KR101881608B1 - 화학감각 수용체 리간드-기반 요법 - Google Patents

화학감각 수용체 리간드-기반 요법 Download PDF

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Abstract

본 명세서에서는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는, 당뇨병, 비만, 및 다른 대사 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 제공된다. 또한 본 명세서에서는 화학감각 수용체 리간드 조성물 및 본 발명의 방법을 위한 그의 제조가 제공된다.

Description

화학감각 수용체 리간드-기반 요법 {CHEMOSENSORY RECEPTOR LIGAND-BASED THERAPIES}
상호 참조
본 출원은 2010 년 4 월 20 일자에 출원된 미국 출원 일련 번호 제 12/763,926 호에 대한 우선권을 주장하며, 2009 년 4 월 20 일자에 출원된 미국 가 출원 제 61/170,657 호와 관련되며, 이들은 모두 본 명세서에 참조로 포함된다.
발명의 배경
당뇨병, 대사 증후군, 비만, 및 관련 대사 상태에 효과적인 치료법을 개발하기 위한 오랜 기간에 걸친 막대한 노력에도 불구하고, 이러한 질환을 앓는 사람들의 수가 전세계적으로 급속히 증가하고 있다. 이들 상태는 수많은 의학적 합병증, 삶의 질 저하, 수명 단축, 작업 생산성 손실, 의료 시스템에 대한 압박, 및 의료보험 제공자에 대한 부담을 초래하며, 이들은 모두 비용 증대로 귀결된다.
사용 또는 개발 중인 제 II 형 당뇨병 치료법은 혈당 수준을 저하시키도록 고안된 것이다. 그것들에는 인슐린, 글루코스 및 허기 조절에 있어서 핵심 역할을 하는 호르몬인 GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1) 의 모방체가 포함된다. 모방체의 예는 GLP-1 수용체 아고니스트인 엑세나티드 (Exenatide) (Byetta) 및 GLP-1 유사체인 리라글루티드 (Liraglutide) 이다. 다른 약물들은 내인성 GLP-1 을 신속히 분해하는 효소인 DPP-IV 를 저해한다. 엑세나티드는 DPP-IV 에 의해 더 서서히 분해되는 GLP-1 수용체 아고니스트이다. GLP-1 유사체인 리라글루티드는 지방산 분자에 부착되고 이 지방산 분자는 알부민에 결합하여 GLP-1 방출 및 그것의 분해 속도를 저하시킨다. (예를 들어, Nicolucci, et al., 2008, "Incretin-based therapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes," Acta Biomedica 79(3):184-91 및 미국 특허 제 5,424,286 호 "Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same." 을 참조)
아주 최근의 비만 치료법에는 2 개의 FDA-승인된 약물이 포함된다. 오를리스타트 (Orlistat) (Xenical) 는 췌장 리파제를 저해하는 것에 의해 장관 지방 흡수를 감소시킨다. 유럽 및 미국 시장에서 판매가 중단된, 시부트라민 (Sibutramine) (Meridia) 은 신경전달물질 노르에피네프린, 세로토닌, 및 도파민의 탈활성화를 저해하는 것에 의해 식욕을 저하시킨다. 콜레스테롤 수준에 대한 영향을 포함하는, 원치 않는 부작용이 이들 약물에 관해 보고되었다. (예를 들어, "Prescription Medications for the Treatment of Obesity," NIH Publication No. 07-4191, December 2007 을 참조). 위 우회술 및 위 밴딩술을 포함하는 외과 치료법이 이용가능하지만, 심각한 경우에만 한정된다. 이들 처치는 위험할 수 있고, 또한 체중 감소 목표가 그다지 크지 않은 환자에게는 적절한 선택이 아니다.
장관 세포의 일종인 L 세포는 글루코스, 지방 및 아미노산 자극에 반응하여 GLP-1 을 생성하는 것으로 보고되었다. 이들 및 기타 "장내분비 세포" 는 글루코스 및 연료 대사와 관련되는 과정에 관여하는 다른 호르몬을 또한 생성하며, 이러한 호르몬의 예는, 당불내성을 개선하고 식욕을 억제하는 것으로 보고된 옥신토모듈린, 또한 식욕을 억제하는 것으로 관찰된 PYY (펩티드 YY), 지방 및 단백질의 소화를 자극하고 또한 식품 섭취를 감소시키는 것으로 보고된 CCK (콜레시스토키닌), 소화관 세포 증식을 유도하는 것으로 보고된 GLP-2, 및 글루코스-의존성 인슐린 분비를 증강시키는 것으로 관찰된 장관 K 세포로부터 분비되는 인크레틴인 GIP (위 저해성 폴리펩티드, 또한 글루코스-의존성 인슐린분비촉진 펩티드로도 호칭됨) 이다. (예를 들어, Jang, et al., 2007, "Gut-expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1," PNAS 104(38):15069-74 및 Parlevliet, et al., 2007, "Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fat diet," Am J Physiol Endocrinol Metab 294(1):E142-7 을 참조).
또한 장관 내의 L-세포 및 K-세포 상에 미각 수용체-유사 엘레멘트가 존재하는 것으로 보고되었다 (Hofer, et al., 1996, "Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducin" Proc Natl Acad Sci USA 93:6631-6634). 예를 들어, 단맛 수용체는 T1R2 및 T1R3 GPCR 의 헤테로다이머이고 미뢰 상에 존재하는 단맛 수용체와 동일한 것으로 제안되었다. 감칠맛 수용체는 T1R1 및 T1R3 헤테로다이머인 것으로 보고되고 있다 (Xu, et al., 2004, "Different functional roles of T1R subunits in the heteromeric taste receptors," Proc Natl Acad Sci USA 101: 14258-14263 및 Sternini, et al., 2008, "Enteroendocrine cells: a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing," Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78). 관강내 영양소에 의한 미각 또는 미각-유사 수용체의 자극은, L-세포 생성물 예컨대 GLP-1, PYY, 옥신토모듈린 및 글리센틴, 및 K-세포 생성물 예컨대 GIP 의, 문맥 내로의 정단 분비를 초래했다 (Jang, et al., 2007, PNAS 104(38):15069-74). 글루코스-의존성 방식으로, GLP-1 및 GIP 는 베타 세포로부터의 인슐린 방출을 증가시킨다 (인크레틴 효과로 알려진 효과). 또한, GLP-1 은 글루카곤 방출 및 위배출 (gastric emptying) 을 저해한다. GLP-1, 옥신토모듈린 및 PYY 3-36 은 포만 신호로 여겨진다 (Strader, et al., 2005, "Gastrointestinal hormones and food intake," Gastroenterology 128: 175-191). 지방산의 수용체 (예를 들어, GPR40 및/또는 GPR120) (Hirasawa, et al., 2005, Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120, Nat Med 11: 90-94) 및 담즙산의 수용체 (예를 들어, Gpbar1/M-Bar/TGR5) (Maruyama, et al., 2006, "Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice." J Endocrinol 191: 197-205 및 Kawamata, et al., 2003, "A G protein-coupled receptor responsive to bile acids," J Biol Chem 278: 9435-9440) 도 장내분비 세포계에 존재한다. 또한 50 개 초과의 많은 수의 T2R 이 많은 수의 반수체형과 함께 존재하며, 이들은 쓴맛 수용체를 구성한다. 추정 신맛 및 짠맛 수용체는 이온 채널을 포함할 가능성이 높지만, 인간에서 그의 특징이 완전히 밝혀지지 않았다. 예를 들어, Chandrashekar et al., 2010, "The cells and peripheral representation of sodium taste in mice," Nature 464(7286): 297-301 을 참조. 특정 미각 세포의 제거가 오직 신맛 자극에 대한 거동 반응의 상실을 초래하는 것으로 제안되었지만, 특정 맛 거동 테스트는 실시되지 않았다. 따라서, 신맛 수용체의 식별 상황은 불분명하다. 예를 들어, Shin et al., "Ghrelin is produced in taste cells and ghrelin receptor null mice show reduced taste responsivity to salty (NaCl) and sour (citric acid) taste," 2010, PLoSONE 5(9): e12729 를 참조. 또한 마우스의 미뢰에서 지방산 수용체에 해당하는 GPCR 인, GP120 이 식별되었고, 또한 비만 마우스에서 마크로파지에 존재하는 GP120 에 대한 작용을 통해 ω3 지방산이 항염증 효과를 매개하고 인슐린 저항성을 역전시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Oh et al., "GPR120 Is an Omega-3 Fatty Acid Receptor Mediating Potent Anti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects," 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, "Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils," 2010, Cell 142(5): 672-674 를 참조; 또한 Matsumura et al., "Colocalization of GPR120 with phospholipase Cbeta2 and alpha-gustducin in the taste bud cells in mice," 2009, Neurosci Lett 450: 186-190 을 참조.
본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드 (chemosensory receptor ligand) 를 갖는 조성물 및 그러한 조성물을 사용하는 치료 방법이 제공된다. 본 명세서에 기재되는 조성물로 치료하려는 질환 및 상태에는 대사 증후군 (metabolic syndrome), 인슐린 저항성 (insulin resistance), 제 I 형 당뇨병 (diabetes type I), 제 II 형 당뇨병 (diabetes type II), 당뇨병-연관 상태 (diabetes-associated condition), 비만 (obesity), 당불내성 (glucose intolerance), 임신성 당뇨병 (gestational diabetes mellitus: GDM), 이상지질혈증 (dyslipidemia), 식후 이상지질혈증 (post-prandial dyslipidemia), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD), 예컨대 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 및 크론병 (Crohn's disease), 과민성 장 증후군 (irritable bowel syndrome: IBS), 단장 증후군 (short bowel syndrome), 다낭성 난소 증후군 (polycystic ovary syndrome: PCOS), 비알코올성 지방간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease: NAFL), 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 거식증 (anorexia), 식품 의존증 (food addiction), 식품 갈망 (food craving), 폭식증 (binge eating), 체중 감소 (weight loss), 우울증 (depression), 및 기분 장애 (mood disorder) 가 포함된다. 또한 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드 및 임의적 대사물 (metabolite) 의 조성물이 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에 기재되는 조성물은 상부 장관 (upper intestine) 또는 소장 (small intestine), 하부 장관 (lower intestine) 또는 대장 (large intestine), 또는 그 양쪽에 전달될 수 있다. 조성물의 장내 투여는 경구를 포함하는 임의의 공지된 방법을 통해 이루어진다.
하나의 양상에서, 본 명세서에 기재되는 조성물은 치료적 유효량의 화학감각 리간드를 장의 하나 이상의 영역에 방출하도록 적합화되어 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 조성물은 추가로 화학감각 수용체 리간드의 일부 이상을 위에서 방출한다. 일부 구현예에서, 조성물은 십이지장 (duodenum), 공장 (jejunum), 회장 (ileum), 맹장 (caecum), 결장 (colon) 및/또는 직장 (rectum) 에서 방출하도록 적합화되어 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 공장, 회장, 맹장, 결장 및/또는 직장에서 방출하도록 적합화되어 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 하부 장관에서 방출하도록 제형화되어 있다. 추가의 구현예에서, 조성물은 상부 장관에서 방출하도록 제형화되어 있다. 더 추가의 구현예에서, 조성물은 상부 장관 및 하부 장관에서 방출하도록 제형화되어 있다.
또한 본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 갖는 조성물로서, 단맛 효력 (sweetness potency) 이 수크로스의 단맛 효력의 약 100 배 이상이고, 대상의 장의 하나 이상의 영역에 리간드를 방출하도록 적합화되어 있는 조성물이 제공된다. 하나의 구현예에서, 조성물의 단맛 효력은 수크로스의 단맛 효력의 약 500 배 이상이다. 하나의 구현예에서, 조성물의 단맛 효력은 수크로스의 단맛 효력의 약 1000 배 이상이다.
또한 본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 갖는 조성물로서, 단맛 효력이 약 500 grams 이상의 수크로스와 동등하고, 대상의 장의 하나 이상의 영역에 리간드를 방출하도록 적합화되어 있는 조성물이 제공된다. 하나의 구현예에서, 조성물의 단맛 효력은 약 5000 grams 이상의 수크로스와 동등하다. 하나의 구현예에서, 조성물의 단맛 효력은 약 10000 grams 이상의 수크로스와 동등하다.
하나의 구현예에서, 조성물은 대상에의 경구 투여 후 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분 또는 약 225 내지 약 255 분 후에, 또는 그 시점들의 조합에서 화학감각 수용체 리간드를 방출하기 시작한다.
다른 구현예에서, 조성물은 대상에의 경구 투여 후 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0 에서, 또는 그들의 조합에서 화학감각 수용체 리간드를 방출하기 시작한다.
특정 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드는 단맛 수용체 리간드 (sweet receptor ligand), 쓴맛 수용체 리간드 (bitter receptor ligand), 감칠맛 수용체 리간드 (umami receptor ligand), 지방 수용체 리간드 (fat receptor ligand), 담즙산 수용체 리간드 (bile acid receptor ligand), 또는 그들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 단맛 수용체 리간드는 글루코스 (glucose), 수크랄로스 (sucralose), 아스파탐 (aspartame), 스테비오시드 (Stevioside), 레바우디오시드 (Rebaudioside), 네오탐 (Neotame), 아세설팜-K (acesulfame-K), 및 사카린 (saccharin) 을 포함한다. 쓴맛 수용체 리간드는 플라바논 (flavanone), 플라본 (flavone), 플라보놀 (flavonol), 플라반 (flavan), 페놀성 플라보노이드 (phenolic flavonoid), 이소플라본 (isoflavone), 리모노이드 아글리콘 (limonoid aglycone), 글루코시놀레이트 (glucosinolate) 또는 그의 가수분해 산물 (hydrolysis product), 및 유기 이소티오시아네이트 (organic isothiocyanate) 를 포함한다. 감칠맛 수용체 리간드는 글루타메이트 염 (glutamate salt), 글루타민 (glutamine), 아세틸 글리신 (acetyl glycine), 또는 아스파탐 (aspartame) 을 포함한다. 지방 수용체 리간드는 리놀레산 (linoleic acid), 올레산 (oleic acid), 팔미테이트 (palmitate), 올레오일에탄올아미드 (oleoylethanolamide), 혼합 지방산 에멀전 (mixed fatty acid emulsion), 오메가-3 지방산 (omega-3 fatty acid) 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (N-acylphosphatidylethanolamine: NAPE) 을 포함한다. 담즙산은 데옥시콜산 (deoxycholic acid), 타우로콜산 (taurocholic acid) 및 케노데옥시콜산 (chenodeoxycholic acid) 을 포함한다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 비대사성 (nonmetabolized) 이다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 아고니스트 (agonist) 이다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 증강인자 (enhancer) 이다.
본 명세서에 기재되는 조성물은 장용 코팅 (enteric coating) 을 이용하여 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 장용 코팅을 갖는다. 또다른 양상에서, 본 명세서에 기재되는 조성물은 조절 방출형 시스템 (modified release system) 을 이용하여 제형화될 수 있다. 또다른 양상에서, 본 명세서에 기재되는 조성물은 시한 방출형 시스템 (timed release system) 을 이용하여 제형화될 수 있다. 추가의 양상에서, 본 명세서에 기재되는 조성물은 조절 방출형 및 장용 코팅을 이용하여 제형화될 수 있다. 또 추가의 양상에서, 본 명세서에 기재되는 조성물은 시한 방출형 및 장용 코팅을 이용하여 제형화될 수 있다.
본 명세서에서는 본 명세서에 기재되는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 양상에서, 조성물은 대상에 대한 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 또다른 양상에서, 조성물은 치료적 유효량의 화학감각 리간드를 장의 하나 이상의 영역에 방출하도록 적합화되어 있다.
본 명세서에서는 2 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것에 의해 대상에서 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 (cognate metabolite) 을 포함하는 조성물을 투여하는 것에 의해 대상에서 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 대사물은 화학감각 수용체 리간드의 투여 후에 투여된다. 또다른 구현예에서, 대사물은 화학감각 수용체 리간드와 동시투여된다. 추가의 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 대상에 의한 식품 섭취와 동시투여되거나, 화학감각 리간드는 대상이 식품을 섭취하기 전에 투여된다. 특정 경우에, 식품 자체가 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함할 수 있다. 특정 경우에, 식품 자체가 대사물로서의 역할을 할 수 있다.
본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 갖는 조성물을 대상의 하부 장관에 투여하는 것에 의해 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상의 상부 장관에 투여된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 상부 장관 및 하부 장관에 투여된다. 특정 경우에, 상부 장관 및 하부 장관에서의 화학감각 수용체 리간드는 동일한 화학감각 수용체 리간드이다. 특정 경우에, 상부 장관 및 하부 장관에서의 화학감각 수용체 리간드는 상이한 화학감각 수용체 리간드이다.
본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 갖는 조성물을 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및/또는 직장에 투여하는 것에 의해 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 십이지장에 투여된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 공장에 투여된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 회장에 투여된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 맹장에 투여된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 결장에 투여된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 직장에 투여된다. 또다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 대상의 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및/또는 직장에 투여된다. 또다른 구현예에서, 조성물은 화학감각 수용체 리간드의 일부 이상을 위 내로 방출한다.
본 명세서에서는 대상에의 경구 투여 후 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 후에 또는 그 시점들의 조합에서 방출하기 시작하는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것에 의해 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서는 대상에의 경구 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분, 약 240 분 후에 또는 그 시점들의 조합에서 방출하기 시작하는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것에 의해 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 조성물은 대상에의 투여 후 약 10 분 후에 방출하기 시작한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 대상에의 투여 후 약 30 분 후에 방출하기 시작한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 대상에의 투여 후 약 120 분 후에 방출하기 시작한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 대상에의 투여 후 약 180 분 후에 방출하기 시작한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 대상에의 투여 후 약 240 분 후에 방출하기 시작한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 대상에의 경구 투여 후 약 10 분, 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분 후에 방출하기 시작한다.
본 명세서에서는 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 및/또는 약 pH 7.0 에서 방출하기 시작하는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것에 의해 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 갖는 1 종 이상 조성물을 투여하는 것에 의해 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법으로서, 조성물이 2 개의 상이한 pH 범위에서 방출하기 시작하고, 상기 2 개의 pH 범위가 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0 및 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0 로부터 선택되는 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재되는 방법의 특정 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드는 단맛 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 담즙산 수용체 리간드, 또는 그들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 단맛 수용체 리간드는 글루코스, 수크랄로스, 아스파탐, 스테비오시드, 레바우디오시드, 네오탐, 아세설팜-K, 및 사카린을 포함한다. 쓴맛 수용체 리간드는 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 산물, 및 유기 이소티오시아네이트를 포함한다. 감칠맛 수용체 리간드는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신, 또는 아스파탐을 포함한다. 지방 수용체 리간드는 리놀레산, 올레산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아미드, 혼합 지방산 에멀전, 오메가-3 지방산 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE) 을 포함한다. 담즙산은 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산을 포함한다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 비대사성이다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 아고니스트이다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 증강인자이다.
본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 갖는 조성물을 대상의 하부 장관에 투여하는 것에 의해 하부 장관의 호르몬 프로파일 (hormonal profile) 을 조정하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 호르몬 프로파일은 GLP-1, 옥신토모듈린 (Oxyntomodulin), 및 펩티드 YY (Peptide YY) 의 것이다.
본 명세서에서는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 갖는 조성물을 대상의 상부 장관에 투여하는 것에 의해 상부 장관의 호르몬 프로파일을 조정하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 호르몬 프로파일은 GLP-1, GLP-2, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, GIP, 인슐린 C 펩티드 (Insulin C Peptide), 글루카곤 (glucagon), 인슐린 (insulin), 콜레시스토키닌 (cholecystokinin: CCK), 또는 그들의 임의의 조합의 것이다.
또한 본 명세서에서는 상부 장관에서 화학감각 수용체를 자극하는 것에 의해 하부 장관의 화학감각 수용체를 감작시키는 (sensitize) 방법이 제공된다.
본 명세서에서는 본 명세서에 기재되는 조성물을 이용하여 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 화학감각 수용체와 연관되는 상태에는 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 비만, 폭식증, 원치 않는 식품 갈망 (undesired food craving), 식품 의존증, 식품 섭취 감소 또는 체중 감소 또는 체중 감소 유지의 소원 (a desire to reduce food intake or to lose weight or maintain weight loss), 거식증, 당불내성, 임신성 당뇨병 (GDM), 이상지질혈증, 식후 이상지질혈증, 뼈 손실 장애 (bone loss disorder), 골감소증 (osteopenia), 골다공증 (osteoporosis), 근육 소모 질환 (muscle wasting disease), 근육 퇴행성 장애 (muscle degenerative disorder), 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비알코올성 지방간염 (NASH), 우울증, 기분 장애, 소화관의 면역 장애 (예를 들어, 만성소화장애증 (celiac disease)), 장 불규칙 (bowel irregularity), 과민성 장 증후군 (IBS) 및 염증성 장 질환 (IBD) 예컨대 궤양성 대장염, 크론병, 및 단장 증후군이 포함된다. 일부 구현예에서, 상태는 비만이다. 다른 구현예에서, 상태는 당뇨병이다. 추가의 구현예에서, 대상은 배리애트릭 수술 (bariatric surgery) 을 받는다. 또다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 당뇨병 또는 비만용 약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본 명세서에서는 본 명세서에 기재되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상에서 에너지 항상성에 있어서의 질환, 장애 또는 결함을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 양상에서, 조성물은 치료적 유효량의 화학감각 리간드를 장의 하나 이상의 영역에 방출하도록 적합화되어 있다.
참조에 의한 편입
본 명세서에서 언급되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 및 특허 출원이 참조로 포함된다고 구체적 개별적으로 표시된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 소화관 내막을 구성하는 세포 상에 존재하는 화학감각 수용체를 자극하는 리간드 또는 리간드들의 조합을 이용하여 화학감각 수용체와 연관되는 상태, 예를 들어, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 상태를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이러한 화학감각 수용체에 대한 리간드(들)의 결합은 글루코스 대사와 같은 에너지 및 대사 과정의 핵심 조절인자인 호르몬 분자, 예를 들어, GLP-1, GLP-2, 옥신토모듈린, PYY, GIP, 인슐린 C 펩티드, 글리센틴 (glycentin), 글루카곤, 및/또는 CCK 의 생성을 조정한다. 생성되는 구체적 호르몬(들)은 자극되는 수용체(들)에 따라 다르다. 화학감각 수용체 리간드는 대사가능하거나 에너지원으로서 대사될 수 있는 수용체 리간드, 예를 들어 식품 또는 대사물, 뿐만 아니라 비대사성 수용체 리간드, 예를 들어 테이스턴트 (tastant) 를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는, 비대사성 화학감각 수용체 리간드는 실질적으로 대사되지 않는 리간드, 즉, 미미한 칼로리 값을 갖는 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 1 종 이상의 비대사성 화학감각 수용체 리간드는 호르몬 분자의 분비를 조정하고 대사 과정을 조절하는데 사용된다. 다른 구현예에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사성 또는 대사가능한 화학감각 수용체 리간드(들)과 조합된다. 1 종 이상의 대사성 화학감각 수용체 리간드의 첨가는 비대사성 화학감각 수용체 리간드(들)에 의한 장내분비 세포 화학감각 수용체의 활성화와 함께, 호르몬 방출의 증강된 자극을 초래할 수 있다고 여겨진다.
본 명세서에 기재되는 본 구현예는 화학감각 수용체 리간드의 투여를 소화관 내부의 특정한 위치에 표적화하는 것을 또한 고려한다. 장내분비 세포, 예를 들어, 각각 화학감각 자극에 반응하여 상이한 세트의 대사성 호르몬을 분비하는, L 세포, K 세포, 및 I 세포가 장관 전체에 존재한다. 이러한 장내분비 세포 유형의 농도 및 비율은 다양한 장 구역에서 상이하고, 앞서 언급한 바와 같이, 각각의 세포 유형은 상이한 대사성 호르몬 발현 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 하나 이상의 원하는 장 구역 내에서 방출하도록 설계된 제형의 사용에 의한, 본 발명의 조성물의 특정 장 구역에의 표적화 투여는, 예를 들어, 대사에 관여하는 호르몬의 조정에 있어서의, 그러한 조성물의 효과에 대해 추가 수준의 제어를 제공한다.
따라서 본 명세서에 기재되는 본 구현예는, 예를 들어, 장내분비 화학감각 수용체 활성화를 통해, 대사성 호르몬의 분비를 조정하는 것에 의해, 중요한 화학감각 수용체-연관 상태를 치료하기 위한 신규한 접근을 포함한다. 구현예는 다양한 호르몬 프로파일을 갖는 개체의 구체적 필요에 맞추는 조합 요법을 선택하는 능력도 추가로 포함한다.
화학감각 수용체
포유류 화학감각 수용체 및 리간드는, 예를 들어, 모두 제목이 "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith," 인 미국 특허 출원 공개 제 2008/0306053 호 및 제 2008/0306093 호, 및 제목이 "T2R taste receptors and genes encoding same." 인 미국 특허 제 7,105,650 호에서 논의되어 있다. 다수의 인간 및 다른 진핵 화학감각 수용체의 완전 또는 부분 서열이 현재 알려져 있다 (예를 들어, Pilpel, Y. et al., Protein Science, 8:969 77 (1999); Mombaerts, P., Annu. Rev. Neurosci., 22:487 50 (1999); EP0867508A2; 미국 특허 제 5,874,243 호; WO 92/17585; WO 95/18140; WO 97/17444; WO 99/67282 를 참조).
단맛 및 감칠맛 수용체: 인간에서는, 클래스 C G-단백질-연합 (coupled) 수용체의 패밀리인, T1R 의 상이한 조합이 단맛 및 감칠맛 자극에 반응한다. T1R2 및 T1R3 은 단맛 자극을 인식하는 것으로 보고되었다. 헤테로머 단맛 및 감칠맛 미각 수용체를 구성하는 T1R 서브유닛 (subunit) 은, 예를 들어, Xu, et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101: 14258-14263 에 기재되어 있다. Xu 등은 아스파탐 및 네오탐이 T1R2 의 N-말단 세포외 도메인을 필요로 하고, G 단백질 연합이 T1R2 의 C-말단 절반을 필요로 하는 것, 및 단맛 수용체 저해인자인 시클라메이트 및 락티솔이 T1R3 의 막관통 도메인을 필요로 하는 것을 보고하고 있다. 그들의 결과는 이 수용체 상에 다수의 감미료 상호작용 부위가 존재하는 것을 시사한다.
T1R1 및 T1R3 은 감칠맛 자극 L-글루타메이트를 인식한다. 이러한 반응은 보고에 의하면 5' 리보뉴클레오티드에 의해 증강된다 (Xu, et al., 2004).
쓴맛 수용체: 쓴맛 화학물질은 약 50 종의 T2R 수용체 (GPCR) 패밀리 멤버에 의해 탐지된다 (Adler et al., 2000, Cell 100:693-702; Chandrashekar et al., 2000, Cell 100:703-711; Matsunami et al., 2000, Nature 404:601-604). 특정 T2R, 및 그의 발현 방법은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2008/0306053 호 및 미국 특허 제 7,105,650 호에 기재되어 있다. 많은 쓴맛 수용체의 반수체형이 특정 쓴맛 테이스턴트에 대한 개체의 민감성에 차이를 부여하는 것으로 확인되었다 (Pronin et al., 2007, Current Biology 17(6): 1403-1408).
담즙 수용체: 다수의 담즙산 수용체가 존재한다. 서브유닛 Gpbar1 및 M-Bar 를 갖는 담즙산 수용체는 보고에 따르면 지방 가용화, 콜레스테롤 유지, 및 담즙산 항상성에 대한 담즙산의 영향에 관여한다 (Maruyama, et al., 2006, J. Endocrinol. 191, 197-205). Maruyama 등은 에너지 항상성에 있어서 Gpbar 의 가능한 역할을 보고한다. Kawamata 등 ("A G protein-coupled receptor responsive to bile acids" J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003) 은 마크로파지 기능의 억제에 있어서 담즙산 수용체 TGR5 의 가능한 역할을 보고한다.
신맛 및 짠맛 수용체: 신맛 및 짠맛을 감지하는 후보 수용체 및 전달 메카니즘이 다수 제안되었다 (Miyamoto et al., 2000, Prog. Neurobiol. 62:135-157). 예를 들어, 산 감지 이온 채널-2 (ASIC2) 이 랫트에서 신맛 수용체로서 기능하는 것으로 제안되었다 (Ugawa et al, 2003, J. Neurosci. 23:3616-3622; Ugawa et al., 1998, Nature 395:555-556). 과분극-활성화 시클릭 뉴클레오티드 게이티드 (gated) 채널 (HCN) 의 멤버인 HCN1 및 HCN4 가 또한 후보 신맛 수용체 채널이다 (Stevens et al., 2001, Nature 413:631-635). TRP 채널 패밀리 중에서, PKD 패밀리의 멤버 (다낭성신종, 또한 TRPP 또는 폴리시스틴으로도 호칭됨) 는 독특한 특성을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Delmas et al., 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 322:1374-1383; Nauli and Zhou, 2004, Bioessays 26:844-856). 2 개의 TRP 채널 멤버, PKD 1L3 (Genbank 접근 번호 AYl 64486, 쥐, 핵산, AAO32799 쥐, 아미노산, AYl 64485, 인간, 핵산, 및 AAO32798, 인간, 아미노산), 및 PKD2L1 (Genbank 접근 번호 NM_181422, 쥐, 핵산, NP_852087, 쥐, 아미노산, NM_016112, 인간, 핵산 및 NP_057196, 인간, 아미노산) 이, 보고에 따르면 쓴맛, 단맛 또는 감칠맛 감지 세포에 해당하지 않는 미각 수용체 세포의 서브세트 (subset) 에서 특이적으로 발현된다. 이러한 단백질은 테이스턴트가 탐지되는 미각 세포의 정단에 국소화되어 있다. 기능적 세포 표면 발현에는 PKD1L3 및 PKD2L1 헤테로머 형성이 필요하고, PKD1L3 및 PKD2L1 이 이종 세포에서 발현되는 경우에는 항상 그것들은 신맛 용액에 의해 활성화된다. 그러므로, PKD1L3 및 PKD2L1 은 포유동물에서 신맛 미각 수용체로서 함께 기능하지만, 그 메카니즘의 이해는 본 발명의 실시에 필수적이지 않고 본 발명은 임의의 특정 작용 메카니즘에 제한되지 않는다고 생각된다.
지방 수용체: 본 명세서에서 사용되는 지방 수용체 또는 지방산 수용체는 섭취되는 지방 및/또는 지방산에 결합하는 임의의 수송체 수용체 (transporter receptor) 또는 기타 분자를 의미한다. 지방의 화학감각 수용체는 특징이 충분히 밝혀지지 않았지만, 위장관에 존재하는 것으로 알려진 지방산 수송 단백질이 관여할 가능성이 있다. 마우스 지방산 수송체 단백질 CD36 이 지방 미각 수용체일 가능성이 있는 것으로 보고된 바 있다 (Laugerette, et al., 2005, "CD36 involvement in orosensory detection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestive secretions," Journal of Clinical Investigation 115(11): 3177-84). 랫트에서는, CD36 이 원위 장관 점막보다 근위에서 더 높은 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌다 (Chen, et al., 2001, "Gut expression and regulation of FAT/CD36: possible role in fatty acid transport in rat enterocytes," Am J Physiol Endocrinol Metab. 281(5):E916-23). 더욱 최근에는, 이전에 고아 수용체로 분류되었던 다수의 GPCR 이 지방산을 포함하는 지질 리간드에 반응하는 것으로 밝혀졌고, 몇몇이 맛에서 지방 수용체의 후보로서 식별된 바 있다.
리간드가 GPCR 에 결합할 때, 그 수용체가 입체형태 변화를 겪어서 G 단백질의 활성화로 이어지는 것으로 추정된다. G 단백질은 3 개의 서브유닛: 구아닐 뉴클레오티드 결합 α 서브유닛, β 서브유닛, 및 γ 서브유닛으로 구성된다. GDP 또는 GTP 가 α 서브유닛에 결합되어 있는지에 따라 G 단백질은 2 개의 형태 사이를 순환한다. GDP 가 결합되어 있을 때, G 단백질은 헤테로트라이머: Gαβγ 복합체로서 존재한다. GTP 가 결합되어 있을 때, α 서브유닛이 헤테로트라이머로부터 해리되어, Gβγ 복합체가 남는다. Gαβγ 복합체가 세포막 내의 활성화된 G 단백질-연합 수용체와 기능적으로 연합할 때, 결합된 GDP 가 GTP 로 교환되는 속도가 증가하고, 결합된 Gα서브유닛이 Gαβγ 복합체로부터 해리되는 속도가 증가한다. 이렇게 하여 자유 Gα서브유닛 및 Gβγ 복합체는 다양한 신호 전달 경로의 하류 엘레멘트에 신호를 전달할 수 있다. 이러한 이벤트는 예를 들어 미각 및/또는 후각과 같은 신경 감각 지각으로 식별되는 신호전달 현상을 포함하는 다수의 상이한 세포 신호전달 현상의 기초를 이룬다. (예를 들어, 미국 특허 제 5,691,188 호를 참조) 마우스의 미뢰에서 지방산 수용체에 해당하는 GPCR 인, GP120 이 식별되었고, 또한 비만 마우스에서 마크로파지에 존재하는 GP120 에 대한 작용을 통해 ω3 지방산이 항염증 효과를 매개하고 인슐린 저항성을 역전시키는 것으로 밝혀졌다 (Oh et al., 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, Cell 142(5): 672-674; 또한 Matsumura et al., 2009, Neurosci Lett 450: 186-190 을 참조).
호르몬
본 명세서에 기재되는 여러 구현예는, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, PYY, 콜레시스토키닌 (CCK), 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 인슐린 C 펩티드, 그렐린 (ghrelin) 등을 비제한적으로 포함하는, 순환 장내분비 세포 호르몬의 수준을 조정하기 위한 조성물 및 방법으로서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 대상에 투여하여 화학감각 수용체와 연관되는 상태를 치료하는 것을 포함하는 조성물 및 방법을 포함한다. 호르몬 조정은 단맛 수용체, 감칠맛 수용체, 쓴맛 수용체, 지방산 수용체, 및/또는 담즙산 수용체에 작용하는 아고니스트, 안타고니스트, 변경인자, 증강인자 또는 그들의 조합을 포함하는, 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다.
특정 구현예에서, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 자유 지방산, 및 담즙산 수용체의 1 종 이상의 아고니스트의 조합은 장내분비 세포로부터의 중요한 호르몬 및 신경 신호의 동기적 방출 (synchronous release) 을 모사 (simulate) 함으로써 식사 영양소의 동화 및 배치를 촉진할 것이다. 부가적 구현예에서, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 자유 지방산, 및 담즙산 수용체의 1 종 이상의 아고니스트의 조합은 그렐린 합성, 활성 또는 작용, 또는 그것의 번역후 변형 (그렐린 옥토노일 아실 트랜스퍼라제 활성 또는 GOAT) 및/또는 위에서 산분비 세포로부터의 그렐린 분비 또는 방출을 억제한다. 이들 호르몬의 일부가 단독으로 투여될 때에는 큰 효과를 발휘하지 않지만 함께 방출될 때에는 상가적 및/또는 상승적으로 작용할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, PYY 3-36 은 단독 요법으로서는 임상에서 기대에 못미쳐 왔다 (Nastech Press Release). 그러므로, 구현예에서 본 발명은 특정 활성을 단일 호르몬의 결과로 여기지 않으며, 소화관 호르몬의 협력된 조직적 (coordinate) 및 동기적 방출을 제공한다. 영양소에 의한 장내분비 세포 (예를 들어, L 세포, K 세포 및 I 세포) 자극은 보고에 따르면 공지된 호르몬: GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, PYY, CCK, 인슐린, 글루카곤, 인슐린 C 펩티드, 글리센틴, 그렐린 중 1 종 이상의 방출을 변경한다. 또한 영양소는 장내분비 세포로부터 방출되는 아직 특징 불명의 호르몬의 방출을 변경할 수 있다. 이러한 호르몬 방출의 조정은 유익한 치료 효과, 예를 들어, 당뇨병 및 관련되는 장애 (전당뇨병, 다낭포성 난소 질환), 염증성 장 질환, 장 손상 및 골다공증의 치료에 있어서 더 양호한 글루코스 제어 (예를 들어, GLP-2 의 방출을 통해), 과지질혈증, 지방간 질환의 치료에 있어서 순환 지질의 저하, 및 비만 치료에 있어서 식품 섭취 감소 및 에너지 항상성의 조절 (체중 감소) 을 초래할 수 있다. DPP-IV 에 의해 GLP-1, PYY, GLP-2 및 GIP 가 신속하게 제거되므로, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 자유 지방산, 및 담즙산 수용체 성분의 1 종 이상의 아고니스트의 조합과 함께 DPP-IV 저해인자를 투여하는 것은 치료 효과를 증가시킬 수 있다.
단맛, 감칠맛, 자유 지방산, 및 담즙산 수용체의 사용으로 GLP-1 수준을 증가시키는 것과 일치하는 생체내 결과에는 하기가 포함된다:
인간에서 십이지장내 글루코스 전달 동안 GLP-1 의 방출이 보고되었다. (예를 들어, Kuo, et al., 2008, "Transient, early release of glucagon-like peptide-1 during low rates of intraduodenal glucose delivery," Regul Pept 146, 1-3 을 참조)
인간에서 알파-글루코시다제 저해인자 미글리톨의 투여 후에 식후 GLP-1 수준의 증가가 관찰되었다. (예를 들어, Lee, et al., 2002, "The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretion and appetite sensations in obese type 2 diabetics," Diabetes Obes Metab 4, 329-335 를 참조)
랫트에서, DPP-IV 저해인자의 투여와 함께 미글리톨을 투여한 경우 GLP-1 이 상승적으로 증가했다 (Goto et al., 2008, Poster P-470 ADA).
이눌린-유형 프룩탄 (비소화성 프룩토스 중합체) 은 보고에 따르면 GLP-1 분비를 자극했다. (예를 들어, Delzenne, et al., 2007, "Modulation of glucagon-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose: experimental data," J Nutr 137, 2547S-2551S 및 Niness, et al., 1999, "Inulin and oligofructose: what are they?" J Nutr 129, 1402S-1406S 를 참조)
감칠맛 아고니스트인 글루타메이트의 랫트에의 투여는 체중 증가의 감소 및 복부 지방의 감소를 초래했다. (예를 들어, Kondoh, et al., 2008, "MSG intake suppresses weight gain, fat deposition, and plasma leptin levels in male Sprague-Dawley rats," Physiol Behav 95, 135-144 를 참조)
자유 지방산의 마우스에의 경구 투여는 문맥 및 전신 GLP-1 농도의 증가를 초래했다. (예를 들어, Hirasawa, et al., 2005, "Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120," Nat Med 11, 90-94 를 참조)
G 단백질-연합 담즙산 수용체 1 결손 마우스는 대조 마우스에 비해 상당히 더 큰 지방 축적 및 체중 증가를 보였다. (예를 들어, 상기 언급된 Maruyama, et al., 2006 을 참조)
랫트 공장을 수크랄로스 및 글루타메이트로 관류시킨 생체내 연구는 단맛 및 감칠맛 수용체가 글루코스, 펩티드 및 글루타메이트 흡수를 조절함을 밝혔다. (예를 들어, Mace, et al., 2008, "An energy supply network of nutrient absorption coordinated by calcium and T1R taste receptors in rat small intestine," J Physiol 을 참조)
인간에게 직장 투여를 통해 제공된 담즙산은 PYY 의 방출을 야기했다. (예를 들어, Adrian, et al., 1993, "Deoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon from the human colon," Gut 34(9):1219-24 를 참조)
다양한 화학감각 수용체에 대한 대사성 리간드가 소화관 호르몬 방출 효과를 갖는 것으로 보고되지만, 비대사성 화학감각 수용체 리간드는 소화관 호르몬 방출 효과를 가질 수 없는 것으로 보고되었다. Frank Reimann. "Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells." Int Dairy J. 2010 April; 20(4): 236-242. doi: 10.1016/j.idairyj.2009.11.014.
예를 들어, 인간 십이지장 내에의 수크랄로스 (비대사성 감미료) 의 점적주입은 소화관 호르몬 방출에 대해 효과를 갖지 않지만 대사성 당의 점적주입은 그러한 효과를 갖는 것으로 보고되었다. Ma J, et al., "Effect of the artificial sweetener, sucralose, on gastric emptying and incretin hormone release in healthy subjects," CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4):G735-9. Epub 2009 Feb 12. 랫트에서의 다른 연구들은 보고에 따르면 비대사성 감미료인 수크랄로스 및 스테비아는 소화관 호르몬 방출을 야기하는 효과를 갖지 않지만, 덱스트로스는 그러한 효과를 가짐을 밝혔다. Fujita Y, et al., "Incretin Release from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not by Sweeteners In Vivo," Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Dec 23. [Epub ahead of print]; 　Reimann F., et al., "Glucose sensing in L-cells: a primary cell study," Cell Metabolism. 2008;8:532-539. 인간에서의 다른 보고들은 둘다 비대사성 감미료인, 스테비아 또는 레바우디오시드 A 의 투여 후 순환 중인 소화관 호르몬에 변경이 없었다고 보고했다. Gregersen, S., et al., "Antihyperglycemic Effects of Stevioside in type 2 diabetic subjects," 73　Metabolism, Vol 53, No 1 (January), 2004: pp 73-76.
또한, 인간 또는 동물에서의 보고들은 비-영양성 감미료가 체중 감소를 야기하지 않을 것임을 제안했다. 예를 들어, Maki, K.C., et al.,"Chronic consumption of rebaudioside A, a steviol glycoside, in men and women," Food Chem Toxicol. 2008 Jul;46 Suppl 7:S47-53. Epub 2008 May 16; Yang, Q. "Gain weight by 'going diet?'" Artificial sweeteners and the neurobiology of sugar cravings," Neuroscience 2010. Yale J Biol Med. 2010 Jun;83(2):101-8; Ludwig, DS, "Artificially sweetened beverages: cause for concern," JAMA. 2009 Dec 9;302(22):2477-8 을 참조. 다른 보고들은 비-영양성 감미료가 허기 또는 포만에 대한 효과 또는 체중 증가를 야기함에 있어서 중요할 수 있음을 시사한다. Richard Mattes. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans.Physiology & Behavior, Vol. 47, pp. 1037-1044. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans.
화학감각 수용체 리간드
화학감각 수용체 리간드에는 에너지원으로서 대사될 수 있는 대사성 화학감각 수용체 리간드, 예를 들어 식품 또는 대사물, 뿐만 아니라 에너지원으로서 대사되지 않는 비대사성 화학감각 수용체 리간드, 예를 들어 테이스턴트가 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비대사성 화학감각 수용체 리간드에는, 적은 정도로 대사되지만 실질적으로 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드가 포함된다. 즉, 비대사성 화학감각 수용체 리간드에는 미미한 칼로리 값을 갖는 리간드가 포함된다. 화학감각 수용체 리간드에는 아고니스트, 안타고니스트, 변경인자, 및 증강인자 뿐만 아니라 화학감각 수용체를 조정하는 기타 화합물이 포함된다. 많은 화학감각 수용체 리간드가 당기술분야에 공지되어 있고 문헌에서 보고된 바 있다.
감칠맛 수용체 리간드의 비제한적 예는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신, 및 아스파탐을 포함한다. 본 명세서에서 열거된 것들 이외에 더 많은 감칠맛 수용체 리간드가 당업자에게 알려져 있고, 당기술분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 더 많이 식별될 수 있다.
지방 수용체 리간드의 비제한적 예에는 리놀레산, 올레산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아미드, 오메가-3 지방산, 혼합 지방산 에멀전, 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE), 미리스톨레산, 팔미톨레산, 알파-리놀린산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 에루크산, 및 도코사헥사에노산이 포함된다. 본 명세서 및 언급된 사본에서 열거된 것들 이외에 더 많은 지방 수용체 리간드가 당업자에게 알려져 있고, 당기술분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 더 많이 식별될 수 있다.
담즙산에는 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산이 포함된다. 본 명세서 및 언급된 사본에서 열거된 것들 이외에 더 많은 담즙산 수용체 리간드가 당업자에게 알려져 있고, 당기술분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 더 많이 식별될 수 있다.
쓴맛 수용체 리간드의 비제한적 예에는 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 산물, 카페인, 퀴닌, 모모르디카 카란티아 (Momordica charantia)(비터 멜론) 의 추출물, 및 이소티오시아네이트가 포함된다. 특정 쓴맛 테이스턴트는, 예를 들어, Drewnowski and Gomez-Carneros, American Journal of Nutrition, 72 (6): 1424 (2000) 에 기재되어 있다. 본 명세서 및 언급된 사본에서 열거된 것들 이외에 더 많은 쓴맛 수용체 리간드가 당업자에게 알려져 있고, 당기술분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 더 많이 식별될 수 있다. 쓴맛 수용체 리간드일 수 있는 흔한 식물성 식품 중의 예시적인 쓴맛 식물영양소 (phytonutrient) 가 하기 표에 열거되어 있다.
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비제한적 단맛 수용체 리간드에는 대사성 당 (글루코스, 프룩토스 등) 및 비대사성 감미료 (수크랄로스, 아스파탐, 레바우디오시드, 스테비오시드 (스테비아 식물에서 추출된 천연 감미료), 네오탐, 아세설팜-K, 사카린 등) 가 포함된다. 단맛 수용체 리간드는 다른 화학감각 수용체에도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 아스파탐은 단맛 수용체 활성화 및 아미노산 대사 둘다와 관련된 반응에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. 추가의 단맛 수용체 리간드가, 예를 들어, Kim, et al., 2002, "Highly sweet compounds of plant origin," Arch Pharm Res. 25(6):725-46 and Kinghorn, et al., 1989, "Intensely sweet compounds of natural origin," Medicinal Research Reviews 9(1):91-115 에 기재되어 있다. 본 명세서 및 언급된 사본에서 열거된 것들 이외에 더 많은 단맛 수용체 리간드가 당업자에게 알려져 있고, 당기술분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 더 많이 식별될 수 있다. 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드가 Kim et al., 2002 로부터 편집된 하기 표에 열거되어 있다.
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a수크로스 (= 1.0) 에 대한 중량 비교에 기초하는 상대적 단맛 효력의 값
b천연물의 반합성 유도체.
cN.S. = 단맛 효력이 제공되지 않는다.
d상대적 단맛 효력은 수크로스 농도에 따라 다르다.
e이전에 모모르디카 그로스베노리이 (Momordica grosvenorii Swingle) 및 틀라디안타 그로스베노리이 (Thladiantha grosvenorii (Swingle) C. Jeffrey) 로 명명되었다 (Kinghorn and Kennelly, 1995).
f이들 6 가지 종의 단맛 성분으로서 식별되었다. 그러나, 이 화합물은 식물계에서 더 넓은 분포를 갖는다.
g필로둘신을 생성하기 위해 기원 식물이 파쇄 또는 발효될 수 있다.
본 명세서 및 언급된 사본에서 열거된 것들 이외에 더 많은 화학감각 수용체 리간드가 당업자에게 알려져 있고, 당기술분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 더 많이 식별될 수 있다.
일부 구현예에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드, 예를 들어 테이스턴트는 단독으로 투여된다. 특정 경우에, 1 종 이상의 비대사성 화학감각 리간드의 투여는 본 명세서에 기재되는 호르몬의 조정을 초래할 수 있다. 예를 들어, 수크랄로스는 단독으로 또는 사카린과 함께 투여된다.
다른 구현예에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사성 화학감각 수용체 리간드(들), 예를 들어 대사물과 동시투여된다. 예를 들어, 단맛 수용체 테이스턴트 및 동족 대사물의 조합은 수크랄로스 및 글루코스일 것이다. 다른 대사성 단맛 수용체 리간드에는 프룩토스 및 갈락토스가 비제한적으로 포함된다.
비대사성 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 테이스턴트) 와 대사성 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 대사물) 와의 조합은 경우에 따라 결과적인 호르몬의 조정을 증강시킬 수 있다. 관련 구현예에서, 하나의 수용체에 대한 비대사성 리간드와 상이한 수용체에 대한 대사성 리간드와의 조합은 결과적인 호르몬 발현의 조정을 증강시킨다. 일부 구현예에서, 비대사성 리간드 및 대사성 리간드의 상이한 조합에 의한 L 세포의 자극은 상이한 호르몬 발현 프로파일을 초래한다. 치료될 상태 또는 심지어는 치료될 특정 개체에 따라 특정 프로파일이 더욱 바람직하다.
상태의 치료 또는 호르몬 수준의 조정에 대한 바람직한 효과는 대상에게 투여되는 화학감각 수용체 리간드의 수에 의해 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 2 종의 화학감각 수용체 리간드가 대상에게 투여된다. 다른 구현예에서, 3 종의 화학감각 수용체 리간드가 대상에게 투여된다. 또다른 구현예에서, 4 종의 화학감각 수용체 리간드가 대상에게 투여된다. 또다른 구현예에서, 5 종의 화학감각 수용체 리간드가 대상에게 투여된다. 추가의 구현예에서, 6 종 이상의 화학감각 수용체 리간드가 대상에게 투여된다. 복수의 리간드가 대상에게 투여되는 경우, 리간드는 동일 또는 상이한 조성물일 수 있다. 복수의 화학감각 수용체 리간드가 각각 상이한 수용체 유형을 표적화하거나 다수의 또는 모든 리간드가 1 가지 수용체 유형을 표적화할 수 있다. 예를 들어, 5 종의 화학감각 수용체 리간드 조성물 중, 3 종의 리간드는 단맛 수용체를, 1 종의 리간드는 쓴맛 수용체를, 그리고 1 종의 리간드는 감칠맛 수용체를 표적화할 수 있다. 본 명세서의 구현예에서 임의의 조합이 고려된다.
대부분의 내분비 세포계 (예를 들어, 랑게르한스섬의 베타 세포) 에서, 적절한 호르몬 분비 수준에 도달하기 위해 세포가 자극 (베타 세포의 경우에는, 글루코스) 을 감지할 필요가 있고, 영양소-주도 호르몬 방출의 경우, 완전한 분비 활성화를 위해 감지되는 영양소의 대사가 필요하다. 감지 및 대사 둘다 호르몬의 분비 방출을 유발할 수 있다고 인식되고 있다. 예를 들어, 영양소가 아닌 칼슘의 경우, 부갑상선 호르몬 방출을 위해 감지만으로도 충분하다. 이처럼, 완전한 장내분비 활성화를 위해 영양소가 적절한 미각 수용체에 의해 감지되는 것과 대사되는 것이 둘다 중요할 것이다.
특정 구현예에서, 예를 들어, 0.1 내지 10 ㎎/㎏/분 의, 상당한 양의 D-글루코스 및 단맛 수용체 아고니스트 (예를 들어 수크랄로스, 아스파탐 또는 스테비오시드 등) 를 포함하는 조성물의 동시투여에 의해 단맛 수용체 아고니스트작용 (agonism) 이 달성될 것이다. 관심 대상의 호르몬에 따라, 테이스턴트 또는 글루코스 중 어느 한쪽의 단독투여보다 동시투여가 호르몬 방출에 더 현저한 영향을 미칠 수 있다.
추가의 구현예에서, 화학감각 수용체 변경인자가 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여되어 리간드에 대한 수용체의 활성을 변경 또는 변화시킨다. 추가의 구현예에서 화학감각 수용체 증강인자가 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여되어 리감드의 효과를 증강, 강화 또는 증대시킨다. 예를 들어, 단맛 수용체 증강인자가 단맛 수용체 리간드, 예를 들어, 사카린과 함께 투여되어, 단맛 효력을 증가시키고/거나 호르몬 조정을 증강시킬 수 있다. 특정 경우에, 변경인자 및/또는 증강인자는 화학감각 수용체 리간드의 투여 전에 투여되어 리간드의 효과를 증강, 강화 또는 증대시킨다. 다른 경우에, 변경인자 및/또는 증강인자는 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여되어 리간드의 효과를 증강, 강화 또는 증대시킨다. 추가의 구현예에서, 화학감각 수용체 증강인자는 식품과 함께 또는 식품 전에 투여된다. 식품은 효과가 증강, 강화 또는 증대될 수 있는 화학감각 수용체 리간드의 공급원으로서의 역할을 한다. 예를 들어, 단맛 수용체 증강인자가 단맛 식품 예컨대 캔디바의 섭취 전에 투여될 수 있다. 조정인자 및 증강인자에 의한 화학감각 수용체의 조정 및 증강은 화학감각 수용체 또는 식품 단독의 경우보다 호르몬 방출에 더 현저한 영향을 미칠 수 있다.
화학감각 수용체 리간드의 식별
당기술분야에 공지되고 문헌에 기재되어 있는 다수의 어세이 (assay) 를 이용하여 미각 전달에 대해 어세이할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 7,105,650 호는, 시험관내 (in vitro) 결합 어세이, 형광 편광 어세이, 고체 상태 및 가용물 고처리량 어세이, 컴퓨터 기반 어세이, 세포 기반 결합 어세이, 및 미각 수용체를 발현하는 트랜스제닉 동물을 이용하는 어세이를 기재하고 있다.
인간 위장 세포 또는 세포막을 이용하여, 대사, 소화 또는 식욕에 직접적 또는 간접적으로 관여하는 미각 신호전달 단백질 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질, 또는 가용성 매개체와 상호작용하는 화합물, 예를 들어, 테이스턴트, 활성인자, 저해인자, 증강인자, 자극인자, 아고니스트, 안타고니스트, 조정인자 및 모방체에 대해 시험할 수 있다. 대사, 소화 또는 식욕에 관여하는 미각 신호전달 단백질(들) 및/또는 위장 단백질 호르몬(들), 신경전달물질(들), 또는 가용성 매개체(들)이 신호 전달에 대한 화합물의 효과에 대해 직접 또는 간접적 리포터 분자(들)로서 작용하는 미각 조정에 대한 어세이를 사용할 수 있다. 인간 위장 세포 또는 세포막을 그러한 어세이에 사용하여, 예를 들어, 세포에 의해 합성 또는 분비되는 1 종 이상의 미각 신호전달 단백질 및/또는 1 종 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 수준 변화를 측정 또는 탐지하거나, 막 전위, 전류, 이온 플럭스, 전사, 인산화, 탈인산화, 신호 전달, 수용체-리간드 상호작용, 2차 메신저 농도 등의 변화를 탐지 또는 측정할 수 있다.
1 종 이상의 미각 신호전달 단백질을 포함하는 인간 위장 세포 또는 세포막을 시험 화합물과 접촉시켜, 미각 전달에 대한 화합물의 효과를 평가함으로써, 맛 전달의 조정인자가 식별될 수 있다. 인간 위장 세포 또는 세포막을 간접적 리포터 어세이에 사용하여, 대사에 관여하는 1 종 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 미각 전달 및/또는 신호 전달에 시험 화합물이 영향을 미치는지 여부를 탐지할 수 있다 (예를 들어, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64 를 참조).
위장 세포 또는 세포막을 사용하여, 예를 들어, 분광학적 특징 (예를 들어, 형광, 흡광도, 굴절률) 또는 유체역학적 특성 (예를 들어, 형상), 크로마토그래피 특성 또는 용해 특성의 변화를 연구함으로써, 신호 전달에 영향을 미치는 시험 화합물의 결합을 어세이할 수 있다. 인간 위장 세포 또는 세포막을 사용하여 수용체와 G 단백질 사이의 상호작용에 대한 화합물의 효과를 조사할 수 있다. 예를 들어, 수용체에 대한 G 단백질의 결합 또는 수용체로부터의 G 단백질의 방출을 조사할 수 있다. GTP 의 부재시, 활성인자는 G 단백질의 모든 3 개의 서브유닛과 수용체와의 치밀한 복합체의 형성을 초래할 것이다. 이러한 복합체는 앞서 언급된 다양한 방식으로 탐지될 수 있다. 그러한 어세이를 변경하여 1 종 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 미각 전달의 저해인자 또는 신호 전달의 저해인자를 탐색할 수 있다. 예를 들어, GTP 의 부재시 활성인자를 수용체 및 G 단백질에 첨가하여 치밀한 복합체가 형성되도록 한 후, 수용체-G 단백질 복합체의 해리를 연구함으로써 저해인자에 대해 스크리닝할 수 있다. GTP 의 존재시, G 단백질의 알파 서브유닛의 다른 2 개의 G 단백질 서브유닛으로부터의 방출이 활성화의 기준으로서의 역할을 한다.
활성화된 또는 저해된 G 단백질은 결과적으로 신호 전달 경로의 하류 단계에 영향을 미쳐서, 예를 들어, 표적 효소, 채널 및 다른 효과인자들의 특성에 영향을 미칠 것이다. 하류 단계의 예에는 시각계에서 트랜스듀신에 의한 cGMP 포스포디에스테라제의 활성화, 자극성 G 단백질에 의한 아데닐일 시클라제의 활성화, Gq 및 다른 동족 G 단백질에 의한 포스포리파제 C 의 활성화, 및 Gi 및 다른 G 단백질에 의한 다양한 채널의 조정이 포함된다. 일부 구현예에서, 인간 위장 세포 또는 세포막을 사용하여 신호 전달의 중간 단계, 예컨대 포스포리파제 C 에 의한 디아실 글리세롤 및 IP3 의 생성 및, 결과적으로, IP3 에 의한 칼슘 동원에 대한 화합물의 효과를 조사할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은, 예를 들어 G 단백질에, 직접 작용하여, 하류 사건에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 하류 효과인자에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다. 미각 신호 전달 및 위장 단백질 호르몬 신호 전달의 어세이 방법 및 전반적 리뷰에 대해, 예를 들어, Methods in Enzymology, vols. 237 및 238 (1994) 및 volume 96 (1983); Bourne et al., Nature, 10, 117-27 (1991); Bourne et al., Nature, 348, 125-32 (1990); Pitcher et al., Annu. Rev. Biochem., 67, 653-92 (1998); Brubaker et al., Receptors Channels, 8, 179-88 (2002); Kojima et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2, 665-68 (2002); Bold et al., Arch Surg., 128, 1268-73 (1993) 을 참조.
본 명세서에 기재되고 당기술분야에 공지된 어세이를 수행함으로써 미각 신호전달 폴리펩티드 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체에 대한 화합물의 효과를 조사할 수 있다. 이러한 신호전달 경로에 영향을 미치는 임의의 적합한 생리적 변화를 이용하여 본 발명의 세포에 대한 화합물의 영향을 평가할 수 있다.
임의의 상기 어세이에서 신호 전달에 대한 화합물의 효과를 다양한 방법으로 탐지 또는 측정할 수 있다. 예를 들어, 전달물질 방출, 호르몬 방출, 공지 및 특징 불명의 유전 마커 둘다의 전사적 변화 (예를 들어, 노던 블롯), 세포 성장 또는 pH 변화, 이온 플럭스, 인산화, 탈인산화와 같은 세포 대사 변화, 및 Ca2+, IP3, DAG, PDE, cGMP 또는 cAMP 와 같은 세포내 2차 메신저의 변화와 같은 효과를 탐지 또는 측정할 수 있다. 2차 메신저 수준의 변화는, 예를 들어, 형광 Ca2+ 지시 염료 및 형광 이미징을 이용하여 임의로 측정할 수 있다.
일부 구현예에서 수용체 활성을 보고하는, 이온- 또는 전압-민감성 염료를 로딩한 세포를 이용하여, G-단백질-연합 수용체에 대한 화합물의 효과를 측정할 수 있다. 그러한 단백질의 활성을 조사하는 어세이에서는, 다른 G-단백질-연합 수용체에 대한 공지된 아고니스트 및 안타고니스트를 시험 화합물의 활성을 평가하는 음성 또는 양성 대조군으로서 사용할 수 있다. 조정성 화합물을 식별하기 위해, 이온-민감성 또는 막-전압 형광 지표를 각각 사용하여 세포질 내 이온 수준 또는 막 전압의 변화를 모니터링할 수 있다. 이용될 수 있는 이온-민감성 지표 및 전압 탐침 중에는 Molecular Probes 또는 Invitrogen 에 의해 판매되는 것들이 있다. G-단백질-연합 수용체에 대해, lax G-단백질 예컨대 Ga15 및 Ga16 을 선택한 어세이에 사용할 수 있다 (Wilkie et al., 1991, PNAS 88, 10049-53). 그러한 lax G-단백질은 광범위한 수용체의 연합을 가능하게 한다.
세포질 칼슘 이온 수준의 변화를 계산하는 것에 의해 화합물의 효과를 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, IP3 와 같은 2차 메신저의 수준을 측정하여 G-단백질-연합 수용체 기능을 평가할 수 있다 (Berridge & Irvine, 1984, Nature, 312, 315-21). 그러한 G-단백질-연합 수용체를 발현하는 세포는 이온 채널 활성화를 통해 그리고 세포내 저장고 둘다로부터의 기여의 결과로서 세포질 칼슘 수준의 증가를 나타낼 수 있으며, 그 경우 내부 저장고로부터의 칼슘 방출로 초래되는 형광 반응을 구별하는 EGTA 와 같은 킬레이팅제를 임의로 보충한, 칼슘 미함유 완충제 중에서 그러한 어세이를 실시하는 것이 바람직할 수 있지만 필수적이지는 않다.
활성화되었을 때 세포내 시클릭 뉴클레오티드, 예를 들어, cAMP 또는 cGMP 의 수준의 변화를 초래하는 단백질의 활성을 측정하는 것에 의해, 아데닐일 시클라제와 같은 효소를 활성화 또는 저해하는 것에 의해 화합물의 효과를 측정할 수 있다. 시클릭 뉴클레오티드-게이티드 이온 채널, 예를 들어, cAMP 또는 cGMP 의 결합에 의해 활성화되었을 때 양이온에 투과성인 간상 광수용체 세포 채널 및 후각 뉴런 채널이 존재한다 (예를 들어, Altenhofen et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 9868-72 및 Dhallan et al., 1990, Nature, 347, 184-87 을 참조). 단백질의 활성화가 시클릭 뉴클레오티드 수준 저하를 초래하는 경우에는, 어세이에서 화합물을 세포에 첨가하기 전에, 세포내 시클릭 뉴클레오티드 수준을 상승시키는 작용제, 예를 들어, 포스콜린에 세포를 노출시키는 것이 바람직할 것이다.
면역검정 또는 바이오검정을 이용하여 세포내 cAMP 또는 cGMP 수준의 변화를 계산하는 것에 의해 (Simon, 1995, J. Biol. Chem., 270, 15175-80; Felley-Bosco et al., 1994, Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol., 11, 159-64; 및 미국 특허 제 4,115,538 호), 또는 예를 들어, 미국 특허 제 5,436,128 호에 따라 포스파티딜 이노시톨 (PI) 가수분해를 조사하는 것에 의해 화합물의 효과를 측정할 수 있다.
또한 전사 수준이 전사 계산될 수 있다. 관심 대상의 단백질을 함유하는 인간 세포 또는 세포막을 화합물과, 임의의 상호작용을 초래하기에 충분한 시간 동안 접촉시킬 수 있고, 그 후 유전자 발현 수준을 측정한다. 그러한 상호작용을 초래하는 시간 길이는 경시적 추이를 쫓고 전사 수준을 시간의 함수로서 측정하는 것에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 전사의 양은 적합한 것으로 당업자에게 알려진 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 관심 대상의 단백질의 mRNA 발현을 노던 블롯을 이용하여 탐지하거나, 폴리펩티드 생성물을 면역검정 또는 바이오검정을 이용하여 식별할 수 있다. 대안적으로, 미국 특허 제 5,436,128 호에 기재된 바와 같이 리포터 유전자(들)을 이용하는 전사-기반 어세이를 이용할 수 있다. 리포터 유전자(들)은, 예를 들어, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제, 반딧불이 루시퍼라제, 박테리아 루시퍼라제, 베타갈락토시다제 및 알칼리성 포스파타제일 수 있다. 또한, 관심 대상의 단백질은 2차 리포터 예컨대 녹색 형광 단백질에의 부착을 통해 간접적 리포터로서 작용할 수 있다 (예를 들어, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64 를 참조).
그 후 전사의 양을 화합물의 부재시 동일 세포 내의 전사의 양과 비교한다. 대안적으로, 전사의 양을 관심 대상의 단백질을 결여하는 실질적으로 동일한 세포 내의 전사의 양과 비교할 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 동일한 세포는, 그로부터 재조합 세포가 제조되었지만 이종 DNA 를 도입하여 변경되지 않은 동일한 세포에서 유래할 수 있다. 전사의 양의 임의의 차이는 화합물이 관심 대상의 단백질의 활성을 특정 방식으로 변경했음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물을 전사의 아고니스트 또는 안타고니스트와 조합하여 투여하여, 화합물이 아고니스트 또는 안타고니스트의 활성을 변경할 수 있는지 여부를 확인한다.
시험되는 화합물은 임의의 소형 화학 화합물, 또는 생물 물질 또는 실체, 예컨대 단백질, 아미노산, 당, 핵산 또는 지질일 수 있다. 대안적으로, 시험되는 화합물은 미각 신호전달 단백질의 변이체일 수 있다. 전형적으로, 화합물은 소형 화학 분자 및 펩티드일 수 있다. 본질적으로 본 발명의 어세이에서 임의의 화학 화합물을 잠재적 화학감각 수용체 리간드로서 사용할 수 있지만, 대개 수성 또는 유기 용액에 용해된 화합물을 사용한다. 어세이 단계를 자동화함으로써 (예를 들어, 로봇식 어세이에서 마이크로타이터 플레이트 상의 마이크로타이터 형식으로), 어세이를 이용하여 대형 화학물질 라이브러리를 스크리닝할 수 있다.
국소적 호르몬 농도
장내분비 세포에 의해 분비되는 소화관 호르몬은 그것의 기저측면으로부터 장간막 정맥 순환 내로 방출된다. 그러므로, 이러한 호르몬 모든 장간막 정맥 유출을 배출하는 문맥 부위를 통과한다. 소화관 호르몬, 전형적으로 펩티드는 또한 신경전달물질이기도 하므로, 소화관 및 간에서 나오는 구심성 신경 말단을 자극할 수 있다. CCK 가 구심성 미주신경 활성화를 야기하는 것 및 그 생리적 효과가 대부분 이러한 신경 활성화에 기인한다는 것이 잘 인식되어 있다. GLP-1, 옥신토모듈린, PYY 및 GIP 와 같은 호르몬, 및 그들의 DPP-IV 분해 후 붕괴 산물은 소화관 신경 수준에서 생리적 효과를 미칠 수 있고, 문맥 수용체/신호전달 경로를 활성화하여 간 구심성신경의 활성화를 야기할 수 있다. GLP-1 이 글루코스-의존성 인슐린 분비를 야기하는 작용은 주로 신경 활성화를 통해 일어나는 것으로 여겨지며, 이때 방출후 DPP-IV 에 의한 그의 분해가 즉시 시작되어 그의 순환 반감기가 2 분 미만이 된다. 더욱이, GLP-1 에 대한 문맥:동맥 기울기가 크고 (>2:1), 이 때문에 베타 세포에서의 그의 내분비 기능은 극히 비효율적이다. 그의 문맥 대 말초 기울기 및 소화관 구심성 신경을 활성화시키는 신경전달물질로서의 그의 작용, 및 간 구심성신경의 문맥 활성화를 야기하는 그의 역할을 고려할 때, GLP-1 의 생리적 및 약리적 작용이 GLP-1 의 순환 말초 (동맥 또는 간 뒤 정맥) 농도의 큰 변동 (및 심지어 아마 탐지불가능한 변경) 을 수반하지 않고 일어날 수 있다는 것이 타당하다고 생각된다. 그러므로 GLP-1 은 신경전달물질이지만 순환 내로 유출되는 노르에피네프린과 유사하다; GLP-1 처럼, 노르에피네프린은 말초에 주입되어 호르몬으로서 작용하여 그의 생리적 기능의 대부분을 재현할 수 있다. 이처럼, 일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법은 소화관 호르몬의 문맥 농도를 증강시키는 동안 말초 농도를 최소로 증대시킴으로써 혈당 및 체중 감소에 유익한 영향을 미친다.
조합
화학감각 수용체 리간드는 단독으로 또는 서로 조합되어 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드 또는 그의 조합이 1 종 이상의 대사성 화학감각 수용체 리간드, 예를 들어, 대사물(들)과 함께 투여된다. 각각의 화학감각 수용체 리간드 (즉, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 신맛, 및/또는 담즙산 수용체에 결합하고/거나 그 수용체들을 조정하는 리간드) 의 투여량은 본 명세서에 개시되고 실시예에 제시된 방법을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 용량 (maximal response dose) 및 최대 허용 용량 (maximum tolerated dose) 은 본 명세서에 개시되고 실시예에 제시된 동물 및 인간 실험 프로토콜을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 용량 또는 최대 허용 용량의 퍼센트로서 나타내는, 부가적 상대적 투여량은 프로토콜을 통해 용이하게 얻어진다.
예시적인 용량-반응 실험에서, 동물 모델 (예를 들어 당뇨병 또는 비만 랫트 모델) 에서 5 종의 화학감각 수용체에 대응하는 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀전, 및 케노데옥시콜산) 및 글루코스를 개별적으로 투여하여 각각의 화학감각 수용체 리간드에 대한 최적 용량 (optimum dose) 을 결정한다. 화학감각 수용체 리간드를 양 (㎎/㎏/분) 을 증가시키면서 개별적으로 투여하며, 이 경우 각각의 대상에게 설정된 ㎎/㎏/분 용량을 투여하고, 용량을 이러한 설정된 수준에서 규정된 기간 동안 유지한다. 혈액 시료를 기간 전체 동안 빈번한 간격으로 (예를 들어, 매 1, 2, 또는 5 분 마다) 수집하고 호르몬 수준에 대해 어세이했다. 어세이되는 호르몬에는 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린 C-펩티드, 및 GLP-2 가 포함된다. 각각의 화학감각 수용체 리간드에 대해 최대 반응 용량의 50% 및 최대 허용 용량의 50% 를 결정한다.
일부 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 최대 반응 용량의 50% 인 농도로 투여한다. 다른 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 최대 허용 용량의 50% 인 농도로 투여한다. 화학감각 수용체 리간드를 최대 반응 용량 또는 최대 허용 용량의 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (그안의 모든 정수를 포함) 로서 투여할 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기재되는 화학감각 수용체 리간드를 그들 각각의 수용체에 대한 화학감각 수용체 리간드의 설정된 효력 범위 또는 한계까지 투여할 수 있다. 예를 들어, 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드에 대한 상기 표에서, 단맛 효력은 수크로스 (=1.0) 에 대한 동등한 중량 비교에 기초하는 상대적 단맛으로서 표현될 수 있다. 이처럼, 예를 들어 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하루에 수크로스의 단맛 효력의 약 100× 이상, 약 200× 이상, 약 300× 이상, 약 400× 이상, 약 500× 이상, 약 600× 이상, 약 700× 이상, 약 800× 이상, 약 900× 이상, 약 1000× 이상, 약 1500× 이상, 약 2000× 이상, 약 2500× 이상, 약 3000× 이상, 약 4000× 이상, 약 5000× 이상, 7500× 이상, 또는 10000× 이상인 투여량으로 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하루에 수크로스의 단맛 효력의 약 100× 내지 10000×, 약 500× 내지 5000×, 약 700× 내지 약 4000× 또는 약 1000× 내지 약 3000× 인 투여량으로 투여할 수 있다. 다른 화학감각 수용체에 대한 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드는 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효력 기준에 따라 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, Labeled Magnitude Scale 은 쓴맛 또는 짠맛 감각의 지각 강도 또는 효력의 측정을 가능하게 한다. 예를 들어, Green et al., 1996, Chemical Senses 2: 323-334 를 참조. 이렇게 측정된 강도는 그 후 NaCl 염 또는 퀴닌과 같은 기준 표준과 비교될 수 있다. 용량 투여는, 예를 들어, 수크로스의 단맛 효력의 약 1000× 이상, 퀴닌의 쓴맛 효력의 약 2× 이상 등의 전달로 표현될 수 있다. 또한, 특정 수용체에 대한 복수의 리간드를 사용하여 원하는 효력 용량을 달성할 수 있다; 예를 들어, 2 종 이상의 단맛 리간드를 사용하여 수크로스의 단맛 효력의 약 1000× 를 달성할 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기재되는 화학감각 수용체 리간드를 중량 측정에 의해 투여할 수 있다. 예로서, 단맛, 감칠맛, 및 쓴맛 수용체 리간드 (예를 들어, 수크랄로스, 글루코스, 일나트륨 글루타메이트, 퀴닌) 를 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏ (그 안의 모든 정수를 포함) 의 양으로 투여할 수 있다. 지방 수용체 리간드 (예를 들어, Intralipid®) 를 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 전달되는 농도가 약 0.5 ~ 약 20% 용액인 에멀전/용액으로서 투여할 수 있다. 유사하게, 담즙산 수용체 리간드 (예를 들어, 케노데옥시콜산, 또는 CDC) 를 1 ~ 10 ㎖/분 으로 전달되는 농도가 약 1 ~ 약 50 mMol 인 용액으로서 투여할 수 있다. 글루코스 및 글루타메이트와 같은 비제한적 예를 포함하는 대사물을 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ (그 안의 모든 정수를 포함) 의 양으로 투여할 수 있다.
중량에 의한 또다른 용량 투여는 수크로스와 같은 천연 리간드의 특정 배수를 달성하는 화학감각 수용체 리간드의 중량에 기초할 수 있다 (예를 들어, 단맛이 100 grams 의 수크로스 이상인 투여량). 예를 들어, 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 하루에 100 grams 이상, 500 grams 이상, 750 grams 이상, 1000 grams 이상, 1250 grams 이상, 1500 grams 이상, 1750 grams 이상, 2000 grams 이상, 2500 grams 이상, 3000 grams 이상, 4000 grams 이상, 5000 grams 이상, 또는 10000 grams 이상의 수크로스의 단맛 효력과 동등한 투여량으로 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 하루에 약 100 내지 10000 grams, 약 500 내지 5000 grams, 약 750 내지 약 4000 grams 또는 약 1000 내지 약 3000 grams 의 수크로스의 단맛 효력과 동등한 투여량으로 투여할 수 있다. 다른 화학감각 수용체에 대한 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드를 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효력 기준에 따라 유사한 방식으로 투여할 수 있다. 용량 투여를, 예를 들어, 약 1000 grams 이상의 수크로스의 단맛 효력, 약 2 grams 이상의 퀴닌의 쓴맛 효력 등의 전달로 표현할 수 있다. 또한, 특정 수용체에 대한 복수의 리간드를 사용하여 원하는 효력 용량을 달성할 수 있다; 예를 들어, 2 종 이상의 단맛 리간드를 사용하여 약 1000 grams 의 수크로스와 동등한 단맛 효력을 달성할 수 있다.
화학감각 수용체 리간드의 조합을 단일 조성물로 또는 복수의 조성물로 투여할 수 있다. 복수의 조성물을 동시에 또는 이시에 투여할 수 있다. 조성물을 상이한 전달 형태 (즉, 정제, 분말, 캡슐, 겔, 액체, 영양 보충제, 조제 식료품 (예를 들어 의료용 식품, 바, 겔, 액체 등) 및 이러한 형태의 임의의 조합으로 투여할 수 있다.
1 개의 비제한적 예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 정제를 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 또다른 정제와 동시에 투여하여 원하는 투여량을 제공한다. 추가 예에서, 2 개의 정제를 이시에 투여한다. 또다른 비제한적 예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)의 원하는 조합을 함유하는 정제를 투여하여 완전한 투여량을 제공한다. 전달 형태, 조성, 및 전달 횟수의 임의의 조합이 본 명세서에서 고려된다.
본 발명에 의해 제공되는 조성물의 성분은 개별 성분 및 성분들의 상대적 비율 둘다의 면에서 다를 수 있다. 여러 구현예에서, 약물 조합으로부터 원하는 상승 활성이 달성되도록 성분들의 상대적 비율이 최적화된다. 예를 들어, 2 종의 성분, 예를 들어, 2 종의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물, 또는 이들을 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 성분들은, 예를 들어, 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:200, 1:300, 1:400, 1:500, 1:1000 등의 비율로 존재할 수 있다. 3 종의 성분, 예를 들어, 2 종의 비대사성 화학감각 수용체 리간드, 및 대사성 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물 또는 이들을 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 성분들은, 예를 들어, 약 1:1:1, 2:1:1, 2:2:1, 3:1:1, 3:3:1, 3:2:2, 3:3:2, 3:2:1, 4:1:1, 4:4:1, 4:2:2, 4:4:2, 4:2:3, 4:3:3, 4:4:3, 4:2:1, 5:1:1, 5:5:1, 5:2:1, 5:3:1, 5:3:2, 5:3:4, 5:5:2, 5:5:3, 5:5:4, 10:1:1, 10:10:1 등의 비율로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 혼합식을 모방하도록 선택되는 조합 치료를 제공한다. 예를 들어, 1 종 이상의 탄수화물 (단맛), 및 1 종 이상의 단백질 (감칠맛) 을 2 종 또는 3 종의 조합으로 사용할 수 있다. 조합을 본 명세서에 기재되는 방법을 이용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 조합은 상태의 치료에 바람직한 호르몬 방출, 글루코스 저하 및 식욕 억제를 초래한다. 여러 구현예에서, 다른 화학감각 수용체에 특이적인 부가적 리간드 (예를 들어, 테이스턴트) 를 평가하고 본 발명의 방법을 사용하여 적절하다고 결정된 조합에 포함시킬 수 있다. 5 종의 테이스턴트 T1-T5 (각각, 단맛, 쓴맛, 감칠맛, 지방 및 담즙산) 를 고려하는 경우, 모든 5 종의 테이스턴트의 조합은 1 개이고 (T1T2T3T4T5); 4 종의 테이스턴트의 조합은 5 개가 가능하고 (T1T2T3T4, T1T2T3T5, T1T2T4T5, T1T3T4T5, T2T3T4T5); 3 종의 테이스턴트의 조합은 10 개가 가능하고 (T1T2T3, T1T2T4, T1T2T5, T1T3T4, T1T3T5, T1T4T5, T2T3T4, T2T3T5, T2T4T5, T3T4T5) 2 종의 테이스턴트의 조합은 10 개가 가능하다 (T1T2,T1T3,T1T4,T1T5,T2T3,T2T4,T2T5,T3T4,T3T5,T4T5).
일부 구현예에서, 1 종 이상의 비대사성 화학감각 수용체 리간드를 단독으로 또는 다른 비대사성 화학감각 수용체 리간드와의 조합으로 투여한다. 다른 구현예에서, 1 종 이상의 비대사성 화학감각 수용체 리간드를 1 종 이상의 대사성 화학감각 수용체 리간드와의 조합으로 제공한다. 일부 구현예에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드를 대사성 화학감각 수용체 리간드 전에 투여한다. 다른 구현예에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드를 대사성 화학감각 수용체 리간드 후에 투여한다. 또다른 구현예에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드를 대사성 화학감각 수용체 리간드와 유사한 시간에 투여한다. 특정 경우에, 1 종 이상의 대사성 화학감각 수용체 리간드는 식품에서 유래한다. 특정 양상에서, 원하는 조합은 음십 섭취로 초래되는 호르몬 신호전달 및 분비를 증강 및 증폭시킨다. 조합의 비제한적 예는 당 투여 이전, 이후, 또는 그와 동시의 수크랄로스 투여이다. 일부 양상에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드는 하부 장관에 전달되고, 대사성 화학감각 수용체 리간드는 상부 장관에 전달된다. 대사성 화학감각 수용체 리간드는 하부 장관에도 존재할 수 있고 또는 존재하지 않을 수 있다. 다른 양상에서, 비대사성 화학감각 수용체 리간드는 대사성 화학감각 수용체 리간드와 동일한 위장 영역에 전달된다.
1 종 초과의 화학감각 수용체 리간드가 1 종 이상의 다른 리간드 또는 화합물과의 조합으로 사용되는 경우, 조합 치료 요법에는, 1 종의 화합물의 투여가 두번째 또는 부가적 조합 작용제를 이용하는 치료 이전, 동안, 또는 이후에 개시되고, 임의의 다른 조합 작용제를 이용하는 치료 동안의 임의의 시점까지 또는 임의의 다른 작용제를 이용하는 치료의 종결 이후까지 계속되는 치료 요법이 포함되는 것으로 이해된다. 또한 치료 요법에는 조합으로 사용되는 작용제들이 동시 또는 이시에 및/또는 치료 기간 동안 감소 또는 증가되는 간격으로 투여되는 치료 요법이 포함된다. 조합 치료에는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시점에 개시 및 중단되는 주기적 치료가 포함된다.
지시
본 명세서에서 제공되는 구현예의 방법은 화학감각 수용체와 연관되는 상태 또는 장애의 치료를 위해 지시된다. 구체적으로, 이러한 상태는 화학감각 수용체 자극으로 조절되는 대사성 호르몬의 조정이 원하는 효과를 낳는 상태를 포함한다. 본 명세서의 구현예의 조성물 및 방법을 이용하는 치료가 고려되는 화학감각 수용체와 연관되는 상태 중에는 대사 증후군, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 비만, 폭식증, 원치 않는 식품 갈망, 식품 의존증, 식품 섭취 감소 또는 체중 감소 또는 체중 감소 유지의 소원, 거식증, 당불내성, 임신성 당뇨병 (GDM), 공복 혈당 이상 (IFG), 이상지질혈증, 식후 이상지질혈증, 과지질혈증, 과중성지방혈증, 후 과중성지방혈증, 인슐린 저항성, 뼈 손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴행성 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비알코올성 지방간염 (NASH), 우울증, 기분 장애, 소화관의 면역 장애 (예를 들어, 만성소화장애증), 장 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 또는 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대, 예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병, 및 단장 증후군이 있다. 예를 들어, 허약, 거식증, 악액질, 제지방체중 손실, 식품 연관 또는 식품-유도 구역 및 구토, 식품 알러지, 식품 연관 혐오 반응과 같은 장애가 화학감각 수용체 안타고니스트로 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법은 대사 장애, 질환 또는 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 지시된다. 대사 장애, 질환 또는 결함에는 에너지 항상성에 있어서의 장애, 질환 또는 결함 및 연료 항상성에 있어서의 장애, 질환 또는 결함이 포함된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법은 에너지 항상성과 연관되는 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 지시된다. 에너지 항상성은 일반적으로 식품 섭취 및 에너지 소비와 연관되는 신호전달 경로, 분자 및 호르몬과 관련된다. 에너지 항상성과 연관되는 장애, 질환 및 결함에는 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 전당뇨병, 공복 혈당 이상 (IFG), 및 임신성 당뇨병 (GDM) 이 비제한적으로 포함된다. 일부의 경우 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법은 제 I 형 또는 제 II 형 당뇨병의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 지시된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법은 연료 항상성과 연관되는 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 지시된다. 연료 항상성과 연관되는 장애, 질환 및 결함에는 비알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비알코올성 지방간염 (NASH), 과지질혈증, 후 과중성지방혈증, 과중성지방혈증, 인슐린 저항성 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 구현예는 장내분비 세포 호르몬 (예를 들어, GLP-1 또는 GIP) 의 조정으로 초래되는 글루코스 수준의 제어 또는 인슐린 분비의 증가가 유익한 상태를 치료하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 상태에는, 대사 증후군, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당불내성, 및 환자가 당불내성을 겪는 상태를 포함하는 관련 상태가 비제한적으로 포함된다.
또한 구현예는 관강내 화학감각 자극에 반응하여 소화관으로부터 나오는 신경 및 호르몬 신호의 방출을 통한 인슐린 생성 및 분비 세포 (베타 세포) 의 성장 (증식), 및/또는 생성 (신생), 및/또는 세포 사망 (어팝토시스) 의 예방을 조정하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. GLP-1, PYY, GLP-2 및 가스트린과 같은 소화관 호르몬 모두가 베타 세포 보존 또는 베타 세포량 증대 과정에 연루된다고 시사되었다. 하나의 양상에서, 화학감각 자극은 신경 신호와 연합된 호르몬 신호를 제공한다. 호르몬 신호는 신경 신호 이전, 이후 또는 그와 유사한 시간에 발생할 수 있다.
또한 구현예는, 예를 들어, PYY, 옥신토모듈린, 및/또는 CCK 의 조정으로부터 초래되는 식욕 억제가 유익한 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 상태에는, 비만, 폭식증, 원치 않는 식품 갈망, 식품 섭취 감소 또는 체중 감소 또는 체중 감소 유지의 소원, 및 관련 상태가 비제한적으로 포함된다.
또한, 예를 들어, GLP-2 의 조정으로부터 초래되는 소화관 세포의 증식이 유익한 상태, 예컨대, 단장 증후군, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 및 장 손상을 초래하는 다른 상태, 예컨대 골다공증을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.
치료 방법
글루코스 대사 장애
본 명세서에 기재되는 여러 구현예는 글루코스 대사 장애 및 그의 연관 상태를 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
예를 들어, 본 명세서에서는 대상에게 본 명세서에 기재되는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 예컨대 1차성 본질적 당뇨병 예컨대 제 I 형 당뇨병 또는 제 II 형 당뇨병 (NIDDM) 및 2차성 비본질적 당뇨병이 있는 포유류 대상을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에 따르면 당뇨병과 연관되는 죽상동맥경화증, 비만, 고혈압, 과지질혈증, 지방간 질환, 신장병증, 신경병증, 망막병증, 족부 궤양형성 및 백내장과 같은 당뇨병의 증상 또는 당뇨병의 증상을 발달시킬 기회가 감소될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 방법 및 조성물은 과혈당증 및 인슐린 저항성 또는 저 인슐린 수준과 연관되는 질환 및 증상을 예방 또는 개선하는데 유용하다. 개별 환자에서 여러 연관 징후 및 증상이 공존할 수 있지만, 개체마다 인슐린 저항성의 영향을 받는 많은 생리적 시스템의 취약성에 차이가 있으므로, 많은 경우에 오직 1 가지 증상이 우세할 것이다. 그럼에도 불구하고, 과혈당증 및 인슐린 저항성이 많은 질환 상태의 주 원인이므로, 이러한 세포 및 분자 결함을 다루는 작용제는 과혈당증 및 인슐린 저항성으로 인한 또는 그로 인해 악화될 수 있는 임의의 기관계의 거의 모든 증상의 예방 또는 개선에 유용하다.
대사 증후군은 복부 비만, 인슐린 저항성, 당불내성, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증을 포함하는 대사 이상의 군이다. 이들 이상은 혈관 사건의 위험 증가와 연관되는 것으로 알려져 있다.
상기 제시된 인슐린 저항성과 관련된 대사 장애 외에도, NIDDM 환자에서는 과혈당증에 2차적인 질환 증상도 발생한다. 이들 증상에는 신장병증, 말초 신경병증, 망막병증, 미세혈관 질환, 사지의 궤양, 및 단백질의 비효소적 글리코실화의 결과, 예를 들어 콜라겐 및 다른 연결 조직의 손상이 포함된다. 과혈당증의 감쇠는 당뇨병의 이들 결과의 발생 속도 및 중증도를 감소시킨다. 본 발명의 조성물 및 방법은 당뇨병에서 과혈당증의 감소를 도우므로, 본 발명의 조성물 및 방법은 만성 과혈당증의 합병증의 예방 및 개선에 유용하다.
혈액 중 상승된 트리글리세리드 및 자유 지방산 수준은 인구의 상당한 부분에 영향을 미치고 죽상동맥경화증 및 심근경색증의 중요한 위험 인자이다. 본 명세서에서는 과지질혈증 환자에서 순환 트리글리세리드 및 자유 지방산을 감소시키는데 유용한 조성물 및 방법이 제공된다. 과지질혈증 환자는 흔히 상승된 혈액 콜레스테롤 수준도 가지며, 이는 심혈관 질환의 위험도 증가시킨다. 과지질혈증 환자에게 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 조성물에 더하여, 임의로 동일한 약학적 조성물 내로 통합된, HMG-CoA 리턱타제 저해인자 ("스타틴") 와 같은 콜레스테롤-저하 약물이 투여될 수 있다.
인구의 상당한 부분이 비알코올성 지방간염 (NASH) 으로도 알려진, 지방간 질환에 의해 영향을 받는다; NASH 는 종종 비만 및 당뇨병과 연관된다. 간세포에 트리글리세리드의 소적이 존재하는, 간 지방증은 간을 만성 염증에 취약하게 만들며 (생검 시료에서 염증성 백혈구의 침윤으로서 탐지됨), 이는 섬유증 및 간경변을 초래할 수 있다. 일반적으로 지방간 질환은 간세포 손상의 지표로서의 역할을 하는, 트랜스아미나제 ALT 및 AST 와 같은 간-특이적 효소의 상승된 혈청 수준의 관찰에 의해, 뿐만 아니라 간 부위의 통증 및 피로를 포함하는 증상의 제시에 의해 탐지되지만, 확정적 진단에는 종종 생검이 필요하다. 기대되는 유익은 간 염증 및 지방 함량의 감소이며, 이는 섬유증 및 간경변을 향하는 NASH 의 진행의 감쇠, 중단, 또는 역전을 초래한다.
저인슐린혈증은 정상보다 적은 양의 인슐린이 전신을 순환하고 일반적으로 비만이 수반되지 않는 상태이다. 이러한 상태에는 제 I 형 당뇨병이 포함된다.
제 II 형 당뇨병 또는 비정상적 글루코스 대사는 다양한 인자에 의해 야기될 수 있고 이질적 증상들을 나타낼 수 있다. 이전에는 제 II 형 당뇨병이 비교적 구별되는 질환 실체로 여겨졌으나, 현재는 제 II 형 당뇨병 (및 그와 연관되는 과혈당증 또는 이상혈당증) 이 흔히 상기 대사 증후군을 포함하는 매우 광범위한 근본 장애의 현상임이 밝혀졌다. 이러한 증후군은 때때로 신드롬 X (Syndrome X) 로 언급되고, 당불내성에 더하여, 과인슐린혈증, 이상지질혈증, 고혈압, 내장 비만, 응고항진, 및 미세알부민뇨증을 포함하는 심혈관 질환 위험 인자의 군이다.
또한 본 명세서에서는 대상에게 본 명세서에 기재되는 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드를 상태 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 작용제는 경구 투여될 수 있고, 대안적으로, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 투여 경로에는 직장, 및 비경구, 주사 (예를 들어, 관내 장관 주사) 가 포함된다.
인간 및 비-인간 포유류 대상 둘다 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 여러 구현예에서, 본 발명은 당뇨병이 있거나, 있었거나, 있는 것으로 의심되거나, 당뇨병을 발달시킬 성향이 있는 광범위한 대상 포유동물, 특히, 인간 환자에서 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 당뇨병은 인슐린-의존성 당뇨병 (insulin-dependent diabetes mellitus: IDDM 또는 제 I 형 당뇨병) 및 비-인슐린-의존성 당뇨병 (non-insulin-dependent diabetes mellitus: NIDDM, 또는 제 II 형 당뇨병) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 당뇨병과 관련된 장애의 예는 기재된 바 있고, 내당능 장애 (IGT); 젊은이의 성인기 발병 당뇨병 (MODY); 요정증 (인슐린 수용체 돌연변이), 트로피컬 (tropical) 당뇨병, 췌장 질환 또는 수술에 2차성인 당뇨병; 유전적 증후군과 연관된 당뇨병 (예를 들어, Prader-Willi 증후군); 췌장염; 내분비병에 2차성인 당뇨병; 지방과다증; 및 대사 증후군 (증후군 X) 을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 조성물 및 방법을 사용하여 치료하기에 적당한 당뇨병 대상은 의사에 의해 쉽게 인식될 수 있고, 예를 들어, 공복 과혈당증, 내당능장애, 당화 헤모글로빈, 및, 경우에 따라서, 외상 또는 질병과 연관되는 케토애시도시스를 특징으로 한다. 과혈당증 또는 고혈당은 과잉량의 글루코스가 혈장 중에서 순환하는 상태이다. 이는 일반적으로 혈당 수준이 10+ mmol/L 이나, 15-20+ mmol/L 와 같은 수치에 도달하기 전까지는 증상 및 영향이 현저해지기 시작하지 않을 것이다. NIDDM 환자는 공복시 혈장 농도가 비정상적으로 높고, 식사 후 또는 내당능 시험으로 알려진 진단 시험 후에 글루코스의 세포 흡수가 늦다. NIDDM 은 인정된 기준 (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988) 에 근거하여 진단된다. 특정 대상에 대한 특정 화학감각 수용체 리간드 조성물의 최적 용량은 임상 상황에서 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다.
만성 신장 질환, 당뇨병성 신장병증, 황반 변성 및 당뇨병-연관 상태
본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법은 신장 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 당뇨병은 만성 신장 질환 및 신부전의 가장 흔한 원인이고, 새로운 사례 중 거의 44 퍼센트를 차지한다. 당뇨병은 제어되는 경우에도 만성 신장 질환 및 신부전으로 이어질 수 있다. 당뇨병이 있는 사람들의 대부분은 신부전으로 진행할 정도로 중증인 만성 신장 질환을 발달시키지 않는다. 미국에서는 거의 2천4백만명의 사람들이 당뇨병을 앓고 있으며, 거의 18만명의 사람들이 당뇨병의 결과인 신부전을 지닌채 살아간다. 높은 혈액 압력, 또는 고혈압은 당뇨병이 있는 사람들에서 신장 문제를 발달시키는 주요 인자이다.
사구체경화증으로 이어지는 사구체 혈관간 세포외 매트릭스 (ECM) 의 축적이 당뇨병성 신장병증 및 다른 만성 신장 질환에서 흔히 발견된다. 몇가지 일련의 증거는 그러한 만성 신장 질환에서 ECM 축적이 ECM 성분의 합성 증가 및 분해 감소 둘다로부터 초래됨을 시사하고, 사구체 및 사구 세포에서의 ECM 분해가 플라스미노겐 활성인자-플라스민-매트릭스 메탈로프로티나제-2 (MMP)-2 케스케이드에 의해 매개된다고 널리 인정되고 있다. 또한, 다양한 연구들은 혈관간 매트릭스 축적을 초래하는 것으로 알려진 실험적으로 유도된 사구 손상이 있는 동물로부터 수득된 사구체에서, 플라스미노겐 활성인자 (PA) 활성의 감소, 플라스민 활성의 감소, 또는 PA 저해인자 1 (PAI-1; 주 PA 저해인자) 의 수준의 증가를 보고했다 (Baricos, et al., "Extracellular Matrix Degradation by Cultured Mesangial Cells: Mediators and Modulators" (2003) Exp. Biol. Med. 228:1018-1022).
황반 변성 (AMD) 은 높은 시력을 담당하는, 황반으로 호칭되는, 망막 중심부의 광수용체의 상실이다. 황반 변성은 망막 색소 상피와 혈관 맥락막 사이의 막에 세포외 매트릭스 성분 및 다른 잔해물이 비정상적으로 축적되는 것과 연관된다. 이러한 잔해물-유사 물질은 드루젠 (drusen) 으로 호칭된다. 드루젠은 안저검사로 관찰된다. 정상적인 눈은 황반에 드루젠이 없을 수 있지만, 망막 주변에는 드루젠이 풍부할 수 있다. 황반 시력 상실의 부재시, 황반 내의 연질 드루젠의 존재는 AMD 의 조기 단계로 여겨진다.
맥락막 혈관신생 (CNV) 이 황반 변성에서 기타 안구 장애에 더하여 흔히 발생하고, 맥락막 내피 세포의 증식, 세포외 매트릭스의 과잉생산, 및 섬유혈관 망막하 막 형성과 연관된다. 망막 색소 상피 세포 증식 및 혈관생성 인자의 생산은 맥락막 혈관신생을 가져오는 것으로 보인다.
당뇨병성 망막병증 (DR) 은 모세혈관 기저막의 비후화 및 모세혈관의 혈관주위세포와 내피세포 사이의 접촉의 결여로 인해 당뇨병에서 발달하는 안구 장애이다. 혈관주위세포의 상실은 모세혈관의 누출을 증가시키고 혈액-망막 장벽의 붕괴를 초래한다.
증식성 유리체망막병증은 유리체 막의 내부 및 망막의 표면에서 세포막 및 섬유막의 세포 증식과 연관된다. 망막 색소 상피 세포 증식 및 이주가 이러한 안구 장애에서 흔하다. 증식성 유리체망막병증과 연관되는 막은 세포외 매트릭스 성분 예컨대 콜라겐 유형 I, II, 및 IV 및 피브로넥틴을 함유하고, 점점 섬유성으로 변한다.
본 명세서에 기재되는 구현예의 조성물은, 필요에 따라, 당업계에 공지된 1 종 이상의 표준 치료적 처치와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 당뇨병성 신장병증의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, ACE 저해인자, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARBS) 또는 임의의 다른 종래의 요법 예컨대, 예를 들어, 글루코스 관리와 조합되어 투여될 수 있다.
비만 및 섭식 장애
또한 본 명세서에서는 비만을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있는 조성물 및 방법이 제공된다. 높은 허리 대 엉덩이 비율이 특징인, 중심부 비만은 대사 증후군에 대한 중요 위험이다. 상기 기재된 바와 같이, 대사 증후군은 제 II 형 당뇨병, 고혈압, 높은 혈액 콜레스테롤, 및 트리글리세리드 수준을 종종 포함하는 의학적 장애의 조합이다 (Grundy SM (2004), J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6): 2595-600). 비만 및 다른 섭식 장애는, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2009/0062193 호, "Compositions and Methods for the Control, Prevention and Treatment of Obesity and Eating Disorders." 에 기재되어 있다.
"비만 (Obesity)" 은 일반적으로 체질량지수가 30 초과인 상태로 정의되지만, 체중 감소 또는 체중 증가 방지가 필요하거나 이를 원하는, 체질량지수가 30 미만인 사람을 포함하는, 임의의 대상이 비만 또는 과체중으로 여겨질 수 있다. 예를 들어, BMI 가 30 미만 및 25 및 25 초과 또는 미만인 대상도 본 발명의 대상에 포함된다. 병적 비만은 전형적으로 BMI 가 40 이상이 상태를 언급한다. 여러 구현예에서, 대상은 폭식 또는 식품 갈망과 같은 섭식과 연관된 상태를 겪고 있거나 그에 취약할 수 있다.
"대상 (subject)" 에는 인간과 같은 임의의 포유동물이 포함될 수 있다. "대상" 에는 애완동물 또는 가축 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 염소) 으로 길러지는 다른 포유동물도 포함될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 방법으로부터 유익을 얻을 수 있는 대상은 과체중 또는 비만일 수 있다; 그러나, 그들은 또한 말랐을 수도 있다. 본 명세서에서 제공되는 방법으로부터 유익을 얻을 수 있는 대상은 체중 감소를 원하거나, 폭식증과 같은 섭식 장애, 또는 식품 갈망과 같은 섭식 상태를 가질 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 방법으로부터 유익을 얻을 수 있는 대상은 식품 기호를 바꾸기를 원할 수 있다. 그들은 이들 상태 이외의 대사 장애 또는 상태를 가질 수 있다. 예시적인 대사 장애에는 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린-저항성, 및 이상지질혈증이 포함된다. 대상은 임의의 연령일 수 있다. 따라서, 이들 장애는 청년 및 성인 (예를 들어, 65 세 이하) 뿐만 아니라 유아, 어린이, 청소년, 및 노인 (예를 들어, 65 세 초과) 에서 발견될 수 있다.
"대사율 (metabolic rate)" 은 단위 시간 당 발생되는/소비되는 에너지의 양을 의미한다. 단위 시간 당 대사는 식품 소비, 열로 방출되는 에너지, 또는 대사 과정에 사용되는 산소에 의해 추정될 수 있다. 체중 감소를 원하는 경우 일반적으로 대사율이 높은 것이 바람직하다. 예를 들어, 대사율이 높은 사람은 대사율이 낮은 사람보다 활동시 더 많은 에너지를 소비할 수 있다 (그리고 더 많은 칼로리를 연소시킬 수 있다).
본 명세서에서 사용되는, "제지방질량 (lean mass)" 또는 "제지방체중 (lean body mass)" 은 근육 및 뼈에 관한 것이다. 제지방체중이 반드시 지방을 제외한 질량을 나타내는 것은 아니다. 제지방체중은 중추신경계 (뇌 및 척수), 골수 및 내장 내의 낮은 백분율의 지방 (대략 3%) 을 포함한다. 제지방체중은 밀도의 면에서 측정된다. 지방 질량 및 제지방 질량의 측정 방법에는, 수중 칭량, 공기 치환 플레디스모그래프, x-선, 2중 에너지 x-선 흡수측정 (DEXA) 스캔, MRI 및 CT 스캔이 비제한적으로 포함된다. 하나의 구현예에서, 지방 질량 및 제지방 질량은 수중 칭량을 사용하여 측정된다.
"지방 분포 (fat distribution)" 는 체내의 지방 축적물의 위치를 의미한다. 그러한 지방 축적물의 위치에는 피하, 내장 및 이소성 지방 저장소가 포함된다.
"피하 지방 (subcutaneous fat)" 은 피부의 표면 바로 밑에 있는 지질 축적물을 의미한다. 대상의 피하 지방의 양은 피하 지방의 측정에 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 피하 지방의 측정 방법은 당기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제 6,530,886 호에 기재되어 있다.
"내장 지방 (visceral fat)" 은 복부내 지방 조직으로서의 지방의 축적물을 의미한다. 내장 지방은 중요 기관을 둘러싸고 있으며, 간에 의해 대사되어 혈액 콜레스테롤을 생성할 수 있다. 내장 지방은 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군 및 심혈관 질환과 같은 상태의 증가된 위험과 연관되었다.
"이소성 지방 저장고 (ectopic fat storage)" 는 제지방체중을 구성하는 조직 및 기관 내부 및 주변의 질 축적물을 의미한다 (예를 들어, 골격근, 심장, 간, 췌장, 신장, 혈관). 일반적으로, 이소성 지방 저장고는 신체 내의 전형적인 지방 조직 저장소 이외의 지질 축적물이다.
지방 질량은 총 체질량의 백분율로서 표현될 수 있다. 일부 양상에서, 지방 질량은 치료 과정에 동안 1% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 25% 이상 감소한다. 하나의 양상에서, 대상의 제지방질량은 치료 과정 동안 감소되지 않는다.
또다른 양상에서, 대상의 제지방질량은 치료 과정 동안 유지 또는 증가된다. 또다른 양상에서, 대상은 저칼로리식 또는 제한식을 섭취하고 있다. "저칼로리식 (reduced calorie diet)" 은 대상이 하루에 동일한 대상의 보통식보다 더 적은 칼로리를 섭취하는 것을 의미한다. 하나의 경우에, 대상은 하루에 50 칼로리 이상 더 적게 소비한다. 다른 경우에, 대상은 하루에 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 칼로리 이상 더 적게 소비한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 내장 지방 또는 이소성 지방 또는 둘다의 대사율이 피하 지방의 대사율보다 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 더 높다. 하나의 양상에서, 방법은 좋은 지방 분포를 초래한다. 하나의 구현예에서, 좋은 지방 분포는 피하 지방 대 내장 지방, 이소성 지방, 또는 양쪽의 증가된 비율이다. 하나의 양상에서, 방법은, 예를 들어, 근육 세포량의 증가의 결과로서의, 제지방체중의 증가를 포함한다. 하나의 구현예에서, 대상의 피하 지방의 양이 약 5% 이상 감소된다. 다른 구현예에서, 대상의 피하 지방의 양은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하기 전에 비해 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다.
본 명세서에 기재되는 방법은 대상의 내장 지방의 양을 감소시키는데 사용될 수 있다. 하나의 경우에, 대상의 내장 지방이 약 5% 이상 감소된다. 다른 경우에, 대상의 내장 지방이 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하기 전에 비해 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다. 대상의 내장 지방은 내장 지방의 양을 측정하는데 이용가능한 임의의 수단을 통해 측정될 수 있다. 그러한 방법에는, 예를 들어, CT 스캐닝 및 MRI 를 이용하는 복부 단층촬영이 포함된다. 내장 지방을 측정하는 다른 방법이, 예를 들어, 미국 특허 제 6,864,415 호, 제 6,850,797 호, 및 제 6,487,445 호에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서, 대상의 이소성 지방의 축적을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는 방법으로서, 대상의 이소성 지방의 축적을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는데 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 치료법은 일정한 기간에 걸쳐 대상에게 제공되는, 일련의 개별적 투여, 또는 치료 요법일 수 있다고 이해된다. 하나의 경우에, 대상의 이소성 지방의 양은 치료되지 않은 대상에 비해 약 5% 이상 감소된다. 다른 경우에, 이소성 지방의 양은 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다. 대안적으로, 대상의 이소성 지방의 양은 피하 지방에 비해 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 비례적으로 감소된다. 대상의 이소성 지방은 이소성 지방의 측정에 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
또다른 구현예에서, 인체측정 파라미터, 예를 들어, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 및 허리-대-엉덩이 비율을 변경하는 방법이 제공된다. 허리 둘레는 복부 비만의 척도이다. 하나의 구현예에서, 대상의 허리 둘레의 감소 방법으로서, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상의 허리 둘레를 감소시키기에 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 대상의 허리 둘레는 약 1% 이상 감소된다. 다른 구현예에서, 대상의 허리 둘레는 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하기 전의 대상에 비해 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 이상 감소된다. 하나의 구현예에서, 대상의 허리 둘레는 약 1 ㎝ 이상 감소된다. 다른 구현예에서, 대상의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하기 전의 대상에 비해 약 2 ㎝, 3 ㎝, 4 ㎝, 5 ㎝, 또는 6 ㎝ 이상 감소된다.
또다른 구현예에서, 대상의 엉덩이 둘레 감소 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상의 허리 둘레를 감소시키기에 효과적인 양으로, 이를 필요로 하는 대상에게, 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구현예에서, 대상의 엉덩이 둘레는 약 1% 이상 감소된다. 다른 구현예에서, 대상의 엉덩이 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하기 전의 대상에 비해 약 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 6% 이상 감소된다. 하나의 구현예에서, 대상의 엉덩이 둘레는 약 1 cm 이상 감소된다. 다른 구현예에서, 대상의 엉덩이 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하기 전의 대상에 비해 약 2 ㎝, 3 ㎝, 4 ㎝, 5 ㎝, 또는 6 ㎝ 이상 감소된다.
먼저 대상의 체중을 병적 비만보다 낮은 수준으로 감소시킨 후, 유효량의 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하여 대상의 체중을 추가로 감소시키는 것에 의하는, 병적 비만 대상에서 체중을 감소시키는 방법에 또한 제공된다. 대상의 체중을 병적 비만보다 낮은 수준으로 감소시키는 방법에는 칼로리 섭취 감소, 신체 활동 증가, 약물 요법, 배리애트릭 수술, 예컨대 위 우회술, 또는 선행 방법들의 임의의 조합이 포함된다. 하나의 양상에서, 치료제의 투여로 칼로리 섭취 감소가 초래되고, 이것이 대상의 체중을 추가로 감소시킨다. 또다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상의 체중을 추가로 감소시키기에 효과적인 양 및 요법으로 투여하는 것에 의하는, BMI 가 40 이하인 대상의 체질량지수 (BMI) 를 감소시키는 방법이 제공된다.
여러 구현예에서, 대사 장애를 발달시킬 위험을 감소시키는 방법으로서, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상의 체중을 감소시키거나 혈당을 제어하는데 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, 섭식 행동을 제어 또는 변경하는 방법으로서, 대상에 의한 섭식 행동을 제어 또는 변경하기에 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 폭식을 제어하는 방법으로서, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상에 의한 폭식을 제어 또는 제한하기에 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 하루 중 대상이 폭식할 가능성이 가장 높을 시점에 투여된다. 하나의 양상에서, 폭식은 1) 별도의 시간 내에 (예를 들어, 2 시간 내에), 대부분의 사람들이 유사한 시간 동안 유사한 상황 하에 먹는 것보다 확실히 많은 양의 식품을 먹는 것 및 2) 사건 동안 섭식에 대해 제어가 안된다는 느낌 (예를 들어, 섭식을 중단할 수 없거나 섭식 대상 및 양을 제어할 수 없다는 느낌) 이 특징이다. 폭식의 감소에는, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 부재시 빈도, 지속시간, 양 및 저항과 비교되는, 폭식 사건의 빈도, 폭식 사건의 지속시간, 폭식 사건 동안 소비되는 총량, 폭식 사건 발생에 저항하는 것의 어려움의 감소, 및 그들의 임의의 조합이 포함된다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 폭식 사건의 빈도의 감소를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 폭식 사건의 지속시간의 감소를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 폭식 사건 동안 소비되는 총량의 감소를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 폭식 사건의 발생에 저항하는 것의 어려움의 감소를 포함할 수 있다.
폭식의 징후의 일부는 육체적으로 배고프지 않을 때 대량의 식품을 먹는 것, 신속히 먹는 것, 섭식량에 대해 창피해서 식품을 숨기는 것, 불쾌할 정도로 배부를 때까지 먹는 것, 또는 그들의 임의의 조합을 포함한다. 많은 폭식가들이 감정적으로 먹는다. 즉, 그들의 폭식은 감정 상태에 의해 유발된다 (예를 들어, 일부 폭식가들은 슬플 때 먹으며, 일부는 행복할 때 먹고, 일부는 스트레스 받을 때 먹는다). 다수의 폭식가들이 불안 장애, 예컨대 강박 장애; 충동 억제 장애; 또는 인격 장애, 예컨대 경계선 인격 장애 또는 우울증을 앓는다. 하나의 구현예에서, 폭식은 스트레스 받는 상태에 대한 반응이다. 다른 폭식가들은 물질 남용자, 예컨대 약물 남용자 또는 알코올 남용자이다. 식욕이상항진증으로 진단받은 폭식가들과 같이, 폭식 장애가 있는 사람들 모두가 과체중인 것은 아니다.
폭식하는 대상은 종종 하루 중 특정 시간에 폭식하므로, 치료는 대상이 과식할 가능성이 가장 높은 시간에 맞춰 조정되어야 한다. 예를 들어, 대상이 주로 오후 7 시 후 밤에 폭식하는 경우, 대상은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 오후 7 시에 또는 그 직전에 투여받아야 한다. 하나의 구현예에서, 대상은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 폭식에 민감한 시점에 투여받는다. 다른 구현예에서, 대상은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 폭식에 민감해지기 전 약 5 분 이상, 약 15 분 이상, 약 30 분 이상, 약 45 분 이상, 약 1 시간 이상, 약 1 시간 30 분 이상, 또는 약 2 시간 이상 전에 투여받는다. 이 구현예에서 화학감각 수용체 리간드 조성물의 유효량은 대상의 폭식하려는 욕구를 제한 또는 제어하는데 효과적인 양이다. 그러므로, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 유효량은 대상 및 폭식하려는 욕구의 수준에 따라 변화할 것이다. 또한, 대상의 폭식하려는 욕구가 하루 중 한 시점에서 또다른 시점에서보다 약한 경우 그에 따라, 하루 중 대상이 폭식하려는 욕구가 더 약한 시점에 더 적은 용량을 제공하고, 하루 중 대상이 폭식하려는 욕구가 더 강한 시점에 더 많은 용량을 제공하도록 투여량이 조정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 대상은 폭식하려는 욕구가 높은 시점에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 최고 투여량을 투여받는다. 다른 구현예에서, 대상은 높은 폭식하려는 욕구를 갖기 전 약 5 분 이상, 약 15 분 이상, 약 30 분 이상, 약 45 분 이상, 약 1 시간 이상, 약 1 시간 30 분 이상, 또는 약 2 시간 이상 전에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 최고 투여량을 투여받는다.
또다른 구현예에서, 대상의 식품 기호를 변경하는 방법으로서, 화학감각 리간드 수용체 조성물을 대상의 식품 기호를 변경하는데 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 조성물에 의해 표적화되는 화학감각 수용체는 해당 식품을 먹으려는 대상의 욕구에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 단맛 수용체에 대한 리간드를 포함하는 조성물은 단맛 식품에 대한 대상의 욕구를 감소시킬 수 있다. 그러므로, 여러 구현예에서, 치료제에 의해 형향을 받는 대상의 식품 기호는 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합에 대한 선호를 포함할 수 있다.
식품 기호의 변경에는, 치료의 부재시 빈도, 지속시간, 강도, 또는 저항성과 비교되는, 그러한 식품에 대한 기호의 감소, 그러한 식품의 섭취량의 감소, 하나의 식품 유형에 대한 기호가 또다른 식품 유형보다 강화되는 것, 그러한 식품에 대한 갈망의 빈도, 그러한 식품에 대한 갈망의 지속시간, 그러한 식품에 대한 갈망의 강도, 그러한 식품에 대한 갈망에 저항하는 것의 어려움, 그러한 식품에 대한 갈망에 반응하는 섭식의 빈도의 변화, 및 그들의 임의의 조합이 포함될 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합에 대한 대상의 기호를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합에 대한 대상의 갈망의 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합 등에 대한 대상의 갈망의 지속시간을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합에 대한 대상의 갈망의 강도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상이 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합에 대한 갈망에 저항하는 것의 어려움을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합에 대한 대상의 갈망에 반응하는 섭식의 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상의 단 식품, 풍미있는 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 그들의 임의의 조합의 섭식을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
장 손상의 치료
본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법은 단장 증후군 및 장관 기능 저하 (예를 들어, 소장 절제, 대장염, 장염, 염증성 장 증후군, 허혈성 장, 및 장에 대한 화학요법성 손상) 의 치료에 사용될 수 있다. 단장 증후군은 장관 절제에 의해 야기되는 증상들의 집합을 언급한다. 그것의 증상에는 난치성 설사, 탈수증, 다량영양소의 흡수장애, 체중 감소, 비타민 및 미량 원소의 흡수장애 및 영양실조가 포함된다. GLP-2 는 위배출을 둔화시키고, 장관 통과 시간을 증가시키고, 가장 급식-유도 위산 분비를 저해하는 것으로 알려져 있다. 공장조루술을 받은 환자는 종종 식사-자극 GLP-2 반응 장애, 및 이에 따른 흡수 장애를 갖는다. 공장조루술을 받은 환자에서 GLP-2 의 투여는 에너지의 장관 흡수 및 장관 습중량 흡수를 개선할 뿐만 아니라 고체 및 액체의 위 배출을 연장시키는 것으로 밝혀졌다. Jeppesen, P.B., 2003, "Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome," Journal of Nutrition 133 (11): 3721-4 를 참조. GLP-2 는 위 분비 및 위 운동성을 저해하는 것 외에도, 장관 성장을 자극하는 것으로 또한 보고되었다. Burrin et al., 2001, "Glucagon-like peptide 2: a nutrient-responsive gut growth factor," Journal of Nutrition 131 (3): 709 를 참조. 본 명세서에 기재되는 조성물의 투여를 통한 GLP-2 분비의 조정은 단장 증후군 및 장관 기능 저하 (비제한적인 예로서, 소장 절제, 대장염, 장염, 염증성 장 증후군, 허혈성 장, 및 장에 대한 화학요법성 손상) 의 치료를 제공할 수 있다.
특정 장관 위치에 대한 전달
L-세포의 밀도는 장의 길이를 따라 증가하며 밀도가 십이지장 수준에서 최저이고 직장에서 최고이다. 펩티드 YY 함량에 의해 평가할 때 L-세포 밀도는 십이지장으로부터 직장까지 약 80 배 증가한다. Adrian et al., Gastroenterology 1985; 89:1070-77 을 참조. 영양소 또는 담즙산염이 결장에 도달할 것이 예상되지 않고 하물며 직장에는 더더욱 그러하므로, 대사 조절에 있어서 이러한 L-세포의 메카니즘은 분명하지는 않다. 추측이지만, 결장 균무리에 의해 생성되는 산물이 미생물의 양 및 조성을 L-세포 센서를 통해 소화관에 알리고, 이 정보가 이번에는 소장과 상당히 다른 신경 지배를 받고 있는 결장 및 직장 부위에서 나오는 호르몬 및 신경 신호를 통해 CNS 로 전달되는 것이 가능하다. 본 발명의 기초는, 결장 및 직장에서의 신경내분비 세포의 역할과 관계없이, 대사 장애를 치료하는 목적에서 미각 및/또는 영양소 수용체의 1 종 이상의 자극 및 다른 자극물질의 제시를 통해, 이러한 세포를 그의 위치에 상관없이 (예를 들어, 상이한 개체, 및 당뇨병 환자는 이러한 세포의 분포 및 개수가 상이할 것으로 예상될 것이다) 자극하는 것이다.
상부 장관은 하부 장관과 상이한 EEC 를 갖는다. 예를 들어, CCK 및 GIP 는 상부 장관으로부터는 방출되지만 하부 장관으로부터는 전형적으로 방출되지 않으며, 이는 I- 및 K-세포가 주로 상부 소화관에 위치하는 것에 대응한다. 반대로, L-세포는 주로 하부 장관에 위치한다. 그러므로, 호르몬 방출 패턴은 화학감각 수용체 리간드- 및 조합-특이적일 뿐만 아니라 장 내 부위-특이적이기도 하다.
여러 구현예에서, 상부 장관에서 영양소의 감지 및/또는 대사가 하부 장관으로부터의 특정 반응을 증폭시키는 것으로 여겨진다. 더욱이, 상부 장관에 위치하는 L-세포는 하부 영역에 위치하는 L-세포와 다르게 행동하여, 화학감각 수용체 리간드의 표적화에 대한 또다른 수준의 제어를 제공할 수 있다. 예를 들어, 여러 구현예에서, 상부 장관에 전달되는 특정 화학감각 수용체 리간드 조합은 하나의 장애, 예를 들어, 당뇨병의 치료에 더 유리한 호르몬 방출 패턴을 나타낼 수 있지만, 하부 장관에 전달되는 그 동일한 조합은 상이한 장애, 예를 들어, 비만에 더 적절할 수 있다. 또한 동일한 조합이 상부 및 하부 장관 양쪽에 제시될 때 더 유리한 호르몬 프로파일을 생성할 수 있다고 여겨진다.
따라서, 본 명세서에 기재되는 여러 구현예는, 예를 들어 최적의 호르몬 패턴을 달성하기 위해, 특정 화학감각 수용체 리간드를 장의 하나 이상의 위치에 전달하도록 설계되어 있는 화학감각 수용체 리간드의 조합을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 제공되는 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 장의 하나 이상의 영역에 전달된다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위의 하류 또는 원위의 하나 이상의 영역에 전달된다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 상부 장관의 하나 이상의 영역에 전달된다. 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장, 또는 그들의 조합에 전달된다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 하부 장관의 하나 이상의 영역에 전달된다. 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 맹장, 결장, 직장, 또는 그들의 조합에 전달된다. 또다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장의 하류 또는 원위에 전달된다. 부가적 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 공장의 하류 또는 원위에 전달된다.
또다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 상부 장관의 하나 이상의 영역 및 하부 장관의 하나 이상의 영역에 전달된다. 예를 들어, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장 및 결장에 전달될 수 있다. 또다른 비제한적 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장 및 결장에 전달될 수 있다. 추가의 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위 및 장의 하나 이상의 영역 둘다에 전달된다. 예를 들어, 경구 제형은 일부 화학감각 수용체 리간드를 위에서 그리고 그 후 장 내로 방출할 수 있다. 제형 섹션에 더 많은 구현예들이 기재되어 있다.
화학감각 수용체 리간드의 장의 특정 영역 또는 위치에의 투여는 임의의 공지된 방법에 의해 달성된다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 설치류 또는 인간에서, 화학감각 수용체 리간드의 경장 투여 (enteral administration) 가 실시된다. 삽관/캐뉼라삽입은 약간 마취된 환자에서 실라스틱 관삽입으로 실시된다. 관은 유문후 영역 및 직장에 배치되고 가능한 한 깊이 진행된다. 이들 위치는 별도로 탐구되고 상부 장관에서 감지되는 식품과 함께 하부 장관에 신호를 제공할 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 화학감각 수용체 리간드를 장의 표적 영역 또는 위치에 전달하는 경구 전달을 위한 조절 방출형 조성물로 제형화된다. 또다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 장관, 예를 들어, 직장 또는 결장의 표적 영역 또는 위치에 전달하기 위한 좌제, 세척제 (douche), 세정제 (wash) 등으로서 직장 전달을 위해 제형화된다. 일부 양상에서, 전달은 미뢰를 지난 어느 부위에서나 시작되어, 예를 들어, 위 내에서 화학감각 수용체 리간드가 부분적으로, 상당히, 우세하게 방출되어, 자연 흐름으로 화학감각 수용체 리간드가 장의 하나 이상의 영역에 전달될 수 있다. 이러한 전달 방법은 장의 특정 영역에의 표적화 전달과 조합될 수 있다.
화학감각 수용체 리간드가 위장관의 2 개 이상의 영역에 전달되는 경우, 리간드는 임의의 비율 및 방식으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 화학감각 수용체 리간드는 특정 영역으로, 예컨대 예를 들어, 단맛 수용체 리간드는 회장, 감칠맛 수용체 리간드는 결장으로 표적화되어 전달되며, 또는 또다른 예에서, 쓴맛 수용체 화합물은 위, 단맛 수용체 리간드는 십이지장, 담즙산염은 결장으로 표적화되어 전달된다. 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소화관의 각각의 영역에 특정 비율로 전달된다. 하나의 비제한적 예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드는 위에 20%, 장에 80%, 장의 2 개 이상의 영역에 동일하게, 또는 임의의 다른 고려되는 비율로 전달될 수 있다.
투여
조합 요법
본 명세서에 기재되는 여러 구현예의 조성물은 본 명세서에 기재되는 임의의 상태의 치료를 위한 공지된 요법과 동시투여될 수 있다. 동시투여는 상가효과 또는 상승효과를 또한 제공하여, 공지된 요법, 본 명세서에서 기재되는 조성물, 또는 양쪽의 투여량을 낮출 필요를 초래할 수 있다. 동시투여의 부가적 유익은 임의의 공지된 요법과 연관되는 독성의 감소를 포함한다.
동시투여는 별도의 조성물로 동시에 투여하는 것, 별도의 조성물로 이시에 투여하는 것, 또는 2가지 작용제가 존재하는 하나의 조성물로 투여하는 것을 포함한다. 이처럼, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 조성물 및 공지된 요법은 단일 치료법으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 조성물 및 공지된 요법은 최종 조성물로 혼합된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 조성물 및 공지된 요법은 별도의 조성물 또는 투여로 투여된다.
본 명세서에 기재되는 조성물 및 본 명세서에 기재되는 공지된 요법은 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재되는 조성물 및 제 2 화합물 (예를 들어, 당뇨병 약물 또는 비만 약물) 은 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재되는 조성물 및 제 2 화합물이 별도의 조성물로서 투여되는 경우, 그들은 동일 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재되는 조성물 및 제 2 화합물이 단일 조성물로 투여되는 경우, 그들은, 예를 들어, 경구 투여와 같은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화학감각 리간드의 조성물 및 제 2 화합물은 위장관의 동일한 영역 또는 상이한 영역에 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학감각 리간드는 항당뇨병 약물과 조합되어 투여되어 십이지장, 공장, 회장, 또는 결장에 전달될 수 있다.
당뇨병, 대사 증후군 (당불내성, 인슐린 저항성, 및 이상지질혈증을 포함함), 및/또는 그와 연관되는 질환 또는 상태의 치료에 유용한 요법, 약물 및 화합물이 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여될 수 있다. 당뇨병 치료 약물 및 화합물에는, 트리글리세리드 수준을 감소시키고, 글루코스 수준을 감소시키고/거나, 인슐린을 조정하는 것들 (예를 들어 인슐린 생성을 자극, 인슐린을 모방, 글루코스-의존성 인슐린 분비를 증강, 글루카곤 분비 또는 작용을 억제, 인슐린 작용 또는 인슐린 감작제를 개선하는 것, 또는 인슐린의 외인성 형태인 것) 이 비제한적으로 포함된다.
트리글리세리드 수준을 감소시키는 약물에는 아스코르브산, 아스파라기나제, 클로피브레이트, 콜레스티폴, 페노피브레이트 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 또는 오메가-3 지방산이 비제한적으로 포함된다. LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 약물에는 클로피브레이트, 젬피브로질, 및 페노피브레이트, 니코틴산, 메비놀린, 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 콜레스티린, 콜레스티폴 또는 프로부콜이 비제한적으로 포함된다.
또다른 양상에서, 본 명세서에 기재되는 여러 구현예의 조성물은 글루코스-저하 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
의약품 부류 (medication class) 의 티아졸리딘디온 (또한 글리타존으로 호칭됨), 설포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, 알파-글루코시다제 저해인자, DPP-IV 저해인자, 및 인크레틴 모방체가 과혈당증 및 당뇨병 (제 II 형) 및 관련 질환에 대한 보조 요법으로서 사용되어 왔다.
글루코스 수준을 감소시키는 약물에는 글리피지드, 글리부리드, 엑세나티드 (Byetta®), 인크레틴, 시타글립틴 (Januvia®), 피오글리티존, 글리메피리드, 로시글리타존, 메트포르민, 빌다글립틴, 삭사글립틴 (OnglyzaTM), 설포닐우레아, 메글리티니드 (예를 들어, Prandin®) 글루코시다제 저해인자, 비구아니드 (예를 들어, Glucophage®), 레파글리니드, 아카르보스, 트로글리타존, 나테글리니드, 천연, 합성 또는 재조합 인슐린 및 그의 유도체, 및 아밀린 및 아밀린 유도체가 비제한적으로 포함된다. 특정 경우에, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비구아니드와 조합되어 사용된다. 비구아니드에는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 관련 화합물이 포함된다. 특정 경우에, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은 메트포르민과 조합되어 사용된다.
순차적으로 투여되는 경우, 조합은 2 회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대안적 구현예에서, 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드 및 1 종 이상의 부가적 활성 성분을 상이한 경로에 의해 투여하는 것이 가능하다. 당업자는 또한 다양한 활성 성분이 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드와 조합되어 투여됨으로써 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 조절 예방, 개선, 감쇠, 또는 치료를 증대시키거나 상승적으로 증강시키는 작용을 할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에서 제공되는 방법에 따르면, 1 종 이상의 다른 비만 감소 (또는 항-비만) 또는 체중 감소 약물과 동시투여될 때, 화학감각 수용체 리간드(들)은: (1) 조합된 제형으로 동시제형화되고 동시에 투여 또는 전달되거나; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행하여 전달되거나; 또는 (3) 당기술분야에 공지된 임의의 다른 조합 요법에 의할 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 제공되는 방법은 활성 성분을 순차적으로, 예를 들어, 별도의 용액, 에멀전, 현탁제, 정제, 환제 또는 캡슐로, 또는 별도의 주사기로 상이한 주입에 의해 투여 또는 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되지만, 동시 요법에서는, 2 종 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 다양한 순서의 간헐적 조합 요법이 또한 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 다른 시판 중인 식사 보조제 또는 다른 항-비만제, 예컨대, 예로서, PYY 및 PYY 아고니스트, GLP-1 및 GLP-1 아고니스트, DPPIV 저해인자, CCK 및 CCK 아고니스트, 엑센딘 및 엑센딘 아고니스트, GIP 및 GIP 아고니스트, 아밀린 및 아밀린 아고니스트, 그렐린 조정인자 (예를 들어, 저해인자) 및 렙틴 및 렙틴 아고니스트와 함께 사용될 수 있다. 특정 경우에, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은 아밀린, 아밀린 아고니스트 또는 모방체와 조합되어 사용된다. 예시적인 아밀린 아고니스트 또는 모방체에는 프람린티드 및 관련 화합물이 포함된다. 특정 경우에, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴, 렙틴 아고니스트 또는 모방체와 조합되어 사용된다. 부가적 렙틴 아고니스트 또는 모방체가 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제 7,247,427 호에 기재된 방법을 사용하여 식별될 수 있다. 추가의 경우에, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴 민감성을 증가시키고, 렙틴, 렙틴 아고니스트 또는 모방체의 유효성을 증가시킨다.
본 명세서에서 제공되는 발명에서 사용기 위한 현재 개발 중인 부가적 항-비만제가 또한 본 발명의 방법에서 관심의 대상이다. 다른 항-비만제에는 펜테르민, 펜플루라민, 시부트라민, 리모나반트, 토피라메이트, 조니사미드 부프로피온, 날트렉손, 로르카세린, 및 오를리스타트 단독 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 체중 감소, 폭식증, 식품 의존증 및 갈망의 치료에 유용한 요법, 약물 및 화합물이 본 명세서에 기재되는 조성물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상은 허기를 억제하거나 식욕을 제어하는 것으로 알려진 1 종 이상의 다른 약물을 추가로 투여받을 수 있다. 그러한 요법 약물 및 화합물에는 펜테라민 예컨대 Meridia® 및 Xenical® 이 비제한적으로 포함된다. 부가적 요법, 약물 및 화합물이 당기술분야에 공지되어 있고 본 명세서에서 고려된다.
이처럼, 하나의 양상에서, 화학감각 수용체 리간드는 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 제어, 예방 또는 치료를 위한 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 비만을 치료하거나 체중을 감소시키는 조합 요법의 일부로서 사용되는 화합물에는, 신경전달물질 또는 신경 이온 채널에 영향을 미치는 중추신경계 작용제, 예컨대 항우울제 (부프로피온), 노르아드레날린 재흡수 저해인자 (GW320659), 선별적 세로토닌 2c 수용체 아고니스트, 선별적 5HT 2c 수용체 아고니스트, 항경련제 (토피라메이트, 조니사미드), 일부 도파민 안타고니스트, 및 칸나비노이드-1 수용체 안타고니스트 (CB-1 수용체 안타고니스트) (리모나반트); 렙틴/인슐린/중추신경계 경로 작용제, 예컨대 렙틴 유사체, 렙틴 수송 및/또는 렙틴 수용체 촉진제, 섬모 신경영양 인자 (Axokine), 뉴로펩티드 Y 및 아구티-관련 펩티드 안타고니스트, 프로-오피오멜라노코르틴 및 코카인 및 암페타민 조절 전사 촉진제, 알파-멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라노코리틴-4 수용체 아고니스트, 및 인슐린 대사/활성에 영향을 미치는 작용제, 예컨대 단백질-티로신 포스파타제-1B 저해인자, 퍼옥시솜 증식인자 활성화 수용체-감마 수용체 안타고니스트, 단기작용 브로모크립틴 (에르고세트), 소마토스타틴 아고니스트 (옥트레오티드), 및 아디포넥틴/Acrp30 (파목신 또는 지방산 대사성 산화 유도인자); 위장-신경 경로 작용제, 예컨대 콜레시스토키닌 활성 (CCK), PYY 활성, NPY 활성, 및 PP 활성을 증가시키는 것, 글루카곤-유사 펩티드-1 활성을 증가시키는 것 (엑센딘 4, 리라글루티드, 디펩티딜 펩티다제 IV 저해인자), 및 그렐린 활성을 감소시키는 것, 뿐만 아니라 아밀린 유사체 (프람린티드); 안정시 대사속도를 증가시킬 수 있는 작용제 (선별적 β-3 자극인자/아고니스트, 연합해제 단백질 동족체, 및 갑상선 수용체 아고니스트); 다른 더 많은 다양한 작용제, 예컨대 멜라닌 응집 호르몬 안타고니스트, 피토스탄올 유사체, 기능성 오일, P57, 아밀라제 저해인자, 성장 호르몬 단편, 데히드로에피안드로스테론 설페이트의 합성 유사체, 지방세포 11B-히드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 활성의 안타고니스트, 코르티코트로핀-방출 호르몬 아고니스트, 지방산 합성의 저해인자 (세룰레닌 및 C75), 카르복시펩티다제 저해인자, 인다논/인다놀, 아미노스테롤 (트로두스쿠에민/트로둘라민), 및 다른 위장 리파제 저해인자 (ATL962); 암페타민, 예컨대 덱스트로암페타민; 다른 교감신경유사작용 아드레날린 작용제, 예컨대 펜테르민, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 및 디에틸프로피온이 비제한적으로 포함된다.
다른 화합물에는 에코피팜; 옥신토모듈린 (OM); 글루코스-의존성 인슐린분비촉진 폴리펩티드 (GIP) 의 저해인자; 가스트린-방출 펩티드; 뉴로메딘 B; 엔테로스타틴; 암페부타몬, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; 솔라베그론; SR-147778; Org-34517; 멜라노탄-II; 세틸리스타트; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; 라다팍신; 플루아스테론; GP-389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; 올레오일-에스트론; 펩티드 YY [3-36] 인트라나살; 안드로겐 수용체 아고니스트; PYY 3-36; DOV-102677; 타가토스; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); 옥신토모듈린, Thiakis; 브로모크립틴, PLIVA; 당뇨병/과지질혈증 치료제, Yissum; CKD-502; 갑상선 수용체 베타 아고니스트; 베타-3 아드레날린수용체 아고니스트; CDK-A 아고니스트; 갈라닌 안타고니스트; 도파민 D1/D2 아고니스트; 멜라노코르틴 조정인자; 베론가민; 뉴로펩티드 Y 안타고니스트; 멜라닌-응집 호르몬 수용체 안타고니스트; 이중 PPAR 알파/감마 아고니스트; CGEN-P-4; 키나제 저해인자; 인간 MCH 수용체 안타고니스트; GHS-R 안타고니스트; 그렐린 수용체 아고니스트; DG70 저해인자; 코티닌; CRF-BP 저해인자; 유로코르틴 아고니스트; UCL-2000; 임펜타민; 베타-3 아드레날린 수용체; 펜타펩티드 MC4 아고니스트; 트로두스쿠에민; GT-2016; C-75; CPOP; MCH-1 수용체 안타고니스트; RED-103004; 아미노스테롤; 오렉신-1 안타고니스트; 뉴로펩티드 Y5 수용체 안타고니스트; DRF-4158; PT-15; PTPase 저해인자; A37215; SA-0204; 당지질 대사물; MC-4 아고니스트; 프로둘레스탄; PTP-1B 저해인자; GT-2394; 뉴로펩티드 Y5 안타고니스트; 멜라노코르틴 수용체 조정인자; MLN-4760; PPAR 감마/델타 이중 아고니스트; NPY5RA-972; 5-HT2C 수용체 아고니스트; 뉴로펩티드 Y5 수용체 안타고니스트 (페닐 우레아 유사체); AGRP/MC4 안타고니스트; 뉴로펩티드 Y5 안타고니스트 (벤즈이미다졸); 글루코코르티코이드 안타고니스트; MCHR1 안타고니스트; 아세틸-CoA 카르복실라제 저해인자; R-1496; HOB1 조정인자; NOX-B11; 펩티드 YY 3-36 (eligen); 5-HT 1 조정인자; 췌장 리파제 저해인자; GRC-1087; CB-1 안타고니스트; MCH-1 안타고니스트; LY-448100; 봄베신 BRS3 아고니스트; 그렐린 안타고니스트; MC4 안타고니스트; 스테아로일-CoA 불포화화효소 조정인자; H3 히스타민 안타고니스트; PPARpan 아고니스트; EP-01492; 호르몬-민감성 리파제 저해인자; 지방산-결합 단백질 4 저해인자; 티오락톤 유도체; 단백질 티로신 포스파타제 1B 저해인자; MCH-1 안타고니스트; P-64; PPAR 감마 리간드; 멜라닌 응집 호르몬 안타고니스트; 티아졸 위장운동촉진제; PA-452; T-226296; A-331440; 면역약물 백신; 당뇨병/비만 치료제 (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; PTP1B 저해인자; 항-당뇨병 펩티드 접합체; KATP 아고니스트; 비만 치료제 (Lexicon); 5-HT2 아고니스트; MCH-1 수용체 안타고니스트; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; 뉴로펩티드 Y 안타고니스트; 혈관생성 저해인자; G 단백질-연합 수용체 아고니스트; 니코틴 치료제 (ChemGenex); 항-비만제 (Abbott); 뉴로펩티드 Y 조정인자; 멜라닌 응집 호르몬; GW-594884A; MC-4R 아고니스트; 히스타민 H3 안타고니스트; 고아 GPCR 조정인자; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13; 5-HT2C 아고니스트; ML-22952; 뉴로펩티드 Y 수용체 안타고니스트; AZ-40140; 항-비만 치료제 (Nisshin Flour); GNTI; 멜라노코르틴 수용체 조정인자; 알파-아밀라제 저해인자; 뉴로펩티드 Y1 안타고니스트; 베타-3 아드레날린수용체 아고니스트; 비만 유전자 산물 (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; 베타-3 아드레날린수용체 아고니스트; SWR-0335; SP-18904; 경구 인슐린 모방체; 베타 3 아드레날린수용체 아고니스트; NPY-1 안타고니스트; 베타-3 아고니스트; 비만 치료제 (7TM Pharma); 11베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)1 저해인자; QRX-431; E-6776; RI-450; 멜라노코르틴-4 안타고니스트; 멜라노코르틴 4 수용체 아고니스트; 비만 치료제 (CuraGen); 렙틴 모방체; A-74498; 2-세대 렙틴; NBI-103; CL-314698; CP-114271; 베타-3 아드레날린수용체 아고니스트; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; 니코틴 아고니스트; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; PPAR 저해인자; G-단백질 치료제; 비만 요법 (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; 모노클로날 항체 (ObeSys/CAT); L-742791; (S)-시부트라민; MBU-23; YM-268; BTS-78050; 터비-유사 (tubby-like) 단백질 유전자; 유전체 (섭식 장애; Allelix/Lilly); MS-706; GI-264879A; GW-409890; FR-79620 유사체; 비만 치료제 (Hybrigenics SA); ICI-198157; ESP-A; 5-HT2C 아고니스트; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; 항-비만 치료제 (Genzyme); 렙틴 조정인자; GHRH 모방체; 비만 치료제 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; 콜레스텐-3-온; LY-362884; BRL-48962; NPY-1 안타고니스트; A-71378; .RTM.-디데스메틸시부트라민; 아미드 유도체; 비만 치료제 (Bristol-Myers Squibb Co.); 비만 치료제 (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; NPY 안타고니스트; CCK-A 아고니스트; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; 탈리베그론; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; 보메로페린; BMS-187257; D-3800; AZM-131; 유전자 발견 (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; ERR 조정인자; 아디프신; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; 비만 치료제 (Modex); GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; 엑소피팜; SSR-125180; 비만 치료제 (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; 마니팍신; 베타-3 아고니스트; DMNJ (Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; 갈라닌 안타고니스트; 뉴로키닌-3 안타고니스트; 덱스펜플루라민; 마진돌; 디에틸프로피온; 펜디메트라진; 벤즈페타민; 암페부트몬; 세르트랄린; 메트포르민; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-악소카인; L-796568; 및 ABT-239 가 포함된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물과 조합되어 사용되는 화합물에는 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, PYY 또는 그의 유사체, CB-1 안타고니스트, 렙틴, 펜테르민, 및 엑센딘 유사체가 포함된다. 예시적인 투여 범위는 펜테르민 수지 (30 ㎎, 아침에), 펜플루라민 하이드로클로라이드 (20 ㎎, 1일 3회), 및 펜테르민 수지 (15 ㎎, 아침에) 와 펜플루라민 하이드로클로라이드 (30 ㎎, 저녁식사 전) 의 조합, 및 시부트라민 (10-20 ㎎) 을 포함한다. Weintraub et al. (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은 배리애트릭 수술 절차에 대한 보조 요법으로서 사용된다. 배리애트릭 수술은 체중 감소를 위한 절차이고, 위장관 변형과 관련되고, 위 밴딩술, 슬리브 위절제술 (sleeve gastrectomy), GI 우회술 (예를 들어, 루와이 (roux en Y), 담도 십이지장 우회술, 루프형 위 우회술), 위내 풍선, 수직 밴드, 위성형술, 관내 슬리브 (endoluminal sleeve), 담췌장 전치술 등과 같은 절차를 포함한다. 특정 경우에, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 위 밴딩술에 보조적이다. 특정 경우에, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 GI 우회술에 보조적이다. 또다른 경우에, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 슬리브 위절제술에 보조적이다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 배리애트릭 수술에 대한 보조 요법으로서 배리애트릭 수술 전에 투여된다. 특정 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 배리애트릭 수술에 대한 보조 요법으로서 배리애트릭 수술 후에 투여된다. 특정 경우에, 보조 요법으로서 사용되는 경우, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여량 및 양은 필요에 따라 배리애트릭 수술에 대해 조정될 수 있다. 예를 들어, 배리애트릭 수술에 대한 보조 요법으로서 투여되는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 양은 정상 투여량의 2 분의 1 로 또는 의료 전문가에 의해 지시되는 대로 감소될 수 있다.
조합 요법은, 예를 들어, 대사 증후군을 조정 (또는 대사 증후군 및 그의 관련 증상, 합병증 및 장애를 치료) 하는데 이용될 수 있으며, 이때 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은, 예를 들어, 당뇨병, 비만, 과지질혈증, 죽상동맥경화증, 및/또는 그들 각각의 관련 증상, 합병증 및 장애를 조정, 예방 또는 치료하기 위해 상기 논의된 활성제와 조합되어 효과적으로 사용될 수 있다.
제형 (Formulation)
본 명세서에서 제공되는 조성물에 대한 제형에는 경구 투여 또는 직장 투여에 적합한 것이 포함되지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수령자의 상태 및 장애에 따라 다를 수 있다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 약학분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 1 종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 소정의 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 (cachet) 또는 정제 등의 별도의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용제 또는 현탁제로서; 또는 수중유적형 액체 에멀전 또는 유중수적형 액체 에멀전으로서 제시될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 조성물 제제에는 정제, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐이 포함된다. 정제는, 임의로 1 종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태인 활성 성분을, 임의로 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 불활성 희석제, 보존제, 분해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스) 또는 윤활, 표면활성 또는 분산제와 혼합하여, 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화한 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 금이 그어질 수 있고, 그 안에 있는 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 소화관 중 위가 아닌 부분에서 방출되도록, 정제에 임의로 장용 코팅이 제공될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 그러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정제와 혼합된 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어 (dragee core) 에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적으로, 농축된 당용액이 사용될 수 있고, 이는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징화하기 위해 또는 식별을 위해, 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
볼쪽 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지제, 향정, 또는 겔 형태일 수 있다. 그러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 등의 풍미 기재로 활성 성분을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 화학감각 수용체 리간드를 위장관계 중 원하는 부위에 전달하도록 제형화될 수 있다.
앞서 특별히 언급된 성분에 더하여, 본 명세서에 기재되는 화합물 및 조성물이 해당 제형의 유형을 고려하여 당기술분야에서 관습적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있다고 이해될 것이다.
본 명세서에 기재되는 조성물은 또한 화학감각 수용체 리간드를 경구 사용에 적합한 형태로, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 함유할 수 있다. 경구 사용이 의도되는 조성물은 당기술분야에 공지된 임의의 약학적 조성물 제조 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약학적으로 훌륭하고 맛있는 제제를 제공하기 위해, 비제한적 예로서, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택되는 1 종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 형태로 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 분해제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 공지 기술에 의해 코팅되어 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질 예컨대 에틸 셀룰로스, 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트가 적절히 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 유성 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수도 있다.
다양한 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물은 액체 형태일 수 있다. 액체 형태에는, 비제한적 예로서, 순수한 (neat) 액체, 용제, 현탁제, 분산제, 콜로이드, 거품제 등이 포함될 수 있다. 특정 경우에, 액체 형태는 또한 영양 성분 또는 기재 (예를 들어, 우유, 요구르트, 쉐이크, 또는 쥬스에서 유래함) 를 함유할 수 있다. 일부 양상에서, 화학감각 수용체 리간드는 액체 형태 중 나노입자이거나 미분화될 수 있다. 특정 경우에, 테이스턴트 특성을 차폐하기 위해 화학감각 수용체 리간드는 코팅된다. 다른 경우에, 장 및 결장에의 전달을 변경하기 위해 화학감각 수용체 리간드는 코팅된다.
수성 용제 또는 현탁제는 활성 성분(들)을 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 형태로 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이다; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 유래 부분 에스테르 및 헥시톨과의 축합 산물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 유래 에스테르 및 헥시톨 무수물과의 축합 산물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 용제 또는 현탁제는 또한 1 종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1 종 이상의 착색제, 1 종 이상의 향미제, 및 1 종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다. 특정 경우에, 향미제는 화학감각 수용체 리간드이다.
유성 현탁제는 식물유, 예를 들어 낙화생유 (arachis oil), 올리브유, 참깨유 또는 코코넛오일 중에, 또는 광유 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분(들)을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤을 첨가하여 보존될 수 있다.
물 첨가에 의해 수성 용제 또는 현탁제를 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 앞서 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
조성물은 또한 수중유적형 에멀전의 형태일 수 있다. 유상은 식물유 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래하는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀전은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 완화제 (demulcent), 보존제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
조성물은 또한, 예를 들어, 종래의 좌제 기재 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세리드를 함유하는, 직장 조성물 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 저해인자를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 재료에는 코코아 버터, 글리세린처리한 젤라틴, 경화 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.
조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 카세제, 환제, 로젠지제, 분말 또는 과립, 지속방출형 제형, 용제, 액체, 또는 현탁제와 같이 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 종래의 약학적 담체 또는 부형제 및 유효성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 약학적 조성물은 다른 의용 약제 또는 약용 약제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
적합한 담체에는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 조성물은, 필요에 따라,부가적 성분 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가, 다양한 분해제 예컨대 전분 또는 다른 셀룰로스계 재료, 알긴산 및 특정 복합체 실리케이트와 함께 및 결합제 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 또한, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크가 종종 정제화 목적에 유용하다. 다른 시약 예컨대 저해인자, 계면활성제 또는 가용화제, 가소제, 안정제, 점도 증가제, 또는 막 형성제가 또한 첨가될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 이용될 수 있다. 재료에는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은, 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 그들의 조합과 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및, 필요에 따라, 유화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
본 발명에서 또한 고려되는 것은 본 명세서에 기재되는 본 발명의 조성물을 함유하는 식품 조성물, 예컨대 의료용 식품 조성물 및 제형, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 영양 또는 식사 보충제이다. 본 발명의 조성물을 포함하는 식품, 예컨대 의료용 식품에는 식용 형태 예컨대 바, 캔디, 분말, 겔, 및 액체가 포함된다. 의료용 식품 조성물은 화학감각 수용체 리간드의 양 및 유형 뿐만 아니라 다른 식용 첨가제 및 성분 (예를 들어, 탄수화물, 단백질, 지방, 충전제, 부형제) 의 함량을 제어하도록 제형화될 수 있다. 예시적인 의료용 식품 조성물에는, 규정 및/또는 한정된 대사물 및 비대사성 화학감각 수용체 리간드를 갖는 바가 비제한적으로 포함된다. 식용 캔디, 겔, 및 액체가 또한 규정된 성분 뿐만 아니라 본 명세서에 기재되는 조성물과 함께 제형화될 수 있다.
조절 방출형 제형 (Modified Release Formulation)
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)에 관한 방법 및 조성물은, 집합적으로 "조절 방출형 (modified release)" 제형으로 알려진, 제어 (controlled), 지속 (sustained), 또는 연장 방출형 (extended release) 제형으로 제공된다. 조성물은 당업자에게 공지된 조절 방출 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예에는, 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호; 제 3,536,809 호; 제 3,598,123 호; 제 4,008,719 호; 제 5,674,533 호; 제 5,059,595 호; 제 5,591,767 호; 제 5,120,548 호; 제 5,073,543 호; 제 5,639,476 호; 제 5,354,556 호; 및 제 5,733,566 호에 기재된 것들이 비제한적으로 포함된다. 그러한 투여 형태가 이용되어, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투계, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 마이크로스피어, 또는 그들의 조합을 사용하여, 1 종 이상의 활성 성분의 조절 방출을 제공하여, 다양한 비율의 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기에 적합한, 본 명세서에 기재되는 것을 포함하는, 당업자에게 공지된 조절 방출형 제형은 용이하게 선별될 수 있다. 따라서 본 발명은 제어- 또는 지속-방출을 위해 적합화된, 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 캐플렛 (caplet) 과 같은, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 비제한적으로 포함한다.
방출 속도가, 만약에 있다면, 화학감각 수용체 리간드의 대사속도를 상회하고/거나, 방출 위치가 제어되는 조절 방출을 얻기 위해 많은 전략을 추구할 수 있다. 예를 들어, 제형 파라미터 및 성분 (예를 들어, 적절한 제어 방출형 조성물 및 코팅) 의 적절한 선별에 의해 조절 방출이 얻어질 수 있다. 예에는 단일 또는 다수의 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 유제, 현탁제, 에멀전, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노입자, 패치, 및 리포솜이 포함된다. 화합물이 정기 간격으로 방출되거나, 방출이 동시가 될 수 있거나, 1종의 특정 작용제의 조기 방출이 다른 것보다 바람직할 때 조합의 작용제 중 1종의 지연 방출이 영향을 받을 수 있거나, 또는 방출의 위치가 제어되도록 (예를 들어, 투여되는 조성물의 유형 및 수, 조성물의 원하는 효과, 및 각 리간드에 대한 원하는 방출 위치에 따라, 하부 장관, 상부 장관, 또는 양쪽에서의 방출) 방출 메카니즘이 제어될 수 있다. 또한 본 명세서에 기재되는 상이한 전달 시스템이 조합되어 다수의 정기 간격의 시작시 (예를 들어, 경구 투여 후 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분), 또는 상이한 위치에서 (예를 들어, 하부 장관, 상부 장관, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장에서의 방출), 또는 그들의 조합으로 방출할 수 있다. 예를 들어, pH 의존성 시스템이 시한 방출형 시스템 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 다른 시스템과 조합되어 원하는 방출 프로파일을 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 조절 방출형 시스템은 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출 개시 후 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400 분, 약 410 분, 또는 약 420 분의 지속시간으로 방출하도록 제형화된다. 복수의 방출을 수반하는 구현예에서, 조절 방출형 시스템은 상이한 시점에 복수의 지속시간으로 방출하도록 제형화된다.
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)은 단위 투여 형태 중 즉시 방출형 성분과 연합된 조절 방출형 제형의 형태로 제공된다. 즉시 방출형 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 조절 방출형 성분을 감싸는 층 등에 의해 제형화될 수 있다. 즉시 방출형 ("immediate release: IR") 활성제 대 조절 방출형 ("modified release: MR") 활성제의 예시적 비율은 약 10% IR 대 약 90% MR, 약 15% IR 대 약 85% MR, 약 20% IR 대 약 80% MR, 약 25% IR 대 약 75% MR, 약 30% IR 대 약 70% MR, 약 35% IR 대 약 65% MR, 약 40% IR 대 약 60% MR, 약 45% IR 대 약 55% MR, 또는 약 50% IR 대 약 50% MR 이다. 특정 구현예에서, 즉시 방출형 활성제 대 조절 방출형 활성제는 약 25% IR 대 약 75% MR 이다. 다른 구현예에서, 즉시 방출형 활성제 대 조절 방출형 활성제는 약 20% IR 대 약 80% MR 이다. IR 및 MR 성분을 포함하는 단위 투여 형태에는 2중층 정제, 코팅된 펠렛 등을 포함하는 임의의 공지되 제형이 포함된다.
시한 방출형 시스템 (Timed release system)
하나의 구현예에서, 방출 메카니즘은 투여 후 특정 시점에 활성제, 예를 들어 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하는 "시한 (timed)" 또는 일시 방출형 ("temporal release: TR") 시스템이다. 시한 방출형 시스템은 당기술분야에 공지되어 있고, 적합한 시한 방출형 시스템은 임의의 공지된 부형제 및/또는 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스, 층 또는 코팅 중의 부형제는 활성제의 환경으로의 확산을 감속함으로써 활성제의 방출을 지연시킬 수 있다. 적합한 시한 방출형 부형제에는, 아카시아 (아라비아 검), 한천, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알기네이트 (나트륨 알기네이트), 나트륨 스테아레이트, 블래더랙 (bladderwrack), 벤토나이트, 카르보머, 카라기난, 카르보폴, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 세라토니아, 콘드루스, 덱스트로스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티 검, 구아 검, 갈락토만난, 헥토라이트, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스터큘리아 검, 크산탄 검, 글리세릴 베헤네이트 (예를 들어, Compritol 888 ato), 글리세릴 디스테아레이트 (예를 들어 Precirol ato 5), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 200-4500), 폴리에틸렌 옥시드, 아디프산, 검 트라가칸트, 에틸 셀룰로스 (예를 들어, 에틸 셀룰로스 100), 에틸히드록시에틸 셀룰로스, 에틸메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스 (예를 들어, K100LV, K4M, K15M), 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 셀룰로스 아세테이트 (예를 들어 셀룰로스 아세테이트 CA-398-10 NF), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 니트레이트, 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리겔린, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 폴리안드라이드 (polyandride), 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체 (PVM/MA), 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 (CMC), 이산화규소, 비닐 중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈(PVP: 포비돈), 폴리비닐 아세테이트, 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 혼합물, Kollidon SR, 아크릴 유도체 (예를 들어 폴리아크릴레이트, 예를 들어 가교 폴리아크릴레이트, 메타크릴산 공중합체), Splenda®(덱스트로스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 그들의 조합이 비제한적으로 포함된다. 시한 방출형 부형제는 활성제를 포함하는 매트릭스에, 제형의 또다른 구획 또는 층에, 코팅의 일부로서, 또는 그들의 임의의 조합으로 존재할 수 있다. 다양한 양의 1 종 이상의 시한 방출형 부형제가 사용되어 지정되는 방출 시간을 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 시한 방출형 시스템은 투여 후 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400 분, 약 410 분, 또는 약 420 분의 시점에 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하도록 제형화된다. 복수의 방출을 수반하는 구현예에서, 시한 방출형 시스템은 복수의 시점에 방출하도록 제형화된다. 특정 구현예에서, 시한 방출형 시스템은 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분의 시점에 방출하도록 제형화된다. 다른 구현예에서 시한 방출형 시스템은 대상에의 투여 후 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시점들의 조합의 시점에 방출하도록 제형화된다.
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)을 대상으로 하는 방법 및 조성물은 단위 투여 형태 중 즉시 방출형 성분과 연합된 시한 방출형 제형의 형태로 제공된다. 즉시 방출형 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 시한 방출형 성분을 감싸는 층 등에 의해 제형화될 수 있다. 시한 방출형 성분은 앞서 기재된 예시적 시점에 방출하도록 제형화될 수 있다. 즉시 방출형 ("IR") 활성제 대 시한 방출형 ("TR") 활성제의 예시적 비율은 약 10% IR 대 약 90% TR, 약 15% IR 대 약 85% TR, 약 20% IR 대 약 80% TR, 약 25% IR 대 약 75% TR, 약 30% IR 대 약 70% TR, 약 35% IR 대 약 65% TR, 약 40% IR 대 약 60% TR, 약 45% IR 대 약 55% TR, 또는 약 50% IR 대 약 50% TR 이다. 특정 구현예에서, 즉시 방출형 활성제 대 시한 방출형 활성제는 약 25% IR 대 약 75% TR 이다. 다른 구현예에서, 즉시 방출형 활성제 대 시한 방출형 활성제는 약 20% IR 대 약 80% TR 이다.
장용 코팅 (Enteric coating) 및 pH 의존성 시스템 (pH Dependent System)
제형은 또한, 활성제, 예를 들어 화학감각 수용체 리간드(들)을 위 등의 산성 환경에서의 분해로부터 보호하고, 표적 부위, 예를 들어 십이지장 내에서의 흡수를 위한 지연 방출을 가능하게 하는, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
장용 코팅은, 비제한적 예로서, 왁스 또는 왁스 유사 물질, 예컨대 카르나우바 왁스, 지방 알코올, 경화 식물유, 제인, 셸락, 수크로스, 아라비아 검, 젤라틴, 덱스트린, 차전자피 분말, 폴리메타크릴레이트, 음이온성 폴리메타크릴레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)의 혼합물, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르에서 유래하는 중합체 또는 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사히드로프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 의 혼합물, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 프로필셀룰로스, 키토산 숙시네이트, 키토산 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 폴리비닐 아세테이트 중합체 카르복시메틸에틸 셀룰로스 및 그들의 화합성 혼합물일 수 있다. 또한, 활성제와 장용 코팅과의 상호작용을 방지하기 위해, 활성제, 예를 들어, 화학감각 수용체 리간드(들)과, 장용 코팅 사이에 비활성 중간 필름이 제공될 수 있다.
장용 코팅은 장용성 중합체의 조합을 사용하여 원하는 pH 에서 활성제, 예를 들어, 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하도록 제형화될 수 있다. 위장관계의 상이한 위치가 특정 pH 를 갖는다는 것은 공지되어 있다. 예를 들어, 십이지장은 pH 5.5 환경에 해당하고, 공장은 pH 6.0 환경에 해당할 수 있다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 화학감각 수용체 리간드(들)을 약 pH 1, 약 pH 1.5, 약 pH 2, 약 pH 2.5, 약 pH 3, 약 pH 3.5, 약 pH 4, 약 pH 4.5, 약 pH 5, 약 pH 5.5, 약 pH 6, 약 pH 6.5, 또는 약 pH 7 에서 방출하도록 제형화된다. 복수의 방출을 수반하는 구현예에서, 장용 코팅은 2 개 이상의 pH 값에서 방출하도록 제형화된다. 특정 구현예에서, 장용 코팅은 pH 5.5, 6.0, 6.5 및 7.0 에서 방출하도록 제형화된다. 특정 구현예에서, 장용 코팅은 pH 5.5, 6.0 및 6.5 에서 방출하도록 제형화된다. 다른 구현예에서, 장용 코팅은 십이지장, 공장, 회장, 및 하부 장관에서 방출하도록 제형화된다. 또다른 구현예에서, 장용 코팅은 다른 방출 시스템 예컨대 시한 방출형 시스템과 조합되어 사용된다.
또다른 구현예에서, 장용 코팅은 즉시 방출형/조절 방출형 단위 투여 형태와 조합되어 사용된다. 예를 들어, 20% IR/80% MR 성분의 화학감각 수용체 리간드(들)을 포함하는 단위 투여 형태, 예컨대 2중층 정제는 투여 형태가 pH 6.5 에 도달할 때까지 방출이 지연되도록 pH 6.5 에서 방출하는 장용 코팅으로 코팅됨으로써, IR 성분은 즉시 그리고 MR 성분은 그것의 MR 방출 특성에 따라 방출할 수 있다. 특정 경우에, 장용 코팅은 즉시 방출형/시한 방출형 단위 투여 형태와 조합되어 사용된다.
위내 체류 시스템 (Gastro-Retentive System)
위를 통하여 물질을 내려보내는 역할을 하는 위장관에 존재하는 운동파의 패턴에 대해 일정한 저항성을 보유하여, 연장된 위내 체류를 나타내는 투여 형태가 본 명세서에 기재된다. 이것은, 일부 구현예에서, 위액 중에서의 부유, 위장관의 점막 표면에의 부착, 및 유문 통과를 지연시키는 크기로의 팽창과 같은 위내 체류 연장 특성들의 조합을 투여 형태에 동시에 제공함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 위액에 노출되었을 때 마이크로겔의 형성이 일어난다.
본 명세서에 기재되는 교시를 이용하여, 당업자는 본 발명의 방법에 포함되는 조성물을 제조 및 사용할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 위내 체류 (지속-방출) 시스템이 본 발명의 방법에서 사용된다.
부유 특성 (Floating Properties)
투여 형태의 부유 특성은 낮은 밀도를 갖고 이에 따라, 투여 형태가 분해되거나 (그 결과로 생긴 입자가 위로부터 배출됨), 더이상 부유하지 않을 정도로 유체를 흡수하여 위배출을 초래하는 파상 운동에 따라 위로부터 더 용이하게 배출될 수 있을 때까지, 위액 위에 부유하도록 설계된다.
본 명세서에 기재되는 여러 구현예에서, 시스템이 위 내용물 위에서 부유하는 동안, 활성 성분이 시스템으로부터 원하는 속도로 서서히 방출된다. 활성 성분의 방출 후에, 잔류 시스템은 위로부터 배출된다. 시스템은 적절한 부유 특성을 달성하기 위해 필요한 최소한의 위 내용물 (약 200 mL 이상) 을 요구할 수 있고, 이것은 투여 형태를 1 컵의 물과 함께 섭취하는 것에 의해 성취될 수 있다. 또한 투여 형태가 위 내용물/식사의 표면 위에서 부유하는 상태를 확실히 유지하기 위해 최소 수준의 부유력 (F) 이 요구된다.
조성물의 원하는 특성에 따라, 하기 시스템 중 1 종 이상을 사용하는 것이 유용할 수 있다: 단일- 및 복수-단위 유체역학적 평형 시스템 (hydrodynamically balanced system: HBS), 단일 및 복수-단위 기체 발생 시스템, 중공 마이크로스피어, 및 래프트 (raft)-형성 시스템. 위장 생리, 투여 형태 특성, 및 환자와 관련된 인자 등의 다양한 인자가 투여 형태의 부력에 영향을 미칠 것이다. 당기술분야의 지식 및 본 명세서에 제공되는 교시에 의해, 당업자는 이러한 시스템을 실현하는 방법을 용이하게 알 것이다.
3 개의 가능한 메카니즘을 통해 부력이 형성되는 부유 투여 형태 (floating dosage form) 가 제조될 수 있다. 첫번째 메카니즘은 위 내용물 위에서의 부유를 가능케 할 정도로 충분히 낮은 밀도를 갖는 제형 성분을 편입하는 것이다. 그러한 시스템은 위로부터 배출되기 위해 작은 조각으로 분해될 필요는 없으나, 서서히 침식되고, 점차적으로 부력을 상실하고, 최종적으로 위로부터 퇴거된다. 이러한 접근은 저용량 (하루에 수백 ㎎ 이하) 으로 투여되거나 수용성이 낮은 활성 성분 또는 다른 활성 성분의 경우에 특히 유용할 수 있다. 그러나, 보다 고용량이 요구되거나 수용성이 높은 활성 성분의 경우에는 이러한 특성의 유용성은 제한적이다. 이러한 경우에, 약물 또는 활성 성분의 방출을 늦추기 위해 대량의 중합체가 필요할 것이다. 중합체의 양에 따라서는, 크기 제약으로 인해 캡슐 투여 형태는 실현가능하지 않을 수 있다. 게다가, 이러한 형태의 정제 중 약물 또는 다른 활성 성분의 균일한 분포는, 약물 또는 활성 성분의 원치않는 신속한 초기 방출에 의해 달성될 수 있다. 또한, 이는 수용성이 매우 높은 약물 또는 활성 성분의 경우에 가장 많이 보인다.
두번째 메카니즘은 활성층과는 별도의 층으로부터 부력이 발생되는 2중층 투여 형태의 형성이다. 이 접근은 상기 논의된 시스템으로 직면하게 되는 문제 중 일부를 극복할 수 있다.
세번째 메카니즘은 1 종 이상의 기체 발생제의 편입이다. 기체 발생제는 위액과 반응하여 기체를 발생한다. 이 기체는 그 뒤 투여 형태 내에 가두어지고, 위액 중에서의 부유가 초래된다. 이 접근은 부유의 정도, 개시 시간 및 지속성에 대한 제어를 개선할 수 있다. 미국 특허 제 4,844,905 호는, 활성 성분이 장전되는 코어가 기체 발생층으로 둘러싸이고, 기체 발생층은 시스템으로부터의 활성 성분 방출을 제어하는 역할을 하는 중합체 층으로 둘러싸인 시스템을 기재하고 있다. 일부 구현예에서, 기체 발생 성분은 위액과 상호작용시 이산화탄소 또는 이산화황을 발생하고, 그것은 겔화제의 수화 마이크로겔 매트릭스 내부에 가두어진다.
본 명세서에 기재되는 조성물에 유용한 기체 발생 성분에는, 1족 및 2족 금속의 바이카르보네이트 및 카르보네이트 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 및 칼슘 수용성 카르보네이트, 설파이트 및 바이카르보네이트 예컨대 나트륨 카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 나트륨 메타바이설파이트, 칼슘 카르보네이트 1 종 이상의 조합이 비제한적으로 포함된다. 기체 발생 성분은 약 2-50 wt-% 의 양으로 존재할 수 있다.
부유 정제는 벌크 밀도가 위액보다 낮을 수 있고, 그 때문에 위배출 속도에 영향을 미치지 않으면서 위 속에서 장시간 동안 부유상태로 유지된다.
부유 투여 형태의 제약에는 적당한 양의 유체 투여의 필요성 (통상의 위내용물은 수십 ㎖ 정도로 적을 것임), 및 그의 체위 의존 가능성이 포함된다. 똑바로 앉아 있는 환자는 부유 투여 형태의 위내 체류 연장이 확실히 보장되지만, 반듯이 누운 환자는 부유 투여 형태가 유문에 신속시 제시되므로 투여 형태가 위로부터 신속히 배출될 수 있다 (Timmermans et al, J. Pharm. Sci. 1994, 83, 18-24 를 참조).
생체부착 특성 (Bioadhesive Properties)
생체부착 전달 시스템은 위액을 흡수하여 그 결과 외층이 위 점막/점액층에 부착하는 점성있는 점착성 물질로 변하도록 설계된다. 이것은 예를 들어 투여 형태의 외층의 계속적 수화에 의해 또는 전단의 지속적 적용에 의해 부착력이 약화될 때까지 위내 체류성을 높인다. 폴리카르보필은 경구 투여된 투여 형태의 위 점막에의 부착에 적합한 중합체로서 분류되어 있다 (Longer et al, J. Pharm. Sci., 1985, 74, 406-411 을 참조). 이러한 시스템을 이용하여 동물 모델에서 관찰된 성과를 인간에게 적용하는 것은 신뢰할 수 없다는 것이 밝혀졌으며, 이는 동물과 인간 사이의 점막 양, 경도 및 턴오버 차이 때문이라는 점에 주의해야 한다.
본 명세서에 기재되는 바와 같이, 생체부착성과 저밀도 물질 (즉, 위액보다 밀도가 낮음) 과의 조합은 조성물을 위의 상부 영역에 부유시킴으로써 부유를 유지함과 동시에 위내 체류 시간 (GRT) 을 연장시킨다. 투여 형태는 생체부착 특성도 가지므로, 일부 구현예에서, 투여 형태 자체도 위 점막에 부착할 것이다.
팽창 특성 (Swelling Properties)
본 명세서에 기재되는 조성물은 투여 형태가 삼켜질 수 있게 하는 크기여야 한다. 섭취 후, 본 명세서에 기재되는 조성물은 팽창한다. 일부 구현예에서, 조성물은 활성 성분 방출이 필요한 정도로 진행할 때까지 유문 통과를 방해하는 크기로 팽창한다.
본 명세서에서 기재되는 투여 형태는 친수성 침식성 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 위액 흡수시 투여 형태는 위내 체류 연장을 조장하는 크기로 짧은 시간 동안 팽창한다. 이는 활성 성분의 흡수 부위에의 지속적 전달을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 활성 성분의 흡수 부위는 상부 위장관 내이다.
투여 형태가 침식성 친수성 중합체(들)로 제조되는 경우, 투여 형태는 적당한 시간 동안 순조롭게 침식되어 위로부터의 이행을 가능해진다. 팽창 시기는 팽창이 식도에서 일어나지 않게 하는 정도이고, 투여 형태가 부분적으로 팽창된 상태로 장관 내로 이행하는 경우, 수화 중합체의 침식성 및 탄성은 투여 형태에 의한 장관 폐색의 가능성을 없앨 것이다.
다양한 유형의 중합체를 이용하여, 팽창된 후 팽창된 투여 형태로부터 활성 성분을 점차적으로 방출하는 시스템을 제공할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 용해 (dissolution) 투여 형태는 선형 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 공유결합으로 가교된 구조를 갖지 않는 이러한 선형 친수성 중합체는 수화시 투여 형태의 표면에 젤라틴층을 형성할 수 있다. 이러한 젤라틴층의 두께 및 내구성은 투여 형태를 구성하는 중합체의 농도, 분자량 및 점도 등의 여러 인자에 의존한다. 농도가 더욱 높을 때 선형 중합체 사슬은 더욱 고도로 뒤얽힌다. 이는 사실상의 가교 및 더욱 강한 겔층의 형성을 초래할 수 있다. 친수성 중합체의 팽창된 선형 사슬이 용해하면서, 겔층이 침식되고 활성 성분이 방출된다. 이러한 구현예에서, 투여 형태의 침식 속도는 활성 성분의 방출 속도를 제어하는데 도움이 된다.
가교 중합체 예컨대 폴리아크릴산 중합체 (PAA) 가 투여 형태 매트릭스 중에 사용될 수 있다. 건조 상태에서, 가교 폴리아크릴산 중합체로 제형화된 투여 형태는 활성 성분을 유리상 코어의 내부에 포획된 형태로 함유한다. 정제의 외부 표면이 수화되면서, 그것은 젤라틴층을 형성한다. 하이드로겔은 뒤얽힌 중합체 사슬이 아니고, 많은 중합체 입자로 이루어진 이산적 마이크로겔이므로, 이러한 층은 전통적 매트릭스와 상이하다고 여겨진다. 가교 네트워크는 활성 성분이 하이드로겔 영역 중에 포획될 수 있게 한다. 이러한 하이드로겔은 수용성이 아니므로, 선형 중합체와 동일한 방식으로 용해 또는 침식되지 않는다. 그 대신에, 하이드로겔이 완전히 수화되면, 내부로부터 삼투압이 작용하여 하이드로겔의 이산 조각이 벗겨지면서 구조가 파괴된다. 활성 성분은 겔층을 통해 일정한 속도로 확산될 수 있다.
임의의 특정 이론에 구속되는 것을 바라지 않지만, 겔 매트릭스 내부의 활성 성분의 농도가 증가하고 그의 열역학적 활성 또는 화학 퍼텐셜이 증가함에 따라, 활성 성분 코어 주위의 겔층이 속도 제어 막으로서 작용하고, 이것이 활성 성분의 선형 방출을 초래하는 것이 상정된다. 이러한 시스템을 이용하는 경우, 활성 성분 용해 속도는 개별 중합체 하이드로겔의 수화 및 팽창 속도의 근소한 차이에 의해 영향을 받는다. 중합체 하이드로겔의 이러한 특성은 중합체의 분자 구조, 예컨대 중합체 매트릭스의 가교 밀도, 사슬 뒤얽힘, 및 결정도 등의 다양한 인자에 의존한다. 팽창 정도 및 속도는 또한 pH 및 용해 매질에 의존한다. 중합체 하이드로겔 사이에 형성되는 채널은 또한 중합체의 농도 및 팽창 정도에 영향을 받는다. 중합체의 양 또는 중합체의 팽창도가 증가할수록 채널의 크기가 감소한다.
가교 폴리아크릴산 중합체는 모조 위액 (SGF) 및 모조 장액 (SIF) 양쪽에 신속하고 효율적인 팽창 특성을 제공하고, 우수한 경도 및 저 마손도를 갖는 투여 형태를 생성한다. 더욱이, 가교 폴리아크릴산 중합체는 또한 다른 부형제보다 낮은 농도로 더 긴 용해 시간을 제공할 수 있다.
가교 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 투여 형태로부터 활성 성분이 방출됨에 있어서 화합물의 용해도도 중요하다. 난용성 화합물은 중합체의 아크릴 골격과 같이 시스템 중 더욱 소수성인 영역 내로 분배되는 경향이 있다. 수용성이 높은 화합물은 마이크로겔 사이에 물로 채워진 사이 공간을 통한 활성 성분의 빠른 용해로 인해 확산 제어-방출된다.
충분한 팽창, 부유 및/또는 생체흡착 특성의 조합을 이용함으로써, 본 발명에서 기재되는 유용한 투여 형태는 대상이 식사 상태 또는 공복 상태인지 여부와 관계 없이 위내 체류성을 달성한다.
팽창성 입자를 달성하는 1 개의 수단은 위액을 흡수하고 액체 흡수의 결과로서 팽창하는 물질로 형성된 고체 매트릭스 중에 활성 성분을 분산시키는 것이다. (예를 들어, 미국 특허 제 5,007,790 호, 제 5,582,837 호, 및 제 5,972,389 호, 및 WO 98/55107 을 참조)
중합체 매트릭스는 연장된 시간에 걸치는 활성 성분의 제어 방출을 달성하는데 유용하다. 그러한 지속 또는 제어 방출은, 주위의 위액이 매트릭스를 통해 확산되고 활성 성분에 도달하고 활성 성분을 용해시키고 용해된 활성 성분과 함께 다시 확산되어 나가는 속도를 제한하는 것에 의해, 또는 서서히 침식되는 매트릭스를 사용하는 것에 의해 달성된다. (예를 들어, 미국 특허 제 4,915,952 호, 제 5,328,942 호, 제 5,451,409 호, 제 5,783,212 호, 제 5,945,125 호, 제 6,090,411 호, 제 6,120,803 호, 제 6,210,710 호, 제 6,217,903 호, 및 WO 96/26718 및 WO 97/18814 를 참조).
미국 특허 제 4,434,153 호는 유체를 흡수하여 위내 체류 연장을 조장하는 크기로 팽창하는 하이드로겔 매트릭스의 사용을 기재하고 있다. 이러한 매트릭스는 활성 성분으로 이루어지는 복수의 미소 환제를 둘러싸고 있고, 지방산 및 왁스로 이루어지는 방출 속도 제어 벽이 각각의 환제를 둘러싸고 있다.
미국 특허 제 5,007,790 호 및 제 5,582,837 호, 및 WO 93/18755 는 활성 성분 입자가 내부에 포매되어 있는 팽창성 하이드로겔 중합체를 기재하고 있다. 이러한 입자는 하이드로겔 매트릭스가 수화되면 용해된다. 팽창된 매트릭스는 위내 체류를 조장하는 크기이지만 오직 용해된 활성 성분만이 점막에 도달하고 이는 지속적 방식으로 전달될 수 있다. 그러므로 이러한 시스템은 자극성 활성 성분의 고체 입자로 점막을 손상시키지 않고, 활성 성분을 상부 위장관에 전달하는데 적합하다. 이러한 시스템은 제한된 수용성을 갖는 활성 성분의 경우에만 적용된다.
층상 위내체류 시스템 (Layered Gastroretentive System)
예를 들어, 미국 특허 제 6,685,962 호에 기재되어 있는, 층상 위내체류 활성 성분 전달 시스템이 본 명세서에 기재되는 지속방출형 전달 방법에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 그러한 전달 시스템은 활성제 또는 약물을, 막에 고정 또는 부착되어 있는 매트릭스와 연합되는 형태로 갖는다. 막은 위로부터의 배출을 방지함으로써 활성제/매트릭스가 위에서 3-24 시간 동안 체류하게 한다.
매트릭스/막 시스템은 2중층 시스템을 비제한적으로 포함하는 다층 시스템일 수 있다. 또한, 매트릭스/막은 젤라틴 캡슐을 비제한적으로 포함하는 캡슐 내부에 접혀진 배치로서 투여될 수 있다.
그러한 전달 시스템의 매트릭스는 단층 또는 다층일 수 있고, 2차원 또는 3차원의 기하학적 배치를 가질 수 있다. 매트릭스는 위액에서 즉시 용해되지 않는 친수성 중합체를 제한없이 포함하는 분해성 중합체, pH 5.5 미만에서 실질적으로 불용성인 장용 중합체, 소수성 중합체; 또는 그들의 임의의 혼합물로부터 선별된 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 매트릭스는 비-분해성; 또는 1 종 이상의 분해성 중합체 및 1 종 이상의 비-분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다.
그러한 전달 시스템의 친수성 중합체는 단백질, 다당, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔 또는 그들의 임의의 유도체를 비제한적으로 포함하는 임의의 친수성 중합체일 수 있다. 오직 예로서, 그러한 단백질은 결합조직에서 유래하는 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐, 또는 알부민 예컨대 혈청 알부민, 우유 알부민 또는 콩 알부민이다. 오직 예로서, 그러한 다당은 나트륨 알기네이트 또는 카르복시메틸셀룰로스이다. 오직 예로서, 다른 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리히드록시에틸메타크릴레이트일 수 있다. 또한, 친수성 중합체는 적합한 가교제로 가교될 수 있다. 그러한 가교제는 당기술분야에 공지되어 있고, 알데히드 (예를 들어 포름알데히드 및 글루타르알데히드), 알코올, 2가, 3가 또는 4가 이온 (예를 들어 알루미늄, 크롬, 티안 또는 지르코늄 이온), 아실 클로라이드 (예를 들어 세바코일 클로라이드, 테트라프탈로일 클로라이드) 또는 임의의 다른 적합한 가교제, 예컨대 우레아, 비스-디아조벤지딘, 페놀-2,4-디설포닐 클로라이드, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠, 3,6-비스-(머큐로메틸)-디옥산 우레아, 디메틸 아디피미데이트, N,N'-에틸렌-비스-(요오도아세트아미드) 또는 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤을 비제한적으로 포함한다. 다른 적합한 하이드로겔 및 그의 적합한 가교제는, 예를 들어, Handbook of Biodegradable Polymers [A. J. Domb, J. Kost & D. M. Weisman, Eds. (1997) Harwood Academic Publishers] 에 열거되어 있다.
그러한 층상 전달 시스템에 사용되는 장용 중합체는 pH 5.5 미만에서는 실질적으로 불용성인 중합체이다. 오직 예로서, 그러한 장용 중합체에는 셸락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 메틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체가 포함된다.
그러한 층상 전달 시스템에 사용되는 비-분해성 소수성 중합체에는, 에틸셀룰로스, 아크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 및 그들의 혼합물이 비제한적으로 포함된다.
그러한 층상 전달 시스템에 사용되는 분해성 소수성 중합체에는, 폴리(알파-히드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 공중합체 및 그들의 혼합물이 비제한적으로 포함된다.
그러한 층상 전달 시스템에 사용되는 막은 상당한 기계적 강도를 갖고, 연속적 또는 비연속적일 수 있다. 그러한 막은, 오직 예로서, 셀룰로스 에테르 및 다른 셀룰로스 유도체 예컨대 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 또는 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리스티렌, 예컨대 공중합체 및 그들의 블렌드; 폴리락티드, 예컨대 p-디옥산과의 공중합체, 폴리글리콜리드, 폴리락티드글리콜리드; 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌, 및 폴리프로필렌; 플루오로플라스틱, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리테트라플루오로에틸렌, 예컨대 그들과 헥사플루오로프로필렌 또는 에틸렌과의 공중합체; 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 공중합체, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체, 폴리비닐 알코올, 암모늄-메타크릴레이트 공중합체 및 다른 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴로니트릴; 폴리우레탄; 폴리프탈아미드; 폴리아미드; 폴리이미드; 폴리아미드-이미드; 폴리설폰; 폴리에테르 설폰; 폴리에틸렌 설파이드; 폴리부타디엔; 폴리메틸 펜텐; 폴리페닐렌 옥시드 (개질될 수 있음); 폴리에테르이미드; 폴리히드록시알카노에이트; 티로신 유래의 폴리아릴레이트 및 폴리카르보네이트 예컨대 폴리에스테르 카르보네이트, 폴리무수물, 폴리페닐렌 에테르, 폴리알케나머, 아세탈 중합체, 폴리알릴, 페놀성 중합체, 폴리멜라민 포름알데히드, 에폭시 중합체, 폴리케톤, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 카르바졸을 포함할 수 있다.
매트릭스와 연합되는 활성제 또는 화합물은 미립자 형태이거나, 원료 분말 형태이거나, 적절한 액체, 반고체, 마이크로- 또는 나노입자, 마이크로- 또는 나노스피어, 정제, 또는 캡슐에 용해, 분산 또는 포매되어 있을 수 있다. 상기 임의의 형태의 화합물, 또는 화합물들의 혼합물은 전달 시스템의 매트릭스의 1 종 이상의 층에 포매되어 있을 수 있다. 대안적으로, 2층 매트릭스를 비제한적으로 포함하는 다층 매트릭스에 있어서, 활성 성분은 임의의 2 개의 층 사이에 포획될 수 있으며, 이 때 자유 형태로 있거나, 또는 오직 예로서, 정제 또는 캡슐 등의 화합물-함유 수단 내에 함유되어 있을 수 있다.
마이크로캡슐 위내체류 시스템 (Microcapsule Gastroretentive System)
미국 특허 제 6,022,562 호, 제 5,846,566 호 및 제 5,603,957 호에 기재되어 있는 마이크로캡슐 위내체류 시스템이 본 명세서에 기재되는 지속방출형 전달 방법에 사용될 수 있다. 활성제 또는 약물의 미립자는, 막-형성 중합체 유도체, 소수성 가소제, 기능성 작용제 및 질소-함유 중합체의 혼합물로 이루어지는 재료를 분사하는 것에 의해 코팅된다. 그 결과 생기는 마이크로캡슐은 크키가 1000 microns (㎛) 이하이고, 특정 경우에 그러한 마이크로캡슐은 100 내지 500 microns 이다. 이러한 마이크로캡슐은 소장 내에 5 시간 이상 동안 머무른다.
그러한 마이크로캡슐에 사용되는 막-형성 중합체 유도체에는, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 및 비-수용성 셀룰로스 유도체가 비제한적으로 포함된다. 질소-함유 중합체에는, 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아미드, 폴리-N-비닐-락탐 및 폴리비닐피롤리돈이 비제한적으로 포함된다. 그러한 마이크로캡슐에 사용되는 가소제에는, 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸알코올 에스테르, 피마자유 및 큐틴이 비제한적으로 포함된다. 그러한 마이크로캡슐에 사용되는 표면-활성제 및/또는 윤활제에는, 음이온성 계면활성제, 예컨대 예로서 지방산, 스테아르산 및/또는 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 비이온성 계면활성제, 예컨대 예로서, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체; 및/또는 윤활제 예컨대 스테아레이트, 예컨대 예로서, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 나트륨 스테아릴피마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트가 비제한적으로 포함된다.
1 개의 비제한적 예에서, Inouye et al., Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987 에 기재된 바와 같이, 키토산 및, 키토산과 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na) 과의 혼합물이 활성 성분의 지속방출을 위한 매체로서 사용되어 왔다. 이러한 화합물과 본 발명의 조합의 작용제와의 혼합물은, 200 ㎏/㎠ 하에 압축되면, 대상에게 투여시 활성제가 서서히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 프로파일은 키토산, CMC-Na, 및 활성제(들)의 비율을 바꾸는 것에 의해 변화될 수 있다. 정제는 다른 첨가제, 예컨대 락토스, CaHPO4 2수화물, 수크로스, 결정질 셀룰로스, 또는 크로스카르멜로스 나트륨을 또한 함유할 수 있다.
또다른 비제한적 예에서, Baichwal 은, 미국 특허 제 6,245,356 에서, 무정형의 치료적 활성 의약의 응집 입자, 겔화제, 이온화성 겔 강도 증강제 및 불활성 희석제를 포함하는 지속방출형 경구, 고체 투여 형태를 기재하고 있다. 겔화제는 크산탄 검과, 검이 환경 중의 유체에 노출될 때 크산탄 검과 가교할 수 있는 로커스트 콩 검과의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 이온화성 겔 증강제는 크산탄 검과 로커스트 콩 검 사이의 가교 강도를 증강시킴으로써, 제형의 의약 성분의 방출을 연장시키는 작용을 한다. 크산탄 검 및 로커스트 콩 검에 더하여, 사용될 수 있는 수용가능한 겔화제에는 당기술분야에 공지된 겔화제가 포함된다. 예에는 천연 또는 개질된 천연 검 예컨대 알기네이트, 카라기난, 펙틴, 구아 검, 변성 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 다른 셀룰로스계 재료 또는 중합체, 예컨대, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스, 및 그들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 조합에 유용한 또다른 비제한적 제형에 있어서, Baichwal 및 Staniforth 는 미국 특허 제 5,135,757 호에서 헤테로다당 (예컨대, 예를 들어, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 수용액의 존재 하에 헤테로다당을 가교할 수 있는 다당 물질 (예컨대, 예를 들어, 갈락토만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 콩 검) 을 포함하는 친수성 물질 약 20 내지 약 70 중량% 또는 그 이상, 및 불활성 약학적-충전제 (예컨대, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스 또는 그들의 혼합물) 약 30 내지 약 80 중량% 를 포함하는, 약학적 부형제로서 사용하기 위한 자유 유동 서방성 과립을 기재하고 있다. 부형제를 본 발명의 트리시클릭 화합물/코르티코스테로이드 조합, 또는 조합 작용제와 혼합한 후, 혼합물을 직접 고체 투여 형태 예컨대 정제에 압축할 수 있다. 이렇게 형성되는 정제는 섭취되고 위액에 노출될 때 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 상대적 양을 변화시킴으로써, 서방성 프로파일이 획득될 수 있다.
또다른 비제한적 예에서, Shell 은, 미국 특허 제 5,007,790 호에서, 활성 성분의 용해도에 의해 제어되는 속도로 용액 중의 활성 성분을 방출하는 지속-방출형 경구 약물-투여 형태를 기재하고 있다. 투여 형태는, 투약 기간 동안 그의 물리적 완전성을 유지하지만 그 후 신속히 용해되는 제한된 용해도를 갖는 친수성, 수-팽창성, 가교 중합체의 분산 입자를 다수 포함하는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 섭취되면, 입자는 팽창되어 위내 체류를 촉진하고, 위액이 입자에 침투하여 활성 성분을 용해시켜 이를 입자로부터 침출시키는 것을 허용하여, 활성 성분이 고체 상태의 활성 성분보다 위에 덜 손상을 주는 용액 상태로 위에 확실히 도달하게 한다. 프로그램의 결과로서 생기는 중합체의 용해는 중합체의 성질 및 가교의 정도에 의존한다. 중합체는 비가교 상태에서는 비섬유성이고 (nonfibrillar) 실질적으로 수용성이고, 가교의 정도는 중합체가 원하는 시간 동안, 통상 적어도 약 4 시간 내지 8 시간, 최장 12 시간 동안 불용성 상태로 유지되는 것을 가능케 하기에 충분하며, 선택은 편입되는 활성 성분 및 수반되는 의학적 치료에 의존한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 가교 중합체의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 중합체에 따라, 가교는 열 또는 방사선 처리에 의해 또는 알데히드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 가교제의 사용을 통해 달성될 수 있다.
부가적 비제한적 예에서, pH 로 제어되는 위장 약물 전달용 실리콘 마이크로스피어가 Carelli 등, Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999 에 기재되어 있다. 마이크로스피어는, 실리콘 마이크로스피어 중에 봉입되어 있는, 다양한 비율의 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 가교 폴리에틸렌 글리콜 8000 으로 이루어지는, pH-민감성 반-상호침투성 중합체 하이드로겔이다. 서방성 제형은 물에 즉시 용해되지는 않지만 물에 의해 서서히 공격을 받아 제거되거나, 물이 서서히 침투할 수 있는 코팅을 포함할 수 있다. 즉, 예를 들어, Kitamori 등, 미국 특허 제 4,036,948 호에 기재되는 바와 같이, 본 발명의 조합은 연속 유동 상태 하에 결합제 용액과 함께 분무-코팅될 수 있다. 수용성 결합제의 예에는 전젤라틴화 전분 (예를 들어, 전젤라틴화 옥수수 전분, 전젤라틴화 감자 전분), 전젤라틴화 변성 전분, 수용성 셀룰로스 (예를 들어 히드록시프로필-셀룰로스, 히드록시메틸-셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 카르복시메틸-셀룰로스), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 아라비아 검 및 젤라틴, 유기 용매-용해성 결합제, 예컨대 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 에틸셀룰로스) 가 포함된다.
지속방출 특성을 갖는 본 발명의 조합, 또는 그의 성분은 또한 분무 건조 기술에 의해 제형화될 수 있다. 미소투석 셀로서 작용하는 막에서 조합 작용제 입자를 마이크로캡슐화하는 것에 의해 또다른 형태의 지속방출형 조합이 제조될 수 있다. 그러한 제형에서, 위액은 마이크로캡슐 벽을 침투하고 마이크로캡슐을 팽창시켜, 활성제(들)이 투석되어 나오는 것을 가능하게 한다 (예를 들어, Tsuei et al., 미국 특허 제 5,589,194 호). 이러한 종류의 시판되는 지속-방출형 시스템의 1 개는 아카시아 검/젤라틴/에틸 알코올의 막을 갖는 마이크로캡슐로 이루어진다. 이 제품은 Eurand Limited (France) 에서 상표명 Diffucaps™ 으로 판매하고 있다. 그와 같이 제형화되는 마이크로캡슐은 종래의 젤라틴 캡슐 내에 넣거나 정제화될 수 있다. 조합의 각각의 작용제에 대해 상이한 사양의 과립을 만들고, 2 개의 작용제를 2중층 프레스기로 압축하여 단일 정제를 형성함으로써, 본 발명의 조합의 2중층 정제를 제형화할 수 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출형 투여에 적합화된 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 통상적 유형의 제어-방출형 제형은 활성 성분-함유 내층, 및 내층으로부터의 활성 성분 방출을 제어하는 외막층으로 코팅된 당 스페어 등의 불활성 코어를 포함한다. 위장관에서의 화합물의 표적화 방출을 위한 다른 제형이 또한 당기술분야에 공지되어 있고, 본 명세서에 기재되는 발명과 함께 사용하는 것이 고려된다. 상부 및/또는 하부 위장관에의 물질의 표적화 전달을 위한 예시적인 시스템에는 TIMERx® 시스템의 제형이 포함된다. 이러한 제어 방출형 제형 시스템은 시간적으로 변화하는 방출 (SyncroDose™) 뿐만 아니라 2상 방출 (Geminex®) 을 제공한다. (예를 들어, Staniforth & Baichwal, TIMERx®: novel polysaccharide composites for controlled/programmed release of active ingedients in the gastrointestinal tract, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587-89 (2005) 를 참조). 본 명세서에 기재되는 본 발명에 대해 이와 같은 제형을 사용하여, 상부 위장관, 하부 위장관, 또는 양쪽을, 임의의 이들 위치에서 그러한 화합물의 방출을 시간적으로 제어하는 것에 더하여, 표적화하는 조성물이 제조될 수 있다.
하부 GI 전달 제형의 1 개의 비제한적 예는 하부 GI 전달용 정제를 포함한다. 정제의 내부 조성물은 약 0.01 중량% 내지 약 10.0 중량% 의 적합한 활성 성분; 고등 식물에서 얻을 수 있는 약 50 중량% 내지 약 98 중량% 의 하이드로콜로이드 검; 및 약 2 중량% 내지 약 50 중량% 의 약학적적으로 허용가능한 부형제 예컨대 결합제를 포함한다. 약학적 조성물의 원하는 특성의 확립을 보조하는 다른 임의적 물질이 존재할 수 있다. 이들에는 하부 GI 에서의 활성 성분의 흡수를 증강시킬 수 있는 물질, 활성 성분을 분해로부터 보호할 수 있는 물질, 용해를 방지할 수 있는 물질 등이 포함된다. 정제의 내부 조성물을 임의로 둘러싸는 것은, 바람직하게는 장용 중합체 물질인 코팅이다.
제형은 (1) 고등 식물에서 얻을 수 있는 하이드로콜로이드의 상부 GI 에서의 보호 특성 및 (2) 하이드로콜로이드의 하부 GI 에서의 붕괴 특성을 이용하도록 설계된다. 이처럼, 정제의 내부 조성물은 하기 여러 디자인 중 하나일 수 있다: (a) 높은 비율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제와 조합된, 치료적 유효량의 활성 성분이 전체적으로 균일하게 분산되어 있는 매트릭스일 수 있다; (b) 내부에 활성 성분이 농축되어 있는 코어를 가질 수 있으며, 그 코어는 활성 성분이 없는 물질로 이루어진 층으로 둘러싸여 있고, 높은 비율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제를 갖는다; (c) 활성 성분이 정제의 코어에 더 많은 양으로 존재하고, 코어를 둘러싸는 복수의 층에는 더 적은 양으로 존재하고, 외층에는 매우 적은 양으로 존재하거나 존재하지 않는 활성 성분의 농도 기울기를 가질 수 있다. 정제의 디자인이 상기 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 것인가에 관계없이, 적절한 장용 코팅 물질로 정제를 장용 코팅하는 것에 의해 하부 GI 에의 국소 전달의 특이성이 강화될 수 있다.
하이드로콜로이드는 고등 식물에서 얻을 수 있다. "고등 식물 (higher plant)" 은 운동 능력이 없고, 셀룰로스 세포벽을 갖고, 무기 물질의 합성에 의해 성장하는 식물계의 생물을 의미하며, 종자식물 (Spermatophyta) 문의 유관속 식물 (또는 관다발식물), 특히 속씨식물 과에 속하는 것이 포함된다. 검은 뿌리, 콩과식물, 콩깍지 (pod), 장과 (berry), 나무껍질로부터 추출할 수 있다. 고등식물에서 얻을 수 있는 대표적인 하이드로콜로이드 검에는 구아 검, 검 트라가칸트, 카라야 검 (또한 카다야 검으로도 언급됨) 및 로커스트 콩 검 (또한 카로브로도 언급됨) 이 포함된다. 다른 것들도 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" by Smith and Montgomery from ACS Monograph Series, No. 141, 1959, Reinhold Publishing Company and the 18th edition of the Merck Index 를 참조. 특히 편리한 유용한 하이드로콜로이드는 구아 검이며, 이는 중성 다당이고 긴 갈락토만난 분자와 일부 측쇄 부착물로 이루어진다. 본 발명에 사용되는 하이드로콜로이드는 일반적으로 수화시 나타나는 고점도를 가지며, 통상 선형이고 (약 50 중량% 이상의 화합물이 골격 사슬임), 통상 고분자량일 것이고, 일반적으로 약 3×105 달톤, 더욱 일반적으로 약 1×106 daltons 초과일 것이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드는 분말 하이드로콜로이드 검으로서 제공되고, 중성 수용액 중 1% 농도에서의 점도가 25 ℃ 에서 약 75 초당 센티푸아즈 (centipoise per second: cps) 이상, 24 시간 후, Brookfield 점도계 (모델 LDF) 을 번호 3 스핀들로 90 rpms 에서 이용하면, 바람직하게는 1×103 cps 이상, 가장 바람직하게는 약 2×103 cps 이상이다. 일반적으로, 분자량이 증가하면 점도가 증가한다. Meer Corporation, "An Introduction to Polyhydrocolloids." 를 참조. 가장 유용한 하이드로콜로이드 검은 하이드로콜로이드가 다당 하이드로콜로이드인 것이고 이는 갈락토만난으로 화학적으로 지정된다. 갈락토만난은 α-D-갈락토피라노실의 단일 단위 측쇄가 (1→6) 결합에 의해 연결되어 있는 (1→4)-β-D-만노피라노실 단위의 장쇄로 이루어지는 다당이다. 갈락토만난은 여러 식물에 존재하지만 분자 크기 및 D-갈락토실 측쇄의 수가 상이하다. 본 발명에 유용한 갈락토만난은 콩과식물의 내배유에 통상적으로 존재한다.
갈락토만난은 예를 들어, 통상 구아로 언급되는, 시아몹시스 테트라고놀로부스 (cyamopsis tetragonolobus) 에서 얻을 수 있다. 이는 만노스 잔기의 비율이 약 64% 이고 갈락토스 잔기의 비율이 약 36% 이다. 시판되는 구아 검은 약 66-82% 갈락토만난 다당이며, 조성의 나머지는 불순물이 차지한다. National Formulary (NF) 표준에 따르면 구아 검은 최대 15 중량% 물, 최대 10 중량% 단백질, 최대 7 중량% 산 불용성 물질 및 최대 약 1.5% 회분을 함유할 수 있다. 시판되는 구아 검의 판매원은 Aqualon Company, Wilmington, Del.; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Hall & Company and TIC Gums, Inc., Belcamp, Md 이다.
그 밖의 하이드로콜로이드가 당기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어 "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" by Smith and Montgomery from the A.C.S. Monograph series, #141, 1959, Reinhold Publishing Co. and the Eighteenth Edition of The Merck Index 를 참조. 일반적으로, 사용되는 하이드로콜로이드의 양은 조성물이 현저히 붕괴되지 않으면서 상부 GI 장관에서 상당한 양의 활성 성분을 방출하지 않으면서 상부 GI 를 통과하는 것을 가능하게 하는, 즉 지연 방출형 프로파일을 제공하는 양이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드의 양은 약 50% 초과 약 98% 미만일 것이다. 개체 다양성, 대상이 식사를 했는지 공복인지 여부, 및 다른 인자들에 따라, 정제는 위 및 상부 장관을 약 3 내지 6 시간 안에 통과할 것이다. 이 시간 동안, 적은 활성 성분 (20% 미만, 바람직하게는 10% 미만) 이 본 발명의 정제로부터 방출된다. 정제가 하부 GI 에 도달하면, 갈락토만난 검의 효소 분해에 의해 활성 성분의 방출이 유발된다.
상부 위장 전달용 제형의 1 개의 비제한적 예에는 헤테로다당 (예컨대, 예를 들어, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 수용액의 존재 하에 헤테로다당을 가교할 수 있는 다당 물질 (예컨대, 예를 들어, 갈락토만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 콩 검) 을 포함하는 친수성 물질 약 20 내지 약 70 중량% 또는 그 이상, 및 불활성 약학적-충전제 (예컨대, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스 또는 그들의 혼합물) 약 30 내지 약 80 중량% 를 포함하는, 약학적 부형제로서 사용하기 위한 자유 유동 서방성 과립이 포함된다. 부형제를 본 발명의 화합물와 혼합한 후, 혼합물을 직접 고체 투여 형태 예컨대 정제에 압축할 수 있다. 이렇게 형성되는 정제는 섭취되고 위액에 노출될 때 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 상대적 양을 변화시킴으로써, 서방성 프로파일이 획득될 수 있다.
지속적 위장 전달 제형의 1 개의 비제한적 예에는 투약 기간 동안 그의 물리적 완전성을 유지하지만 그 후 신속히 용해되는 제한된 용해도를 갖는 친수성, 수-팽창성, 가교 중합체의 분산 입자를 다수 포함한다. 섭취되면, 입자는 팽창되어 위내 체류를 촉진하고, 위액이 입자에 침투하여 활성 성분을 용해시켜 이를 입자로부터 침출시키는 것을 허용하여, 활성 성분이 고체 상태의 활성 성분보다 위에 덜 손상을 주는 용액 상태로 위에 확실히 도달하게 한다. 프로그램의 결과로서 생기는 중합체의 용해는 중합체의 성질 및 가교의 정도에 의존한다. 중합체는 비가교 상태에서는 비섬유성이고 실질적으로 수용성이고, 가교의 정도는 중합체가 원하는 시간 동안 불용성 상태로 유지되는 것을 가능케 하기에 충분하며, 선택은 편입되는 활성 성분 및 수반되는 의학적 치료에 의존한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 가교 중합체의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 중합체에 따라, 가교는 열 또는 방사선 처리에 의해 또는 알데히드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 가교제의 사용을 통해 달성될 수 있다.
상부 장관 전달, 하부 장관 전달 또는 그 둘다를 위한 제형이 당기술분야에 공지되어 있다. 소화관의 다양한 영역에의 활성 성분의 표적화가, 예를 들어, The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, by James Swarbrick and James Boylan, Informa Health Care, 1999, at pp. 287-308 에 기재되어 있다. 부위 특이적 전달 및/또는 시간 특이적 전달 (즉 지연, 제어, 연장, 또는 지속방출형) 을 위한 위장 전달에 적합한 임의의 제형이 본 발명과 함께 사용될 수 있고 본 명세서에서 고려되고 있다. 1 개의 비제한적 예에서, 단일 조성물은 상부 위장관에 대한 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드의 전달을 위한 제 1 제형 및 하부 위장관에 대한 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드의 전달을 위한 제 2 제형을 포함한다. 이처럼, 단일 조성물은 상부 및 하부 위장관에 대한 화학감각 수용체 리간드의 전달을 제공한다. 부가적 비제한적 예에는 상부 위장관에 대한 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드의 전달을 위한 제형 및 하부 위장관에 대한 1 종 이상의 화학감각 수용체 리간드의 전달을 위한 제형을 갖는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재되는 화학감각 수용체 리간드의 상이한 조합은 특정 상태의 치료를 위해 장관 내의 특정 위치에 대한 전달을 위해 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재되는 임의의 전달 시스템은 다른 것들과 조합되어 복수의 방출 및/또는 특정 방출 프로파일을 달성할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 위장 부위에서 복수의 방출을 달성하는 제형 중에 있다. 특정 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분, 약 240 분 후에, 또는 이러한 시점들의 조합에서 방출하기 시작하는 복수 방출형 제형 중에 있다. 특정 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 후에, 또는 이러한 시점들의 조합에서 방출하기 시작하는 복수 방출형 제형 중에 있다. 다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 십이지장, 공장, 회장, 하부 장관에서 또는 그들의 조합에서 방출하기 시작하는 복수 방출형 제형 중에 있다. 또다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0 에서, 또는 그들의 조합에서 방출하기 시작하는 복수 방출형 제형 중에 있다. 또다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0, 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0 에서, 또는 그들의 조합에서 방출하기 시작하는 복수 방출형 제형 중에 있다. 또다른 구현예에서, 활성제(들)은 활성제(들)의 분획 또는 일부는 즉시 방출하고 활성제(들)의 나머지는 본 명세서에 기재되는 조절 방식에 의해 방출하는 복수 방출형 제형 중에 있다.
부형제 (Excipient)
본 명세서에 기재되는 임의의 조성물 또는 제형은, 약제에 통상 사용되고, 활성제와의 화합성 및 원하는 투여 형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선별되는 임의의 부형제를 포함한다. 부형제에는, 결합제, 충전제, 유동 보조제/유동 촉진제, 분해제, 윤활제, 안정제, 계면활성제 등이 비제한적으로 포함된다. 본 명세서에 기재되는 부형제의 개요는, 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington? Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999) 에 기재되어 있고, 이것들은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
결합제는 점착성을 부여하며, 예를 들어, 알긴산 및 그의 염; 셀룰로스 유도체 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (예를 들어, Methocel®), 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (예를 들어, Klucel®), 에틸셀룰로스 (예를 들어, Ethocel®), 및 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, Avicel®); 미세결정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 전젤라틴화 전분; 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스 (예를 들어, Dipac®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예를 들어, Xylitab®), 및 락토스; 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 허스크 (isapol husk) 의 점액, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 라치 아라보갈락탄 (larch arabogalactan), Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등이 포함된다.
분해제는 투여 후 경구 고체 투여 형태의 파괴 또는 붕괴를 촉진한다. 분해제의 예에는 전분, 예를 들어, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전젤라틴화 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®; 셀룰로스 예컨대 나무 생성물, 메틸결정질 셀룰로스, 예를 들어, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (Ac-Di-Sol®), 가교 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교 크로스카르멜로스; 가교 전분 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교 중합체 예컨대 크로스포비돈; 가교 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 점토 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검 예컨대 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 해면; 수지 예컨대 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트; 등이 포함된다.
윤활제는 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 저해하는 화합물이다. 예시적인 윤활제에는, 예를 들어, 스테아르산; 칼슘 히드록시드; 탈크; 나트륨 스테아릴 푸메레이트; 탄화수소 예컨대 광유, 경화 피마자유 또는 경화 식물유 예컨대 경화 대두유 (Sterotex®); 고급 지방산 및 그의 알칼리금속 및 알칼리토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연; 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, Stearowet® 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 Carbowax™, 에틸렌 옥시드 중합체, 나트륨 올레에이트, 글리세릴 베헤네이트 (예를 들어 Compritol 888 Ato), 글리세릴 디스테아레이트 (Precirol Ato 5), 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카 예컨대 Syloid™, Carb-O-Sil®, DL-류신, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘유, 계면활성제 등이 포함된다.
유동 보조제 또는 유동 촉진제는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선한다. 그러한 화합물에는, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 예컨대 Cab-o-sil®; 3염기 칼슘 포스페이트, 탈크, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 카올린, 및 미분화 무정형 이산화규소 (Syloid®) 등이 포함된다.
가소제는 경구 고체 투여 형태의 코팅을 보조한다. 예시적인 가소제에는, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000), Carbowax 400 (폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 올레산, 글리세랄모노스테레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세리드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트 등이 비제한적으로 포함된다.
전술된 부형제는 오직 예로서 제시된 것이고 모든 가능한 선택가능성을 포함하는 것은 아니다. 다른 적합한 부형제 부류에는 착색제, 과립화제, 보존제, 항-기포제, 가용화제 등이 포함된다. 또한, 많은 부형제가 1 가지 이상의 역할 또는 기능을 가질 수 있고, 또는 1 가지 이상의 군으로 분류될 수 있다; 분류는 오직 설명을 위한 것이고, 특정 부형제의 임의의 사용을 제한하려는 것이 아니다.
치료 평가 방법
호르몬 프로파일 (Hormonal Profile)
본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드의 투여는, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, PYY, 콜레시스토키닌 (CCK), 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, 인슐린 및 인슐린 C 펩티드를 비제한적으로 포함하는, 호르몬 수준 및/또는 농도를 조정한다. 호르몬의 시료채취 (sampling) 는 리간드의 투여 동안 빈번히 수행될 수 있다. 디펩티딜-펩티다제 IV (DPP-IV) 에 의해 붕괴될 수 있는 관련 호르몬의 순환 반감기 (circulating half-life) 를 연장시키기 위해 디펩티딜-펩티다제 IV (DPP-IV) 의 전신 저해를 수행하거나 수행하지 않으면서 시험 동물 및 대상을 연구할 수 있다.
글루코스 저하의 경우, 고혈당 치료에 적합한 호르몬 프로파일은 예를 들어 하기로 구성된다: 1) 순환 농도 (circulating concentration) 가 기저 농도 (basal concentration) 의 1.5 배 초과 또는 3 배 초과인 GLP-1; 3) 순환 농도가 기저 농도의 1.5 배 초과인 GIP; 및 3) 순환 농도가 기저 농도의 1.5 배 초과 또는 2 배 초과인 PYY 3-36.
체중 감소의 경우, 고혈당 치료에 적합한 호르몬 프로파일은 예를 들어 하기로 구성된다: 1) 순환 농도가 기저 농도의 3 배 초과인 PYY; 2) 순환 농도가 기저 농도의 2 배 초과인 옥신토모듈린; 3) 순환 농도가 기저 농도의 3 배 초과인 GPL-1; 및 4) 순환 농도가 기저 농도의 2 배 초과인 CCK.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 1 종 이상, 2 종 이상, 3 종 이상, 4 종 이상, 5 종 이상, 6 종 이상, 7 종 이상 및 8 종 이상의 호르몬의 순환 농도를 조정한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 1 종 이상, 2 종 이상, 3 종 이상, 4 종 이상, 5 종 이상, 6 종 이상, 7 종 이상 및 8 종 이상의 호르몬의 순환 농도를 증가시킨다. 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 1종 이상, 2 종 이상, 3 종 이상, 4 종 이상, 5 종 이상, 6 종 이상, 7 종 이상 및 8 종 이상의 호르몬의 순환 농도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GLP-1 을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GLP-2 를 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GIP 를 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 옥신토모듈린을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 PYY 를 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 CCK 를 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 글리센틴을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 인슐린을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 글루카곤을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 그렐린을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 아밀린을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 인슐린을 조정한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 인슐린 C 펩티드를 조정한다.
호르몬 어세이 (Hormone Assay)
구현예에서, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, 인슐린, 인슐린 C 펩티드 및/또는 그들의 조합을 비제한적으로 포함하는, 본 발명의 방법과 관련되는 어세이되는 호르몬의 수준은 문헌에 기재되는 표준 방법에 따라 탐지된다. 예를 들어, 단백질은 면역학적 어세이에 의해, 전사 산물은 핵산 증폭 기술에 의해 측정될 수 있다. 당기술분야에 기재되는 기능적 어세이가 또한 적절히 이용될 수 있다. 여러 구현예에서, 어세이되는 시료는 배양 세포, 환자 세포 또는 조직 시료, 환자 체액, 예를 들어 혈액 또는 혈장 등을 포함한다.
예를 들어, 면역형광법을 이용하여 GLP-1 을 어세이할 수 있다. 세포를 37 ℃ 에서 12-웰 플레이트 내의 마트리겔-코팅된 커버 유리 (cover slip) 위에서 전면 단층 (confluent monolayer) 으로 성장시키고, 포스페이트-완충 식염수 (PBS) 중 4% 파라포름알데히드에서 고정시키고, 4 ℃ 에서 밤새 1차 항혈청 (예를 들어, 토끼 항-알파 구스트듀신, 1:150; Santa Cruz Biotechnology, 및 토끼 항-GLP-1, Phoenix) 과 함께 인큐베이션한 후, 10 분 동안 PBS 중 0.4% Triton-X 로 투과화하고 실온에서 1 시간 동안 블로킹한다. 블로킹 완충액에 의한 3 회의 세척 단계 후에, 실온에서 1 시간 동안 적절한 2차 항체를 적용한다 (AlexaFluor 488 항-토끼 면역글로불린, 1:1000; Molecular Probes). 3 회의 세척 단계 후, 세포를 Vectashield 매질에 고정시키고 면역형광을 시각화한다.
세포로부터 단리된 GLP-1 RNA 는 RT-PCR 을 사용하여 어세이될 수 있다. 세포로부터의 RT-PCR RNA 단리는 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다. RT-PCR 반응은 공개되어 있는 프라이머 서열 (Integrated DNA Technologies) 을 사용하여, Peltier 써멀 사이클러 (PTC-225 DNA Engine Tetrad Cycler; MJ Research) 에서 50 ㎕ 부피로 수행될 수 있다. 역전사는 50 ℃ 에서 30 분 동안; 초기 활성화 단계 후 95 ℃ 에서 15 분 동안 수행될 수 있다. PCR 은 94 ℃ 에서 1 분간의 변성, 55 ℃ 에서 1 분간의 어닐링, 및 72 ℃ 에서 1 분간의 신장을 40 사이클 실시한 후에, 72 ℃ 에서 10 분 동안 최종 신장 단계를 실시하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 역전사효소 또는 주형 대신 물을 사용하여, 음성 대조군을 적절히 포함시킬 수 있다. 대조군은, 예를 들어, 랫트 설 상피로부터 단리된 RNA 일 수 있다. PCR 생성물은 에티디움 브로마이드를 포함하는 2% 아가로스 겔 중에서 분리되고 UV 광 하에 시각화될 수 있다.
예를 들어, Laferrere, et al., 2007, "Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30(7):1709-1716 (Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA 로부터 수득된 시판 중인 재료를 사용함) 에 기재되는 바와 같이, 환자 혈액 시료 중 총 GLP-1 에 대한 방사선면역검정 (RIA) 이 수행될 수 있다. 저자들은 경구 내당능 시험 및 등혈당 (isoglycemic) 정맥내 글루코스 시험에 반응한 인슐린 분비 (곡선하면적, 또는 AUC) 의 차이를 측정하는 것에 의하는, 인슐린 분비에 대한 GIP 및 GLP-1 의 효과의 측정을 기재하고 있다.
GLP-1, GIP, 글루카곤, 인슐린, C 펩티드, 췌장 펩티드, 비에스테르화 지방산, 글루탐산 데카르복실라제 항체, 및 섬 항원 항체의 혈장 농도의 측정이, 예를 들어, Toft-Nielsen, et al., 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End. Met. 86(8):3717-3723 에 기재되어 있다. 저자들은 항체 코드 번호 89390 을 사용하여, 아미드화 GLP-1-(7-36) 의 혈장 농도를 측정하는 GLP-1 에 대한 방사선면역검정법의 사용을 기재하고 있다. 이러한 어세이는 GLP-1-(7-36) 및 그의 대사물 GLP-1-(9-36) 의 합계를 측정한다. 저자들은 인간 GIP 와는 100% 반응하지만 8-kDA GIP 와는 반응하지 않는, C-말단 지향 항체 코드 번호 R65 (RIA) 를 사용하는, GIP 의 측정을 기재하고 있다.
GLP-1 및 PYY 는, 예를 들어, Claustre, et al. (1999, "Stimulatory effect of β-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by α-adrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8) 에서 기재되는 바와 같이, 정맥 유출액으로부터의 상청액 중에서 직접 어세이될 수 있다. (Plaisancie' et al., 1994, "Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon," Endocrinology 135:2398-2403 and Plaisancie' et al., 1995, "Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon," Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574 를 또한 참조) 이러한 방법에서, 199D 항-GLP-1 항체는 1:250 000 희석하여 사용된다. 이러한 항체는 GLP-1-(7-36) 아미드와 100%, GLP-1-(1-36) 아미드와 84%, GLP-1-(1-37), GLP-1-(7-37), GLP-2, 및 글루카곤과 0·1% 미만 반응한다. PYY 는 1:800 000 희석한 A4D 항-돼지 PYY 항혈청으로 어세이된다.
GLP-1 및 GIP 의 어세이 방법은 당기술분야에서 다른 곳에, 예를 들어, Jang, et al., PNAS, 2007 에 또한 기재되어 있다.
PYY 는 또한, 예를 들어, Weickert, et al., 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Results in BioMedicine, 5:11 에 기재되는 바와 같이 방사선면역검정법을 사용하여 혈액 중에서 어세이될 수 있다. 글루코스, 그렐린, 및 PYY 의 분석을 위해 얼음으로 냉각시킨 EDTA 튜브에서 혈액을 수집한다. 1600 g 으로 10 분 동안 4 ℃ 에서 원심분리한 후, 어세이할 때까지 분취물을 즉시 -20 ℃ 에서 동결시킨다. 개별 대상으로부터의 모든 시료를 동일한 어세이법으로 측정했다. 저자들은 시판 방사선면역검정법에 의해 측정한 면역반응성 총 그렐린의 측정을 기재했다 (Phoenix Pharmaceuticals, Mountain View, CA, USA). (Weickert, et al., 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780 을 또한 참조). 시판 방사선면역검정법 (LINCO Research, Missouri, USA) 에 의해, 추적자로서의 125I-표지된 생체활성 PYY 및 PYY 항혈청을 사용하여, 이중 항체/PEG 기술에 의해 활성 PYY 의 수준을 측정함으로써 면역반응성 총 인간 PYY 를 측정한다. PYY 항체는 기니아피그에서 생성되고, 인간 PYY 의 PYY 1-36 및 PYY 3-36 형태를 둘다 인식한다.
SGLT-1, 장관 나트륨-의존성 글루코스 수송체 1 은 글루코스를 신체에 제공하는데 관여하는 단백질이다. 이것은, T1R3 이 관여되는 경로를 통해 소화관 내강의 당에 반응하여 발현되는 것으로 보고되었다 (Margolskee, et al., 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1," Proc Natl Acad Sci USA 104, 15075-15080"). SGLT-1 의 발현은, 예를 들어, 당기술분야에 알려진 정량적 PCR 및 웨스턴 블롯팅 방법을 사용하여, 예를 들어, Margolskee 등에 의해 기재되는 바와 같이 탐지될 수 있다. 글루코스 수송의 측정은, 예를 들어, 문헌 Dyer, et al., 1997, Gut 41:56-9 and Dyer, et al., 2003, Eur. J. Biochem 270:3377-88 에서 기재된 바 있다. 솔 가장자리 (brush border) 막소포에서의 글루코스 수송의 측정은, 예를 들어, 100 mM NaSCN (또는 KSCN), 100 mM 만니톨, 20 mM Hepes/Tris (pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02% (wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM D-[U14C]글루코스를 함유하는 인큐베이션 배지 100 ㎕ 를 BBMV (100 ㎍ 의 단백질) 에 첨가하여 D-글루코스 흡수를 개시하는 것에 의해 수행될 수 있다. 3 초 후, 150 mM KSCN, 20 mM Hepes/Tris (pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02% (wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM 플로리진을 함유하는 빙냉 정지 완충액 1 ㎖ 를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 반응 혼합물 중 0.9-㎖ 를 꺼내서, 진공 하에 0.22-㎛ 세공 셀룰로스 아세테이트/니트레이트 필터 (GSTF02500; Millipore, Bedford, MA) 를 통해 여과한다. 1 ㎖ 의 정지 완충액으로 필터를 5 회 세척하고, 필터에 보유되는 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 측정한다.
당뇨병 치료의 평가
당뇨병의 양상들에 대한 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 치료의 효과는 당뇨병 대상을 치료하는 의사에 의해 통상 실시되는, 당기술분야에 알려진 방법에 따라 평가될 수 있다.
본 명세서에 기재되는 조성물 및 방법에 의한 당뇨병/대사 증후군 및 당뇨병-연관 상태의 치료의 효능은 당기술분야에 공지된 어세이법 및 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예로서, 신장 기능 및 신장기능장애의 파라미터의 정량적 평가가 당기술분야에 공지되어 있다. 신장 기능/기능이상의 측정을 위한 어세이법의 예에는 혈청 크레아틴 수준; 크레아틴 청소 (clearance) 속도; 시스타틴 C 청소 속도, 24 시간 소변 크레아틴 청소, 24 시간 소변 단백질 분비; 사구체 여과 속도 (GFR); 소변 알부민 크레아틴 비율 (ACR); 알부민 배설 속도 (AER); 및 신장 생검이 포함된다.
췌장 기능 및 췌장 기능이상 또는 부전의 파라미터의 정량적 평가가 당기술분야에 공지되어 있다. 췌장 기능/기능이상의 측정을 위한 어세이법의 예에는 생물학적 및/또는 생리적 파라미터를 이용한 췌장 기능의 평가 예컨대 랑게르한스섬 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 베타-세포 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 인슐린 분비 및 순환 수준, 혈당 수준의 평가, 췌장의 이미지화, 및 췌장 생검, 글루코스 경구 투여에 의한 글루코스 흡수 연구, 사이토카인 프로파일의 평가, 혈액가스, 조직의 혈액 관류의 정도, 및 조직내 혈관생성의 분석이 포함된다.
당뇨병 및 당뇨병-연관 상태의 치료에 대한 부가적 어세이법이 당기술분야에 공지되어 있고 본 명세서에서 고려된다.
비만 및 섭식 장애 치료의 평가
비만 치료에 있어서 대상의 체중 및/또는 지방이 감소되는 것이 바람직하다. 체중 감소는 치료 과정 동안 (치료 과정이 며칠, 몇주, 몇개월 또는 몇년인지와 관계없이) 대상의 총 체중의 일부가 줄어드는 것을 의미한다. 대안적으로, 체중 감소는 지방 질량 대 제지방 질량의 비율의 감소로 정의될 수 있다 (즉, 대상의 지방 질량은 줄어들지만, 제지방 질량은 유지되거나 늘어날 수 있으며, 반드시 총 체중 감소가 수반되는 것은 아니다). 이러한 구현예에서 투여되는 화학감각 수용체 리간드 치료제의 유효량은 치료 과정 동안 대상의 체중을 감소시키는데 유효한 양, 또는 대안적으로 치료 과정 동안 대상의 지방 질량의 백분율을 감소시키는데 유효한 양이다. 특정 구현예에서, 대상의 체중은 치료 과정 동안 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 또는 약 20% 이상 감소한다. 대안적으로, 대상의 지방 질량의 백분율은 치료 과정 동안 1% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 25% 이상 감소한다.
총 체중 및 지방 함량은 식이요법 기간의 마지막에 측정될 수 있다. 랫트에서, 총 체지방을 측정하는데 빈번히 사용되는 방법은 후복부벽과 후두정복막 사이의 영역인, 복막후강에 위치하는 지방체인, 복막후 지방 덩이 (fat pad) 를 외과적으로 제거하여 칭량하는 것이다. 덩이 중량은 동물의 체지방율과 직접 관계되는 것으로 여겨진다. 랫트에서 체중과 체지방 사이의 관계는 선형이므로, 비만 동물은 그에 따라 높은 체지방율 및 복막후 지방 덩이 중량을 갖는다.
대상에서 식품 갈망을 치료, 경감, 또는 예방하는 방법이 제공되는 구현예에서, 식품 갈망은, 당기술분야에서 공지된 것인지 또는 식품 갈망의 연구자에 의해 만들어진 것인지를 불문하고, 설문지를 사용하여 측정될 수 있다. 그러한 설문지는 바람직하게는 식품 갈망의 수준을 수치 등급으로 순위를 매길 것이며, 대상에게 식품 갈망이 없는 경우 0 으로 채점하고, 대상에게 중증 식품 갈망이 있는 경우 10 으로 채점한다 (1 ~ 10 등급의 경우). 설문지는 바람직하게는 대상이 갈망하는 식품의 유형에 관한 질문도 포함할 것이다.
폭식은 설문지 및 폭식 등급 (BES) 을 사용하여 확인 또는 측정될 수 있다. 폭식 중증도는 총 BES 점수 (각각의 개별 항목에 대한 점수를 합산하여 계산됨) 에 기초하여 3 개의 카테코리 (경증, 중등증, 및 중증) 로 분류될 수 있다. 따라서, 화학감각 수용체 리간드 치료제를 대상의 BES 점수를 감소시키는데 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 BES 점수를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 치료제의 투여는 대상의 BES 카테고리를, 예를 들어, 중증에서 중등증으로, 중증에서 경증으로, 또는 중등증에서 경증으로 변화시킨다.
환자 호르몬 프로파일의 치료전 평가
일부 구현예에서, 환자는 본 명세서에 기재되는 방법을 사용하여 대사성 호르몬의 발현에 대해 사전평가된다. 이에 따라 개인에게 제공되는 요법이 개인의 구체적 필요를 목적으로 할 수 있다. 여러 구현예에서, 환자의 호르몬 프로파일이 사전평가되고, 의사가 바라는 변화에 따라, 특정 화학감각 수용체 리간드/대사물 조합이 투여된다. 평가 과정이 반복되고, 그에 따라 치료 중 임의의 시점에 또는 치료 후에 치료가 조정될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 "화학감각 수용체 (Chemosensory receptor)" 에는, 예를 들어, 대상의 위장관에서 발현되는 G-단백질 연합 수용체 (G-protein coupled receptor: GPCR) 가 포함된다. 화학감각 수용체에는 미각 수용체 패밀리가 포함되고, 그것들의 맛 특성에 따라 추가로 분류된다. 그것들에는 단맛 수용체, 감칠맛 수용체 (풍미 수용체로도 알려짐), 쓴맛 수용체, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 짠맛 수용체, 및 신맛 수용체가 포함된다. 화학감각 수용체는, 화학감각 감지 또는 화학감각 리간드 유발 신호 전달과 연관되는 임의의 수용체, 예를 들어, 미뢰, 위장관 등에 존재하는 미각 수용체 또는 맛 관련 수용체일 수 있다.
예시적인 화학감각 수용체에는 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 담즙산, 신맛, 짠맛, 지방, 또는 그밖의 임의의 화학감각 관련 리간드 예컨대 활성인자, 저해인자 및 증강인자에 특이적으로 결합하고/거나 반응하는 T1R 류 (예를 들어, T1R1, T1R2, T1R3), T2R 류, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 단맛 수용체, 짠맛 수용체, 그의 변이체, 대립형질, 돌연변이체, 이종상동체 및 키메라가 포함된다. 화학감각 수용체에는 또한 인간 또는 다른 포유동물 (이종간 상동체), 예를 들어, 식도, 위, 장 (소장 및 대장), 결장, 간, 담도, 췌장, 담낭 등을 제한 없이 포함하는 위장계의 일부 및/또는 맛과 연관된 세포에서 발현되는 미각 수용체가 포함된다. 또한, T1R 폴리펩티드에는 상이한 종의 T1R1, T1R2 또는 T1R3 과 같은 특정 T1R 폴리펩티드의 일부에서 유래하거나, 상이한 T1R 의 일부를 조합하는 것에 의한 키메라 서열이 포함되고, 상기 키메라 T1R 서열이 조합되어 기능적인 단맛 또는 감칠맛 미각 수용체가 생성된다. 예를 들어, 키메라 T1R 은 1 개의 T1R, 즉, T1R1 또는 T1R2 의 세포외 영역 및 또다른 T1R, 즉, T1R1 또는 T1R2 의 막관통 영역을 포함할 수 있다.
위상기하학적으로, 특정 화학감각 GPCR 은 "N-말단 도메인"; "세포외 도메인", 7 개의 막관통 영역을 포함하는 "막관통 도메인", 및 상응하는 세포질 및 세포외 루프인, "세포질 영역," 및 "C-말단 영역" 을 갖는다 (예를 들어, Hoon et al., Cell 96:541-51 (1999); Bucket al., Cell 65:175-87 (1991) 을 참조). 이들 영역은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 소수성 및 친수성 도메인을 식별하는 서열 분석 프로그램을 사용하여 구조적으로 식별될 수 있다 (예를 들어, Stryer, Biochemistry, (3rd ed. 1988) 를 참조; 또한 dot.imgen.bcm.tmc.edu 에 있는 것 등의 임의의 다수의 인터넷 기반 서열 분석 프로그램을 참조). 이들 영역은 키메라 단백질 제작 및 본 발명의 시험관내 (in vitro) 어세이, 예를 들어, 리간드 결합 어세이에 유용하다.
"세포외 도메인 (Extracellular domain)" 은 그러므로 세포막으로부터 돌출되고 세포의 세포외면으로 노출되어 있는 화학감각 수용체, 예를 들어, T1R 폴리펩티드의 도메인을 언급한다. 그러한 영역에는 세포의 세포외면으로 노출되어 있는 "N-말단 도메인", 뿐만 아니라 세포의 세포외면으로 노출되어 있는 막관통 도메인의 세포외 루프, 즉, 막관통 영역 2 와 3 사이, 막관통 영역 4 와 5 사이, 및 막관통 영역 6 과 7 사이의 세포외 루프가 포함될 것이다. "N-말단 도메인" 은 N-말단에서 시작되고, 막관통 영역의 개시부 근처의 영역까지 이른다. 이러한 세포외 영역은 시험관내 리간드 결합 어세이, 가용성 및 고체상 양쪽에 유용하다. 또한, 이하에 기재되는, 막관통 영역도, 세포외 영역과 조합으로 또는 단독으로, 리간드 결합에 관여할 수 있으므로, 또한 시험관내 리간드 결합 어세이에 유용하다.
7 개의 막관통 "영역 (region)" 을 포함하는 "막관통 도메인 (Transmembrane domain)" 은 특정 화학감각 수용체, 예를 들어, T1R 또는 T2R 폴리펩티드의 원형질 막 내부에 존재하는 도메인을 언급하고, 상응하는 세포질 (세포내) 및 세포외 루프도 포함할 수 있으며, 막관통 "영역" 으로 언급될 수도 있다.
"세포질 도메인 (Cytoplasmic domain)" 은 화학감각 수용체, 예를 들어, T1R 또는 T2R 단백질의 세포 내측의 도메인, 예를 들어, "C-말단 도메인" 및 막관통 도메인의 세포내 루프, 예를 들어, 막관통 영역 1 과 2 사이, 막관통 영역 3 과 4 사이, 및 막관통 영역 5 와 6 사이의 세포내 루프를 언급한다. "C-말단 도메인" 은 단백질의 최후의 막관통 영역의 종단으로부터 C-말단까지에 걸치는 영역을 언급하고, 통상 세포질 내부에 위치한다.
용어 "7-막관통 수용체 (7-transmembrane receptor)" 에는 원형질막을 7 회 관통하는 7 개의 영역을 갖는 막관통 단백질의 슈퍼패밀리에 속하는 폴리펩티드가 포함된다 (따라서, 7 개의 영역은 "막관통" 또는 "TM" 도메인 TM I ~ TM VII 로 호칭된다).
본 명세서에서 사용되는 용어 "위장관 (gastrointestinal tract)" 및 "장관 (gut)" 은 위 및 장을 언급한다. "소장 (small intestine)" 또는 "상부 장 (upper intestine)" 에는 십이지장, 공장 및 회장이 포함되고, "대장 (large intestine)" 또는 "하부 장 (lower intestine)" 에는 맹장, 결장 및 직장이 포함된다.
"활성 (Activity)", 또는 "기능적 효과 (functional effect)" 는, 예를 들어, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 담즙산, 신맛 또는 짠맛 수용체 기능적 효과 또는 활성과 같이, 화학감각 수용체 패밀리 멤버 매개 신호 전달을 증강시키는, 화학감각 수용체를 조정하는 화합물을 시험하기 위한 개시된 어세이 및 리간드의 맥락에서, 특정 화학감각 수용체의 간접적 또는 직접적 영향 아래 있는 임의의 파라미터의 확인을 포함한다. 그것에는 시험관내, 생체내, 및 체외에서의, 리간드 결합, 이온 플럭스의 변화, 막 전위, 전류, 전사, G 단백질 결합, GPCR 인산화 또는 탈인산화, 신호 전달, 수용체-리간드 상호작용, 2차 메신저 농도 (예를 들어, cAMP, cGMP, IP3, 또는 세포내 Ca2+) 가 제한없이 포함되며, 또한 그 밖의 생리적 효과 예컨대 신경전달물질 또는 호르몬 방출의 증가 또는 감소 및 그러한 방출의 하류 생리적 효과의 측정이 포함된다.
용어 "기능적 효과 또는 수용체 활성을 확인한다 (determining the functional effect or receptor activity) 는 화학감각 수용체의 간접 또는 직접적 영향 아래 있는 파라미터를 증가 또는 감소시키는 화합물, 예를 들어, 기능적, 생리적 및 화학적 효과에 대한 어세이를 의미한다. 그러한 파라미터에는 또한 GIP, GLP-1, GLP-2, 옥신토모듈린, 인슐린, 글루카곤, 인슐린 펩티드 C, 펩티드 YY, 및 CCK 등의 호르몬의 분비가 포함된다. 그러한 기능적 효과는 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 측정될 수 있으며, 이것에는 예를 들어, 분광학적 특성 (예를 들어, 형광, 흡광도, 굴절률), 유체역학적 특성 (예를 들어, 형상), 크로마토그래피 특성, 또는 용해 특성의 변화, 패치 클램프 (patch clamp) 법, 전압-민감성 색소, 세포 전체 전류, 방사성동위원소 유출, 유도성 마커, 난모세포 화학감각 수용체, 예를 들어, T1R 유전자의 발현; 조직 배양 세포 화학감각 수용체, 예를 들어, T1R 의 발현; 화학감각 수용체, 예를 들어, T1R 유전자의 전사 활성화; 리간드 결합 어세이; 전압, 막 전위 및 전도도의 변화; 이온 플럭스 어세이; cAMP, cGMP, 및 이노시톨 트리포스페이트 (IP3) 등의 세포내 2차 메신저의 변화; 세포내 칼슘 수준의 변화; 신경전달물질 방출 등이 있다. 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 증가 또는 감소를 확인하는 어세이가 또한 포함된다. 또한 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 변화는 호르몬 또는 신경전달물질의 분비의 변화에 의해 야기되는 생리적 효과에 의해 간접적으로 확인될 수 있다. 기능적 효과 또는 수용체 활성을 확인하는데 사용될 수 있는 기능적 및 생리적 파라미터에는, 식욕 억제 및 체중 감소가 제한없이 포함된다.
화학감각 수용체 리간드에는 에너지원으로서 대사될 수 있는 대사성 화학감각 수용체 리간드, 예를 들어 식품 또는 대사물, 뿐만 아니라 에너지원으로서 대사되지 않는 비대사성 화학감각 수용체 리간드, 예를 들어 테이스턴트가 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비대사성 화학감각 수용체 리간드에는 적은 정도로는 대사되지만 많이는 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드가 포함된다. 즉, 비대사성 화학감각 수용체 리간드에는 미미한 칼로리 값을 갖는 리간드가 포함된다. 화학감각 수용체 리간드에는 아고니스트, 안타고니스트, 변경인자, 및 증강인자 뿐만 아니라, 그 밖의 화학감각 수용체 조정 화합물이 포함된다. 많은 화학감각 수용체 리간드가 당기술분야에 공지되어 있고 문헌에서 보고되어 왔다.
본 명세서에서 사용되는 "테이스턴트 (Tastant)" 는 대상에서, 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 감칠맛 등의 맛 또는 풍미를 유도하는 임의의 리간드를 언급한다. 또한 테이스턴트는 상당한 칼로리 값을 갖지 않는다는 면에서서 일반적으로 비대사성이다.
본 명세서에서 사용되는 "대사물 (Metabolite)" 은, 예를 들어, 글루코스, 글루타메이트 염, 지방산 및 담즙산 등의 대사성 화학감각 수용체 리간드이다. 특정 양상에서, 대사물은 식품 공급원으로부터 유래할 수 있다. 대사물은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 일부로서 또는 별도로 투여될 수 있다.
안타고니스트/저해인자 (Antagonists/inhibitor) 는, 예를 들어, 화학감각 수용체 및/또는 미각 전달에 결합, 자극을 부분적 또는 전적으로 차단, 활성화를 감소, 예방, 지연, 불활성화, 탈감각화, 또는 하향조절하는 화합물이다. 아고니스트/활성인자는, 예를 들어, 화학감각 수용체 신호 전달에 결합, 자극, 증가, 개폐, 활성화, 촉진, 활성화 증강, 민감화, 또는 상향조절하는 화합물이다.
변경인자 (Modifier) 에는, 예를 들어, 수용체의 활성 또는 수용체와 그것의 리간드, 예를 들어, 수용체 리간드와의 상호작용을 직접 또는 간접적으로 변경하는 화합물, 및 임의로 활성인자 또는 저해인자; G 단백질; 키나제 (예를 들어, 수용체의 탈활성화 및 탈감각화에 관여하는 베타 아드레날린 수용체 키나제 및 로돕신 키나제의 상동체) 에 결합하거나 또는 그와 상호작용하여 정지시키고, 또한 수용체를 탈활성화 및 탈감각화하는 화합물이 포함된다. 변경인자에는, 예를 들어, 활성이 변경된, 화학감각 수용체, 예를 들어, T1R 패밀리 멤버의 유전자 조작물, 뿐만 아니라 천연 및 합성 리간드, 안타고니스트, 아고니스트, 소형 화학 분자 등이 포함된다. 본 발명에 있어서, 이에는, 단맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 지방산 리간드, 담즙 수용체 리간드 (아고니스트 또는 안타고니스트) 가 비제한적으로 포함된다. 변경인자에는 수용체에 알로스테릭 결합하여 수용체 활성을 변화시키는 화합물이 또한 포함된다. 변경인자에는 증강인자가 또한 포함된다. 구조, 기능적 특성 및 활성 특성에 따라, 변경인자는 다른 화학감각 수용체 리간드의 생리적 활성을 증강, 강화, 유도 및/또는 차단할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 증강인자 (Enhancer) 는 변경인자의 한 유형이고, 또다른 화학감각 수용체 리간드의 효과를 증강, 강화 또는 증대시키는 화학감각 수용체 리간드를 언급한다. 예를 들어, 단맛 수용체 증강인자는 단맛 수용체 리간드 (예를 들어, 감미료, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 글루코스, 사카린, 아스파탐, 수크랄로스 등) 와 조합되어 사용될 때 화학감각 수용체 리간드 조성물의 단맛을 증가 또는 증대시킬 수 있다. 단맛 수용체 증강인자는 단맛 수용체 리간드의 부재 하에 사용되는 경우 어떠한 조합의 단맛 특성을 갖거나 갖지 않을 수 있지만, 단맛 수용체 증강인자가 또다른 단맛 수용체 리간드와 조합되어 사용되는 경우 단맛 수용체 증강이 초래되어, 대상에게 감지되는 결과적인 단맛이 단맛 수용체 증강인자 고유의 단맛 특성에 기인하는 단맛 (만약에 있다면) 에, 단맛 수용체 리간드의 존재에 기인하는 단맛을 더한 상가 효과보다 크다.
임의의 상태, 질환 또는 장애를 "치료하는 것 (Treating)" 또는 그 "치료 (treatment)" 는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질환 또는 그것의 임상 증상의 1 종 이상의 발달을 정지 또는 감소시키는 것) 을 언급한다. 다른 구현예에서 "치료하는 것" 또는 "치료" 는 환자에 의해 식별불가능할 수 있는 1 개 이상의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 언급한다. 또다른 구현예에서, "치료하는 것" 또는 "치료" 는 질환 또는 장애를, 신체적으로 저해하는 것 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리적으로 저해하는 것 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 양쪽을 언급한다. 또다른 구현예에서, "치료하는 것" 또는 "치료" 는 질환 또는 장애의 발생을 예방 또는 지연시키는 것을 언급한다.
"치료적 유효량 (Therapeutically effective amount)" 또는 "유효량 (effective amount)" 은 질환 치료를 위해 환자에게 투여되었을 때 질환 치료 효과를 가져오기에 충분한 조성물, 화합물, 요법, 또는 치료 과정의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 조성물, 화합물, 요법, 치료 과정, 질환 및 그것의 중증도 및 치료되는 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다.
실시예
실시예 1
실시예 1a: 당뇨병 랫트에서 1 종의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 단일 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 단맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 수크랄로스) 의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 (Wistar) 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 입을 통해 십이지장 내로 삽입한 실라스틱 튜빙 (silastic tubing) 을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 5 종의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 1b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 1c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 (industry standard Diet Induced Obese rat) 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 2
실시예 2a: 당뇨병 랫트에서 1 종의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 단일 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 단맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 수크랄로스) 의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 5 종의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 2b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 2c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 3
실시예 3a: 당뇨병 랫트에서 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 2 종의 화학감각 수용체 리간드를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 적절한 대조 섭동 (control perturbation) (1 개의 리간드 단독, 식염수 단독) 의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량을 이용한다 (점증 용량의 1 종의 리간드와 고정 용량의 또다른 리간드). 약하게 마취한 동물의 입을 통해 십이지장 내로 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 3b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 3c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 4
실시예 4a: 당뇨병 랫트에서 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 2 종의 화학감각 수용체 리간드를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 4b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 4c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 5
실시예 5a: 당뇨병 랫트에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀전의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 입을 통해 십이지장 내로 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 5b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 5c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 6
실시예 6a: 당뇨병 랫트에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀전의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 6b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 6c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 7
실시예 7a: 당뇨병 랫트에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 입을 통해 십이지장 내로 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 7b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 7c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 8
실시예 8a: 당뇨병 랫트에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 8b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 8c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 9
실시예 9a: 당뇨병 랫트에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 퀴닌 및 지방 또는 지방산 리간드의 경우에는 동족 대사물이 필요하지 않다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 입을 통해 십이지장 내로 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 9b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 9c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 10
실시예 10a: 당뇨병 랫트에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 10b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 10c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 11
실시예 11a: 당뇨병 랫트에서 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 입을 통해 십이지장 내로 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 11b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 11c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 12
실시예 12a: 당뇨병 랫트에서 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 12b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 12c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 13
실시예 13a: 당뇨병 랫트에서 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀전, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC) 의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; CDC 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 입을 통해 십이지장 내로 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 13b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 13c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 14
실시예 14a: 당뇨병 랫트에서 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 평가를 위한 확립되고 인정된 당뇨병 랫트 모델이 다수 존재한다. 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 비해 증가된 효능, 상승효과 등).
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 일나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀전, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC) 의 투여를 위해 당뇨병 랫트 및 위스타 랫트를 선별한다. 동물을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; CDC 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 약하게 마취한 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 실라스틱 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 동물에 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (10 ㎎/㎏) 의 동시투여를 통해 달성한다.
꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 혈액 시료를 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 14b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 14c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 산업 표준 식이 유도성 비만 랫트 및 적당한 대조군 (건강한 랫트) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 15
실시예 15a: 당뇨병 인간 대상에서 1 종의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 단일 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 단맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 수크랄로스) 의 투여를 위해 당뇨병 인간 대상을 선별한다. 비-당뇨병 인간 대상이 대조를 위해 포함된다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (예를 들어, 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 십이지장/공장 부위에 삽입한 전용 튜브 (예를 들어, Ryle 튜브) 를 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다. 튜브를 경비위 삽입하고 (introduced nasogastrically), 연동운동에 의해 최종 위치로 진행하게 한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집한다. 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 5 종의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 15b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 15c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 16
실시예 16a: 당뇨병 인간 대상에서 1 종의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 단일 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 단맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 (예를 들어, 수크랄로스) 의 투여를 위해 당뇨병 및 비-당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (예를 들어, 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 인간 대상의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 경비위 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집한다. 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 5 종의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 16b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 16c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 17
실시예 17a: 당뇨병 인간 대상에서 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 2 종의 화학감각 수용체 리간드를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량을 이용한다. 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물을 십이지장/공장 부위에 삽입한 전용 튜브 (예를 들어, Ryle 튜브) 를 통해 대상에게 점적주입한다. 튜브를 경비위 삽입하고, 연동운동에 의해 최종 위치로 진행하게 한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집한다. 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 17b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 17c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 18
실시예 18a: 당뇨병 인간 대상에서 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 2 종의 화학감각 수용체 리간드를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (예를 들어, 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 인간 대상의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 경비위 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집한다. 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2 종의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 실험 프로토콜을 수행했다. 예시적인 리간드 및 각각의 용량 범위는 다음과 같다:
수크랄로스: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
MSG: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
지방산 에멀전: 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
퀴닌: 0.01 ~ 100 ㎎/㎏
케노데옥시콜산 (CDC): 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐.
실시예 18b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 18c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 19
실시예 19b: 당뇨병 인간 대상에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG 및 지방산 에멀전의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 십이지장/공장 부위에 삽입한 전용 튜브 (예를 들어, Ryle 튜브) 를 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다. 튜브를 경비위 삽입하고, 연동운동에 의해 최종 위치로 진행하게 한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 19b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 19c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 20
실시예 20a: 당뇨병 인간 대상에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 지방산 에멀전의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 인간 대상의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 경비위 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다.
임의로, 시험 동물의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집한다. 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 20b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 20c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 21
실시예 21a: 당뇨병 인간 대상에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 십이지장/공장 부위에 삽입한 전용 튜브 (예를 들어, Ryle 튜브) 를 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다. 튜브를 경비위 삽입하고, 연동운동에 의해 최종 위치로 진행하게 한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 21b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 21c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 22
실시예 22a: 당뇨병 인간 대상에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 인간 대상의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 경비위 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 22b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 22c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 23
실시예 23a: 당뇨병 인간 대상에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 십이지장/공장 부위에 삽입한 전용 튜브 (예를 들어, Ryle 튜브) 를 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다. 튜브를 경비위 삽입하고, 연동운동에 의해 최종 위치로 진행하게 한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 23b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 23c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 24
실시예 24a: 당뇨병 인간 대상에서 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 3 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 인간 대상의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 경비위 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 24b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 24c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 25
실시예 25a: 당뇨병 인간 대상에서 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 십이지장/공장 부위에 삽입한 전용 튜브 (예를 들어, Ryle 튜브) 를 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다. 튜브를 경비위 삽입하고, 연동운동에 의해 최종 위치로 진행하게 한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 25b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 25c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 26
실시예 26a: 당뇨병 인간 대상에서 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 4 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀전, 및 퀴닌의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏) 을 이용한다. 인간 대상의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 경비위 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 26b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 26c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 27
실시예 27a: 당뇨병 인간 대상에서 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 의 상부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀전, 및 케노데옥시콜산 (CDC) 의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; CDC 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 십이지장/공장 부위에 삽입한 전용 튜브 (예를 들어, Ryle 튜브) 를 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다. 튜브를 경비위 삽입하고, 연동운동에 의해 최종 위치로 진행하게 한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 27b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 27c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 28
실시예 28a: 당뇨병 인간 대상에서 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 의 하부 GI 투여.
당뇨병 치료 요법의 효능에 대해 당뇨병 인간 대상을 평가할 수 있다. 이하의 실시예에서 기재되는 바와 같이 5 종의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산) 를 당뇨병의 치료에 대해 평가할 수 있다.
당뇨병의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀전, 및 케노데옥시콜산 (CDC) 의 투여를 위해 당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상을 선별한다. 대상을 투여량에 따라 군으로 분류하고, 점증 투여량 (수크랄로스 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; MSG 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; 지방산 에멀전 (예를 들어, Intralipid®) 10% 용액을 0.5 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐; 퀴닌 0.01 ~ 100 ㎎/㎏; CDC 1 ~ 50 mMol 용액을 1 ~ 10 ㎖/분 으로 10 초 ~ 5 분 에 걸쳐) 을 이용한다. 인간 대상의 직장을 통해 하행 결장의 중간 정도까지 삽입한 경비위 튜빙을 통해 화학감각 수용체 리간드를 대상에게 점적주입한다.
임의로, 시험 대상의 전부 또는 지정된 군에서 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 를 저해하여 내인성 펩티다제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지한다. DPP IV 저해는 화학감각 수용체 리간드 점적주입으로부터 1 시간 이상 전에 시타글립틴 (100 ㎎/대상) 의 동시투여를 통해 달성한다.
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가할 것으로 예상된다.
실시예 28b: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜에서 화학감각 수용체 리간드를, 대사되지 않는 경우, 동족 대사물과 함께 투여한다. 예를 들어 대안적 프로토콜에서, 수크랄로스를 글루코스와 함께 투여한다. 리간드를 고정 용량의 동족 대사물에 대해 점증 용량으로 투여할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
실시예 28c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상 및 적당한 대조군 (건강한 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 29
화학감각 수용체 리간드 개별 및 조합에 대한 용량-반응 연구.
각각의 화학감각 수용체에 대응하는 화학감각 수용체 리간드 (수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀전, 및 케노데옥시콜산) 및 임의로 동족 대사물을 당뇨병 랫트 상부 GI 및 하부 GI 시스템 뿐만 아니라 당뇨병 인간 상부 GI 및 하부 GI 시스템에 개별적으로 투여하여 (랫트 및 인간 시스템에 대한 상부 GI 및 하부 GI 양쪽에서의 투여 프로토콜에 대해 이전 실시예를 참조) 각각의 화학감각 수용체 리간드 뿐만 아니라 임의적 동족 대사물 (예를 들어, 글루코스) 에 대한 최적 용량을 확인한다. 대상에게 화학감각 수용체 리간드 및 임의적 동족 대사물의 주입으로부터 60 분 이상 전에 시타글립틴 (DPP IV 저해인자) 을 랫트 및 인간에서 각각 10 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/대상 으로 투여한다.
화학감각 수용체 리간드 및 임의적 동족 대사물을 점증량 (㎎/㎏/분) 으로 개별적으로 투여하고, 이때 각각의 대상에게 지정된 ㎎/㎏/분 용량을 투여하고 용량을 이 지정 수준에서 30 분 동안 유지한다. 혈액 시료를 30 분 기간 전체를 통하여 빈번한 간격으로 (예를 들어, 매 1, 2, 또는 5 분 마다) 수집하고 호르몬 수준에 대해 어세이한다. 어세이하는 호르몬에는 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린, 및 GLP-2 가 포함된다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 임의적 동족 대사물 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가하고 지정된 투여량에 따라 변화할 것으로 예상된다.
각각의 화학감각 수용체 리간드에 대해 최대 반응 용량의 50% 및 최대 허용 용량의 50% 를 결정한다. 임의로, 동족 대사물에 대해 최대 반응 용량의 25% 를 결정한다.
대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 식이 유도성 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적당한 대조군 (건강한 랫트 또는 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기 실시예 1 ~ 28 에 기재된 바와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 30
실시예 29 에 기재된 인간 및 랫트 시스템을 사용하여 화학감각 수용체 리간드와 임의적 동족 대사물의 동시투여의 효과를 확인하는 실험을 수행한다.
대상 (랫트 및 인간, 상부 GI 및 하부 GI 양쪽에서) 에게 화학감각 수용체 리간드 및 글루코스의 동시주입으로부터 60 분 이상 전에 시타글립틴 (DPP IV 저해인자) 을 랫트 및 인간에서 각각 10 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/대상 으로 투여한다. 최대 반응 용량의 50% 의 화학감각 수용체 리간드를 개별적으로, 최대 반응 용량의 25% 의 글루코스와 함께 동시투여한다.
혈액 시료를 30 분 기간 전체를 통해 빈번한 간격으로 (예를 들어, 매 1, 2, 또는 5 분 마다) 수집하고, CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린 및 GLP-2 를 포함하는 호르몬 수준에 대해 표준 ELISA 방법을 통해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가하고 지정된 투여량에 따라 변화할 것으로 예상된다.
각각의 화학감각 수용체 리간드와 동족 대사물 (글루코스) 의 동시투여의 효과, 뿐만 아니라 이에 따라 최대 용량의 50% 및 최대 허용 용량의 50% 를 결정한다.
대안적으로, 상기 실험 프로토콜을 식이 유도성 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적당한 대조군 (건강한 랫트 또는 인간 대상) 으로 수행한다. 비만 시스템 특유의 파라미터를 공지된 표준 어세이 조건에 근거하여 변경한다. 상기 실시예 1 ~ 28 에 기재된 바와 같이 시료를 수집하고 호르몬 어세이를 수행한다.
실시예 31
실시예 1 ~ 28 에서 기재된 바와 같이 랫트 및 인간 시스템에서 화학감각 수용체 리간드의 조합의 투여 효과를 확인하는 실험을 수행한다.
실시예 1 ~ 28 에서 발견되는 조합의 각각의 화학감각 수용체 리간드를 최대 반응 용량의 50% (실시예 28 및 29 에 기재된 바와 같이 결정됨) 로 투여한다. 임의적 동족 대사물 (예를 들어, 글루코스) 을 최대 반응의 25% (실시예 29 및 30 에 기재된 바와 같이 결정됨) 로 동시투여하는 중복 실험 (duplicate experiment) 을 수행한다.
랫트 혈액 시료 수집
혈액 시료를 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집하고, 시료를 기준선에서 그리고, 점적주입으로부터 15, 30, 60 및 120 분 후에 빼낸다. 펩티다제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가하고 지정된 투여량에 따라 변화할 것으로 예상된다.
인간 혈액 시료 수집
혈액 시료를 기준선에서, 그리고 점적주입 후 1 시간 동안 15 분 간격으로, 및 점적주입 후 2 ~ 4 시간 동안 30 분 간격으로 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 (예를 들어, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 혈액 시료를 인슐린 제어와 관련되는 호르몬, 예컨대 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린 및 GLP-2 의 존재에 대해 어세이한다. 호르몬에 대한 어세이를 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과를 당뇨병 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능에 대해 분석한다. 대사물 및 기타 분석물질, 예컨대 글루코스, 자유 지방산, 트리글리세리드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트의 농도를 또한 평가한다. 측정되는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, CCK, 글루카곤 중 1 종 이상의 순환 농도 및 인슐린분비능이 증가하고 지정된 투여량에 따라 변화할 것으로 예상된다.
실시예 32
단맛 수용체 리간드에 대해 계량된 예시적인 조성물 및 그것의 투여.
Figure 112012095710818-pct00010
단일 경구 고체 투여 형태 (예를 들어, 정제, 환제, 캡슐 등) 는 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함한다. 단일 투여 용량은 경구 고체 투여 형태 4 단위 (예를 들어, 정제 4 개 또는 캡슐 4 개) 의 한 세트이다. 4 단위는 각각 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나; 개별 단위는 각각 상이한 pH: 각각 pH 5.5, pH 6.0, pH 6.5, 및 pH 7.0 에서 화학감각 수용체 리간드 성분의 80% 를 방출하도록 제형화된다. 화학감각 수용체 리간드 성분의 20% 는 즉시 방출된다. 1일 2회 투약은 아침식사 또는 하루중 첫번째 식사로부터 30 분 내지 1 시간 전에 및 점심식사 또는 하루중 두번째 식사로부터 30 분 내지 1 시간 전에 수행된다. 대안적으로, 식품 섭취 감소가 소망되는 하루 중 시간에 따라 다른 투약, 예를 들어, 점심식사 또는 하루중 두번째 식사로부터 30 분 내지 1 시간 전에 및 저녁식사 또는 하루 중 세번째 식사로부터 30 분 내지 1 시간 전에 1일 2회 투약, 또는 하루중 각각의 식사 전 30 분 내지 1 시간 전에 1일 3회 투약이 수행된다.
실시예 33
단맛 수용체 리간드에 대해 계량된 예시적인 조성물 및 그것의 투여.
Figure 112012095710818-pct00011
단일 경구 고체 투여 형태 (예를 들어, 정제, 환제, 캡슐 등) 는 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함된다. 단일 투여 용량은 경구 고체 투여 형태 4 단위 (예를 들어, 정제 4 개 또는 캡슐 4 개) 의 한 세트이다. 4 단위는 각각 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나; 개별 단위는 각각 상이한 pH: pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5 에서 방출하도록 제형화된다. 1 개의 단위는 그것의 성분의 약 20% 를 약 5.5 인 장관 pH 를 만난 후 약 15 내지 약 60 분 내에 방출하고, 그것의 성분의 나머지 80% 를 약 2 시간 내에 방출한다. 또다른 단위는 그것의 성분의 약 20% 를 약 6.0 인 장관 pH 를 만난 후 약 15 내지 약 60 분 내에 방출하고, 그것의 성분의 나머지 80% 를 약 4 시간 내에 방출한다. 세번째 단위는 그것의 성분의 약 20% 를 약 6.5 인 장관 pH 를 만난 후 약 15 내지 약 60 분 내에 방출하고, 그것의 성분의 나머지 80% 를 약 4 시간 내에 방출한다. 네번째 단위는 그것의 성분의 약 20% 를 약 6.0 인 장관 pH 를 만난 후 약 15 내지 약 60 분 내에 방출하고, 그것의 성분의 나머지 80% 를 약 7 시간 내에 방출한다. 1일 2회 투약을 아침식사 또는 하루중 첫번째 식사로부터 30 분 내지 1 시간 전에 및 점심식사 또는 하루중 두번째 식사로부터 30 분 내지 1 시간 전에 수행한다.
실시예 34
조성물 B 의 제형화
하기 표에 제시된 바와 같이 (비례적 단위로 표현됨) 조성물 B 의 화학감각 수용체 리간드 (레바우디오시드 A, 스테비오시드, 수크랄로스, 퀴닌 및 L-글루타민) 를 부형제와 함께 2중층 정제 코어로 제형화한다.
Figure 112012095710818-pct00012
상기 표 중 IR 열은 약 15 내지 약 60 분 내에 그것의 내용물을 방출하는 2중층 정제의 질량의 20% 를 나타낸다. CR2, CR4, 및 CR7 은 약 2, 4 또는 7 시간에 걸쳐 방출하는 성분의 나머지 80% 를 나타낸다. 2중층 정제 코어는 IR 화합물 및, CR, CR4 또는 CR7 성분 중 1 가지를 갖는다. 스테비오시드 (>90 순도) 를 제외하고, 모든 성분의 순도는 >99.8% 이고, 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 의약품국제조화협력회의 (International Conference on Harmonisation :ICH) 안내에 따라 설정된 한계보다 현저히 낮다.
2중층 정제는 하기 표에 제시된 pH (비례적 단위로 제시됨) 에서 방출되는 하기 코팅 조성물로 코팅된다.
Figure 112012095710818-pct00013
실시예 35
비만 인간 대상에서 실시예 33 및 34 에 기재된 바와 같은 조성물 B 의 효능의 평가.
본 연구의 목적은 비만 인간 대상에서 체중 감소 및 혈당 조절에 대한 실시예 33 에 기재된 바와 같은 조성물 및 투여의 효능을 평가하는 것이다. 연구 디자인은 시험 센터 3 개 (three testing centers) 및 지속기간 16 주에서의 플라시보-제어, 무작위화, 이중맹검 시험 (placebo-controlled, randomized, double blinded trial) 이다.
총 환자 집단: N=300. 환자는 30 이상의 체질량지수에 기반하여 선별한다. 환자 집단의 20% 가 당뇨병일 수 있다 (D&E, 또는 안정적 메트포르민).
식이요법 지도를 무작위화시에만 제공하고, 저열량식을 배제한다. 환자를 매달 체중 측정 및 혈액 샘플채취와 함께 환자 설문지로 평가한다. 혈액 시료를 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린 및 GLP-2 를 포함하는 대사성 호르몬의 존재 뿐만 아니라 A1C (당화 헤모글로빈) 농도를 통해 혈장 글루코스에 대해 평가한다.
실시예 36
건강한 인간 대상에서 실시예 33 및 34 에 기재된 바와 같은 조성물 B 의 효과의 평가.
이 연구의 목적은 건강한 인간 대상에서 2 회의 식사 후 호르몬 변화에 대한 실시예 33 에 기재된 바와 같은 조성물 및 투여의 효과를 평가하는 것이다. 연구 디자인은 8-일 플라시보-제어, 교차 시험 (8-day placebo-controlled, cross-over trial) 이다. 제 1 ~ 3 일에 1일 2회, 아침식사 및 점심식사로부터 30 분 내지 1 시간 전에 플라시보 또는 실시예 33 에 기재된 조성물을 수령하는 2 개의 군으로 건강한 환자를 분류한다. 제 4 일에, 조성물의 투여 전 및 식사 후 2 시간 동안 15 분 간격으로 혈액 시료를 수집한다. 프로테아제 저해인자의 표준 칵테일 및 보존제를 함유하는 수집 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 시료를 어세이하기 전까지 -25 ℃ 에서 저장한다. 제 5 ~ 8 일 동안 이제 조성물을 수령하는 플라시보 군 및 플라시보를 수령하는 조성물 군으로 과정을 반복한다.
혈액 시료를 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩티드, 그렐린 및 GLP-2 를 포함하는 대사성 호르몬의 존재 뿐만 아니라 A1C (당화 헤모글로빈) 농도를 통해 혈장 글루코스에 대해 어세이한다. 연구에 대한 양성 환자 결과 및 반응을, 실시예 33 에 기재된 바와 같은 조성물의 투여시 플라시보에 비해 GLP-1, GIP, 펩티드 YY, 또는 옥신토모듈린 혈장 AUC 의 증가 및/또는 실시예 33 에 기재된 바와 같은 조성물의 투여시 플라시보에 비해 글루코스 AUC 의 감소로 정의한다. 호르몬의 20% 증가, 또는 글루코스의 20% 감소를 매우 유의한 것으로 정의한다.
실시예 37
비만 지원자에서 식사-유도 순환 호르몬 수준에 대한 실시예 33 및 34 에 기재된 바와 같은 조성물 B 의 효능을 평가하는 8-일, 무작위화, 교차, 맹검, 플라시보-제어, 단일 센터 연구
과체중 지원자에서 식사-유도, 소화관 호르몬 프로파일에 대한 조성물 B 의 효과를 조사하기 위해 고안된 8 일 임상 연구.
지시
소화관 호르몬 방출에 대한 조성물 B 대 플라시보의 효과를 비교한다.
원리
연구: 비만의 치료에 있어서의 치료 가능성 및 소화관 호르몬 방출에 대한 조성물 B 의 효과를 조사하기 위함.
시타글립틴 (Januvia): 소화관 호르몬 GLP-1 및 PYY 등은 펩티다제 DPP-IV 에 의해 신속히 분해되므로, 각각의 식사 시험일 (제 4 일 및 제 8 일) 의 아침에 대상은 당뇨병의 치료에 대해 승인된 약제인 DPP-IV 저해인자 시타글립틴 (Januvia) 100 ㎎ 을 섭취하도록 요청받았다.
목적
1차: 조성물 B 또는 플라시보의 투여 후 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안 혈류 중 글루카곤-유사 펩티드-1, 펩티드 YY 및 기타 소화관 호르몬 농도에 대한 조성물 B 의 효과를 평가하기 위함.
2차: 조성물 B 또는 플라시보의 투여 후 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안 혈장 글루코스, 인슐린, 및 트리글리세리드 혈청 농도에 대한 조성물 B 의 효과를 평가하기 위함.
시험 디자인
시험은 교차 디자인을 이용하는 이중맹검, 무작위화, 단일 센터 연구였다. 비만이 있는 남성 및 여성 대상을 이 연구에 포함시켰다 참가에 사전동의한 약 10 명의 자격있는 대상을 하기 치료제 중 하나로 무작위화했다:
· 조성물 B
· 플라시보
방문 2 (visit 2) 에 대상들을 플라시보를 수령하는 5 명 및 조성물 B 를 수령하는 5 명의 동등한 군으로 무작위화했다. 그들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루중 첫번째 및 두번째 식사로부터 30 ~ 60 분 전에 그들의 배정된 치료제품 (조성물 B 또는 플라시보) 을 입으로 섭취하도록 요청받았다. 치료제품은 밀봉된 파우치에 함께 포장된 정제 4 개로 구성되었다. 3 일의 요법 후, 제 4 일 (방문 3) 의 이른 아침에 대상은 클리닉으로 복귀하여 치료제품을 섭취하고 100 ㎎ 의 시타글립틴 (Januvia) 을 섭취했고, 그후에 시험 표준 식사를 수령했다. 식사 동안, 다양한 호르몬 및 분석물질 측정을 위해 혈액을 유치카테터로부터 뽑았다. 제 4 일에 식사 시험을 투여한 후, 플라시보 및 조성물 B 를 수령하는 대상을 다른 요법으로 교차 (cross over) 시키고 제 5 ~ 7 일 동안 치료제품을 복용하도록 요청했다. 제 8 일 (방문 4) 에, 대상은 제 8 일의 이른 아침에 클리닉으로 복귀하여 치료제품 및 100 ㎎ 의 시타글립틴을 섭취했고, 그 후 제 4 일과 유사하게 시험 표준 식사를 수령했다.
포함 기준
· 남성/여성
· 모든 인종
· 공복혈당장애/전당뇨병 (공복혈당 100 ~ 125 ㎎/dl)
· 당뇨병 (공복혈당 > 126 ㎎/dl), 공복혈당이 140 ㎎/dl 이하인 경우, 현재 당뇨병 치료를 받지 않음
· 흡연자 허용 (그러나 연구 기간 동안 비흡연)
· BMI 27 ~ 40 (27 과 40 도 포함)
· 투약이 필요한 건강 문제 없이 건강함
· 1일 2회 환제 4 개를 자진하여 복용할 의향이 있음
· 프로토콜을 자진하여 준수할 의향이 있음
배제 기준
· 연령 <18 및 >65 세
· BMI 27 미만
· BMI 40 초과
· 현재 임의의 약물 치료 (처방된 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약, 예컨대 임의의 제산제 예컨대 Rolaids 또는 Pepsid). 대상은 필요한 경우 단기간 동안 간헐적으로 처방전 없이 살 수 있는 약 (예컨대 Tylenol) 을 복용할 수 있다.
· 임의의 체중 감소용 영양 보충제
· 투약이 필요한 임의의 만성 질환
· 6 개월 이내의 임의의 종류의 수술
· 위장 수술의 이력
· 스크리닝 3 개월 이내의 체중감소 이력
· 큰 체중 감소 이력 (>20% 체중)
· 현재의 감염
· 하루에 환제 8 개를 삼키는 능력이 없음
· 약물 요법이 필요한 당뇨병 이력
· 혈압 >160mmHg 수축기 또는 95 mmHg 확장기
· 안정시 심박수 >90 BPM
· 임신 또는 연구 동안 임신을 원함
· 과잉 알코올 섭취 (한 주에 14 회를 초과하여 음주)
시험 치료
대상들을 하기 치료군 중 하나에 1:1 비율로 무작위화했다: 조성물 B 또는 플라시보.
스크리닝시 (방문 1), 포함/배제를 평가했다.
무작위화시 (방문 2), 대상을 2 개의 치료군 중 하나, 즉 플라시보 또는 조성물 B 에 배정했다. 배정된 치료제를 4 일 동안 복용했다. 방문 3 에, 방문 2 에 원래 플라시보에 배정된 대상을 조성물 B 로 전환 (switch) 하고, 방문 2 에 원래 조성물 B 에 배정된 대상을 플라시보로 전환하고, 대상들은 그들의 새롭게 배정된 치료제를 부가적 4 일 동안 복용했다.
활동 일정
Figure 112012095710818-pct00014
지원자 지침
연구 기간 동안, 지원자들은 그들의 통상적 일상 생활을 영위하도록 지시받았다. 지원자들은 격렬한 운동을 하거나 그들의 통상적 생활방식을 바꾸는 것이 금지되었다. 지원자들은 연구 기간 동안 흡연을 하지 않도록 또는 커피를 마시지 않도록 지시받았다. 지원자들은 임의의 부작용, 또는 기분 변화를 보고해야 했다. 지원자들은 시험 중 단기간 동안 아스피린, 아세트아미노펜, 또는 알러지 약 등의 약을 복용할 필요가 있는 경우 이를 보고하도록 지시받았으나, 이때문에 지원자들이 연구에서 실격되지 않음을 알렸다.
연구 절차
스크리닝 (방문 1) 은 대상을 포함/배제에 대해 평가했다.
무작위화 - 제 1 일 (방문 2)
· 방문 1 의 약 4 주에 무작위화를 실시했다.
· 지원자들은 8:00 AM 전에 공복 상태로 클리닉을 방문했다.
· 생명징후, 신장, 체중, 기준선 혈액 (공복 및 식후 인슐린, 글루코스, 트리글리세리드, GLP-1 (활성 및 합계), PYY (활성 및 합계), GIP, 그렐린 (활성 및 합계), 아밀린 (활성 및 합계), C-펩티드, CCK 및 옥신토모듈린) 을 기록했다.
· 치료군을 배정했다 (무작위화).
· 조성물 B 또는 플라시보 정제를 치료 4 일 동안 제공했다 (8 패킷, 각각 정제 4 개를 함유함).
· 지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루중 첫번째 및 두번째 식사로부터 약 30 ~ 60 분 전에 정제 4 개 (1 패킷) 를 복용했다.
· 첫번째 용량 (정제 4 개) 을 방문 1 에 복용했다.
· 지원자들은 그들의 공복 혈액 채취 후 및 그들의 첫번째 용량 (정제 4 개) 복용 후 아침식사를 하도록 허락받았다.
· 지원자들은 클리닉에서 퇴원했고, 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 날마다 아침식사 및 점심식사로부터 30 ~ 60 분 전에 그들의 정제를 복용하도록 지시받았다.
· 지원자들은 제 4 일에 공복 상태로 클리닉에 복귀하도록 지시받았다.
제 2 일
· 지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루중 첫번째 및 두번째 식사로부터 약 30 ~ 60 분 전에 정제 4 개 (1 패킷) 를 복용했다.
제 3 일
· 지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루중 첫번째 및 두번째 식사로부터 약 30 ~ 60 분 전에 정제 4 개 (1 패킷) 를 복용했다.
제 4 일 (방문 3) - 식사 프로파일
· 지원자들은 8:00 AM 전에 공복 상태로 클리닉을 방문했다.
· 유치카테터를 통해 혈액 채취 접근을 확립했다.
· 생명징후, 신장, 체중을 쟀다.
· t=-90 분에 기준선1 혈액을 채취하고 각각의 분석물질 (공복 및 식후 인슐린, 글루코스, 트리글리세리드, GLP-1 (활성 및 합계), PYY (활성 및 합계), GIP, 그렐린 (활성 및 합계), 아밀린 (활성 및 합계), C-펩티드, CCK 및 옥신토모듈린) 에 적절하게 가공했다.
· t=-80 분에 Januvia 100 ㎎ (시타글립틴 100 ㎎) 정제 1 개를 4 oz 의 물 한잔과 함께 입으로 투여했다.
· t=-60 분에 조성물 B 또는 플라시보의 1 용량 (정제 4 개) 을 4 oz 의 물과 함께 입으로 투여했다.
· t=-5 분에 기준선 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=0 에 아침식사를 제공하여 최대 20 분에 걸쳐 섭취하게 했다. 아침식사는 600 Kcal 였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
· t=30 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=60 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=90 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=120 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=180 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=185 분에, 조성물 B 또는 플라시보의 1 용량 (정제 4 개) 을 4 oz 의 물과 함께 입으로 투여했다.
· t=235 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=240 분에 점심식사를 제공하여 최대 20 분에 걸쳐 섭취하게 했다.
· 점심식사를 제공하여 최대 20 분에 걸쳐 섭취하게 했다. 점심식사는 1000 Kcal 였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
· t=270 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=300 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=330 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=360 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=420 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=480 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· 480 분 혈액 채취 후 지원자는 퇴원이 자격이 주어졌다.
· 퇴원시 지원자에게는 4 일치의 약물 (8 패킷) 이 제공되었다.
· 지원자는 클리닉에서 퇴원했고, 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 날마다 아침식사 및 점심식사로부터 30 ~ 60 분 전에 그들의 정제를 복용하도록 지시받았다.
· 지원자는 제 8 일 공복 상태로 클리닉으로 복귀하도록 지시받았다.
제 5 일
· 지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루중 첫번째 및 두번째 식사로부터 약 30 ~ 60 분 전에 정제 4 개 (1 패킷) 를 복용했다.
제 6 일
· 지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루중 첫번째 및 두번째 식사로부터 약 30 ~ 60 분 전에 정제 4 개 (1 패킷) 를 복용했다.
제 7 일
· 지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루중 첫번째 및 두번째 식사로부터 약 30 ~ 60 분 전에 정제 4 개 (1 패킷) 를 복용했다.
제 8 일 (방문 4) - 식사 프로파일
· 지원자들은 8:00 AM 전에 공복 상태로 클리닉을 방문했다.
· 유치카테터를 통해 혈액 채취 접근을 확립했다.
· 생명징후, 신장, 체중을 쟀다.
· t=-90 분에 기준선1 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=-80 분에 Januvia 100 ㎎ (시타글립틴 100 ㎎) 정제 1 개를 4 oz 의 물 한잔과 함께 입으로 투여했다.
· t=-60 분에 조성물 B 또는 플라시보의 1 용량 (정제 4 개) 을 4 oz 의 물과 함께 입으로 투여했다.
· t=-5 분에 기준선2 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=0 에 아침식사를 제공하여 최대 20 분에 걸쳐 섭취하게 했다. 아침식사는 600 Kcal 였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
· t=30 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=60 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=90 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=120 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=180 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=185 분에, 조성물 B 또는 플라시보의 1 용량 (정제 4 개) 을 4 oz 의 물과 함께 입으로 투여했다.
· t=235 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=240 분에 점심식사를 제공하여 최대 20 분에 걸쳐 섭취하게 했다. 점심식사는 1000 Kcal 였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
· t=270 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=300 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=330 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=360 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=420 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· t=480 분에 혈액을 채취하고 각각의 분석물질에 적절하게 가공했다.
· 480 분 혈액 채취 후 지원자는 퇴원 자격이 주어졌다.
결과
플라시보 조성물의 투여시의 순환 호르몬 수준 및/또는 농도와 비교할 때 조성물 B 의 투여시 적어도 GLP (합계), GLP (활성), 인슐린, PYY (합계) 및 PYY 3-36 의 순환 호르몬 수준 및/또는 농도가 증가되었음이 관찰되었다.
실시예 38
포만 연구
관심의 대상인 집단 (예를 들어 건강하고 마른, 과체중, 비만, 병적 비만, 제 II 형 당뇨병 환자) 에서 연구에 적절하게 설정을 제어하여 포만 및 포만감 연구를 수행한다. 연구를 무작위화, 이중맹검, 플라시보 제어 방식으로 수행하여 본 명세서에서 제공되는 조성물, 예컨대 조성물 B 및/또는 B 의 효과를 평가한다. 환자에게 포만 설문지 및 시각적 아날로그 척도 (visual analog scales: VAS) 를 완성하도록 요청하여 그들의 식품 섭취 전 허기 및 식품 섭취 후 포만의 수준을 확인한다. 또한 그들을 식품 기호 및 갈망에 관해 조사한다. 지원자들은 부페를 이용할 수 있고 식품을 원하는 만큼 자유롭게 섭취할 수 있다. 식품을 칭량하거나 그렇지 않으면 정량화하여 섭취되는 총 칼로리 값을 확인한다. 포만 지수 (satiety quotient) 를 계산한다 (즉 포만에 대한 VAS 를 섭취된 칼로리량으로 나눔). 연구의 활성군에 속한 대상은 플라시보와 비교할 때 포만 지수의 증가, 즉, 더 적은 칼로리를 섭취해도 더 큰 포만감을 느낌을 보고한다.
본 명세서에 본 발명의 특정 구현예가 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 구현예가 오직 예로서 제공된 것임이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명에서 멀어지지 않으면서 다수의 변이, 변화, 및 치환이 당업자에게 현재 가능하다. 본 명세서에 기재된 발명의 구현예의 다양한 대안물이 발명의 실시에 이용될 수 있다고 이해되어야 한다. 하기 청구항은 발명의 범위를 한정하며 이들 청구범위 내의 방법 및 구조 및 그들의 등가물이 발명의 범위에 포함됨이 의도된다.

Claims (45)

  1. 대사 증후군 (metabolic syndrome), 인슐린 저항성 (insulin resistance), 제 I 형 당뇨병 (diabetes type I), 제 II 형 당뇨병 (diabetes type II), 과혈당증 (hyperglycemia), 비만 (obesity), 당불내성 (glucose intolerance), 임신성 당뇨병 (gestational diabetes mellitus: GDM), 식품 의존증 (food addiction), 식품 갈망 (food craving), 폭식증 (binge eating) 및 체중 감소 (weight loss) 로 이루어진 군에서 선택되는 상태를 치료하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 포함하고, 상기 조성물은 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 대상의 위의 장 원위(intestine distal of the stomach)의 하나 이상의 영역에 방출하도록 적합화된 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 상기 대상의 십이지장의 원위에 방출하도록 적합화된 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 상기 대상의 공장의 원위에 방출하도록 적합화된 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 상기 대상의 공장, 회장, 맹장, 결장, 직장 또는 이들의 조합에서 방출하도록 적합화된 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은, 상기 대상에의 투여 후 5 내지 45 분, 105 내지 135 분, 165 내지 195 분, 225 내지 255 분 후에 또는 그 시점들의 조합에서 방출하기 시작하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은, 대상에의 투여 후 pH 5.0, pH 5.5, pH 6.0, pH 6.5, pH 7.0 에서, 또는 그들의 조합에서 방출하기 시작하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 쓴맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 담즙산 수용체 리간드 또는 이들의 조합을 추가적으로 포함하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트가 수크랄로스, 아스파탐, 스테비오시드, 레바우디오시드 A, 레바우디오시드 B, 레바우디오시드 C , 레바우디오시드 D, 레바우디오시드 E, 레바우디오시드 F, 네오탐, 아세설팜-K, 및 사카린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 쓴맛 수용체 리간드가 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 글루코시놀레이트, 및 유기 이소티오시아네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 감칠맛 수용체 리간드가 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신, 및 아스파탐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 상기 지방 수용체 리간드가 리놀레산, 올레산, 오메가-3 지방산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아미드, 혼합 지방산 에멀전, 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서, 상기 담즙산 수용체 리간드가 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 케노데옥시콜산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 대사 증후군 (metabolic syndrome), 인슐린 저항성 (insulin resistance), 제 I 형 당뇨병 (diabetes type I), 제 II 형 당뇨병 (diabetes type II), 과혈당증 (hyperglycemia), 비만 (obesity), 당불내성 (glucose intolerance), 임신성 당뇨병 (gestational diabetes mellitus: GDM), 식품 의존증 (food addiction), 식품 갈망 (food craving), 폭식증 (binge eating) 및 체중 감소 (weight loss) 로 이루어진 군에서 선택되는 상태를 치료하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 포함하고, 상기 조성물의 단맛 효력이 수크로스의 단맛 효력의 100 배 이상이고, 상기 조성물은 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 대상의 위의 원위에 방출하도록 적합화된 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물이 수크로스의 단맛 효력의 500 배 이상의 단맛 효력을 갖는 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물이 수크로스의 단맛 효력의 1000 배 이상의 의 단맛 효력을 갖는 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 쓴맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 및 담즙산 수용체 리간드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학감각 수용체 리간드를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트를 상기 대상의 십이지장의 원위에 방출하도록 적합화된 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 조성물이 5000 grams 이상의 수크로스와 동등한 단맛 효력을 갖는 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 조성물이 10000 grams 이상의 수크로스와 동등한 단맛 효력을 갖는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 쓴맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 및 담즙산 수용체 리간드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학감각 수용체 리간드를 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 상태가 제 II 형 당뇨병 (diabetes type II) 인 조성물.
  22. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 상태가 비만 (obesity) 인 조성물.
  23. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 당뇨병 또는 비만 치료용 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  24. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은, 대상에의 투여 후 pH 5.5 에서 방출하기 시작하는 조성물.
  25. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은, 대상에의 투여 후 pH 6.0 에서 방출하기 시작하는 조성물.
  26. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트 및 하나 이상의 감칠맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트가 레바우디오시드 A(Rebaudioside A) 인 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 장용 코팅 (enteric coating) 을 포함하는 것인 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트가 위 및 장의 하나 이상의 영역 모두에 전달되는 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 비-영양성 단맛 수용체 아고니스트의 20 중량% 가 위로 전달되고, 80 중량% 가 장으로 전달되는 것인 조성물.
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