CN106518636A - 4‑氯‑2‑（三氟乙酰基）苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸酯或结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；(2)使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；和(3)使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化学与药学领域,尤其涉及4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备工艺。
背景技术
4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱是抗病毒药依法韦仑重要中间体，现在有一些工艺与制备方法，最主要的工艺方法是对氯苯胺与特戊酰氯反应，得到的中间体与丁基锂反应后再与三氟乙酸乙酯反应，然后再在酸性条件下脱特戊酰基，成盐得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，或者加碱得到其游离碱。
2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮的合成文献报到的有一些方法：1，间氯溴苯或者间氯碘苯与金属镁做格氏反应生成格式中间体，然后再与三氟乙酰哌啶、三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟乙腈、三氟乙酰二乙胺反应得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(Journal ofmedicinal chemistry,1966,vol.9,p.176-178；Canadian Journal of Chemistry,1980,vol.58,p.2497–2503；Journal of Organic Chemistry USSR(English Translation),1982,vol.18,p.317–324；Zhurnal Organicheskoi Khimii,1982,vol.18,#2p.365–373；Bulletin of the Chemical Society of Japan,1990,vol.63,#4p.1129–1137；Journalof the American Chemical Society,1980,vol.102,#12p.4167–4172；Bioorganic andMedicinal Chemistry,2004,vol.12,#5p.979-993)，这些方法收率低，原料贵，只能适用实验室小量反应，不适于大规模生产。2，用间氯苯甲醛作原料生成2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙醇，再氧化得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(Tetrahedron Letters,2013,vol.54,#33p.4483–4486；Journal of Fluorine Chemistry,2012,vol.137,p.99–104)，此方式原料很贵，用到氧化剂工业生产不安全。
2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮的合成文献报到了一种方法：2-溴-4-氯硝基苯与1-三氟甲基-1-乙烯硼酸在四三苯基膦钯催化下生成中间体，再氧化得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮(Tetrahedron Letters,42(2001)4083–4085)。此合成方法原料多，价格贵，路线长，不适合工业生产。
因此，本领域迫切需要提供一种成本低、收率高、适合工业化大生产的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸酯或结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；
X＝Br,I,Cl
M1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+
n＝1或2
R2＝Cl、Br、F、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基、或四氢吡咯基。
在另一优选例中，使结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到的中间体与三氟乙酸酯或或结构如式Ⅴ所示的三氟乙酸金属盐反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；R1M＝n-BuLi、i-PrMgCl或i-PrMgClLiCl；X＝Br、I。
在另一优选例中，所述结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到中间体的反应在零下78℃至30℃之间进行。
在另一优选例中，R1M为丁基锂时的反应在零下78℃至零下45℃之间进行；
在另一优选例中，R1M为异丙基氯化镁溶液或者异丙基氯化镁氯化锂时的反应在零下30℃至零下30℃之间进行；更优选在零下30℃至零下10℃之间或在零下20℃至0℃之间进行。
在另一优选例中，使间二氯苯与金属镁形成的格氏中间体与结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
在另一优选例中，所述间二氯苯与金属镁形成格氏中间体的反应在0-100℃之间进行；更优选40-60℃之间。
在另一优选例中，所述格氏中间体与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺或三氟乙酰哌啶的反应在零下20℃至30℃之间进行。
在另一优选例中，所述结构如式Ⅳ所示的化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自下述的一种或两种以上：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷、和庚烷；所述溶剂的重量为结构如式Ⅳ所示的化合物的3-20倍；更优选3-10倍；最优选3-5倍。
在本发明的第二方面，提供了一种结构如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；
在另一优选例中，所述的酸选自下述的一种或两种以上：80-98％浓度的硫酸、1-50％浓度的发烟硫酸、磷酸，多聚磷酸，甲烷磺酸，氯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、醋酸、醋酸酐、三氟化硼乙醚、高氯酸、磷钼酸、和强酸树脂。
在另一优选例中，所述硝化反应所用的硝化试剂选自下述的一种或两种以上：硝酸、发烟硝酸、硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸铅、销酸铝、销酸钡、五氧化二氮、和二氧化氮。
在另一优选例中，所述硝化反应的温度在0-80℃。
在另一优选例中，所述硝化反应时无溶剂或者有溶剂；所述溶剂选自下述的一种或两种以上：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、和四氯乙烯。
在本发明的第三方面，提供了一种结构如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
在另一优选例中，所述还原是用铂炭、钯炭、或Raney镍作为催化剂进行氢化还原，或者用铁粉或锌粉直接还原。
在另一优选例中，所述还原所用的溶剂选自下述的一种或两种以上：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酯异丙酯、异丙醇、和甲苯；所述溶剂的重量为结构如式Ⅱ所示化合物的1-10倍。
在另一优选例中，所述钯炭、铂炭催化剂中的金属含量为0.5％-10％。
在另一优选例中，所述铁粉的用量为结构如式Ⅱ所示化合物的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述锌粉的用量为结构如式Ⅱ所示化合物的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯，乙酸，盐酸。
在另一优选例中，用铁粉或锌粉直接还原时，反应温度在50-120℃之间。
在本发明的第四方面，提供了一种结构如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸乙酯、结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；
(2)使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；和
(3)使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
X＝Br,I,Cl
M1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+
n＝1或2
R2＝Cl、Br、F、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基、或四氢吡咯基。
在另一优选例中，步骤(3)还原后，反应液过滤掉固体不溶物后，直接向滤液里面加盐酸成盐，过滤得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物。
在另一优选例中，步骤(3)还原后，反应液过滤掉固体不溶物后，滤液蒸馏去除溶剂，所得的残留物加入溶剂结晶得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱。
在另一优选例中，所述溶剂选自己烷、庚烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇；所述溶剂的重量为底物重量的0.5-4倍。
据此，本发明提供了一种成本低、收率高、适合工业化大生产的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现可以用间氯溴苯或间氯碘苯丁基锂、甲基氯化镁、甲基氯化镁氯化锂在低温下反应生成中间体，再与三氟乙酸酯或反应得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮，或者间二氯苯与金属镁反应得到格氏中间体，再与三氟乙酰二乙胺、三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰哌啶反应，得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮；然后用2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮直接硝化得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮，再还原得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱。在此基础上，完成了本发明。
本发明涉及的主要化合物的结构如下表所示：
2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮的制备
本发明提供了两种以结构如式Ⅳ所示的化合物为原料制备2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮的方法。
方法一：将间氯溴苯(3-氯溴苯)、间氯碘苯(3-氯碘苯)或间二氯苯溶解于四氢呋喃、甲基叔丁基叔、石油醚等醚类溶剂中、或者溶解在苯、甲苯，戊烷，己烷，庚烷等溶剂中、或者溶解在这些溶剂的混和溶剂中，低温下通过与丁基锂或者异丙基氯化镁氯化锂发生卤-金属交换得到中间体，然后再与三氟乙酸酯或者三氟乙酸金属盐反应，加酸(包括盐酸、硫酸、磷酸)；优选盐酸)后处理后得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
合成路线如下：
X＝Br，l，Cl
R1M＝n-BuLi，i-PrMgCl，i-PrMgClLiCl
R3＝Me，Et，i-pr，n-Bu，allyl
M1＝Na+，Zn2+，Mg2+，Cu2+，Li+，K+，Ca2+，Ni2+
n＝1，2
在本发明的一种实施方式中，将间氯溴苯(3-氯溴苯)、间氯碘苯(3-氯碘苯)或间二氯苯溶解于四氢呋喃、甲基叔丁基叔、石油醚等醚类溶剂中、或者溶解在苯、甲苯，戊烷，己烷，庚烷等溶剂中、或者溶解在这些溶剂的混和溶剂中，低温下滴加丁基锂或者异丙基氯化镁氯化锂，滴加后保持低温使发生卤-金属交换得到中间体，然后继续在低温下滴加三氟乙酸酯或或者三氟乙酸金属盐进行反应，自然升至常温后滴加酸(包括盐酸、硫酸、磷酸)；优选盐酸)，有机层脱除溶剂后得到2，2，2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
上述方法中，溶剂式IV化合物的溶剂的量是间氯溴苯(3-氯溴苯)或者间氯碘苯(3-氯碘苯)或者间二氯苯的3-20倍质量；优选3-10倍；更优选3-5倍。
上述方法中，获得中间体的反应所选用的温度(即上述方法中的低温)在零下78℃至0℃之间；其中，当选用的是丁基锂溶液时，反应温度在于零下78℃至零下45℃之间；当选用的是异丙基氯化镁溶液或者异丙基氯化镁氯化锂溶液时，反应温度在于零下30℃至零下0℃之间，优选在零下30℃至零下10℃之间或在零下20℃至0℃之间进行。
在本发明的一个实施例中，将间氯溴苯溶解在四氢呋喃、甲基叔丁基醚中，在其温度小于零下50℃情况下滴加丁锂基，发生溴锂交换反应生成活性中间体，然后再加入三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯或三氟乙酸正丁酯与中间体反应，加盐酸游离出产物，经过蒸馏得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
在本发明的一个实施例中，将间氯碘苯溶解在四氢呋喃、甲基叔丁基醚等溶剂中，在其温度小于零下50℃情况下滴加丁锂基，发生碘锂交换反应生成活性中间体，然后再加入三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯或三氟乙酸正丁酯与中间体反应，加盐酸游离出产物，经过蒸馏得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
在本发明的一个实施例中，将间氯碘苯溶解在四氢呋喃、甲基叔丁基醚等溶剂中，在零下20℃-0℃情况下滴加异丙基格氏试剂，发生格氏交换反应生成活性中间体，然后再加入三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯或三氟乙酸正丁酯与中间体反应，加盐酸游离出产物，经过蒸馏得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
在本发明的一个实施例中，将间氯溴苯溶解在四氢呋喃、甲基叔丁基醚等溶剂中，在零下20℃-0℃情况下滴加异丙基格氏试剂，发生格氏交换反应生成活性中间体，然后再加入三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯或三氟乙酸正丁酯与中间体反应，加盐酸游离出产物，经过蒸馏得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
在本发明的一个实施例中，将间氯溴苯溶解在四氢呋喃、甲基叔丁基醚等溶剂中，在零下20℃-0℃情况下滴加异丙基氯化镁氯化锂试剂，发生交换反应生成活性中间体，然后再加入三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯或三氟乙酸正丁酯与中间体反应，加盐酸游离出产物，经过蒸馏得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
在本发明的一个实施例中，将间氯碘苯溶解在四氢呋喃、甲基叔丁基醚等溶剂中，在零下20℃-0℃情况下滴加异丙基氯化镁氯化锂试剂，发生交换反应生成活性中间体，然后再加入三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯或三氟乙酸正丁酯与中间体反应，加盐酸游离出产物，经过蒸馏得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
方法二：将间二氯苯溶解于四氢呋喃、甲基叔丁基叔、甲苯等溶剂中，与金属镁反应生成格氏中间体，再与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺、三氟乙酰哌啶、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸镁、三氟乙酸铜、三氟乙酸锌、三氟乙酸钙、三氟乙酸镍、三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、或三氟乙酰氟反应，加酸(包括盐酸、硫酸、磷酸)；优选盐酸)后处理后得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
合成路线如下：
在本发明的一种实施方式中，将间二氯苯溶解于四氢呋喃、甲基叔丁基叔、甲苯等溶剂中，并将部分(5％-20％)此间二氯苯与镁屑及四氢呋喃、甲基叔丁基叔、甲苯等溶剂的混合物混合，在40-110℃加入本领域常规使用的生成格氏试剂的引发剂后继续加入上述间二氯苯与镁屑及四氢呋喃、甲基叔丁基叔、甲苯等溶剂的混合物以生成格氏中间体，在零下20℃至30℃之间滴加三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺、三氟乙酰哌啶、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸镁、三氟乙酸铜、三氟乙酸锌、三氟乙酸钙、三氟乙酸镍、三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、或三氟乙酰氟，加入酸(包括盐酸、硫酸、磷酸)；优选盐酸)，有机层脱除溶剂后得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
上述方法中，所用的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯等溶剂的量是间二氯苯3-20倍质量。
上述方法中，间二氯苯与金属镁反应所选用的温度优选在40-50℃；其中间二氯苯格氏中间体与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺、或者三氟乙酰哌啶与格氏中间体反应的温度优选在10℃至30℃之间。
在本发明的一个实施例中，将间二氯苯溶解在四氢呋喃等溶剂中，在其温度40℃-80℃情况下与金属镁发生格氏反应，生成的格氏中间体与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺、三氟乙酰哌啶、或者三氟乙酰氯等试剂反应，再加盐酸游离出产物，经过蒸馏得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮。
2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮的制备
本发明提供一种制备2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮的工艺，是将2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮在酸的催化下发生硝化反应，得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮。
合成路线如下：
上述方法涉及的硝化反应所用的酸包括80-98％浓度的硫酸、1-50％浓度的发烟硫酸、磷酸，多聚磷酸，甲烷磺酸，氯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、醋酸、醋酸酐、三氟化硼乙醚、高氯酸、磷钼酸、强酸树脂等，是其中一种或几种混和；上述方法涉及的硝化反应所用的硝化试剂包括下述的一种或几种混合：硝酸、发烟硝酸、硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵和其它一些金属的硝酸盐，如硝酸铅、销酸铝、销酸钡等；五氧化二氮、二氧化氮等。
上述方法涉及的硝化反应的温度在0-80℃；硝化反应时无溶剂或者有溶剂，有溶剂时溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氯乙烯等中的一种或几种混和。
在本发明的一种实施方式中，将2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮与80-98％浓度的硫酸或20-50％浓度的发烟硫酸混合后在20-40℃滴加发烟硝酸或硝酸钠进行硝化反应，加入二氯甲烷分层后有机层脱除溶剂得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮粗品，将粗品与甲苯在40-60℃溶解后在零下20℃-零下40℃静置结晶得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮。
在本发明的另一种实施方式中，将2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮与磷钼酸混合后在20-40℃滴加含有五氧化二氮的溶液进行硝化反应，加入二氯甲烷分层后有机层脱除溶剂得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮粗品，将粗品与甲苯在40-60℃溶解后在零下20℃-零下40℃静置结晶得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮。
4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备
本发明提供了一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的工艺，是2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮被还原硝基成氨基得到。
合成路线如下：
其中，用铂炭、钯炭、Raney镍作为催化剂氢化还原，或者用铁粉，锌粉直接还原；还原硝基所用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酯异丙酯、异丙醇、甲苯、及其它们的混和物，溶剂所用的量为2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮的1-10倍质量。
在本发明的一种实施方式中，还原硝基所用钯炭、铂炭催化剂中的金属含量为0.5％-10％。
在本发明的一种实施方式中，还原硝基所用铁粉的量为2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯。
在本发明的一种实施方式中，还原硝基所用锌粉为2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯，乙酸，盐酸。
在本发明的一种实施方式中，还原硝基所用铁粉、锌粉时，反应温度在50-120℃之间。
在本发明的一种实施方式中，2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮还原后，反应液过滤掉固体不溶物后，直接向滤液里面加盐酸成盐，过滤得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物
在本发明的一种实施方式中，2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮还原后，反应液过滤掉固体不溶物后，滤液蒸馏去除溶剂，所得的残留物加入溶剂结晶得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱；所述溶剂为己烷、庚烷或者甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；溶剂所用的量为底物量的0.5-4倍质量。
在本发明的一种优选实施方式中，4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱的制备方法包括步骤：
第一步，采用上述本发明提供的方法获得2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮；例如，将间氯溴苯(3-氯溴苯)、间氯碘苯(3-氯碘苯)或间二氯苯溶解于四氢呋喃、甲基叔丁基叔、石油醚等醚类溶剂中、或者溶解在苯、甲苯，戊烷，己烷，庚烷等溶剂中、或者溶解在这些溶剂的混和溶剂中，低温下通过与丁基锂或者异丙基氯化镁氯化锂发生卤-金属交换得到中间体，然后再与三氟乙酸酯或者三氟乙酸金属盐反应，加酸(包括盐酸、硫酸、磷酸)；优选盐酸)后处理后得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮；或者，将间二氯苯溶解于四氢呋喃、甲基叔丁基叔、甲苯等溶剂中，与金属镁反应生成格氏中间体，再与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺、三氟乙酰哌啶、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸镁、三氟乙酸铜、三氟乙酸锌、三氟乙酸钙、三氟乙酸镍、三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、或三氟乙酰氟反应，加酸(包括盐酸、硫酸、磷酸)；优选盐酸)后处理后得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮；
第二步，采用上述本发明提供的方法将2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮在酸的催化下发生硝化反应，得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮；
第三步，采用上述本发明提供的方法使2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮被还原硝基成氨基得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物及其游离碱。
在本发明的一种优选实施方式中，所获得的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱用己烷、庚烷或者甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇结晶纯化。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备方法原料易得，反应时间短，产品成本低。
2、本发明提供的制备方法原料转化率高，是一种极适合工业化的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮
准确称量间氯溴苯(3-氯溴苯)(19.15克，0.1mol)溶解到100毫升的四氢呋喃中，乙醇干冰浴冷却溶液温度到负78至负50℃之间，滴加丁基锂溶液(0.12mol)，滴加完成后在负78至负50℃之间保温1小时，然后在此温度滴加三氟乙酸乙酯(18.4克，0.13mol)，滴加完成后撤去冷浴搅拌自然升至常温，然后滴加盐酸(30ml，0.3mol)，搅拌分层，有机层减压脱除溶剂，得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮粗品20.7克，蒸馏得到无色透明液体20.3克，含量95％，收率97.3％
GC-MS：208.6。H-NMR:7.655-7.687(t，1H)；7.854-7.875(m，1H)；7.897(s,1H)；7.934-7.952(dd，1H)
实施例2
制备2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮
准确称量间氯碘苯(3-氯碘苯)(23.85克，0.1mol)溶解到120毫升的甲基叔丁基醚中，乙醇干冰浴冷却溶液温度到负20至负10℃之间，滴加异丙基氯化镁溶液(0.13mol)，滴加完成后在负20至负10℃之间保温1小时，然后在此温度滴加三氟乙酸乙酯(18.4克，0.13mol)，滴加完成后撤去冷浴搅拌自然升至常温，然后滴加盐酸(30ml，0.3mol)，搅拌分层，有机层减压脱除溶剂，得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮粗品20.5克，蒸馏得到无色透明液体18.3克，含量95.9.7％，收率88％
GC-MS：208.6。H-NMR:7.655-7.687(t，1H)；7.854-7.875(m，1H)；7.897(s,1H)；7.934-7.952(dd，1H)
实施例3
制备2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮
准确称量间氯溴苯(3-氯溴苯)(19.15克，0.1mol)溶解到120毫升的甲基叔丁基醚中，乙醇干冰浴冷却溶液温度到负20至负10℃之间，滴加异丙基氯化镁氯化锂溶液(0.11mol)，滴加完成后在负20至负10℃之间保温1小时，然后在此温度滴加三氟乙酸乙酯(18.4克，0.13mol)，滴加完成后撤去冷浴搅拌自然升至常温，然后滴加盐酸(30ml，0.3mol)，搅拌分层，有机层减压脱除溶剂，得到2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮粗品20.5克，蒸馏或者精馏得到无色透明液体19.3克，含量97.7％，收率92.56％
GC-MS：208.6。H-NMR:7.655-7.687(t，1H)；7.854-7.875(m，1H)；7.897(s,1H)；7.934-7.952(dd，1H)
实施例4
制备2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮
烧瓶中加入镁屑(3克，0.125mol)，四氢呋喃20毫升，搅拌，准确称量间二氯苯(14.7克，0.1mol)溶解到另外30ml四氢呋喃并加入到恒压滴液漏斗中，并向烧瓶中加入10％此间二氯苯溶液，烧瓶升温到40-45℃后加入0.3ml的1,2-二溴乙烷引发反应，然后在此温度缓慢滴加间二氯苯溶液，滴加完成后在40-50℃保温搅拌2小时，然后冷却烧瓶内溶液到10-30℃之间，滴加三氟乙酰二乙胺，滴加完成后搅拌30分钟，然后再加入盐酸(30ml，0.3mol)，分层，有机层减压脱除溶剂后得到粗品20.8克，精馏后得到无色透明2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮17.4克，含量99.3％，收率83.4％。
GC-MS：208.6。H-NMR:7.655-7.687(t，1H)；7.854-7.875(m，1H)；7.897(s,1H)；7.934-7.952(dd，1H)
实施例5
制备2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮
2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(20.8g，0.1mol)与98％的浓硫酸(50克，0.5mol)在烧瓶中混和，搅拌，然后在20-40℃之间滴加发烟硝酸(7.7克，0.12mol)，滴加完成后搅拌2小时，然后把反应液缓慢加到200克的冰水中，加入二氯甲烷150毫升搅拌30分钟，然后分层，二氯甲烷层加入10％的碳酸钠水溶液(100毫升)洗，二氯甲烷层再用水(100毫升)洗，二氯甲烷层减压脱除溶剂，得到25克2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮粗品，然后加入甲苯25克甲苯升温到50℃溶解澄清后在负30℃静置结晶5小时，过滤，得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮，淡黄色固体20.6克，含量98.2％，收率81.2％。
GC-MS：253.6。H-NMR:8.08-8.11(dd，1H)；8.19(s，1H)；8.44-8.46(d，1H)
实施例6
制备2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮
2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(20.8g，0.1mol)与20％的发烟硫酸(50克，0.5mol)在烧瓶中混和，加入二氯甲烷100毫升，搅拌，然后在20-40℃之间滴加发烟硝酸(7.7克，0.12mol)，滴加完成后搅拌2小时，然后把反应液缓慢加到200克的冰水中搅拌30分钟，然后分层，二氯甲烷层加入10％的碳酸钠水溶液(100毫升)洗，二氯甲烷层再用水(100毫升)洗，二氯甲烷层减压脱除溶剂，得到24.2克2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮粗品，然后加入甲苯25克甲苯升温到50℃溶解澄清后在负30℃静置结晶5小时，过滤，得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮，淡黄色固体21.3克，含量98.5％，收率84％。
GC-MS：253.6。H-NMR:8.08-8.11(dd，1H)；8.19(s，1H)；8.44-8.46(d，1H)
实施例7
制备2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮
2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(20.8g，0.1mol)与98％的浓硫酸(50克，0.5mol)在烧瓶中混和，搅拌，然后在20-40℃之间分批加入硝酸钠(10.2克，0.12mol)，加完成后搅拌2小时，然后把反应液缓慢加到200克的冰水中，加入二氯甲烷150毫升搅拌30分钟，然后分层，二氯甲烷层加入10％的碳酸钠水溶液(100毫升)洗，二氯甲烷层再用水(100毫升)洗，二氯甲烷层减压脱除溶剂，得到26.4克2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮粗品，然后加入甲苯25克甲苯升温到50℃溶解澄清后在负30℃静置结晶5小时，过滤，得到2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮，淡黄色固体19.8克，含量98.2％，收率78.1％。
GC-MS：253.6。H-NMR:8.08-8.11(dd，1H)；8.19(s，1H)；8.44-8.46(d，1H)
实施例8
制备2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮
2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮(20.8g，0.1mol)用100ml溶解加入磷钼酸(1克)搅拌，然后在25-35℃之间滴加自制的五氧化二氮的二氯甲烷溶液(0.12mol)，加完后保温搅拌2小时，然后把反应液加入到200克冰水中，搅拌分层，二氯甲烷层加入10％的碳酸钠水溶液(100毫升)洗，二氯甲烷层再用水(100毫升)洗，二氯甲烷层减压脱除溶剂，得到26.4克2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮粗品，然后加入甲苯25.5克甲苯升温到50℃溶解澄清后在负30℃静置结晶5小时，过滤，得到，淡黄色固体18.7克，含量98.4％，收率73.75％。
GC-MS：253.6。H-NMR:8.08-8.11(dd，1H)；8.19(s，1H)；8.44-8.46(d，1H)
实施例9
制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物
1升的压力反应釜。向釜内加入2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮127克，加入乙酸乙酯250克，加入金属含量5％的钯碳催化剂10克，压力反应釜用氮气置换3次，然后再用氢气转换3次，通入氢气开启搅拌反应，氢气压力维持在小于0.1-1.4MPa，温度控制20-60℃，监控反应，原料消失后压力反应釜调至常压，冷却到常温过滤，滤去催化剂，滤液中直接加入100克的36％的盐酸，搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥后得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物121克，含量99.5％。
GC-MS：223.6。H-NMR:7.39(s，1H)；7.41-7.44(dd，1H)；7.55-7.57(d，1H)；7.72-7.74(dd，1H)；7.80-7.82(d，2H)；7.86-7.89(d，1H)；8.03(s，1H)
实施例10
制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱
1升的压力反应釜。向釜内加入2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮127克，加入乙醇250克，加入金属含量5％的铂碳催化剂10克，压力反应釜用氮气置换3次，然后再用氢气转换3次，通入氢气开启搅拌反应，氢气压力维持在小于0.1-1.4MPa，温度控制20-60℃，监控反应，原料消失后压力反应釜调至常压，冷却到常温过滤，滤去催化剂，滤液脱除溶剂，然后加入甲苯100克，冷却到负20℃搅拌析晶，过滤，滤饼干燥后得到62克4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱，黄色固体，含量99.1％。
GC-MS：223.6。H-NMR:7.885(br，2H)；7.48-7.44(dd，2H)；7.02-7.0(d，1H)
实施例11
制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱
1升的反应烧瓶，机械搅拌器，温度计，恒压滴加漏斗。向烧瓶中加入铁粉225克，乙醇300克，盐酸60克，搅拌升温到70℃，分批加入2,2,2-三氟-(2’-硝基-5’-氯苯基)乙酮127克，加完后回流反应1小时，监控反应原料消失，反应液降到20℃过滤，滤液减压脱溶得到固体，然后加入150克庚烷升温到回流，缓慢冷却到20℃，过滤，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱，83克，含量99.3％
GC-MS：223.6。H-NMR:7.885(br，2H)；7.48-7.44(dd，2H)；7.02-7.0(d，1H)
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (24)
1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸酯或结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；
X＝Br,I,Cl
M1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+
n＝1或2
R2＝Cl、Br、F、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基、或四氢吡咯基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到的中间体与三氟乙酸酯或或结构如式Ⅴ所示的三氟乙酸金属盐反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；R1M＝n-BuLi、i-PrMgCl或i-PrMgClLiCl；优选X＝Br、I。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅳ所示化合物与R1M反应得到中间体的反应在零下78℃至30℃之间进行。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，R1M为丁基锂时的反应在零下78℃至零下45℃之间进行；
R1M为异丙基氯化镁溶液或者异丙基氯化镁氯化锂时的反应在零下30℃至零下30℃之间进行；优选在零下30℃至零下10℃之间或在零下20℃至0℃之间进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使间二氯苯与金属镁形成的格氏中间体与结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述间二氯苯与金属镁形成格氏中间体的反应在0-100℃之间进行；优选40-60℃之间。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述格氏中间体与三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺或三氟乙酰哌啶的反应在零下20℃至30℃之间进行。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅳ所示的化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自下述的一种或两种以上：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷、和庚烷；所述溶剂的重量为结构如式Ⅳ所示的化合物的3-20倍；优选3-10倍；更优选3-5倍。
9.一种结构如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自下述的一种或两种以上：80-98％浓度的硫酸、1-50％浓度的发烟硫酸、磷酸，多聚磷酸，甲烷磺酸，氯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、醋酸、醋酸酐、三氟化硼乙醚、高氯酸、磷钼酸、和强酸树脂。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应所用的硝化试剂选自下述的一种或两种以上：硝酸、发烟硝酸、硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸铅、销酸铝、销酸钡、五氧化二氮、和二氧化氮。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应的温度在0-80℃。
13.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应时无溶剂或者有溶剂；所述溶剂选自下述的一种或两种以上：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、和四氯乙烯。
14.一种结构如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述还原是用铂炭、钯炭、或Raney镍作为催化剂进行氢化还原，或者用铁粉或锌粉直接还原。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述还原所用的溶剂选自下述的一种或两种以上：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酯异丙酯、异丙醇、和甲苯；所述溶剂的重量为结构如式Ⅱ所示化合物的1-10倍。
17.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述钯炭、铂炭催化剂中的金属含量为0.5％-10％。
18.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述铁粉的用量为结构如式Ⅱ所示化合物的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯。
19.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述锌粉的用量为结构如式Ⅱ所示化合物的3-6倍当量，所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯，乙酸，盐酸。
20.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，用铁粉或锌粉直接还原时，反应温度在50-120℃之间。
21.一种结构如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)使结构如式Ⅳ所示化合物经反应得到的中间体与三氟乙酸乙酯、结构如式Ⅴ或结构如式Ⅵ所示的化合物反应后，经酸处理得到结构如式Ⅰ所示的化合物；
(2)使结构如式Ⅰ所示的化合物在酸的催化下发生硝化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；和
(3)使结构如式Ⅱ所示的化合物经还原硝基成氨基而得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
X＝Br,I,Cl
M1＝Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、或Ni2+n＝1或2
R2＝Cl、Br、F、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基、或四氢吡咯基。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)还原后，反应液过滤掉固体不溶物后，直接向滤液里面加盐酸成盐，过滤得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物。
23.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)还原后，反应液过滤掉固体不溶物后，滤液蒸馏去除溶剂，所得的残留物加入溶剂结晶得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺游离碱。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自己烷、庚烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇；所述溶剂的重量为底物重量的0.5-4倍。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112110804A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-22 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 |
| CN112110803A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-22 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的制备方法 |
| CN112300014A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-02-02 | 浙江江北药业有限公司 | 一种利用微通道反应器合成4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺的方法 |
| CN113024390A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-06-25 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法 |
| CN113717064A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-11-30 | 浙江工业大学 | 依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法 |
| WO2022061920A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3'，5'-二氯-2，2，2-三氟苯乙酮的制备方法 |
| WO2022061914A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015111004A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Discovery Intermediates Private Limited | Improved process for the preparation of chlorophenyl trifluoroethanone |
| WO2015118515A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Discovery Intermediates Private Limited | An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
| WO2016058896A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of 1-(3,5-dichloro-4-fluoro-phenyl)-2,2,2-trifluoro-ethanone |
-
2016
- 2016-10-18 CN CN201610907003.2A patent/CN106518636A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015111004A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Discovery Intermediates Private Limited | Improved process for the preparation of chlorophenyl trifluoroethanone |
| WO2015118515A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Discovery Intermediates Private Limited | An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
| WO2016058896A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of 1-(3,5-dichloro-4-fluoro-phenyl)-2,2,2-trifluoro-ethanone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. S. GOLUBEV等: "Synthesis of 3-fluoromethyl-2,1-benzisoxazoles", 《RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, INTERNATIONAL EDITION》 * |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112300014A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-02-02 | 浙江江北药业有限公司 | 一种利用微通道反应器合成4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺的方法 |
| CN112300014B (zh) * | 2019-09-26 | 2022-09-27 | 浙江江北药业有限公司 | 一种利用微通道反应器合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的方法 |
| WO2022061914A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 |
| WO2022061920A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3'，5'-二氯-2，2，2-三氟苯乙酮的制备方法 |
| CN112110804A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-22 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 |
| CN112110803B (zh) * | 2020-09-28 | 2022-07-22 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的制备方法 |
| CN112110803A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-22 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的制备方法 |
| CN112110804B (zh) * | 2020-09-28 | 2023-01-17 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 |
| CN113024390A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-06-25 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法 |
| WO2022174524A1 (zh) * | 2021-02-22 | 2022-08-25 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法 |
| CN113024390B (zh) * | 2021-02-22 | 2023-12-05 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法 |
| CN113717064A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-11-30 | 浙江工业大学 | 依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法 |
| CN113717064B (zh) * | 2021-09-30 | 2024-02-23 | 浙江工业大学 | 依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法 |
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