CN106795082A - 用于制备1‑(3,5‑二氯‑4‑氟‑苯基)‑2,2,2‑三氟‑乙酮的方法 - Google Patents

用于制备1‑(3,5‑二氯‑4‑氟‑苯基)‑2,2,2‑三氟‑乙酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备具有化学式I的化合物的方法该方法包括a)使具有化学式II的化合物在镁或具有化学式III的有机金属试剂的存在下R1‑M2X(III)，其中R1是C1‑C4烷基；M2是Li或Mg并且X是卤素或不存在；与具有化学式IV的化合物进行反应CF3‑C(O)‑R2(IV)，其中R2是卤素、羟基、C1‑C4烷氧基、(二‑C1‑C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；成为具有化学式V的化合物，

Description

用于制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的方法
本发明涉及使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作为起始材料制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。
1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露在EP 1932836 A1中。
可以使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作为起始材料有利地制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。可以如纳兰德尔，N.(Narander,N.)；史里尼瓦苏，P.(Srinivasu,P.)；库尔卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加万，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通讯》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特，R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯。可以根据披露在WO 2009/126668中的方法来制备3-三氟甲基查尔酮。
通过使三氟乙酸的衍生物与衍生自卤代芳香烃的有机金属试剂进行反应合成芳基三氟甲基酮是众所周知的，并且例如披露在WO 2012/120135中用于制备2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮。对于1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的合成，相应的起始材料是5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯。然而，仅仅使用作为在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN 101177379、WO 2009/070485以及CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制备，特别是大规模地制备这种物质是困难的。
方案1
因此，非常需要从更容易获得的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮来制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。令人惊奇的是，发现在相转移催化剂和极性溶剂的存在下，使2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮与氟化钾进行反应提供出所希望的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。尽管此类亲核性芳香取代反应对于硝基芳烃化合物是众所周知的(如例如披露在WO 92/00270中)，但是没有现有技术描述与三氟甲基酮可比较的反应，因为通常不知道这种基团是足够强的活化基团。
因此，本发明的目的是提供使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作为中间体用于制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的方法。根据本发明的方法的特征在于减少反应步骤的数目和高选择性及产率。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法
该方法包括
a)使具有化学式II的化合物
在镁或具有化学式III的有机金属试剂的存在下
R1-M2X(III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是锂或镁并且
X是卤素或不存在；
与具有化学式IV的化合物进行反应
CF3-C(O)-R2(IV)，
其中
R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；
成为具有化学式V的化合物，
以及
b)在催化量的相转移催化剂的存在下，在极性溶剂的存在下，使具有化学式V的化合物与碱金属氟化物进行反应成为具有化学式I的化合物。
在取代基定义中出现的烷基基团可以是直链的或支链的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。以下方案更加详细地描述了本发明的反应。
方案2
步骤a)
可以通过使具有化学式II的化合物首先与镁进行反应，然后与具有化学式IV的化合物进行反应
CF3-C(O)R2(IV)，
其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；来制备具有化学式V的化合物。可替代地，可以通过使具有化学式II的化合物首先与具有化学式III的有机金属试剂进行反应
R1-M2X(III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是锂或镁并且
X是卤素或不存在，并然后与
具有化学式IV的化合物进行反应
CF3-C(O)R2(IV)，
其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；来制备具有化学式V的化合物。具有化学式III的化合物优选地以与LiCl的复合物的形式使用。
典型地，该反应在非质子有机溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于有机醚(例如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、叔丁基甲基醚)和烃类(例如甲苯、苯、己烷和环己烷)。该反应可以在从-80℃至50℃、优选地从-20℃至25℃的温度下进行。
步骤b)：
在相转移催化剂的存在下，可以通过使具有化学式V的化合物与碱金属氟化物进行反应来制备具有化学式I的化合物。合适的金属氟化物包括KF、LiF和NaF。合适的相转移催化剂包括具有通式(R3)4PX的鏻盐和具有通式(R3)4NX的铵盐，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是卤素。鏻盐是优选的。
典型地，该反应在有机溶剂或其混合物中进行。本质上，合适的溶剂是极性的并且包括但不限于环丁砜、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
该反应可以在从100℃至250℃、优选地从120℃至160℃的温度下进行。
本发明的方法的优选实施例包括
a)使具有化学式II的化合物
在具有化学式III的有机金属试剂的存在下
R1-M2X(III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是锂或镁并且
X是卤素或不存在；
与具有化学式IV的化合物进行反应
CF3-C(O)-R2(IV)，
其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；
成为具有化学式V的化合物，
以及
b)在选自下组的催化量的相转移催化剂的存在下，该组由以下各项组成：具有通式(R3)4PX的鏻盐和具有通式(R3)4NX的铵盐，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是卤素；在选自下组的极性溶剂的存在下，该组由以下各项组成：环丁砜、二甲基甲酰胺和二甲亚砜，使具有化学式V的化合物与选自KF、LiF和NaF的金属氟化物进行反应，成为具有化学式I的化合物。在本发明所述的优选实施例中，该有机金属试剂是与LiCl复合的异丙基氯化镁。
制备实例：
实例1：具有化学式V的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮的制备：
在20℃下，向5-溴-1,2,3-三氯-苯(220g，811mmol)在四氢呋喃(1600ml)中的溶液中缓慢地添加在THF(1250ml，1622mmol)中的1.3M iPrMgCl●LiCl。将该反应混合物搅拌2小时并冷却至0℃。缓慢地添加2,2,2-三氟乙酸甲酯(314.8g，2434mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并在30min内逐滴添加2.0M HCl(810ml，1622mmol)。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并在减压下蒸发。将粗产物溶解在最小量的环己烷中，并将该溶液冷却至-10℃。将所形成的沉淀物过滤出以获得呈黄色固体的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(122g)。将滤液用环己烷稀释并用乙腈洗涤两次。将环己烷相在减压下蒸发，并将残余物溶解于最小量的环己烷中。将溶液冷却至-10℃，并过滤出另一部分的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(35g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.05(m,2H)。
实例2：具有化学式I的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备：
向2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(1.0g，3.6mmol)在环丁砜(3ml)中的溶液中添加干氟化钾(0.35g，4.32mmol)和溴化四苯基膦(0.015g，0.036mmol)。将所得反应混合物在160℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下蒸馏。将含有产物的级分用硅胶色谱法(用纯庚烷洗脱)进一步纯化，以获得呈无色油状的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.571g)以及甲酮和水合物形式的混合物(约3:1)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-71.5,-84.7,-102.4,-112.9。

Claims (8)

1.一种用于制备具有化学式I的化合物的方法
该方法包括
a)使具有化学式II的化合物
在镁或具有化学式III的有机金属试剂的存在下
R1-M2X (III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是锂或镁并且
X是卤素或不存在；
与具有化学式IV的化合物进行反应
CF3-C(O)-R2 (IV)，
其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；
成为具有化学式V的化合物，
以及
b)在催化量的相转移催化剂的存在下，在极性溶剂的存在下，使具有化学式V的化合物与碱金属氟化物进行反应成为具有化学式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，包括
a)使具有化学式II的化合物
在具有化学式III的有机金属试剂的存在下进行反应
R1-M2X (III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是锂或镁并且
X是卤素或不存在。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该有机金属试剂是与LiCl复合的异丙基氯化镁。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该碱金属氟化物选自KF、LiF和NaF。
5.根据权利要求1所述的方法，其中该相转移催化剂选自下组，该组由以下各项组成：具有通式(R3)4PX的鏻盐以及具有通式(R3)4NX的铵盐，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是卤素。
6.根据权利要求1所述的方法，其中该极性溶剂选自下组，该组由以下各项组成：环丁砜、二甲基甲酰胺以及二甲亚砜。
7.根据权利要求1所述的方法，包括
a)使具有化学式II的化合物
在具有化学式III的有机金属试剂的存在下
R1-M2X (III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是锂或镁并且
X是卤素或不存在；
与具有化学式IV的化合物进行反应
CF3-C(O)-R2(IV)，
其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；
成为具有化学式V的化合物，
以及
b)在选自下组的催化量的相转移催化剂的存在下，该组由以下各项组成：具有通式(R3)4PX的鏻盐和具有通式(R3)4NX的铵盐，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是卤素；在选自下组的极性溶剂的存在下，该组由以下各项组成：环丁砜、二甲基甲酰胺和二甲亚砜，使具有化学式V的化合物与选自KF、LiF和NaF的碱金属氟化物进行反应，成为具有化学式I的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中该有机金属试剂是与LiCl复合的异丙基氯化镁。
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