも出来る。
上述の遊離塩基をMeOH及び過剰の6N HCI(最終pH<2)に溶解し、清澄な溶液を蒸発乾固し、次にMeOHで希釈し、PhMe(×1)及びEtOAc(×2)と共沸した。固体をMeOH−EtOAcより再結晶化して、白色又は淡黄色の固体を得た(3.298g、61.7%)。254nmにおけるHPLC純度:98.4〜99.6%、tR=1.23分。LCMS(ESI)m/z:359([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(53)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(53)を調製した。HPLC:98.1%;tR=0.63分。LC−MS m/z:385([M+H]+)。
3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−ヘキサ−3−エニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(54)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(54)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%、tR=0.96分。LCMS(ESI)m/z:357([M+H]+)。
撹拌したAcOH−MeOH(1:9 v/v、2mL)及びDCM(1mL)の混合溶媒中の3−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(IIIa1、65.2mg、0.178mmol)及び3,5,5−トリメチルヘキサナール(45μL、0.26mmol)の溶液に、SnCl22H2O(184mg、0.815mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌しながら40℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣に飽和Na2CO3水溶液を加え、EtOAc(×3)で抽出した。抽出物より粗生成物(VIa1−1、91mg)、254nmにおけるHPLC純度:49.3%、tR=3.02分及び7.9%、tR=1.97分(脱−Boc生成物)を得た。LCMS(ESI)m/z:458([M+H]+)及び358([M+H]+、脱−Boc生成物)。
上述の粗生成物(VIa1−1)をMeOH(4mL)及び6N HCI(1mL)に溶解し、70℃で30分加熱した。溶液を蒸発乾固し、PhMe(×2)及びMeOH(×1)で共沸した。残渣(粗VIa−1、81.9mg)を二つの部分に分割した(43.4mg、0.0945mmolのIIIa1に相当、及び38.5mg、0.0839mmolのIIIa1に相当)。
実施例1中の工程4に記載されている方法に従い、粗生成物(VIa−1、38.5mg)を使用して標記化合物(55)を調製した。VIIa−1をTFA塩として得た(2.3mg、IIIa1から4.7%)。254nmにおけるHPLC純度:92.7%、tR=1.46分。LCMS(ESI)m/z:359([M+H]+)。
3−[1−(2−アミノ−エチル)−2−(2−メトキシ−ノニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(56)の調製
実施例53に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(56)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:91.8%、tR=1.93分。LCMS(ESI)m/z:403([M+H]+)。
3−[2−ブチル−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(57)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(57)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:100%、tR=0.42分。LC−MSm/z:331([M+H]+)。
3−[2−ヘキシル−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(58)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(58)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:100%、tR=0.42分。LC−MS m/z:359([M+H]+)。
3−{1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(61)の調製
下記に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(61)を調製し、工程1及び2はスキーム1のように行った:
あらかじめ撹拌した氷酢酸(5mL)中の3−[4−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(61−1、280mg、1.0mmol)の溶液に、塩化スズ(1.18g、10.0mmol)を加えた。得られた溶液を17時間45℃に加熱し、次に室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した。水(20mL)及びジクロロメタン(20mL)を残渣に加えて30分撹拌した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、油状の残渣となるまで濃縮した。100mLのジエチルエーテルを加え、4時間撹拌した。生成物である3−[3−アミノ−4−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸メチルエステルを54.9%の収率(207.6mg)で得た。LCMS m/z:292([M+H]+)。
あらかじめ撹拌した3−[3−アミノ−4−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(61−2、1.93g、6.65mmol)及びジクロロメタン(13.3mL)の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.55g、13.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.04g、13.31mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.20mL、13.31mmol)及びジクロロメタン(26.6mL)のカクテル溶液を加えた。0.5時間撹拌した後、Fmoc−Gly−OH(61−3、2.97g、9.98mmol)を加えた。出発物質が完全に反応してから、酢酸エチル(100mL)を加えて混合物を希釈した。有機成分を飽和炭酸水素ナトリウム(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。生成物である3−[3−アミノ−4−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸メチルエステルを67.3%の収率(2.54g)で得た。LCMS m/z:571([M+H]+)。
氷酢酸(8.9mL)を3−[3−アミノ−4−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(61−4、2.54g、4.46mmol)に加え、反応混合物を70℃で14時間撹拌した。反応が完了してから、混合物を真空下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を加え、ジクロロメタン(3×20mL)を用いて水層を抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物である3−{1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アクリル酸メチルエステル(61−5)を66.1%の収率(1.62g)で得た。LCMS m/z:553([M+H]+)。
あらかじめ撹拌した3−{1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アクリル酸メチルエステル(61−5、1.62g、2.94mmol)及びジクロロメタン(8.90mL)の溶液に、ピペリジン(1.45mL、14.69mmol)を加えた。反応が完了してから、混合物を真空下で濃縮した。目的の生成物を逆相分取HPLCにより分離した。凍結乾燥の後、0.52g(53.6%)の3−[2−アミノメチル−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステルを粉末として得た。LCMS m/z:331([M+H]+)。
あらかじめ撹拌した3−[2−アミノメチル−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステル(61−6、0.10g、0.23mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(97μL、0.58mmol)及びジクロロメタン(1.17mL)の溶液に、2,2−ジメチル−塩化プロピオニル(34.6μL、0.28mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了してから、酢酸エチル(20mL)を加えて混合物を希釈した。有機成分を飽和炭酸水素ナトリウム(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。生成物である3−{1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アクリル酸メチルエステル(61−7)を76.6%の収率(74.1mg)で得た。LCMS m/z:415([M+H]+)。
撹拌したMeOH(0.3mL)中の3−{1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステル(61−7、73.8mg、0.18mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(124mg、1.78mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中、30%)(0.8mL、3.6mmol)を−78℃で加えた。次に、反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。反応はLC/MSにより監視され、およそ15分で完了した。次に、1N HClを0℃でゆっくりと反応混合物に加えた。目的の生成物を逆相分取HPLCにより分離した。凍結乾燥の後、22.2mg(24.3%)の3−{1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−[(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを粉末として得た。HPLC純度:99.5%、tR=0.94分間。LCMS m/z:416([M+H]+)。
N−{2−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−(2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−エチル}−3,3−ジメチル−ブチルアミド(59)の調製
実施例57に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(59)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:94.0%;tR=0.99分。LC−MS m/z:444([M+H]+)。
N−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−(2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル]−ブチルアミド(62)の調製
実施例57に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(62)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:85.1%;tR=0.58分;LCMSm/z:402([M+H]+)。
3−[2−(3,3−ジメチル−ブチル)−1−(2−エチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(63)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(63)を調製した。HPLC:99.0%;tR=0.93分;LCMS m/z:359([M+H]+)。
3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(3,3−ジメチル−ブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(64)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(64)を調製した。HPLC:99.0%;tR=0.83分;LCMS m/z:359([M+H]+)。
3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(65)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(65)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.5%;tR=0.78分。LCMS m/z:345([M+H]+)。
3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(64)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(64)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:91.1%;tR=0.68分。LCMS m/z:357([M+H]+)。
3−[1−(2−エチルアミノ−エチル)−2−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(68)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(68)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.4%;tR=0.87分。LCMS m/z:345([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[1−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−2−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(71)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(71)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:97.4%;tR=0.95分。LCMS m/z:359([M+H]+)。
3−[2−ヘキシル−1−(2−メチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(74)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(74)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:96.0%、tR=1.12分。LCMS m/z:345([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[1−(2−メチルアミノ−エチル)−2−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(75)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(75)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:97.8%;tR=0.80分。LCMS m/z:331([M+H]+)。
3−(2−ブチル−1−ピロリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(69)の調製
トリエチルアミン(5.5mL、40mmol)中のtrans−4−クロロ−3−ニトロケイ皮酸メチル(Ia、4.8g、20mmol)の溶液に、3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11.2g、60mmol)を加え、次に、得られた混合物を100℃に8時間加熱し、次にtrans−4−クロロ−3−ニトロケイ皮酸メチル(4.8g、20mmol)及びトリエチルアミン(5.5mL、40mmol)をもう一部分加え、得られた混合物を一晩100℃で撹拌し、次に、反応に200mLのDCM及び80mLの1M HCl溶液を加えることによりクエンチした。DCM層を分離した後、水溶液をDCMでもう一度抽出し、以前のDCM溶液と合わせ、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次にシリカゲルショートカラムを通して濾過し、酢酸エチル及びヘキサン類の混合物(2:1)によって橙色の色の帯が完全にすすぎ落とされるまですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣69−2を橙色の固体として得(ほとんどの場合においておよそ80%の収率)、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった(HPLCによる純度95%)。LC−MS m/z:292([M−Boc+H]+)。
100mLのMeOHとAcOHの混合物(1:9)中の化合物69−2(7.84g、20.0mmol)の溶液に、対応するアルデヒド(3.0mL、30.0mmol)及び塩化スズ(22.6g、100mmol)を加え、得られた混合物を24時間42℃で撹拌した。次に室温で、混合物を酢酸エチル(300mL)を使用して希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム(30mL)でクエンチした。得られた混合物をさらに1時間撹拌し、次に有機層を別の三角フラスコにデカンテーションした。反応フラスコに残った固体はさらなる部分の酢酸エチル(300mL)で懸濁し、次にこれをデカンテーションして以前の酢酸エチルの部分と合わせ、次に、シリカゲルショートカラムを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を減圧下で除去した後の残渣は、次の工程で使用するのに充分に純粋であり、これはまた、カラム(ヘキサン類:EtOAc=1:2)により精製して淡黄色の固体69−3(3.8g、44%)として得ることも出来る。LC−MS m/z:456([M+H]+)。
化合物69−3(456mg、1mmol)を入れたフラスコに、MeOH中の1.25M HCl(4mL)を加え、次に得られた混合物を2時間加熱還流し、次にこれを減圧下で蒸発乾固して化合物4をHCl塩として得、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であり、精製は不要であった。LC−MS m/z:356([M+H]+)。
MeOH(0.5mL)中の上述の粗69−4(およそ0.16mmol)生成物の溶液に、あらかじめ調製したNH2OH原液(2.0M、2mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。TFA(0.4mL)でクエンチした後、得られた混合物にHPLC精製を施して25mgの3−(2−ブチル−1−ピロリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを得た。HPLC純度:98%;LC−MS m/z:329([M+H]+)。
3−(2−ブチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(70)の調製
実施例78に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(70)を調製した。HPLC純度:98%;LCMS m/z:343([M+H]+)。
3−(2−ヘキシル−1−ピロリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(80)の調製
実施例68に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(80)を調製した。HPLC純度:98%;LCMS m/z:357([M+H]+)。
3−[2−ブチル−1−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(81)の調製
実施例68に記載されている方法に従い、69−4を使用し、還元的アミノ化によりメチル基を導入することで標記化合物(81)を調製した。HPLC純度:98%;LCMS m/z:343([M+H]+)。
3−(2−ヘキシル−1−ピペリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(82)の調製
実施例68に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(82)を調製した。HPLC純度:97%;LCMS m/z:343([M+H]+)。
3−(2−ブチル−ピペリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(83)の調製
実施例68に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(83)を調製した。HPLC純度:97%;LCMS m/z:371([M+H]+)。
(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−(1−メチルピペリジン−3−イル)−2−ペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)アクリルアミド(86)の調整
実施例71に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(86)を調製した。HPLC純度:99.3%、tR=1.06分;LCMS m/z:371([M+H]+)。
(E)−3−(2−ヘキシル−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミド(90)の調整
実施例68に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用し、ピペリジンを2−ブロモエタノールによりアルキル化することで標記化合物(90)を調製した。LCMS m/z:415([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[1−(1−ペンチル−ピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(94)の調製
実施例68に記載されている方法に従い、適切な出発物質(ベンゾイミダゾール環形成のためのギ酸、及びペンタナールによるピペリジンの還元的アミノ化)を使用して標記化合物(94)を調製した。HPLC純度:95%;LC−MS m/z:357([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−[1−(1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリルアミド(96)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(96)を調製した。HPLC純度:98.6%;LC−MS m/z:391([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−{1−[1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アクリルアミド(97)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(97)を調製した。HPLC純度:94.5%;LC−MS:405([M+H]+)
3−{1−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピロリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(99)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(99)を調製した。HPLC純度:91.9%;tR=1.10分。LC−MS m/z:357([MH]+)。
3−{1−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(79)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(79)を調製した。HPLC純度:99%;tR=0.68分。LC−MS m/z:359([M+H]+)。
3−{2−ブチル−1−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(85)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(85)を調製した。HPLC純度:95.8%;tR=1.04分。LC−MS m/z:345([M+H]+)。
3−(2−ブチル−1−{2−[エチル−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(91)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(91)を調製した。HPLC純度:93.5%;tR=0.50分。LC−MS(m/z):389([MH]+)。
3−(1−{2−[エチル−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−エチル}−2−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(92)の調製
実施例1に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(92)を調製した。HPLC純度:93.5%;tR=0.50分。LC−MS(m/z):389([M+H]+)
3−{1−[2−(ブチル−エチル−アミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(95)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(95)を調製した。HPLC純度:99.9%;LC−MS m/z:331([M+H]+)。
3−[2−(4−シアノ−ブチル)−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(101)の調製
実施例57に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(101)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%。LC−MS(ESI)m/z:384([M+H]+)。
3−{1−[2−(ブチル−イソプロピル−アミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(108)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(108)を調製した。HPLC純度:98.8%;tR=1.33分。LC−MS m/z:345([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−{1−[2−(イソプロピル−ペンチル−アミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アクリルアミド(109)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(109)を調製した。LC−MS m/z:359([M+H]+)。
3−[2−(5−シアノ−ペンチル)−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(110)の調製
実施例57に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(110)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:95.4%。LC−MS(ESI)m/z:347([M+H]+)。
3−(1−{2−[(3,3−ジメチル−ブチル)−エチル−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(111)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(111)を調製した。TFA塩。HPLC純度:97.7%;LC−MS m/z:359([M+H]+)。
3−{1−[2−(エチル−プロピル−アミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(112)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(112)を調製した。HPLC純度:98.1%;LC−MS m/z:315([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−(1−{2−[イソプロピル−(2−メチル−ペンチル)−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アクリルアミド(113)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(113)を調製した。LC−MS m/z:373[(M+H)+]]。
3−{1−[2−(エチル−ヘキシル−アミノ)−エチル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(116)の調製
実施例57に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(116)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:98.2%、tR=1.27分。LC−MS(ESI)m/z:373([M+H]+)。
3−{1−[2−(ブチル−エチル−アミノ)−エチル]−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(117)の調製
実施例57に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(117)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:97.3%、tR=1.50分。LC−MS(ESI)m/z:399([M+H]+)。
3−{1−[2−(エチル−ヘキシル−アミノ)−エチル]−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(118)の調製
実施例57に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(118)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:94.6%、tR=2.07分。LC−MS(ESI)m/z:427([M+H]+)。
3−[1−(2−ジプロピルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(120)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(120)を調製した。HPLC純度:100%。LC−MS m/z:331([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−(1−{2−[イソプロピル−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アクリルアミド(121)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(121)を調製した。HPLC純度:98.7%;tR=1.02分。LC−MS(m/z):358([M+H]+)。
3−(1−{2−[(3,3−ジメチル−ブチル)−メチル−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(122)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(122)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:97.8%;tR=0.93分。LC−MS m/z:345([M+H]+)。
3−(1−{2−[(2−エチル−ブチル)−メチル−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(123)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(123)を調製した。254nmにおけるHPLC純度:97.7%;tR=0.87分。LC−MS m/z:345([M+H]+)。
3−{1−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(126)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(126)を調製した。HPLC純度:100%;tR=1.01分。LC−MS m/z:331([M+H]+)。
N−ヒドロキシ−3−{1−[2−(メチル−ペンタ−4−エニル−アミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アクリルアミド(127)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(127)を調製した。HPLC純度:100%;tR=0.92分。LC−MS m/z:329([M+H]+)。
3−(1−{2−[(3,3−ジメチル−ブチル)−プロピル−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(128)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(128)を調製した。HPLC純度:99.0%;tR=1.18分。LC−MS m/z:373([M+H]+)。
3−{1−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エチル]−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(130)の調製
MeOH(40mL)中の3−[1−(2−アミノ−エチル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステル(1.2g、4.2mmol)に、3,3−ジメチル−ブチルアルデヒド(0.524mL、4.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、酢酸(2mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.395g、6.3mmol)を加え、室温で反応をさらに30分撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解し、これを重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を処理した後に、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM中の4%MeOH)で精製した。LC−MS m/z:372([M+H]+)。
実施例1(工程4)に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(130)を調製した。
130のTFA塩:HPLC純度:99.9%;LC−MS m/z:373([M+H]+)。
3−[1−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エチル]−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(131)の調製
実施例102に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(131)を調製した。HPLC純度:92%;LC−MS m/z:401([M+H]+)。
3−[1−{2−[ビス−(3,3−ジメチル−ブチル)−アミノ]−エチル}−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(132)の調製
実施例102に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(132)を調製した。HPLC純度:96%;LC−MS m/z:485([M+H]+)。
3−{1−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(133)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(133)を調製した。HPLC純度:99.9%;LC−MS m/z:317([M+H]+)。
3−(1−{2−[(2,2−ジメチル−プロピル)−プロピル−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(134)の調製
実施例76に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(134)を調製した。HPLC純度:99.9%;LCMS m/z:359([M+H]+)。
3−{1−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エチル]−2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(135)の調製
実施例102に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(135)を調製した。HPLC純度:94.3%;LCMS m/z:359([M+H]+)。
3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−プロピルアミノ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(105)の調製
以下の合成スキームに従って、標記化合物(105)を合成した。
3−[1−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−プロピルアミノ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(115)の調製
化合物(105)の方法と同様にして標記化合物(115)を合成した。HPLC純度:97%。
3−(1−{2−[(3,3−ジメチル−ブチル)−メチル−アミノ]−エチル}−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(136)の調製
3−{1−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エチル]−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(130)とホルムアルデヒド(10当量)及びNaBH3CN(3当量)をMeOH中で反応させることにより標記化合物(136)を調製した。136のTFA塩:254nmにおけるHPLC純度、99.8%;LCMS(ESI)m/z:387([M+H]+)。
3−(1−{2−[(3,3−ジメチル−ブチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(137)の調製
以下に記載される方法に従い、標記化合物(137)をTFA塩として調製した。
ジオキサン(100mL)中の3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(Ia、3g、12mmol)の溶液に、2−アミノエタノール(2.2mL、37mmol)及びトリエチルアミン(3.4mL、25mmol)を加えた。反応混合物を90℃で48時間加熱し、全ての出発物質は生成物に変換された。溶媒を蒸発して、化合物137−1を得た。固体を水(×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。収率:88%。254nmにおける純度:98%、tR=2.4分。LCMS m/z:267([M+H]+)。
MeOH(3.7mL)中の3−[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−ニトロ−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(137−1、0.200g、0.75mmol)の溶液に、HCO2H(0.226mL、6mmol)及びSnCl22H2O(0.982g、3.7mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩基性にし、次に酢酸エチルで抽出した。未精製の粗物質を次の工程で使用した。LCMS m/z:247([M+H]+)。
CH2Cl2(3.5mL)中の粗3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステル(137−2、0.120g、0.49mmol)の溶液に、PPh3(0.383g、1.46mmol)及びCBr4(0.485g、1.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に水(×2)及びブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。化合物137−3を逆相分取HPLCにより精製した。収率:80%。254nmにおける純度:99.9%、tR=1.2分。LCMS m/z:309/311([M+H]+)。
4mLのバイアルに入れた無水N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の3−[1−(2−ブロモ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アクリル酸メチルエステル(137−3、72mg、0.23mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(185μl、2.32mmol)及びトリエチルアミン(321μl、2.32mmol)を加えた。
反応混合物を80℃で16時間撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加えた。水層を酢酸エチル(×2)で抽出した。次に、合わせた有機層を水(×1)及びブライン(×1)で洗浄した。未精製の粗物質を次の工程の反応に使用した。LCMS m/z:328([M+H]+)。
上述の粗3−{1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アクリル酸メチルエステル(137−4)をMeOH(2mL)及びAcOH(0.5mL)中に溶解した。次に、3,3−ジメチルブチルアルデヒド(42μl、0.336mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌し、その後にNaCNBH3(21mg、0.336mmol)を加えた。反応混合物を30分撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解し、飽和NaHCO3(×2)、水(×2)及びブライン(×1)で洗浄した。粗137−5:LCMS m/z:412([M+H]+)。
次に、実施例1に記載されている方法に従い、粗137−5を標記化合物(137)にTFA塩として変換した。254nmにおけるHPLC純度:99.9%、tR=2.4分。LCMS m/z:413([M+H]+)。
3−(1−{2−[ブチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(138)の調製
実施例111に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物(138)を調製した。
組み換えGST−HDAC1たんぱく質発現および精製
ヒトcDNAライブラリーは、培養したSW620細胞を使用して調製した。cDNAライブラリーから得たヒトHDAC1コード領域の増幅は、バキュロウイルス発現pDEST20ベクターに個別にクローン化した(GATEWAY Cloning Technology, Invitrogen Pte Ltd)。pDEST20−HDAC1構築物はDNA配列により確認した。組み換えバキュロウイルスは、メーカーの説明書(Invitrogen Pte Ltd)にしたがったBac−To−Bac法を利用して調製した。プラークアッセイによる測定で、バキュロウイルス力価は約108PFU/mlであった。
アッセイは96ウェル式で行われ、BIOMOL蛍光ベースのHDAC活性アッセイが適用されている。反応物を、25mMのTris pH7.5、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2、1mg/mlのBSA、試験化合物、適切な濃度のHDAC1酵素、HDAC1酵素用の500μMのFlur de lysジェネリック基質を含むアッセイバッファーから構成し、次いで、室温で2時間インキュベートした。Flur de lysの顕色剤を添加し、反応物を10分間インキュベートした。すなわち、基質は脱アセチル化することにより顕色剤に対して感受性を持ち、その後フルオロフォアを生成する。フルオロフォアは360nmの光で励起され、放出した光(460nm)は蛍光プレートリーダー(Tecan Ultra Microplate検出システム、Tecan Group Ltd.)で検出する。
ヒト結腸癌細胞系(Colo205、HCT116)、卵巣癌細胞系(A2780)、肝細胞癌細胞系(HEP3B)、前立腺癌細胞系(PC3)をATCCまたはECACCから得た。Colo205細胞を、2mMのL−グルタミン、5%FBS、1.0mMのピルビン酸Na、1U/mlのペニシリンおよび1μgのストレプトマイシンを含むRPMI1640中で培養した。HCT116細胞を、2mMのL−グルタミン、5%FBS、1U/mlのペニシリンおよび1μgのストレプトマイシンを含むRPMI1640を含むMcCoy‘s中で培養した。A2780細胞を、2mMのL−グルタミン、5%FBS、1U/mlのペニシリンおよび1μgのストレプトマイシンを含むRPMI1640中で培養した。HEP3B細胞を、2mMのL−グルタミン、5%FBS、1%の非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸Na、1U/mlのペニシリンおよび1μgのストレプトマイシンを含むEMEM中で培養した。PC3細胞を、F12K、2mMのL−グルタミン、5%FBS、1U/mlのペニシリンおよび1μgのストレプトマイシン中で培養した。PC3、Colo205およびHCT116細胞を、96ウェルプレートに、1ウェル当たりそれぞれ1000、5000および6000個の割合で播種した。A2780およびHEP3B細胞を、96ウェルプレートに、1ウェル当たりそれぞれ4000個の割合で播種した。それらのプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で24時間インキュベートした。細胞を様々な濃度の化合物で96時間処理した。その後CyQUANT(登録商標)細胞増殖アッセイ(Invitrogen Pte Ltd)を使用して細胞増殖を監視した。用量反応曲線をプロットし、XL−fit(ID Business Solution、Emeryville, CA)で化合物のGI50値を測定した。GI50は、細胞増殖の50%阻害に必要な化合物濃度として定義する。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害の顕著な特徴はヒストンのアセチル化レベルの上昇である。ヒストンアセチル化は、H3、H4およびH2Aも含めて免疫ブロッティング法(ウエスタンブロット)で検出可能である。約5x105個のColo205細胞を上述の培地に播種し、24時間培養し、次いで終濃度10μMで、HDAC阻害薬および陽性対照で処理した。24時間後、細胞を回収し、Sigma Mammalian Cell Lysis Kitの説明書にしたがって溶解した。BCA法(Sigma Pte Ltd)でタンパク質濃度を定量した。4−12%ビス−トリスSDS−PAGEゲル(Invitrogen Pte Ltd)を使用してタンパク質溶解物を分離し、PVDF膜(BioRad Pte Ltd)上に転写した。アセチル化ヒストンH3に特異的な一次抗体(Upstate Pte Ltd)を使用し膜を探索した。検出抗体である、HRP共役ヤギ抗ウサギ抗体を製造業者(Pierce Pte Ltd)説明書にしたがって使用した。膜から検出抗体を除去した後、HRP検出用の増強化学発光基質(Pierce Pte Ltd)を膜に添加した。該基質除去後、膜をX線フィルム(Kodak)に1秒〜20分暴露させた。X線フィルムはX線フィルム処理機で現像した。現像したフィルム上で観察された各バンドの密度を、UVP Bioimagingソフトウェア(UVP, Inc, Upland, CA)を使用し定性的に分析することができた。その後その値を、対応する試料中のアクチン濃度に対して標準化し、タンパク質の発現量を得た。
ミクロソーム安定性の測定
化合物を適切な溶液(生理食塩水またはDMAおよびCremaphorを含む生理食塩水)中に1mg/mlで溶解して静脈内(IV)投与、もしくは0.5%メチルセルロース、0.1%Tween80を含む水中に5mg/mlで溶解して経口投与した。マウスを体重で無作為選別し、時点ごとに3つの群に分けた。マウスにIVで尾静脈に単回投与(10mg/kg)、あるいは経管で単回経口投与(50mg/kg)した。事前に規定した時点(投与前、5または10、30分、1、2、4、8および24時間)で、マウスの1群を過剰CO2で屠殺し、血液試料を心穿刺で採取した。即時に血液試料を3000rpmで10分間遠心分離し、血漿を分離し、血漿はLC/MS/MSで分析するまで−80℃で冷凍貯蔵した。試料分析に先立って、LC/MS/MSアッセイについて方法を発展させた。ブランクの血漿を除いた8つの検量基準を使用して、検量基準の信号応答、オートサンプラーの15時間以下の日内検量曲線および日差検量曲線の安定性に対して、方法を認証した。3種の異なる濃度のQCサンプルを調製し、確度および精度を3回測定した。抽出したQCサンプルを未抽出サンプルと比較し、分析物の抽出効率を測定した。1ng/mLおよび2ng/mLの3つ組のサンプルを使用してLLOQを測定し、低コストで確度および精度を得た。認証した方法により、試料を分析した。WinNolin 4.0ソフトウェア(Pharsight, Mountain View, CA, USA)を使用した非コンパートメントモデルでデータを分析した。マウスPK研究では血漿中化合物濃度の平均値−時間プロファイルを使用した。
本発明の化合物の有効性はその後、インビボでの動物異種移植片試験により測定することが可能である。動物異種移植片モデルは最もよく使用されるインビボ癌モデルの1つである。
Claims (87)
- 式(I):
(式中、
R1は、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、または式−(CR20R21)m−(CR22R23)n−(CR24R25)o−NR26R27の基であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、R11S(O)R13−、R11S(O)2R13−、R11C(O)N(R12)R13−、R11SO2N(R12)R13−、R11N(R12)C(O)R13−、R11N(R12)SO2R13−、R11N(R12)C(O)N(R12)R13−およびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
R3は、H、C1−C6アルキルおよびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
XおよびYは、同一または異なっており、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−COOH−C(O)OR5、−COR5、−SH、−SR6、−OR6、アシルおよび−NR7R8からなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
各R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
各R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
各R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
各R7およびR8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
各R11およびR12は、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
各R13は、価標であるか、あるいはアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく;
各R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−COOH、−C(O)OR5、−COR5、−SH、−SR6、−OR6およびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく;あるいは
R20およびR21は、一緒になって、式中の基=Oまたは=Sを形成してよく、および/または
R22およびR23は、一緒になって、式中の基=Oまたは=Sを形成してよく、および/または
R24およびR25は、一緒になって、式中の基=Oまたは=Sを形成してよく;
各R26およびR27は、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、SR5およびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく、
あるいはR26およびR27は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し;
Zは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3−C6アルキレン、C3−C6アルケニレン、C3−C6アルキニレン、C3−C6シクロアルキルからなる群より選択され、非置換であるか、あるいはC1−C4アルキルからなる群より独立して選択された1つ以上の置換基で置換され;
m,nおよびoは、0、1、2、3および4からなる群より独立して選択された整数である)の化合物、
あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - Zが環位置5または6に結合する、請求項1の化合物。
- Zが−CH=CH−であり環位置5に結合する、請求項1または2記載の化合物。
- R3=Hである、請求項1〜3のいずれか一項の化合物。
- XおよびY=Hである、請求項1〜4のいずれか一項の化合物。
- R4=Hである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- m+n+oの合計が0、1、2、3および4からなる群より選択された整数である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- m+n+oの合計が2または3である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R20およびR21が、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R20およびR21が、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R20およびR21がHである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R22およびR23が、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R22およびR23が、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R22およびR23がメチルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R24およびR25が、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R24およびR25が、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R24およびR25がHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R26およびR27が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R26およびR27が、H、アルキルおよびアシルからなる群より独立して選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R26およびR27が、H、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、アセチルおよび2−メトキシ−エチルからなる群より独立して選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、その各々が非置換かまたは置換されてもよい、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H;メチル;エトキシメチル;[ビシクロ[2.2.1]2−イルメチル;アダマンタン−2−イルメチル;2−メタンスルファニル−エチル;2,2,2−トリフルオロ−エチル;プロピル;2−2−ジメチル−プロピル;イソプロピル;3,3,3−トリフルオロ−プロピル;ブチル;イソブチル;3,3−ジメチル−ブチル;ブタ−3−エニル;ブタ−3−イニル;ペンチル;2,4,4−トリメチル−ペンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2イル;ヘキシル;ヘキサ−3−エニル;オクチル;ノナ−3−エニル;ノナ−6−エニル;2−メトキシ−ノニル;2−フェニル−シクロプロピル;シクロヘキシル;(CH3)3CCH2CONH(CH2)2−;(CH3)3CCONH(CH2)2−;(CH3)3CCONH(CH2)−およびCH3(CH2)2CONH(CH2)−からなる群より選択される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- 場合による置換基が、ハロゲン、=O、=S、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−COOH、−COR5、−C(O)OR5、−SH、−SR5、−OR6およびアシルからなる群より選択される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容できる希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
- 細胞増殖および/または血管形成の破壊に起因する、関連する、または付随する疾患の処置用薬剤を調製する際の、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 該疾患が細胞増殖疾患である、請求項42記載の使用。
- 該増殖疾患が癌である、請求項43記載の使用。
- 該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌である、請求項44記載の使用。
- 患者における細胞増殖および/または血管形成の破壊に起因する、関連する、または付随する疾患の処置方法であり、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
- 該疾患が増殖性疾患である、請求項46記載の方法。
- 該疾患が癌である、請求項46記載の方法。
- 該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項48記載の方法。
- 脱アセチル化酵素活性を修飾するための請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または請求項41記載の医薬組成物の使用。
- 該脱アセチル化酵素活性がヒストン脱アセチル化酵素活性である、請求項50記載の使用。
- 該脱アセチル化酵素活性がクラスIのヒストン脱アセチル化酵素活性である、請求項50記載の使用。
- 該ヒストン脱アセチル化酵素がHDAC1である、請求項51または52記載の使用。
- 患者におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害により処置し得る疾患の処置方法であり、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
- 疾患が、増殖性疾患(例えば癌);ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸およびジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィ小体病、ピック病、脳内出血原発性側索硬化、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ニューロパシー、網膜色素変性、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患;2型糖尿病を含む代謝性疾患;緑内障、加齢性黄斑変性症、斑状近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ピータース奇形、網膜変性、セロファン網膜症を含む眼変性疾患;コーガン症候群;角膜ジストロフィー;虹彩新生血管(ルベオーシス);角膜の新血管形成;未熟児網膜症;黄斑浮腫;黄斑円孔;黄斑パッカー;眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性成長;関節リウマチ(RA)、変形性関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、ぜんそく、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェ−グレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板疼痛、全身性紅斑性狼瘡、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および/または免疫系障害;癌、乾癬、関節リウマチを含む血管形成が関与する疾患;双極性疾患、統合失調症、抑うつおよび認知症を含む精神的疾患;心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化を含む心血管疾患;肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維症;カンジダアルビカンスなどの真菌感染症、細菌感染症、単純ヘルペスなどのウイルス感染症、マラリア、リーシュマニア感染症、トリパノソーマ・ブルセイ感染症、トキソプラズマ症およびコクシジウム症などの原虫感染症を含む感染病、ならびにサラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血疾患からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与すること含む、細胞増殖を阻害する方法。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における神経変性障害の処置方法。
- 該神経変性障害がハンチントン病である、請求項57記載の方法。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における炎症性疾患および/または免疫系障害の処置方法。
- 該炎症性疾患および/または免疫系障害が関節リウマチである、請求項59記載の方法。
- 該炎症性疾患および/または免疫系障害が全身性紅斑性狼瘡である、請求項59記載の方法。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における眼変性疾患の処置方法。
- 該眼変性疾患が黄斑変性、網膜変性および緑内障からなる群より選択される、請求項62記載の方法。
- 癌処置用薬剤の製造における請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 該癌が血液悪性腫瘍である、請求項64記載の使用。
- 該血液悪性腫瘍がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病からなる群より選択される、請求項65記載の使用。
- 該癌が固形腫瘍である、請求項64記載の使用。
- 該固形腫瘍が乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌および脳癌からなる群より選択される、請求項67記載の使用。
- 該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項64記載の使用。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における増殖性疾患の処置方法。
- 該増殖性疾患の処置用薬剤を調製する際の、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における癌の処置方法。
- 該癌が血液悪性腫瘍である、請求項72記載の方法。
- 該血液悪性腫瘍がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病からなる群より選択される、請求項79記載の方法。
- 該癌が固形腫瘍である、請求項72記載の方法。
- 該固形腫瘍が乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌および脳癌からなる群より選択される、請求項75記載の方法。
- 該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項72記載の方法。
- 請求項1で定義した式I
(式中、R1、R2、R3、R4、X,YおよびZは請求項1で定義してある)の化合物の合成法であって、(a)式(A1)の化合物を提供する工程;
(式中、X、YおよびZは請求項1で定義してあり、Lは離脱基である);
(b)カルボキシ基を保護し、式(A2)の化合物を生成する工程:
(式中、X、YおよびZは請求項1で定義してあり、Lは離脱基であり、PCはカルボキシル保護基である);
(c)離脱基を式R1NH2のアミンで置換し、下式の化合物を生成する工程:
(式中、X、Y、Zは請求項1で定義してあり、R1は請求項1で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、PCはカルボキシル保護基である);
(d)化合物を場合により反応させ、R1をさらに官能化させる工程;
(e)ニトロ基を還元する工程;
(f)還元した生成物を式R2CO2Hの化合物または式R2CHOの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式(A4)の化合物を生成する工程;
(式中、X、Y、Zは請求項1で定義してあり、R1およびR2は請求項1で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、PCはカルボキシル保護基である);
(g)化合物を式Iの化合物に変換する工程;
を含む方法(ここで、工程(d)は(c)、(e)または(f)のいずれか1工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に(e)および(f)を行うことが可能である)。 - 請求項79記載の方法であって、工程(a)が:
(a1)式(B3)の化合物を提供する工程:
(式中、XおよびYは請求項1で定義してあり、Lは離脱基であり、PCはカルボキシル保護基である);
(a2)離脱基を式R1NH2のアミンで置換し、式(B4)の化合物を生成する工程:
(式中、XおよびYは請求項1で定義してあり、R1は請求項1で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、PCはカルボキシル保護基である);
(a3)化合物を場合により反応させ、R1をさらに官能化させる工程;
(a4)ニトロ基を還元する工程;
(a5)還元した生成物を式R2CO2Hの化合物または式R2CHOの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式(B5)の化合物を生成する工程:
(式中、XおよびYは請求項1で定義してあり、R1およびR2は請求項1で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、PCはカルボキシル保護基である);
(a6)保護されたカルボキシル基を対応するアルデヒドに変換する工程;
を含む方法(ここで、工程(a3)は(a2)、(a4)、(a5)または(a6)のいずれか1工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に(a4)および(a5)を行ってもよい)。 - 請求項1で定義した式I
(式中、R1、R2、R3、R4、X、YおよびZは請求項1で定義してある)の化合物の合成法であって、
(a)式(C1)の化合物を提供する工程:
(式中、XおよびYは請求項1で定義してあり、R1およびR2は請求項1で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、L1は離脱基である);
(b)(a)の化合物を式(C2)の化合物に変換する工程:
(式中、X、YおよびZは請求項1で定義してあり、R1およびR2は請求項1で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、PCはHまたはカルボキシル保護基である);
(c)化合物を式Iの化合物に変換する工程;
を含む方法。 - 請求項81記載の方法であって、工程(a)が:
(a1)式(C3)の化合物を提供する工程:
(式中、XおよびYは請求項1で定義してあり、LおよびL1は離脱基である);
(a2)離脱基(L)を式R1NH2のアミンで置換し、式(C4)の化合物を生成する工程:
(式中、XおよびYは請求項1で定義してあり、R1は請求項1で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、L1は離脱基である);
(a3)化合物を場合により反応させ、R1をさらに官能化させる工程;
(a4)ニトロ基を還元する工程;
(a5)還元した生成物を式R2CO2Hの化合物または式R2CHOの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式(C1)の化合物を生成する工程:
を含む方法(ここで、工程(a3)は(a2)、(a4)または(a5)のいずれか1工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に(a4)および(a5)を行ってもよい)。 - Zが−CH=CH−であり環位置5に結合している、請求項78〜82のいずれか一項に記載の方法。
- XおよびY=Hである、請求項78〜83のいずれか一項に記載の方法。
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