KR20140114736A - 화학감각 수용체 리간드-기반 요법 - Google Patents

화학감각 수용체 리간드-기반 요법 Download PDF

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앨레인 디 배런
마틴 알 브라운
크리스토퍼 알 지 존스
마크 에스 파인맨
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엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 또한 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 아밀린, 및 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 하나 이상의 순환 농도의 조절에 관한 방법이 제공된다.

Description

화학감각 수용체 리간드-기반 요법 {CHEMOSENSORY RECEPTOR LIGAND-BASED THERAPIES}
교차참조
본원은 미국 가출원 번호 61/394,716 (2010년 10월 19일 출원) 및 미국 가출원 번호 61/430,914(2011년 1월 7일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
발명의 배경
당뇨병, 대사 증후군, 비만, 과체중 및 관련 대사 상태에 대한 효과적인 치료법을 개발하기 위한 오랫동안의 엄청난 노력에도 불구하고, 그것들을 앓고 있는 전 세계적인 사람의 수는 빠르게 증가하고 있다. 이들 상태로 인해 비용 증가로 번역됨에도 불구하고 수많은 의학적 합병증, 삶의 질 저하, 짧은 수명, 작업 생산성 손실, 의료 시스템에 대한 압박, 및 의료 보험 제공자에 대한 부담이 된다. 또한, 건강한 체중 및 건강한 혈당 수준을 포함하는 건강의 유지가 바람직하다.
용도 또는 개발에서의 제2형 당뇨병 치료는 혈당 수준을 낮추기 위해 설계된다. 인슐린, 글루코오스 및 배고픔을 조절하는데 중요한 역항을 하는 호르몬인 GLP-1 (글루카곤-유사 펩타이드-1)의 모방체를 포함한다. 모방체의 예는 GLP-1 수용체 작용제, 엑세나타이드 (Byetta®) 및 GLP-1 유사물 리라글루타이드이다. 다른 의약품은 내인성 GLP-1를 빠르게 분해하는 효소인 DPP-IV를 억제한다. 엑세나타이드는 DPP-IV에 의해더 서서히 분해되는 GLP-1 수용체 작용제이다. GLP-1 유사물인 리라글루타이드는 알부민에 결합하고 GLP-1 방출 및 그의 분해의 속도를 느리게 하는 지방산 분자에 부착된다. (참고, 예를 들면, Nicolucci, 등, 2008," Incretin-based therapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes," Acta Biomedica 79(3):184-91 및 미국 특허 번호 5,424,286 "Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same.")
아주 최근까지, 비만 치료는 2개의 FDA-승인 의약품을 포함한다. 오를리스타트 (Xenical®)은 췌장 리파제를 억제하여 장 비장 흡수를 감소시킨다. 유럽과 미국 시장에서 수용된 시부트라민 (Meridia®)은 신경전달물질 노레피네프린, 세로토닌, 및 도파민의 불활성화를 억제하여 식욕을 감소시킨다. 혈압에 대한 영향을 포함하는 바람직하지 않은 부작용은 이들 의약품으로 보고되었다. (참고, 예를 들면,"Prescription Medications for the Treatment of Obesity," NIH 공보 번호 07-4191, 2007년 12월). 위 우회 수술 및 위 밴드술을 포함하는 수술 치료는 이용가능하지만, 극단적인 경우만이다. 이들 절차는 위험할 수 있고, 더욱이 더 보통의 체중 손실 목표를 환자에 대해서는 적절한 선택일 수 없다.
어떤 장 세포, 즉 L 세포는 글루코오스, 지방 및 아미노산 자극에 대한 반응으로 GLP-1를 생산하는 것을 보고되었다. 이들 및 다른 그와 같은 "장내분비 세포"는 또한 전하는 바에 따르면 글루코오스 및 연료 대사와 관련된 과정이 수반된 다른 호르몬을 생산하는데, 이 호르몬은 포도당 과민증을 완하하고 식욕을 억제하는 것으로 보고된 옥신토모둘린, 식욕을 억제하는 것으로 또한 관찰된 PYY (펩타이드 YY), 전하는 바에 따르면 지방 및 단백질의 소화를 자극하고 음식 섭취를 또한 감소시키는 CCK (콜레시스토키닌), 전하는 바에 따르면 장관 세포 증식을 유도하는 GLP-2, 및 GIP (위 억제성 폴리펩타이드, 또한 소위 글루코오스-의존성 인슐린분비 펩타이드), 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 강화하는 것을 관찰된 장 K 세포로부터의 인크레틴을 포함한다. (참고, 예를 들면, Jang, 등, 2007,"Gut-expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1," PNAS 104(38):15069-74 및 Parlevliet, 등, 2007,"Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fat diet," Am J Physiol Endocrinol Metab 294(1):E142-7). 구아닐린 및 유로구아닐린은 그 길이가 각각 15- 및 16-아미노산인 펩타이드이고, 전하는 바에 따르면 분비 전구호르몬으로서 장 상피 세포에 의해 분비되고 활성 호르몬으로의 효소 전환을 필요로 한다. 최근, 유로구아닐린이 포만-유도 기능을 갖는 것으로 보고되었다. (참고 Seeley & Tschop, 2011, "Uroguanylin: how the gut got another satiety hormone," J Clin Invest 121(9):3384-3386; Valentino 등, 2011, "A Uroguanylin-GUCY2C Endocrine Axis Regulates Feeding in Mice," J Clin Invest doe:10.1172/JCI57925.)
창자 중 L-세포 및 K-세포 상에 존재하는 맛 수용체-유사 요소가 있는 것으로 또한 보고되었다 (Hofer, 등, 1996, "Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducin" Proc Natl Acad Sci USA 93:6631-6634). 예를 들면, 단맛 수용체는 T1R2 및 T1R3 GPCR의 헤테로다이머이고 맛 봉우리 상에서 발견된 단맛 수용체와 동일한 것으로 제안되었다. 감칠맛 수용체는 T1R1 및 T1R3 헤테로다이머인 것으로 보고된다 (Xu, 등, 2004, "Different functional roles of T1R subunits in the heteromeric taste receptors," Proc Natl Acad Sci USA 101: 14258-14263 및 Sternini, 등, 2008, "Enteroendocrine cells: a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing," Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78). 내강 영양소에 의한 맛 또는 맛-유사 수용체의 자극은 전하는 바에 따르면 L-세포 생성물 예컨대 GLP-1, PYY, 옥신토모둘린 및 글리센틴, 및 K-세포 생성물 예컨대 GIP의 간문맥으로의 정점 분비로 된다 (Jang, 등, 2007, PNAS 104(38):15069-74). 글루코오스-의존 방식에서, GLP-1 및 GIP는 전하는 바에 따르면 베타 세포로부터 인슐린 방출을 증가시킨다 (인크레틴 효과로서 공지된 효과). 또한, GLP-1은 전하는 바에 따르면 글루카곤 방출 및 위 배출을 억제한다. GLP-1, 옥신토모둘린 및 PYY 3-36은 포만 신호가 있는 것으로 고려된다 (Strader, 등, 2005, "Gastrointestinal hormones and food intake," Gastroenterology 128: 175-191). 지방산 (예, GPR40 및/또는 GPR120) (Hirasawa, 등, 2005, 유리 지방산은 GPR120를 통해 장관 인크레틴 글루카곤-유사 펩타이드-1 분비를 조절한다, Nat Med 11: 90-94) 및 담즙산 (예, Gpbar1/M-Bar/TGR5) (Maruyama, 등, 2006, "Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice." J Endocrinol 191: 197-205 및 Kawamata, 등, 2003, "A G protein-coupled receptor responsive to bile acids," J Biol Chem 278: 9435-9440)용 수용체는 또한 장내분비 세포주에서 존재하는 것으로 보고된다. 또한 쓴맛 수용체를 포함하는 것으로 제안된 다수의 일배체형와 함께 다수의 50 초과 T2R가 있다. 이온 통로를 포함할 수 있는 추정 신맛 및 짠맛 수용체는 인간에서 완전히 특성화되지 않았다. 참고, 예를 들면, Chandrashekar 등, 2010, "The cells and peripheral representation of sodium taste in mice," Nature 464(7286): 297-301. 어떤 미각 세포의 삭마로 신맛 자극에 대해서만 거동 반응이 손실되는 것으로 제안되었지만, 특이 맛 거동 시험은 수행되지 않았다. 따라서, 신맛 수용체의 확인 상태는 불명확하다. 참고, 예를 들면, Shin 등, "Ghrelin is produced in taste cells and ghrelin receptor null mice show reduced taste responsivity to salty (NaCl) and sour (citric acid) taste," 2010, PLoSONE 5(9): e12729. 지방산 수용체에 상응하는 GPCR인 GP120은 마우스의 맛 봉우리에서 또한 확인되었고, 또한, ω3 지방산은 대식세포에 존재하는 GP120에 대한 그의 작용을 통해 비만 마우스에서 항염증 효과 및 역 인슐린 내성을 매개하는 것을 보여졌다. 참고, 예를 들면, Oh 등, "GPR120 Is an Omega-3 Fatty Acid Receptor Mediating Potent Anti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects," 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, "Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils," 2010, Cell 142(5): 672-674; 또한 참고 Matsumura 등, "Colocalization of GPR120 with phospholipase Cbeta2 and alpha-gustducin in the taste bud cells in mice," 2009, Neurosci Lett 450: 186-190.
발명의 요약
본원에는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 콜레시스토키닌 (CCK), GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린, 및 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 글리센틴, 글루카곤 및 유로구아닐린 중 1 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 포함한다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), PYY (총), PYY3-36, 옥신토모둘린, 및 인슐린의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 5 % 내지 약 25%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), PYY (총), PYY3-36, 옥신토모둘린, 및 인슐린의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), PYY (총), PYY3-36, 옥신토모둘린, 및 인슐린의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 2.5% 내지 15 %까지 감소된다.
어떤 구현예에서, 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 파라미터를 포함한다:
위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pM 내지 약 50 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가;
위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가;
위약 대조 GLP-2 농도와 비교하여 적어도 약 10 pM 내지 약 200 pM의 순환 GLP-2 농도의 증가;
위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 적어도 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가;
위약 대조 총 PYY 농도와 비교하여 적어도 약 5 pg/ml 내지 약 50 pg/ml의 순환 총 PYY 농도의 증가;
위약 대조 PYY 3-36 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 pg/ml 내지 약 20 pg/ml의 순환 PYY 3-36 농도의 증가;
위약 대조 CCK 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pm 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가;
위약 대조 GIP 농도와 비교하여 적어도 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가;
위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 적어도 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가;
적어도 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가;
위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 적어도 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가;
위약 대조 글리센틴 농도와 비교하여 적어도 약 10 pM 내지 약 200 pM의 순환 글리센틴 농도의 증가;
위약 대조 유로구아닐린 농도와 비교하여 적어도 약 1 pM 내지 약 20 pM의 순환 유로구아닐린 농도의 증가;
위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 적어도 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소;
위약 대조 그렐린 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 50 pg/ml 내지 약 600 pg/ml의 순환 그렐린 (총)의 감소; 및
위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 적어도 약 10 pg/ml 내지 약 300 pg/ml의 순환 글루카곤의 감소.
어떤 구현예에서, 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 파라미터를 포함한다:
위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가;
위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 적어도 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가;
위약 대조 PYY 3-36 농도와 비교하여 적어도 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY 3-36 농도의 증가;
위약 대조 CCK 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pm 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가;
위약 대조 GIP 농도와 비교하여 적어도 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가;
위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 적어도 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가;
위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 적어도 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; 및
위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 적어도 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가.
어떤 구현예에서, 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 파라미터를 포함한다:
위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가;
위약 대조 PYY 3-36 농도와 비교하여 적어도 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY 3-36 농도의 증가;
위약 대조 GIP 농도와 비교하여 적어도 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가;
위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 적어도 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및
위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 적어도 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 적어도 약 50 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5.0 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 50 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 % 내지 25%까지 감소된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (활성)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다.
본원의 구현예들 중 어떤 것에서, 순환 호르몬 농도는 Cmax 값, AUClast 값, AUC(0-∞) 값, 및/또는 반복된 측정 값으로 결정된다.
또한 본원에는, 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하여 대상체의 1 이상의 호르몬의 농도의 Tmax를 조절하는 방법이 제공되고, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 200 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 200 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 100 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 50 %까지 감소된다.
어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 화학감각 수용체 리간드는 단맛 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 신맛 수용체 리간드 및 담즙산 수용체 리간드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 단맛 수용체 리간드는 수크랄로스, 아스파르탐, 스테비오사이드, 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 네오탐, 아세설팜-K 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 쓴맛 수용체 리간드는 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 메트포르민, 메트포르민 하이드로클로라이드, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 생성물 및 유기 이소티오시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 감칠맛 수용체 리간드는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신 및 아스파르탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 지방 수용체 리간드는 리놀레산, 올레산, 오메가-3 지방산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 혼합 지방산 에멀젼 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE) 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 신맛 수용체 리간드는 시트르산 및 하이드록시시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 담즙산 수용체 리간드는 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 화학감각 수용체 리간드는 작용제이다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 화학감각 수용체 리간드는 대사작용하지 않는다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 화학감각 수용체 리간드는 작용제이다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 화학감각 수용체 리간드는 길항제. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 화학감각 수용체 리간드는 인핸서이다.
어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 조성물은 화학감각 수용체 리간드를 십이지장, 공장, 회장 및/또는 대장 중 1 이상에 전달하도록 조정된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 조성물은 화학감각 수용체 리간드를 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장 중 1 이상에 전달하도록 조정된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 조성물은 화학감각 수용체 리간드를 1 이상의 공장, 회장 맹장, 결장, 및/또는 직장에 전달하도록 조정된다. 어떤 구현예에서, 조성물은 위에서 화학감각 수용체 리간드의 적어도 일부를 추가로 방출한다.
어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 길항제 (예, 단맛 차단제)에는 화학감각 수용체 작용제 (예, 단맛 자극물질)가 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서 화학감각 수용체 길항제는 위장관의 상이한 위치에 화학감각 수용체 작용제를 전달하도록 제형된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 길항제 (예컨대 단맛 차단제 또는 감칠맛 차단제)는 위장체류 제형으로 투여되고 화학감각 수용체 작용제 (예컨대 단맛 또는 감칠맛 자극물질)은 하위 소화관, 예를 들면, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장 중 1 이상에 투여된다.
어떤 구현예에서, 상기 방법은 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태를 갖는 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 하기로부터 선택된 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태를 갖는 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함한다: 대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하는 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상 공복 혈당증, (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출 (덤핑증후군), 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역 장애 (예, 소아지방변증), 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 궤양성 대장염을 예로 포함하는 염증성 장질환 (IBD), 크론병, 단장 증후군 및 말초 신경병증 (예, 당뇨병성 신경병증).
어떤 구현예에서, 상기 방법은 화학감각 수용체와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 호르몬 농도의 조절을 포함하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 하기이다: 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애). 어떤 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 1 이상의 호르몬의 농도를 조절하는 화학감각 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 투여하여 대상체의 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌을 유도하는 방법을 포함한다.
또한, 본원의 구현예의 조성물 및 방법은 상기 열거된 화학감각 수용체와 연관된 상태의 식이 관리를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 장애 예컨대 허약, 식욕부진, 악액질, 제지방량의 손실, 음식 연관 또는 음식 유래 메스꺼움 및 구토, 음식 알러지, 음식 연관 혐오 반응은 화학감각 수용체 길항제로 치료될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 추가로, 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태의 치료에 사용되는 제2 조성물의 투여를 포함한다. 어떤 구현예에서, 제2 조성물은 당뇨병 또는 비만의 치료에 사용될 수 있는 제제를 포함한다. 어떤 구현예에서, 제2 조성물은 DPP-IV 억제제를 포함한다. 다른 구현예에서, 제2 조성물은 바이구아나이드 예컨대 메트포르민 또는 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함한다. 화학감각 수용체 리간드는 제2 조성물 또는 화학감각 수용체 수용체 리간드과 공제형될 수 있고 제2 조성물은 별개로 투여될 수 있다.
또한 본원에는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 글루코오스 농도를 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 순환 글루코오스 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 글루코오스 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 글루코오스 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 글루코오스 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 글루코오스 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 글루코오스 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 글루코오스 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 글루코오스 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 글루코오스 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 글루코오스 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 글루코오스 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 글루코오스 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소된다.
또한 본원에는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 트리글리세라이드 농도를 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 순환 트리글리세라이드 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 트리글리세라이드 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 트리글리세라이드 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 트리글리세라이드 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 트리글리세라이드 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 트리글리세라이드 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 트리글리세라이드 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 트리글리세라이드 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 트리글리세라이드 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 트리글리세라이드 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 트리글리세라이드 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 트리글리세라이드 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소된다.
또한 본원에는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 순환 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 저밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 저밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 저밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 저밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 저밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 저밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소된다.
또한 본원에는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 순환 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 아포지방단백질 B 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 아포지방단백질 B 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 아포지방단백질 B 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 아포지방단백질 B 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 아포지방단백질 B 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 아포지방단백질 B 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소된다.
또한 본원에는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 순환 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 고밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 고밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 고밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 고밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 고밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 순환 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 포함하고 여기서 상기 순환 고밀도 지방단백질 농도는 위약 또는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 증가된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은, 각 개별적인 공보, 특허, 또는 특허 출원이 참조에 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 바와 같은 동일한 정도로 참조로 본원에 포함되어 있다.
도 1a는 표 1에서 제공된 위약 대조군이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=4)에서 PYY (총) 농도의 차이를 보여준다.
도 1b는 표 1에서 제공된 위약 대조군이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=4)에서 PYY (활성) 농도의 차이를 보여준다.
도 1c는 표 1에서 제공된 위약 대조군이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=4)에서 GLP-1 (총) 농도의 차이를 보여준다.
도 1d는 표 1에서 제공된 위약 대조군이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=4)에서 GLP-1 (활성) 농도의 차이를 보여준다.
도 1e는 표 1에서 제공된 위약 대조군이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=4)에서 인슐린 값의 차이를 보여준다.
도 1f는 표 1에서 제공된 위약 대조군이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=4)에서 그렐린 (활성) 값의 차이를 보여준다.
도 2a는 혈액 채취 간격 동안에 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 평균 기준선 수정된 PYY (총) 농도의 차이를 보여준다.
도 2b는 표 4에서 제공된 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서에서 기준선 (t= -5 min 값) 수정된 PYY (총) 농도의 로그 변환 AUC 차이를 보여준다.
도 2c는 혈액 채취 간격 동안에 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 평균 기준선 수정된 활성 PYY (3-36) 농도의 차이를 보여준다.
도 2d는 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 기준선 (t= -5 min 값) 수정된 활성 PYY (3-36) 농도의 로그 변환 AUC 차이를 보여준다.
도 2e는 혈액 채취 간격 동안에 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 평균 기준선 수정된 GLP-1 (총) 농도의 차이를 보여준다.
도 2f는 표 4에서 제공된 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 기준선 (t= -5 min 값) 수정된 GLP-1 (총) 농도의 로그 변환 AUC 차이를 보여준다.
도 2g는 혈액 채취 간격 동안에 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 평균 기준선 수정된 GLP-1 (활성) 농도의 차이를 보여준다.
도 2h는 표 4에서 제공된 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 기준선 (t= -5 min 값) 수정된 GLP-1 (활성) 농도의 로그 변환 AUC 차이를 보여준다.
도 2i는 혈액 채취 간격 동안에 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 평균 기준선 수정된 인슐린 농도의 차이를 보여준다.
도 2j는 표 4에서 제공된 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 기준선 (t= -5 min 값) 수정된 인슐린 농도의 로그 변환 AUC 차이를 보여준다.
도 2k는 혈액 채취 간격 동안에 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)의 평균 기준선 수정된 트리글리세라이드 농도의 차이를 보여준다.
도 2l는 표 4에서 제공된 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 기준선 (t= -5 min 값) 대상체의 트리글리세라이드 수정된 농도 (n=10) 투여된 조성물 B에서 로그 변환 AUC 차이를 보여준다.
도 2m는 혈액 채취 간격 동안에 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 평균 기준선 수정된 글루코오스 농도의 차이를 보여준다.
도 2n는 표 4에서 제공된 위약 대조군 (pbo)이 투여된 대상체와 비교하여 조성물 B가 투여된 대상체 (n=10)에서 기준선 (t= -5 min 값) 수정된 글루코오스 농도의 로그 변환 AUC 차이를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학감각 수용체와 연관된 상태, 예를 들면, 소화관에 막을 형성하는 세포 상에 존재하는 화학감각 수용체를 자극하는 리간드 또는 리간드의 조합을 사용하여 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 상태를 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 리간드(들)의 이들 화학감각 수용체에의 결합으로 호르몬, 예를 들면, 에너지 및 대사 과정 예컨대 글루코오스 대사의 주요 조절물질인 GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린, PYY, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 글루카곤, 아밀린, 그렐린, 유로구아닐린 및/또는 CCK의 합성, 분비 및/또는 보관을 조절한다. 생산된 특이 호르몬(들)은 자극된 수용체(들)에 따라 변한다. 화학감각 수용체 리간드는 대사가능하거나 에너지 공급원, 예를 들면 음식 또는 대사물, 뿐만 아니라 대사되지 않는 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질으로서 대사될 수 있는 수용체 리간드를 포함한다. 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 대사되지 않는 리간드, 즉, 무의미한 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 호르몬 분자의 분비를 조정하고 대사 과정을 조절하기 위해 사용된다. 어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사되거나 대사가능한 화학감각 수용체 리간드(들)와 조합된다. 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)에 의한 장내분비 세포 화학감각 수용체의 활성와 함께 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드의 첨가로 호르몬 방출의 자극이 향상될 수 있나는 것이 고려된다.
본원에 기재된 본 구현예는 추가로 소화관을 통한 화학감각 수용체 리간드의 특이 부위로의 표적 투여를 고려한다. 화학감각 자극에 반응하여 상이한 세트의 대사 호르몬을 각각 분비하는 장내분비 세포, 예를 들면, L 세포, K 세포, 및 I 세포는 창자의 길이를 통해 생긴다. 이들 장내분비 세포 유형의 농도 및 비는 다양한 창자 분절에서 상이하고, 상기에서 언급한 바와 같이, 각각의 세포 유형은 상이한 대사 호르몬 발현 프로파일을 갖는다. 예를 들면, 1 이상의 원하는 창자의 분절 내에 방출을 위해 디자인된 제형의 사용을 통해 본 발명의 조성물의 특이 창자 분절에의 표적 투여는 예를 들면, 대사에서 수반되는 호르몬의 조절에서 그와 같은 조성물의 효과에 대한 대조군의 추가 수준을 제공한다.
따라서 본원에 기재된 본 구현예는 예를 들면, 장내분비 화학감각 수용체 활성화를 통해 대사 호르몬의 분비를 조절하여 중요한 화학감각 수용체-연관 상태를 치료하는 신규 접근법을 포함한다. 본 구현예는 추가로, 가변 호르몬 프로파일을 갖는 개체의 특정한 필요에 맞춘 조합 요법을 선택할 가능성을 포함한다.
화학감각 수용체
포유류 화학감각 수용체 및 리간드는 예를 들면 하기에서 논의된다: 미국 특허 출원 공보 번호 2008/0306053 및 2008/0306093, 둘 명칭 "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith," 및 미국 특허 번호 7,105,650, 명칭 "T2R taste receptors and genes encoding same." 수많은 인간 및 다른 원핵 화학감각 수용체의 완전 또는 부분 서열은 현재 공지되어 있다 (참고, 예를 들면, Pilpel, Y. 등, Protein Science, 8:969 77 (1999); Mombaerts, P., Annu. Rev. Neurosci., 22:487 50 (1999); EP0867508A2; 미국 특허 번호 5,874,243; WO 92/17585; WO 95/18140; WO 97/17444; WO 99/67282).
단맛 및 감칠맛 수용체: 인간에서, T1R, 클래스 C G-단백질 결합 수용체의 패밀리의 상이한 조합은 단맛 및 감칠맛 자극에 반응한다. T1R2 및 T1R3은 전하는 바에 따르면 단맛 자극을 인식한다. 헤테로머 단맛 및 감칠맛 맛 수용체를 포함하는 T1R 서브유닛은 예를 들면 하기에 의해 기재된다: Xu, 등, 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101: 14258-14263. Xu, 등은, 아스파르탐 및 네오탐은 T1R2의 N-말단 세포외 도메인을 필요로 하고, G 단백질 커플링은 T1R2의 C-말단의 반을 필요로 하고, 사이클라메이트 및 락티솔, 즉 단맛 수용체 억제제는 T1R3의 막통과 도메인을 필요로하는 것으로 보고한다. 그의 결과는 이 수용체 상의 다중 감미제 상호작용 부위의 존재를 암시한다.
T1R1 및 T1R3는 감칠맛 자극 L-글루타메이트를 인식한다. 이 반응은 전하는 바에 따르면 5' 리보뉴클레오타이드에 의해 향상된다 (Xu, 등, 2004).
쓴맛 수용체: 쓴맛 화학물질은 약 50 T2R 수용체 (GPCR) 패밀리 멤버에 의해 검출된다 (Adler 등, 2000, Cell 100:693-702; Chandrashekar 등, 2000, Cell 100:703-711; Matsunami 등, 2000, Nature 404:601-604). 그것을 발현시키기 위한 어떤 T2Rs 및 방법은 하기에 기재되어 있다: 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 번호 2008/0306053 및 미국 특허 번호 7,105,650. 일배체형의 많은 쓴맛 수용체가 또한 확인되었고 특정한 쓴맛 자극물질에 대한 개체의 민감도의 차이를 부여한다 (Pronin 등, 2007, Current Biology 17(6): 1403-1408).
담즙 수용체: 다중 담즙산 수용체가 있다. 서브유닛 Gpbar1 및 M-Bar를 갖는 담즙산 수용체는 전하는 바에 따르면 지방 가용화, 콜레스테롤 유지, 및 담즙산 항상성에 대한 담즙산의 영향이 관련된다 (Maruyama, 등, 2006, J. Endocrinol. 191, 197-205). Maruyama, 등은 에너지 항상성에서 Gpbar에 대한 가능한 역할을 보고한다. Kawamata, 등. ("A G protein-coupled receptor responsive to bile acids" J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003)은 대식세포 기능의 억제에서 담즙산 수용체 TGR5에 대한 가능한 역학을 보고한다.
신맛 및 짠맛 수용체: 신맛 및 짠맛을 감지하기 위한 수많은 후보 수용체 및 형질도입 기전이 제안되었다 (Miyamoto 등, 2000, Prog. Neurobiol. 62:135-157). 예를 들면, 산-감작 이온 통로-2 (ASIC2)는 랫트에서 신맛 수용체로서 기능하는 것으로 제안된다 (Ugawa et al, 2003, J. Neurosci. 23:3616- 3622; Ugawa 등, 1998, Nature 395:555-556). HCN1 및 HCN4, 즉 초분극화-활성화 사이클릭 뉴클레오타이드 관문 통로의 멤버 (HCNs)는 또한 후보 신맛 수용체 통로이다 (Stevens 등, 2001, Nature 413:631-635). TRP 통로 패밀리 중에서, PKD 패밀리의 멤버 (다낭성 신장 질환, 또한 소위 TRPP 또는 폴리시스틴)는 독특한 특성을 갖는 것으로 보고되었다 (Delmas 등, 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 322:1374-1383; Nauli 및 Zhou, 2004, Bioessays 26:844-856). 2개의 TRP 통로 멤버, 즉 PKD 1L3 (유전자 은행 수탁번호 AYl 64486, 뮤린, 핵산, AAO32799 뮤린, 아미노산, AYl 64485, 인간, 핵산, 및 AAO32798, 인간, 아미노산), 및 PKD2L1 (유전자 은행 수탁번호 NM_181422, 뮤린, 핵산, NP_852087, 뮤린, 아미노산, NM_016112, 인간, 핵산 및 NP_057196, 인간, 아미노산은, 전하는 바에 따르면 구체적으로 쓴맛, 단맛 또는 감칠맛 감작 세포에 반응하지 않는 맛 수용체 세포의 서브셋에서 발현된다. 단백질은 미각 세포의 정점 끝에서 국한되고, 여기서 미각자극물질이 검출된다. PKD1L3 및 PKD2L1 헤테로머 형성은 기능 세포 표면 발현을 위해 필요하고 PKD1L3 및 PKD2L1이 이종 세포에서 발현될 때는 언제나 신 용액에 의해 활성화된다. 따라서, PKD 1L3 및 PKD2L1는 포유류에서 신맛 수용체로서 함께 기능하는 것으로 고려되지만, 기전의 이해는 실시 본 발명을 반드시 실시할 필요는 없고 본 발명은 임의의 특정 작용 기전으로 한정되지 않는다.
지방 수용체: 지방 수용체 또는 지방산 수용체는 본원에 사용된 바와 같이 임의의 수송체 수용체 또는 지방에 결합하는 다른 분자 및/또는 소화되는 지방산을 의미한다. 랫트에 대한 화학감각 수용체는, 위장관에 존재할 것으로 공지된 지방산 수송 단백질의 가능한 관여가 있을 지라도, 잘 특성화되지 않았다. 마우스 지방산 수송체 단백질 CD36은 잠재적인 지방 맛 수용체인 것을 보고되었다 (Laugerette, 등, 2005, "CD36 involvement in orosensory detection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestive secretions," Journal of Clinical Investigation 115(11): 3177-84). 랫트에서, CD36은 원위 장관 점막보다 근위에서 더 높은 수준으로 발형되는 것으로 발견되었다 (Chen, 등, 2001, "Gut expression and regulation of FAT/CD36: possible role in fatty acid transport in rat enterocytes," Am J Physiol Endocrinol Metab. 281 (5):E916-23). 더욱 최근에, 고아 수용체로서 이전에 분류된 GPCRs는 지방산을 포함하는 지질 리간드에 반응하는 것으로 보여졌고 몇 개는 맛에서 지방 수용체의 후보물질로서 분류되었다.
리간드가 GPCR에 결합할 때, 수용체는 아마 G 단백질의 활성화를 이끄는 구조 변화를 경험한다. G 단백질은 3개의 서브유닛을 포함한다: α 서브유닛, β 서브유닛, 및 γ 서브유닛에 결합하는 구아닐 뉴클레오타이드. G 단백질은, GDP 또는 GTP가 α 서브유닛에 결합되는 지에 따라 2개의 형태 사이에서 순환한다. GDP가 결합될 때, G 단백질은 헤테로삼량체로서 존재한다: Gαβγ 복합물. GTP가 결합될 때, α 서브유닛은 헤테로삼량체로부터 분리되어, Gβγ 복합물을 남긴다. Gαβγ 복합물이 세포막에서 활성화된 G 단백질 결합 수용체와 작동적으로 결합될 때, 결합된 GDP에 대한 GTP의 교환율은 증가되고 Gαβγ 복합물로부터 결합된 Gα 서브유닛의 해리율은 증가된다. 따라서 유리 Gα 서브유닛 및 Gβγ 복합물은 신호를 다양한 신호 변환 경로의 다운스트림 인자로 전송할 수 있다. 이들 사건은, 예를 들면 신경 감각 지각 예컨대 맛 및/또는 냄새로서 확인되는 신호전달 현상을 포함하는 다수의 상이한 세포 신호전달 현상에 대한 기준을 형성한다. (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,691,188.) GP120, 즉 지방산 수용체에 상응하는 GPCR은 마우스의 맛 봉우리에서 또한 확인되었고, 또한, ω3 지방산은 대식세포에 존재하는 GP120에 대한 그의 작용을 통해 비만 마우스에서 항염증 효과 및 역 인슐린 내성을 매개하는 것으로 보여졌다 (Oh 등, 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, Cell 142(5): 672-674; 또한 참고 Matsumura 등, 2009, Neurosci Lett 450: 186-190).
호르몬
본원에 기재된 구현예는 순환 장내분비 세포 호르몬의 농도를 조절하는 조성물 및 방법을 포함하고, 상기 호르몬은 비제한적으로, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린, 아밀린, 유로구아닐린, 등을 포함하고, 그와 같은 조성물 및 방법은 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하기 위해 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 호르몬 조절은 작용제, 길항제, 조절물질, 인핸서 또는 단맛 수용체, 감칠맛 수용체, 쓴맛 수용체, 지방산 수용체, 및/또는 담즙산 수용체에 대해 작용하는 그의 조합을 포함하는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하여 달성될 수 있다.
특히 구현예, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합은 장내분비 세포로부터 중요한 호르몬 및 신경 신호의 동시 방출을 자극할 것이고 따라서 식사 용양소의 동화작용 및 배치를 용이하게 한다. 추가 구현예에서, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합은 그렐린 합성, 활성 또는 작용, 또는 그의 후번역 수정 (그렐린 옥토노일 아실 트랜스페라제 활성 또는 GOAT) 및/또는 위에서 산분비 세포로부터 그렐린 분비 또는 방출을 억제한다. 일부 이들 호르몬은 단독으로 투여될 때 주요 효과를 나타낼 수 없지만 함께 방출될 때 부가적으로 및/또는 상승작용으로 수행할 수 있다는 것을 주목하는 것은 중요하다. 예를 들면, 단일 요법으로서 PYY 3-36은 병원에서 실망스러웠다 (Nastech Press Release). 따라서, 구현예에서 본 발명은 비활성을 단지 단일 호르몬의 탓으로 돌리지 않는 것과 협력하여 장관 호르문의 동등 및 동시 방출을 제공한다. 전하는 바에 따르면 영양소에 의한 장내분비 세포 (예, L 세포, K 세포 및 I 세포)는 하기 공지된 호르몬 중 1 이상의 방출을 변경한다: GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 글리센틴, 그렐린, 아밀린 및 유로구아닐린. 영양소는 장내분비 세포로부터 방출된 아직 특성화되지 않은 호르문의 방출을 또한 변경할 수 있다. 호르몬 방출에서 이러한 조절은 하기의 예와 같은 유익한 치료 효과가 생길 수 있다: 당뇨병의 치료 및 관련 장애 (전당뇨병, 다낭성 난소 질환), 염증성 창자 장애, 창자 손상 및 골다공증 (예, GLP-2의 방출을 통해)에서 더 나은 글루코오스 조절, 고지혈증, 지방간 질환, 및 감소된 음식 섭취의 치료에서의 순환 지질의 저하 및 비만 (체중 손실)의 치료에서의 에너지 항상성의 조절. DPP-IV 억제제와 함께 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합 성분을 투여하는 것이 치료 효과를 증가시킬 수 있는 것은, GLP-1, PYY, GLP-2 및 GIP이 DPP-IV에 의해 빠르게 제거되기 때문이다.
GLP-1 농도를 증가시키기 위한 단맛, 감칠맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체의 사용과 일치된 생채내 결과 는 하기를 포함한다:
GLP-1의 방출은 인간에서 십이지장내 글루코오스 전달 동안에 보고되었다. (참고, 예를 들면, Kuo, 등, 2008," Transient, early release of glucagon-like peptide-1 during low rates of intraduodenal glucose delivery", Regul Pept 146, 1-3.)
식사후 GLP-1 수준의 증가는 인간에서 알파-글루코시다제 억제제 미글리톨의 투여 후에 관찰되었다. (참고, 예를 들면, Lee, 등, 2002," The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretion and appetite sensations in obese type 2 diabetics," Diabetes Obes Metab 4, 329-335.)
랫트에서, 미글리톨의 투여 후의 GLP-1의 증가는 DPP-IV 억제제의 투여와 함께 상승작용이 있었다 (Goto 등, 2008, Poster P-470 ADA).
이눌린-형 프룩탄 (소화불가능한 푸룩토오스 폴리머)는 전하는 바에 따르면 GLP-1 분비를 자극했다. (참고, 예를 들면, Delzenne, 등, 2007, "Modulation of glucagon-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose: experimental data," J Nutr 137, 2547S-2551S and Niness, 등, 1999," Inulin and oligofructose: what are they?" J Nutr 129, 1402S-1406S.)
글루타메이트, 감칠맛 작용제의 랫트에의 투여로 감소된 체중 증가 및 감소된 복부 지방으로 되었다. (참고, 예를 들면, Kondoh, 등, 2008, "MSG intake suppresses weight gain, fat depisition, and plasma leptin levels in male Sprague-Dawley rats," Physiol Behav 95, 135-144.)
유리 지방산의 마우스에의 경구 투여로 증가된 관문 및 전신 GLP-1 농도로 되었다. (참고, 예를 들면, Hirasawa, 등, 2005, "Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120," Nat Med 11, 90-94.)
G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 결핍 마우스는 대조군 마우스에 대해 유의미하게 더 높은 지방 축적 및 체중 증가를 보여주었다. (참고, 예를 들면, Maruyama, 등, 2006, 상기 인용.)
수크랄로스 및 글루타메이트로 관류된 랫트 공장에 의한 생체내 연구는, 단맛 및 감칠맛 수용체가 글루코오스, 펩타이드 및 글루타메이트 흡수를 조절한다는 것을 보여주었다. (참고, 예를 들면, Mace, 등, 2008, "An energy supply network of nutrient absorption coordinated by calcium and T1R taste receptors in rat small intestine," J Physiol.)
직장 투여를 통해 인간에 제공된 담즙산은 PYY의 방출을 야기했다. (참고, 예를 들면, Adrian, 등, 1993, "Deoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon from the human colon, " Gut 34(9):1219-24.)
장관 호르몬을 방출하기 위해 효과를 갖는 다양한 화학감각 수용체에 대한 대사된 리간드의 보고가 있지만, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드가 효과 장관 호르몬 방출에 영향을 줄 수 없다는 것으로 보고되었다. Frank Reimann. Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells." Int Dairy J. 2010 April; 20(4): 236-242. doi: 10.1016/j.idairyj.2009.11.014.　
예를 들면, 수크랄로스 (대사되지 않는 감미제)의 인간의 십이지장으로의 점적은 전하는 바에 따르면 장관 호르몬 방출에 대한 효과를 갖지 않지만 대사된 당류의 점적이 갖는다. Ma J, 등, "Effect of the artificial sweetener, sucralose, on gastric emptying and incretin hormone release in healthy subjects," CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4):G735-9. Epub 2009 Feb 12. 랫트에서의 다른 연구는 전하는 바에 따르면, 장관 호르몬 방출을 야기하기 위해 대사되지 않는 감미제, 수크랄로스 및 스테비아의 효과를 보여주지 못했지만, 덱스트로오스는 효과를 갖지 못했다. Fujita Y," Incretin Release from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not by Sweeteners In Vivo," Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Dec 23. [Epub ahead of print]; Reimann F., 등, "Glucose sensing in L-cells: a primary cell study," Cell Metabolism. 2008;8:532-539. 인간에서의 다른 보고는 대사되지 않은 감미제인 스테비아 또는 레바우디오사이드 A의 투여 후 순환에서의 장관 호르몬의 변경을 보고하지 못했다. Gregersen, S., 등, "Antihyperglycemic Effects of Stevioside in type 2 diabetic subjects," 73　Metabolism, Vol 53, No 1 (January), 2004: pp 73-76.
또한, 인간 또는 동물에서의 보고는, 비-영양 감미제가 체중 손실을 야기할 수 없고 심지어 체중 증가가 생길 수 있다는 것을 제안했다. 참고 예를 들면, Maki, K.C., 등, "Chronic consumption of rebaudioside A, a steviol glycoside, in men and women," Food Chem Toxicol. 2008 Jul;46 Suppl 7:S47-53. Epub 2008 May 16; Yang, Q. "Gain weight by 'going diet?'" Artificial sweeteners and the neurobiology of sugar cravings," Neuroscience 2010. Yale J Biol Med. 2010 Jun;83(2):101-8; Ludwig, DS, "Artificially sweetened beverages: cause for concern," JAMA. 2009 Dec 9;302(22):2477-8); Richard Mattes. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans. Physiology & Behavior, Vol. 47, 페이지 1037-1044. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans.
화학감각 수용체 리간드
화학감각 수용체 리간드는 에너지 공급원으로 대사될 수 있는 대사된 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 음식 또는 대사물, 뿐만 아니라 에너지 공급원으로서 대사되 않는 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질을 포함한다. 용어 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 작은 정도로 대사되지만 실질적으로 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 즉, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 무의미한 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다. 화학감각 수용체 리간드는 작용제, 길항제, 조절물질, 및 인핸서 뿐만 아니라 화학감각 수용체를 조절하는 다른 화합물을 포함한다. 많은 화학감각 수용체 리간드는 당해분야에 공지되어 있고 문헌에서 보고되었다.
감칠맛 수용체 리간드의 비제한 예는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신, 및 아스파르탐을 포함한다. 예시적인 감칠맛 수용체 리간드는 글루탐산 모노포스페이트이다. 감칠맛 수용체 리간드는 고유 감칠맛 품질을 갖는 리간드로 제한되지 않을 뿐만 아니라 임의의 구별할 수 있는 맛 특성을 자체로 갖지 않으면서 감칠맛 리간드로부터 신호를 향상시키는 인핸서인 것으로 보고된 리간드를 포함한다. 그와 같은 리간드는 IMP (이노신 모노포스페이트), GMP (구아노신 모노포스페이트) 등이다. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 감칠맛 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
지방 수용체 리간드의 비제한 예는 리놀레산, 올레산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 오메가-3 지방산, 혼합 지방산 에멀젼, 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE), 미리스트올레산, 팔미트올레산, 알파-리놀린산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 에루스산, 및 도코사헥사에노산을 포함한다. 더욱 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 많은 지방 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
신맛 수용체 리간드의 비제한 예는 시트르산 및 하이드록시시트르산을 포함한다. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 신맛 수용체 리간드는, 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산을 포함한다. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 담즙산 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
비-제한 쓴맛 수용체 리간드는 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 생성물, 카페인, 퀴닌, 메트포르민, 메트포르민 하이드로클로라이드, 모모르디카 차란티아 (쓴맛 멜론)의 추출물, 및 이소티오시아네이트을 포함한다. 어떤 쓴맛 자극물질은 예를 들면 하기에 기재되어 있다: Drewnowski 및 Gomez-Carneros, American Journal of Nntrition, 72 (6): 1424 (2000). 더욱 많은 쓴맛 수용체 리간드는 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의, 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 쓴맛 수용체 리간드일 수 있는 공통 식물성 식품에서 예시적인 쓴맛 식물영양소는 하기 표에서 열거되어 있다.
Figure pct00001

Figure pct00002

Figure pct00003

Figure pct00004

비-제한 단맛 수용체 리간드는 대사된 당류 (글루코오스, 푸룩토오스, 등) 및 대사되지 않는 감미제 (수크랄로스, 아스파르탐, 레바우디오사이드, 스테비오사이드 (스테비아 식물로부터 추출된 천연 감미제), 네오탐, 아세설팜-K, 사카린 등)을 포함한다. 단맛 수용체 리간드는 또한 다른 화학감각 수용체에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 아스파르탐은 단맛 수용체 활성화 및 아미노산 대사 모두와 관련된 반응에서 역할을 하는 것으로 고려된다. 추가 단맛 수용체 리간드는 예를 들면 하기에 의해 기재된다: Kim, 등, 2002, "Highly sweet compounds of plant origin," Arch Pharm Res. 25(6):725-46 및 Kinghorn, 등, 1989," Intensely sweet compounds of natural origin," Medicinal Research Reviews 9(1):91-115. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 단맛 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드는 Kim 등, 2002로부터 채택된 하기 표에서 열거되어 있다.
Figure pct00005

Figure pct00006

Figure pct00007

Figure pct00008

Figure pct00009

Figure pct00010

a 수크로오스에 대한 중량 비교 기준으로 한 상대적 단맛의 값 (= 1.0)
b 천연 생성물의 반합성 유도체.
cN.S. = 단맛 효능은 주어지지 않음.
d 수크로오스의 농도와 함께 변호된 상대적 단맛.
e이전 명칭 모모르디카 그로스베노리이 Swingle 및 틀라디안타 그로스베노리이 (Swingle) C. Jeffrey (Kinghorn 및 Kennelly, 1995).
f 이들 6 종의 단맛 구성요로로서 확인됨. 그러나, 이 화합물은 식물계에서 넓은 분포를 갖는다.
g 기원 식물은 파일로둘신을 산출하기 위해 분쇄 또는 발효될 수 있다
단맛 수용체 리간드는 고유 단맛 질을 갖는 리간드로 제한되지 않을 뿐만 아니라 임의의 구별할 수 있는 맛 특성을 자체로 갖지 않으면서 단맛 리간드로부터 신호를 향상시키닌 인핸서인 것으로 보고된 리간드를 포함한다.
본원에 그리고 인용된 원본에 열거된 것들 외의 더욱 많은 화학감각 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질은 단독으로 투여된다. 어떤 예에서, 이상의 대사되지 않는 화학감각 리간드 중 1 이상의 투여로 본원에 기재된 호르몬이 조절될 수 있다. 예를 들면, 수크랄로스는 그것만으로 또는 사카린과 함께 투여된다.
어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사 화학감각 수용체 리간드(들), 예를 들면 대사물과 공-투여된다. 예를 들면, 단맛 수용체 미각자극물질 및 동족 대사물의 조합은 수크랄로스 및 글루코오스일 수 있다. 다른 대사된 단맛 수용체 리간드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 푸룩토오스 및 갈락토오스.
대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드 (예, 미각자극물질)와 대사 화학감각 수용체 리간드 (예, 대사물)의 조합은 경우에 호르몬의 결과적인 조절을 향상시킬 수 있다. 관련 구현예에서, 하나의 수용체에 대한 대사되지 않는 리간드와 상이한 수용체에 대한 대사 리간드와의 조합은 수득한 호르몬 발현의 조절을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 대사되지 않는 리간드 및 대사된 리간드의 상이한 조합을 갖는 L 세포의 자극으로 상이한 호르몬 발현 프로파일이 생긴다. 어떤 프로파일은 치료될 상태 또는 치료될 더욱 특정한 개체에 따라 더욱 바람직하다.
상태의 치료 또는 호르몬 농도의 조절에 대한 원하는 효과는 대상체에 투여된 화학감각 수용체 리간드의 수에 의해 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 어떤 구현예에서, 3개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 4개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 5개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 추가 구현예에서, 6 이상의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 다중 리간드가 대상체에 투여될 때, 리간드는 동일 또는 상이한 조성물에 있을 수 있다. 다중 화학감각 수용체 리간드 각각은 상이한 수용체 유형을 표적으로 할 수 있거나, 많은 또는 모든 리간는 하나의 수용체 유형을 표적으로 할 수 있다. 예를 들면, 5개의 화학감각 수용체 리간드 조성물에서, 3개의 리간드는 단맛 수용체를 표적으로 할 수 있고, 하나의 리간드는 쓴맛 수용체를, 그리고 하나의 리간드는 감칠맛 수용체를 표적으로 할 수 있다. 임의의 조합은 본원의 구현예에서 고려된다.
대부분의 내분비 세포 시스템 (예, 랑게르한스섬의 베타 세포)에서, 일어나는 호르몬의 적절한 분비 수준에 대하여 세포는 자극 (베타 세포, 글루코오스의 경우에)을 감지하는 것이 필요하고, 영양소-주도의 호르몬 방출의 경우에, 감지된 영양소의 대사는 완전 분비 활성화를 위해 필요하다. 감지 및 대사 모두가 호르몬의 분비 방출을 이끌어낼 수 있다는 것이 인식된다. 예를 들면, 영양소가 아닌 칼슘의 경우에, 감지는 부갑상선 호르몬 방출에 충분하다. 따라서, 완전 장내분비 활성화에 대해 영양소 모두가 적절한 맛 수용체에 이해 감지되고 대사되는 것은 중요할 수 있다.
어떤 구현예에서, 단맛 수용체 작용은 단맛 수용체 작용제 (예 수크랄로스, 아스파르탐 또는 스테비오사이드, 등) 및 D-글루코오스의 양, 예를 들면, 0.1 내지 10 mg/kg/min를 포함하는 조성물의 공투여에 의해 달성될 것이다. 관심 호르몬에 따라, 공-투여는 미각자극물질 또는 글루코오스 단독 보다 호르몬 방출에 대해 더 확연한 효과를 낳을 수 있다.
추가 구현예에서, 화학감각 수용체 조절물질은 리간드 쪽으로 수용체의 활성을 변경 또는 변화시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 또 추가의 구현예에서 화학감각 수용체 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 예를 들면, 단맛 수용체 인핸서는 단맛 효능을 증가시키고/거나 호르몬 조절을 향상시키기 위해 단맛 수용체 리간드, 예를 들면, 사카린과 함께 투여될 수 있다. 어떤 예에서, 조절물질 및/또는 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드의 투여 전에 투여된다. 다른 예에서, 조절물질 및/또는 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 또 추가의 구현예에서, 화학감각 수용체 인핸서는 음식과 함께 또는 음식 전에 투여된다. 음식은 그의 효과가 향상, 강화 또는 배가되도록 할 수 있는 화학감각 수용체 리간드의 공급원으로서 쓰인다. 예를 들면, 단맛 수용체 인핸서는 단 음식 예컨대 캔디 바의 섭취 전에 투여될 수 있다. 조절물질 및 인핸서에 의한 화학감각 수용체의 조절 및 향상은 화학감각 수용체 또는 음식 단독에 의해서보다 호르몬 방출에 대해 더 확연한 효과를 낳는다.
화학감각 수용체 리간드의 확인
당해기술에 공지되고 문헌에 기재된 수많은 검정은 변환에 대해 검정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 7,105,650은 시험관내 결합 검정, 형광 분극 검정, 고형 상태 및 가용성 고효율 검정, 컴퓨터 기반 검정, 세포 기반 결합 검정, 및 맛 수용체를 발현시키는 이식유전자 동물을 사용하는 검정을 기재한다.
인간 위장 세포 또는 세포막은 맛 신호전달 단백질 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질, 또는 직접적으로 또는 간접적으로 대사, 소화 또는 식욕에 관여되는 가용성 매개체, 예를 들면, 미각자극물질, 활성제, 억제제, 인핸서, 자극기, 작용제, 길항제, 조절물질 및 모방체와 반응하는 화합물에 대해 시험하기 위해 사용될 수 있다. 검정 for 맛 조절용 검정이 사용될 수 있고 여기서 대사, 소화 또는 식욕과 연루된 상기 맛 신호전달 단백질(들) 및/또는 위장 단백질 호르몬(들), 신경전달물질(들), 또는 가용성 매개체(들)은 신호 변환에 대한 화합물의 효과를 위해 직접 또는 간접적 리포터 분자(들)로서 작용한다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은 그와 같은 검정, 예를 들면, 세포에 의해 1 이상의 맛 신호전달 단백질 및/또는 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체 합성된 또는 분비의 농도의 변화를 측정 또는 검출하거나, 막 포텐셜, 전류 흐름, 이온 플럭스, 전사, 인산화, 탈인산화, 신호 변환, 수용체-리간드 상호작용, 제2 메신저 농도, 등의 변화를 검출 또는 측정하기 위해 그와 같은 검정을 위해 사용될 수 있다.
맛 변환의 조절물질은 인간 위장 세포 또는 그의 막을 시험 화합물과 접촉시켜서 확인될 수 있고, 여기서 상기 세포 또는 막은 1 이상의 맛 신호전달 단백질을 포함하고, 이는 맛 변환에 대한 화합물의 영향을 평가한다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은, 시험 화합물이 대사와 연관된 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 맛 변환 및/또는 신호 변환에 영향을 주는지를 검출하기 위해 간접적인 리포터 검정에서 사용될 수 있다 (참고, 예를 들면, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64).
위장 세포 또는 그의 막은 예를 들면, 분광 특성 (예, 형광, 흡광도, 굴절률) 또는 유체역학적 (예, 형상), 크로마토그래피 또는 용해도 특성의 변화를 연구하여 신호 변환에 영향을 주는 시험 화합물의 결합을 검정하기 위해 사용될 수 있다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은 수용체 및 G 단백질 사이의 상호작용에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, G 단백질의 수용체에의 결합 또는 수용체로부터 G 단백질의 방출은 시험될 수 있다. GTP의 부재에서, 활성제는 수용체를 갖는 G 단백질의 모든 3개의 서브유닛의 단단한 복합물의 형성으로 될 것이다. 이러한 복합물은 상기에서 언급한 바와 같이 다양한 방식으로 검출될 수 있다. 그와 같은 검정은 맛 변환의 억제제 또는 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 신호 변환의 억제제를 찾기 위해 수정될 수 있다. 예를 들면, 활성제는 GTP의 부재에서 수용체 및 G 단백질에 첨가될 수 있고, 이로써 단단한 복합물이 형성되고그 다음 그 복합물은 수용체-G 단백질 복합체의 해리를 연구하여 억제제를 위해 조사될 수 있다. GTP의 존재에서, 다른 2개의 G 단백질 서브유닛으로부터 G 단백질의 알파 서브유닛의 방출은 활성화의 기준으로서 쓰인다.
활성화된 또는 억제된 G 단백질은 예를 들면, 표적 효소, 통로 및 다른 효과기의 특성에 영향을 주는 신호 변환 경로의 다운스트림 단계에 차례로 영향을 줄 것이다. 다운스트림 단계의 예는 하기를 포함한다: 영상 시스템에서 트랜스듀신에 의한 cGMP 포스포디에스테라제, 자극 G 단백질에 의한 아데닐릴 사이클라제, Gq 및 다른 동족 G 단백질에 의한 포스포리파제 C의 활성화, 및 Gi 및 다른 G 단백질에 의한 다양한 통로의 조절. 일부 구현예에서, 인간 위장 세포 또는 그의 막은 신호 변환의 중간 단계, 예컨대 포스포리파제 C에 의한 디아실 글리세롤 및 IP3의 산출, 차례로, IP3에 의한 칼슘 이동에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 예를 들면, G 단백질에 대해 직접적으로 작용할 수 있는데, 이는 다운스트림 사건에 간접적으로 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 화합물은 다운스트림 효과기에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다. 맛 신호 변환 및 위장 단백질 호르몬 신호 변환을 검정하는 일반적인 검토 및 방법, 참고, 예를 들면, Methods in Enzymology, vols. 237 및 238 (1994) 및 volume 96 (1983); Bourne 등, Nature, 10, 117-27 (1991); Bourne 등, Nature, 348, 125-32 (1990); Pitcher 등, Annu. Rev. Biochem., 67, 653-92 (1998); Brubaker 등, Receptors Channels, 8, 179-88 (2002); Kojima 등, Curr. Opin. Pharmacol., 2, 665-68 (2002); Bold 등, Arch Surg., 128, 1268-73 (1993).
맛 신호전달 폴리펩타이드 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체에 대한 화합물의 효과는 본원에 기재되고 당해기술에 공지된 검정을 수행하여 시험될 수 있다. 이들 신호전달 경로에 영향을 미치는 임의의 적당한 생리 변화는 본 발명의 세포에 대한 화합물의 영향을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
임의의 상기 검정에서 신호 변환에 대한 화합물의 효과는 다양한 방식으로 검출 또는 측정될 수 있다. 예를 들면, 효과 예컨대 전달물질 방출, 호르몬 방출, 공지된 및 무특성화 유전자 마커로의 전사 변화 (예, 노던 블랏), 세포 대사의 변화 예컨대 세포 성장 또는 pH 변화, 이온 플럭스, 인산화, 탈인산화, 및 세포내 제2 메신저 예컨대 Ca2+, IP3, DAG, PDE, cGMP 또는 cAMP의 변화를 검출 또는 측정할 수 있다. 제2 메신저 농도의 변화는, 예를 들면, 형광 Ca2+ 지시 염료 및 형광광도법 영상을 사용하여 임의로 측정될 수 있다.
일부 구현예에서 G-단백질 결합 수용체에 대한 화합물의 효과는 수용체 활성을 보고하는 이온- 또는 전압-감수성 염료가 적재된 세포를 사용하여 측정될 수 있다. 그와 같은 단백질의 활성을 시험하는 검정은 또한 시험 화합물의 활성을 평가하기 위해 음성 또는 양성 대조군으로서 다른 G-단백질 결합 수용체에 대한 공지된 작용제 및 길항제를 사용할 수 있다. 조절 화합물을 확인하기 위해, 세포질 또는 막 전압에서 이온의 수준 변화는 이온 민감성 또는 막-전압 형광 인디케이터, 각각을 사용하여 모니터링될 수 있다. 이용될 수 있는 이온 민감성 인디케이터 및 전압 프로브 중에서 Molecular Probes 또는 Invitrogen에 의해 판매되는 것이다. G-단백질 결합 수용체에 대해, lax G-단백질 예컨대 Ga15 및 Ga16은 선택의 검정에서 사용될 수 있다 (Wilkie 등, 1991, PNAS 88, 10049-53). 그와 같은 lax G-단백질은 광범위한 수용체의 결합의 커플링을 허용한다.
화합물의 효과는 세포질 칼슘 이온 농도의 변화를 계산함으로써 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, G-단백질 결합 수용체 기능을 평가하기 위해 IP3과 같은 이차 전달자(second messenger)의 농도를 측정할 수 있다(Berridge & Irvine, 1984, Nature, 312, 315-21). 그러한 G-단백질 결합 수용체를 발현하는 세포들은, 두 가지 세포내 저장고로부터의 기여의 결과로서 그리고 이온 통로의 활성화를 통해, 증가된 세포질 칼슘 농도를 나타낼 수 있으며, 그 경우, EGTA와 같은 킬레이트제가 임의로 보충된, 무칼슘 버퍼에서 상기 분석을 수행할 필요가 없음에도 불구하고, 내부 저장고로부터의 칼슘 방출로부터 야기되는 형광 반응을 구별하는 것이 바람직할 수 있다.
화합물의 효과는, 아데닐릴 사이클라제와 같은 효소를 활성화시키거나 억제시킴으로써, 활성화될 때, 세포내 사이클릭 뉴클레오티드, 예를 들면, cAMP 또는 cGMP의 수준 변화를 야기하는 단백질의 활성을 결정함으로써 측정할 수 있다. cAMP 또는 cGMP의 결합에 의해 활성화시 양이온이 투과할 수 있는 사이클릭 뉴클레오티드-개폐 이온 채널, 예컨대, 간상 광수용체 세포 통로 및 후각 신경세포 통로가 존재한다(예컨대, Altenhofen 등, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 9868-72 및 Dhallan 등, 1990, Nature, 347, 184-87 참고). 상기 단백질의 활성화가 사이클릭 뉴클레오티드 수준을 감소시키는 경우, 분석에서 세포에 화합물을 첨가하기 전에 세포를 세포내 사이클릭 뉴클레오티드 수준을 증가시키는 제제, 예컨대, 포르스콜린(forskolin)에 노출시키는 것이 바람직할 수 있다.
화합물의 효과는 면역분석 또는 생물분석을 이용하여 세포내 cAMP 또는 cGMP 수준의 변화를 계산함으로써 측정하거나(Simon, 1995, J. Biol. Chem., 270, 15175-80; Felley-Bosco 등, 1994, Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol., 11, 159-64; 및 미국 특허 제4,115,538호), 예컨대, 미국 특허 제5,436,128호에 따라 포스파티딜 이노시톨(PI) 가수분해를 조사함으로써 측정할 수 있다.
전사 수준은 또한 계산된 전사일 수 있다. 목적하는 단백질을 함유하는 인간 세포 또는 세포막을 임의의 상호작용을 일으키는데 충분한 시간 동안 화합물과 접촉시킬 수 있으며, 이후 유전자 발현 수준을 측정한다. 그러한 상호작용을 일으키기 위한 시간의 양은, 예컨대 시간을 경과시키고 시간의 함수로서 전사 수준을 측정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 전사의 양은 본 기술분야의 숙련자에게 적당한 것으로 알려진 임의의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 목적 단백질의 mRNA 발현은 노던 블롯을 이용하여 검출하거나, 폴리펩타이드 산물은 면역분석 또는 생물분석을 이용하여 확인할 수 있다. 대안적으로, 리포터 유전자(들)를 이용한 전사-기반 분석을 미국 특허 제5,436,128호에 기술된 대로 사용할 수 있다. 상기 리포터 유전자(들)는, 예컨대, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제, 개똥벌레 루시퍼라아제, 박테리아 루시퍼라아제, 베타갈락토시다아제 및 알칼라인 포스파타아제일 수 있다. 더욱이, 상기 목적 단백질은 녹색 형광 단백질과 같은 제2 리포터로의 부착을 통해 간접적인 리포터로서 작용할 수 있다(예컨대, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64 참고).
이후, 전사의 양을 화합물의 부재하에 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교한다. 대안적으로, 전사의 양을 목적 단백질이 결핍된 실질적으로 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교할 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 동일한 세포는, 재조합 세포가 제조되었지만 이종(heterologous) DNA의 도입에 의해 변형되지 않은 동일한 세포로부터 유래될 수 있다. 전사의 양에서의 어떠한 차이는 화합물이 일부 방식으로 목적 단백질의 활성을 변화시켰음을 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물이 작용제 또는 길항제의 활성을 변화시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 화합물을 공지된 작용제 또는 길항제와 조합하여 투여한다.
시험된 화합물은 임의의 작은 화학적 화합물, 또는 생물학적 물질 또는 개체, 예컨대 단백질, 아미노산, 당, 핵산 또는 지질일 수 있다. 대안적으로, 시험된 화합물은 미각 신호전달 단백질의 변이형일 수 있다. 전형적으로, 화합물은 작은 화학적 분자 및 펩타이드일 것이다. 수성 또는 유기 용액에 용해된 화합물이 가장 자주 사용됨에도 불구하고, 본질적으로 임의의 화학적 화합물이 본 발명의 분석에서 잠재적인 화학감각 수용체 리간드로 사용될 수 있다. 상기 분석은 상기 분석 단계를 자동화함으로써(예컨대, 로보트 분석에서 마이크로타이터 플레이트 상에서의 마이크로타이터 구성방식으로) 거대한 화학적 라이브러리를 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
국소 호르몬 농도
장내분비 세포에 의해 분비된 장관 호르몬은 그의 기저측 측면으로서 장간막 정맥 순환으로 방출된다. 따라서, 이들 호르몬은 모든 장간막 정맥 유출물을 빼내는 간문맥 면을 횡단한다. 장관 호르몬, 전형적으로 펩타이드는 종종 또한 신경전달물질이고, 그렇게 소화관 및 간에 나오는 들신경 말단을 자극할 수 있다. CCK는 구심성 미주신경 활성화를 야기하고 그의 생리적 효과는 이러한 신경 활성화에 거의 배타적으로 기인한다는 것이 잘 인식되어 있다. 호르몬 예컨대 GLP-1, 옥신토모둘린, PYY 및 GIP, 및 그의 후 DPP-IV 분해 파손 생성물은 장관 신경의 수준에서 생리적 효과를 가질 것이고 간들정맥의 활성화를 야기하기 위해 관문 수용체/신호전달 경로를 활성화할 수 있다. 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 야기하기 위한 GLP-1의 작용은, 방출시 DPP-IV에 의한 그의 분해가, 그의 순환 반감기가 2 분 미만이 되도록 즉시 시작함에 따라 신경 활성화를 통해 주로 일어나는 것으로 생각된다. 또한, GLP-1에 대한 문맥:동맥 구배는 크고 (>2:1), 따라서 베타 세포 중 그의 내분비 기능이 과도하게 비효율적으로 된다. 장관 들신경을 활성화하기 위한 신경전달물질로서 그의 작용 및 말초 구배에 대한 그의 관문 및 간 구심성의 관문 활성화를 야기하기 위한 그의 역할을 고려하면 GLP-1의 생리적 및 약리학적 작용은 GLP-1의 순환 말초 (동맥 또는 후 간 정맥) 농도의큰 변동 (및 심지어 아마 탐지불가능한 변동)의 부재에서 생산될 수 있다는 것은 타당하다. 그와 같은 GLP-1은 신경전달물질이지만 순환으로 확산되는 노레피네프린과 유사하기 때문에; GLP-1와 같이, 노레피네프린은 많은 그의 생리적 기능을 재생산하기 위해 호르몬으로서 작용하도록 말초적으로 주입될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 말초 농도를 최소로 증가시키면서 장관 호르몬의 관문 농도를 높여서 혈당 및 체중 손실에 대한 유익한 효과를 생산한다.
조합
화학감각 수용체 리간드는 단독으로 또는 서로 병용하여 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드 또는 이들의 조합은 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면, 대사물(들)과 함께 투여된다. 각 화학감각 수용체 리간드 (즉 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 신맛, 및/또는 담즙산 수용체를 결합하고/하거나 조절하는 리간드)에 대한 투여량은 본원에 개시되고 실시예에서 기재된 방법을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 용량 및 최대 내성 용량은 본원에서 기재되고 실시예에서 발견된 동물 및 인간 실험 프로토콜을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 또는 최대 내성 용량의 퍼센트로서 표현된 추가 상태 투여량은 프로토콜을 통해 쉽게 얻는다.
예시적인 복용-반응 실험에서, 화학감각 수용체 중 5개 (예, 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산) 및 글루코오스에 상응하는 화학감각 수용체 리간드는 각 화학감각 수용체 리간드에 대한 최적 용량을 결정하기 위해 동물 모형 (예 당뇨병 또는 비만 랫트 모델)에서 별개로 투여된다. 화학감각 수용체 리간드는 증가 양 (mg/kg/min)으로 별개로 투여되고, 여기서 각각의 대상체는 설정된 mg/kg/min 용량으로 투여되고 용량은 이러한 설정 수준에서 규정된 기간 동안 유지된다. 혈액 샘플들은 호르몬 농도에 대해 그 기간에 걸쳐 빈번한 간격 (예, 매 1, 2, 또는 5 분)에서 수집되고 호르몬 농도에 대해 검정된다. 검정된 호르몬은 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, PYY, 인슐린, C-펩타이드, 및 GLP-2를 포함한다. 최대 반응 용량의 50% 및 최대 내성 용량의 50%는 각 화학감각 수용체 리간드에 대해 결정된다.
일부 구현예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드는 최대 반응 용량의 50%인 농도에서 투여된다. 어떤 구현예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드는 최대 내성 용량의 50%인 농도에서 투여된다. 화학감각 수용체 리간드는 모든 정수를 포함하여 최대 반응 또는 최대 내성 용량의 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%로서 투여된다.
대안적으로, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드는 그의 각각 수용체에 대한 화학감각 수용체 리간드의 설정 효능 범위 또는 제한에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드의 상기 언급된 표에서, 단맛 효능은 상대적 단맛 대 등가물 중량 비교 기준 대 수크로오스 (=1.0)로서 표현될 수 있다. 따라서, 예를 들면 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하기인 일일 복용량으로 투여될 수 있다: 적어도 약 10×, 적어도 약 100×, 적어도 약 200×, 적어도 약 300×, 적어도 약 400×, 적어도 약 500×, 적어도 약 600×, 적어도 약 700×, 적어도 약 800×, 적어도 약 900×, 적어도 약 1000×, 적어도 약 1500×, 적어도 약 2000×, 적어도 약 2500×, 적어도 약 3000×, 적어도 약 4000×, 적어도 약 5000×, 적어도 7500×, 또는 적어도 10000× 수크로오스의 단맛 효능과 동등. 어떤 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하기인 일일 복용량으로 투여될 수 있다: 약 10× 내지 약 100×, 약 100× 내지 약 10000×, 약 500× 내지 5000×, 약 700× 내지 약 4000× 또는 약 1000× 내지 약 3000× 수크로오스의 단맛 효능과 동등. 다른 화학감각 수용체에 대한 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드는 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효능 참조에 다라 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 분류된 크기 척도는 쓴맛 또는 짠맛 느낌의 감지된 세기 또는 효능의 측정을 허용한다. 참고, 예를 들면, Green 등, 1996, Chemical Senses 2: 323-334. 그 다음 이러한 측정된 세기는 참조 표준 예컨대 NaCl 염 또는 퀴닌과 비교될 수 있다. 용량 투여는, 예를 들면, 적어도 약 1000× 수크로오스의 단맛 효능, 적어도 약 2× 퀴닌의 쓴맛 효능의 전달, 등으로 표현될 수 있다. 또한, 어떤 수용체에 대한 다중 리간드는 원하는 효능 용량를 달성하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면, 2개 이상 단맛 리간드는 약 1000× 수크로오스의 단맛 효능을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드는 중량 측정에 의해 투여될 수 있다. 예로써, 단맛, 감칠맛, 및 쓴맛 수용체 리간드 (예, 수크랄로스, 글루코오스, 모노나트륨 글루타메이트, 퀴닌)는 모든 정수를 포함하는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 지방 수용체 리간드 (예, Intralipid®)는 0.5-10 ml/분으로 전달되는 농도 약 0.5 - 약 20% 용액의 범위를 갖는 에멀젼/용액으로서 투여될 수 있다. 마찬가지로, 담즙산 수용체 리간드 (예, 케노데옥시콜산, 또는 CDC)는 1-10 ml/분의 전달로 농도 약 1 내지 약 50 mMol의 범위를 갖는 용액으로서 투여될 수 있다. 비-제한 예 예컨대 글루코오스 및 글루타메이트를 포함하는 대사물은, 모든 정수를 포함하는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
중량에 의한 또 하나의 용량 투여는 천연 리간드 예컨대 수크로오스 (예, 100 그램의 수크로오스 만큼 단 복용량)의 어떤 배수를 달성하기 위해 화학감각 수용체 리간드의 중량을 기준으로 할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 적어도 10 그램, 적어도 100 그램, 적어도 500 그램, 적어도 750 그램, 적어도 1000 그램, 적어도 1250 그램, 적어도 1500 그램, 적어도 1750 그램, 적어도 2000 그램, 적어도 2500 그램, 적어도 3000 그램, 적어도 4000 그램, 적어도 5000 그램, 또는 적어도 10000 그램의 수크로오스 / 일일의 단맛 효능과 동등한 투여량으로 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 약 100 내지 10000 그램, 약 500 내지 5000 그램, 약 750 내지 약 4000 그램 또는 약 1000 내지 약 3000 그램의 수크로오스 / 일일의 단맛 효능과 동등한 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 화학감각 수용체용 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드는 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효능 참조에 따라 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 용량 투여는 예를 들면, 적어도 약 1000 그램의 수크로오스의 단맛 효능, 적어도 약 2 그램의 퀴닌의 쓴맛 효능, 등으로 전달될 수 있다. 또한, 어떤 수용체에 대한 다중 리간드는 원하는 효능 용량을 달성하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면, 2개 이상 단맛 리간드는 약 1000 그램의 수크로오스와 동등한 단맛 효능을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
화학감각 수용체 리간드의 조합은 단일 조성물 또는 다중 조성물에서 투여될 수 있다. 다중 조성물은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 조성물은 상이한 전달 형태 (즉, 정제, 분말, 캡슐, 겔, 액체, 영양 보충물, 식용 식품 제제 (예, 의료용 식품, 바(bar), 겔, 스프링클스, 검, 로젠지, 캔디, 액체, 등)로 및 그와 같은 형태의 임의 조합으로 투여될 수 있다.
하나의 비제한적인 예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 정제는 원하는 투여량을 제공하기 위해 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 또 하나의 제제와 함께 동시에 투여된다. 추가 예에서, 2개의 정제는 상이한 시간에 투여된다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)의 원하는 조합을 함유하는 정제는 전체 투여량을 제공하기 위해 투여된다. 전달 형태, 조성물, 및 전달 시간의 임의 조합이 이 본원에서 고려된다.
본 발명에 의해 제공된 조성물의 성분은 개별적인 구성요소 및 그 구성요소의 상대적인 비 모두에 대해 변할 수 있다. 구현예에서, 구성요소의 상대적인 비는 의약품 조합으로부터 원하는 상승작용 활성을 얻기 위해 최적화된다. 예를 들면, 2개의 구성요소, 예를 들면, 2개의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물 또는 그 것을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 구성요소는 예를 들면, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:200, 1:300, 1:400, 1:500, 1:1000, 등의 비 또는 약으로 존재할 수 있다. 3개의 구성요소, 예를 들면, 2개의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 및 대사 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물 또는 그 것을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 구성요소는 예를 들면, 1:1:1, 2:1:1, 2:2:1, 3:1:1, 3:3:1, 3:2:2, 3:3:2, 3:2:1, 4:1:1, 4:4:1, 4:2:2, 4:4:2, 4:2:3, 4:3:3, 4:4:3, 4:2:1, 5:1:1, 5:5:1, 5:2:1, 5:3:1, 5:3:2, 5:3:4, 5:5:2, 5:5:3, 5:5:4, 10:1:1, 10:10:1, 등의 비 또는 약으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 혼합 식사를 모방하기 위해 선택된 병용 치료를 제공한다. 예를 들면, 1 이상의 탄수화물 (단맛), 및 1 이상의 단백질 (감칠맛)은 이중항 및 삼중항 조합으로 사용될 수 있다. 조합은 본원에 기재된 발명의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 조합은 치료될 상태를 위해 원하는 호르몬 방출, 글루코오스 저하 및 식욕 억제를 생산한다. 구현예에서, 다른 화학감각 수용체에 대해 특이적인 추가 리간드 (예, 미각자극물질)이 평가될 수 있고 본 발명의 방법을 사용하여 적절한 것으로 결정되는 바와 같이 조합하여 포함될 수 있다. 5 미각자극물질 T1-T5 (단맛, 쓴맛, 감칠맛, 지방 및 담즙산, 각각)을 고려한다면 모든 5 미각자극물질의 1개의 조합 (T1T2T3T4T5); 4중항 미각자극물질 조합의 5개의 가능한 조합 (T1T2T3T4, T1T2T3T5, T1T2T4T5, T1T3T4T5, T2T3T4T5)이 있고; 10개의 잠재적인 삼중항 (T1T2T3, T1T2T4, T1T2T5, T1T3T4, T1T3T5, T1T4T5, T2T3T4, T2T3T5, T2T4T5, T3T4T5) 및 10개의 잠재적인 이중항 조합 (T1T2,T1T3,T1T4,T1T5,T2T3,T2T4,T2T5,T3T4,T3T5,T4T5)이 있다.
일부 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 단독으로 또는 다른 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드와 조합하여 투여된다. 어떤 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드와 조합하여 제공된다. 일부 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드 전에 투여된다. 어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드 다음에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드와 동일한 시간에서 투여된다. 어떤 예에서, 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드는 식품이거나 식품으로부터 유래된다. 어떤 측면에서, 원하는 조합은 호르몬 신호절달 및 음식 소화로부터의 분비를 향상시키고 증폭시킨다. 조합의 비제한 예는 당의 투여 전에, 후에, 또는 동시에 수크랄로스 투여이다. 일부 측면에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대장에 전달되고 대사 화학감각 수용체 리간드는 소장에 전달된다. 대사된 화학감각 수용체 리간드는 대장에 있을 수 있거나 또한 없을 수 있다. 다른 측면에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드와 동일한 위장 세그먼트에 전달된다.
하나 초과의 화학감각 수용체 리간드는 적어도 1 다른 리간드 또는 화합물과 병용하는 사용될 때, 병용 치료 계획이 치료 계획을 포함하는 것으로 이해되고, 여기서 하나의 화합물의 투여는 병용하여 제2 또는 추가 제제에 의한 치료 전, 동안 또는 그 후에 개시되고 병용하여 임의의 다른 제제에 의한 치료 동안에 또는 임의의 다른 제제에 의해 치료 후의 임의의 시간 까지 계속된다. 치료 계획은 또한, 병용하여 사용될 제제가 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료 기간 동안 감소 또는 증가 간격으로 투여되는 것을 포함한다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에서 시간하고 멈추는 주지적 치료를 포함한다.
징후
본원에서 제공된 구현예의 방법은 화학감각 수용체와 연관될 상태 또는 장애의 치료를 위해 보여진다. 구체적으로, 이들 상태는, 화학감각 수용체 자극에 의해 조절된 대사 호르몬의 조절이 원하는 효과를 생산하는 것을 포함한다. 상태 중에서 본원의 구현예의 조성물 및 방법을 사용하여 치료하기 위한 것으로 고려되는 화학감각 수용체와 연관된 것은 하기이다: 대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하기 위한 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상 공복 혈당증, (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출 (덤핑증후군), 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역 장애 (예, 소아지방변증), 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 또는 예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병, 및 단장 증후군을 포함하는 염증성 장질환 (IBD), 말초 신경병증 (예, 당뇨병성 신경병증). 어떤 구현예에서, 상기 방법은 화학감각 수용체와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 호르몬 농도의 조절을 포함하고, 여기서 질환 또는 장애는 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애)이다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 1 이상의 호르몬의 농도를 조절하는 화학감각 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 투여하여 대상체의 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌을 유도하는 방법을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 상기에 열거된 것들을 포함하는, 화학감각 수용체와 연관된 상태의 식이 관리를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 대사 장애, 질환 또는 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 대사 장애, 질환 또는 결함은 에너지 항상성 장애, 질환 또는 결함 및 연료 항상성에서 장애, 질환 또는 결함을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 에너지 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 에너지 항상성은 일반적으로 음식 섭취 및 에너지 소모와 연관된 신호 경로, 분자 및 호르몬에 관한 것이다. 에너지 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함은 비제한적으로 하기를 포함한다: 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 전당뇨병, 손상 공복 혈당증 (IFG), 손상 식사후 글루코오스, 및 임신성 당뇨병. 일부 예에서 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 당뇨병 유형 I 또는 유형 II의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 연료 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 연료 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함은 비제한적으로 하기를 포함한다: 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 고지혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS).
구현예는 또한, 장내분비 세포 호르몬 (예, GLP-1 또는 GIP)의 조절로부터 생기는 글루코오스 농도의 인슐린 분비 또는 조절의 증가가 유익한 상태를 치료하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 이들 상태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 대사 증후군, 제1형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 포도당 과민증, 및 환자가 포도당 과민증을 앓고 있는 것을 포함하는 관련 상태.
구현예는 또한, 내강 화학감각 자극에 대한 반응에서 소화관으로부터 나오는 신경 및 호르몬 신호의 방출을 통해 분비 세포 (베타 세포)를 생성하고 분비하는 인슐린의 성장 (증식), 및/또는 생성 (신생), 및/또는 세포 사멸 (세포자멸사)을 조절하는 조성물 및 방법을 제공한다. 장관 호르몬 예컨대 GLP-1, PYY, GLP-2 및 가스트린 모두는 베타 세포 보존 또는 베타 세포 질량 팽창의 과정에서 연루되었다. 일 측면에서, 화학감각 자극은 신경 신호와 결합된 호르몬 신호를 제공한다. 호르몬 신호는 신경 신호와 유사한 기간 전, 후 또는 그 기간에 일어날 수 있다.
구현예는 또한, 예를 들면, PYY, 옥신토모둘린, 및/또는 CCK의 조절로부터 생기는 식용 억제가 유익한 상태를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 이들 상태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 및 관련 상태.
또한, 예를 들면, GLP-2의 조절로부터 생기는 장관 세포의 증식이 유익한 상태, 예컨대, 단장 증후군, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 및 골다공증을 포함하는 장차 손상으로 생기는 다른 상태를 치료하는 조성물 방법이 제공된다.
치료 방법
글루코오스 대사의 장애
본원에 기재된 구현예는 글루코오스 대사 및 그의 관련 상태의 장채를 치료 및 예방하는 조성물 및 방법을 제공한다.
예를 들면, 본원에는 일차 본질적인 당뇨병 예컨대 제I형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 (NIDDM) 및 2차 비본질적인 당뇨병을 포함하는 당뇨병이 있는 포유류 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 바와 같은 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 당뇨병의 증상 또는 당뇨병의 증상, 예컨대 죽상경화증, 비만, 고혈압, 고지혈증, 지방간 질환, 신장증, 신경병증, 망막병, 발 궤양화 및 백내장을 발달시키는 기회는 감소될 수 있고, 상기 각각의 그와 같은 증상은 당뇨병과 연관된다.
본 발명에 의해 제공된 방법 및 조성물은 고혈당증 및 인슐린 내성 또는 낮은 인슐린 농도와 연관된 질환 및 증상을 예방 또는 완화하는데 유용하다. 연관된 징후 및 증상의 무리는 개별 환자에서 함께 존재할 수 있지만, 많은 경우에 단지 하나의 증상은 인슐린 내성에 의해 영향을 받는 많은 생리 시스템의 취약성의 개별적인 차이로 인해 주를 이룰 수 있다. 그럼에도불구하고, 고혈당증 및 인슐린 내성이 많은 질환 상태에 대해 주로 기여하기 때문에, 이들 세포 및 분자 결함을 부르는 제제는 고혈당증 및 인슐린 내성에 기인하거나 그것에 의해 악화될 수 있는 임의의 기관계에서 가상적 임의의 증상의 예방 또는 완화에 유용하다.
대사 증후군은 복부 비만, 인슐린 내성, 포도당 과민증, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증을 포함하는 대상 이상의 무리이다. 이들 이상은 혈관 질환의 증가된 위험과 연관되는 것으로 공지되어 있다.
상기에서 나타낸 인슐린 내성과 관련된 대사 장애 외에, 고혈당증에 대해 2차인 질환 증상은 또한 NIDDM가 있는 환자에서 생긴다. 이들은 신장증, 말초 신경병증, 망막병, 미세혈관 질환, 사지의 궤양화, 및 단백질의 비효소 글라이코실화의 결과, 예를 들면 아교질 및 다른 결합 조직의 손상을 포함한다. 고혈당증의 감쇠는 당뇨병의 이들 결과의 발병률 및 중증도를 감소시킨다. 본 발명의 조성물 및 방법은 당뇨병에서 고혈당증을 감소시키는데 도움이 되기 때문에, 만성 고혈당증의 합병증의 예방 및 완화에 유용하다.
혈액 중 높은 트리글리세라이드 및 유리 지방산 농도는 모집단의 실질적 분획에 영향을 미치고 죽상경화증 및 심근경색증의 주용한 위험 인자이다. 본원에는 과지방혈증 환자에서 순환 트리글리세라이드 및 유리 지방산을 감소시키는데 유용한 조성물 및 방법이 제공된다. 과지방혈증 환자는 심장혈관 질환의 위험을 또한 증가시키는 높은 혈액 콜레스테롤 농도를 종종 또한 갖는다. 콜레스테롤-저하 의약품 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 ("스타틴")은 동일한 약제학적 조성물에 임의로 포함되는 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 조성물 외에 과지방혈증 환자에게 투여될 수 있다.
모집단의 실질적 분획은 비알코올성 지방간염 (NASH)로 또한 공지된 지방간 질환에 의해 영향을 받고; NASH는 비만 및 당뇨병과 종종 연관된다. 간세포를 갖는 트리글리세라이드의 소적의 존재인 간 지방증은 간에 만성 염증 (염증성 백혈구의 여과에서와 같이 생검 샘플에서 검출됨)을 만들고, 상기 염증은 섬유화 및 간경변으로 될 수 있다. 지방간 질환은, 최종적인 진단이 종종 생검을 필요로 하지만, 일반적으로 간-특이적 효소 예컨대 간세포 손상의 지표로서 쓰이는 트랜스아미다제 ALT 및 AST의 높은 혈청 농도의 관찰에 의해 뿐만 아니라 간 영역에서 피로 및 통증을 포함하는 증상의 발표에 의해 검출된다. 기대 이익은 간 염증 및 지방 함량이 감소되고, 그 결과, 섬유화 및 간경변을 향하는 NASH의 진행이 감쇠, 정지 또는 반전된다.
저인슐린혈증은, 인슐린의 정상적인 양 미만이 신체를 통해 순환하고 비만이 일반적으로 관여되지 않는 상태이다. 이러한 상태는 제I형 당뇨병을 포함한다.
제2형 당뇨병 또는 비정상 글루코오스 대사는 다양한 인자에 의해 야기될 수 있고 이질적 증상을 나타낼 수 있다. 이전에, 제2형 당뇨병은 상대적으로 뚜렷한 질환 실체로서 간주되었지만, 현재의 이해는, 제2형 당뇨병 (및 그의 연관된 고혈당증 또는 이상혈당증)은 종종 상기에서 언급된 대사 증후군을 포함하는 더 넓은 기저 장애의 명시인 것을 보여준다. 이 증후군은 때때로 증후군 X로 불리고, 포도당 과민증 외에, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고혈압, 내장 비만, 과다응고, 및 미세알부민뇨을 포함하는 심장혈관 질환 위험 인자의 무리이다.
또한 본원에는 비만을 치료하는 조성물 및 방법이 제공되고, 상기 방법은, 상기 대상체에게 본원에 기재된 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 경구로 투여될 수 있고, 대안적으로, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 직장으로, 및 비경구, 주사로 (예, 관강내 장 주사로)를 포함한다.
인간 및 비-인간 포유류 대상체 모두는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 구현예에서, 본 발명은 광범위한 대상체 포유류, 특히, 성장하는 당뇨병이 있는, 가졌던, 의심이되거나 걸리기 쉬운 인간 환자에서 당뇨병을 예방 또는 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 진성 당뇨병은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (IDDM 또는 제I형 당뇨병) 및 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM, 또는 제2형 당뇨병). 진성 당뇨병과 관련된 장애의 예가 기재되었고 비제한적으로 하기를 포함한다: 당내인성 장애 (IGT); 청소년의 성숙기 개시당뇨병 (MODY); 요정증 (인슐린 수용체 돌연변이), 열대성 당뇨병, 췌장 질환 또는 수술에 대해 2차인 당뇨병; 유전적 증후군 (예, 프라다-윌리 증후군)과 연관된 당뇨병; 췌장염; 내분비병에 대해 2차인 당뇨병; 지방증; 및 대사 증후군 (증후군 X).
본 발명에 의해 제공된 조성물 및 방법을 사용하여 치료하는데 적절한 당뇨병 대상체는 의사에 의해 쉽게 인식될 수 있고, 예를 들면, 공복 고혈당증, 당내인성 장애, 글라이코실레이트화 헤모글로빈 및 일부 예에서 외상 또는 병과 연관된 케토산증에 의해 특성화된다. 고혈당증 또는 높은 혈당은, 과도한 양의 글루코오스가 혈장에서 순환하는 상태이다. 이는 일반적으로 10+ mmol/L의 혈당 수준이지만, 증상 및 효과는 후반부 수 예컨대 15-20+ mmol/L까지 현저해지기 시작하지 않을 수 있다. NIDDM 환자는, 식사 후글루코오스의 공복 및 지연 세포 흡수 시 또는 글루코오스 내성 시험으로서 공지된 진단 시험 후 비정상적으로 높은 혈당 농도를 갖는다. NIDDM는 인정된 기준을 기초로 진단된다 (미국 당뇨병 협회, 인슐린-의존성 (유형 I) 당뇨병에 대한 의사 지침, 1988; 미국 당뇨병 협회, 비-인슐린-의존성 (유형 II) 당뇨병에 대한 의사 지침, 1988). 특정한 대상체를 위한 특정한 화학감각 수용체 리간드 조성물의 최적의 용량은 숙련 임상의에 의해 세팅된 병상에서 결정될 수 잇다.
만성 신장 질환, 당뇨병성 신장증, 시력 감퇴 및 당뇨병-연관 상태
본원에서 제공된 조성물 및 방법은 신장 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 당뇨병은 신규 경우의 거의 44 퍼센트를 차지하는 만성 신장 질환 및 신부전의 가장 일반적인 원인이다. 당뇨병이 조절될 때에도, 질환은 만성 신장 질환 및 신부전으로 이어질 수 있다. 당뇨병이 있는 대부분의 사람은 신부전으로 진행하기에 충분한 중증인 만성 신장 질환을 성장시키지 않는다. 미국에서 거의 24백만 명의 사람은 당뇨병을 가지고 있고, 거의 180,000명의 사람은 당뇨병의 결과로서 신부전을 가지고 살아간다. 높은 혈압, 또는 고혈압은 당뇨병이 있는 사람의 신장 문제의 진전에서 주요 인자이다.
사구체경화증으로 이어지는 사구체 혈관사이 세포외 매트릭스 (ECM)의 축적은 당뇨병성 신장증 및 다른 만성 신장 질환에서 일반적인 발견이다. 몇 개의 윤곽의 증거는, 그와 같은 만성 신장 질환에서 ECM 축적이 ECM 성분의 증가된 합성 및 감소된 분해 모두로부터 유래한다는 것을 나타내고, 사구체 및 사구체 세포에서 ECM 분해는 플라스미노겐 활성제-플라스민-매트릭스 메탈로프로테이나제-2 (MMP)-2 캐스케이드에 의해 매개된다는 것이 널리 인정된다. 또한, 다양한 연구는 결과적인 혈관사이 매트릭스 축적으로 공지된 실험적으로 유도된 사구체 손상을 갖는 동물로부터 얻은 사구체에서 감소된 플라스미노겐 활성제 (PA) 활성, 감소된 플라스민 활성, 또는 증가된 농도의 PA 억제제 1 (PAI-1; 주요 PA 억제제)를 보고했다 (Baricos, 등, "Extracellular Matrix Degradation by Cultured Mesangial Cells: Mediators and Modulators" (2003) Exp. Biol. Med. 228:1018-1022).
시력 감퇴 (AMD)은 중심 망막 부분에서 광수용체의 손실, 일명 망막황반인데, 이는 높은-시력에 책임이 있다. 망막황반의 감퇴는 망막 안료 상피 및 혈관 맥락막 사이의 막에서 세포외 매트릭스 성분 및 다른 잔해의 비정상 침적과 연관된다. 이러한 잔해-유사 물질을 결정강이라 한단. 결정강은 안저경 검사로 관찰된다. 정상적인 눈은 결정강이 없는 망막황반을 가질 수 있지만, 결정강은 망막 주변에서 풍부할 수 있다. 망막황반에서 연질 결정강의 존재는, 임의의 손실의 망막황반 시력의 부재에서, AMD의 초기 단계인 것으로 생각된다.
맥락막 신생혈관형성 (CNV)은 통상적으로 다른 안과 장애 외에 시력 감퇴에서 일어나고 맥락막 내피 세포의 증식, 세포외 매트릭스의 과잉 생산, 및 섬유맥관 망막하 막의 형성과 연관된다. 종양혈관형성 인자의 망막 안료 상피 세포 증식 및 생산은 맥락막 신생혈관형성에 영향을 미치는 것으로 보인다.
당뇨 망막병증 (DR)은 모세혈관 기저막의 두꺼움 및 모세혈관의 혈관주위세포 및 내피 세포 사이의 접촉 손실로 인해 당뇨병에서 전개되는 안과 장애이다. 혈관주위세포의 손실은 모세혈관의 누출을 증가시키고 혈액-망막 장벽의 파손으로 이어진다.
증식성 유리체망막병은 유리체 막 내 및 망막의 표면 상 세포 및 섬유증 막의 세포 증식과 연관된다. 망막 안료 상피 세포 증식 및 이동은 이러한 안과 장애에 공통적이다. 증식성 유리체망막병과 연관된 막은 세포외 매트릭스 성분 예컨대 아교질 유형 I, II, 및 IV 및 파이브로넥틴을 함유하고, 섬유증으로 진행하게 된다.
본원에 기재된 구현예의 조성물은, 필요에 따라, 당해기술에 공지된 1 이상의 표준 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 당뇨병성 신장증의 치료에 대해, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARBS) 또는 임의의 다른 종래의 요법 예컨대, 예를 들면, 글루코오스 관리와 조합하여 투여될 수 있다.
비만 및 섭식 장애
본원에는 또한 체중 손실을 위해 또는 비만을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있는 조성물 및 방법이 제공된다. 그의 높은 허리 대 엉덩이 비에 의해 특성화된 복부 비만은 대사 증후군에 대한 중요한 위험이다. 대사 증후군은, 상기에서 기재된 바와 같이, 진성 당뇨병 유형 2, 높은 혈압, 높은 혈액 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드 농도를 종종 포함하는 의학적 장애의 조합이다 (Grundy SM (2004), J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6): 2595-600). 비만 및 다른 섭식 장애는 하기에 기재되어 있다: 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 번호 2009/0062193, "Compositions and Methods for the Control, Prevention and Treatment of Obesity and Eating Disorders."
"과체중" 및 "비만" 모두는 주어진 신장에 대해 건강한 것으로 일반적으로 간주되는 것보다 더 큰 체중의 범위에 대한 표시이다. 용어들은 또한 어떤 질환 및 다른 건강 문제의 가능성을 증가시키는 것으로 보여졌던 체중의 범위를 확인한다. 25 내지 25.9의 BMI를 갖는 성인은 일반적으로 과체중인 것으로 간주된다. 30 또는 그 초과의 BMI를 갖는 성인은 일반적으로 비만인 것으로 간주된다. 그러나, 체중 감소 시킬 필요가 있거나 바라거나 체중 증가를 필요로 하거나 바라는 어떤 사람도 과체중 또는 비만인 것으로 간주될 수 있다. 병적인 비만은 전형적으로 BMI가 40 또는 초과인 상태를 의미한다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 40 미만의 BMI를 갖는다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 35 미만의 BMI를 갖는다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 35 미만이지만 약 30 초과의 BMI를 갖는다. 다른 구현예에서, 대상체는 약 30 미만이지만 약 27 초과의 BMI를 갖는다. 다른 구현예에서, 대상체는 약 27 미만이지만 약 25초과의 BMI를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 먹기 예컨대 폭식 또는 음식 갈망과 연관된 상태를 겪로 있거나 그것에 대해 민감할 수 있다.
정신 건강, 예컨대 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애)과 관련된 상태, 장애 또는 질환은 정신 건강 전문가에 의해 진단될 수 있다. 마찬가지로, 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌은 정신 건강 전문가에 의해 측정될 수 있다.
"대상체'는 인간을 포함하는 임의의 포유류를 포함할 수 있다. "대상체"는 애완동물 또는 가축인 다른 포유류 (예, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 염소)를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 과체중 또는 비만일 수 있고; 그러나, 또한 메마를 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 중량 손실을 바랄 수 있거나 섭식 장애, 예컨대 폭식, 또는 섭식 상태, 예컨대 음식 갈망을 가질 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 음식 선호의 변경을 바랄 수 있다. 이들 상태 외에 대사 장애 또는 상태를 가질 수 있다. 예시적인 대사 장애는 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린-내성, 및 이상지질혈증를 포함한다. 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 따라서, 이들 장애는 하기에서 발견될 수 있다: 청소년 및 성인 (예, 65세 이하) 뿐만 아니라 영아, 소아, 청소년, 및 노인 (예, 65세 초과).
"대사율"이란, 시간 단위에 대해 벗어난/늘어난 에너지의 양을 의미한다. 대사/ 단위 시간은 음식 소비, 열로서 방출된 에너지, 또는 대사 과정에서 사용된 산소에 의해 추측될 수 있다. 중량 손실을 원하는 사람이 더 높은 대사율을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 높은 대사율을 갖는 사람은 활성에 대해 낮은 대사율을 갖는 사람보다 활성을 수행하기 위해 더 많은 에너지를 소비 (더 많은 칼로시를 연소)시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제지방 체중" 또는 "제지방량"는 근육 및 골을 의미한다. 제지방량이 반드시 제지방 체중을 나타낼 필요는 없다. 제지방량은 중추신경계 (뇌 및 척수), 골수, 및 내부 기관 내에 작은 백분율의 지방 (대략 3%)를 함유한다. 제지방량은 밀도로 환산하여 측정된다. 지방 체중 및 제지방 중량을 측정하는 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 수중체중 측정법, 공기 치환 체적변동기록계, x-선, 이중에너지 x-선 흡광분석법 (DEXA) 스캔, MRIs 및 CT 스캔. 일 구현예에서, 지방 체중 및 제지방 중량은 수중체중 측정법을 사용하여 측정된다.
"지방 분포"란 신체에서 지방 축정의 위치를 의미한다. 지방 축적의 그와 같은 위치는 피하, 내장 및 이소성 지방 저장을 포함한다.
"피하 지방"이란 피부 표면 바로 아래의 지질의 퇴적을 의미한다. 대상체에서 피하 지방의 양은 피하 지방의 측정을 위해 이용가능한 임의?? 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 피하 지방을 측정하는 방법은 당해분야, 예를 들면, 특허 번호 6,530,886에 기재된 것에 공지되어 있다.
"내장 지방"이란 복부내 지방조직으로서 지방의 퇴적을 의미한다. 내장 지방은 생명유지에 필요한 기관을 둘러싸고 있고 혈액 콜레스테롤을 생산하기 위해 간에 의해 대사될 수 있다. 내장 지방은 상태 예컨대 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군 및 심장혈관 질환의 증가된 위험과 관련되었다.
"이소성 지방 보관"이란 제지방량을 구성하는 조직 및 기관 (예, 골격 근육, 심장, 간, 췌장, 신장, 혈관) 내의 그리고 주위의 지질 퇴적을 의미한다. 일반적으로, 이소성 지방 보관은 신체에서 고전적 지방조직 저장 외부의 지질의 축적이다.
지방 체중은 총 체질량의 백분율로서 표현될 수 있다. 일부 측면에서, 지방 체중은 치료 과정에 걸쳐 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%까지 감소된다. 일 측면에서, 대상체의 제지방 중량은 치료 과정에 걸쳐 줄어들지 않았다.
또 하나의 측면에서, 대상체의 제지방 중량은 치료 과정에 걸쳐 유지 또는 증가된다. 또 하나의 측면에서, 대상체는 감소된 칼로리 다이어트 또는 제한된 다이어트에 있다. "감소된 칼로리 다이어트"이란, 대상체가 동일한 대상체의 정상 다이어트와 비교하여 더 적은 칼로리 섭취 / 일일라는 것을 의미한다. 일 예에서, 대상체는 적어도 50 더 적은 칼로리 / 일일을 소비한다. 다른 예에서, 대상체는 적어도 100, 150 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 더 적은 칼로리 / 일일을 소비한다. 일부 구현예에서, 방법은 피하 지방보다 더 높은 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50%의 비율로 내장 지방 또는 이소성 지방 또는 이둘 모두의 대사를 수반한다. 일 측면에서, 방법으로 유리한 지방 분포로 된다. 일 구현예에서, 유리한 지방 분포는 피하 지방 대 내장 지방, 이소성 지방, 또는 이둘 모두의 증가된 비이다. 일 측면에서, 방법은, 예를 들면, 근육 세포 덩어리의 증가의 결과로서 제지방량의 증가를 수반한다. 일 구현예에서, 피하 지방의 양은 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 어떤 구현예에서, 피하 지방의 양은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 감소된다.
본원에 기재된 방법은 대상체에서 내장 지방의 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일 예에서, 내장 지방은 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 다른 예에서, 내장 지방은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 대상체에서 감소된다. 내장 지방은 대상체에서 내장 지방을 측정하기 위해 이용가능한 임의의 수단을 통해 측정될 수 있다. 그와 같은 방법은 예를 들면 하기를 포함한다: CT 스캐닝 및 MRI에 의한 복부 단층촬영. 내장 지방을 측정하기 위한 다른 방법은 예를 들면 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 6,864,415, 6,850,797, 및 6,487,445.
일 구현예에서, 대상체에서 이소성 지방의 축적을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 대상체에서 이소성 지방의 축정을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는데 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 기간에 걸쳐 대상체에게 제공된 일련의 개별적인 용량, 또는 치료 계획이라는 것이 이해된다. 일 예에서, 이소성 지방의 양은 미치료 대상체와 비교하여 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 다른 예에서, 이소성 지방의 양은 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 감소된다. 대안적으로, 이소성 지방의 양은 대상체의 피하 지방과 비교하여 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%까지 비례하여 감소된다. 이소성 지방은 이소성 지방을 측정하는데 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 대상체에서 측정될 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 인체측정 파라미터, 예를 들면, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 및 허리 대 엉덩이 비를 변경하는 방법이 제공된다. 허리 둘레는 복부 비만의 측정이다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레를 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 허리 둘레를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1%까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 본원에 제공된 화학감각 리간드 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%. 9% 또는 10%까지 감소된다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1 cm까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 또는 6 cm까지 감소된다.
또 하나의 구현예에서, 대상체의 엉덩이 둘레를 감소시키는 방법이 제공되고 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 엉덩이 둘레를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 엉덩이 둘레는 적어도 약 1%까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 6%까지 감소된다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1 cm까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 또는 6 cm까지 감소된다.
먼저 대상체의 체중을 병적 비만인 체중 아래의 수준으로 감소시키고, 그 다음 효과적인 양의 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하여 대상체의 체중을 추가로 감소시키셔 병적 비만인 대상체의 체중을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 병적인 비만 체중 아래인 대상체의 체중을 감소시키는 방법은 칼로리 섭취의 감소, 물리 활성의 증가, 의약품 요법, 비만대사 수술, 예컨대 위 우회 수술, 또는 이전 방법의 임의의 조합을 포함한다. 일 측면에서, 치료제의 투여로, 대상체의 체중을 추가로 감소시키는 칼로리 섭취가 감소된다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양 및 처방계획으로 투여하여 40 또는 그 미만의 BMI를 갖는 대상체에서 체질량 지수 (BMI)를 감소시키기 위해 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양 및 처방계획으로 투여하여 35 또는 그 미만의 BMI를 갖는 대상체에서 체질량 지수 (BMI)를 감소시키기 위해 제공된다.
구현예에서, 대사 장애가 발달하는 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은 상기 대상체에게 화학감각 수용체 리간드 조성물을 체중을 감소시거나 대상체의 혈당을 조절하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 건강한 또는 정상 체중 및/또는 글루코오스 농도를 유지하는 방법이 또한 제공되고, 여기서 본 방법은 상기 대상체에게 화학감각 수용체 리간드 조성물을 건강한 또는 정상 체중 및/또는 글루코오스 농도를 유지하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 섭식 거동을 조절하거나 수정시키는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 피험에 의해 섭식 거동을 조절하거나 수정시키는데 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 폭식을 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 폭식을 조절 또는 억제하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은, 대상체가 대부분 폭식할 것 같은 날에 투여된다. 일 측면에서, 폭식은 하기에 의해 특성화된다: 1) 별개의 기간 (예, 임의의 2-시간 기간 내에)에, 대부분의 사람이 유사한 기간 동안 및 유사한 상황 하에서 먹는 것보다 명확이 더 많은 음식의 양을 먹는 것 및 2) 에피소드 동안에 섭식에 걸쳐 조절이 부족한 느낌 (예, 먹는 것을 멈출 수 없거나 무엇을 또는 어떻게 먹는지를 조절할 수 없는 느낌). 폭식의 감소는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 부재에서 그와 같은 빈도, 지속시간, 양 및 내성와 비교하여 폭식 에피소드의 빈도, 폭식 에피소드의 지속시간, 폭식 에피소드 동안에 소비된 총량, 폭식 에피소드의 개시를 견디는 어려움, 및 이들의 임의 조합의 감소를 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 빈도의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 지속시간의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드 동안에 소비된 총량의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 개시를 견디는 어려움의 감소를 포함할 수 있다.
폭식 징후의 일부는 물리적으로 배고프지 않을 때 다량의 음식의 섭식, 빠른 섭식, 얼마나 많이 먹는지에 관해 당황하게 느끼기 때문에 음식의 숨김, 불편한 포만까지의 섭식, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 많은 폭식자는 감정적으로 먹는 사람이고, 즉 그의 폭식은 그의 감정 상태에 의해 유발된다 (예, 일부 폭식자는 슬플 때 먹고, 일부는 행복할 때 먹고, 일부는 스트레스 받을 때 먹는다). 다수의 폭식자는 불안 장애, 예컨대 강박 장애; 충동 조절 문제; 또는 인격 장애, 예컨대 경계선 인격 장애 또는 우울증을 겪는다. 일 구현예에서, 폭식은 스트레스 상태에 대한 반응이다. 다른 폭식자는 약물 남용자, 예컨대 의약품 남용자 또는 알코올 남용자이다. 폭식 장애를 갖는 모든 사람이 게걸증으로 진단된 폭식자와 같이 과체중은 아니다.
폭식하는 대상체는 종종 그 날의 특정한 시간에 그렇게 하고, 따라서 치료는 대상체가 폭식할 것 같은 때에 따라 맞추어져야 한다. 예를 들면, 대상체가 주로 밤 7시 후에 폭식하면, 대상체에게 오후 7 또는 그 직전에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여되어야 한다. 일 구현예에서, 대상체에게 폭식에 민간에 시간에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여된다. 어떤 구현예에서, 대상체는 폭식에 민감한 적어도 약 5 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 1 시간 및 30 분, 또는 적어도 약 2 시간 전에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여된다. 이러한 구현예에서 효과적인 양의 화학감각 수용체 리간드 조성물은 폭식하고자 하는 대상체의 욕구를 억제 또는 조절하는데 효과적인 양이다. 따라서, 유효량의 화학감각 수용체 리간드 조성물은 대상체 및 폭식하고자 하는 그의 욕구 수준에 따라 변할 것이다. 또한, 폭식하고자 하는 대상체의 욕구가 다른 날보다 그 날에의 한 시점에서 덜 하면, 투여량은 대상체가 더 낮은 폭식 욕구를 갖는 날의 시간에 저용량을 제공하고 대상체가 더 높은 폭식 욕구를 갖는 날의 시간에 더 높은 용량을 제공하도록 부응해서 조정될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체에게 높은 폭식 욕구를 갖는 시간에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 피크 투여량이 투여된다. 어떤 구현예에서, 대상체에게 높은 폭식 욕구를 갖기 적어도 약 5 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 1 시간 및 30 분, 또는 적어도 약 2 시간 전에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 피크 투여량이 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 음식 선호를 변경시키는 방법 이 제공되고, 여기서 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 리간드 수용체 조성물을 대상체의 음식 선호를 변경시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 조성물이 표적으로 하는 화학감각 수용체는 상응하는 음식을 먹고자하는 대상체이 욕구에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 단맛 수용체용 리간도를 포함하는 조성물은 단 식품에 대한 대상체의 욕구를 감소시킬 수 있다. 따라서, 구현예에서, 치료에 의해 영향을 받는 대상체의 음식 선호는 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 선호를 포함할 수 있다.
음식 선호의 수정은 치료의 부재에서 그와 같은 빈도, 지속시간, 세기, 또는 내성과 비교하여 그와 같은 식품에 대한 선호의 감소, 그와 같은 식품의 섭취 양의 감소, 또 하나의 음식 유형에 대한 하나의 음식 유형의 선호 향상, 그와 같은 식품에 대한 갈망 빈도의 변화, 그와 같은 식품에 대한 갈망의 지속시간, 그와 같은 식품에 대한 갈망의 세기, 그와 같은 식품에 대한 갈망 거부의 어려움, 그와 같은 식품에 대한 갈망에 대한 섭식 빈도, 및 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 선호를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합, 등에 대한 대상체의 갈망 지속시간을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 세기를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 거부의 어려움을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 갈망에 대한 대상체의 섭식 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 섭취를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
창자 손상의 치료
본원에서 제공된 조성물 및 방법은 단장 증후군 및 절충된 장 기능 (예, 작은 창자 절제, 대장염, 장염, 염증성 창자 증후군, 허혈성 창자, 및 창자에 대한 화학치료 손상)의 치료를 위해 사용될 수 있다. 단장 증후군은 장 절제에 의해 야기된 증상의 수집을 의미한다. 그의 증상은 난치성 설사, 탈수, 다량 영양의 흡수불량, 체중 손실, 비타민 및 미량 원소의 흡수불량 및 영양실조를 포함한다. GLP-2은 위 배출을 느리게 하고, 장 통과 시간을 증가시키고 헛급식-유도 위산 분비를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 공장조루술을 갖는 환자는 종종 음식물 자극 GLP-2 반응을 손상시키고 따라서 흡수를 손상시켰다. 공장조루술을 갖는 환자의 GLP-2의 투여는 에너지의 장 흡수 및 장 습중량 흡수를 개선할 뿐만 아니라 고형물 및 액체의 위 배출을 지속하기 위해 보여졌다. 참고 Jeppesen, P.B., 2003," Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome," Journal of Nutrition 133 (11): 3721-4. GLP-2는 위 분비 및 위 운동성을 억제하는 것 외에 장 성장을 자극하는 것으로 또한 보고된다. Burrin 등, 2001," Glucagon-like peptide 2: a nutrient-responsive gut growth factor," Journal of Nutrition 131 (3): 709. 본원에 기재된 조성물의 투여를 통한 GLP-2 분비의 조절은 비제한적으로, 작은 창자 절제, 대장염, 장염, 염증성 창자 증후군, 허혈성 창자, 및 창자에 대한 화학치료 손상을 비제한적으로 포함하는 단장 증후군 및 절충된 장 기능의 치료를 제공할 수 있다.
특정 장 위치로의 전달
L-세포의 밀도는 십이지장의 수준에서 최저 밀도 및 직장에서 최고 밀도를 갖는 창자의 길이를 따라 증가한다. 펩타이드 YY 함량에 의해 평가된, 십이지장으로부터 직장으로의 L-세포 밀도에서 대략 80-배 증가가 있다. 참고 Adrian 등, Gastroenterology 1985; 89:1070-77. 영양소 또는 담즙산염이 하물며 직장은 아니고 결장에 도달하는 것으로 기대되지 않는 것을 고려하면, 대사 조절에서 이들 L-세포의 기전이 완전히 명확한 것은 아니다. 추측에 근거하지만, 결장 세균에 의해 생산된 생성물은 L-세포 센서를 통해 미생물 덩어리 및 조성물의 소화관을 알릴 수 있고 결과적으로 이러한 정보가 작은 창자보다 아주 상이하게 신경이 통하는 결장 및 직장 부분으로부터 발산되는 호르몬 및 시경 신호를 통해 CNS로 전달될 수 있는 것이 가능하다. 결장 및 직장에서 시경내분비 세포의 역할과 무관하게, 본 발명의 기초는 대사 장애를 치료하기 위해 맛 및/또는 영양소 수용체 및 다른 흥분제의 1 이상의 자극의 제공을 통해 있을 수 있는 어디에나(예를 들면, 당뇨병이 있는 상이한 개체, 및 환자는 이들 세포의 상이한 분포 및 수를 갖는 것으로 기대될 수 있다) 이들 세포를 자극하는 것이다.
소장는 대장보다 상이한 EECs를 갖는다. 예를 들면, CCK 및 GIP는 상부로부터 방출되고 전형적으로 상부 장관에서 주로 위치하는 I- 및 K-세포에 상응하는 대장로부터는 아니다. 반대로, L-세포는 주로 대장에 위치한다. 따라서, 호르몬 방출 패턴은 화학감각 수용체 리간드- 및 조합-특이적일 뿐만 아니라 창자에서 부위 특이적이다.
구현예에서, 소장에서 영양소의 감지 및/또는 대사는 대장로부터 어떤 반응을 증폭시키는 것으로 고려된다. 또한, 소장에 위치한 L-세포는 화학감각 수용체 리간드를 표적으로 하기 위해 또 하나의 수준 조절을 제공하는 하부 영역에 있는 것 보다 상이하게 행동할 수 있다. 예를 들면, 구현예에서, 소장로 전달된 어떤 화학감각 수용체 리간드 조합은 하나의 장애, 예를 들면, 당뇨병의 치료를 위한 호르몬 방출 패턴에 대해 더 유리할 수 있고, 반면에 대장로 전달된 동일한 조합은 상이한 장애, 예를 들면, 비만에 대해 더 적절할 수 있다. 동일한 조합이 상부 및 대장 모두에 제공될 때 더 유리한 호르몬 프로파일을 생성할 것으로 또한 고려된다.
따라서, 본원에 기재된 구현예는 예를 들면, 달성된 호르몬 패턴을 최적화하기 위해 화학감각 수용체 리간드의 어떤 것을 창자의 1 이상의 위치에 전달하기 위해 조작된 화학감각 수용체 리간드의 조합을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본원에 제공된 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 창자의 1 이상의 영역에 전달된다. 본원에 제공된 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위의 1 이상의 영역 다운스트림 또는 원위에 전달된. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소장의 1 이상의 영역에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 대장의 1 이상의 영역에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 맹장, 결장, 직장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장의 다운스트림 또는 원위에 전달된다. 추가 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 공장의 다운스트림 또는 원위에 전달된다.
또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소장의1 이상의 영역 및 대장의 1 이상의 영역에 전달된다. 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장 및 결장에 전달될 수 있다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장 및 결장에 전달될 수 있다. 추가 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위 및 창자 모두의 1 이상의 영역에 전달된다. 예를 들면, 경구 제형은 위에서 그리고 나중에 창자로 일부 화학감각 수용체 리간드를 방출할 수 있다. 더 많은 구현예는 제형하에서 기재된다.
화학감각 수용체 리간드의 창자의 어떤 영역 또는 위치에의 투여는 임의의 공지된 방법에 의해 수행된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드의 장 투여는, 예를 들면, 설치류 또는 인간에서 수행된다. 삽관/캐뉼라삽입은 실래스틱 튜우빙으로 가볍게 마취된 환자에서 수행된다. 튜우빙은 후-날문 영역에서 그리고 직장에서 위치하고 가능한한 깊게 전진된다. 이들 위치는, 소장에서 감지된 음식이 신호를 대장에 제공할 수 있고 그 반대도 가능하기 때문에, 별개로 또는 함께 탐사된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 화학감각 수용체 리간드를 창자의 표적 영역 또는 위치에 전달하는 수정된 방출 경구 전달용 조성물에서 제형된다. 또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소화관, 예를 들면, 직장 또는 결장의 표적 영역 또는 위치에 전달하기 위해 좌약, 질 세척, 세정, 등으로서 직장 전달을 위해 제형된다. 일부 측면에서, 전달은 위에서 화학감각 수용체 리간드의 부분, 실질적, 두드러진 방출을 포함하는 맛 봉우리를 지나서 어디에서도 시작할 수 있고 이로써 자연스러운 흐름으로 화학감각 수용체 리간드사 창자의 1 이상의 영역에 전달된다. 이러한 전달 방법은 창자의 특정 영역에의 표적 전달과 조합될 수 있다.
화학감각 수용체 리간드가 위장관의 2개 이상 영역에 전달될 때, 전달된 리간드는 임의의 부분 및 방식일 수 있다. 일부 구현예에서, 어떤 화학감각 수용체 리간드는 표적화되고 특정 영역에 전달되고, 예를 들면, 단맛 수용체 리간드는 회장에 그리고 감칠맛 수용체 리간드 결장에, 또는, 또 하나의 예에서, 쓴맛 수용체 화합물은 위에, 단맛 수용체 리간드는 십이지장에 그리고 담즙산염은 결장에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소화관의 각각의 영역에 어떤 부분에서 전달된다. 하나의 비제한적인 예에서, 1 이상의 화학감각 수용체 리간드의 양은 위에 20% 그리고 창자에 80% 전달될 수 있고, 창자 또는 임의의 다른 고려된 부분의 2개 이상 영역에서 마찬가지이다.
투여
조합 요법
본원에 기재된 구현예의 조성물은 본원에 기재된 임의의 상태의 치료를 위해 공지된 요법과 함께 공투여될 수 있다. 공-투여는 또한 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있고, 이로써, 공지된 요법, 본원에 기재된 조성물, 또는 이둘 모두의 낮은 투여량이 필요하게 된다. 공-투여의 추가 이점들은 임의의 공지된 요법과 연관된 독성의 감소를 포함한다.
공-투여는 별개의 조성물에서 동시 투여, 상이한 시간에 별개의 조성물에서 투여, 또는 이둘 제제가 존재하는 조성물에서 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 단일 치료로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 수득한 조성물에서 혼합된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 별개의 조성물 또는 투여에서 투여된다.
본원에 기재된 조성물의 투여 및 본원에 기재된 공지된 요법은 임의의 적당한 수단에 의해서 일 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 투여 및 제2 화합물 (예, 당뇨병 의약품 또는 비만 의약품)은 임의의 적당한 수단에 의해서일 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 제2 화합물이 별개의 조성물로서 투여되면, 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 제2 화합물이 단일 조성물에서 투여되면, 임의의 적당한 경로 예컨대, 예를 들면, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 화학감각 리간드 및 제2 화합물의 조성물은 위장관의 동일한 영역 또는 상이한 영역에 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학감각 리간드는 십이지장, 공장, 회장, 또는 결장에 전달될 항당뇨병 의약품과 병용하여 투여될 수 있다.
당뇨병의 치료, 대사 증후군 (포도당 과민증, 인슐린 내성, 및 이상지질혈증 포함), 및/또는 그것과 연관된 질환 또는 상태에 유용한 요법, 의약품 및 화합물은 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여될 수 있다. 당뇨병 요법 의약품 및 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 트리글리세라이드 농도를 감소사키고, 글루코오스 농도를 감소시키고/거나 인슐린을 조절하는 것 (예 인슐린 생산을 자극하고, 인슐린을 모방하고, 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증강시키고, 글루카곤 분비 또는 작용을 억제하고, 인슐린 작용 또는 인슐린 민감제를 향상시키거나 외인성 형태의 인슐린인 것).
트리글리세라이드 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아스코르브산, 아스파라기나제, 클로파이브레이트, 콜레스티폴, 페노파이브레이트 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 또는 오메가-3 지방산. LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로파이브레이트, 젬피브로질, 및 페노파이브레이트, 니코틴산, 메비놀린, 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 콜레스티린, 콜레스티폴 또는 프로부콜.
또 하나의 측면에서, 본원에 기재된 구현예의 조성물은 글루코오스 저하 화합물과 병용하여 투여될 수 있다.
티아졸리딘디온 (또한 소위 글리타존), 설포닐우레아, 메글리티나이드, 바이구아나이드, 알파-글루코시다제 억제제, DPP-IV 억제제, 및 인크레틴 모방체의 약물처치 클래스는 고혈당증 및 진성 당뇨병 (유형 2) 및 관련 질환을 위한 보조 요법으로서 사용되었다.
글루코스 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리피자이드, 글라이부라이드, 엑세나타이드 (Byetta®), 인크레틴, 시타글립틴 (Januvia®), 피오글리티존, 글리메피라이드, 로시글리타존, 메트포르민, 빌다글립틴, 삭사글립틴 (OnglyzaTM), 설포닐우레아, 메글리티나이드 (예, Prandin®) 글루코시다제 억제제, 바이구아나이드 (예, Glucophage®), 레파글리나이드, 아카르보스, 트로글리타존, 나테글리나이드, 천연, 합성 또는 재조합 인슐린 및 그의 유도체, 및 아밀린 및 아밀린 유도체. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 바이구아나이드와 병용하여 사용된다. 바이구아나이드는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 관련 화합물을 포함한다. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 메트포르민과 병용하여 사용된다.
순차적으로 투여될 때, 조합은 2개 이상 투여으로 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 1 이상의 화학감각 수용체 리간드 및 1 이상의 추가 활성 성분을 상이한 경로로 투여할 수 있다. 숙련가는 또한, 다양한 활성 성분이 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 조절 예방, 완화, 감쇠, 또는 치료를 강화하거나 상승작용으로 향상시키기 위해 작용할 수 있는 1 이상의 화학감각 수용체 리간드와 병용하여 투여될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 제공된 방법에 따라, 적어도 1 다른 비만 감소 (또는 항비만) 또는 체중 감소 의약품과 공투여될 때, 화학감각 수용체 리간드(들)은 하기일 수 있다: (1) 조합 제형으로 동시에 공-제형 및 투여 또는 전달된다; (2) 별개의 제형으로서 대안으로 또는 평행하게 전달된다; 또는 (3) 당해분야에 공지된 임의의 다른 병용 요법 계획. 대체 요법으로 전달될 때, 제공된 방법은 활성 성분을 순차적으로, 예를 들면, 별개의 용액, 에멀젼, 서스펜션, 정제, 알약 또는 캡슐에서, 또는 별개의 주사기에서 상이한 주사로 투여 또는 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안에, 효과적인 복용량의 각 활성 성분은 순차적으로, 즉, 연속으로 투여되고, 반면에 동시 요법으로, 효과적인 복용량의 2개 이상 활성 성분은 함께 투여된다. 간헐적 병용 요법의 다양한 순서가 또한 사용될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 하기의 예와 같은 다른 상업적으로 이용가능한 다이어트 보조제 또는 다른 항비만제와 함께 사용될 수 있다: PYY 및 PYY 작용제, GLP-1 및 GLP-1 작용제, DPPIV 억제제, CCK 및 CCK 작용제, 엑센딘 및 엑센딘 작용제, GIP 및 GIP 작용제, 아밀린 및 아밀린 작용제, 그렐린 조절물질 (예, 억제제) 및 렙틴 및 렙틴 작용제. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 아밀린, 아밀린 작용제 또는 모방체와 병용하여 사용된다. 예시적인 아밀린 작용제 또는 모방체는 프람린타이드 및 관련 화합물을 포함한다. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체와 병용하여 사용된다. 추가 렙틴 작용제 또는 모방체는, 참고로 본원에 포함되어 있는 미국 특허 번호 7,247,427에 의해 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 추가 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴 민감도를 증가시키고, 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체의 효율성을 증가시킨다.
현재 개발에서 또한 본 발명의 방법에 관심이 있는 방법에 사용하기 위한 추가 항비만제가 제공된다. 다른 항비만제는 단독으로 또는 하기의 임의 조합을 포함한다: 펜테르민, 펜플루라민, 시부트라민, 리모나반트, 토피라메이트, 조니사마이드 부프로피온, 날트렉손, 로르카세린, 및 오를리스타트. 체중 손실, 폭식, 음식 중독 및 갈망의 치료에 유용한 요법, 의약품 및 화합물은 본원에 기재된 조성물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 대상체에는 또한 배고픔을 억제하거나 식욕을 조절하는 것을 공지된 적어도 1의 다른 의약품이 투여될 수 있다. 그와 같은 요법, 의약품 및 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 펜테라민 예컨대 Meridia® 및 Xenical®. 추가 요법, 의약품 및 화합물는 당해분야에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
그것으로서, 일 측면에서, 화학감각 수용체 리간드는 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 조절, 예방 치료용 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 비만을 치료하거나 체중을 감소시키기 위한 병용 요법의 일부로서 사용된 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 항우울제 (부프로피온), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (GW320659), 선택적 세로토닌 2c 수용체 작용제, 선택적 5HT 2c 수용체 작용제, 항발작제 (토피라메이트, 조니사마이드), 일부 도파민 길항제, 및 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (CB-1 수용체 길항제) (리모나반트)을 포함하는, 신경전달물질 또는 신경 이온 통로에 영향을 미치는 중추신경계 제제; 렙틴 유사물, 렙틴 수송 및/또는 렙틴 수용체 프로모터, 섬모 신경친화성 인자 (악소킨), 뉴로펩타이드 Y 및 아구티-관련 펩타이드 길항제, 프로-오피오멜라노코르틴 및 코카인 및 암페타민 조절된 전사 프로모터,.알파.-멜라닌세포-자극 호르몬 유사물, 멜라노코리틴-4 수용체 작용제, 및 단백질-티로신 포스파타제-1B 억제제, 페록시솜 증식체 활성화 수용체-.감마. 수용체 길항제, 단기작용 브로모크립틴 (에르고세트), 소마토스타틴 작용제 (옥트레오타이드), 및 아디포넥틴/Acrp30 (파목신 또는 지방산 대사 산화 유발제)을 포함하는 인슐린 대사/활성에 영향을 미치는 제제; 콜레시스토키닌 활성 (CCK), PYY 활성, NPY 활성, 및 PP 활성을 증가시키고, 글루카곤-유사 펩타이드-1 활성을 증가시키는 것 (엑센딘 4, 리라글루타이드, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제), 및 그렐린 활성을 감소시키는 것을 포함하는 위장-신경 경로 제제, 뿐만 아니라 아밀린 유사물 (프람린타이드)를 포함하는 렙틴/인슐린/중추신경계 경로 제제; 휴식 대사율을 증가시킬 수 있는 제제 (선택적 β-3 자극기/작용제, 미결합 단백질 동족체, 및 갑상선 수용체 작용제); 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 파이토스타놀 유사물, 기능 오일, P57, 아밀라아제 억제제, 성장 호르몬 단편, 데하이드로에피안드로스테론 설페이트의 합성 유사물, 지방세포 11B-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 활성의 길항제, 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제, 지방산 합성 (세룰레닌 및 C75)의 억제제, 카복시펩티다제 억제제, 인다논/인다놀, 아미노스테롤 (트로두스쿠에민/트로둘라민), 및 다른 위장 리파제 억제제 (ATL962)를 포함하는 다른 더 다양한 제제; 암페타민, 예컨대 덱스트로암페타민; 펜테르민벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 및 디에틸프로피온을 포함하는 다른 교감신경모방 아드레날린 제제.
다른 화합물은 하기를 포함한다: 에코피팜; 옥신토모둘린 (OM); 글루코오스-의존성 인슐린분비 폴리펩타이드 (GIP)의 억제제; 가스트린 방출 펩타이드; 뉴로메딘 B; 엔테로스타틴; 암페부타몬, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; 솔라베그론; SR-147778; Org-34517; 멜라노탄-II; 세틸리스타트; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; 라다팍신; 플루아스테론; GP-389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; 올레오일-에스트론; 펩타이드 YY [3-36] 비강내; 안드로겐 수용체 작용제; PYY 3-36; DOV-102677; 타가토스; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); 옥신토모둘린, 티아키스; 브로모크립틴, PLIVA; 당뇨병/고지혈증 요법, 이슘; CKD-502; 갑상선 수용체 베타 작용제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; CDK-A 작용제; 갈라닌 길항제; 도파민 D1/D2 작용제; 멜라노코르틴 조절물질; 베론가민; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제; 이중 PPAR 알파/감마 작용제; CGEN-P-4; 키나아제 억제제; 인간 MCH 수용체 길항제; GHS-R 길항제; 그렐린 수용체 작용제; DG70 억제제; 코티닌; CRF-BP 억제제; 우로코르틴 작용제; UCL-2000; 임펜타민;.베타.-3 아드레날린 수용체; 펜타펩타이드 MC4 작용제; 트로두스쿠에민; GT-2016; C-75; CPOP; MCH-1 수용체 길항제; RED-103004; 아미노스테롤; 오렉신-1 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제; DRF-4158; PT-15; PTPase 억제제; A37215; SA-0204; 당지질 대사물; MC-4 작용제; 프로둘레스탄; PTP-1B 억제제; GT-2394; 뉴로펩타이드 Y5 길항제; 멜라노코르틴 수용체 조절인자; MLN-4760; PPAR 감마/델타 이중 작용제; NPY5RA-972; 5-HT2C 수용체 작용제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제 (페닐 우레아 유사물); AGRP/MC4 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 길항제 (벤즈이미다졸); 글루코코르티코이드 길항제; MCHR1 길항제; 아세틸-CoA 카복실라제 억제제; R-1496; HOB1 조절물질; NOX-B11; 펩타이드 YY 3-36 (엘리겐); 5-HT 1 조절물질; 췌장 리파제 억제제; GRC-1087; CB-1 길항제; MCH-1 길항제; LY-448100; 봄베신 BRS3 작용제; 그렐린 길항제; MC4 길항제; 스테아로일-CoA 데사투라제 조절물질; H3 히스타민 길항제; PPARpan 작용제; EP-01492; 호르몬-감수성 리파제 억제제; 지방산-결합 단백질 4 억제제; 티오락톤 유도체; 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제; MCH-1 길항제; P-64; PPAR 감마 리간드; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 티아졸 위장관운동 촉진제 ; PA-452; T-226296; A-331440; 면역의약품 백신; 당뇨병/비만 치료제 (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; PTP1B 억제제; 항당뇨병 펩타이드 콘주게이트; KATP 작용제; 비만 치료제 (Lexicon); 5-HT2 작용제; MCH-1 수용체 길항제; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 신생혈관형성 억제제; G 단백질 결합 수용체 작용제; 니코틴 치료제 (ChemGenex); 항비만제 (Abbott); 뉴로펩타이드 Y 조절물질; 멜라닌 농축 호르몬; GW-594884A; MC-4R 작용제; 히스타민 H3 길항제; 고아 GPCR 조절물질; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13; 5-HT2C 작용제; ML-22952; 뉴로펩타이드 Y 수용체 길항제; AZ-40140; 항비만 요법 (Nisshin Flour); GNTI; 멜라노코르틴 수용체 조절인자; 알파-아밀라아제 억제제; 뉴로펩타이드 Y1 길항제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; ob 유전자 생성물 (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; 베타-3 아드레노셉터 작용제; SWR-0335; SP-18904; 경구 인슐린 모방체; 베타 3 아드레노셉터 작용제; NPY-1 길항제;.베타.-3 작용제; 비만 치료제 (7TM Pharma); 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)1 억제제; QRX-431; E-6776; RI-450; 멜라노코르틴-4 길항제; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제; 비만 치료제 (CuraGen); 렙틴 모방체; A-74498; 제2 세대 렙틴; NBI-103; CL-314698; CP-114271; 베타-3 아드레노셉터 작용제; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; 니코틴 작용제; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; PPAR 억제제; G-단백질 치료제; 비만 요법 (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; 모노클로날 항체 (ObeSys/CAT); L-742791; (S)-시부트라민; MBU-23; YM-268; BTS-78050; 통 모양 단백질 유전자; 게놈 (섭식 장애; Allelix/Lilly); MS-706; GI-264879A; GW-409890; FR-79620 유사물; 비만 요법 (Hybrigenics SA); ICI-198157; ESP-A; 5-HT2C 작용제; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; 항비만 치료제 (G효소); 렙틴 조절물질; GHRH 모방체; 비만 요법 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; 콜레스텐-3-온; LY-362884; BRL-48962; NPY-1 길항제; A-71378;.RTM.-디데스메틸시부트라민; 아마이드 유도체; 비만 치료제 (Bristol-Myers Squibb Co.); 비만 치료제 (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; NPY 길항제; CCK-A 작용제; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; 탈리베그론; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; 보메로페린; BMS-187257; D-3800; AZM-131; 유전자 발견 (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; ERR 조절물질; 아딥신; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; 비만 치료제 (Modex); GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; exopipam; SSR-125180; 비만 치료제 (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; 마니팍신; 베타-3 작용제; DMNJ (한국생명공학연구원); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; 갈라닌 길항제; 뉴로키닌-3 길항제; 덱스펜플루라민; 마진돌; 디에틸프로피온; 펜디메트라진; 벤즈페타민; 암페부트몬; 세르트알린; 메트포르민; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-악소킨; L-796568; 및 ABT-239.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물과 병용하여 사용하기 위한 화합물은 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, PYY 또는 그의 유사물, CB-1 길항제, 렙틴, 펜테르민, 및 엑센딘 유사물을 포함한다. 예시적인 투여 범위는 펜테르민 수지 (30 mg 아침에), 펜플루라민 하이드로클로라이드 (1일 3회 20 mg), 및 펜테르민 수지 (15 mg 아침에) 및 펜플루라민 하이드로클로라이드 (30 mg 저녁 식사 전)의 조합, 및 시부트라민 (10-20 mg)을 포함한다. Weintraub 등 (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
추가 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물과 병용하여 사용하기 위한 화합물은 GPR119 작용제 (예, 아난다마이드; AR-231, 453; MBX-2982; 올레오일에탄올아마이드; PSN-365,963; PSN-632,408; 팔미토일에탄올아마이드), GPR120 작용제 (예, 비제한적으로, α-리놀렌산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사에노산, 에이코사트리에노산, 에이코사테트라에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 헥사데카트리에노산, 스테아리돈산, 테트라코사헥사에노산 및 테트라코사펜타에노산을 포함하는 오메가-3 지방산), 및 GPR 40 작용제 (예, 단-, 중간-, 및 장쇄 포화 및 불포화된 지방산을 포함하는 유리 지방산)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 수술 과정에 대한 부속 요법으로서 사용된다. 비만대사 수술은 체중 손실을 위한 절차이고 위장관에 의한 수정에 관한 것이고 하기와 같은 절차를 포함한다: 위 밴드술, 위소매절제술, GI 우회 절차 (예, 루 엔 Y, 담낭 십이지장 우회, 루프 위 우회), 위내 풍선, 수직 밴드, 위 형성술, 내강내 슬리브, 담도췌장 우회술, 등. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 위 밴드술에 대해 보조적이다. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 GI 우회 절차에 대해 보조적이다. 또 다른 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 위소매절제술에 대해 보조적이다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 요법으로서 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 절차 전에 투여된다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 요법으로서 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 절차 후에 투여된다. 어떤 예에서, 부속 요법으로서 사용될 때, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여량 및 양은 비만대사 절차에 대해 필요에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 비만대사 절차에 대한 부속 요법으로서 투여된 화학감각 수용체 리간드 조성물의 양은 보통 투여량의 2분의 1까지 또는 의료 전문가에 의해 지정되는 바와 같이 감소될 수 있다.
병용 요법은, 예를 들면, 대사 증후군을 조절 시 (또는 대사 증후군 및 그의 관련 증상, 합병증 및 장애을 치료 시) 이용되고, 여기서 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은, 예를 들면, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상경화증, 및/또는 그의 각각 관련 증상, 합병증 및 장애를 조절, 예방 또는 치료하기 위한 상기 논의된 활성제와 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다.
제형
본원에서 제공된 조성물용 제형은 경구 또는 직장 투여, 및 가장 적당한 경로가 예를 들면 수령인의 상태 및 장애에 의존할 수 있는 투여에 적당한 것을 포함한다. 제형은 단위 복용 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약국의 기술에서 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 1 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적당한 제형은 별개의 단위 예컨대 각각기 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 조성물 제제는 정제, 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춘 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는, 임의로 1 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형으로 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 바인더 (예, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합 포비돈, 가교결합 나트륨 카복시메틸 셀롤루오스) 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 흐름 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 활성 성분을 적당한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형 정제는 습윤된 분말화 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 만들어질 수 있다. 정제는 임의로 코팅되고 기록될 수 있고 그 안의 활성 성분의 느린 또는 조절 방출을 제공하도록 제형될 수 있다. 정제에는 위 이외의 소화관의 일부에서 방출을 제공하기 위해 장용 코팅정이 임의로 제공될 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 그와 같은 투여에 적당한 투여량이어야 한다. 밀어 맞춘 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 바인더 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정제와 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 당의정 코아에는 적당한 코팅물이 제공된다. 이를 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 그 용액은 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
구강 또는 설하 투여에 대해, 조성물은 정제, 로젠지, 사탕형 알약, 또는 종래의 방식으로 제형된 겔의 형태를 취할 수 있다. 그와 같은 조성물은 풍미 기재 예컨대 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중 활성 성분을 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 위장관계에서 화학감각 수용체 리간드를 원하는 면적에 전달하기 위해 제형될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 문제 유형의 제형에 관해서 갖는 기술에서 종래의 다른 제제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 하고, 예를 들면 경구 투여에 적당한 것는 풍미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물는 또한 경구용에 적당한 형태로, 예를 들면, as 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 화학감각 수용체 리간드를 또한 함유할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해기술에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 고상한 및 맛있는 제제를 제공하기 위해, 비제한 예로서, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 하기일 수 있다: 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 미세결정성 셀롤루오스, 나트륨 크로스카라멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크. 정제는 미코팅, 또는 의약품의 맛을 차단하거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하여 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀롤루오스, 또는 시간 지연 물질 예컨대 에틸 셀룰로오스, 또는 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트는 적절하게 이용될 수 있다. 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고 여기서 상기 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 여기서 상기 활성 성분은 수용성 담체 예컨대 폴리에틸렌글라이콜 또는 오일 미디엄, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
다양한 구현예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 액체 형태이다. 액체 형태는, 비제한 예로서, 순수한 액체, 용액, 서스펜션, 분산물, 콜로이드, 포옴 등을 포함한다. 어떤 예에서, 액체 형태는 영양 성분 또는 염기 (예, 밀크, 요거트, 쉐이크, 또는 주스로부터 유래)을 또한 함유한다. 일부 측면에서, 화학감각 수용체 리간드는 미분화되거나 또는 나노입자로서 액체 형태이다. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 미각자극물질 특성을 차단하기 위해 코팅된다. 다른 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 창자 및 결장에의 전달을 변경하기 위해 코팅된다.
수용액 또는 서스펜션은 수성 서스펜션을 제조하는데 적당한 부형제와 혼합하여 활성 성분(들)을 함유한다. 그와 같은 부형제는 현탁화제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸쓰 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 하기일 수 있다: 천연 생성 포스파타이드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 수용액 또는 서스펜션은 또한 하기를 함유할 수 있다: 1 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 1 이상의 착색제, 1 이상의 풍미제, 및 1 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐. 어떤 예에서, 풍미제는 화학감각 수용체 리간드이다.
오일성 서스펜션은 식물성 오일, 예를 들면 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에서 활성 성분(들)을 현탁시켜 제형될 수 있다. 오일성 서스펜션은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기에서 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 부틸레이트화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수용액 또는 서스펜션의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들 것 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 하기일 수 있다: 천연 생성 포스파타이드, 예를 들면 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한 진통제, 보존제, 풍미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
조성물은 또한, 예를 들면 종래의 좌약 염기 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 또는 다른 글라세라이드를 함유하는, 직장 조성물 예컨대 좌약 또는 체류 관장에서 제형될 수 있다. 이들 조성물은 억제제를, 상온에서 고제이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고 따라서 의약품을 방출하기 위해 직장에서 용융될 것이다. 그와 같은 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글라이콜과 폴리에틸렌 글라이콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 카셰, 알약, 로젠지, 분말 또는 과립, 지속 방출 제형, 용액, 액체, 또는 서스펜션으로서 경구 투여에 적당한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적당한 단위 복용 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 종래의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 다른 의약 또는 약제학적 제제, 담체, 보조약, 등을 포함할 수 있다.
적당한 담체는 활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 조성물은, 원한다면, 추가 성분 예컨대 풍미제, 바인더, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제 예컨대 전분 또는 다른 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 어떤 복합체 실리케이트와 함께 그리고 결합제 예컨대 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 또한, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 정제 목적에 종종 유용하다. 다른 시약 예컨대 억제제, 표면활성제 또는 가용화제, 가소제, 안정제, 점도 증가제, 또는 막형성제가 또한 첨가될 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 이용될 수 있다. 물질은 락토오스 또는 유당 및 높은 분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수성 서스펜션 또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 바람직할 때 본원의 활성 화합물은 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원한다면, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
의료용 식품 조성물 및 본원에 기재된 발명의 조성물을 함유하는 제형, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 영양 또는 식이 보충물을 포함하는 식품 조성물에 또한 본 발명 내에 고려된다. 화학감각 수용체 리간드 조성물을 포함하는 식품, 예컨대 의료용 식품은 식용 형태 예컨대 바(bar), 캔디, 분말, 겔, 스택, 수프, 및 액체를 포함한다. 씹는 검은 또한 식품 조성물의 범위 내인 것으로 고려된다. 의료용 식품 화학감각 수용체 리간드 조성물은 화학감각 수용체 리간드(들)의 양 및 유형 뿐만 아니라 다른 식용 첨가물 및 성분 (예, 탄수화물, 단백질, 지방, 충전제, 부형제)의 함량을 조절하기 위해 제형될 수 있다. 예시적인 의료용 식품 조성물는 한정된 및/또는 제한된 화학감각 수용체 리간드를 갖는 바를 비제한적으로 포함한다. 식품 조성물은 제공할 준비가 되어 있거나 소비할 준비가 되어 있는 채로 포장될 수 있고 여기서 설정된 양의 화학감각 수용체 리간드는 예정된 투여량으로 존재한다. 그 예는 냉동 식품 제품, 요거트, 셰이크 등을 포함한다. 또 하나의 측면에서, 식품 조성물은 "반마무리된 "일 수 있고 여기서 개체는 다양한 성분 예컨대 풍미제, 소스, 추출물 등을 마무리된 소비가능 생산물, 예를 들면, 수프 베이스, 예비포장된 면류, 디저트 젤라틴에 조합한다. 화학감각 수용체 리간드는 식품 준비 동안에 화학감각 수용체 리간드(들)을 혼합하거나 마무리된, 준비된 식품 상에 그것을 뿌리기 위해 채택된 반마무리된 식품 조성물의 1 이상의 성분에 존재할 수 있다.
수정 방출 제형
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)에 관한 방법 및 조성물은 "수정 방출" 제형으로 일괄하여 공지된 조절, 지속, 또는 확장 방출 제형의 형태로 제공된다. 조성물은 수정 방출 수단에 의해 또는 당해분야의 숙련가에게 잘 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566에서 기재된 것. 그와 같은 복용 형태는 원하는 방출 프로파일을 가변 비율로 제공하기 위해 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다중층 코팅물, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구형체, 또는 이들의 조합을 사용하는 1 이상의 활성 성분의 수정 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 것들을 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 적당한 수정 방출 제형은 본 발명의 활성 성분에 의한 사용을 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여에 적당한 단일 단위 복용 형태 예컨대, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 조절 또는 지속 방출을 위해 채택된 타원형 당의정을 포함한다.
많은 전략은 수정 방출을 얻기 위해 추구될 수 있고 여기서 방출 속도가 우세하고, 만약 있다면, 화학감각 수용체 리간드이 대사율 및/또는 방출의 위치가 조절된다. 예를 들면, 수정 방출은 제형 파라미터 및 성분 (예, 적절한 조절 방출 조성물 및 코팅물)의 적절한 선택에 의해 얻을 수 있다. 그 예는 단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 서스펜션, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로구형체, 나노입자, 패치, 및 리포솜을 포함한다. 방출 기전은 조절될 수 있고, 이로써 본 화합물은 기간 간격으로 방출되고, 방출은 동시일 수 있고, 조합의 제제 중 하나의 지연 방출은 영향을 받을 수 있고, 이때 하나의 특정한 제제의 조기 방출은 다른 것에 대해 바람직하고, 또는 방출의 위치는 조절된다 (예, 투여될 조성물의 수 및 유형, 조성물의 원하는 효과, 및 각 리간드의 방출의 원하는 위치에 따른, 대장 관, 소장 관, 또는 이둘 모두에서의 방출). 본원에 기재된 상이한 전달 시스템은 또한 다중 기간 간격 (예, 경구 투여 후 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분)의 개시에서 또는 상이한 위치 (예, 대장 관, 소장 관, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장에서의 방출) 또는 이들의 조합에서 방출하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들면, pH 의존 시스템은 원하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 적기 방출 시스템 또는 본원에 기재된 임의의 다른 시스템과 함께 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 수정된 방출 시스템은 방출의 개시 후에 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 지속 시간에서 방출 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 수정 방출 시스템은 상이한 시점에서 하나 초과의 지속시간에서 방출하기 위해 제형된다
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)은 단일 복용 형태로 즉석 방출 성분과 결합된 수정 방출 제형의 형태로 제공된다. 즉석 방출 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 수정된 방출 성분 등을 둘러싸는 층에 의해 제형될 수 있다. 활성제의 즉석 방출 ("IR") 대 활성제의 수정된 방출 ("MR")의 예시적인 비는 약 10% IR 내지 약 90% MR, 약 15% IR 내지 약 85% MR, 약 20% IR 내지 약 80% MR, 약 25% IR 내지 약 75% MR, 약 30% IR 내지 약 70% MR, 약 35% IR 내지 약 65% MR, 약 40% IR 내지 약 60% MR, 약 45% IR 내지 약 55% MR, 또는 약 50% IR 내지 약 50% MR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 수정 방출은 약 25% IR 내지 약 75% MR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 수정 방출은 약 20% IR 내지 약 80% MR이다. IR 및 MR 성분을 갖는 단일 복용 형태는 이중층 정제, 코팅 펠렛, 등을 포함하는 임의의 공지된 제형을 포함한다.
적기 방출 시스템
일 구현예에서, 방출 기전은 투여 후의 어떤 시점에서 활성제, 예를 들면 화학감각 수용체 리간드(들)를 방출하는 "적기" 또는 일시 방출 ("TR") 시스템이다. 적기 방출 시스템은 당해기술에서 잘 공지되어 있고 적당한 적기 방출 시스템은 임의의 공지된 부형제 및/또는 코팅제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 매트릭스, 층 또는 코팅물 중 부형제는 활성제의 환경으로의 확산을 느리게 하여 활성제의 방출을 지연시킬 수 있다. 적당한 적기 방출 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아카시아 (아라비아검), 한천, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알기네이트 (나트륨 알기네이트), 나트륨 스테아레이트, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 카보폴, 셀롤루오스, 미세결정성 셀롤루오스, 세라토니아, 콘드러스), 덱스트로오스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티 검, 구아르 검, 갈락토만난, 헥토라이트, 락토오스, 수크로오스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스테르귤리아 검, 크산튬(xanthum) 검, 글리세릴 베헤네이트 (예, Compritol 888 ato), 글라이세릴 디스테아레이트 (예 Precirol ato 5), 폴리에틸렌 글라이콜 (예, PEG 200-4500), 폴리에틸렌 옥사이드, 아디프산, 검 트라가칸쓰, 에틸 셀롤루오스 (예, 에틸 셀롤루오스 100), 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸메틸 셀룰로오스, 메틸 셀롤루오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스 (예, K100LV, K4M, K15M), 하이드록시프로필 셀롤루오스, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 셀롤루오스 아세테이트 (예 셀롤루오스 아세테이트 CA-398-10 NF), 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀롤루오스 부티레이트, 셀롤루오스 니트레이트, 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리젤린, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 폴리안드라이드, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 코폴리머 (PVM/MA), 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 하이드록시프로필 셀롤루오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스 (CMC), 규소 디옥사이드, 비닐 폴리머, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈(PVP: 포비돈), 폴리비닐 아세테이트, 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 혼합물, Kollidon SR, 아실 유도체 (예 폴리아크릴레이트, 예를 들면 가교결합 폴리아크릴레이트, 메타크릴산 코폴리머), Splenda® (덱스트로오스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 이들의 조합. 적기 방출 부형제는 활성제를 매트릭스에서, 제형의 또 하나의 칸 또는 층에서, 코팅물의 일부로서, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. 가변량의 1 이상의 적기 방출 부형제는 지정 방출 시간을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 후의 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 개시에서 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 적기 방출 시스템은 하나 초과의 시점에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 후의 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분이 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서 적기 방출 시스템은 대상체에의 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시간의 조합의 개시에서 방출하기 위해 제형된다.
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)에 관한 방법 및 조성물은 단일 복용 형태로 즉석 방출 성분과 결합된 적기 방출 제형의 형태로 제공된다. 즉석 방출 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 적기 방출 성분 등을 둘러싸는 층에 의해 제형될 수 있다. 적기 방출 성분은 이전에 기재된 예시적인 시간에서 방출하기 위해 제형될 수 있다. 활성제의 즉석 방출 ("IR") 대 활성제의 적기 방출 ("TR")의 예시적인 비는 약 10% IR 내지 약 90% TR, 약 15% IR 내지 약 85% TR, 약 20% IR 내지 약 80% TR, 약 25% IR 내지 약 75% TR, 약 30% IR 내지 약 70% TR, 약 35% IR 내지 약 65% TR, 약 40% IR 내지 약 60% TR, 약 45% IR 내지 약 55% TR, 또는 약 50% IR 내지 약 50% TR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 적기 방출은 약 25% IR 내지 약 75% TR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 적기 방출은 약 20% IR 내지 약 80% TR이다.
장용 코팅정 및 pH 의존 시스템
제형은 산성 환경, 예컨대 위에서 분해로부터 활성제, 예를 들면 화학감각 수용체 리간드(들)을 보호하고 지연 방출을 흡수용 표적체 부분, 예를 들면 십이지장으로 허용하는 장용 코팅정으로 또한 코팅될 수 있다.
장용 코팅정은 그 비제한 예는 하기일 수 있다: 왁스 또는 왁스 유사 물질, 예컨대 카르나우바 왁스, 지방 알콜, 수소화 식물성 오일, 제인, 셀락, 수크로오스, 아라비아 검, 젤라틴, 덱스트린, 질경이 껍질 분말, 폴리메타크릴레이트, 음이온성 폴리메타크릴레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)의 혼합물, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르로부터 유래된 폴리머 또는 코폴리머, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 트리멜리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀롤루오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트), 에틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스, 프로필셀롤루오스, 키토산 석시네이트, 키토산 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 폴리비닐 아세테이트 폴리머 카복시메틸에틸 셀룰로오스 및 양립가능성 그의 혼합물. 또한, 불활성 중간 막은 활성제와 장용 코팅정과의 상호작용을 제공하기 위해 활성제, 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들) 및 장용 코팅정 에서 제공될 수 있다.
장용 코팅정은 장용 폴리머의 조합을 사용하여 원하는 pH에서 활성제, 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들)를 방출하기 위해 제형될 수 있다. 위장관계의 상이한 위치가 특정 pH를 갖는다는 것은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 십이지장은 pH 5.5 환경에 해당할 수 있고 공장은 pH 6.0 환경에 해당할 수 있다. 일부 구현예에서, 장용 코팅정은 약 pH 1, 약 pH 1.5, 약 pH 2, 약 pH 2.5, 약 pH 3, 약 pH 3.5, 약 pH 4, 약 pH 4.5, 약 pH 5, 약 pH 5.5, 약 pH 6, 약 pH 6.5, 또는 약 pH 7를 포함하는 pH의 개시에서 방출 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 장용 코팅정은 2개 이상 pH 값의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 pH 5.5, 6.0, 6.5 및 7.0의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 pH 5.5, 6.0 및 6.5의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 십이지장, 공장, 회장, 및 대장에서 방출하기 위해 제형된다. 또 다른 구현예에서, 장용 코팅정은 다른 방출 시스템 예컨대 적기 방출 시스템과 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 장용 코팅정은 즉석 방출/수정 방출 단일 복용 형태와 조합하여 사용된다. 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들)의 20% IR/80% MR 성분을 갖는 단일 복용 형태, 예컨대 이중층 정제는 pH 6.5에서 방출하는 장용 코팅정으로 코팅될 수 있고 이로써 방출은 복용 형태가 pH 6.5에 도달할 때까지 지연되고, 그렇게 함으로써 IR 성분을 즉시 그리고 그의 MR 방출 특성에 따라 MR 성분을 방출한다. 어떤 예에서, 장용 코팅정은 즉석 방출/적기 방출 단일 복용 형태와 조합하여 사용된다.
위장체류 시스템
그것을 통해 물질을 추진하는데 쓰이는 위장관에 존재하는 운동성의 파의 패턴에 대해 일부 내성을 갖는 연장된 위체류를 나타내는 복용 형태가 기재되어 있다. 이것은, 일부 구현예에서, 복용 형태에 위체류 연장 특징을 동시에 제공하여 달성되고, 그 특징은 위액에서의 부유, 위장관의 점막 표면에의 부착, 및 유문을 통한 통과를 지연시키는 크기로의 팽윤을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로겔의 형성은 위액에의 노출시 일어난다.
본원에 기재된 교시로, 당해분야의 숙련가는 본 발명의 방법에 의해 포함된 조성물을 만들고 사용할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 위장체류 (지속 방출) 시스템은 본 발명의 방법에서 사용된다.
부유 시스템
제형의 부유 특성은, 낮은 밀도를 가져 제형이 붕해되거나(그리고 결과적인 입자는 위로부터 배출됨) 제형이 더 이상 부유하지 않고 위장 공복을 담당하는 운동성의 파동을 이용하여 위장으로부터 보다 쉽게 옮겨질 수 있는 정도로 액체를 흡수할 때까지 위액 상에 부유되도록 설계된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 상기 시스템이 위장 내용물 위에 부유하고 있는 동안, 활성 성분은 시스템으로부터 원하는 속도로 서서히 방출된다. 활성 성분의 방출 후, 잔류 시스템은 위장으로부터 비워진다. 상기 시스템은 적절한 부유 원리를 달성하는데 필요한 최소한의 위장 내용물(적어도 약 200 mL)을 요할 수 있으며, 이는 한 잔의 물과 함께 제형을 섭취함으로써 달성될 수 있다. 또한, 상기 제형을 위장 내용물/식사의 표면 위에 확실히 떠 있게 유지하기 위해 최소 수준의 부유력(F)이 요구된다.
조성물의 원하는 특성에 따라, 하나 이상의 하기 시스템, 단일- 및 다중-단위 유체역학적으로 균형을 이룬 시스템(HBS), 단일 및 다중-단위 가스 발생 시스템, 중공 미소구체, 및 래프트(raft)-형성 시스템을 이용하는 것이 유용할 수 있다. 위장 생리학, 제형 특징, 및 환자-관련 인자와 같은 여러 인자들이 제형 부력에 영향을 미칠 것이다. 본 기술분야의 지식 및 본원에 제공된 교시를 이용하여, 숙련자들은 이들 시스템을 구현하는 방법을 쉽게 알 것이다.
부유 제형은 3가지 가능한 기전을 통해 부력이 생성되는 경우에 제조될 수 있다. 첫 번째 기전은 위장 내용물 위에 부유하게 할 수 있도록 충분히 낮은 밀도를 갖는 제형 성분을 도입하는 것이다. 그러한 시스템은 위장으로부터 비워지기 위해 작은 조각으로 분해될 필요가 없지만, 오히려 서서히 침식하여, 점차 부력을 잃고 결과적으로 위장으로부터 방출된다. 이 접근법은 저용량(하루 당 몇백 밀리그램 이하)으로 투여되거나 낮은 수 용해도를 갖는 활성 성분 또는 다른 활성 성분에 특히 유용할 수 있다. 그러나, 이들 특성은 높은 용량이 요구되는 경우 또는 수용성이 높은 활성 성분을 갖는 경우 제한된 유용성을 갖는다. 이 경우, 약물 또는 활성 성분 방출을 지연하기 위해 많은 양의 중합체가 필요할 것이다. 중합체의 양에 따라, 캡슐 제형은 크기 제약으로 인해 실행되지 못할 수 있다. 더욱이, 이 형태의 정제에서의 약물 또는 다른 활성 성분의 균일한 분포는 약물 또는 활성 성분의 바람직하지 않은 신속한 초기 방출을 수반할 수 있다. 또한, 이것은 수용성이 높은 약물 또는 활성 성분에서 매우 흔하게 관찰된다.
두 번째 기전은 개별 층 내지 활성 층으로부터 부력이 생성되는 이층 제형을 형성하는 것이다. 이 접근법은 상기 논의된 시스템이 직면하는 일부 문제들을 극복할 수 있다.
세번째 기전은 하나 이상의 기체 생성제를 도입하는 것이다. 기체 생성제는 위액과 반응하여 기체를 생성한다. 이후, 이 기체는 제형 내에 포획되어 위액 내의 부유를 야기한다. 이 접근법은 부유의 정도, 개시 시간 및 지속성에 대한 개선된 제어를 제공할 수 있다. 미국 특허 제4,844,905호는 활성성분이 로딩된 코어를 갖는 시스템을 기술하며, 상기 코어는 기체 생성층에 의해 둘러싸여 있고, 기체 생성층은 시스템으로부터 활성 성분 방출을 제어하는 것을 담당하는 중합체 층에 의해 차례로 둘러싸여 있다. 일부 구현예에서, 위액과 상호작용시 가스 생성 성분은 겔화제(gelling agent)의 수화된 마이크로겔 매트릭스 내에 포획되는 이산화탄소 또는 이산화황을 생성한다.
본원에 기재된 조성물에 유용한 가스 생성 성분은 나트륨, 칼륨, 및 칼슘 수용성 카보네이트, 설파이트 및 바이카보네이트, 예컨대 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 메타바이설파이트, 칼슘 카보네이트를 포함하는, I족 및 II족 금속의 하나 이상의 바이카보네이트 및 카보네이트 염의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기체 생성 성분은 약 2-50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
부유 정제는, 연장된 기간 동안 위장 배출 속도에 영향을 미치지 않으면서 위장에서 계속 부력을 유지하기 위해 위액보다 작은 벌크 밀도를 가질 수 있다.
부유 제형의 한계은 적합한 양의 유체를 이용한 투여의 요구(정상적인 위 내용물은 몇십 mL만큼 적을 수 있음) 및 이들의 가능한 자세 의존성(posture dependence)을 포함한다. 똑바로 앉아있는 환자는 부력이 있는 제형의 연장된 위체류를 보장할 수 있는 반면, 반듯이 누운 환자는 부유 제형을 유문(pylorus)으로 즉각 제시하여 상기 제형이 위장으로부터 신속하게 방출되게 한다(Timmermans et al, J. Pharm. Sci. 1994, 83, 18-24 참고).
생부착성 시스템
생부착성 전달 시스템은, 외층이 점성이 있는 점착성 물질이 되어 위 점막/점액 층에 부착되게 하기 위하여 위액을 흡수하도록 설계된다. 이는, 예를 들어 제형의 외층의 수화를 지속시킴으로써 또는 전단의 지속적인 적용에 의해 부착력이 약해질 때까지 위 체류를 증가시킨다. 폴리카보필(polycarbophil)은 경구 투여된 제형을 위 점막에 부착하는데 적합한 중합체인 것으로 확인되었다(Longer et al, J. Pharm. Sci., 1985, 74, 406-411 참고). 그러한 시스템을 갖는 동물 모델에서 관찰된 성공은 동물 및 인간 사이의 점액양, 일관성 및 산출량 차이로 인해 인간으로 변환하는데 신뢰할 수 없는 것으로 밝혀져 왔음에 유의해야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 저밀도 물질(즉, 위액보다 낮은 밀도)과 생부착성의 조합은 조성물을 위의 상부 영역에서 부유하게 함으로써 위 체류 시간(GRT)을 연장시키면서 부유를 유지시킨다. 상기 제형은 또한 생부착성 특징을 갖기 때문에, 일부 구현예에서, 상기 제형은 위 점막에 부착될 것이다.
한 가지 예시적인 생부착성 시스템이 문헌[Lichtenberger 등, 미국 특허 제5,763,422호]에 기술되어 있으며, 이는 디팔미토일 포스파티딜콜린과 같은 양쪽성 이온인 인지질을 공유 또는 비공유 방식으로 활성성분과 결합시킨다. 상기 양쪽성 이온인 인지질은 상부 위장관의 점액 겔 층의 내강 측면을 코팅할 수 있다. 이 제형이 활성 성분에 대한 점막 소수성 및 장벽 특성의 유도된 감소를 야기한다는 것이 고려된다. 한가지 상업적으로 이용가능한 이러한 유형의 시스템은 상표명 PLxGuardTM 하에 PLx Pharma사로부터 시판되고 있다
팽윤 시스템
본원에 기재된 조성물은 제형이 삼켜지는 것을 가능하게 하는 크기이어야 한다. 섭취 후, 본원에 기재된 조성물은 팽윤된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 활성 성분 방출이 필요한 정도로 진행된 후 유문을 통한 통과를 방해하는 크기까지 팽윤된다.
본원에 기술된 제형은 친수성의 침식가능한 중합체를 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, 상기 제형은 위액을 흡수하자마자 연장된 위 체류를 조장할 크기까지 짧은 기간에 걸쳐 팽윤된다. 이는 활성 성분의 흡수 부위로의 지속적 전달을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 활성 성분의 흡수 부위는 상부 위장관 내이다.
제형이 침식가능한 친수성 중합체(들)로 구성되는 경우, 이들은 합리적인 시간에 걸쳐 침식하여 위로부터의 통과를 가능하게 한다. 팽창 시간은 이것이 식도에서 발생하지 않을 시간이며, 만약 제형이 부분적으로 팽윤된 상태로 장 안으로 들어가면, 수화된 중합체의 침식성 및 탄성 특성이 제형에 의한 장 폐색의 기회를 제거할 것이다.
팽윤된 이후 상기 팽윤된 제형으로부터 활성 성분을 점진적으로 방출할 시스템을 제공하기 위해 다양한 유형의 중합체들이 이용될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 용해 제형은 선형 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 수화시, 공유 가교 구조를 갖지 않는 이들 선형 친수성 중합체는 제형의 표면상에 젤라틴성 층(gelatinous layer)을 형성할 수 있다. 이 젤라틴성 층의 두께 및 내구성은 제형을 포함하여 중합체(들)의 농도, 분자량 및 점도에 좌우된다. 더 높은 농도에서 상기 선형 중합체 사슬은 더 큰 정도로 얽힌다. 이것은 사실상 가교 및 더 강한 겔 층의 형성을 야기할 수 있다. 친수성 중합체의 팽윤된 선형 사슬이 용해될 때, 겔 층은 침식하고 활성 성분은 방출된다. 이들 구현예에서, 제형 침식 속도는 활성 성분의 방출 속도를 제어하는 것을 돕는다.
폴리아크릴산 중합체(PAA)와 같은 가교된 중합체가 제형 매트릭스에 사용될 수 있다. 건조 상태에서, 가교된 폴리아크릴산 중합체를 이용하여 제형화된 제형은 유리질 코어 내에 포획된 활성 성분을 함유한다. 정제의 외부 표면이 수화될 때, 이는 젤라틴성 층을 형성한다. 하이드로겔은 얽힌 중합체 사슬이 아니라 많은 중합체 입자로 이루어진 별개의 마이크로겔이기 때문에 이 층은 전통적인 매트리스와는 상이한 것으로 여겨진다. 상기 가교 네트워크는 하이드로겔 도메인 내에 활성 성분의 포획을 가능하게 한다. 이들 하이드로겔은 수용성이 아니기 때문에, 이들은 선형 중합체와 동일한 방식으로 용해되거나 침식되지 않는다. 대신, 하이드로겔이 완전히 수화되는 경우, 내부로부터의 삼투압이 하이드로겔의 별개의 조각을 없애버림으로써 구조를 파괴시키는 작업을 한다. 활성 성분은 균일한 속도로 겔 층을 통해 확산할 수 있다.
임의의 특정 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 활성 성분의 농도가 겔 매트릭스 내에서 증가하고 그의 열역학적 활성 또는 화학 포텐셜이 증가하기 때문에, 활성 성분 코어 주위의 겔 층이 속도 조절 막으로 작용하여 활성 성분의 선형 방출을 야기하는 것으로 가정된다. 이들 시스템을 이용하여, 활성 성분 용해 속도는 개별적인 중합체 하이드로겔의 수화 및 팽윤 속도에서의 미묘한 차이에 의해 영향을 받는다. 중합체 하이드로겔의 이러한 특성은 가교 밀도, 사슬 얽힘, 및 중합체 매트릭스의 결정도(crystallinity)를 포함한 중합체의 분자 구조와 같은 다양한 인자에 좌우된다. 팽윤의 정도 및 속도는 또한 pH 및 용해 매질에 좌우된다. 중합체 하이드로겔 사이에 형성되는 통로는 또한 중합체의 농도 및 팽윤 정도에 의해 영향을 받는다. 중합체의 양 또는 중합체의 팽윤 정도의 증가는 통로의 크기를 감소시킨다.
가교된 폴리아크릴산 중합체는 모사 위액(SGF) 및 모사 장액(SIF) 모두에서 신속하고 효율적인 팽윤 특징을 제공하며 우수한 경도 및 낮은 파손도(friability)의 제형을 생산한다. 나아가, 가교된 폴리아크릴산 중합체는 또한 다른 부형제보다 더 낮은 농도에서 더 긴 용해 시간을 제공할 수 있다.
화합물 용해도는 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 제형으로부터의 활성 성분 방출에 또한 중요하다. 가용성이 낮은 화합물은 시스템의 소수성이 큰 도메인, 예컨대 중합체의 아크릴 주쇄로 분할되는 경향이 있다. 수용성이 높은 화합물은 마이크로겔 사이의 물이 충진된 간극 공간을 통해 활성 성분의 빠른 용해로 인해 확산 제어 방출을 겪는다.
충분한 팽윤, 부유 및/또는 생부착 특성의 조합을 이용하여, 본 발명에 기술된 그리고 유용한 제형은 대상(subject)이 섭식 모드 또는 공복 모드에 있는지 여부에 상관없이 위 체류를 달성한다.
팽윤가능한 입자를 달성하는 한 가지 수단은 위액을 흡수하고 흡수된 액의 결과로서 팽윤하는 물질로 형성된 고체 매트릭스 내에 활성 성분을 분산시키는 것이다(예를 들어, 미국 특허 제5,007,790호, 제5,582,837호, 및 제5,972,389호, 및 제WO 98/55107호 참고)
중합체 매트릭스는 연장된 기간 동안 활성 성분의 제어 방출을 달성하는데 유용하다. 그러한 지속 또는 제어 방출은 주위 위액이 매트릭스를 통해 확산되어 활성 성분에 도달하고, 활성 성분을 용해시키고, 상기 용해된 활성 성분을 이용하여 다시 확산될 수 있는 속도를 제한함으로써, 또는 서서히 침식하는 매트릭스를 이용함으로써 달성된다(예를 들어, 미국 특허 제4,915,952호, 제5,328,942호, 제5,451,409호, 제5,783,212호, 제5,945,125호, 제6,090,411호, 제6,120,803호, 제6,210,710호, 제6,217,903호, 및 제WO 96/26718호 및 제WO 97/18814호).
미국 특허 제4,434,153호는 연장된 위 체류를 조장하는 크기에 도달하기 위해 액을 흡수하여 팽윤되는 하이드로겔 매트릭스의 사용을 기술하고 있다. 이 매트릭스는 지방산 및 왁스의 방출 속도 제어 벽이 각 알약을 둘러싼 활성 성분으로 구성된 다수의 작은 알약을 둘러싼다.
미국 특허 제5,007,790호 및 제5,582,837호, 및 제WO 93/18755호는 그 안에 활성 성분 입자가 매립된 팽윤 하이드로겔 중합체를 기술하고 있다. 이들 입자는 하이드로겔 매트릭스가 수화되면 용해된다. 팽윤된 매트릭스는 위 체류를 조장하는 크기이지만 단지 용해된 활성 성분이 점막에 도달하고 이것은 지효성 방식으로 전달될 수 있다. 따라서, 그러한 시스템은 자극성 활성 성분의 고체 입자로 점막을 공격하지 않으며 상부 위장관으로 활성 성분을 전달하는데 적합하다. 이들 시스템은 단지 제한된 수 용해도의 활성 성분의 경우에 적용된다.
층상 위장체류 시스템
예를 들면, 미국 특허 번호 6,685,962에 기재된 층상 위장체류 활성 성분 전달 시스템은 본원에 기재된 지속 방출 전달 방법에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 전달 시스템은 막에 고정 또는 부착된 매트릭스와 연관된 활성제 또는 의약품을 갖는다. 막은 위로부터 비우기를 방지하고 그렇게 함으로써 활성제/매트릭스가 3-24 시간 동안 위에서 보유될 수 있게 한다.
매트릭스/막 시스템은 이중층 시스템을 비제한적으로 포함하는 다중층 시스템일 수 있다. 또한, 매트릭스/막은 젤라틴 캡슐을 비제한적으로 포함하는 캡슐 내의 접힌 배치로서 투여될 수 있다.
그와 같은 전달 시스템의 매트릭스는 단일- 또는 다중층일 수 있고 2- 또는 3차원 기하학적 배치를 갖는다. 매트릭스는 위액에서 즉시 용해하지 않는 친수성 폴리머를 비제한적으로 포함하는 분해성 폴리머, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 장용 폴리머, 소수성 폴리머; 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된 폴리머를 포함할 수 있다. 또한, 매트릭스는 비-분해성 물질; 또는 적어도 1 분해성 폴리머 및 적어도 1 비-분해성 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있다.
그와 같은 전달 시스템의 친수성 폴리머는 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 친수성 폴리머일 수 있다: 단백질, 다당류, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔 또는 임의의 그의 유도체. 단지 예로써, 그와 같은 단백질은 결합 조직으로부터 유래된 단백질, 예컨대 젤라틴 및 아교질, 또는 알부민 예컨대 혈청 알부민, 밀크 알부민 또는 대두 알부민이다. 단지 예로써, 그와 같은 다당류는 나트륨 알기네이트 또는 카복시메틸셀롤루오스이다. 단지 예로써, 다른 친수성 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트일 수 있다. 또한, 친수성 폴리머는 적당한 가교결합제로 가교결합될 수 있다. 그와 같은 가교결합제는 당해분야에 잘 공지되어 있고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알데하이드 (예 포름알데하이드 및 글루타르알데하이드), 알코올, 디-, 트리- 또는 4가 이온 (예 알루미늄, 크로뮴, 티타늄 또는 지르코늄 이온), 아실 클로라이드 (예 세바코일 클로라이드, 테트라프탈로일 클로라이드) 또는 임의의 다른 적당한 가교결합제, 예컨대 우레아, 비스-디아조벤지딘, 페놀-2,4-디설포닐 클로라이드, 1,5-디플루오로-2,4-디나이트로벤젠, 3,6-비스-(머큐로메틸)-디옥산 우레아, 디메틸 아디프이미데이트, N,N'-에틸렌-비스-(아이오도아세트아마이드) 또는 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤. 다른 적당한 하이드로겔 및 그의 적당한 가교결합제는 예를 들면 하기에서 열겨되어 있다: Handbook of Biodegradable Polymers [A. J. Domb, J. Kost & D. M. Weisman, Eds. (1997) Harwood Academic Publishers].
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 장용 폴리머는 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 폴리머이다. 단지 예로써, 그와 같은 장용 폴리머는 셀락, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 메틸메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머를 포함한다.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 비-분해성 소수성 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸셀롤루오스, 아크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 및 그의 혼합물.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 분해성 소수성 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리(알파-하이드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글라이콜산), 코폴리머 및 그의 혼합물.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 막은 실질적 기계적 강도를 가지며 연속적 또는 비-연속적일 수 있다. 그와 같은 막은 단지 예로써 하기를 포함할 수 있다: 셀롤루오스 에테르 및 다른 셀롤루오스 유도체 예컨대 셀롤루오스 니트레이트, 셀롤루오스 아세테이트, 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트 또는 셀롤루오스 아세테이트 프로피오네이트; 코폴리머 및 이의 배합물을 포함하는 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리스티렌; p-디옥사논과의 그의 코폴리머 포함하는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리락티드글라이콜라이드; 폴리에틸렌, 및 폴리프로필렌 포함하는 폴리올레핀; 그것과 헥사플루오로프로필렌 또는 에틸렌과의 코폴리머를 포함하는 플루오로플라스틱, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리테트라플루오로에틸렌; 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 코폴리머, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리비닐 알코올, 암모늄-메타크릴레이트 코폴리머 및 다른 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴로니트릴; 폴리우레탄; 폴리프탈아마이드; 폴리아미드; 폴리이미드; 폴리아미드-이마이드; 폴리설폰; 폴리에테르 설폰; 폴리에틸렌 설파이드; 폴리부타디엔; 폴리메틸 펜텐; 폴리페닐렌 옥사이드 (이는 수정될 수 있음); 폴리에테르이마이드; 폴리하이드록시알카노에이트; 티로신 유래 폴리아릴레이트 및 폴리카보네이트, 이는 폴리에스테르 카보네이트, 폴리무수물, 폴리페닐렌 에테르, 폴리알케나머, 아세탈 폴리머, 폴리알릴, 페놀성 폴리머, 폴리멜라민 포름알데하이드, 에폭시 폴리머, 폴리케톤, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 카바졸 포함.
매트릭스와 연관된 활성제 또는 화합물은 미립 형태일 수 있거나 원료 분말의형태일 수 있거나, 적당한 액체, 반고형, 마이크로- 또는 나노입자, 마이크로- 또는 나노구형체, 정제, 또는 캡슐에 용질화, 분산 도는 매립될 수 있다. 화합물, 또는 화합물의 혼합물은, 임의의 그와 같은 형태로, 전달 시스템의 매트릭스의 적어도 1층에서 매립될 수 있다. 대안적으로, 비제한적으로 이중층 매트릭스를 포함하는 다중층 매트릭스에서, 활성 성분은 유리 형태이든 아니든 임의의 2 층 사이에서 포획될 수 있거나 화합물-함유 수단 내에 예컨대, 단지 예로써, 정제 또는 캡슐에 함유될 수 있다.
마이크로캡슐 위장체류 시스템
미국 특허 번호 6,022,562, 5,846,566 및 5,603,957에 기재된 마이크로캡슐 위장체류 시스템은 본원에 기재된 지속 방출 전달 방법에서 사용될 수 있다. 활성제 또는 의약품의 마이크로입자는 막 형성 폴리머 유도체, 소수성 가소제, 기능제 및 질소-함유 폴리머의 혼합물로 이루어진 물질로 분무하여 코팅된다. 수득한 마이크로캡슐은 1000 마이크론 (μm) 이하의 크기이고 어떤 경우에 그와 같은 마이크로캡슐은 100 내지 500 마이크론이다. 이들 마이크로캡슐은 적어도 5 시간 동안 작은 창자에 머무른다.
그와 같은 마이크로캡슐에서 사용된 막 형성 폴리머 유도체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸셀롤루오스, 셀롤루오스 아세테이트, 및 비-수용성 셀롤루오스 유도체. 질소-함유 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리아크릴아마이드, 폴리-N-비닐아마이드, 폴리-N-비닐-락탐 및 폴리비닐피롤리돈. 그와 같은 마이크로캡슐에 사용된 가소제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸알코올 에스테르, 캐스터 오일 및 큐틴. 그와 같은 마이크로캡슐에 사용된 표면-활성 및/또는 윤활제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 음이온성 표면활성제, 예컨대 예로써 지방산, 스테아르산 및/또는 올레산의 알칼리 금속 또는 알칼린-토금속 염, 비이온성 표면활성제, 예컨대 예로써, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌화 유도체; 및/또는 윤활제 예컨대 스테아레이트, 예컨대 예로써, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트.
다른 수정 방출/위장체류 시스템
하기 예시적인 수정 방출 및 위장체류 시스템은 화학감각 수용체 리간드 조성물에 유용하다. 하나의 비제한적인 예에서, 키토산 및 키토산과 카복시메틸셀롤루오스 나트륨 (CMC-Na)과의 혼합물은 하기에 의해 기재된 바와 같이 활성 성분의 지속 방출용 비히클로서 사용되었다: Inouye 등, Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. 본 발명의 이들 화합물과 조합 제제의 혼합물은, 200 kg/cm2 하에서 압축될 때, 대상체에의 투여시 서서히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 프로파일은 키토산, CMC-Na, 및 활성제(들)의 비를 다양하게 하여 변화될 수 있다. 정제는 또한 락토오스, CaHPO4 디히드레이트, 수크로오스, 결정성 셀롤루오스, 또는 크로스카르멜로오스 나트륨를 포함하는 다른 첨가물을 함유할 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Baichwal (미국 특허 번호 6,245,356)는 비결정성 형태로 치료적 활성 약제의 응집 입자를 포함하는 지속 방출 경구, 고형 복용 형태, 겔화제, 이온화가능 겔 강도 향상제 및 불활성 희석제를 기재한다. 겔화제는, 검이 환경 유체에 노출될 때 크산탄 검 및 크산탄 검과 가교결합할 수 있는 로커스트빈 검의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 이온화가능 겔 향상제는 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 사이의 가교결합의 강도를 향상시키기 위해 작용하고 그렇게 함으로써 제형의 약제 성분의 방출을 지속한다. 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 외에, 사용될 수 있는 허용가능한 겔화제는 당해기술에 잘 공지된 겔화제를 포함한다. 그 예는 천연 생성 또는 변성 천연 생성 검 예컨대 알기네이트, 카라기난, 펙틴, 구아르 검, 수정 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀롤루오스, 및 다른 셀룰로오스 물질 또는 폴리머, 예컨대, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀롤루오스 및 하이드록시프로필 셀롤루오스, 및 상기의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조합에 유용한 또 하나의 비-제한 제형에서, Baichwal 및 Staniforth (미국 특허 번호 5,135,757)는 수용액의 존재에서 헤테로폴리사카라이드 (예컨대, 예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 헤테로폴리사카라이드를 가교결합할 수 있는 다당류 물질 (예컨대, 예를 들면, 갈락토만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검)을 포함하는 약 20 내지 약 70 중량 퍼센트 이상의 친수성 물질, 및 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트의 불활성 약제학적-충전제 (예컨대, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스 또는 그의 혼합물)를 포함하는 약제학적 부형제로서 사용하기 위한 자유 흐름 느린 방출 과립화를 기재한다. 부형제를 본 발명의 트리사이클릭 화합물/코르티코스테로이드 조합, 또는 조합 제제와 혼합한 후, 혼합물은 직접적으로 고형 복용 형태 예컨대 정제로 압축된다. 이렇게 형성된 정제는, 소화되고 위액에 노출될 때 방출 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 양을 변화시켜서, 느린 방출 프로파일이 획득될 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Shell (미국 특허 번호 5,007,790)는 활성 성분의 용해도에 의해 조절되는 속도로 용액 중 활성 성분을 방출하는 지속 방출 경구 의약품-복용 형태를 기재한다. 복용 형태는 투여 수명에 대한 그의 물리 온전함을 유지하지만 그후에 빠르게 용해되는 친수성, 수팽윤성, 가교결합 폴리머에서 제한된 용해도 활성 성분의 분산물의 복수의 입자를 포함하는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일단 삼키면, 입자는 위 체류를 촉진하기 위해 팽창하고 위액이 입자에 침투하는 것을 허용하고, 활성 성분을 용해시키고 그 성분을 입자로부터 침출되도록 하는데, 이는, 활성 성분이 고상 활성 성분보다 위에 손상을 적게 주는 용액 상태에서 위에 도달하는 것을 보장한다. 폴리머의 프로그램된 궁극적인 용해는 폴리머의 본성 및 가교결합도에 달려 있다. 폴리머는 비미소섬유이고 그의 비가교결합 상태에서 실질적으로 수용성이고, 가교결합도는, 포함된 활성 성분 및 관련 의학 치료에 대한 선택과 함께 폴리머가 원하는 기간, 보통 적어도 약 4 시간 내지 8 시간 최대 12 시간 동안 불용성을 유지하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 가교결합 폴리머의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀롤루오스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 폴리머에 따라, 가교결합은 열 또는 방사선 치료에 의해 또는 가교결합제 예컨대 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 사용을 통해 달성될 수 있다.
추가 비제한 예에서, pH 조절 위장 의약품 전달을 위한 실리콘 마이크로구형체는 하기에 의해 기재되었다: Carelli 등, Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. 마이크로구형체는 가변 비율의 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 실리콘 마이크로구형체로 캡슐화된 가교결합 폴리에틸렌 글라이콜 8000로 만들어진 pH-감수성 세미-상호침투 폴리머 하이드로겔이다. 느린 방출 제형은 용이한 수용성이 아니지만 물에 의해 서서히 공격되고 제거되거나, 물이 서서히 침투할 수 있는 코팅물을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 조합은, 예를 들어 하기에 기재된 것과 같은 지속적으로 유동화 상태 하에서 바인더의 용액으로 분무 코팅될 수 있다: Kitamori 등, 미국 특허 번호 4,036,948. 수용성 바인더의 예는 하기를 포함한다: 프리젤라틴화 전분 (예, 프리젤라틴화 옥수수 전분, 프리젤라틴화 백색 감자 전분), 프리젤라틴화 변성 전분, 수용성 셀롤루오스 (예 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카복시메틸-셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 아라바이컴 검 및 젤라틴, 유기 용매-가용성 바인더, 예컨대 셀롤루오스 유도체 (예, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀롤루오스).
지속 방출 특성을 갖는 본 발명의 조합, 또는 그의 성분은 또한 분무 건조법 기술로 제형될 수 있다. 또다른 형태의 지속 방출 조합은 마이크로투석 세포로서 작용하는 막에서 조합 제제 입자의 마이크로캡슐화에 의해 제조될 수있다. 그와 같은 제형에서, 위액은 마이크로캡슐 벽을 투과하고 마이크로캡슐을 팽창시키는데, 이는 활성제(들)이 투석되도록 한다 (참고, 예를 들면, Tsuei 등, 미국 특허 번호 5,589,194). 이러한 종류의 하나의 상업적으로 이용가능한 지속 방출 시스템은 아카시아 검/젤라틴/에틸 알코올의 막을 갖는 마이크로캡슐로 이루어진다. 이러한 생성물은 Eurand Limited (France) (상표명 DiffucapsTM)로부터 이용가능하다. 그렇게 제형된 마이크로캡슐은 종래의 젤라틴 캡슐에서 수행될 수 있거나 정제화될 수 있다. 이중층 정제는, 상이한 관행적 과립화가 각 조합 제제를 위해 만들어지고 2개의 제제는 이중층 프레스에서 압축되어 단일 정제를 형성하는 본 발명의 조합을 위해 제형될 수 있다.
원할 때, 제형은 활성 성분의 지속 또는 조절 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅정으로 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 일반적인 유형의 조절 방출 제형은 불활성 코아, 예컨대 내부 활성 성분 -함유 층 및 내부 층으로부터 활성 성분 방출을 조절하는 외부 막 층으로 코팅된 당 구형체를 포함한다. 위장관에서 화합물의 표적 방출을 위한 다른 제형은 당해기술에서 공지되어 있고 본원에 기재된 발명에 의한 사용을 위해 고려된다. 물질을 상부 및/또는 하부 위장관으로의 표적 전달을 위한 예시적인 시스템은 TIMERx® 시스템의 제형을 포함한다. 이러한 조절 방출 제형 시스템은 변경된 일시 방출 (SyncroDoseTM 뿐만 아니라 2상 방출 (Geminex®)을 제공한다. (참고, 예를 들면, Staniforth & Baichwal, TIMERx®: 위장관에서 활성 성분의 조절된/프로그램된 방출용 신규 다당류 복합물, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587-89 (2005). 제형 예컨대 본원에 기재된 발명용 이들을 사용하여, 조성물이 만들어질 수 있고, 이 조성물은, 임의의 이들 위치에서 그와 같은 화합물의 방출을 일시로 조절하는 것 외에 상부 위장관, 하부 위장관, 또는 이둘 모두를 표적으로 한다.
하부 GI 전달 제형의 하나의 비제한 예는 하부 GI 전달용 정제를 포함한다. 정제의 내부 조성물은 하기를 포함한다: 약 0.01% 중량 내지 약 10.0중량 %의 적당한 활성 성분; 고등 식물로부터 얻을 수 있는 약 50중량% 내지 약 98중량 %의 하이드로콜로이드 검; 및 약 2중량% 내지 약 50중량 %의 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 바인더. 다른 임의의 물질이 존재할 수 있고 약제학적 조성물의 원하는 특징을 확립하는데 도움을 줄 것이다. 이들은 하부 GI에서 활성 성분의 흡수를 향상시킬 수 있고, 분해에 대항하여 활성 성분을 보호할 수 있고, 용해를 방지할 수 있는 등의 물질을 포함한다. 정제의 내부 조성물을 임의로 둘러싸는 것은 바람직하게는 장용 폴리머 물질인 코팅물이다.
제형은 하기의 이점을 갖드록 설계된다: (1) 상부 GI에서 고등 식물로부터 얻을 수 있는 하이드로콜로이드의 보호 특징 및 (2) 하부 GI에서 하이드로콜로이드의 분해 특징. 따라서, 정제의 내부 조성물은 몇 개의 설계 중 하나 일 수 있다: (a) 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제와 조합하여 완전히 균일하게 분산된 치료적 효과적인 양의 활성 성분의 매트릭스일 수 있다; (b) 활성 성분이 농축된 코아를 가질 수 있고, 그 코아는 활성 성분이 없고 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제를 갖는 물질의 층에 의해 둘러싸인다; (c) 활성 성분의 농도 구배를 가질 수 있고, 이로써 코아를 둘러싸는 다중 층에서 더 적은 양을 갖고 외층에서 활성 성분이 약간 있거나 없는 정제의 코아에서 더 큰 양이 있다. 정제의 설계가 상기 (a), (b) 또는 (c)의 설계이든 아니든, 하부 GI에 대한 국부 전달의 특이성은적절한 장용 코팅정 물질로 정제를 장용 코팅하여 강화된다.
하이드로콜로이드는 고등 식물로부터 얻을 수 있다. "고등 식물"이란 이동력이 없는 식물계의 유기제를 의미하고, 셀롤루오스 세포막을 가지며, 무기 물질의 합성에 의해 성장하며 종자식물문의 관다발 식물 (또는 유관속식물), 특히 속씨식물강의 식물을 포함한다. 검은 뿌리, 콩과식물, 포드, 장과류, 나무껍질, 등으로부터 추출될 수 있다. 고등 식물로부터 얻을 수 있는 대표적인 하이드로콜로이드 검은 하기를 포함한다: 구아르 검, 검 트라가칸쓰, 카라야 검 (카다야 검으로도 칭함) 및 로커스트 빈 검 (카로브로도 칭함). 다른 것들은 당해분야의 숙련가에게 쉽게 분명할 수 있다. 참고, 예를 들면, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" (Smith 및 Montgomery from ACS Monograph 시리즈, 번호 141, 1959, Reinhold Publishing Company 및 The Merck Index의 제18판). 특히 편리한 및 유용한 하이드로콜로이드는 중성 다당류이고 일부 측쇄 부착을 갖는 긴 갈락토만난 분자로 이루어진 구아르 검이다. 본 발명에서 사용된 하이드로콜로이드는 일반적으로 수화시 나타난 높은 점도를 가지며 보통 선형 (화합물의 적어도 약 50 중량 %는 주쇄이다)이고, 높은 분자량, 통상 약 3×10 5 달톤, 더 통상 약 1×10 6 달톤 초과를 보통 가질 것이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드는 분말화 하이드로콜로이드 검 상태로 있고 25℃에서 적어도 약 75 센티푸아즈 / 초 (cps)의 중성 수용액에서 1% 농도에서 점도를 나타낸다. 24시간 후, 90 rpms, 바람직하게는 적어도 1×10 3 cps 및 가장 바람직하게는 적어도 약 2×10 3 cps에서 3개의 스핀들을 갖는 브룩필드 점도계 (모델 LDF)를 사용한다. 일반적으로, 점도는 분자량 증가와 함께 증가한다. 참고 Meer Corporation, "An Introduction to Polyhydrocolloids." 가장 유용한 하이드로콜로이드 검은, 하이드로콜로이드가 갈락토만난으로서 화학적으로 지칭된 다당류 하이드로콜로이드인 것이다. 갈락토만난은, α-D-갈락토피라노실의 단일 단위 측쇄가 (1→6) 결합에 의해 연결된 (1→4) - β-D-만노피라노실 단위의 장쇄로 이루어진 다당류이다. 갈락토만난은 다양한 식물에서 발견되지만 D-갈락토실 측쇄의 분자 크기 및 수에서 차이가 있다. 본 발명에서 유용한 갈락토만난은 통상적으로 레구미노사에의 배유에서 발견된다.
갈락토만난은, 예를 들면, 통상 구아르라고 지칭되는 시아모프시스 테트라고놀로버스로부터 얻을 수 있다. 이는 약 36%의 퍼센트 갈락토오스 잔기와 함께 약 64%의 백분율 만노스 잔기를 나타낸다. 상업적으로 이용가능한 구아르 검은 조성물의 나머지를 구성하는 불순물을 갖는 약 66-82% 갈락토만난 다당류이다. 국립 처방집 (NF) 표준에 따라 구아르 검은 최대 15% w 물, 최대 10% w 단백질, 최대 7% w 산 불용성 물질 및 최대 약 1.5% 재를 함유할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 구아르 검의 공급원은 하기이다: Aqualon Company, Wilmington, Del.; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Hall & Company 및 TIC Gums, Inc., Belcamp, Md.
다른 하이드로콜로이드는 당해분야에 공지되어 있다. 참고 예를 들면 "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" (Smith 및 Montgomery from the A.C.S. Monograph 시리즈, #141, 1959, Reinhold Publishing Co. 및 Eighteenth Edition of The Merck Index의 제18판. 일반적으로, 사용될 하이드로콜로이드의 양은, 조성물이 유의미한 붕해없이 그리고 상부 GI 관에서 유의미한 양의 활성 성분을 방출하지 않으면서, 즉 지연-방출 프로파일을 제공하기 위해 상부 GI 관을 가로지르도록 하는 양이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드의 양은 약 50% 초과이지만 약 98% 미만일 것이다. 개별적인 가변성에 따라, 대상체가 먹든자 단식하든지, 다른 인자, 정제는약 3 내지 6 시간 내에 위 및 상부 소화관을 가로지를 것이다. 이 시간 동안, 거의 없는 활성 성분 (20% 미만, 바람직하게는 10% 미만)은 본 발명의 정제로부터 방출된다. 정제가 일단하부 GI에 도달하면, 활성 성분의 방출은 갈락토만난 검의 효소 분해에 의해 촉발된다.
상부 위장 전달용 제형의 하나의 비제한 예는 헤테로폴리사카라이드 (예컨대, 예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 헤테로폴리사카라이드를 수용액의 존재에서 가교결합할 수 있는 다당류 물질 (예컨대, 예를 들면, 갈락토 만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검)을 포함하는 약 20 내지 약 70 중량 퍼센트 이상의 친수성 물질, 및 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트의 불활성 약제학적-충전제 (예컨대, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스 또는 그의 혼합물)을 포함하는 약제학적 부형제로서 사용되는 자유 흐름 느린 방출 과립화를 포함한다. 부형제를 본 발명의 화합물과 혼합한 후, 혼합물은 고형 복용 형태 예컨대 정제로 직접적으로 압축된다. 이렇게 형성된 정제는, 삼키고 위액에 노출될 때, 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 양을 변화시켜, 느린 방출 프로파일이 획득될 수 있다.
지속 위장 전달 제형의 하나의 비제한 예는 투여 수명에 대한 그의 물리 온전함을 유지하지만 그후에 빠르게 용해되는 친수성, 수팽윤성, 가교결합 폴리머에서 제한된 용해도 활성 성분의 분산물의 복수의 입자를 포함한다. 일단 삼키면, 입자는 위 체류를 촉진하기 위해 팽창하고 위액이 입자에 침투하는 것을 허용하고, 활성 성분을 용해시키고 그 성분을 입자로부터 침출되도록 하는데, 이는, 활성 성분이 고상 활성 성분보다 위에 손상을 적게 주는 용액 상태에서 위에 도달하는 것을 보장한다. 폴리머의 프로그램된 궁극적인 용해는 폴리머의 본성 및 가교결합도에 달려 있다. 폴리머는 비미소섬유이고 그의 비가교결합 상태에서 실질적으로 수용성이고, 가교결합도는 폴리머가 원하는 기간 동안 불용성을 유지하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 가교결합 폴리머의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀롤루오스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 폴리머에 따라, 가교결합은 열 또는 방사선 치료에 의해 또는 가교결합제 예컨대 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 사용을 통해 달성될 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Villa 등 (미국 특허 번호 6,773,720)은, 활성 성분이 구형 형태인 내부 친지질성 매트릭스 및 및 친지질성 매트릭스가 분산된 외부 친수성 매트릭스를 함유하는 수정된 방출 시스템을 기재한다. 활성 성분, 예컨대 화학감각 수용체 길항제(들)은 부형제 자체를 연화 및/또는 용융시키기 위해 가열하면서 낮은 용융 친지질성 부형제 또는 부형제의 혼합물에서 먼저 구형화되고, 그렇게 함으로써 단순 분산에 의해 활성 성분을 통합한다. 실온에서 냉각한 후, 불활성 매트릭스가 형성되고, 이는 활성 성분 입자를 함유하는 매트릭스 과립을 얻기 위해 그 크기가 감소될 수 있다. 불활성 매트릭스 과립은 1 이상의 친수성 수팽윤성 부형제와 함게 순차적으로 혼합된다. 이 측면에서, 상기 조성물이 생물학적 유체와 접촉될 때, 높은 점도 팽윤 층이 형성되고, 이 층은 용매 분자를 편성하고 신규 구조 내부의 수성 유체 자체의 침투에 대한 배리어로서 작용한다. 상기 배리어는, 친수성 매트릭스 내에 결과적으로 있는 불활성 매트릭스 내부에 구형화된 활성 성분의 용해에 의해 야기된 눈에 띄는 "파열 효과"에 반대로 작용한다. 이러한 유형의 하나의 상업적으로 이용가능한 시스템은 상표명 MMX® 기술 하에서 Cosmo Technologies Limited (Italy) 하에서 유래한다. 친지질성/친수성 매트릭스는 pH 특이 전달을 위해 추가 장용 코팅될 수 있다.
상부 장 전달, 하부 장 전달 또는 이둘 모두용 제형은 당해분야에 공지되어 있다. 활성 성분의 소화관의 다양한 영역에의 표적화는 예를 들면 하기에 기재되어 있다: The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, by James Swarbrick 및 James Boylan, Informa Health Care, 1999, 페이지 287-308. 부위 특이적 전달 및/또는 특정 일시 전달 (즉 지연, 조절, 확장, 또는 지속 방출)용 위장 전달의 임의의 적당한 제형은 본 발명으로 사용될 수 있고 본 명세서에서 고려된다. 하나의 비제한적인 예에서, 단일 조성물은 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 상부 위장관에의 전달용 제1 제형 및 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 하부 위장관에의 전달용 제2 제형을 포함한다. 따라서, 단일 조성물은 화학감각 수용체 리간드의 상부 및 하부 위장관에의 전달을 제공할 수 있다. 추가의 비제한적인 예는 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 상부 위장관에의 전달용 제형을 갖는 조성물 및 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 하부 위장관에의 전달용 제형을 갖는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학감각 수용체 리간드의 상이한 조합은 특정 상태의 치료 및 소화관에서 특정 위치로의 전달을 위해 제형될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 전달 시스템은 다중 방출 및/또는 특정 방출 프로파일을 달성하기 위해 다른 것들과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 위장 위치에서 다중 방출을 달성하는 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분, 약 240 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 십이지장, 공장, 회장, 대장 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, at 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0, 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 본원에 기재된 수정된 방식으로 방출된 활성제(들)의 나머지와 함께 즉석 방출로서 활성제(들)의 분획 또는 부분을 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다.
부형제
본원에 기재된 임의의 조성물 또는 제형는 약제학에서 임의의 통상적으로 사용된 부형제를 포함하고 활성제(들) 및 원하는 복용 형태의 방출 프로파일 특성와의 양립가능성을 기초로 선택된다. 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 바인더, 충전제, 유동 조제/글리덴트(glident), 붕해제, 윤활제, 안정제, 표면활성제, 등. 본원에 기재된 부형제의 요약은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: Remington: Science and Practice of Pharmacy, Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999), 이는 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
바인더는 점착성 품질을 부여하고 그 예는 하기를 포함한다: 알긴산 및 그의 염; 셀롤루오스 유도체 예컨대 카복시메틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스 (예, 메토셀®), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀롤루오스 (예, Klucel®), 에틸셀롤루오스 (예, Ethocel®), 및 미세결정성 셀롤루오스 (예, Avicel®); 미세결정성 덱스트로오스; 아밀로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 프리젤라틴화 전분; 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로오스 (예, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예, Xylitab®), 및 락토오스; 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴 껍질의 점질물, 폴리비닐피롤리돈 (예, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 나트륨 알기네이트, 등.
붕해제는 투여 후 경구 고형 복용 형태의 분해 또는 붕해를 용이하게 한다. 붕해제의 예는 하기의 예와 같은 전분을 포함한다: 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 프리젤라틴화 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®; 셀롤루오스 예컨대 나무 제품, 메틸결정성 셀롤루오스, 예를 들면, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀롤루오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교결합 셀롤루오스, 예컨대 가교결합 나트륨 카복시메틸셀롤루오스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합 카복시메틸셀롤루오스, 또는 가교결합 크로스카르멜로오스; 가교결합 전분 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트; 가교결합 폴리머 예컨대 크로스포비돈; 가교결합 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 점토 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸쓰; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 수지 예컨대 양이온-교환 수지; 사이트루스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트; 등.
윤활제는 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제 그 예는 하기를 포함한다: 스테아르산; 칼슘 하이드록사이드; 탈크; 나트륨 스테아릴 푸메레이트; 탄화수소 예컨대 미네랄 오일, 수소화 캐스터 오일 또는 수소화 식물성 오일 예컨대 수소화 대두 오일 (Sterotex®); 더 고지방산 및 그의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연; 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, Stearowet® 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글라이콜 예컨대 CarbowaxTM 에틸렌 옥사이드 폴리머, 나트륨 올레이트, 글리세릴 베헤네이트 (예 Compritol 888 Ato), 글리세릴 디스테아레이트 (Precirol Ato 5), 폴리에틸렌 글라이콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 예컨대 SyloidTM Carb-O-Sil®, DL-류신, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 표면활성제, 등.
유동 조제 또는 활제는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시킨다. 그와 같은 화합물의 예는 하기를 포함한다: 콜로이드성 규소 디옥사이드 예컨대 Cab-o-sil®; 3염기성 칼슘 포스페이트, 탈크, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 카올린, 및 미분화 비결정성 규소 디옥사이드 (Syloid®)등.
가소제는 경구 고형 복용 형태의 코팅을 돕는다. 예시적인 가소제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000), Carbowax 400 (폴리에틸렌 글라이콜 400), 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 올레산, 글라이세랄모노스테레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글라세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글라이콜, 및 디부틸 프탈레이트 등.
상기 언급된 부형제는 단지 예로써 주어지고 모든 가능한 선택을 포함하는 것을 의미하지는 않는다. 다른 적당한 부형제 클래스는 착색제, 과립화제, 보존제, 항발포제, 가용화제 등을 포함한다. 또한, 많은 부형제는 하나 초과의 역할 또는 기능을 가질 수 있거나, 하나 초과의 그룹으로 분류될 수 있고; 그 분류는 단지 서술적이고, 특이 부형제의 임의 용도를 제한하려는 의도는 아니다.
치료를 평가하는 방법
호르몬 프로파일
본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 호르몬 농도 및/또는 하기를 비제한적으로 포함하는 호르몬의 농도를 조절한다: GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, C-펩타이드 및 유로구아닐린. 호르몬의 샘플추출은 리간드의 투여 동안에 자주 수행될 수 있다. 시험 동물 및 대상체는 DPP-IV에 의해 분해될 수 있는 관련 호르몬의 순환 반감기를 증가시키기 위해 디펩티딜-펩티다아제 IV (DPP-IV)의 전신 억제와 함께 그리고 없이 연구될 수 있다.
예로써, 본원에 기재된 방법의 어떤 구현예는 글루코오스 저하를 제공하고, 여기서 고혈당의 치료에 적합한 호르몬 프로파일은 은 비제한적으로 하기를 포함한다: 1) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GLP-1; 2) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GIP 및 3) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY 3-36.
또 하나의 예에서, 본원에 기재된 방법의 어떤 구현예는 체중 손실을 제공하고, 여기서 체중 손실에 적합한 호르몬 프로파일은 비제한적으로 하기를 포함한다: 1) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY; 2) 2-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 옥신토모둘린; 3) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GPL-1; 및 4) 2-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 CCK.
기재된 방법의 어떤 구현예의 또 하나의 예에서, 호르몬 프로파일은 하기를 포함한다: 1) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY (총); 및 2) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GLP-1 (활성).
본원에 기재된 어떤 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 조절한다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 호르몬. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 증가시킨다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 호르몬. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 감소시킨다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 적어도 7개의 호르몬.
일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 GLP-1 (총) 및/또는 GLP-1 (활성)를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 GLP-2를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 GIP를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 옥신토모둘린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 PYY (총)를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 PYY3-36를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 CCK를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 인슐린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 C-펩타이드를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 아밀린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 글루카곤를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 글리센틴를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 그렐린 (총)를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 그렐린 (활성)를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 유로구아닐린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 추가로, 글루코오스 농도를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 추가로, 트리글리세라이드 농도를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 추가로, 고밀도 지방단백질 (HDL) 농도를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 추가로, 저밀도 지방단백질 (LDL) 농도를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 추가로, 아포지방단백질 B (apoB) 농도를 조절한다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 1 이상의 농도의 순환을 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 2개 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 3개 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 4개 초과의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 5 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 6 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 7 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 8 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 9 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 10 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 11 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 하기 중 12 이상의 순환 농도를 조절하는 것을 제공한다: GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 글루카곤, 그렐린 (총), 그렐린 (활성), 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 제공하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, GLP-2, 글리센틴, 유로구아닐린, 인슐린, C-펩타이드 및 아밀린 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총,) GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다 위약 대조 순환 농도와 비교하여. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린 및 인슐린, C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, 유로구아닐린, C-펩타이드 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총) GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총,) GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제시된 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하는 호르몬 농도를 조절하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 4개 초과의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총, GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 글리센틴, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총) GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 글리센틴, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 5 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 중 6 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 7 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 are 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린 및 유로구아닐린 중 8 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 9 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 10 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는, 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는, 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는, 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는, 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는, 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는, 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는, 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 1 이상 호르몬의 순환 농도는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 20 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 위약 대조 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및/또는 글루카곤 각각의 위약 대조 순환 농도와 비교하여 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 1 이상의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 그렐린 (총) 및/또는 그렐린 (활성)의 위약 대조 순환 농도와 비교하여 그렐린 (총) 및/또는 그렐린 (활성)의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 글루카곤의 위약 대조 순환 농도와 비교하여 글루카곤의 순환 농도를 감소시킨다.
어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pMg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된5 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된5 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된6 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된6 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된7 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가 (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된7개의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된8 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된8개의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된9 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된9개의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가 (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된10 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (e) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (f) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (g) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (h) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (i) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (j) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (k) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (l) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된10개의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 10 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY (총) 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml의 순환 PYY (총) 농도의 증가; (d) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 2.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (c) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (d) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (e) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (c) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (d) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (e) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 호르몬 그렐린 (활성) 농도의 증가; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (c) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (d) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (e) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4 이상의 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (c) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (d) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (e) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된5 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된5 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (c) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (d) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및 (e) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된6 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된7 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 호르몬 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 호르몬 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된8 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 호르몬 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된9 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 호르몬 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
본 발명의 어떤 구현예에서, 방법은 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고 여기서 호르몬 농도의 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된10 이상 파라미터를 포함한다: (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가; (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가; (c) 위약 대조 PYY3-36 농도와 비교하여 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY3-36 농도의 증가; (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 약 0.5 pM 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가; (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가; (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 호르몬 인슐린 농도의 증가; (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가; (i) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소; 및 (j) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 약 5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 글루카곤 농도의 감소.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 1 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 2개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 3개 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 4개 초과의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 5 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 6 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 7 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY3-36, CCK, 글리센틴, 아밀린, 유로구아닐린, 인슐린 및 C-펩타이드 중 8 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50%까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 호르몬 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 증가된다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 1 이상 호르몬의 순환 농도는 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 20 %까지 1 이상의 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 1 이상 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 1 이상의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 그렐린 (총)의 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 그렐린 (총)의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 그렐린 (활성)의 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 그렐린 (활성)의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 글루카곤의 기준선 순환 호르몬 농도와 비교하여 글루카곤의 순환 농도를 감소시킨다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 글루코오스의 순환 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 글루코오스의 순환 농도는 기준선 순환 글루코오스 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 글루코오스 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 글루코오스의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 글루코오스 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 글루코오스의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 글루코오스 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 글루코오스의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 글루코오스 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 20 %까지 글루코오스의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 글루코오스 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 글루코오스의 순환 농도를 감소시킨다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 트리글리세라이드 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 트리글리세라이드의 순환 농도는 기준선 순환 트리글리세라이드 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 트리글리세라이드 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 트리글리세라이드의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 트리글리세라이드 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 트리글리세라이드의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 트리글리세라이드 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 트리글리세라이드의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 트리글리세라이드 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 20 %까지 트리글리세라이드의 순환 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 트리글리세라이드 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 트리글리세라이드의 순환 농도를 감소시킨다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 순환 저밀도 지방단백질 농도는 기준선 순환 저밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 감소된다.어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 저밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 순환 저밀도 지방단백질 농도를 감소시킨다.어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 저밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 순환 저밀도 지방단백질 농도를 감소시킨다.어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 저밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 순환 저밀도 지방단백질 농도를 감소시킨다.어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 저밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 20 %까지 순환 저밀도 지방단백질 농도를 감소시킨다.어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 저밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 순환 저밀도 지방단백질 농도를 감소시킨다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 순환 아포지방단백질 B 농도는 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 아포지방단백질 B 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 순환 아포지방단백질 B 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 아포지방단백질 B 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 순환 아포지방단백질 B 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 아포지방단백질 B 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 순환 아포지방단백질 B 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 아포지방단백질 B 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 20 %까지 순환 아포지방단백질 B 농도를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 아포지방단백질 B 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 10 %까지 순환 아포지방단백질 B 농도를 감소시킨다.
어떤 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)을 투여하여 순환 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 것을 제공하고, 여기서 상기 고밀도 지방단백질의 순환 고밀도 지방단백질 농도는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 25 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 기준선 순환 고밀도 지방단백질 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 15 %까지 고밀도 지방단백질의 순환 농도를 증가시킨다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 순환 호르몬 또는 분석대상물 (예, 글루코오스, 트리글리세라이드, HDL, LDL, apoB 등) 농도는 하기를 비제한적으로 포함하는 당해분야의 임의의 공지된 방법으로 측정될 수 있다는 것이 이해되어야 한다: 최대 혈장 또는 혈청 농도 (Cmax 값)를 결정하는 방법, 시간 0 내지 마지막 시간의 측정가능한 농도 (AUClast 값)의 곡선 하에서 면적을 결정하는 방법, 혈장 또는 혈청 농도 시간 곡선 (AUC(0-∞) 값) 하에 총 면적을 결정하는방법, 및/또는 반복된 측정 분석을 결정하는 방법. 어떤 구현예에서, 순환 호르몬 또는 분석대상물 농도는 그의 Cmax 값을 결정하여 측정된다. 어떤 구현예에서, 순환 호르몬 또는 분석대상물 농도는 그의 AUClast 값을 결정하여 측정된다. 어떤 구현예에서, 순환 호르몬 또는 분석대상물 농도는 그의 AUC(0-∞) 값을 결정하여 측정된다. 어떤 구현예에서, 순환 호르몬 또는 분석대상물 농도는 그의 반복된 측정 분석 값을 결정하여 측정된다.
호르몬 분석
구현예에서, 비제한적으로, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, 유로구아닐린, C-펩타이드 및/또는 이들의 조합을 포함하는 본 발명의 방법과 관련하여 분석된 호르몬의 수준은 문헌에 기술된 표준 방법에 따라 검출된다. 예를 들면, 단백질은 면역학적 분석에 의해, 그리고 전사 산물을 핵산 증폭 기술에 의해 측정될 수 있다. 본 기술분야에 기술된 기능 분석은 또한 적절하게 사용될 수 있다. 구현예에서, 분석된 샘플들은 배양 세포, 환자 세포 또는 조직 샘플, 환자 체액, 예컨대 혈액 또는 혈장 등을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 방법과 관련하여 분석된 분석물의 수준(예컨대, 글루코오스, 트리글리세라이드, HDL, LDL, apoB 등)은 공지된 방법에 따라 검출된다.
예를 들어, 면역형광이 GLP-1을 분석하는데 사용될 수 있다. 세포들은 마트리겔-코팅된 커버 슬립 상에서 37℃에서 12-웰 플레이트 내에서 컨플루언트 단일층까지 성장되고, 포스페이트-완충 식염수(PBS) 중의 4% 파라포름알데하이드로 고정되고 밤새 4℃에서 일차 항혈청(예컨대, 토끼 항-알파 거스트듀신(gustducin), 1:150; Santa Cruz Biotechnology, 및 토끼 항-GLP-1, Phoenix)과 함께 배양된 후 PBS 중의 0.4% 트리톤-X으로 10분 동안 투과되고 1시간 동안 실온에서 블로킹될 수 있다. 블로킹 버퍼를 이용한 3회 세척 단계 후, 적절한 2차 항체(AlexaFluor 488 안티-토끼 면역글로불린, 1:1000; Molecular Probes)가 1시간 동안 실온에서 적용된다. 3회 세척 단계 후, 세포가 벡터쉴드(Vectashield) 배지에서 고정되고 면역형광이 시각화될 수 있다.
세포로부터 분리된 GLP-1 RNA는 RT-PCR을 이용하여 분석될 수 있다. 세포로부터의 RT-PCR RNA 분리는 표준 방법론을 이용하여 수행될 수 있다. RT-PCR 반응은 공개된 프라이머 서열(Integrated DNA Technologies)을 이용하여 펠티어(Peltier) 열주기 장치(PTC-225 DNA Engine Tetrad Cycler; MJ Research)에서 50 μl의 부피로 수행될 수 있다. 역전사는 95℃에서 15분간 초기 활성화 단계 이후 50℃에서 30분간 수행될 수 있다. PCR은 94℃에서 1분간 변성, 55℃에서 1분간 어닐링 및 72℃에서 1분간 연장을 40 사이클로 수행한 다음, 72℃에서 10분간 최종 연장 단계에 의해 수행될 수 있다. 음성 대조군이, 예를 들어 생략된 역전사효소 또는 주형을 물로 대체함으로써 적절하게 포함될 수 있다. 상기 대조군은, 예를 들어, 랫트 혀 상피로부터 분리된 RNA일 수 있다. PCR 산물은 에티듐 브로마이드를 갖는 2% 아가로스 겔에서 분리되고, UV 빛 하에서 시각화될 수 있다.
환자 혈액 샘플 내의 총 GLP-1을 위한 방사선면역분석(RIA)은, 본 기술분야에 기술된 바와 같이, 예컨대 문헌[Laferrere, 등, 2007, "Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30(7):1709-1716](Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA로부터 입수된 상업적으로 이용가능한 물질을 이용하여)에 의해 수행될 수 있다. 상기 저자는 경구 글루코오스 내성 시험 및 이소글라이세믹 정맥내 글루코오스 시험에 반응한 인슐린 분비의 차이(곡선 하 면적 또는 AUC)를 측정함으로써 인슐린의 분비에 대한 GIP 및 GLP-1의 효과를 측정하는 것을 기술한다.
GLP-1, GIP, 글루카곤, 인슐린, C 펩타이드, 췌장 펩타이드, 비에스테르화된 지방산, 글루탐산 탈탄산효소 항체, 및 섬세포 항원 항체의 혈장 농도의 측정이, 예컨대 문헌[Toft-Nielsen, 등, 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End. Met. 86(8):3717-3723]에 기술되어 있다. 상기 저자들은 항체 코드 번호 89390을 이용하여 아미드화된 GLP-1-(7-36)의 혈장 농도를 측정하기 위하여 GLP-1에 대한 방사선면역분석을 사용하는 것을 기술하고 있다. 이 분석은 GLP-1-(7-36) 및 그의 대사산물 GLP-1-(9-36)의 합을 측정한다. 상기 저자들은 인간 GIP와 100% 반응하지만 8-kDA GIP와 반응하지 않는, C-말단 유도된 항체 코드 번호 R65(RIA)를 이용한 GIP의 측정을 기술하고 있다.
GLP-1 및 PYY는 예컨대 문헌[Claustre, 등 (1999, "Stimulatory effect of β-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by α- adrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8)]에 의해 기술된 바와 같이, 정맥 유출물로부터의 상등액에서 직접 분석될 수 있다(또한, Plaisancie' 등, 1994, "Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon," Endocrinology 135:2398-2403 and Plaisancie' 등, 1995, "Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon," Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574). 이 방법에서, 199D 항-GLP-1 항체가 1:250 000 희석으로 사용된다. 이 항체는 GLP-1-(7-36) 아마이드와 100%, GLP-1-(1-36) 아마이드와 84%, 및 GLP-1-(1-37), GLP-1-(7-37), GLP-2, 및 글루카곤과 0.1% 미만으로 반응한다. PYY는 1:800 000 희석으로 A4D 안티-돼지 PYY 항혈청을 이용하여 분석된다.
GLP-1 및 GIP를 분석하는 방법은 또한 본 기술분야에, 예컨대 문헌[Jang, 등, PNAS, 2007]에 의해 기술되어 있다.
PYY는 또한, 예컨대 문헌[Weickert, 등, 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Results in BioMedicine, 5:11]에 기술된 바와 같이, 방사선면역분석을 이용하여 분석될 수 있다. 혈액은 글루코오스, 그렐린, 및 PYY의 분석을 위해 얼음-냉각된 EDTA 튜브에서 수집된다. 4℃에서 1600 g에서 10분 동안 원심분리한 후, 분석할 때까지 분취물을 -20℃에서 즉시 냉동시켰다. 개별적인 대상으로부터 얻은 모든 샘플들을 동일한 분석에서 측정하였다. 상기 저자들은 면역반응성 총 그렐린이 상업적으로 이용가능한 방사선면역분석(Phoenix Pharmaceuticals, Mountain View, CA, USA)에 의해 측정되었음을 기술하였다(또한, Weickert, 등, 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780 참고). 면역반응성 총 인간 PYY는, 트레이서(tracer)로서 125I-표지된 생물활성 PYY 및 이중 항체/PEG 기술에 의해 활성 PYY의 수준을 결정하는 PYY 항혈청을 사용하여, 상업적으로 이용가능한 방사선면역분석(LINCO Research, Missouri, USA)에 의해 측정된다. 상기 PYY 항체는 기니아 피그에서 상승하고 인간 PYY의 PYY 1-36 및 PYY 3-36(활성) 형태 모두를 인식한다.
장 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1인 SGLT-1은 몸에 글루코스를 제공하는데 관여하는 단백질이다. 이는 T1R3과 관련된 경로를 통해, 소화관의 내강에서 당에 반응하여 발현되는 것으로 보고되어 왔다(Margolskee, 등, 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1, "Proc Natl Acad Sci USA 104, 15075-15080"). SGLT-1의 발현은, 예컨대 Margolskee 등에 의해 기술된 바와 같이, 예를 들어, 본 기술분야에 공지된 정량적 PCR 및 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 글루코오스 수송의 측정은, 예를 들면, 문헌[Dyer, 등, 1997, Gut 41:56-9 and Dyer, 등, 2003, Eur. J. Biochem 270:3377-88]에서 기술되어 왔다. 소장융모 막 수포에서의 글루코오스 수송의 측정은, 예컨대, 100 mM NaSCN(또는 KSCN), 100 mM 만니톨, 20 mM Hepes/트리스(pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02%(wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM D-[U14C]글루코오스를 함유하는 100 μl의 배양 배지를 BBMV(100 μg의 단백질)에 첨가하여 D-글루코오스 흡수를 개시함으로써 이루어질 수 있다. 상기 반응을 150 mM KSCN, 20 mM Hepes/트리스(pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02%(wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM 플로리진(phlorizin)을 함유하는 1 mL의 빙냉 정지 버퍼를 첨가하여 3초 후 정지시킨다. 반응 혼합물의 0.9-ml 부분을 제거하고 0.22-μm 공극 셀롤루오스 아세테이트/니트레이트 필터(GSTF02500; 밀리포어, Bedford, MA)를 통해 진공하에서 여과시킨다. 필터를 1 mL의 정지 버퍼로 5회 세척하고, 및 필터 상에 보유된 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 측정한다.
당뇨병 치료의 평가
당뇨병 질환의 측면에 대한 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 치료의 효과는 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 평가될 수 있고 당뇨병 대상을 치료하는 의사에 의해 통상적으로 수행될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 당뇨병/대사 증후군 및 당뇨병-연관 상태의 치료 효능은 본 기술분야에 공지된 분석 및 방법론을 이용하여 평가될 수 있다. 예로써, 신장 기능의 정량적 평가 및 신장 기능부전의 매개변수는 본 기술분야에 공지되어 있다. 신장 기능/기능부전의 결정을 위한 분석의 예는 혈청 크레아티닌 수준; 크레아티닌 소거율; 시스타틴 C 소거율, 24-시간 뇨 크레아티닌 소거, 24-시간 뇨 단백질 분비; 사구체 여과율(GFR); 뇨 알부민 크레아티닌 비율(ACR); 알부민 배설률(AER); 및 신장 생검을 포함한다.
췌장 기능의 정량적 평가 및 췌장 기능부전 또는 불충분의 파라미터 역시 본 기술분야에 공지되어 있다. 췌장 기능/기능부전의 결정을 위한 분석의 예는 랑게르한스 섬 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 베타-세포 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 인슐린 분비 및 순환하는 혈액 수준, 글루코오스 혈액 수준, 췌장의 영상화, 및 췌장 생검, 경구 글루코오스 투여에 의한 글루코오스 흡수 연구, 사이토카인 프로파일의 평가, 혈액-가스 분석, 조직의 혈액-관류의 정도, 및 조직 내 신생혈관형성과 같은 생물학적 및/또는 생리 파라미터를 이용하여 췌장 기능을 평가하는 것을 포함한다.
당뇨병 및 당뇨병-연관 상태의 치료를 위한 추가 분석은 본 기술분야에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
비만 및 섭식 장애의 치료의 평가
비만의 치료에서, 대상에서 체중 및/또는 지방이 감소되는 것이 바람직하다. 체중을 줄이는 것은 대상이 치료 과정 동안(치료 과정이 수일, 수주, 수개월 또는 수년이든 아니든) 그/그녀의 총 체중의 일부가 줄어든다는 것을 의미한다. 대안적으로, 체중을 줄이는 것은 제지방(lean mass)에 대한 체지방(fat mass) 비율의 감소로서 정의될 수 있다(환언하면, 대상이 체지방이 줄어들지만, 반드시 상응하는 총 체중의 감소 없이 제지방이 유지되거나 증가됨). 이 구현예에서 투여된 화학감각 수용체 리간드 치료의 유효량은 치료 과정 동안 대상의 체중을 감소시키는데 효과적인 양이거나, 대안적으로 치료 과정 동안 대상의 체지방 백분율을 감소시키는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 대상의 체중은 치료 과정 동안 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%까지 감소된다. 대안적으로,대상의 체지방의 백분율은 치료 과정 동안 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%까지 감소된다.
총 체중 및 지방 함량은 식이 기간의 말기에 측정될 수 있다. 랫트에서, 총 체지방을 결정하기 위해 자주 사용되는 방법은 후복막 지방 패드를 수술적으로 제거하고, 후복막 내에 위치한 지방체, 후 복벽(posterior abdominal wall) 및 후 두정 복막(posterior parietal peritoneum) 사이의 면적의 무게를 재는 것이다. 상기 패드 중량은 동물의 백분율 체지방과 직접적으로 관련이 있는 것으로 간주된다. 랫트에서의 체중 및 체지방 간의 관계가 선형이므로, 그에 준하여 비만 동물은 더 높은 백분율의 체지방 및 후복막 지방 패드 중량을 갖는다.
대상에서의 음식 갈망을 치료하거나, 감소시키거나 예방하는 방법이 제공된 구현예에서, 음식 갈망은 본 기술분야에서 공지되거나 음식 갈망을 연구하는 사람에 의해 만들어지던 간에, 설문지를 이용하여 측정될 수 있다. 그러한 설문지는 바람직하게는 수치 등급으로 음식 갈망의 수준을 매길 것이며, 음식 갈망이 없는 경우 대상을 0으로 표시하고, 심각한 음식 갈망을 갖는 경우 대상을 10으로 표시(1-10의 등급인 경우)한다. 또한 설문지는 바람직하게는 무슨 유형의 음식을 대상이 갈망하는지에 관한 질문도 포함할 것이다.
폭식은 설문지 및 폭식 등급(BES)을 이용하여 결정되거나 측정될 수 있다. 폭식 심각도(binge eating severity)는 총 BES 스코어(각 개별적인 항목에 대한 스코어를 합함으로써 계산됨)에 기초하여 3개의 카테고리(경증, 중간, 및 중증)로 나뉠 수 있다. 따라서, 이를 필요로 하는 대상에게 대상의 BES 스코어를 감소시키는데 효과적인 양으로 화학감각 수용체 리간드 치료를 투여하는 것을 포함하는 대상의 BES 스코어를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 치료의 투여는 대상의 BES 카테고리를, 예를 들어, 중증에서 중간으로, 중증에서 경증으로, 또는 중간에서 경증으로 바꾼다.
환자 호르몬 프로파일의 치료전 평가
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 이용하여 환자의 대사 호르몬의 발현이 미리-평가된다. 따라서, 개인에게 제공된 요법은 그 또는 그녀의 특정 요구에 맞춰질 수 있다. 구현예에서, 환자의 호르몬 프로파일이 미리-평가되고, 의사가 영향을 미치길 원하는 변화에 따라 특정 화학감각 수용체 리간드/대사산물 조합이 투여된다. 상기 평가 과정은 반복될 수 있으며, 따라서 상기 치료는 치료 동안 또는 이후의 임의의 시간에 조정될 수 있다.
정의
본원에 사용된 "화학감각 수용체"는, 예컨대 대상의 위장관에서 발현되는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)를 포함한다. 화학감각 수용체는 미각 수용체 패밀리를 포함하며 그들의 미각 특징에 따라 더 분류된다. 이들은 단맛 수용체, 우마미(umami) 수용체(감칠맛(savory) 수용체로도 알려져 있음), 쓴맛 수용체, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 짠맛 수용체, 및 신맛 수용체를 포함한다. 화학감각 수용체는, 예컨대, 미뢰(taste bud), 위장관 등에 존재하는 미각 수용체 또는 미각 관련 수용체를 통한, 화학감각 느낌 또는 화학감각 리간드 촉발된 신호 전달과 연관된 임의의 수용체일 수 있다.
예시적인 화학감각 수용체는 T1R(예컨대, T1R1, T1R2, T1R3), T2R, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 단맛 수용체, 짠맛 수용체, 구체적으로 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 담즙산, 신맛, 짠맛, 지방, 또는 활성제, 억제제 및 증강제를 포함하는 임의의 다른 화학감각 관련 리간드에 결합하고/거나 반응하는, 이의 변이체, 대립유전자, 돌연변이, 오르소로그(ortholog) 및 키메라를 포함한다. 화학감각 수용체는 또한 인간 또는 다른 포유류(종간 동족체), 예컨대, 미각과 연관된 세포 및/또는 임의의 제한없이, 식도, 위, 내장(소장 및 대장), 결장, 간, 담관, 췌장, 담낭 등을 포함하는 위장관 시스템의 일부에서 발현되는 미각 수용체를 포함한다. 또한, T1R 폴리펩타이드는 상이한 종의 T1R1, T1R2 또는 T1R3와 같은 특정한 T1R 폴리펩타이드이 일부로부터 유래된 키메라 서열 또는 그러한 키메라 T1R 서열이 조합되어 기능성 단맛 또는 우마미 미각 수용체를 생산하는 상이한 T1R의 부분을 조합함으로써 유래된 키메라 서열을 포함한다. 예를 들어, 키메라 T1R은 한 가지 T1R, 즉, T1R1 또는 T1R2의 세포외 영역 및 또 다른 T1R인 T1R1 또는 T1R2의 막통과 영역을 포함할 수 있다.
위상학적으로, 특정 화학감각 GPCR은 "N-말단 도메인;" "세포외 도메인", 7개의 막통과 영역을 포함하는 "막통과 도메인", 및 상응하는 세포질 및 세포외 루프, "세포질 영역", 및 "C-말단 영역"을 포함한다(예컨대, Hoon 등, Cell 96:541-51 (1999); Buck등, Cell 65:175-87 (1991) 참고). 이들 영역은 소수성 및 친수성 도메인을 확인하는 서열 분석 프로그램과 같이, 본 기술분야의 숙련자에게 알려진 방법을 이용하여 구조적으로 확인될 수 있다(예컨대, Stryer, Biochemistry, (3rd ed. 1988); 또한 any of a number of Internet based sequence analysis programs, such as those found at dot.imgen.bcm.tmc.edu 참고). 이들 영역은 키메라 단백질을 제조하는데 그리고 본 발명의 시험관내 분석, 예컨대, 리간드 결합 분석에 유용하다.
따라서 "세포외 도메인"은 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 세포막으로부터 돌출되어 세포의 세포외 면에 노출된 T1R 폴리펩타이드를 지칭한다. 그러한 영역은 세포의 세포외 면에 노출된 "N-말단 도메인" 뿐만 아니라 세포의 세포외 면에 노출된 막통과 도메인의 세포외 루프, 즉, 막통과 영역 2 및 3, 막통과 영역 4 및 5, 및 막통과 영역 6 및 7 사이의 세포외 루프를 포함할 것이다. "N-말단 도메인"은 N-말단에서 시작하여 막통과 영역의 개시점에 가까운 영역까지 연장된다. 이들 세포외 영역은 시험관내 리간드 결합 분석, 가용성 및 고체상 모두에 유용하다. 또한, 하기에 기술된 막통과 영역은 세포외 영역과 조합하여 또는 단독으로 리간드 결합과 관련될 수도 있으며, 따라서 시험관내 리간드 결합 분석에 유용하다.
7개의 막통과 "영역"을 포함하는 "막통과 도메인"은 특정 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 원형질막 내에 있는 T1R 또는 T2R 폴리펩타이드를 지칭하며, 이는 또한 막통과 "영역"으로 불리는, 상응하는 세포질(세포내) 및 세포외 루프를 포함할 수 있다.
"세포질 도메인"은 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 세포의 내부를 향하는 T1R 또는 T2R 단백질, 예컨대 막통과 도메인의 "C-말단 도메인" 및 세포내 루프, 예컨대, 막통과 영역 1 및 2, 막통과 영역 3 및 4, 및 막통과 영역 5 및 6 사이의 세포내 루프를 지칭한다. "C-말단 도메인"은 단백질의 마지막 막통과 영역의 말단으로부터 C-말단까지 걸쳐있는 영역을 지칭하며, 이는 일반적으로 세포질 내에 위치한다.
용어 "7-막통과 수용체"는 원형질막을 7번 가로지르는 7개의 영역을 갖는 막통과 단백질의 슈퍼패밀리에 속하는 폴리펩타이드를 포함한다(따라서, 상기 7개의 영역은 "막통과" 또는 "TM" 도메인 TM I 내지 TM VII으로 불린다).
본원에서 사용된 용어 "PYY(총)"는 분자 형태 PYY 1-36 및 PYY 3-36을 포함하는 순환하는 펩타이드 YY를 지칭한다. 용어 "PYY 3-36" 및 "PYY(활성)"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 아미노산 3-36개로 이루어진 생물학적 활성 형태의 PYY를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "GLP-1(총)"은 분자 형태 GLP-1(1-36 아마이드), GLP-1(1-37), GLP-1(7-36 아마이드), GLP-1(7-37), GLP-1(9-36 아마이드), 및 GLP-1(9-37)을 포함하는 순환하는 GLP-1을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "GLP-1(활성)"은 GLP-1(7-36 아마이드) 및 GLP-1(7-37)을 포함하는 생물학적 활성 형태의 GLP-1을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "그렐린(총)"은 활성 및 불활성 분자 형태 모두를 포함하는 순환하는 그렐린을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "그렐린(활성)"은 n-옥타노일 수식을 겪은 생물학적 활성 형태의 그렐린을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "위장관" " 및 "소화관"은 위장 및 내장을 지칭한다. "소장" 또는 "상부" 창자는 십이지장, 공장 및 회장을 포함하며 "대장" 또는 "하부" 창자는 맹장, 결장 및 직장을 포함한다.
화학감각 수용체를 조절하는 화합물, 예컨대 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 담즙산, 신맛 또는 짠맛 수용체 기능 효과 또는 활성과 같은 화학감각 수용체 패밀리 멤버 매개된 신호 전달을 향상시키는 화합물을 시험하기 위한 상기 개시된 리간드 및 분석의 문맥에서 "활성", 또는 "기능 효과"는 간접적으로 또는 직접적으로 특정한 화학감각 수용체의 영향 하에 있는 임의의 매개변수의 결정을 포함한다. 이는 시험관내, 생체내, 및 생체외의 리간드 결합, 이온 유속의 변화, 막 포텐셜, 전류 흐름, 전사, G 단백질 결합, GPCR 인산화 또는 탈인산화, 신호 전달, 수용체-리간드 상호작용, 이차 전달자 농도(예컨대, cAMP, cGMP, IP3, 또는 세포내 Ca2+)를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 또한 신경전달물질 또는 호르몬 방출의 증가 또는 감소와 같은 다른 생리적 효과 및 그러한 방출의 하류 생리 효과의 측정을 포함한다.
용어 "기능 효과 또는 수용체 "활성"을 결정하는 것"은 간접적으로 또는 직접적으로 화학감각 수용체의 영향, 예를 들면, 기능, 물리 및 화학적 효과 하에 있는 매개변수를 증가시키거나 감소시키는 화합물에 대한 분석을 의미한다. 그러한 매개변수는 또한 GIP, GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린, 인슐린, 글루카곤, 인슐린 펩타이드 C, 펩타이드 YY, 및 CCK와 같은 호르몬의 분비를 포함한다. 그러한 기능 효과는 본 기술분야의 숙련자에게 알려진 임의의 방법, 예컨대 분광 특징(예, 형광, 흡광도, 굴절률), 유체역학적(예, 모양), 크로마토그래피, 또는 용해도 특성, 패치 클램핑(patch clamping), 전압-민감성 염료, 전 세포 전하, 방사능동위원소 유출, 유도가능한 마커, 난모세포 화학감각 수용체, 예컨대 T1R 유전자 발현의 변화; 조직 배양 세포 화학감각 수용체, 예컨대 T1R 발현; 화학감각 수용체의 전사 활성화, 예컨대 T1R 유전자; 리간드 결합 분석; 전압, 막 포텐셜 및 전도도 변화; 이온 유동 분석; cAMP, cGMP, 및 이노시톨 트리포스페이트 (IP3)와 같은 세포내 이차 전달자의 변화; 세포내 칼슘 수준의 변화; 신경전달물질 방출 등에 의해 측정될 수 있다. 또한 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 증가 또는 감소를 결정하기 위한 분석이 포함된다. 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 변화는 또한 호르몬 또는 신경전달물질의 분비의 변화에 의해 야기된 생리 효과에 의해 간접적으로 결정될 수 있다. 기능 효과 또는 수용체 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 기능적 및 물리적 매개변수는 식욕 억제 및 체중 손실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학감각 수용체 리간드는 에너지원, 예컨대 음식 또는 대사산물로서 대사될 수 있는 대사된 화학감각 수용체 리간드 뿐만 아니라 에너지원, 예컨대 미각자극물질(tastant)로서 대사되지 않는 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 용어 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 적은 정도까지는 대사되지만 실질적으로 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 즉, 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드는 유의하지 않은 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다. 화학감각 수용체 리간드는 작용제, 길항제, 변형제, 및 증강제 뿐만 아니라 화학감각 수용체를 조절하는 기타 화합물들을 포함한다. 많은 화학감각 수용체 리간드들이 본 기술분야에 공지되어 있으며 문헌에 보고되어 왔다.
본원에서 사용된 "미각자극물질"은 대상에서 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미 등을 포함하는 풍미 또는 미각을 유도하는 임의의 리간드를 지칭한다. 미각자극물질은 또한 유의미한 칼로리값을 갖지 않는 관점에서 일반적으로 대사되지 않는다.
본원에서 사용된 "대사산물"은, 예컨대 글루코오스, 글루타메이트 염, 지방산 및 담즙산과 같은 대사된 화학감각 수용체 리간드이다. 특정 측면에서, 대사산물은 식품 공급원으로 유래될 수 있다. 대사산물은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 일부로서 또는 별도로 투여될 수 있다.
길항제/억제제는, 예컨대 자극에 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 막거나, 지연시키거나, 화학감각 수용체 및/또는 미각 전달을 불활성화하거나, 탈감각시키거나 또는 하향-조절하는 화합물이다. 작용제/활성제는, 예컨대 화학감각 수용체 신호 전달변환에 결합하거나, 자극하거나, 증가시키거나, 열거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 활성화를 향상시키거나, 감작시키거나, 상향조절하는 화합물이다.
변형제(modifier)는, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, 수용체의 활성 또는 그의 리간드, 예컨대 수용체 리간드와 수용체의 상호작용을 변화시키고, 활성제 또는 억제제에 선택적으로 결합하거나 상호작용하는 화합물; G 단백질; 키나아제(예컨대, 로돕신 키나아제의 동족체 및 수용체의 불활성화 및 탈감작과 관련된 베타 아드레날린 수용체 키나아제); 및 또한 수용체를 불활성화시키고 탈감각시키는 정지를 포함한다.
변형제는 유전적으로 변형된 형태의 화학감각 수용체, 예컨대 변형된 활성을 갖는 T1R 패밀리 멤버 뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 리간드 및 합성 리간드, 길항제, 작용제, 작은 화학적 분자 등을 포함한다. 본 발명에서, 이는 단맛 수용체 리간드, 우마미 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 지방산 리간드, 담즙 수용체 리간드(작용제 또는 길항제)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 변형제는 또한 다른자리입체적으로 수용체에 결합하고 수용체 활성을 변화시키는 화합물을 포함한다. 변형제는 또한 증강제를 포함한다. 구조, 기능 및 활성 특성에 따라, 변형제는 다른 화학감각 수용체 리간드의 생리 활성을 향상시키고, 강화시키고, 유도시키고/거나 차단할 수 있다.
본원에서 사용된 증강제는 한 가지 유형의 변형제이며 또다른 화학감각 수용체 리간드의 효과를 향상시키거나, 강화시키거나 증대시키는 화학감각 수용체 리간드를 지칭한다. 예를 들면, 단맛 수용체 증강제는 단맛 수용체 리간드(예컨대, 수크로오스, 프럭토오스, 글루코오스, 사카린, 아스파탐, 수크랄로스 등과 같은 감미제)와 조합되어 사용될 때, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 단맛을 증가시키거나 증대시킬 수 있다. 단맛 수용체 증강제가 단맛 수용체 리간드의 부재 하에 사용될 때 일부 조합에서 단맛 특성을 갖거나 갖지 않을 수 있지만, 대상에서 인식되는 결과적인 단맛이 단맛 수용체 증강제 자체의 단맛 특성(존재하는 경우)에서 비롯되는 부가적 효과, 및 단맛 수용체 리간드의 존재에서 비롯되는 단맛보다 더 크다는 결과로 단맛 수용체 증강이 또다른 단맛 수용체 리간드와 조합되어 사용될 때 발생한다.
본원에서 사용된 "기준선 순환 농도"는 대상에서 평가되는 호르몬의 일반적인 백그라운드 수준, 또는 초기 수준을 나타내는 값을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 기준선 농도와 비교할 때, 기준선 및 반응 값이 전형적으로 동일한 개인 또는 집단을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 특정 구현예에서, 기준선 및 반응 값은 동일한 개인을 지칭한다. 특정 구현예에서, 기준선 및 반응 값은 동일한 집단을 지칭한다.
임의의 상태, 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달을 정지시키거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 특정 구현예에서 "치료하는" 또는 "치료"는 적어도 하나의 물리적 매개변수를 개선하는 것을 지칭하며, 이는 환자에 의해 인식될 수 없다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예컨대, 인식될 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 이들 모두에 의해 질환 또는 장애를 억제하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시를 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 장애 또는 질환을 치료하기 위해 개체에게 투여될 때 장애 또는 질환을 위한 상기 치료를 달성하는데 충분한 조성물, 화합물, 요법, 또는 치료 과정의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 치료될 개인의 조성물, 화합물, 요법, 치료 과정, 장애 또는 질환 및 그의 중증도 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
"Tmax"는 조성물의 투여로부터 최대 농도가 도달될 때의 시간을 의미하며, 예를 들어 호르몬 또는 다른 물질의 최대 순환 농도에 도달될 때의 시간을 의미한다.
실시예
실시예 1
실시예 1a: 당뇨병 랫트에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 1b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 1c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 2
실시예 2a: 당뇨병 랫트에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린, 아밀린 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 2b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 2c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 3
실시예 3a: 당뇨병 랫트에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 2개의 화학감각 수용체 리간드하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료 및 적절한 대조군 작은 변화 (하나의 리간드 단독, 식염수 단독)에 대한 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량이 이용된다 (또 하나의 리간드의 고정 용량을 갖는 하나의 리간드의 증가하는 용량). 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 3b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 3c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 4
실시예 4a: 당뇨병 랫트에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 2개의 화학감각 수용체 리간드하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 2개의 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 4b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 4c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 5
실시예 5a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®))가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 5b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 5c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 6
실시예 6a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀젼. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 6b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 6c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 7
실시예 7a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 7b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 7c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 8
실시예 8a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 8b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 8c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 9
실시예 9a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 퀴닌 및 지방 또는 지방산 리간드는 동족 대사물을 필요로 하지 않는다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 9b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 9c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 10
실시예 10a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 10b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 10c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 11
실시예 11a: 당뇨병 랫트에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 11b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 11c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 12
실시예 12a: 당뇨병 랫트에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV) 는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 12b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 12c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 13
실시예 13a: 당뇨병 랫트에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 13b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 13c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 14
실시예 14a: 당뇨병 랫트에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC) for 당뇨병의 치료용. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV) 는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 14b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 14c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 15
실시예 15a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 당뇨병이 없는 인간 대상체는 대조군에 포함된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 15b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 15c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 16
실시예 15a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 당뇨병이 없는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 16b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 16c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 17
실시예 17a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 2개의 화학감각 수용체 리간드는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량이 이용된다. 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물은 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 17b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 17c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 18
실시예 18a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 2개의 화학감각 수용체 리간드는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 18b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 18c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 19
실시예 19b: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 19b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 19c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 20
실시예 20a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다 수크랄로스, MSG, 및 지방산 에멀젼 for 당뇨병의 치료용. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 20b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 20c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 21
실시예 21a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 21b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 21c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 22
실시예 22a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 22b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 22c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 23
실시예 23a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 23b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 23c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 24
실시예 24a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 24b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 24c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 25
실시예 25a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다 for 당뇨병의 치료용. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 25b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 25c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 26
실시예 26a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 26b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 26c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 27
실시예 27a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 27b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 27c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 28
실시예 28a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 28b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 28c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 29
화학감각 수용체 리간드 각각 및 조합에 대한 용량-반응 연구.
각 화학감각 수용체 리간드 뿐만 아니라 임의의 동족 대사물(예컨대, 글루코오스)의 최적 용량을 결정하기 위해, 각각의 화학감각 수용체에 해당하는 화학감각 수용체 리간드(수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산) 및 임의의 동족 대사산물들을 당뇨병 랫트 상부 GI 및 하부 GI 시스템 뿐만 아니라 당뇨병 인간 상부 GI 및 하부 GI 시스템에 개별적으로 투여한다(상부 GI 및 하부 GI 모두에서 랫트 및 인간 시스템용 투여 프로토콜을 위한 이전 실시예 참고). 대상들에게 화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사물 주입 적어도 60분 전에 랫트 및 인간에서 각각 10mg/kg 또는 100 mg/대상의 시타글립틴(DPP IV 억제제)을 투여한다.
화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사산물은 증가하는 양(mg/kg/분)으로 각각 투여되고, 여기서 각각의 대상은 설정된 mg/kg/분 용량으로 투여되고 상기 용량은 30분 기간 동안 이 설정된 수준으로 유지된다. 혈액 샘플들을 30분 기간 내내 빈번한 간격(예, 1, 2, 또는 5분)으로 수집하고 호르몬 수준을 분석한다. 분석된 호르몬은 CCK, GIP, GLP-1(총), GLP-1(활성), 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함한다. 호르몬 분석은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 결과들에 대해 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 글리센틴, 유로구아닐린, 아밀린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환하는 농도가 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
각각의 화학감각 수용체 리간드에 대해 50%의 최대 반응 용량 및 50%의 최대 내성 용량을 결정한다. 선택적으로, 동족 대사산물에 대해 25%의 최대 반응 용량을 결정한다.
대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 식이 유도 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적용가능한 대조군(건강한 랫트 또는 인간 대상)를 이용하여 수행한다. 비만 시스템 특유의 매개변수들을 공지된 표준 분석 조건을 기초로 수정한다. 샘플들을 수집하고 상기 실시예 1-28에서 기술된 바와 같이 호르몬 분석을 수행한다.
실시예 30
실시예 29에 기술된 인간 및 랫트 시스템을 이용하여 화학감각 수용체 리간드와 임의의 동족 대사산물 공동-투여의 효과를 결정하는 실험을 수행한다.
화학감각 수용체 리간드 및 글루코오스 공동-주입의 적어도 60분 전에 랫트 및 인간에 각각 10mg/kg 또는 100 mg/대상의 시타글립틴(DPP IV 억제제)을 대상(랫트 및 인간, 상부 GI 및 하부 GI 모두에서)에 투여한다. 화학감각 수용체 리간드들을 25%의 최대 반응 용량의 글루코오스와 함께 50%의 최대 반응 용량으로 각각 공동-투여한다.
혈액 샘플들을 30분 기간 내내 빈번한 간격(예컨대, 1, 2, 또는 5분)으로 수집하고 CCK, GIP, GLP-1(총), GLP-1(활성), 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2을 포함하는 표준 ELISA 방법론을 통해 호르몬 수준을 분석한다. 표준 ELISA 방법을 사용하여 호르몬에 대한 분석을 수행한다. 결과들에 대해 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사산물 투여의 효능을 위해 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도가 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
따라서, 각각의 화학감각 수용체 리간드와 동족 대사산물(글루코오스)의 공동-투여의 효과 뿐만 아니라 50%의 최대 용량 및 50%의 최대 내성 용량이 결정된다.
대안적으로, 식이 유도 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적용가능한 대조군(건강한 랫트 또는 인간 대상)를 이용하여 상기 실험 프로토콜을 수행한다. 비만 시스템 특유의 매개변수들을 공지된 표준 분석 조건을 기초로 수정한다. 샘플들은 수집하고 상기 실시예 1-28에 기술된 대로 호르몬 분석을 수행한다.
실시예 31
화학감각 수용체 리간드들의 조합의 투여의 효과를 결정하는 실험을 실시예 1-28에 기술된 바와 같이 랫트 및 인간 시스템에서 수행한다.
실시예 1-28에서 확인된 조합 중 각각의 화학감각 수용체 리간드를 50%의 최대 반응 용량(실시예 28 및 29에 기술된 대로 결정됨)으로 투여한다. 임의의 동족 대사산물(예컨대, 글루코오스)이 25%의 최대 반응(실시예 29 및 30에 기술된 대로 결정됨)으로 공동 투여한 중복 실험을 수행한다.
랫트 혈액 샘플 수집
꼬리 정맥의 캐뉼라 삽입을 통해 혈액 샘플을 수집하고, 주입 후 기준선, 15, 30, 60 및 120분에 샘플을 뽑아낸다. 혈액 샘플들을 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25℃에서 보관한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함하는 인슐린 조절과 관련된 호르몬의 존재를 분석한다. 표준 ELISA 방법을 사용하여 호르몬 분석을 수행한다. 결과들에 대하여 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도는 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
인간 혈액 샘플 수집
혈액 샘플들을 기준선에서, 주입후 1시간 동안 15분 간격으로, 그리고 주입 후 2-4시간 동안 30분 간격으로 수집한다. 혈액 샘플들을 프로테아제 억제제(예컨대, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25 ℃에서 보관한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재를 분석한다. 호르몬의 분석을 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과에 대하여 당뇨 환자의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도는 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
실시예 32
단맛 수용체 리간드가 강화된 예시적인 조성물 및 그의 투여.
Figure pct00011

단일 경구 고형 제형(예, 정제, 알약, 캡슐 등)은 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 4개 단위의 경구 고형 제형(예컨대, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)의 하나의 세트이다. 상기 4개의 단위 각각은 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나, 각각의 개별적인 단위는 상이한 pH: pH 5.5, pH 6.0, pH 6.5, 및 pH 7.0에서 화학감각 수용체 리간드 성분의 80%를 방출하도록 제형화된다. 화학감각 수용체 리간드 성분 중 20%는 즉시 방출된다. B.i.d. 투여는 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 그리고 점심 또는 하루 중 2번째 식사의 30분 내지 1시간 전에 일어난다. 대안적으로, 다른 투여는, 식품 섭취가 감소되기를 원하는 하루 중의 시간에 좌우되어 일어나며, 예를 들어, 점심식사 또는 하루 중 두 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 그리고 저녁식사 또는 하루 중 세 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 b.i.d. 투여가 일어나거나, 하루 중 각각의 식사의 30분 내지 1시간 전에 t.i.d. 투여가 일어난다.
실시예 33
단맛 수용체 리간드가 강화된 예시적인 조성물 및 그의 투여.
Figure pct00012

단일 경구 고형 제형(예, 정제, 알약, 캡슐, 등)은 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 4개 단위의 경구 고형 제형(예컨대, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)의 하나의 세트이다. 상기 4개의 단위 각각은 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나, 각각의 개별적인 단위는 상이한 pH: pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5에서 방출되도록 제형화된다. 한가지 단위는 대략 5.5의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 2시간 이내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 또 하나의 단위는 대략 6.0의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 4시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 세번째 단위는 대략 6.5의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 4시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 네번째 단위는 대략 6.0의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 7시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. B.i.d. 투여는 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전 및 점심식사 또는 하루 중 두 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 일어난다.
실시예 34
조성물 B의 제형
조성물 B의 화학감각 수용체 리간드(레바우디오사이드 A, 스테비오사이드, 수크랄로스, 퀴닌 및 L-글루타민)를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 부형제를 이용하여 이층정 코어로 제형화한다.
Figure pct00013

상기 표의 IR 컬럼은 상기 이층정 질량의 20%가 약 15 내지 60분 이내에 그 내용물을 방출한다는 것을 지칭한다. CR2, CR4, 및 CR7은 남아있는 80%의 성분이 대략 2, 4 또는 7시간에 걸쳐 방출된다는 것을 지칭한다. 이층정 코어는 IR 화합물 및 CR, CR4 또는 CR7 성분 중 하나를 갖는다. 스테비오사이드는 제외하고(>90 순도), 모든 성분의 순도는 >99.8%이며 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게도 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 이하이다.
이층정 코어를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서 방출하도록 하기 코팅 조성물로 코팅한다.
Figure pct00014

실시예 35
비만 인간 대상에서 실시예 33 및 34에 기술된 바와 같은 조성물 B의 효능을 평가함.
이 연구의 목적은 비만 인간 대상에서 체중 손실 및 혈당 조절에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 및 투여의 효능을 평가하는 것이다. 상기 연구 설계는 3개의 시험 센터에서의 위약-제어된, 무작위의, 이중 맹검 시험이며 16주의 지속시간이다.
총 대상 집단: N=300. 환자를 30 이상의 체질량 지수에 기초하여 선별한다. 대상 집단 중 20%는 당뇨병일 수 있다(D&E, 또는 안정한 메트포르민).
식이 지도를 단지 무작위로 제공하며 저칼로리 식이를 제외한다. 환자들을 대상으로 매월 대상 설문지와 함께 체중 측정 및 혈액 샘플링을 평가한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, 펩타이드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린 및 GLP-2 뿐만 아니라 A1C(당화 헤모글로빈) 농도를 통한 혈장 글루코오스를 포함하는 대사 호르몬의 존재를 분석한다.
실시예 36
건강한 인간 대상에서 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효과를 평가함.
이 연구의 목적은 건강한 인간 대상에서 두 번의 식사 후 호르몬 유람(excursion)에 대한 실시예 34 및 34에 기술된 조성물 및 투여의 효과를 평가하는 것이다. 상기 연구 설계는 8일 위약-제어된, 교차 시험이다. 건강한 대상들을 두 그룹으로 나누고, 아침 및 점심 30분 내지 1시간 전에 1-3일 하루에 2회 실시예 33에 기술된 위약 또는 조성물을 투여한다. 4일째에, 조성물의 투여 전 그리고 2시간 동안 식사 후 15분 간격으로 혈액 샘플들을 수집한다. 혈액 샘플들을 프로테아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25℃에서 보관한다. 상기 과정을 조성물을 받는 위약 그룹 및 현재 위약을 받는 조성물 그룹을 이용하여 5-8일간 반복한다.
혈액 샘플에 대하여 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, 펩타이드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린 및 GLP-2 뿐만 아니라 A1C(당화 헤모글로빈) 농도를 통한 혈장 글루코오스를 포함하는 대사 호르몬의 존재를 분석한다. 연구에 대한 양성 대상 결과 및 반응은 위약 대비 실시예 33에 기술된 조성물을 이용한 GLP-1, GIP, 펩타이드 YY, 또는 옥신토모둘린 혈장 AUC의 증가 및/또는 위약 대비 실시예 33에 기술된 조성물을 이용한 글루코오스 AUC의 감소로 정의된다. 호르몬의 20% 증가, 또는 글루코오스의 20% 감소가 매우 유의한 것으로 정의된다.
실시예 37
비만 지원자의 순환에서의 식사-주도 호르몬 수준에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효능을 평가하는 8일, 무작위, 교차, 맹검, 위약-제어, 단일 센터 연구.
과체중 지원자에서 식사-주도의, 장관 호르몬 프로파일에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효과를 조사하기 위해 8일 임상 연구를 설계하였다.
설명
장관 호르몬 바출에 대한 조성물 B 대 위약의 효과를 비교하였다.
이유
연구: 비만의 치료에 있어서 장관 호르몬 방출 및 치료 가능성에 대한 조성물 B의 효과를 조사하기 위함.
시타글립틴(자누비아): 장관 호르몬 GLP-1 및 PYY 뿐만 아니라 다른 것들은 펩티다아제 DPP-IV에 의해 빠르게 분해되기 때문에, 대상들에게 각 식사 시험일(4일 및 8)의 아침에 당뇨병 치료용으로 승인된 약물인 DPP-IV 억제제 시타글립틴(자누비아) 100 mg을 섭취하게 하였다.
목적
1차: 조성물 B 또는 위약의 투여 후 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안에 혈류 내 GLP-1, PYY 및 다른 장관 호르몬 농도에 대한 조성물 B의 효과를 평가하는 것.
2차: 조성물 B 또는 위약의 투여 후 B 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안 혈장 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 혈청 농도에 대한 조성물 B의 효과를 평가하는 것.
시험 설계
상기 시험은 교차 설계를 이용한 이중맹검, 무작위, 단일 센터 연구였다. 비만 남성 및 여성 대상을 이 연구에 포함시켰다. 참가 동의를 받은 대략 10명의 적격한 대상을 하기 처리 중 하나로 무작위로 분류하였다:
ㆍ조성물 B
ㆍ위약
각 그룹(각각 N=5) 내의 대상을 두 가지 치료 순서 중 하나(기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약)로 무작위 분류하였다. 대상에게 3일간 하루 중 아침식사 및 점심식사 또는 첫 번째 및 두 번째 식사 30-60분 이전에 입으로 이들의 할당된 시험 제품(조성물 B 또는 위약)을 섭취하게 하였다. 상기 시험 제품은 밀봉된 파우치 내에 함께 포장된 4개의 정제로 구성되었다. 시험 제품을 이용한 요법 3일 후, 대상들은 4일째(방문 3) 아침에 일찍 병원에 되돌아와 시험 제품을 섭취하고 표준화된 아침식사 60분 전에 100 mg의 시타글립틴(자누비아)을 섭취하였다. 할당된 치료 제품의 두 번째 용량을 첫 번째 용량 후 185분에 투여하였고, 표준화된 점심식사를 60분 후에 소비시켰다. 다양한 호르몬 및 분석물 측정을 위해 하루 내내 다양한 시점에 유치 카테터로부터 혈액을 채혈하였다. 4일 후, 위약 및 조성물 B에 대한 대상을 다른 요법으로 교차시키고 5-7일에 아침식사 및 점심식사 30-60분 이전에 시험 제품을 섭취하게 하였다. 8일째(방문 4)에, 대상들은 8일째 아침에 일찍 병원으로 되돌아와 시험 제품 및 100 mg의 시타글립틴을 섭취하고, 이어서 표준 아침식사 및 점심식사를 하고, 4일째와 유사하게 채혈하였다.
포함 기준
ㆍ남성/여성
ㆍ모든 인종
ㆍ손상된 공복 글루코오스/전당뇨병(공복 혈당 100-125 mg/dl)
ㆍ현재 당뇨병 치료를 받지 않을 때 공복 혈당이 140 mg/dl 이하인 경우 당뇨병(공복 혈당 > 126mg/dl)
ㆍ흡연자 허용됨(하지만 연구 기간 중에 흡연은 허용되지 않음)
ㆍBMI 27-40 포함됨
ㆍ약물처치를 요하는 건강문제가 없는 건강한 사람
ㆍ하루에 2회 4개의 알약을 섭취할 의향
ㆍ프로토콜을 따를 의향
배제 기준
ㆍ연령 18세 미만 및 65세 초과
ㆍ27 미만의 BMI
ㆍ40 초과 BMI
ㆍ임의의 현 약물 치료(Rolaids 또는 Pepsid와 같은 임의의 제산제를 포함하는, 처방 또는 일반 약물처치). 대상은 필요한 경우 급성 간헐적 일반 약물처치(예컨대 Tylenol)를 받을 수 있다.
ㆍ체중 손실을 위한 임의의 영양 보충물
ㆍ약물처치를 요하는 임의의 만성 질환
ㆍ임의의 종류의 6 개월 이전의 수술
ㆍ위장 수술 내력
ㆍ검진 3개월 이내 체중 손실의 내력
ㆍ주된 체중 손실(>20% 체중)의 내력
ㆍ현재 감염
ㆍ하루에 8개의 알약을 삼킬 수 없음
ㆍ약물 요법을 요하는 당뇨병 내력
ㆍ혈압 >160mmHg 심수축 또는 95 mmHg 심확장
ㆍ휴면 심박수 >90 BPM
ㆍ연구 중 임신 또는 임신될 의향
ㆍ과도한 알코올 섭취(1주일에 14잔 초과)
시험 치료
대상을 1:1의 비율로 하기 치료 순서 중 하나로 무작위 분류하였다: 기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약.
검진(방문 1)시, 포함/배제를 평가하였다.
무작위분류(방문 2)시, 대상을 두 가지 치료 순서, 기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약 중 하나에 할당하였다. 순서 계획 당 4일간 각 치료를 받았다. 방문 3에서, 위약으로 할당된 대상을 조성물 B로 변경하였고, 조성물 B로 할당된 대상을 위약으로 변경하였으며 대상들은 추가 4일간 새롭게 할당된 치료를 받았다.
활동 계획
Figure pct00015

지원자 지시
연구 기간 동안, 지원자들에게 계속 그들의 일상 생활을 하도록 지시하였다. 그들에게 격렬한 운동을 하지 말도록 또는 그들의 일상 생활스타일을 바꾸지 말도록 하였다. 지원자들에게 연구 기간 동안 흡연이나 커피를 마시지 말도록 지시하였다. 그들에게 어떠한 부작용이나 그들이 느끼는 것의 변화를 보고하게 하였다. 만약 그들이 아스피린, 아세트아미노펜, 또는 알레르기 약물 처치와 같은 시험 중 급성 약물 처치를 받을 필요가 있다면, 이를 보고하도록 지시하였지만, 이것으로 인해 그들을 연구 자격을 박탈하지 않을 것임을 알려주었다.
연구 절차
검진(방문 1)은 포함/배제에 대해 대상을 평가하였다.
무작위분류-1일 (방문 2)
ㆍ8:00 AM 이전에 공복임을 병원에 보고한 지원자.
ㆍ활력 징후, 키, 체중, 기준선 혈액(공복 및 식사후 인슐린, 글루코오스, 트리글리세라이드, GLP-1(활성 및 총), PYY(활성 및 총), GIP, 그렐린(활성 및 총), 아밀린(활성 및 총), C-펩타이드, CCK 및 옥신토모둘린)을 취하였다.
ㆍ할당된 치료 부문 (무작위분류)
ㆍ조성물 B 또는 위약 정제를 치료 4일간 제공하였다(8 통, 각각 4개의 정제를 함유).
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)을 섭취하였다.
ㆍ첫 번째 용량(4개의 정제)을 방문 1에 섭취하였다.
ㆍ지원자들에게 공복 혈액을 채혈한 후 그리고 그들의 첫 번째 용량(4개의 정제)을 섭취한 후 아침식사를 하게 하였다.
ㆍ지원자들을 병원에서 내보내고 1, 2 및 3일째에 아침식사 및 점심식사 30-60분 전에 매일 그들의 정제를 섭취하도록 지시하였다.
ㆍ지원자들에게 4일 공복째에 병원에 되돌아올 것을 지시하였다.
2일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루 중 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
3일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루 중 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
4일(방문 3) - 식사 프로파일
ㆍ지원자들은 8:00 AM 이전에 공복으로 병원에 왔다.
ㆍ유치 카테터를 통해 혈액 채혈 접근을 확립하였다.
ㆍ활력 징후, 키, 체중을 취하였다.
ㆍt=-90분에, 기준선1 혈액을 채혈하고 각 분석물(공복 및 식사후 인슐린, 글루코오스, 트리글리세라이드, GLP-1(활성 및 총), PYY(활성 및 총), GIP, 그렐린(활성 및 총), 아밀린(활성 및 총), C-펩타이드, CCK 및 옥신토모둘린)에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=-60분에 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz 잔의 물로 자누비아 100 mg(시타글립틴 100mg)의 정제 1개와 함께 입으로 투여하였다.
ㆍt=-5분에 기준선 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=0에 아침식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 아침식사는 600 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=30분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=60분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=90분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt-120분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=180분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=185분에, 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz의 물로 입으로 투여하였다.
ㆍt=235분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt= 240분에 점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다.
ㆍ점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 점심식사는 1000 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=270분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=300분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=330분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=360분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=420분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=480분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍ480분 혈액 채혈 후, 지원자들은 나갈 자격이 있었다.
ㆍ나갈때, 지원자들에게 4일의 교차 치료(8통)를 제공하였다.
ㆍ지원자들을 병원으로부터 내보내고 1, 2, 및 3일째에 아침식사 및 점심식사 30-60분 이전에 매일 정제를 섭취하도록 지시하였다.
ㆍ지원자들에게 8일째에 공복으로 병원에 되돌아오도록 지시하였다.
5일
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
6일
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
7일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
8일(방문 4) - 식사 프로파일
ㆍ지원자들은 8:00 AM 이전에 공복으로 병원에 왔다.
ㆍ유치 카테터를 통해 혈액 채혈 접근을 확립하였다.
ㆍ활력 징후, 키, 체중을 취하였다.
ㆍt=-90분에, 기준선 1 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=-60분에 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz 잔의 물로 자누비아 100 mg(시타글립틴 100mg)의 정제 1개와 함께 입으로 투여하였다.
ㆍt=-5분에 기준선2 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=0에 아침식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 아침식사는 600 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=30분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=60분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=90분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=120분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=180분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=185분에, 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz의 물로 입으로 투여하였다.
ㆍt=235분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=240분에 점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 소비하게 하였다. 점심식사는 1000 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=270분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=300분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=330분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=360분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=420분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=480분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍ480분 혈액 채취 후 지원자들은 나갈 자격이 있었다.
결과
적어도 GLP(총), GLP(활성), 인슐린, PYY(총) 및 PYY 3-36의 순환 호르몬 농도가 위약 조성물을 이용한 순환 호르몬 농도와 비교하여 조성물 B를 이용하여 증가한 것으로 관찰되었다.
실시예 38
실시예 37에 기술된 바와 같은 임상 연구에서 4명의 대상으로부터 관찰된 분석물 수준이 본원에 제시되어 있다.
결과
실시예 37에서 수행된 바와 같이 임상 연구에 등록된 대상 중 4명으로부터 평가된 분석물에 대한 반복된 측정 분석값이 표 1에 제시되어 있다:
표 1
Figure pct00016

통계적 방법: 대상 집단 내의 각 대상에 대해 시간이 지남에 따른 가변적인 반응의 다중 측정을 이용하여 반복된 측정 분석을 수행하였다. 본원에서 수행된 바와 같이, 반복된 측정 값은 임상 연구의 치료(조성물 B) 및 위약 대조 부문에서의 대상 1-4의 각각에 대해 시간이 지남에 따라 수집된 각 분석물에 대한 데이터에 기초한다.
도 1A-1F는 위약 조성물을 섭취한 대상 집단에서의 순환 호르몬 농도와 비교하여 조성물 B를 섭취한 대상 집단에서의 PYY(총), PYY3-36, GLP-1(총), GLP-1(활성), 인슐린 및 그렐린(활성)에 대한 순환 호르몬 수준의 호르몬 조절을 나타내는 표 1에 제시된 결과를 보여주는 그래프를 제공한다.
실시예 37에서 수행된 바와 같은 임상 연구에 등록된 4명의 대상으로부터 평가된 분석물에 대한 곡선하면적이 표 2에 제시되어 있다:
표 2
Figure pct00017

통계적 방법: 곡선하면적은 사다리꼴 규칙(trapezoidal rule)에 의해 추정되었고 스튜던트 t 검정 및 비모수 통계를 이용하여 적절히 비교되었다.
실시예 37에 수행된 바와 같은 임상 연구에 등록된 4명의 대상에 대해 7.5시간에 걸쳐 측정된 순환 호르몬 수준의 양 사이의 차이가 표 3에 제시되어 있다.
표 3
Figure pct00018

통계적 방법: 임상 연구의 치료(조성물 B) 및 위약-제어 부분에서, 각각의 대상 1-4의 경우, 표 3에 열거된 각각의 분석물에 대한 순환 호르몬의 총 누적 양을 결정하였다. 이들 값을 이용하여, 각 대상에 대한 각 분석물의 총 변화를 결정하였다. 각 개별적인 대상에 대한 값을 바탕으로, 각 분석물에 대한 긍정적인 변화의 범위를 계산하였다.
상기 제시된 결과들은 적어도 GLP-1(총), GLP-1(활성), 인슐린, PYY(총) 및 PYY 3-36의 순환 호르몬 농도가 위약 조성물을 섭취한 대상 집단에서의 순환 호르몬 농도와 비교하여 조성물 B를 섭취한 대상 집단에서 증가하였음을 보여준다.
실시예 39
실시예 37에 기술된 바와 같은 임상 연구에서 10명의 대상으로부터 관찰된 분석물 수준이 본원에 제시되어 있다.
결과
실시예 37에서 수행된 바와 같은 임상 연구에서 두 가지 치료를 완료한 10명의 대상에 대한 조성물 B 및 위약(조성물 B-위약) 간의 기준선(t=-5분 값) 보정된 호르몬 값의 로그-변환된 차이가 표 4에 제시되어 있다.
P < 0.05의 P 값이 유의한 것으로 간주되었고, p < 0.10인 p 값은 약간 유의한 것으로 간주되었다. 위약과 비교하여 조성물 B를 이용시 점심식사(270-480분)에서 그리고 전체적인 프로파일의 경우(-5 내지 480분) 기준선-보정된 PYY 총(PYY (PYY3-36) 및 PYY1-36 모두를 측정함) AUC의 통계적으로 유의한 증가가 존재하였다. 표 5 및 표 6은 각각 최대 값 (Cmax) 및 최대 값 (Tmax)에 대한 시간을 나타낸다. 위약과 비교하여 조성물 B를 이용시 아침식사(-5 내지 235분)에서 GLP-1 활성 Cmax 값에서의 통계학적으로 유의한 감소 및 점심식사에서 GLP-1 활성 Tmax 값의 유의한 감소가 존재하였다.
표 4
Figure pct00019

표 5
Figure pct00020

표 6
Figure pct00021

통계적 방법: 모든 이후 값으로부터 -5분 값을 뺌으로써 기준선 보정 값을 계산하였다. 곡선하면적은 사다리꼴 규칙에 의해 추정되었다. 치료 효과는 AUC의 차이를 계산하고(치료 기간 1에서의 AUC - 치료 기간 2에서의 AUC) 윌콕스 시험(Wilcox test, Koch, 1972)으로 그룹 AB의 중앙 차이를 그룹 BA의 중앙 차이와 비교함으로써 평가되었다.
도 2A-2H는 대상에게 위약 조성물이 투여될 때의 순환 호르몬 농도와 비교하여 대상에게 조성물 B가 투여될 때 PYY(총), PYY3-36, GLP-1(총), 및 GLP-1(활성)에 대한 순환 호르몬 수준의 조절을 나타내는 표 1에 제시된 결과를 보여주는 그래프를 제공한다.
도 2I-2N은 두 가지 치료(조성물 B 및 위약) 사이의 인슐린, 트리글리세라이드 및 글루코오스의 순환 농도를 비교한다.
대상이 위약을 받았을 때, 아침식사 및 점심식사의 1시간 내지 2시간 후 기준선 값으로 접근하는 약간의 증가와 함께 PYY(총)의 순환 농도는 공복 상태에서 기준선 아래로 떨어지는 경향이 있었다(도 2A). 대조적으로, 조성물 B를 이용한 치료는 아침식사 및 점심식사 30분 이내에 기준선 위로 PYY(총) 농도를 증가시키는 경향이 있었다(도 2A). 점심식사 간격에 걸쳐 PYY (총) 기준선-보정된 AUC에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었기 때문에, 조성물 B 및 위약 간의 차이는 점심식사에 가장 분명하였다(도 2B). PYY(활성) 농도는 두 치료 그룹에서 PYY(총) 농도와 유사한 패턴을 따랐으나, 증가된 가변성으로 인해, 치료 사이에 통계적 유의성을 달성하지 못했다(도 2C).
본 연구에서, 아침식사 후 GLP-1(활성) 피크(Cmax)가 위약보다 조성물 B에서 통계적으로 유의하게 더 높았던 점에서 입증된 바와 같이, 조성물 B는 GLP-1의 혈장 농도를 조절하였다(도 2G, 표 5). 또한, 점심식사 후 GLP-1(활성) 피크는 위약보다 조성물 B에서 통계적으로 더 빨랐다(도 2G, 표 6).
글루코오스 및 인슐린의 시간에 따른 농도 프로파일은 본 연구에서 치료군(2I, 2J, 2M, 및 2N) 사이에 유의하게 상이하지 않았다. 건강한 정상 대상만이 연구에 등록되었고 모든 혈당 값이 정상 범위 내였기 때문에 이는 놀랍지 않다.
실시예 40
실시예 37의 임상 연구에 제시된 방법 및 설계에 따라, 자누비아(시타글립틴)의 부재하에 과체중 대상에서의 식사-주도의 장관 호르몬 프로파일에 대한 조성물 B의 효과를 조사하기 위해 설계된 8일 임상 연구(실시예 33 및 34에서 기술된 바와 같음)를 제2형 당뇨병이 있고 없는 10명의 지원자에서 수행한다.
결과
인슐린, GIP, PYY 3-36, PYY(총), C-펩타이드, GLP-1(활성), GLP-1(총), 그렐린(활성), 및 그렐린(총)의 순환 호르몬 농도에 대해 통계 분석을 수행한다. 두 가지 글루코오스 및 트리글리세라이드의 순환 농도를 또한 결정한다.
측정된 호르몬 중 적어도 5개의 순환 농도가 위약 조성물을 섭취한 대상 집단에서의 순환 호르몬 농도와 비교하여 조성물 B를 섭취한 대상 집단에서 증가하는 것으로 예상된다.
실시예 41
포만 연구
포만 및 포식 연구에 적절한 제어된 설정으로 관심 집단(예컨대, 건강한 마름, 과체중, 비만, 병적 비만, 제2형 당뇨병 환자)에서 포만 및 포식 연구를 수행한다. 조성물 B를 포함하는 본원에 제공된 조성물 및/또는 조성물 B의 효과를 평가하기 위해 무작위, 이중맹검, 위약 제어 방식으로 연구를 수행한다. 음식 섭취 전 배고픔 및 음식 섭취 후 포식의 수준을 결정하기 위해, 환자들에게 포만 설문지 및 시각 유사 척도(VAS)를 완료하도록 요청한다. 또한, 환자들에게 음식 선호도 및 갈망과 관련하여 조사한다. 지원자들은 뷔페에 접근하고 원하는 만큼의 음식에 자유로이 접근한다. 섭취된 음식의 총 칼로리 값을 결정하기 위해 음식의 무게를 제거나 정량화한다. 포만감(satiety quotient)을 계산한다(즉, 포만을 위한 VAS를 섭취된 칼로리 양으로 나눔). 연구의 활성 부문에 있는 대상들은 포만 지수의 증가를 보고하며, 즉 위약과 비교하여 더 낮은 칼로리 섭취에서 더 큰 포만을 일으킨다.
본 발명의 특정 구현예가 본원에 나타나고 기술되었지만, 그러한 구현예들은 단지 예시로써 제공된다는 것이 본 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어남이 없이 본 기술분야의 숙련자에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 발명의 구현예에 대한 다양한 대안들이 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있다. 하기 청구항들은 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되며, 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조 및 이들의 등가물은 상기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (151)

  1. 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 하나 이상의 호르몬의 농도를 조절하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정되는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 호르몬 농도의 조절은 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 하나 이상의 순환 농도의 조절을 포함하는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가되는 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가되는 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가되는 방법.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가되는 방법.
  7. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가되는 방법.
  8. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  9. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가되는 방법.
  10. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가되는 방법.
  11. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 농도의 순환은 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가되는 방법.
  12. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가되는 방법.
  13. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가되는 방법.
  14. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가되는 방법.
  15. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가되는 방법.
  16. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가되는 방법.
  17. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가되는 방법.
  18. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가되는 방법.
  19. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  20. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가되는 방법.
  21. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가되는 방법.
  22. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가되는 방법.
  23. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가되는 방법.
  24. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 2개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가되는 방법.
  25. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가되는 방법.
  26. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가되는 방법.
  27. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가되는 방법.
  28. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가되는 방법.
  29. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가되는 방법.
  30. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  31. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가되는 방법.
  32. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가되는 방법.
  33. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가되는 방법.
  34. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가되는 방법.
  35. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 3개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가되는 방법.
  36. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가되는 방법.
  37. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가되는 방법.
  38. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가되는 방법.
  39. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가되는 방법.
  40. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가되는 방법.
  41. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  42. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가되는 방법.
  43. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가되는 방법.
  44. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가되는 방법.
  45. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가되는 방법.
  46. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 4개 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가되는 방법.
  47. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), PYY (총), PYY3-36, 옥신토모둘린, 및 인슐린의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 5 % 내지 약 25%까지 증가되는 방법.
  48. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), PYY (총), PYY3-36, 옥신토모둘린, 및 인슐린의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가되는 방법.
  49. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), PYY (총), PYY3-36, 옥신토모둘린, 및 인슐린의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가되는 방법.
  50. 청구항 2에 있어서, 상기 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 하나 이상의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 2.5% 내지 15 %까지 감소되는 방법.
  51. 청구항 2에 있어서, 상기 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터를 포함하는 방법:
    (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pM 내지 약 50 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가;
    (b) 위약 대조 GLP-1 (활성) 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 순환 GLP-1 (활성) 농도의 증가;
    (c) 위약 대조 GLP-2 농도와 비교하여 적어도 약 10 pM 내지 약 200 pM의 순환 GLP-2 농도의 증가;
    (d) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 적어도 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가;
    (e) 위약 대조 PYY 총 농도와 비교하여 적어도 약 5 pg/ml 내지 약 50 pg/ml의 순환 PYY 총 농도의 증가;
    (f) 위약 대조 PYY 3-36 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 pg/ml 내지 약 20 pg/ml의 순환 PYY 3-36 농도의 증가;
    (g) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pm 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가;
    (h) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 적어도 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가;
    (i) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 적어도 약 5 μIU/ml 내지 약 30 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가;
    (j) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 적어도 약 50 pg/ml 내지 약 120 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가;
    (k) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 적어도 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가;
    (l) 위약 대조 글리센틴 농도와 비교하여 적어도 약 10 pM 내지 약 200 pM의 순환 글리센틴 농도의 증가;
    (m) 위약 대조 유로구아닐린 농도와 비교하여 적어도 약 1 pM 내지 약 20 pM의 순환 유로구아닐린 농도의 증가;
    (n) 위약 대조 그렐린 (활성) 농도와 비교하여 적어도 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml의 순환 그렐린 (활성) 농도의 감소;
    (o) 위약 대조 그렐린 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 50 pg/ml 내지 약 600 pg/ml의 순환 그렐린 (총)의 감소; 및
    (p) 위약 대조 글루카곤 농도와 비교하여 적어도 약 10 pg/ml 내지 약 300 pg/ml의 순환 글루카곤의 감소.
  52. 청구항 2에 있어서, 상기 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터를 포함하는 방법:
    (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가;
    (b) 위약 대조 옥신토모둘린 농도와 비교하여 적어도 약 4 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 순환 옥신토모둘린 농도의 증가;
    (c) 위약 대조 PYY 3-36 농도와 비교하여 적어도 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY 3-36 농도의 증가;
    (d) 위약 대조 CCK 농도와 비교하여 적어도 약 0.5 pm 내지 약 12 pM의 순환 CCK 농도의 증가;
    (e) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 적어도 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가;
    (f) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 적어도 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가;
    (g) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 적어도 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가; 및
    (h) 위약 대조 아밀린 농도와 비교하여 적어도 약 4 pM 내지 약 100 pM의 순환 아밀린 농도의 증가.
  53. 청구항 32에 있어서, 상기 호르몬 농도의 조절은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터를 포함하는 방법:
    (a) 위약 대조 GLP-1 (총) 농도와 비교하여 적어도 약 2 pM 내지 약 550 pM의 순환 GLP-1 (총) 농도의 증가;
    (b) 위약 대조 PYY 3-36 농도와 비교하여 적어도 약 30 pg/ml 내지 약 55 pg/ml의 순환 PYY 3-36 농도의 증가;
    (c) 위약 대조 GIP 농도와 비교하여 적어도 약 250 pg/ml 내지 약 1700 pg/ml의 순환 GIP 농도의 증가;
    (d) 위약 대조 인슐린 농도와 비교하여 적어도 약 100 μIU/ml 내지 약 150 μIU/ml의 순환 인슐린 농도의 증가; 및
    (e) 위약 대조 C-펩타이드 농도와 비교하여 적어도 약 500 pg/ml 내지 약 3000 pg/ml의 순환 C-펩타이드 농도의 증가.
  54. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 1000 %까지 증가되는 방법.
  55. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 500 %까지 증가되는 방법.
  56. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 250 %까지 증가되는 방법.
  57. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 100 %까지 증가되는 방법.
  58. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 75 %까지 증가되는 방법.
  59. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  60. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 0.5 % 내지 약 35 %까지 증가되는 방법.
  61. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가되는 방법.
  62. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5 %까지 증가되는 방법.
  63. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가되는 방법.
  64. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 15%까지 증가되는 방법.
  65. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가되는 방법.
  66. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가되는 방법.
  67. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 적어도 약 50 %까지 증가되는 방법.
  68. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 %까지 증가되는 방법.
  69. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 5.0 %까지 증가되는 방법.
  70. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 %까지 증가되는 방법.
  71. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 20 %까지 증가되는 방법.
  72. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 25 %까지 증가되는 방법.
  73. 청구항 2에 있어서, 상기 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 50 %까지 감소되는 방법.
  74. 청구항 2에 있어서, 상기 그렐린 (총), 그렐린 (활성) 및 글루카곤 중 하나 이상의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 10 % 내지 25%까지 감소되는 방법.
  75. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  76. 청구항 2에 있어서, 상기 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  77. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 (활성) 및 PYY (총)의 순환 농도는 기준선 순환 농도와 비교하여 적어도 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  78. 청구항 2 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순환 호르몬 농도는 Cmax 값, AUClast 값, AUC(0-∞) 값, 및/또는 반복된 측정 값에 의해 결정되는 방법.
  79. 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 하나 이상의 호르몬의 농도의 Tmax를 조절하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정되는 방법.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 200 %까지 증가되는 방법.
  81. 청구항 79에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 100 %까지 증가되는 방법.
  82. 청구항 79에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  83. 청구항 79에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 200 %까지 감소되는 방법.
  84. 청구항 79에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 100 %까지 감소되는 방법.
  85. 청구항 79에 있어서, 상기 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 유로구아닐린 및 아밀린 중 하나 이상의 순환 농도의 Tmax는 순환 호르몬 농도의 위약 대조 Tmax와 비교하여 약 10 % 내지 약 50 %까지 감소되는 방법.
  86. 청구항 2 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학감각 수용체 리간드는 단맛 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드 및 담즙산 수용체 리간드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  87. 청구항 86에 있어서, 상기 단맛 수용체 리간드는 수크랄로스, 아스파르탐, 스테비오사이드, 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 네오탐, 아세설팜-K 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  88. 청구항 86에 있어서, 상기 쓴맛 수용체 리간드는 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 메트포르민, 메트포르민 하이드로클로라이드, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 생성물 및 유기 이소티오시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  89. 청구항 86에 있어서, 상기 감칠맛 수용체 리간드는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신 및 아스파르탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  90. 청구항 86에 있어서, 상기 지방 수용체 리간드는 리놀레산, 올레산, 오메가-3 지방산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 혼합 지방산 에멀젼 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  91. 청구항 86에 있어서, 상기 신맛 수용체 리간드는 시트르산 및 하이드록시시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  92. 청구항 86에 있어서, 상기 담즙산 수용체 리간드는 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  93. 청구항 86에 있어서, 상기 화학감각 수용체 리간드는 작용제인 방법.
  94. 청구항 86에 있어서, 상기 화학감각 수용체 리간드는 길항제인 방법.
  95. 청구항 86에 있어서, 상기 화학감각 수용체 리간드는 대사작용하지 않는 방법.
  96. 청구항 86에 있어서, 상기 화학감각 수용체 리간드는 인핸서인 방법.
  97. 청구항 1에 있어서, 상기 창자의 하나 이상의 영역은 십이지장, 공장, 회장 및/또는 대장인 방법.
  98. 청구항 97에 있어서, 상기 창자의 하나 이상의 영역은 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장인 방법.
  99. 청구항 97에 있어서, 상기 창자의 하나 이상의 영역은 공장, 회장 맹장, 결장, 및/또는 직장인 방법.
  100. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 위에서 화학감각 수용체 리간드의 적어도 일부를 추가로 방출하는 방법.
  101. 대상체의 하나 이상의 호르몬의 농도를 조절하는 방법으로서, 화학감각 수용체 길항제 및 화학감각 수용체 작용제의 투여를 포함하는 방법.
  102. 청구항 101에 있어서, 상기 화학감각 수용체 길항제는 위장체류 제형으로 투여되고 상기 화학감각 수용체 작용제는 화학감각 수용체 작용제를 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장 중 하나 이상에 전달하도록 조절되는 방법.
  103. 청구항 101에 있어서, 단맛 수용체 길항제는 위장체류 제형으로 투여되고 단맛 수용체 작용제는 상기 단맛 수용체 작용제를 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장 중 하나 이상에 전달하도록 조정되는 방법.
  104. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체는 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태를 갖는 방법.
  105. 청구항 104에 있어서, 상기 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태는 대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하는 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상 공복 혈당증 (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출, 덤핑증후군, 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 식사후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역 장애, 소아지방변증), 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 단장 증후군 및 말초 신경병증 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 방법.
  106. 청구항 104에 있어서, 상기 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태는 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애)로부터 선택되는 방법.
  107. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물의 투여는 대상체가 행복, 웰빙 또는 만족의 기분을 느끼는 것을 불러일으키게 하는 방법.
  108. 청구항 1에 있어서, 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태의 치료에 사용되는 제2 조성물의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  109. 청구항 108에 있어서, 상기 제2 조성물은 당뇨병 또는 비만의 치료에 사용되는 제제를 포함하는 방법.
  110. 청구항 108에 있어서, 상기 제2 조성물은 DPP-IV 억제제를 포함하는 방법.
  111. 청구항 108에 있어서, 상기 제2 조성물은 메트포르민 또는 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 방법.
  112. 청구항 109에 있어서, 상기 대상체는 약 40 미만의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 방법.
  113. 청구항 109에 있어서, 상기 대상체는 약 35 미만의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 방법.
  114. 청구항 109에 있어서, 상기 대상체는 약 30 내지 약 35의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 방법.
  115. 청구항 109에 있어서, 상기 대상체는 약 27 내지 약 30의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 방법.
  116. 청구항 109에 있어서, 상기 대상체는 약 25 내지 약 27의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 방법.
  117. 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 글루코오스 농도를 조절하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정되는 방법.
  118. 청구항 117에 있어서, 상기 글루코오스의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소되는 방법.
  119. 청구항 117에 있어서, 상기 글루코오스의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소되는 방법.
  120. 청구항 117에 있어서, 상기 글루코오스의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소되는 방법.
  121. 청구항 117에 있어서, 상기 글루코오스의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소되는 방법.
  122. 청구항 117에 있어서, 상기 글루코오스의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소되는 방법.
  123. 청구항 117에 있어서, 상기 글루코오스의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소되는 방법.
  124. 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 트리글리세라이드의 농도를 조절하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정되는 방법.
  125. 청구항 124에 있어서, 상기 트리글리세라이드의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소되는 방법.
  126. 청구항 124에 있어서, 상기 트리글리세라이드의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소되는 방법.
  127. 청구항 124에 있어서, 상기 트리글리세라이드의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소되는 방법.
  128. 청구항 124에 있어서, 상기 트리글리세라이드의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소되는 방법.
  129. 청구항 124에 있어서, 상기 트리글리세라이드의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소되는 방법.
  130. 청구항 124에 있어서, 상기 트리글리세라이드의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소되는 방법.
  131. 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 저밀도 지방단백질 농도를 조절하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정되는 방법.
  132. 청구항 131에 있어서, 상기 저밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소되는 방법.
  133. 청구항 131에 있어서, 상기 저밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소되는 방법.
  134. 청구항 131에 있어서, 상기 저밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소되는 방법.
  135. 청구항 131에 있어서, 상기 저밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소되는 방법.
  136. 청구항 131에 있어서, 상기 저밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소되는 방법.
  137. 청구항 131에 있어서, 상기 저밀도 지방단백질의 순환 농도는 적어도 30 %까지 감소되는 방법 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소되는 방법.
  138. 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 아포지방단백질 B 농도를 조절하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정되는 방법.
  139. 청구항 138에 있어서, 상기 아포지방단백질 B의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 감소되는 방법.
  140. 청구항 138에 있어서, 상기 아포지방단백질 B의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 감소되는 방법.
  141. 청구항 138에 있어서, 상기 아포지방단백질 B의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 감소되는 방법.
  142. 청구항 138에 있어서, 상기 아포지방단백질 B의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 감소되는 방법.
  143. 청구항 138에 있어서, 상기 아포지방단백질 B의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 감소되는 방법.
  144. 청구항 138에 있어서, 상기 아포지방단백질 B의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 감소되는 방법.
  145. 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 고밀도 지방단백질 농도를 조절하는 방법으로서, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 하나 이상의 영역에 전달하도록 조정되는 방법.
  146. 청구항 145에 있어서, 상기 고밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 약 2.5 % 내지 약 50 %까지 증가되는 방법.
  147. 청구항 145에 있어서, 상기 고밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 2.5 %까지 증가되는 방법.
  148. 청구항 145에 있어서, 상기 고밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 5 %까지 증가되는 방법.
  149. 청구항 145에 있어서, 상기 고밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 10 %까지 증가되는 방법.
  150. 청구항 145에 있어서, 상기 고밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 20 %까지 증가되는 방법.
  151. 청구항 145에 있어서, 상기 고밀도 지방단백질의 순환 농도는 위약 대조 순환 농도와 비교하여 적어도 30 %까지 증가되는 방법.
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