BR112017007509B1 - processo para a preparação de 1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoro-etanona - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-(3,5-DICLORO-4-FLUORO- FENIL)-2,2,2-TRIFLUORO-ETANONA. A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula I que compreende a) fazer reagir um composto da fórmula II na presença de magnésio ou um reagente organometálico da fórmula III R1-M2X (III), em que R1 é C1-C4alquila; M2 é Li ou Mg e X é halogênio ou está ausente; com um composto da fórmula IV CF3-C (0) -R2 (IV), em que R2 é halogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi,(di-C1- C4alquil) amino, OC (0) CF3, fenóxi ou OM1; em que M1 é Lítio, Magnésio, Sódio ou Potássio; para formar um composto da fórmula V, e b) fazer reagir o composto da fórmula V com fluoreto de metal alcalino na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase na presença de um solvente polar para formar o composto da fórmula I.

Description

[0001] A presente invenção refere-se à preparação de l-(3,5- dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2, 2-trifluoro-etanona usando 5- bromo-1,2,3-tricloro-benzeno como material de partida.
[0002] 1-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona é um intermediário importante para a preparação de benzamidas substituídas com isoxazolina pesticidamente ativas como revelado, por exemplo, em EP 1932836A1.
[0003] 1-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona pode ser vantajosamente preparado usando 5-bromo- 1,2,3-tricloro-benzeno como material de partida. 5-Bromo- 1,2,3-tricloro-benzeno pode ser preparado como descrito em Narander, N.; Srinivasu, P.; Kulkarni, S.J.; Raghavan, K.V. Synth. Comm. 2000, 30, 3669 e Soft, R. ; Hawner, C.; Johansen, J.E. Tetrahedron 2008, 64, 4135. 3-Trifluorometilchalconaspodem ser preparadas de acordo com métodos revelados em WO 2009/126668.
[0004] A sintese de ariltrifluorometilcetonas por reação de derivados do ácido trifluoroacético com reagentes organometálicos derivados de haloarenos é bem conhecida e é descrita, por exemplo, em
[0005] WO 2012/120135 para a preparação de 2,2,2-trifluoro- 1-(3,4,5-triclorofenil)etanona. Para a sintese de l-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona o material de partida correspondente é 5-bromo-l, 3-dicloro-2-fluoro-benzeno. No entanto, é dificil preparar esta substância em particular em larga escala sendo que a única sintese descrita é uma abordagem ineficiente em múltiplas etapas descrita em Miller, M.W.; Mylari, B.L.; Howes, H.L.; Figdor, S.K.; Lynch, M.J.; Lynch, J.E.; Koch, R.C. J. Med. Chem. 1980, 23, 1083, CN 101177379, WO 2009/070485 e CN 103664511 (Esquema 1).
Figure img0001
[0006] Em consequência, é altamente desejável preparar 1- (3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona a partir do composto mais facilmente acessivel 2,2,2-trifluoro-1- (3,4,5-triclorofenil)etanona. Surpreendentemente, foi descoberto que a reação de 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5- triclorofenil)etanona com fluoreto de potássio na presença de um catalisador de transferência de fase e um solvente polar proporcionou o composto desejado 1-(3,5-dicloro-4-fluoro- fenil )-2,2,2-trifluoro-etanona. Não obstante tais reações de substituição aromática nucleofilica serem bem conhecidas para compostos nitroaromáticos (como revelado, por exemplo, em WO 92/00270) não há nenhuma técnica anterior que descreva reações comparáveis com trifluorometilcetonas uma vez que em geral se sabe que este grupo não é um grupo ativador suficientemente forte.
[0007] Em consequência, o objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação de 1- (3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona usando 5-bromo-l,2,3-tricloro-benzeno como intermediário. O processo de acordo com a invenção é caracterizado por um número reduzido de etapas reacionais e elevada seletividade e rendimento.
[0008] Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação do composto da fórmula I
Figure img0002
que compreende a) fazer reagir o composto da fórmula II
Figure img0003
na presença de magnésio ou um reagente organometálico da fórmula III Ri-M2X (III), em que Ri é Ci-C4alquila; M2 é Litio ou Magnésio e X é halogênio ou está ausente; com um composto da fórmula IV CF3-C(O)-R2(IV), em que R2 é halogênio, hidroxila, Ci-C4alcóxi, (di-Ci- Cíalquil) amino, OC(O)CF3, fenóxi ou OM1; em que M1 é Litio, Magnésio, Sódio ou Potássio; para formar o composto da fórmula V,
Figure img0004
e b) fazer reagir o composto da fórmula V com um fluoreto de metal alcalino na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase na presença de um solvente polar para formar o composto da fórmula I.
[0009] Os grupos alquila que ocorrem nas definições dos substituintes podem ter cadeia linear ou ramificada e são, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, iso-butila ou tert-butila. Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butóxi e tert-butóxi.
[0010] 0 esquema seguinte descreve as reações da invençãoem mais detalhe. Esquema 2
Figure img0005
Etapa a)
[0011] O composto da fórmula V pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula II primeiramente com magnésioentão com um composto da fórmula IV CF3-C(O)R2 (IV), em que R2 é halogênio, hidroxila, Ci-C4alcóxi, (di-Ci- C4alquil) amino, OC(O)CF3, fenóxi ou OM1; em que M1 é Litio, Magnésio, Sódio ou Potássio. Alternativamente, o composto da fórmula V pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula II primeiramente com um reagente organometálico da fórmula III Ri-M2X (III), em que Ri é Ci-C4alquila; M2 é Litio ou Magnésio e X é halogênio ou está ausente; e então com o composto da fórmula IV CF3-C(O)R2 (IV), em que R2 é halogênio, hidroxila, Ci-C4alcóxi, (di-Ci- C4alquil) amino, OC(0)CF3, fenóxi ou OM1; em que M1 é Litio, Magnésio, Sódio ou Potássio. 0 composto da fórmula III épreferencialmente usado na forma de um complexo com LiCl.
[0012] Tipicamente, a reação é realizada em um solvente orgânico aprótico. Solventes adequados incluem mas não estão limitados a éteres orgânicos tais como tetraidrofurano, 2- metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter de dietila, éter de t-butilmetila e hidrocarbonetos tais como tolueno, benzeno, hexano e ciclo-hexano. A reação pode ser realizada a uma temperatura de -80 °C a 50 °C, preferencialmente de -20 °C a 25 °C.
Etapa b):
[0013] O composto da fórmula I pode ser preparado por reação de um composto da fórmula V com um fluoreto de metal alcalino na presença de um catalisador de transferência de fase. Fluoretos metálicos adequados incluem KF, LiF e NaF. Catalisadores de transferência de fase adequados incluem sais de fosfônio de fórmula geral (R3HPX e sais de amónio de fórmula geral (R3) 4NX em que R3 é Ci-C4alquila ou fenila e X é halogênio. São preferenciais sais de fosfônio.
[0014] Tipicamente a reação é realizada em um solvente orgânico ou suas misturas. Solventes adequados são de natureza polar e incluem, mas não se limitam a sulfolano, dimetilformamida e dimetilsulfóxido.
[0015] A reação pode ser realizada a uma temperatura de 100 °C a 250 °C, preferencialmente de 120 °C a 160 °C.
[0016] Uma modalidade preferencial do processo da invenção que compreende a) fazer reagir o composto da fórmula II
Figure img0006
na presença de um reagente organometálico da fórmula III Ri-M2X (III), em que Ri é Ci-Cíalquila; M2 é Litio ou Magnésio e X é halogênio ou está ausente; com um composto da fórmula IV CF3-C(O)-R2 (IV), em que R2 é halogênio, hidroxila, Ci-C4alcóxi, (di-Ci- Cαalquil) amino, OC(O)CF3, fenóxi ou OM1; em que M1 é Litio, Magnésio, Sódio ou Potássio; para formar o composto da fórmula V,
Figure img0007
b) fazer reagir o composto da fórmula V com fluoreto metálico selecionado de KF, LiF e NaF na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase selecionado do grupo que consiste em sais de fosfônio de fórmula geral (R3)4PX e sais de amónio de fórmula geral (R3)4NX em que R3 é Ci-C4alquila ou fenila e X é halogênio; na presença co Rub de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em sulfolano, dimetilformamida e dimetilsulfóxido, para formar o composto da fórmula I. Na referida modalidade preferencial da invenção, o reagente organometálico é cloreto de isopropilmagnésio complexado com LiCl. Exemplos preparatórios: Exemplo 1: Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-triclorofenil)etanona da fórmula V:
Figure img0008
[0017] A uma solução de 5-bromo-l,2,3-tricloro-benzeno (220 g, 811 mmol) em tetraidrofurano (1600 mL) adicionou-se iPrMgCl*LiCl 1,3 M em THE (1250 mL, 1622 mmol) lentamente a 20 °C. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas e esfriada para 0 °C. Adicionou-se lentamente 2,2,2-trifluroacetato de metila (314,8 g, 2434 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi esfriada para 0 °C e adicionou-se gota a gota HC1 2,0 M (810 mL, 1622 mmol) durante 30 min. A mistura resultante foi diluida com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSCU anidro e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em uma quantidade minima de ciclo-hexano e a solução foi esfriada para -10 °C. Oprecipitado formado foi removido por filtração, dando origem a 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-triclorofenil}etanona (122 g) na forma de um sólido amarelo. O filtrado foi diluido com ciclo-hexano e lavado duas vezes com acetonitrila. A fase de ciclo-hexano foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em uma quantidade minima de ciclo-hexano. A solução foi esfriada para -10 °C e outra porção de 2,2,2-trifluoro-1-(3, 4, 5- triclorofenil)etanona (35 g) foi removida por filtração.
[0018] RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,07-8,05 (m, 2H). Exemplo 2: Preparação de 1- (3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)- 2,2,2-trifluoro-etanona da fórmula I:
Figure img0009
[0019] A uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5- triclorofenil)etanona (1,0 g, 3,6 mmol) em sulfolano (3 mL) adicionou-se fluoreto de potássio seco (0,35 g, 4,32 mmol) e brometo de tetrafenilfosfônio (0,015 g, 0,036 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada a 160 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi destilada sob pressão reduzida. Frações contendo o produto foram adicionalmente purificadas por cromatografia em silica gel (eluindo com heptano puro), dando origem a 1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro- etanona (0,571 g) na forma de um óleo incolor e uma mistura de formas de cetona e hidrato (cerca de 3:1) .
[0020] 19F RMN (400 MHz, CDCI3) δ-71,5, -84,7, -102,4, -112,9.

Claims (8)

1. Processo para a preparação do composto da fórmula I
Figure img0010
caracterizado por compreender a) fazer reagir o composto da fórmula II
Figure img0011
na presença de magnésio ou um reagente organometálico da fórmula III Ri-M2X (III), em que Ri é Ci-C4alquila; M2 é Litio ou Magnésio e X é halogênio ou está ausente; com um composto da fórmula IV CF3-C(O)-R2 (IV), em que R2 é halogênio, hidroxila, Ci-C4alcóxi, (di-Ci- C4alquil) amino, OC(O)CF3, fenóxi ou OM1; em que M1 é Litio, Magnésio, Sódio ou Potássio; para formar o composto da fórmula V,
Figure img0012
e b) fazer reagir o composto da fórmula V com um fluoreto de metal alcalino na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase na presença de um solvente polar para formar o composto da fórmula I.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a) fazer reagir o composto da fórmula II
Figure img0013
na presença de um reagente organometálico da fórmula III Ri-M2X (III), em que Ri é Ci-C4alquila; M2 é Litio ou Magnésio e X é halogênio ou está ausente.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o reagente organometálico ser cloreto de isopropilmagnésio complexado com LiCl.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o fluoreto de metal alcalino ser selecionado de KF, LiF e NaF.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador de transferência de fase ser selecionado do grupo que consiste em sais de fosfônio de fórmula geral (R3)4PX e sais de amónio de fórmula geral (R3) 4NX em que R3 é Ci~C4alquila ou fenila e X é halogênio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente polar ser selecionado do grupo que consiste em sulfolano, dimetilformamida e dimetilsulfóxido.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a) fazer reagir o composto da fórmula II
Figure img0014
na presença de um reagente organometálico da fórmula III Ri-M2X (III), em que Ri é Ci-C4alquila; M2 é Litio ou Magnésio e X é halogênio ou está ausente; com um composto da fórmula IV CF3-C(O)-R2 (IV), em que R2 é halogênio, hidroxila, Ci-C4alcóxi, (di-Ci- C^alquil) amino, OC(O)CF3, fenóxi ou OM1; em que M1 é Litio, Magnésio, Sódio ou Potássio; para formar o composto da fórmula V,
Figure img0015
b) fazer reagir o composto da fórmula V com um fluoreto de metal alcalino selecionado de KF, LiF e NaF na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase selecionado do grupo que consiste em sais de fosfônio de fórmula geral (RaHPX e sais de amónio de fórmula geral (R3) 4NX em que R3 é Ci~C4alquila ou fenila e X é halogênio; na presença de um solvente polar selecionado do grupo que consiste em sulfolano, dimetilformamida e dimetilsulfóxido, para formar o composto da fórmula I.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o reagente organometálico ser cloreto de isopropilmagnésio complexado com LiCl.
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