KR20150036235A - 트리-염 형태의 메트포민 - Google Patents

트리-염 형태의 메트포민 Download PDF

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KR20150036235A KR20157002264A KR20157002264A KR20150036235A KR 20150036235 A KR20150036235 A KR 20150036235A KR 20157002264 A KR20157002264 A KR 20157002264A KR 20157002264 A KR20157002264 A KR 20157002264A KR 20150036235 A KR20150036235 A KR 20150036235A
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바나바라 엘. 밀라리
프랭크 씨. 스시아볼리노
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테티스 파마수티컬스 엘엘씨
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Abstract

본 명세서에서는 2 개의 산성 작용기 및 1 개의 염기성 작용기를 가지는 화합물 (예를 들어, 아스파르테이트 또는 글루타메이트), 메트포민 및 다중불포화 지방산, 예를 MEFDJ 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트를 포함하는 트리-염 화합물이 제공된다. 상기 염은 당뇨병, 이상지질혈증 (예를 들어, 고 트리글리세라이드) 동반 당뇨병 및 당뇨성 가중 심혈관 합병증, 예를 들어 심부정맥, 심허혈, 심근 경색, 심근증 및 뇌졸중의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비만 치료에도 유용하다.

Description

트리-염 형태의 메트포민 {TRI-SALT FORM OF METFORMIN}
관련 출원
본 출원은 2012년 7월 10일자로 제출된 미국 가출원 제 61/669,763호; 2013년 7월 11일자로 제출된 미국 가출원 제 61/670,376호; 2012년 7월 11일자로 제출된 미국 가출원 제 61/670,368호; 2013년 3월 15일자로 제출된 미국 출원 제 13/841,970호에 대해 우선권을 주장한다. 이들 출원의 전문은 본 명세서에서 그 전체가 참조로서 포함된다.
당뇨병은 전세계적으로 유행하는 질환이고, 세계 보건 기구의 예측에 따르면, 2030년에는 당뇨 환자의 수가 급격하게 증가할 것이라고 한다. 신장병, 신경병, 망막병증 및 심혈관 합병증을 포함하는 당뇨병의 장기 합병증의 관리가 공중 보건 예산에 심각한 타격을 줄 것이므로, 이것은 우려되는 예측이다. 당뇨병의 특징은 만성적인 혈중 글루코오스 수치의 상승이다. 비정상적으로 증가된 혈중 글루코오스 수치가 주요 당뇨성 조직의 글루타티온 수치에 반대 효과를 준다는 것이 또한 알려져 있다. 또한, 반응성 산소 종의 생성 증가 및 산화성 스트레스의 증가가 고혈당증 증상과 관련된다.
인슐린의 조기 발견 및 당뇨병 치료에서 인슐린의 광범위한 사용 및 그후 경구용 저혈당제로서 술포닐우레아 및 티아졸리딘디온, 예를 들어 트로글리타존, 로시글리타존 또는 피오글리타존 및 DPPIV 억제제, 예를 들어 시타글립틴의 발견 및 그 사용에도 불구하고, 당뇨병의 치료는 아직 만족할만한 수준이 아니다.
인슐린의 사용은 일반적으로 자가 주사에 의한 다중 일일 투여를 요한다. 인슐린의 정량을 결정하는 데에는, 빈번한 소변 내 당 또는 혈당 측정이 요구된다. 인슐린 비의존성 당뇨병 (II 형 당뇨병, NIDDM)의 치료는 일반적으로, 식품, 운동, 경구용 저혈당제, 예를 들어 티아졸리딘디온 및 더욱 심각한 경우, 인슐린의 조합으로 이루어진다. 그러나, 임상적으로 사용가능한 저혈당제는 부작용으로 인해 그의 사용이 제한되거나 또는 특정 환자의 경우 효과가 없을 수 있다. 인슐린 의존성 당뇨병 (I 형)의 경우에, 인슐린 투여는 일반적으로 기본적인 치료 과정을 구성한다.
따라서, 유형 2 당뇨병 (T2D) 및 당뇨병 전증 뿐만 아니라, 당뇨병 환자의 관련 증상, 예를 들어 신경병, 신장병, 망막병증, 백내장 및 심부정맥, 심근경색증, 뇌졸중 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증의 효과적인 치료에 대한 요구가 존재한다.
본 명세서에서 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 그의 동족체, 메트포민 및 다중불포화 지방산, 예를 들어 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트를 포함하는 트리-염 화합물 (tri-salt compound)이 제공된다. 상기 트리-염 화합물은 당뇨병, 이상지질혈증 (예를 들어, 고 트리글리세라이드) 동반 당뇨병 및 당뇨성 가중 심혈관 합병증, 예를 들어 심부정맥, 심허혈, 심근경색증, 심근증 및 뇌졸중의 치료에 사용될 수 있다. 상기 트리-염 화합물은 또한 비만 치료에 유용할 수 있다.
본 명세서에서, 하기 화학식 I으로 표시되는, 2개의 산성 작용기 및 하나의 염기성 작용기, 메트포민 및 다중불포화 지방산을 갖는 화합물의 트리-염이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, G는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; R-는 다중불포화 지방산이다. 화학식 I의 실시형태에서, G는 알킬이다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이다:
Figure pct00002
( II )
상기 식에서, R-는 다중불포화 지방산이고, n은 1-10이다. 화학식 II의 특정 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 다른 특정 실시형태에서, n은 3, 4 또는 5이다.
화학식 I 및 II의 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이다. 화학식 II의 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n은 1이다. 화학식 II의 다른 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n은 2이다.
또한 본 명세서에서, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한 키트의 사용 설명서 및 단위 투여 형태를 수용하기 위한 적어도 하나의 용기와 함께, 본 발명의 화합물을 포함하는 단위 투여량을 포함하는 키트가 제공된다.
화학식 I의 화합물은 다양한 질환 및 증상의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 일 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 트리글리세라이드 저하 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법이 제공된다. 치료 대상 심혈관 질환의 예로는 심부정맥, 심허혈, 심근경색증, 심근증 또는 뇌졸중을 들 수 있다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 치료 방법이 제공된다.
일 측면에서, 본 명세서에서는 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증의 치료 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 고트리글리세라이드증의 치료 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 이상지질혈증의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 전증의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 죽상동맥경화증의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 포유 동물, 예를 들어 당뇨병 환자에서 T2D, 당뇨병 전증, 비만, 대사 증후군, 고트리글리세라이드증 및 T2D 합병증 예를 들어 신경병, 신장병, 망막병증, 백내장 및 심방세동, 심부정맥, 심근경색증, 뇌졸중 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사 장애의 치료를 위한, 상기 구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제를 포함하는 병용 요법이 제공된다. 본 명세서에서 제공되는 추가의 측면은 이를 필요로 하는 대상체에서, 비만, 심혈관 질환 및 관련 증상의 치료를 위한, 구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 명세서에서는 포유 동물, 예를 들어 당뇨병 환자에서, 유형 2 당뇨병 (T2D), 당뇨병 전증, 비만, 대사 증후군, 고트리글리세라이드증 및 T2D 합병증, 예를 들어 신경병, 신장병, 망막병증, 백내장 및 심부정맥, 심근경색증, 뇌졸중 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사 장애의 치료를 위한, 상기 구조식 I 또는 II의 화합물 및 혈당강하제를 포함하는 병용 요법이 제공된다.
따라서, 일 측면에서, 본 명세서에서는 전술된 병용 요법의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 트리글리세라이드의 저하 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는, 심혈관 질환의 치료 방법이 제공된다. 치료 대상 심혈관 질환의 예로는 심부정맥, 심허혈, 심근경색증, 심근증 또는 뇌졸중을 들 수 있다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 비만 치료 방법이 제공된다.
일 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 항고지혈증 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 고지혈증의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 항고지혈증 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 고트리글리세라이드증의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 항고지혈증 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 이상지질혈증의 치료 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 당뇨병 전증의 치료 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 죽상동맥경화증의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법의 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
또한 본 명세서에서는 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 일 측면에서, 본 명세서에서는 a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 아스파르트산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 에이코사펜타에노에이트이고, n이 1인 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 글루탐산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 에이코사펜타에노에이트이고, n이 2인 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 아스파르트산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 도코사헥사에노에이트이고 n이 1인 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 글루탐산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 도코사헥사에노에이트이고, n이 2인 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
대사 증후군은 세계적으로 유행하는 T2D와 밀접하게 관련되어 있다. 이러한 증후군의 임상 예는 환자-의존적이고, 당뇨병 (만성 고혈당증) 환자의 경우 동반 질환은 고혈압, 고지혈증 및 뇌졸중, 심근 허혈 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증을 포함한다. 이렇게 두 가지 질환이 동시에 장기간 진행된 결과에는 당뇨성 신장병, 당뇨성 신경병, 당뇨성 망막병증 및 당뇨성 백내장이 포함된다.
메트포민은 미국 식품의약국에 의해 당뇨병의 치료학적 치료를 위해 승인된 것으로 공지된 화합물이다. 상기 화합물 및 그의 제조 및 용도는, 예를 들어 미국 특허 제 3,174,901호에 기재되어 있다. 메트포민은 유형 2 당뇨병 (T2D)의 치료에서 경구용으로 효과적이다. 메트포민 (N, N-디메틸이미도디카르본이미딕 디아미드)은 현재 미국에서 하이드로클로라이드 염 1, 1-디메틸비구아니드 하이드로클로라이드의 형태로 시판되고 있는 혈당강하제인 비구아니드이다. 메트포민 하이드로클로라이드는 상업적으로 구입할 수 있고, 또한 예를 들어 문헌 [J. Chem. Soc., 1922, 121, 1790]에 기재된 바와 같은 방식으로 제조할 수 있다.
영국에서 시행된 전향적 당뇨병 연구(UK Prospective Diabetes Study, UKPDS)(Clarke et al . Diabetologia, 2005, 48, 868-877)에 따르면, 메트포민 치료법은 비용을 절감할 수 있고, 질적으로 조절된 기대 수명을 증가시켰다. UKPDS에서, 무작위로 초기 메트포민 치료를 받은 과체중의 비만 환자의 경우, 심근경색증 및 당뇨병-관련 사망이 현저히 감소되었다. 메트포민은 체중 증가를 촉진시키지 않으면서, 다양한 심혈관 위험 인자에 유리한 효과를 제공한다. 따라서, 메트포민은 대부분의 유형 2 당뇨병 환자가 선택할 수 있는 약물로서 광범위하게 인정되고 있다. 그러나, 메트포민 치료를 받는 당뇨병 환자조차도 장기간의 심혈관 합병증, 예를 들어 심부정맥, 심허혈, 심근경색증, 심근증 및 뇌졸중의 위험에 직면한다. 고 트리글리세라이드 (TG)는 심혈관 합병증을 뒷받침하는 중요한 일반적인 생화학적 연결 고리일 수 있다고 여겨지고 있다. 역학적 임상 증거는 ow-3 다중불포화 지방산 (PUFA) 섭취의 증가에 의해 관상 동맥 질환의 치명성으로부터 보호된다는 것을 시사한다. PUFA는 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함한다. PUFA가 허혈성 심실 부정맥으로부터 보호하고, 이를 완치시킬 수 있다는 것이 광범위하게 확립되어 있다 (Billman et al . Circulation. 1999, 99, 2452-2457 및 Kang et al . Am. J. Clin. Nutr. 2002, 71, 202S-207S). 특히, EPA가 유망한 주요 심장 사건의 예방 치료법이라는 것이 공지되어 있다. PUFA는 지질-의존성 및 지질-비의존성 메커니즘에서 다양한 생물학적 작용을 한다. EPA 및 EPA와 DHA의 혼합물이 매우 높은 TG 환자의 트리글리세라이드 (TG) 지질 수치를 개선시키는 것으로 나타났다. 또한, EPA는 비만 동물 및 비만 인간 대상체 둘 모두에서 아디포넥틴 분비를 증가시키는 것으로 나타났다 (Itoh et al . Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007, 27, 1918-1925). 아디포넥틴 수치의 증가는 인간뿐만 아니라 동물에서도 지질 및 글루코오스 대사 둘 모두를 조절하는데 이점을 갖는다. 또한, 종종 인슐린 저항성으로 언급되는 많은 유형 2 당뇨병 환자 및 대사 증후군으로 알려진 당뇨병 전증 증상 환자가 다양한 혈중 글루코오스 및 트리글리세라이드의 증가를 포함하는 글루코오스 및 지질 대사 장애를 겪고 있다는 것이 알려져 있다.
따라서, 본 명세서에서는 화학식 I의 화합물이 제공되고, 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 및 이상지질혈증 (예를 들어, 고 트리글리세라이드) 동반 당뇨병 및 당뇨병 가중 심혈관 합병증, 예를 들어 심부정맥, 심허혈, 심근경색증, 심근증 및 뇌졸중을 수반하는 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 화학식 I의 화합물은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 비만 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 2 개의 산성 작용기 및 1 개의 염기성 작용기를 갖는 화합물, 메트포민 및 다중불포화 지방산의 트리-염이고, 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00003
(I)
상기 식에서, G는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; R-는 다중불포화 지방산이다. 화학식 I의 실시형태에서, G는 알킬이다. G가 알킬인 경우, G는 화학식 I에서 수소 중 하나가 NH3 +로 대체된 알킬렌, 예를 들어, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, 등일 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II로 나타낼 수 있다:
Figure pct00004
( II )
상기 식에서, n은 1-10 및 R-는 다중불포화 지방산이다. 화학식 II의 특정 실시형태에서, n은 1-2이다. 화학식 II의 다른 특정 실시형태에서, n은 3-5이다.
화학식 II의 실시형태에서, R-는
에이코사펜타에노에이트
Figure pct00005
또는
도코사헥사에노에이트
Figure pct00006
이다.
화학식 II의 일 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트이고, n은 1이다. 화학식 II의 다른 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트이고 및 n은 2이다.
화학식 II의 다른 실시형태에서, R-는 도코사헥사에노에이트이고 및 n은 1이다. 화학식 II의 다른 실시형태에서, R-는 도코사헥사에노에이트이고 및 n은 2이다.
특정 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
I; 및
Figure pct00011

화학식 I의 화합물은 또한 가능한 이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.
경구적으로 투여되는 경우, 고수용성의 의약품 제조물이 이러한 제품을 위장관으로부터 전신 순환으로 효과적으로 흡수되도록 한다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 제품의 다른 특징은 이들이 전신 순환으로 흡수되어, 상기 작용제 및 작용제들의 혈중 고농도가 야기되는 속도에 있다. 또한, 정맥 내 경로를 통한 비생체성분의 전달의 경우, 맑은 용액으로 제공되어야 한다. PUFA 및 PUFA의 에스테르는 사실 비수용성이다. 사실, 이들은 물과 혼합될 경우, 비누와 유사한 에멀션을 형성한다. 따라서, PUFA의 최적의 치료학적 이점을 달성하기 위해서는, 수용성 PUFA의 전달에 의해 현저하게 촉진되어야 한다. 본 발명의 화합물은 PUFA 및 PUFA의 에스테르보다 물에 더욱 잘 용해되어, 높은 경구적 흡수를 달성하고, 메트포민 및 PUFA 둘 모두의 동시 전달을 제공하여, 유형 2 당뇨병 환자에서 나타나는 증가된 혈중 TG 및 글루코오스 수치의 치료에서 이중 작용을 제공한다. 또한, 상기 신규의 염은 매일의 환자의 수용상태에 의존적인 것으로서, 고정 투여 복합제로 두 가지 작용 치료법의 친화적인 투여 형태를 환자에게 제공할 것이다. 최근 미국 식품의약국에 의해 승인된 주비신크 (Juvisync)는 환자의 수용상태 및 투여량에 의존적으로, 광범위하게 사용되는 두 가지 약물의 고정 복합제의 현재 예이다 (FDA News Release. October 7, 2011).
또한, 본 발명의 화합물은 정맥 내 투여 형태로의 제조가 가능하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화 가지형 또는 비가지형 탄화수소 부분을 의미한다. 바람직하게는 알킬은 1 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 16 개의 탄소 원자, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 1 내지 7 개의 탄소 원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자, 1 내지 4 개의 탄소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 또한 "알케닐" 및 "알키닐" 기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 지정된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 올레핀 결합을 포함하는 직쇄, 고리형 또는 가지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 8 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하, 특히 바람직하게는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-사이클로헥세닐, 1-사이클로펜테닐이다.
용어 "알키닐"은 전술된 알킬과 유사한 길이를 가지나, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 불포화 지방족 기 유사체를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 등), 가지형 사슬 알키닐 기 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 치환 알키닐 기를 포함한다. 용어 알키닐은 또한 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 가지형 사슬 알키닐 기는 골격 내에 6 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 C2-C6, 가지형 사슬의 C2-C6). 용어 C2-C6은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 9 개 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 의미한다. 모노사이클릭 탄화수소 기의 예는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 비사이클릭 탄화수소 기의 예는 보닐, 인딜, 헥사하이드로인딜, 테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 트리사이클릭 탄화수소 기의 예는 아다만틸 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 "사이클로알케닐" 기를 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 1 내지 3 개의 고리 및 고리 당 4 내지 8 개의 탄소를 포함하는 부분 불포화 고리형 탄화수소 기를 의미한다. 예시적인 기에는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이 포함된다. 용어 "사이클로알케닐"은 또한 부착 점이 사이클로알케닐 기인 경우, 적어도 하나의 고리가 부분적으로 불포화된 탄소-함유 고리이고, 두 번째 고리 및 세 번째 고리가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있는 비사이클릭 및 트리사이클릭 기를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여, O, N, Si 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 질소 및 황 원자가 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자가 임의로 사차화될 수 있는 1 내지 5 개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자의 지정된 수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 가지형 사슬 또는 그의 조합을 의미한다. 헤테로알킬 기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다.
용어 "알릴"은 6 재지 19 개의 탄소 원자 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 수소 및 탄소만으로 이루어진 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭, 예를 들어 트리사이클릭, 비사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 아릴 기는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 페닐, 톨릴, 크실릴, 안트릴, 나프틸 및 페난트릴과 같은 기를 포함하며, 여기서 고리 시스템은 부분적으로 포화될 수 있다. 아릴 기는 방향족이 아니면서 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성하는 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 접합되거나 또는 가교될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는, 각 고리 내에 7 개 이하의 원자의 안정한 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 나타낸다. 이러한 정의 범위 내의 헤테로아릴 기는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라하이드로퀴놀린을 포함한다. 하기 헤테로사이클의 정의에서, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-산화물 유도체를 포함하는 의미이다. 헤테로아릴 치환기가 비사이클릭이고, 하나의 고리가 비방향족이거나 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 경우, 각각 방향족 고리 또는 고리를 포함하는 헤테로원자를 통해 부착되는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자 예를 들어 O, S 또는 N을 포함하는 완전 포화 또는 부분 불포화 비방향족 5-원 내지 10-원 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 가장 빈번한 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피라지닐이다. 헤테로사이클릴 치환기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
또한, 전술된 바와 같이, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 기는 "비치환"되거나 또는 "치환"될 수 있다. 용어 "치환"은 분자의 하나 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타내기 위한 것이다. 이러한 치환기는 독립적으로, 예를 들어 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는 C1-C5), 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-C8), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는 C1-C6), 알케닐 (바람직하게는 C2-C6), 알키닐 (바람직하게는 C2-C6), 헤테로사이클릭, 카르보사이클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세타미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 아실 기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴 기, (CR'R")0-3NR'R"(예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R" (CR'R")0-3 (CNH)NR'R" (CR'R")0-3S(0)1-2NR'R" (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-30(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(0)0-3R'(예를 들어, -S03H, -0S03H), (CR'R")0-30(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR' (CR'R")0-3 (치환 또는 비치환 페닐), (CR'R")0-3 (C3-C8 사이클로알킬), (CR'R")0-3CO2R'(예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR'기 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄를 포함하고, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기이다.
처리 방법
본 명세서에서는 화학식 I을 갖는 트리-염이 제공된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 II를 갖는 트리-염이 제공된다. 특정 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이들 화합물은 당뇨병 환자에서, T2D, 당뇨병 전증, 비만, 대사 증후군, 고트리글리세라이드증 및 T2D 합병증, 예를 들어 신경병, 신장병, 망막병증, 백내장 및 심부정맥, 심근경색증, 뇌졸중 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증의 치료에 효과적이다.
일반적으로 당뇨병으로 알려진 진성 당뇨병 (Diabetes mellitus)은 다양한 원인 인자로부터 유래하고, 고혈당증으로 언급되는 혈청 글루코오스 수치의 증가를 특징으로 하는 질환 과정을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [LeRoith, D. et al ., (eds.), Diabetes Mellitus (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1996)]을 참조한다. 비조절 고혈당증은 신장병, 신경병, 망막병증, 고혈압, 뇌혈관 질환 및 관상 동맥 질환을 포함하는 대혈관 및 대혈관 질환으로 인한 조기 사망의 증가와 관련된다.
당뇨병에는 두 가지 주요 형태가 있다: 유형 1 당뇨병 (상기에서 인슐린 의존성 당뇨병 또는 IDEM으로 언급됨); 및 유형 2 당뇨병 (상기에서 인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 언급됨).
유형 2 당뇨병 (T2D)은 절대적인 것이라기 보다는 상대적인 인슐린 결핍을 수반하는 인슐린 저항성을 특징으로하는 질환이다. 유형 2 당뇨병은 상대적인 인슐린 결핍의 주된 인슐린 저항성으로부터 부분적 인슐린 저항성을 갖는 주된 인슐린 결핍까지를 포괄할 수 있다. 인슐린 저항성은 광범위한 농도에서 인슐린의 생물학적 작용 능력의 저하이다. 인슐린 저항 개체에서, 신체는 결점을 보완하는, 비정상적으로 다량의 인슐린을 분비한다. 충분한 글루코오스 조절 및 인슐린 저항성을 보완하기에 부족한 양의 인슐린이 존재하는 경우, 손상된 글루코오스 내성 상태가 진행된다. 상당 수의 개체에서, 인슐린 분비가 더욱 감소하고, 혈청 글루코오스 수치가 상승하여, 당뇨병의 임상 상태를 초래한다. 유형 2 당뇨병은 주요 인슐린-감작 조직인 근육, 간 및 지방 조직의 글루코오스 및 지질 대사에서의 인슐린 자극 조절 효과에 대한 심각한 저항성으로 인한 것일 수 있다. 인슐린 반응에 대한 이러한 저항성은 근육 내의 글루코오스 흡수, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 작용 및 간에서 글루코오스 생성 및 분비 및 지방 조직에서 지방 분해의 불충분한 인슐린 억제를 초래한다. 유형 2 당뇨병에서, 비만 환자 및 일부의 비만이 아닌 환자에서 종종 유리 지방산 수치가 상승하고, 지질 산화가 증가한다.
용어 "비만"은 개체가 30 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 경우로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 용어 비만은 하기와 같이 분류할 수 있다: 용어 "I 단계 비만"은 BMI가 30 kg/m2 이상 35 kg/m2 미만인 경우이고; 용어 "II 단계 비만"은 BMI가 35 kg/m2 이상 40 kg/m2 미만인 경우이고; 용어 "III 단계 비만"은 BMI가 40 kg/m2 이상인 경우이다.
용어 "정상 혈당 수치 상태 (euglycemia)"는 대상체가 70 mg/dL (3.89 mmol/L) 초과 100 mg/dL (5.6 mmol/L) 미만의 정상 범위 내의 공복 혈중 글루코오스 수치를 나타내는 상태로서 정의된다. 단어 "공복 (fasting)"은 의학적 용어로서 일반적 의미를 갖는다.
용어 "고혈당증"은 대상체가 100 mg/dL (5.6 mmol/L) 초과의 정상 범위 이상의 공복 혈중 글루코오스 수치를 나타내는 상태로서 정의된다. 단어 "공복 (fasting)"은 의학적 용어로서 일반적 의미를 갖는다.
용어 "손상된 글루코오스 내성" 또는 "IGT"는 대상체가 140 mg/dL (7.78 mmol/L) 초과 200 mg/dL (11.11 mmol/L) 미만의 식후 2 시간 후의 혈중 글루코오스 또는 혈장 글루코오스 수치를 나타내는 상태로서 정의된다. 비정상적 글루코오스 내성, 즉 식후 2 시간 후의 혈중 글루코오스 또는 혈청 글루코오스 수치는 단식 후 75 g의 글루코오스 섭취 2 시간 후 혈장 dL 당 글루코오스 mg의 혈당량 (blood sugar level)으로서 측정할 수 있다. "정상 글루코오스 내성"을 갖는 환자는 140 mg/dL (7.78 mmol/L) 미만의 식후 2 시간 후의 혈중 글루코오스 또는 혈청 글루코오스 수치를 나타낸다.
용어 "고인슐린혈증"은 정상 범위의 혈당 수치를 나타내거나 그렇지 않은 경우의 인슐린 내성을 가진 대상체가 <1.0 (남성) 또는 <0.8 (여성)의 허리 대 엉덩이 비율을 갖는 인슐린 저항성이 없는 정상의 호리호리한 체격의 개체 보다 높은, 공복시 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 수치를 나타내는 상태로서 정의된다.
용어 "인슐린-감작", "인슐린 저항성-개선" 또는 "인슐린 저항성-저하"는 동의어이고, 호환된다.
용어 "인슐린 저항성"은 글루코오스 경로에 대한 정상적인 반응 이상에서 순환 인슐린 수치가 정상적인 혈당 수치 상태를 유지하기 위해 요구되는 상태로서 정의된다 (Ford ES, et al . JAMA. (2002) 287:356-9). 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당 수치 상태 고혈당 클램프 시험 (euglycaemichyperinsulinaemic clamp test)이다. 인슐린 대 글루코오스의 비율은 결합된 인슐린-글루코오스 접합 기술의 범위 내에서 측정된다. 글루코오스 흡수가 조사된 백그라운드 개체군의 25 백분위수 이하인 경우, 인슐린 저항성이 있다고 할 수 있다 (WHO 정의). 클램프 시험이 곤란한 경우는, 정맥 내 글루코오스 내성 시험 과정 동안, 일정한 시간 간격으로 혈중 인슐린 및 글루코오스 수치를 측정하고, 이들로부터 인슐린 내성을 계산하는 이른바 최소 모델 (minimal model)이다. 이러한 방법으로는, 간장 인슐린 저항성 (hepatic insulin resistance)과 모세혈관 인슐린 저항성 (peripheral insulin resistance)을 구별할 수 없다. 또한, 치료에 대한 인슐린 저항성, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증을 가진 환자의 반응인 인슐린 저항성은 인슐린 저항성에 대한 신뢰가능한 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 평가 (homeostasis model assessment to insulin resistance (HOMA-IR)) 점수를 분석함으로써 정규화될 수 있다 (Katsuki A, et al . Diabetes Care 2001; 24:362-5). 인슐린 감수성의 HOMA 지표 (Matthews et al ., Diabetologia 1985, 28:412-19), 무손상 프로인슐린 대 인슐린 비율 (Forst et al ., Diabetes 2003, 52(Supp1.1):A459) 및 정상 혈당 수치 상태 클램프 연구의 측정 방법을 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 수치는 인슐린 감수성의 가능한 대용물로서 모니터링할 수 있다. 항상성 평가 모델 (HOMA)-IR 점수에 의한 인슐린 저항성의 평가는 식 (Galvin P., et al . Diabet. Med. 1992; 9:921-8): HOMA-IR=[공복 혈청 인슐린 (uU/mUx [공복 혈장 글루코오스(nunol/L)/22.5]로 계산한다.
일반적으로, 그 밖의 파라미터가 인슐린 저항성을 평가하기 위해 매일의 임상 연구에서 사용된다. 바람직하게는, 환자의 트리글리세라이드 수치가 사용되고, 예를 들어 증가된 트리글리세라이드 수치는 인슐린 저항성의 존재와 밀접하게 연관된다. 이른바 "증후군 X" (대사 장애 관점에서 사용되는 경우) 또는 이른바 "대사이상증후군"으로 불리는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성의 기본적인 특성을 갖는 복합 증후군이다 (Laaksonen D E, et al . Am . J. Epidemiol. 2002; 156:1070-7). ATP III/NCEP 지침 (Executive Summary의 the Third Report의 the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment의 High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal의 the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)에 따르면, 3 또는 그 이상의 하기 위험 인자가 존재하는 경우 대사 증후군으로 진단된다:
1. 복부 비만, 남성에서 >40 인치 또는 102 cm 및 여성에서 >35 인치 또는 94 cm의 허리 둘레로 정의되거나 또는 일본 민족 또는 일본인 환자의 경우, 남성에서 85 cm 및 여성에서 90 cm의 허리 둘레로 정의됨;
2. 트리글리세라이드: _150 mg/dL
3. HDL-콜레스테롤<40 mg/dL, 남성
4. 혈압: 130/85 mm Hg (SBP130 또는 DBP85)
5. 공복 혈중 글루코오스: _100 mg/dL
IGT 또는 IFG 또는 T2D 발달 체질인 환자는 고인슐린혈증의 정상 혈당 수치 상태인 자이고, 인슐린 저항성으로 정의된다. 일반적인 인슐린 저항성 환자는 통상적으로 과체중이거나 또는 비만이다. 인슐린 저항상이 검출될 수 있는 경우, 이것은 당뇨병 전증의 존재의 매우 강력한 신호이다.
따라서, 글루코오스 항상성을 유지하기 위해, 대상체는 건강한 사람의 2 내지 3 배의 인슐린이 필요하고, 이렇게 함으로써 임의의 임상적 증상이 초래되지 않을 수 있다.
췌장 베타 세포의 기능의 연구 방법은 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 대한 상기 방법과 유사하다: 베타 세포 기능의 향상은, 예를 들어 베타 세포 기능의 HOMA 지표 (Matthews et al ., Diabetologia 1985, 28:412-19), 무손상 프로인슐린 대 인슐린 비율 (Forst et al ., Diabetes 2003, 52(Supp1.1):A459), 음식 내성 시험 또는 경구용 글루코오스 내성 시험 후 인슐린-C-펩티드 분비를 측정하거나 또는 빈번하게 샘플링된 정맥 내 글루코오스 내성 시험 후 고혈당증 클램프 연구 및/또는 최소 모델링 (Stumvoll et al ., Eur . J. Clin . Invest. 2001, 31: 38081)을 이용하여 측정할 수 있다
"당뇨병 전증"은 개체가 유형 2 당뇨병 진행의 전단계인 상태이다. 당뇨병 전증은 손상된 글루코오스 내성의 정의를 공복 고인슐린혈증 (증가된 혈장 인슐린 수치) 및 높은 정상 범위 100 mg/dL 내의 공복 혈중 글루코오스를 갖는 개체를 포함하는 것 (J. B. Meigs, et al . Diabetes 2003; 52:1475-1484)으로 확장한다. 심각한 건강 위협으로서 당뇨병 전증을 확인하기 위한 과학적 의학적 기본은 미국 당뇨병협회와 미국 국립 당뇨병, 소화기병 및 신장병 연구소가 함께 발행한 "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes"의 상태표에 제시되어 있다 (Diabetes Care 2002; 25:742-749).
인슐린 저항성을 가질 수 있는 개체는 하기 특성 중 두 가지 이상이 있는 자이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 유형 2 당뇨병 진단 관련 1 이상의 1 등급. 인슐린 저항성은 이들 개체에서 HOMA-IR 점수를 계산함으로써 확인할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인슐린 저항성은 개체가 글루코오스 및 인슐린 분석의 실험실 연구를 위해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한선 이상의 HOMA-IR 점수 또는 >4.0의 HOMA-IR 점수를 나타내는 임상 상태로서 정의된다.
용어 "유형 2 당뇨병"은 대상체가 125 mg/dL (6.94 mmol/L) 초과의 공복 혈중 글루코오스 또는 혈청 글루코오스 수치를 나타내는 상태로서 정의된다. 혈중 글루코오스 값의 측정은 일반적인 의학적 분석의 표준 과정이다. 글루코오스 내성 시험을 수행하는 경우, 빈 위장에 75 g의 글루코오스가 공급된 후 2 시간 후의 당뇨병의 혈당량은 혈장 dL 당 글루코오스 200 mg (11.1 mmol/1) 이상일 것이다. 글루코오스 내성 시험에서, 단식 10 내지 12 시간 후 시험한 환자에 75 g의 글루코오스를 경구로 투여하고, 글루코오스 공급 직전 및 공급 후 1 시간 및 2 시간 후에 혈당량을 기록한다. 건강한 대상체에서, 글루코오스 공급 전의 혈당량은 혈장 dL 당 60 내지 110 mg이고, 글루코오스 공급 1 시간 후에는 200 mg/dL 미만이고, 2 시간 후에는 140 mg/dL 미만일 것이다. 2 시간 후 값이 140 내지 200 mg인 경우, 비정상적인 글루코오스 내성으로 고려된다.
용어 "후기 진성 T2D (late stage T2D mellitus)"는 이차 약물 실패, 인슐린 치료법 처방 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들어 당뇨성 신장병 또는 관상 동맥성 심장 질환 (CHD) 진행 환자를 포함한다. 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 당뇨성 신경병, 당뇨성 신장병, 당뇨성 심근증, 심근경색증, 백내장 및 당뇨성 망막병증을 포함하는 당뇨성 합병증 치료에 유용하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 용어 "치료"가 적용된 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 증상 중 하나 이상의 진행의 지연, 억류 또는 반전 또는 완화 또는 예방을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 용어 "치료하는"에서 정의된 바와 같이, 장애, 증상 또는 상태의 치료 행위를 의미한다.
본 발명의 화합물의 트리글리세라이드 저하 효능은 문헌 [Sidika et al. in Journal의 Lipid Research, 1992, 33, 1-7]에 개시되어 있는 과정에 따라 동물 모델에서 측정할 수 있다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 죽상동맥경화증의 치료 방법이 제공된다. 죽상동맥경화증은 혈류량을 제한할 수 있는 동맥 혈관 벽 내부 및 동맥 혈관 벽 상에 지방 및 콜레스테롤의 축적 (플라크 (plaque))을 의미한다. 이들 플라크는 또한 파열되어, 혈병을 촉발시킨다. 죽상동맥경화증이 종종 심장 문제로 여겨지나, 체내동맥의 어느 것에도 영향을 미칠 수 있다. 죽상동맥경화증 연구의 동물 모델은 문헌 [Laboratory Animals (2004) 38, 246-256]에 개시되어 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 II의 화합물 및 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J)은 다른 형태의 메트포민과 조합 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 메트포민 도코사헥사에노에이트, 메트포민 에이코사펜타에노에이트 또는 이들의 혼합물과 조합하여 대상체에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 메트포민의 비지방산 염 형태, 예를 들어 메트포민 하이드로클로라이드, 숙시네이트, 푸마레이트와 함께 또는 메트포민 하이드로클로라이드의 유리 염기와 함께 조합 투여될 수 있다. 메트포민 하이드로클로라이드는 상업적으로 구할 수 있고, 또한 예를 들어 문헌 [J. Chem. Soc., 1922, 121, 1790]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 에이코사펜타노산 및/또는 도코사헥사엔산과 조합 투여될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 트리-염은 병용 요법에서의 사용에 아주 적합하다. 용어 "병용 요법"은 본 명세서에 개시된 치료학적 상태 또는 장애의 치료를 위한 2 종 이상의 치료학적 제제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는, 예를 들어 고정 비율의 활성 성분을 포함하는 단일 캡슐 또는 각 활성 성분의 다중 개별 용기 (예를 들어, 캡슐)로 실질적으로 동시 방식의 이들 치료학적 제제의 공동-투여를 포함한다. 또한, 이러한 투여는 거의 동시에 또는 다른 시간에, 순차적 방식으로의 각 유형의 치료학적 제제의 사용을 또한 포함한다. 상기 방식 중 한 경우에, 치료 계획은 본 명세서에 개시된 상태 또는 장애의 치료에 약물 조합의 유리한 효과를 제공할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일 제형"은 2 종의 치료학적 제제의 유효량을 환자에게 전달하기 위해 제형화된 단일 담체 또는 비히클을 의미한다. 단일 비히클은 임의의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 각 제제의 유효량을 전달하도록 설계된다. 일부 실시형태에서, 비히클은 정제, 캡슐, 알약 또는 패치이다. 다른 실시형태에서, 비히클은 액제 또는 현탁제이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여"는 대상 환자에 단일 투여 형태로 2 종의 제제가 함께 동시 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 단위 투여는 단일 제형이다. 특정 실시형태에서, 단위 투여는 하나 이상의 비히클을 포함하고, 각 비히클은 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 함께 적어도 하나의 제제의 유효량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단위 투여는 동시에 환자에게 투여되는 하나 이상의 정제, 캡슐, 알약 또는 패치이다.
"경구 투여 형태"는 경구 투여용으로 의도되거나 또는 처방된 단위 투여 형태를 포함한다.
"화학식 I 또는 II의 화합물의 혼합물"은 a 및 b %로 존재하는 2 이상의 이들 화합물의 혼합물을 의미하고, 여기서 a 및 b는 0가 아니나, a 및 b의 합은 100%이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 혼합물로 화합물을 제조하는 경우, 화학식 I의 화합물이 50% 존재하고, 화학식 II의 화합물이 50% 존재한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 조합 및 고지혈증치료제 또는 혈당강하제의 유효량을 포함하는 병용 요법이 제공된다. 제제의 조합물의 "유효량"은 상기 제형물로 치료되는 장애의 기본적으로 임상적으로 식별 가능한 신호 및 증상에 식별 가능한 향상을 제공하기에 충분한 양이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 개시되는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 제형물 및 고지혈증치료제 또는 혈당강하제의 제형물은 상승 효과를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "상승 효과"는, 예를 들어 이들에 의해 투여된 각 약물의 효과의 단순 합 보다 더 큰 것으로서, 당뇨병 또는 그 증상의 증상적 진행을 늦추는 효과를 제공하는 2 종의 제제의 작용을 의미한다. 상승 효과는, 예를 들어 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함되는 Sigmoid-Emax 식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6:429-453 (1981)), 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함되는 Loewe 합 공식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326 (1926)) 및 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함되는 중간값-효과 방정식 (median-effect equation) (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. 효소 Regul. 22:27-55 (1984))과 같은 적절한 방법을 이용하여 계산될 수 있다. 상기에서 언급된 각 방정식은 약물 조합 효과의 평가를 보조하는 해당 그래프를 생성시키기 위해 실험 데이타에 적용될 수 있다. 상기에서 언급된 방정식과 관련된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지표 곡선이다.
문언 "약학적으로 허용가능한 염"은 적절한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 양이온 염 둘 모두를 포함한다. 문언 "약학적으로 허용가능한 양이온 염"은, 이들로 제한하는 것은 아니나, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토 금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염 및 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 베네타민 (N-벤질 펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민 (2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 염을 정의하는 것으로 의도된다.
문언 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 이들로 제한하는 것은 아니나, 약제학에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 미네랄 또는 유기 산을 포함하는 것과 같은 염을 정의하는 것으로 의도된다. 적절한 산에는, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염화 수소산, 브롬화 수소산 등 또는 황산, 질산 또는 인산; 또는 적절한 유기 산, 예를 들어 적절한 지방족 산, 예를 들어 지방족 모노 또는 디카르복실 산, 하이드록시알칸산 또는 하이드록시알칸이산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄이산, 프로판이산, 부탄이산, (Z)-2-부텐이산, (E)-2-부텐이산, 2-하이드록시부탄이산, 2,3-디하이드록시부탄이산 또는 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산; 페닐 치환 알칸 산; 또는 적절한 방향족 산, 예를 들어 2-하이드록시벤조산 또는 4-아미노-2-하이드록시 벤조산; 또는 적절한 설폰산, 예를 들어 알칸설폰산, 예를 들어 메탄설폰산 또는 에탄설폰산 또는 방향족 설폰 산, 예를 들어 벤젠설폰 산 또는 4-메틸벤젠설폰 산; 또는 사이클로헥산설팜 산이 있다. 상기 개시의 특정 실시형태에서, 산에는, 예를 들어 브롬화 수소산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 겐티스산, 도베실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 라우릴설폰산, 벤젠설폰산 및 파라-톨루엔설폰산이 있다. 특정 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화 칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 수산화 리튬, L-리신, 수산화 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모프폴린, 피페파진, 수산화 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메탄민, 수산화 아연, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 및 아연으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
고지혈증치료제와의 병용 요법
다른 측면에서, 본 명세서에서는 포유 동물, 예를 들어 당뇨병 환자에서, 상기 구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제를 포함하는, T2D, 당뇨병 전증, 비만, 대사 증후군, 고트리글리세라이드증 및 T2D 합병증 예를 들어 신경병, 신장병, 망막병증, 백내장 및 심방세동, 심부정맥, 심근경색증, 뇌졸중 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사 장애를 치료하기 위한 병용 요법이 제공된다. 본 명세서에서 제공되는 추가의 측면은 이를 필요로 하는 대상체에서, 상기 구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제를 포함하는, 비만, 심혈관 질환 및 관련 징후의 치료를 위한 병용 요법이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것으로서, 포유 동물에서 콜레스테롤 수치 및/또는 트리글리세라이드 수치를 저하시키는 방법이 제공된다.
따라서, 일 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 전술된 병용 요법의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 트리글리세라이드 저하 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 심혈관 질환의 치료 방법이 제공된다. 치료 대상 심혈관 질환의 예에는 심부정맥, 심허혈, 심근경색증, 심근증 또는 뇌졸중이 있다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 비만 치료 방법이 제공된다.
일 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 고지혈증 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 고트리글리세라이드증의 치료 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 이상지질혈증의 치료 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 당뇨병 전증의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 본 발명의 병용 요법의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 죽상동맥경화증의 치료 방법이 제공된다.
상기 방법의 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일 측면에서, 본 발명은 구조식 I 또는 II의 화합물 또는, 구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제 또는 2 이상의 구조식 I 또는 II의 화합물 또는, 구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 조합물을 포함하는 병용 요법에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 명세서에서는 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물, 고지혈증치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 2 이상의 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경우, 2 이상의 화합물은 x, y, z, ...% 등으로 존재하고, 여기서 x, y, z, ...%는 0이 아니나, x, y, z, ...%의 합은 100%이다.
상기 약학적 조성물의 일 실시형태에서, 고지혈증치료제는 상기 약학적 조성물의 중량에 대해 약 0.1-1%이다. 상기 약학적 조성물의 다른 실시형태에서, 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물은 250, 500, 750, 1000 또는 1250 mg의 단위 투여 강도로 존재하고, 상기 고지혈증치료제는 1, 2.5, 5, 10, 20, 30, 40 또는 50 mg의 단위 투여 강도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 고지혈증치료제는 5-100 mg의 단위 투여 강도로 존재한다.
병용 요법의 성분 (구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제 또는 2 이상의 구조식 I 또는 II의 화합물 및 고지혈증치료제의 조합물)은 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 성분은 개별 제형물 또는 단위 투여 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 성분은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여된다. 상기 성분은 거의 동시에 각각 투여될 수 있거나 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 각각 투여되는 경우, 이들은 임의의 순서로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물 및 고지혈증치료제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 고지혈증치료제는 HMG CoA 효소 억제제인 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 에스테라아제 전달 단백질 (CETP) 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 것들을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 고지혈증치료제는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제 및 CETP 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 특정 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 플로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, p-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 히푸레이트, 글루코네이트 또는 락토비오네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
스타틴 중 바람직한 제제는 아토르바스타틴, 리수보스타틴, 심바스타틴 또는 프라바스타틴, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 콜레스테롤 흡수 억제제 중 바람직한 제제는 Zetia로 알려진 에제티미브이다. CETP 억제제 중 바람직한 제제는 아나세트라피브이다.
특정 실시형태에서, CETP 억제제에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 아나세트라피브 또는 그의 수화물 및 용매화물이 포함된다.
특정 실시형태에서, 프라바스타틴은 5 mg 내지 100 mg의 범위의 양으로 존재한다.
특정 실시형태에서, 아제티미브는 5 mg 내지 50 mg으로 존재한다. .
다른 측면에서, 본 명세서에서는 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 단위 투여 형태; 고지혈증치료제 또는 그의 수화물 및 용매화물을 포함하는 제2 단위 투여 형태; 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
본 명세서에서 개시된 항고지혈증 치료법의 일 실시형태에서, G는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; R-는 다중불포화 지방산이다. 화학식 I의 실시형태에서, G는 알킬이다. G가 알킬인 경우, G는 알킬렌, 예를 들어, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, 등일 수 있고, 할로겐 중 하나는 화학식 I의 NH3+와 대체된다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 R-가 다중불포화 지방산이고, n이 1-10인 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이다. 화학식 II의 특정 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 I 및 II의 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이다. 화학식 II의 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n은 1이다. 화학식 II의 다른 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n은 2이다. 추가의 다른 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 고지혈증치료제는 다른 종류의 고지혈증치료제 (예를 들어, HMG-CoA 환원 효소 억제제 (스타틴), CETP 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제 및 다른 것들)의 구성원, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "HMG-CoA 환원 효소 억제제"는 효소 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-co-효소 A (HMG-CoA) 환원 효소를 경쟁적으로 차단하는 화합물을 의미한다. 이러한 효소를 경쟁적으로 차단함으로써, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 콜레스테롤 형성을 방해한다 (효소는 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉매화함). 결과적으로 이들은 총 콜레스테롤, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 아폴리포단백질 B (LDL-C의 막 수송 복합체), 저밀도 지방단백질 (VLDL) 및 혈장 트리글리세라이드를 저하시킨다. HMG-CoA 억제제에 대한 검토를 위해, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 인용되는 문헌 [Drug Discovery Today : Therapeutic Strategies, 1:189 (2004)]을 참조한다.
본 명세서에서 개시된 바에 따라 사용될 수 있는 특이적 HMG-CoA 환원 효소 억제제에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 미국 특허 제 7,030,151호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아토르바스타틴; 미국 특허 제 4,346,227호 및 제 4,448,979호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 프라바스타틴 및 관련 화합물; 미국 특허 제 6,858,618호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 로수바스타틴; 미국 특허 제 4,448,784호 및 제 4,450,171호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 심바스타틴 및 관련 화합물이 포함된다. HMG-CoA 환원 효소 억제제는 또한 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 리바스타틴, 피타바스타틴, 니스바스타틴, 이타바스타틴, 벨로스타틴 및 플루인도스타틴을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CETP 억제제"는 트리글리세라이드의 교환에서 HDL로부터 지방단백질을 포함하는 아폴리포단백질 B로 콜레스테릴 에스테르의 전달을 촉매화하여, 지방단백질 대사에서 중요한 역할을 수행하는 화합물을 의미한다. CETP 억제제의 검토를 위해, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 인용되는 문헌 [Curr . Opin . Pharmacal. 6:162 (2006)]을 참조한다.
본 명세서에서 개시된 바에 따라 사용할 수 있는 CETP 억제제는 CETP 억제제의 임의의 구조 또는 그룹에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 개시된 바에 따라 사용할 수 있는 CETP 억제제는 이로 제한되는 것은 아니나, WO 2007005572에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 아나세트라피브를 포함한다. 상기 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참조로서 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "콜레스테롤 흡수 억제제"는 지용성 비타민, 트리글리세라이드 또는 담즙산의 흡수에 영향을 미치지 않고, 소장으로부터 담즙 및 음식 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 화합물을 의미한다. 콜레스테롤 흡수 억제제의 검토를 위해, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 인용되는 문헌 [Nutr . Metab. Cardiovasc . Dis.,13:42 (2004)]을 참조한다.
본 명세서에 개시된 바에 따라 사용할 수 있는 콜레스테롤 흡수 억제제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 미국 특허 제 5,767,115호 및 제 5, 846,966호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 아제티미브 (Zetia)를 포함한다. 상기 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참조로서 포함된다.
본 발명의 조성물 및 방법의 수행에서, 임의의 HMG Co-A 환원 효소 억제제 (들)가 또는 플러싱 억제제 (flushing inhibiting agent)와 약학적으로 허용가능한 조합으로 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 명세서에서는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물; 및 고지혈증치료제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일 측면에서, 본 명세서에서는 포유 동물에서 당뇨성 심혈관 합병증의 치료 방법으로서, 하기에서 제시되는 약학적 조성물을 상기 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 이러한 당뇨병 합병증에는, 예를 들어 심방세동, 부정맥, 심근경색증, 뇌졸중 및 심근증이 있다.
일 측면에서, 본 명세서에서는 포유 동물에서 유형 2 당뇨병의 치료 방법으로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물 및 고지혈증치료제 또는 그의 수화물 및 용매화물을 상기 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에서는 적어도 하기 제제의 조합을 포함하는 병용 요법이 제공된다:
1) 화학식 I의 화합물 및 아토르바스타틴; 화학식 I의 화합물 및 심바스타틴; 화학식 I의 화합물 및 프라바스타틴; 화학식 I의 화합물 및 로수바스타틴; 및 화학식 I의 화합물 및 에지티미브; 화학식 I의 화합물 및 아나세트라피브; 화학식 I의 화합물 및 아토르바스타틴 칼슘;
2) 화학식 II의 화합물 및 아토르바스타틴; 화학식 II의 화합물 및 심바스타틴; 화학식 II의 화합물 및 프라바스타틴; 화학식 II의 화합물 및 로수바스타틴; 및 화학식 II의 화합물 및 에지티미브; 화학식 II의 화합물 및 아나세트라피브; 화학식 II의 화합물 및 아토르바스타틴 칼슘.
추가의 실시형태에서, 상기 1 문단 및 2 문단의 병용 요법은 화학식 I 및/또는 II의 화합물과 추가로 조합될 수 있다.
혈당강하제와의 병용 요법
본 발명은 포유 동물, 예를 들어 당뇨병 환자에서, 유형 2 당뇨병 (T2D), 당뇨병 전증, 비만, 대사 증후군, 고트리글리세라이드증 및 T2D 합병증 예를 들어 신경병, 신장병, 망막병증, 백내장 및 심부정맥, 심근경색증, 뇌졸중 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사 장애의 치료 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 포유 동물, 예를 들어 당뇨병 환자에서, 본 명세서에서 개시된 병용 요법을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, T2D, 당뇨병 전증, 비만, 대사 증후군, 고트리글리세라이드증 및 당뇨병 합병증 예를 들어 신경병, 신장병, 망막병증, 백내장 및 심부정맥, 심근경색증 및 심근증을 포함한 심혈관 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사 장애의 치료 방법을 제공한다.
상기 병용 요법의 성분 (구조식 I 또는 II의 화합물 및 혈당강하제 또는 2 이상의 화합물의 구조식 I 또는 II의 화합물 및 혈당강하제의 조합물)은 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 성분은 개별적 제형 또는 단위 투여 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 성분은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여된다. 상기 성분은 거의 동시에 각각 투여될 수 있거나 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 각각 투여되는 경우, 이들은 임의의 순서로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물 및 혈당강하제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약학적 조성물의 일 실시형태에서, 혈당강하제는 상기 약학적 조성물의 중량에 대해 약 1-20%이다. 상기 약학적 조성물의 다른 실시형태에서, 상기 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물은 250, 500, 750, 1000 또는 1250 mg의 단위 투여 강도로 존재하고, 상기 혈당강하제는 1, 2.5, 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 mg의 단위 투여 강도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 혈당강하제는 5-100 mg의 단위 투여 강도로 존재한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 혈당강하제는 예를 들어, 술포닐우레아, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다아제 억제제, DPP IV 억제제 및 SGLT-2 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 것들을 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 혈당강하제는 술포닐우레아, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다아제 억제제, DPP IV 억제제 및 SGLT-2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, p-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프날렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트, 히푸레이트, 글루코네이트 또는 락토비오네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
티아졸리딘디온 중 바람직한 제제는 피오글리타존, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 알파-글루코시다아제 억제제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 아카르보스, 바글리보스 및 미글리톨, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 시타글립틴, 리나글립틴, 빌라글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 데나글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴 및 두토글립틴 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 SGLT-2 억제제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 다파글리플로진 카나글리플로진, 아티글리플로진, 레모글리플로진 및 세르글리플로진 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 항고혈당증 병용 요법의 일 실시형태에서, G는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; R-는 다중불포화 지방산이다. 화학식 I의 실시형태에서, G는 알킬이다. G가 알킬인 경우, G는 알킬렌, 예를 들어, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, 등일 수 있고, 여기서, 수소 중 하나는 화학식 I의 NH3 +로 대체된다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 R-가 다중불포화 지방산이고, n이 1-10인 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물이다. 화학식 II의 특정 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 I 및 II의 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트. 화학식 II의 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n은 1이다. 화학식 II의 다른 실시형태에서, R-는 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n은 2이다. 추가의 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 혈당강하제는 다른 종류의 혈당강하제의 구성원 (예를 들어, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다아제 억제제, DPP-IV 억제제, SGLT-2 억제제 및 다른 것들), 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
용어 "술포닐우레아"는 ICATP 채널 복합체의 아단위인 술포닐우레아 수용체에 결합함으로써, 인슐린 배출을 자극하는 종류의 화합물을 의미한다. 이것은 채널을 패쇄하여, 베타-세포 막의 전압 변화를 초래하고, 이어서 Ca2 + 이온이 유입됨에 따라, 인슐린 과립의 세포 외 유출을 야기한다. 술포닐우레아에 대한 검토를 위해, 예를 들어, 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함되는 참조 인용 문헌 [Metabolism, 55, 20 (2006)] 및 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함되는 참조 인용 문헌 [Lancet, 358, 1709 (2001)]을 참조한다.
용어 "티오졸리딘디온"은 리간드-활성 전사 인자로서 기능하는 핵 호르몬 수용체 군의 한 구성원인 과산화소체 증식제-활성 수용체 감마 (PPARγ)의 선택적 작용제 종류의 화합물을 의미한다.
티아졸리딘디온 검토를 위해, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 인용되는 문헌 [Trends Endocrin. Met., 10, 9 (1999)]을 참조한다.
용어 "알파-글루코시다아제 억제제"는 위장관 (GI tract)에서, 복합 탄수화물을 당으로 분해하는 능력이 있는 브러시 보더 효소 알파-글루코시다아제 (brush border enzyme alpha-glucosidase)를 경쟁적으로 억제하는 능력이 있는 종류의 화합물을 의미한다. 알파-글루코시다아제 억제제의 검토를 위해, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 인용되는 문헌 [Diabetes Res. Clin. Pr., 40, S51 (1998)]을 참조한다.
용어 "DPP IV 억제제"는 하루종일 장에서 배출되고, 식사 후 수치가 증가하는 인크레틴 호르몬 (예를 들어, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 인슐린 생성 자극성 폴리펩티드 (GIP))을 선택적으로 불활성화시키는 능력이 있는 종류의 화합물을 의미한다. DPP-IV 억제제의 검토를 위해, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 인용되는 문헌 [Expert Opin . Inv . Drug, 12, 87 (2003)]을 참조한다. 구체적으로, DPP-IV 억제제 시타글립틴은 문헌 [Kim et al . in Journal의 Medicinal Chemistry, 48, 141-151, (2005)] 및 [Journal의 Medicinal Chemistry, 51, 589-602, (2008)]에 개시된 과정에 따라 제조할 수 있다.
용어 "SGLT-2 억제제"는 신장 나트륨-글루코오스 공동수송체 2를 선택적으로 억제하고, 사구체여액으로부터 신장 글루코오스 재흡수를 억제하는 능력이 있고, 인슐린-의존성 고혈당증 조절 수단을 제공하는 종류의 화합물을 의미한다. SGLT-2 억제제의 검토를 위해, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 인용되는 문헌 [Journal의 Medicinal Chemistry, 52, 1785 1794, (2009)]를 참조한다.
본 발명의 조성물 및 방법의 수행에서, 임의의 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다아제 억제제, DPP-1V 억제제 또는 SGLT-2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 임의의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 술포닐우레아는 이들로 제한하는 것은 아니나, 미국 특허 제 3,013,072호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 아세토헥사미드; 미국 특허 제 3,183,260호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 1-부틸-3-메타닐릴 우레아; 미국 특허 제 4,324,796호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 카르부타미드; 미국 특허 제 4,381,304호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 클로로프로파미드; 미국 특허 제 4,153,710호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 글리보르누리드; 미국 특허 제 6,733,782호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 글리클라지드; 미국 특허 제 5,545,413호에 개시된 바와 같이 제조하여, 경구용으로 사용할 수 있는 글리피지드; 미국 특허 제 4,708,868호에 개시된 바와 같이 개시되고, 사용할 수 있는 글리퀴돈; 미국 특허 제 6,830,760호에 개시된 바와 같이 제조 및 사용할 수 있는 글리부리드 또는 글리벤클라미드; 미국 특허 제 7,144,900호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 글리부티아졸; 미국 특허 제 7,084,123호에 개시된 바와 같이 제조 및 사용할 수 있는 글리부졸; 미국 특허 제 5859037호에 개시된 바와 같이 개시 및 사용할 수 있는 글리헥사미드; 미국 특허 제 4,379,785호에 개시된 바와 같이 제조 및 사용할 수 있는 글리메피리드; 미국 특허 제 4,007,201호에 개시된 바와 같이 제조 및 사용할 수 있는 글리미딘; 미국 특허 제 3,583,979호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 톨라자미드; 미국 특허 제 4,639,436호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 톨부타미드를 포함한다. 이들 특허 문헌은 본 명세서에서 참조로서 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "피오글리타존"은 그의 거울상 이성질체, 그의 혼합물 및 라세미체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염을 포함하는 피오글리타존을 의미한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 DPP-IV 억제제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 데나글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴 및 두토글립틴 또는 전술된 DPP IV 억제제 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드러그를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "리나글립틴"은 그의 수화물 및 용해화물 및 결정질 형태를 포함하는 리나글립틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 결정질 형태는 WO 2007/128721에 개시되어 있다. 리나글립틴의 제조 방법은, 예를 들어 특허 출원 WO 2004/018468 및 WO 2006/048427에 개시되어 있다. 리나글립틴은 구조적으로 유사한 DPP IV 억제제와 구별되는 것으로서, 본 발명에 따른 제3 항당뇨성 제제 및 SGLT2 억제제와 조합하여 사용되는 경우, 원하는 약학적 특성, 수용체 선택성 및 원하는 부작용 특성을 갖는 예외적 효능 및 장기간 지속되는 효과를 결합시키거나 또는 예상외의 치료학적 이점 또는 개선을 유도한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "시타글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 시타글립틴 (또는 MK-0431) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 일 실시형태에서, 시타글립틴은 그의 인산 이수소 염, 즉 시타글립틴 포스페이트 형태이다. 추가의 실시형태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정질 무수화물 또는 일수화물의 형태이다. 이 실시형태의 종류는 시타글립틴 포스페이트 일수화물을 의미한다. 시타글립틴 유리 염기 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 미국 특허 제 6,699,871호 및 WO 03/004498의 실시예 7에 개시되어 있다. 결정질 시타글립틴 포스페이트 일수화물은 WO 2005/003135 및 WO 2007/050485에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화하물 또는 그의 염의 제조 또는 제형화 방법에 대한 상세 사항은 이들 문헌을 참조한다. 시타글립틴의 정제 제형화는 상표 Januvia®로 상업적으로 구할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "빌다글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 빌다글립틴 (또는 LAF-237) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 구체적인 빌다글립틴의 염은 WO 2007/019255에 개시되어 있다. 빌다글립틴 정제 제형 및 빌다글립틴의 결정질 형태는 WO 2006/078593에 개시되어 있다. 빌다글립틴은 WO 00/34241 또는 WO 2005/067976에 개시된 바와 같이 제형화할 수 있다. 변형 배출 빌다글립틴 제형은 WO 2006/135723에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물 또는 그의 염의 제조 또는 제형화 방법의 상세 사항은 이들 문헌 및 미국 특허 제 6,166,063을 참조한다. 빌다글립틴의 정제 제형은 상표 GALVUS®로 상업적으로 구할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "삭사글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 삭사글립틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 일 실시형태에서, 삭사글립틴은 유리 염기 또는 HC1 염 형태 (예를 들어 그의 수화물을 포함한 모노- 또는 디하이드로클로라이드) 또는 WO 2004/052850 및 WO 2008/131149에 개시되어 있는 모노-벤조에이트 염 형태이다. 추가의 실시형태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 추가의 실시형태에서, 삭사글립틴은 WO 2004/052850에 개시된 바와 같은 유리 염기의 일수화물 형태이다. 삭사글립틴의 제조 방법이 또한 WO 2005/106011 및 WO 2005/ 115982에 개시되어 있다. 삭사글립틴은 WO 2005/106011 및 WO 2005/ 115982에 개시된 바와 같이 정제로 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물 또는 그의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 상세 사항은 이들 문헌 및 미국 특허 제 6,395,767호 및 WO 01/68603을 참조한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "데나글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 데나글립틴 (또는 GSK-823093) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 일 실시형태에서, 데나글립틴은 WO 03/002531의 실시예 2에 개시된 바와 같은 하이드로클로라이드 염 형태 또는 WO 2005/009956에 개시된 바와 같은 토실레이트 염 형태이다. 이 실시형태의 종류는 데나글립틴 토실레이트를 의미한다. 결정질 무수 데나글립틴 토실레이트는 WO 2005/009956에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 대한 상세 사항은 이들 문헌 및 미국 특허 제 7,132,443을 참조한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알로글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 알로글립틴 (또는 SYR-322) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 일 실시형태에서, 알로글립틴은 각각 WO 2007/035629에 개시된 바와 같은 벤조에이트 염, 하이드로클로라이드 염 또는 토실레이트 염 형태이다. 이 실시형태의 종류는 알로글립틴 벤조에이트를 의미한다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체는 WO 2007/035372에 개시되어 있다. 알로글립틴의 제조 방법은 WO 2007/112368 및 구체적으로 WO 2007/035629에 개시되어 있다. 알로글립틴 (즉, 벤조에이트 염)은 WO 2007/033266에 개시된 바와 같이 정제로 제형화되고, 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 이 화합물 또는 그의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 상세 사항은 이들 문헌 및 US 2005/261271, EP 1586571 및 WO 2005/095381을 참조한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카르메글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 카르메글립틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이 화합물 (구체적으로 디하이드로클로라이드 염)의 제조 방법이 또한 WO 2008/031749, WO 2008/031750 및 WO 2008/055814에 개시되어 있다. 이 화합물은 WO 2007/017423에 개시된 바와 같이 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들어 이 화합물 또는 그의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 상세 사항은 이들 문헌 및 WO 2005/000848을 참조한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "멜로글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 멜로글립틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 제조 방법은 그 중에서 WO 2006/040625 및 WO 2008/001195에 개시되어 있다. 구체적으로 주장하는 염은 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트를 포함한다. 따라서, 예를 들어 이 화합물 또는 그의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 상세 사항은 이들 문헌을 참조한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "두토글립틴"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 두토글립틴 (또는 PHX-1149, PHX-1149T) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 제조 방법은 그 중에서 WO 2005/047297에 개시되어 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 타르트레이트를 포함한다. 따라서, 예를 들어 이 화합물 또는 그의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 상세 사항은 이들 문헌을 참조한다.
구체적인 DPP IV 억제제와 관련하여 상기의 인용 문헌 각각의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 아티글리플로진, 레모글리플로진 및 세르글리플로진을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "다파글리플로진"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 다파글리플로진을 의미한다. 상기 화합물 및 그의 합성 방법은, 예를 들어 WO 03/099836에 개시되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정질 형태는, 예를 들어 특허 출원 WO 2008/116179 및 WO 2008/ 002824에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카나글리플로진"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 카나글리플로진을 의미하고, 하기 구조를 갖는다:
상기 화합물 및 그의 합성 방법은, 예를 들어 WO 2005/012326 및 WO 2009/035969에 개시되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정질 형태는, 예를 들어 특허 출원 WO 2008/069327에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아티글리플로진"은 그의 수화물 및 용해화물 및 결정질 형태를 포함하는 아티글리플로진을 의미한다. 상기 화합물 및 그의 합성 방법은, 예를 들어 WO 2004/007517에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "레모글리플로진"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 레모글리플로진 및 그의 프로드러그, 특히 레모글리플로진 에타보네이트를 의미한다. 그의 합성 방법은, 예를 들어 특허 출원 EP 1213296 및 EP 1354888에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "세르글리플로진"은 그의 수화물 및 용매화물 및 결정질 형태를 포함하는 세르글리플로진 및 그의 프로드러그, 특히 세르글리플로진 에타보네이트를 의미한다. 그의 제조 방법은, 예를 들어 특허 출원 EP 1344780 및 EP 1489089에 개시되어 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에서는 적어도 하기 제제의 조합을 포함하는 병용 요법이 제공된다:
1) 화학식 I의 화합물 및 미글리톨; 화학식 I의 화합물 및 글리피지드; 화학식 I의 화합물 및 글리부리드; 화학식 I의 화합물 및 삭사글립틴; 화학식 I의 화합물 및 시타글립틴; 화학식 I의 화합물 및 빌다글립틴; 화학식 I의 화합물 및 리나글립틴; 화학식 I의 화합물 및 두토글립틴; 화학식 I의 화합물 및 메트포민; 화학식 I의 화합물, 메트포민 및 시타글립틴;
2) 화학식 II의 화합물 및 미글리톨; 화학식 II의 화합물 및 글리피지드; 화학식 II의 화합물 및 글리부리드; 화학식 II의 화합물 및 삭사글립틴; 화학식 II의 화합물 및 시타글립틴; 화학식 II의 화합물 및 빌다글립틴; 화학식 II의 화합물 및 리나글립틴; 화학식 II의 화합물 및 두토글립틴; 화학식 II의 화합물 및 메트포민; 및 화학식 II의 화합물, 메트포민 및 시타글립틴.
추가의 실시형태에서, 1 및 2 문단의 병용 요법은 화학식 I 및/또는 II의 화합물과 추가로 조합될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 트리-염은 특히 당뇨병, 비만 및 관련 상태의 치료에 효과적인 약학적 조성물의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시형태에서 상기 약학적 조성물은 다른 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 본 발명의 활성제의 약학적 유효량을 포함한다. 본 발명의 화합물의 전달 및 그의 제조 방법에 적합한 약학적 조성물은 당업자에게 매우 분명할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 찾을 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 포유 동물, 예를 들어 인간에의 투여에 적합한 제조물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 의약품으로서 포유 동물, 예를 들어 인간에 투여되는 경우, 이들은 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 예를 들어 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
문언 "약학적으로 허용가능한 담체"는 당업계에 인식되어 있으며, 본 발명의 화합물의 포유 동물에의 투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체에는 신체의 한 기관 또는 신체 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 신체의 다른 일부로 대상 제제를 전달하거나 또는 수송하는데 포함되는 액체 또는 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다.
각 담체는 상기 제형물의 다른 성분과 혼화될 수 있어야 하고, 환자에 유해하지 않아야 한다는 관점에서 "허용가능한" 것이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용할 수 있는 물질의 일정 예에는 당, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열 인자 무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충액; 약학적 제형에 사용되는 다른 무독성 혼화성 물질이 포함된다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트 및 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향미료 및 향료 (perfuming agent), 보존제 및 항산화제가 또한 상기 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예에는 수용성 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 이황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨 등; 유용성 (oil-soluble) 항산화제, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, a-토코페롤 등; 금속 킬레이트제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본 발명의 제형물에는 경구용, 비강용, 국소용, 구강용 (buccal), 설하용, 직장용, 질용 및/또는 비경구용 투여에 적합한 것들이 포함된다. 상기 제형물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 의약 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태 제조를 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 화합물의 치료학적 효과를 발생시키는 양일 것이다. 일반적으로, 이러한 양은, 100 % 중, 약 1 % 내지 약 99 %의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 % 내지 액 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 %의 범위일 것이다.
이러한 제형물 또는 조성물의 제조 방법은 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 본 발명의 화합물을 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형물은 액체형 담체 또는 미분 고형 담체 또는 둘 모두와 본 발명의 화합물을 균일하고 밀접하게 조합시키고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 성형 (shaping)함으로써 제조된다. 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은 각각 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 포함하는 캡슐, 카세 (cachet), 알약, 정제, 라젠지 (lozenge) (감미 기반, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 분말, 과립 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제 또는 유중수 또는 수중유 액체 에멀션 또는 엘릭시르제 또는 시럽 또는 캔디 (pastille) (비활성 염기, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세정액 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용의 본 발명의 고형 투여 형태 (캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; 보습제, 예를 들어 글리세롤; 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산 나트륨; 용액 지연제 (solution retarding agent), 예를 들어 파라핀; 흡수 증진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 클레이; 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등뿐만 아니라, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 주형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕괴제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 교차 결합 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기구에서 주형화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 정제 및 다른 고형 투여 형태, 예를 들어 당의정, 캡슐, 알약 및 과립은 임의로, 코팅 및 껍질, 예를 들어 장용피 (enteric coating) 및 약학-제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제작되거나 또는 제조될 수 있다. 이들은 또한 바람직한 방출 특성, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구입자를 제공하기 위해 다양한 비율로, 예를 들어 하이드록시프로필메틸을 사용하여 내부에서 활성 성분의 서방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 사용 직전에, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해 또는 멸균수 또는 다른 멸균 주입 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 위장관의 일정 부분에서 우선적으로 또는 단독으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또는 적절한 경우, 하나 이상의 전술된 부형제를 포함하는 미세-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엑릭시르를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 성분 외에, 당업계에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 아주까리유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
경구용 조성물은 또한 비활성 희석제 외에, 아쥬반트, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미료, 착색제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 중의 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 추가 성분의 상대량은 처리 대상의 정체, 크기 및 상태 및 추가로 상기 조성물의 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
소정량의 활성 화합물로의 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 분명할 것이다. 예를 들어, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일 단위 투여 또는 다수의 단일 단위 투여로서 대량으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 분리량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여되는 활성 성분의 투여량과 동일하거나 또는 이러한 투여량의 편의상 일부, 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3이다.
투여
인간 환자에의 투여에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 일반적으로 물론 투여 방식에 따라 0.25 g - 6 g, 0.25 g - 4 g, 0.25 g - 2 g 또는 0.25 g - 1 g의 범위이다. 일 실시형태에서, 총 일일 투여량은 1 g 내지 10 g의 범위이고, 다른 실시형태에서, 총 일일 투여량은 1 g 내지 6 g의 범위이다. 총 일일 투여량은 1회 또는 수회의 투여로 투여될 수 있다.
이러한 투여량은 체중이 약 65kg 내지 70kg인 평균 인간 대상체를 기준으로 한 것이다. 의사는 체중이 상기 범위 밖인 대상체, 예를 들어 영유아를 위한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
소정량의 활성 화합물로의 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 공지되어 있고, 당업자에게 분명할 것이다. 예를 들어, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일 단위 투여량 또는 다수의 단일 단위 투여량으로 대량으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 분리량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여되는 활성 성분의 투여량과 동일하거나 또는 이러한 투여량의 편의상 일부, 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3이다.
키트
유리하게, 본 발명은 또한 질환 치료를 위해 소비자에 의해 사용될 수 있는 키트를 제공한다. 상기 키트는 a) 본 발명의 트리-염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물; 및 임의로 b) 상기 약학적 조성물의 특정 질환의 치료를 위한 사용 방법이 기재된 설명서를 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같은 "키트"는 각각의 단위 투여 형태를 수용하기 위한 용기, 예를 들어 개별 병 또는 개별 포일 통을 포함한다. 상기 용기는 약학적으로 허용가능한 물질, 예를 들어 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 항아리, 재밀봉가능한 백 (예를 들어, 다른 용기에 배치하기 위해 정제의 "재충전"을 유지하기 위함) 또는 치료 일정에 따라 포장을 압출하기 위한 개별 투여량의 블리스터 팩으로 제조되는 당업계에 공지된 임의의 편리한 모양 또는 형태일 수 있다. 사용되는 용기는 포함되는 정확한 투여량에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 보통의 판지 상자는 일반적으로 액체 현탁액의 수용을 위해서는 사용되지 않을 것이다. 단일 투여 형태로 판매하기 위해, 단일 포장으로 하나 이상의 용기를 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 정제는 상자 내에 차례로 포함되어 있는 병에 수용될 수 있다.
이러한 키트의 예로는 이른바 블리스터 팩이 있다. 블리스터 팩은 포장 분야에서 잘 알려져 있으며, 의학적 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 포일로 도포된 약간 딱딱한 물질의 시트로 이루어질 수 있다.
포장 과정 중에, 플라스틱 포일 내에 오목하게 파인 부분을 생성시킨다. 파인 부분은 포장되는 각각의 정제 또는 캡슐과 크기 및 형태면에서 동일하거나 또는 포장되는 다수의 정제 및/또는 캡슐을 수용할 수 있는 크기 및 형태를 가질 수 있다. 다음으로, 정제 또는 캡슐을 파인 부분에 넣고, 약간 딱딱한 물질의 시트를 파인 부분이 형성된 방향과 반대 방향의 포일 면에서 플라스틱 포일에 대해 밀봉시킨다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 바람직하게는, 플라스틱 포일과 시트 사이의 파인 부분에 개별적으로 밀봉되거나 또는 함께 밀봉된다. 바람직하게는, 상기 시트의 강도는 파인 부분의 시트에 입구가 형성되어, 정제 또는 캡슐이 파인 부분에서 손에 의해 가해진 압력에 의해 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있는 정도이다. 그후 정제 또는 캡슐은 상기 입구를 통해 제거될 수 있다.
예를 들어, 특정된 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 처방 일에 해당하는 숫자의 정제 또는 캡슐의 번호 형태로, 의사, 약사 또는 대상체를 위한 정보 및/또는 설명 또는 동일한 종류의 정보가 포함된 카드가 포함된 형태인 기록 장치가 제공되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기록 장치의 다른 예는 카드에, 예를 들어 "첫 번째 주, 월요일, 화요일..." 등, "두 번째 주, 월요일, 화요일..." 등으로 인쇄된 달력이다. 다른 버전의 기록 장치도 용이하게 분명할 것이다. "일일 투여량"은 정해진 날짜에 복용해야 하는 한 개의 정제 또는 캡슐 또는 다수의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트의 다른 구체적 실시형태는 한 번에 하나의 일일 투여량을 제공하도록 설계된 디스펜서 (dispenser)이다. 바람직하게는, 상기 디스펜서는 처방 지시에 따르기 쉽도록 기록 장치가 포함된다. 이러한 기록 장치의 예에는 제공되는 일일 투여량의 번호를 나타내는 기계식 계수장치가 있다. 이러한 기록 장치의 다른 예는, 예를 들어 마지막 일일 투여량의 복용 날짜를 나타내고/내거나 다음 투여량의 복용날짜를 상기시키는 음성 리마인더 신호 또는 액체 결정 지시 (liquid crystal readout)와 연결된 전지-전원 마이크로칩 메모리이다.
본 발명의 일 실시형태는 단위 투여 형태를 수용하기 위한 적어도 하나의 용기 및 키트의 사용 설명서와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 단위 투여량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
제조 방법
본 발명의 트리-염은 당업자에 공지된 임의의 합성 기술들을 사용하여 제조될 수 있다.
R-가 에이코사펜타에노에이트이고, n이 1인 화학식 II의 화합물은 1 당량의 아스파르트산과 2 당량의 메트포민 유리 염기를 반응시킨 다음, 1 당량의 EPA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응 수행을 위한 용매는 알코올성 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판올 및 이소프로판올, 케톤 용매, 예를 들어 아세톤, 에틸 메틸 케톤 및 메틸 이소프로필 케톤, 아세토니트릴일 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 사용 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 분석 기술, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피에 의해 모니터링되는 반응 종료에 의해 측정된다.
R-가 에이코사펜타에노에이트이고, n이 2인 화학식 II의 화합물은 아스파르트산 대신에 글루탐산을 사용하는 것을 제외한 전술 과정에 따라 제조될 수 있다.
R-가 도코사헥사에노에이트이고, n이 1인 화학식 II의 화합물은 1 당량의 아스파르트산과 2 당량의 메트포민 유리 염기를 반응시킨 다음, 1 당량의 DHA를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 수행을 위한 용매는 알코올성 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판올 및 이소프로판올, 케톤 용매, 예를 들어 아세톤, 에틸 메틸 케톤 및 메틸 이소프로필 케톤, 아세토니트릴일 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 사용 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 분석 기술, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피에 의해 모니터링되는 반응 종료에 의해 측정된다.
R-가 도코사헥사에노에이트이고, n이 2인 화학식 II의 화합물은 아스파르트산 대신에 글루탐산을 사용하는 것을 제외한 전술 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예
동물 모델
하기 실시예는 심장 및 심장 조직의 허혈성 손상 후의 치료 및 예방 방법을 위한 상태 측정에 사용될 수 있는 당뇨병 랫트 모델에 대해 기재한다.
자발적 당뇨병 Bio-Bred (BB/W) 랫트는 자가 면역 인간 인슐린 의존성 당뇨병 DM).vLike 인간 IDDM의 유용한 모델로 고려되고, 자발적 당뇨병은 청소년기에 나타나며, 체중 손실, 고혈당증, 저인슐린혈증 및 케톤뇨증을 특징으로 하는 급성 임상적 개시를 나타낸다. 인간 당뇨병의 경우, 망막, 심근, 간, 신장, 골대사 및 말초 신경의 병리학적 변화는 모두 문헌 [Diab . Metab . Rev., 8:9 (1992)]에 기재된 바와 같이 BB 랫트에서 기록되었다.
분리된 관류 심장 모델
이 실시예는 본 발명의 개발에 사용된 분리된 관류 랫트 심장 모델에 대해 기재한다. 등용성 분리 랫트 심장 제조물을 사용하여 연구를 수행하였다. 급성 당뇨병 수컷 BB/W 랫트 및 비-당뇨병 동일령 (3 내지 4 월령) 대조군을 헤파린 (1000 u; IP)을 전처리한 다음 소듐 펜토바르비탈 (65 mg/kg; IP)로 전처리하였다.
발반사가 없는 것에 의해 깊은 마취가 이루어진 것을 확인한 후, 심장을 신속하게 절개하고, 얼음 식염수에 넣었다. 비-재순환 모델에서 정지된 심장을 절개 후 2 분 이내에 대동맥을 통해 역행성 관류시켰다. 좌심실에서 압력 변환기에 연결된 고압 튜브의 라텍스 풍선을 사용하여 좌심실압 (Left ventricular developed pressure) (LVDP)을 측정하였다. 관류 선에서 나오는 고압 튜브를 사용하여, 관류압을 모니터링하였다. 혈류역학 측정값을 4-채널 Gould 기록기에 기록하였다. 상기 시스템은 개별 산화기, 펌프 및 더블 트랩이 구비된 2 개의 평행한 관류 선을 포함하나, 일반적인 온도 조절은 관류 배지의 빠른 변화를 가능하게 한다. 정밀한 롤러 펌프를 사용하여 심장을 관류하였다. 관류액은 118 mM NaC1, .47 mM KC1, 12 mM CaCl2, 12 mM MgCl2, 25 mM NaHCO3 및 기질 11 mM 글루코오스로 이루어졌다. 관류 장치는 모든 조건 하에서 37 ± 0.5 ℃에서 심장 온도를 유지하기 위해, 관류 튜브 주위의 물 재킷 및 관류액을 위해 사용된 가열 욕조로 정밀하게 온도 조절하였다. 실온의 저장소의 산소화된 관류액을 95 % 산소로 포화된 37 ℃ 증류수에 담긴 박막 실리콘 튜브의 25 층을 통해 통과시켰다. 이어서, 관류액을 물-재킷 (37 ℃) 튜브에 도입시켜, 재킷 버블 트랩을 통해 심장에 이르게 하였다. 이러한 준비 과정은 보통 3 내지 4 시간 동안 안정한 우수한 산소화를 제공한다.
무혈류/저혈류 허혈 ( Zero -/ low Ischemia ) 모델
이 실시예에서는 당뇨병 대조군, 처리 당뇨병, 처리 비-당뇨병 및 대조군 분리 심장의 무혈류 허혈 연구에 사용된 과정이 개시된다. 당뇨병 대조군 (DC) 처리 당뇨병 (DZ) 정상 (C) 대조군 및 처리 정상 (CZ) 심장을 노목식 관류 20 분 후, 관류액 흐름이 완전히 멈춘 무혈류 허혈 20 분에 적용시켰다. 심장을 μM 메트포민 에이코사펜타에노에이트로 처리하였다. 메트포민 에이코사펜타에노에이트 처리 당뇨병 그룹 (DZ)에서, 심장을 정상 Krebs-Henseleit 완충액으로의 노목식 관류 10 분 후, 10 μM 메트포민 에이코사펜타에노에이트 포함 Krebs-Henseleit 완충액으로의 노목식 관류 10 분에 적용시켰다. 이어서, 심장을 무혈류 허혈 20 분 후, 재관류 60 분에 적용시켰다. 재관류 조건의 임의의 변화를 피하기 위해, DC 및 DZ 심장 둘 모두를 정상 Krebs-Henseleit 완충액으로 재관류하였다.
저혈류 허혈 모델
이 실시예에서는 당뇨병 대조군, 처리 당뇨병, 처리 비-당뇨병 및 비-당뇨병 대조군 분리 심장의 저혈류 허혈 연구에 사용된 과정이 개시된다. 당뇨병 대조군 심장 (DC)을 유속 12.5 mL/분의 노목식 관류 20 분 후, 관류액 흐름이 1.25 mL/분으로 저하된, 즉 정상 관류의 약 10 %의 저혈류 허혈 30 분 후, 정상 유속 (12.5 mL/분)의 재관류 30 분에 적용시켰다. 메트포민 에이코사펜타에노에이트 처리 당뇨병 또는 비-당뇨병 그룹 (DZ 또는 CZ)에서, 심장을 정상 Krebs-Henseleit 완충액으로의 노목식 관류 (유속 12.5 mL/분) 10 분 및 10 μM 메트포민 에이코사펜타에노에이트 포함 Krebs-Henseleit 완충액으로의 노목식 관류 10 분에 적용시켰다. 심장을 저혈류 허혈 (유속 1.25 mL/분) 30 분 및 정상 유속 (12.5 mL/분)의 재관류 30 분에 적용시켰다.
당뇨병 및 당뇨병 합병증에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 측정하기 위한 동물 모델은 문헌 [Tirabassi et al ., ILAR Journal, 2004, 45, 292-302]에서 검토하였다. 또한 하기 특허 문헌에 개시된 프로토콜에 따라 항당뇨병 작용을 시험할 수 있다: 미국 특허 제 4,340,605호; 제 4,342,771호; 제 4,367,234호; 제 4,617,312호; 제 4,687,777호 및 제 4,703,052호. 본 출원과 관련된 추가의 참조에는 하기 문헌을 포함된다: 프랑스 특허 제 2796551호 및 미국 특허 출원 공보 제 20030220301호.
실시예 1
비스[{[디메틸아미노)( 이미노 ) 메틸 ]아미노}( 이미노 )메탄아미늄] (2S)-2- 아미 니늄 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에노에이트 - 펜탄디오에이트 (Met2-Glu-EPA)의 제조
Figure pct00012
단계 1 - 비스[{[(디메틸아미노)( 이미노 ) 메틸 ]아미노}( 이미노 ) 메탄아미늄 ] (2S)-2-아 미노펜탄디오에 이트의 제조
Figure pct00013
메탄올 (40 mL) 중 N, N-디메틸이미도디카르본이미딕 디아미드 (1.00 g, 7.74 mmol) 용액을 N2 하의 실온 (RT)에서 메탄올 (40 mL) 중 L-글루탐산 (0.570 g, 3.87 mmol) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 1/2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔여 오일을 CH3CN으로 분말화하여, 백색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 3 시간 동안 고진공 하의 실온에서 건조한 다음, 2 시간 동안 실온의 CH3CN (50 ml)에서 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 1 시간 동안 실온의 고진공 하에 건조하여, 백색 고체로서 1.3g (90% 수율)의 비스[{ [(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}-(이미노)메탄아미늄] (2S)-2-아미노펜탄디오에이트를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ1.88 (m, 1 H) 2.06 (m, 2 H) 2.30 (m, 2 H) 3.05 (s, 12 H) 4.91 (s, 14 H); MS (ESI-) for C5H9NO4 m/z 146 (M-H)-. MS (ESI+) / C4H11N5 m/z 130 (M+H)+. CI3H3IN11O4 + 0.75% H2O 분석 계산값: C, 38.22; H, 7.73; N, 37.71. 실측값: C, 38.57; H, 7.65; N, 36.73.
단계 2 - 비스[{[디메틸아미노)( 이미노 ) 메틸 ]아미노}( 이미노 )메탄아미늄] (2S)-2-아미니늄 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타노에이트 - 펜탄에디오에이트 ( Met2 - Glu - EPA )의 제조
Figure pct00014
메탄올 (180 mL) 중 비스[{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노(이미노)메탄아미늄] (2S)-2-아미노펜탄디오에이트 (4.28 g, 15.5 mmol) 용액을 1 시간 동안 N2 하에서 실온의 황색 플라스크에서 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 (5.15 g, 17.0 mmol)으로 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔여 오일을 얼음 냉각 CH3CN (50 ml)으로 분말화하여, 고체를 생성시켰다. 상기 고체를 어두운 곳에서 여과에 의해 수집하고, 고진공 하의 실온의 어두운 곳에서 건조하였다. 생성 = 밝은 황갈색 고체로서 l0g (91% 수율)의 비스[{[디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노} (이미노)메탄아미늄] (2 S)-2-아미니늄 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트-펜탄디오에이트. 1H NMR (300 MHz, Me0D) δ0.92 (t, 3 H) 1.67 (m, 2 H) 2.10 (m, 8 H) 2.47 (m, 2 H) 2.86 (m, 8 H) 3.05 (s, 12 H) 3.57 (m, 1 H) 4.88 (m, 15 H) 5.37 (m, 10 H); MS (ESI-) / C20H30O2 m/z 301 (M); C33H6IN1106 + 1.26% H2O 분석 계산값: C, 55.28; H, 8.72; N, 21.49. 실측값: C, 55.24; H, 8.71; N, 20.81. MP = 127 - 130℃. (Softens @ 100℃).
실시예 2
비스[{[디메틸아미노)( 이미노 ) 메틸 ]아미노}( 이미노 )메탄아미늄] (2S)-2- 아미 니늄 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 에이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에노에이트 - 펜탄디오에이트 (Met2-Glu-EPA) - 화학량론적 조합 방법
Figure pct00015

(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 (6.79 g, 22.4 mmol)을 N2 하에서 400 ml의 메탄올 중 L-글루탐산 (3.30 g, 22.4 mmol) 및 N,N-디메틸이미도디카르본이미딕 디아미드 (5.80 g, 44.9 mmol) (EtOAc로부터 재결정화)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1/2 시간 동안 실온에서 교반하여, 소량의 침전물을 생성시켰다. 메탄올을 증발시키고, 생성된 균일한 오일을 CH3CN (300 ml) 중에 수집하였다. 고체가 형성되었고, CH3CN은 증발시켰다. 상기 고체를 밤새 40℃ P2O5의 고진공 하에서 건조시켜, 황갈색 고체로서 13.52g (85% 수율)의 비스[{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}(이미노)메탄아미늄](2S)-2-아미니늄(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트-펜탄디오에이트를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, Me0D) δ0.92 (t, 3 H) 1.67 (m, 2 H) 2.10 (m, 8 H) 2.47 (m, 2 H) 2.86 (m, 8 H) 3.05 (s, 12 H) 3.57 (m, 1 H) 4.88 (m, 15 H) 5.37 (m, 10 H); MS (ESI-) / C20H30O2 m/z 301 (M) C13H3IN11O4 + 0.87% H2O 분석 계산값: C, 55.40; H, 8.69; N, 21.79. 실측값: C, 55.30; H, 8.50; N, 21.65.
실시예 3
비스[{R디메틸아미노)( 이미노 ) 메틸 ]아미노}( 이미노 ) 메탄아미늄 -(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17- 펜타노에이트 -(3S)-3- 암모니오 -3-카르복시프로파노에이트( Met2 - Asp - EPA )
Figure pct00016
메탄올 (300 mL) 중 L-아스파르트산 (2.90 g, 21.8 mmol), (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 (6.60 g, 21.8 mmol) 및 N,N-디메틸이미도디카르본이미딕 디아미드 (5.64 g, 43.7 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 60 ℃ 오일 욕조에서 가온시켰다. 고체를 모두 용해시켰다. 60 ℃에서 이후 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시키고, 밤새 고 진공 하에서 건조되도록 하여, 황갈색 고체 14.93g (99%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, Me0D) δppm 0.97 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 1.53 - 1.78 (m, 2 H) 1.96 - 2.28 (m, 6 H) 2.57 (dd, J=17.23, 10.15 Hz, 1 H) 2.73 - 2.92 (m, 9 H) 3.04 (s, 12 H) 3.73 (dd, J=10.15, 3.54 Hz, 1 H) 4.89 (br. s., 15 H) 5.18 - 5.51 (m, 10 H). MS (ESI-) for C4H7NO4 m/z 132 (M-H)-. MS (ESI-) / C20H30O2 m/z 301 (M-H)-. MS (ESI+) / C4H11N5 m/z 130 (M+H)±. C32H59N11O6 분석 계산값: C, 55.39; H, 8.57; N, 22.20. 실측값: C, 55.03; H, 8.81; N, 21.76.
실시예 4
디- 메트포민 글루타메이트 에이코사펜타에노에이트의 랫트 약동학
실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조된 디-메트포민 글루타메이트 에이코사펜타에노에이트의 단일 투여 경구용 약동학 파라미터를 Sprague-Dawley 랫트에서 측정하였다. 디-메트포민 글루타메이트 에이코사펜타에노에이트를 0.5% 카르복시 메틸 셀룰로오스 중의 수용액으로서 경구용 강제급식 (gavage)에 의해 6 마리의 랫트 (수컷 3 마리 및 암컷 3 마리)에 투여하였다. 52 mg/kg으로 랫트에 투여하였다. 각각의 랫트로부터 경정맥 혈관 카테터에 의해 혈액 샘플을 채취하였다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여, 적혈구 세포를 분리하고, 생성된 혈장 샘플을 에이코사펜타엔산에 대해 분석하였다. 하기 표 1에 제시된 계산된 약동학 파라미터는 6 마리 랫트의 평균 값이다.
디-메트포민 글루타메이트 에이코사펜타에노에이트의 랫트 경구용 약동학 파라미터
분석물 EPA 메트포민
Cmax (μg/mL) 14.97 2.07
Tmax (h) 0.5 1.0
AUC (0-24)
(μg*h/mL)		 228.67 8.49
병용 요법: 약학적 실시예
유형 2 당뇨병의 처리
본 발명에 따른 약학적 조성물로의 유형 2 당뇨병 환자의 처리는 글루코오스 대사 상태의 급격한 향상의 생성에 더하여, 장기간 동안 대사 상태의 저하를 예방한다. 이것은, 보다 더 장기간 동안, 예를 들어 3 개월 내지 1 년 또는 심지어는 1 내지 6 년 동안 본 발명에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여한 경우 관찰될 수 있고, 다른 항당뇨 의약품으로 처리된 환자와 비교된다. 공복 글루코오스 및/또는 HbAlc 값의 증가가 전혀 관찰되지 않거나 또는 소폭의 증가가 관찰되는 경우, 다른 항당뇨 의약품으로 처리된 환자와 비교하여, 치료학적 성공의 증거로 볼 수 있다. 다른 의약품으로 처리된 환자와 비교하여, 본 발명에 따른 약학적 조성물로 처리된 환자 중 현저하게 작은 퍼센트의 환자가 추가의 경구용 항당뇨 의약품 또는 인슐린 또는 인슐린 유사품에서 나타나는 것으로 글루코오스 대사 상태 (예를 들어, HbAlc 값의 >6.5% 또는 >7%로의 증가)의 저하를 경험하는 경우, 치료학적 성공의 추가적 증거가 수득된다.
인슐린 저항성의 치료
다른 기간 (예를 들어, 2 주 내지 12 개월) 동안 진행된 임상 연구에서, 고인슐린혈 유글리세미아 (euglycemia) 글루코오스 클램프 연구를 이용하여 처리의 성공 여부를 조사하였다. 연구 종료 시점에서, 위약 그룹 또는 다른 치료법을 받은 그룹과 비교하거나 또는 초기 값과 비교하여, 현저히 증가된 글루코오스 주입은 인슐린 저항성의 치료에서 본 발명에 따른 약학적 조성물의 효능을 입증한다.
과혈당증의 치료
다른 기간 (예를 들어, 1 일 내지 24 개월) 동안 진행된 임상 연구에서, 공복 글루코오스 또는 비공복 글루코오스 (예를 들어 식사 후 또는 oGTT 부하 시험 후 또는 정량의 식사 후)를 측정함으로써 과혈당증 환자의 치료의 성공 여부를 조사하였다. 연구 과정 동안 또는 연구 종료 시점에서, 위약 그룹 또는 다른 치료법을 받은 그룹과 비교하거나 또는 초기 값과 비교하여, 글루코오스 값의 현저한 감소는 과혈당증 치료에서 본 발명에 따른 약학적 조성물의 효능을 입증한다.
대사 증후군의 치료
다양한 진행 기간 (예를 들어, 12 주 내지 6 년) 동안의 임상 연구에서, 공복 글루코오스 또는 비공복 글루코오스 (예를 들어, 식사 후 또는 oGTT 부하 시험 후 또는 정량의 식사 후) 또는 HbAlc 값을 측정함으로써, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 효능을 시험할 수 있다. 연구 과정 동안 또는 연구 종료 시점에서, 위약 그룹 또는 다른 치료법을 받은 그룹과 비교하여, 글루코오스 값 또는 HbAlc 값의 현저한 감소는 대사 증후군의 치료에서 활성 성분 또는 활성 성분의 조합물의 효능을 입증한다. 그 예로는, 위약 또는 다른 치료법으로 치료된 그룹의 환자와 비교하여, 수축기 및/또는 확장기 혈압의 감소, 혈장 트리글리세라이드의 저하, 총 또는 LDL 콜레스테롤의 저하, HDL 콜레스테롤의 증가 또는 체중 감소가 있다.
미세혈관 또는 대혈관 합병증의 예방
본 발명의 약학적 조성물로의 유형 2 당뇨병 또는 당뇨병 전증 환자의 치료는 진행성 미세혈관 합병증 (예를 들어 당뇨성 신경병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신장병, 당뇨발궤양, 당뇨성 궤양) 또는 대혈관 합병증 (예를 들어 심근경색, 급성 관동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착)의 위험을 예방하거나 또는 감소시킨다. 유형 2 당뇨병 또는 당뇨병 전증 환자를 장기간, 예를 들어 1 내지 6 년 동안 본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 활성 성분의 조합물로 치료하고, 위약 또는 다른 항당뇨 의약품으로 처리된 환자와 비교하였다. 위약 또는 다른 항당뇨 의약품으로 처리된 환자와 비교하여, 소수의 단일 또는 다중 합병증에서 치료학적 성공의 증거를 발견할 수 있었다. 병력 및 다양한 검사 방법에 의해, 대혈관 사건, 당뇨발궤양 및/또는 당뇨성 궤양의 경우의 수를 확인하였다. 눈 배경의 컴퓨터-조절 도식화 및 평가 또는 다른 안과적 방법에 의해, 당뇨성 망막병증 경우에서의 치료 성공여부를 조사하였다. 당뇨성 신경병의 경우에, 병력 및 임상 시험에 더하여, 예를 들어 계측 튜닝 포크 (calibrated tuning fork)를 이용하여, 신경전도율을 측정하였다. 당뇨성 신장병과 관련하여, 연구 개시 시점, 연과 과정 및 연구 종료 시점에 하기 파라미터를 조사하였다: 알부민 분비, 크레아티닌 제거, 혈청 크레아티닌 수치, 혈청 크레아티닌 수치의 배가 시간, 투석 요구 시간.
제형물 예: 병용 요법
당업계에 공지된 방법과 유사한 방식으로 수득할 수 있는 하기 제형물의 예는 이들 예의 함량에 제한됨이 없이, 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위한 것이다. 용어 "활성 성분"은 본 발명에 따른 2 종의 화합물을 나타내는 것이다. 즉, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 혼합물 (활성 성분의 제1 요소) 및 다른 항당뇨 제제, 예를 들어 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제 및 CETP 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기 프리드러그의 약학적으로 허용가능한 염 (활성 성분의 제2 요소)을 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 그 전문이 포함되는 출원 WO 2007/128724 및 미국 특허 출원 제 2010/032011호에 개시된 과정에 따라, 추가의 적합한 제형물을 제조할 수 있다. 술포닐우레아, DPP IV 억제제의 추가의 적절한 제형물은, 예를 들어 "Rote Liste S" (독일) 또는 "Physicians Desk Reference" 최신판에 개시되어 있는 바와 같이, 문헌에 개시되어 있는 것이나 또는 본 명세서의 "배경기술"에 개시되어 있는 제형물 또는 시장에서 구입할 수 있는 제형물일 수 있다.
예 1
1000 mg의 활성 성분을 포함하는 정제
Figure pct00017
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액으로 과립화한다. (5)를 건조한 과립 물질에 첨가한다. 이 혼합물로부터, 양면의 이중 면으로 이루어지고, 한 면이 노치로 나누어진 정제를 압착시킨다.
정제의 직경: 9 mm
예 2
1050 mg의 활성 성분을 포함하는 정제
조성
Figure pct00018
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액으로 과립화한다. (5)를 건조한 과립 물질에 첨가한다. 이 혼합물로부터, 양면의 이중 면으로 이루어지고, 한 면이 노치로 나누어진 정제를 압착시킨다.
정제의 직경: 9 mm
예 3
1100 mg의 활성 성분을 포함하는 정제
조성
Figure pct00019
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액으로 과립화한다. (5)를 건조한 과립 물질에 첨가한다. 이 혼합물로부터, 양면의 이중 면으로 이루어지고, 한 면이 노치로 나누어진 정제를 압착시킨다.
정제의 직경: 9 mm.
예 4
1050 mg의 활성 성분을 포함하는 정제
조성
Figure pct00020
제조:
(1)을 (3)으로 분말화한다. 이 분말을 활발하게 혼합하면서 (2) 및 (4)의 혼합물에 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전 장치에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐로 포장한다.
예 5
1100 mg의 활성 성분을 포함하는 캡슐
조성
Figure pct00021
제조:
(1)을 (3)으로 분말화한다. 이 분말을 활발하게 혼합하면서 (2) 및 (4)의 혼합물에 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전 장치에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐로 포장한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00022

    ( II )

    상기 식에서, R-는 다중불포화 지방산이고, n은 1-10이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 3, 4 또는 5인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R-가 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R-가 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n이 1인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R-가 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트이고, n이 2인, 화합물.
  7. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00023

    (I)
    상기 식에서, G는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; R-는 다중불포화 지방산이다.
  8. 제7항에 있어서, R-가 에이코사펜타에노에이트 또는 도코사헥사에노에이트인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, G가 알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  11. a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 단위 투여 형태, b) 키트의 사용 설명서; 및 c) 단위 투여 형태를 수용하기 위한 적어도 하나의 용기를 포함하는 것인, 키트.
  12. 당뇨병 치료를 필요로 하는 대상체에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 당뇨병의 치료 방법.
  13. 트리글리세라이드 저하를 필요로 하는 대상체에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 트리글리세라이드의 저하 방법.
  14. 심혈관 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심부정맥, 심허혈, 심근경색증, 심근증 또는 뇌졸중인, 방법.
  16. 비만 치료를 필요로 하는 대상체에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 치료 방법.
  17. a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 아스파르트산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 에이코사펜타에노에이트이고, n이 1인 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  18. a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 글루탐산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 에이코사펜타에노에이트이고, n이 2인 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  19. a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 아스파르트산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 도코사헥사에노에이트이고, n이 1인 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  20. a) 메트포민 염으로부터 메트포민의 유리 염기를 생성하는 단계; 및 b) 약 1℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 1 당량의 글루탐산 1 당량의 에이코사펜타엔산과 2 당량의 메트포민의 유리 염기를 반응시키는 단계를 포함하고, R-가 도코사헥사에노에이트이고, n이 2인 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  21. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포민 (유리 염기) 또는 메트포민의 염 형태를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 메트포민의 염 형태가 메트포민 도코사헥사에노에이트, 메트포민 에이코사펜타에노에이트, 메트포민 하이드로클로라이드, 메트포민 숙시네이트 또는 메트포민 푸마레이트인, 방법.
  23. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  24. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 고지혈증치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 혈당강하제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.














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