JP6823002B2 - ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む射出成型用組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む射出成型物及びその製造方法に関する。

射出成型は、医薬用固形製剤、例えば硬カプセルを製造するために用いられる手法の一つである。このような手法では、溶媒の使用を回避することができ、乾燥工程におけるエネルギーの削減が可能となる点でメリットがある。

このような医薬用固形製剤には、一般に医薬的に許容し得る、例えば経口的に摂取し得る高分子材料が用いられる。高分子材料の一例として、セルロース骨格にメチル基（−ＣＨ_３）とヒドロキシプロピル基（−Ｃ_３Ｈ_６ＯＨ）の２つの置換基を導入してエーテル構造とするほか、アセチル基（−ＣＯＣＨ_３）とスクシニル基（−ＣＯＣ_２Ｈ_４ＣＯＯＨ）の２つの置換基を導入してエステル構造として、計４種類の置換基を導入した高分子であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」ともいう。)がある。
ここで、第１７改正日本薬局方に収載されているＨＰＭＣＡＳの各置換基含有量は、以下の通りに規定されている（非特許文献１）。

ＨＰＭＣＡＳを含む射出成型物としては、例えば、ＨＰＭＣＡＳ（市販品のＡＳ−ＬＧ;ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度０．１６〜０．３５）に可塑剤、潤滑剤及び溶解修飾賦形剤を含有する射出された医薬組成物から製造される投与形態が報告されており、可塑剤を添加することにより、ＨＰＭＣＡＳの軟化温度を下げる方法が提案されている（特許文献１）。
また、水難溶性薬物のポサコナゾールとＨＰＭＣＡＳ（市販品のＡＳ−ＭＦ及びＡＳ−ＭＧ；ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度０．１５〜０．３４）を加熱溶融押出法により製剤化する方法（特許文献２）や、水難溶性薬物の脂質阻害剤ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク）阻害剤とＨＰＭＣＡＳを加熱溶融押出法により製剤化する方法（特許文献３）が提案されている。
更に、水難溶性薬物とヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上であるＨＰＭＣＡＳを用いた固体分散体組成物を加熱熔融押出する方法（特許文献４）も提案されている。

特表２０１１−５０３０４８号公報 特表２０１１−５１６６１２号公報 特表２００５−５２３８９５号公報 特開２０１５−１２７３１６号公報

第１７改正日本薬局方医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」

ＨＰＭＣＡＳを射出成型に使用する場合、現在商業的に入手可能なＨＰＭＣＡＳのガラス転移温度（Ｔｇ）は約１１５〜１３５℃であり、単独で射出成型を行うには高い射出成型温度が必要である。射出成型温度が高いとＨＰＭＣＡＳが分解や着色を起こしやすいため、射出可能な温度を低下させるべく可塑剤を加える手法がとられることがある。しかし、可塑剤の添加によって射出成型物の強度が低下する懸念がある。このため、射出成型により適した品種、すなわちより低温でも射出成型可能なＨＰＭＣＡＳの品種が望まれていた。
特許文献１に記載の方法では、可塑剤を含むため射出成型物の強度が低下する懸念がある。また、可塑剤として用いられるクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、グリセロールは、常温で液状であるため、ＨＰＭＣＡＳに添加すると団粒が発生し、均一な混合は困難である。更に、ＴＥＣは酸性であるため貯蔵時にＨＰＭＣＡＳのエステル基の安定性を欠如させ、トリアセチンはそのものが貯蔵時に比較的不安定であるという懸念がある。
一方、特許文献２、特許文献３及び特許文献４に記載の加熱熔融押出では、押出物は切断及び粉砕されており、成型物の強度については記載されていない。水難溶性薬物の多くはＨＰＭＣＡＳに比べ低分子であるため、水難溶性薬物の添加によって押出性が改善されるが、成型物の強度を著しく低下させる懸念がある。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、従来よりも低い温度で簡便に射出成型が可能であり、射出成型物の強度を改善した射出成型用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ＨＰＭＣＡＳの４種類の置換基のうち、ヒドロキシプロポキシ基を特定範囲にすることにより、従来よりも低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有するＨＰＭＣＡＳが得られることができることを見出し、本発明を完成させた。
本発明の１つの態様では、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上のＨＰＭＣＡＳを少なくとも含む射出成型用組成物が提供される。本発明の別の態様では、この射出成型用組成物を、５０〜２５０℃でモールドに射出する工程を少なくとも含む射出成型物の製造方法が提供される。

本発明によれば、従来よりも低い温度で射出成型が可能となり、熱等によるＨＰＭＣＡＳの分解がない方法によって強度が向上した射出成型物が得られる。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。
ＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基のモル置換度は、０．４０以上、好ましくは０．４０〜１．５０、より好ましくは０．４０〜１．０、更に好ましくは０．４０〜０．９０である。ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０未満の場合、射出成型温度が高温となり、ＨＰＭＣＡＳの熱分解により加水分解が生じて、一部のエステル基がセルロース骨格から遊離する。
ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度は、第１７改正日本薬局方医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により測定した値から換算することができる。

ＨＰＭＣＡＳのガラス転移温度（Ｔｇ）は、好ましくは１１５℃以下（さらに好ましくは６０〜１１５℃）、より好ましくは１１０℃以下（さらに好ましくは６０〜１１０℃）、さらにより好ましくは７０〜１１０℃、特に好ましくは７０〜１００℃である。ガラス転移温度が１１５℃より高い場合、射出成型温度も高くなり、上述の熱分解が起こる可能性がある。
ガラス転移温度（Ｔｇ）は、通常、示差走査熱量分析装置（ＤＳＣ）により、以下のように測定される。即ち、ＨＰＭＣＡＳ１０ｍｇを窒素雰囲気下、室温（２５℃）から１０℃／分の昇温度速度で１５０℃まで上げ、更に１０℃／分の降温速度で２５℃まで一旦冷却し、再度１０℃／分の速度で２３０℃まで昇温したときに見られた変曲点をガラス転移温度とする。このように絶乾状態でガラス転移温度を測定するのは、試料中の水分がＴｇの測定値に影響するためである。

ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基以外の他の置換基であるメトキシ基のモル置換度は特に限定されないが、好ましくは０．７０〜２．８３、より好ましくは１．００〜２．４０、更に好ましくは１．４〜２．０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは０．１０〜２．３０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．４０〜０．８０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは０．１０〜１．７８、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．１５〜０．５０である。
各置換基のモル置換度の測定は、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度の測定方法と同様である。

２０℃における、ＨＰＭＣＡＳを２質量％含む希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液の粘度は、好ましくは１．１〜２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３．６ｍＰａ・ｓである。粘度が１．１ｍＰａ・ｓ未満では、射出成型物は十分な強度が得られない場合がある。一方、粘度が２０ｍＰａ・ｓを超えると、射出成型用組成物の粘度が高くなり過ぎ、ピストン又はスクリューにかかるトルクが過大となり、ピストン又はスクリューが回らない又は機械が安全上停止する場合がある。粘度の測定方法は、第１７改正日本薬局方のＨＰＭＣＡＳの一般試験法に記載の第一法、毛細管粘度計法により測定することができる。

ＨＰＭＣＡＳは、例えば、特開昭５４−６１２８２号公報に記載の方法を用いて製造できる。原料となるヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）を氷酢酸に溶解し、エステル化剤として無水酢酸と無水コハク酸、反応触媒として酢酸ナトリウムを添加して加熱反応させる。反応終了後、反応液に多量の水を添加してＨＰＭＣＡＳを析出させ、その析出物を水洗後、乾燥する。このとき、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上のＨＰＭＣを使用すれば、生成するＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基のモル置換度も０．４０以上となる。

更に、本発明の組成物は、好ましい溶解プロファイル、物理的安定性、化学的安定性、引張強度ならびに製造の容易性及び再現性を有するカプセルを製造するために、添加剤を添加してもよい。添加剤として、潤滑剤及び強化剤等の加工補助剤、溶解修飾剤、賦形剤等が挙げられる。

一般に、射出成型時の粘度を低下させることにより、射出成型を補助することができる可塑剤を使用することができる。ＨＰＭＣＡＳを可塑化する様々な可塑剤が見出されているものの、一般的に可塑剤の添加は射出成型物を可塑化させるため、強度及び引張特性を低下させることが知られている。特に、プロピレングリコール及びグリセロールに代えてポリエチレングリコールの添加は、ある種のポリマーに対して成型物に比較的劣った強度及び引張特性を付与する可能性があることが特表２０１１−５０３０４８号公報で知られている。加えて、可塑剤として用いられるＴＥＣ、トリアセチン等は、酸性の性質を持っており、保存中にエステル基の酸加水分解を補助する可能性が考えられる。ＨＰＭＣＡＳにおいてエステル基の酸加水分解は溶解するｐＨの変化、耐酸性の低下等を招く可能性がある。このような観点から、射出成型物中にはなるべく可塑剤を含まないことが好ましい。本発明によれば、射出成型用組成物は、従来よりも低い温度で射出成型が可能となるため、射出温度を低下させる目的で可塑剤を添加する必要がない。また、本発明によれば、射出成型用組成物は、強度が向上した射出成型物を生じるため、射出成型後の成型物の強度を低下させない範囲であれば、射出成型時の粘度を下げる目的で可塑剤を含むことができ、その含有量は、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは８質量部以下、より好ましくは５質量部以下である。

可塑剤としては、トリエチルシトレート(ＴＥＣ)、トリアセチン、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート(ＡＴＥＣ)、アセチルトリブチルシトレート(ＡＴＢＣ)、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート(ＤＢＳ)、ジエチルフタレート、グリセロール、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、分画したココナツ油またはヒマシ油、及びこれらの組合せが挙げられる。

潤滑剤は、押出法におけるダイ壁及び射出成型法におけるモールド壁において潤滑を与えることができるものであり、カプセルをモールドから取り外した際のひずみを低減するために用いられる。潤滑剤には、ステアリルアルコール、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート(ＧＭＳ)、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、無定形ケイ酸、ヒュームドシリカ、ラウリン酸、レシチン、スクロース脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸又はラウリン酸から誘導される炭素数１２〜１８の高級脂肪酸エステル及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定はされない。

強化剤は、射出成型物の強度を改善するために用いられる。強化剤には、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定はされない。

溶解修飾剤は、崩壊剤、膨潤性固体、界面活性剤等が挙げられる。射出成型物の溶解性を補助、改善するために用いられる物質であり、添加することにより好ましい溶解プロファイルが得られる。

崩壊剤は、膨潤特性を変え、放出修飾を助ける物質である。射出成型物がカプセルである場合、内包する活性物質を放出するために射出成型物は吸収される消化管内で速やかに溶解することが好ましい。崩壊剤は、速やかな崩壊を補助するため、多くの異なる群の物質を使用することができる。崩壊剤には、例えば、既知のスーパー崩壊剤、代表的にはデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルメロース及びそのナトリウム塩、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、架橋したＰＶＰ、ＰＶＰの共重合体、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定はされない。

また、一般には崩壊剤として用いられないが、膨潤性を持つ固体として膨潤性固体を使用することで、放出修飾を助けることができる。膨潤性固体には、例えば、ポリエチレンオキシド、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)及び他のヒドロキシアルキルセルロース誘導体が含まれるが、これらに限定はされない。）及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。

界面活性剤は、適切に選択したときに、それ自体が吸収増強剤として働くことができる。例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ジグリセリド、ポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ツイン２０、６０、８０）、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、レシチン、タウロコール酸ナトリウム等の天然界面活性剤等が挙げられる。

次に、射出成型物の製造方法について説明する。
まず、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上のＨＰＭＣＡＳに、必要に応じてその他の成分を加えて混合して、射出成型用組成物を調製する。調製された射出成型用組成物を射出成型機により、カプセル状、円形及び四角形等の形状の他、柱状やフィルム状の形状等、所望の形状に押出又は射出して、成型体を得ることができる。

射出成型用組成物は、様々な形状で成型することができるが、射出成型は、好ましくはカプセル、より好ましくは硬カプセルを得る射出成型である。カプセル壁の厚みは、カプセルの強度の改善、溶出プロファイルの遅延抑止といった観点から、好ましくは０．１〜１．０ｍｍ、より好ましくは０.３〜０.８ｍｍの壁厚みを有する。硬カプセルは、経口投与されるカプセル基材であり、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、又は適切な方法で粒状もしくは成型物としたものを被包成型することを目的とするものである。
射出成型用組成物から得られたカプセルは、好ましくは腸溶性である。腸溶性であることで、胃酸から薬物を保護し、吸収部位となる小腸での速やかな溶出が可能となる。

射出成型機は、射出成型用組成物を加熱しながら、ピストン又はスクリューで剪断力を加えて溶融して練合後、ダイからモールドへ射出後に冷却する射出成型機であれば特に制限はない。具体的には、サーモフィッシャーサイエンティフィック（ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製のＨａａｋｅ ＭｉｎｉＪｅｔ Ｐｒｏ（一軸ピストン型射出成型押出装置）やファナック（Ｆａｎｕｃ）社製のＲｏｂｏｓｈｏｔ ｉ５Ａ（二軸スクリュー型押出装置）が挙げられる。

射出温度は、特に限定されないが、好ましくは射出用組成物が溶融して射出が無理なくでき、熱によるＨＰＭＣＡＳ及びその他の成分の分解をできるだけ避けることができる温度範囲で行うのが好ましい。具体的な射出温度は、好ましくは５０〜２５０℃、より好ましくは６０〜２００℃、更に好ましくは９０〜１９０℃である。５０℃よりも低いと溶融が不完全となり押出又は射出が困難となる場合があり、２５０℃を超えるとＨＰＭＣＡＳが分解する可能性がある。

射出された組成物は冷却されることで固形物となるが、例えば、３Ｄプリンターにより直接固形物を得たり、モールドと呼ばれる鋳型の中で冷却されることで所望の形状に成型したりすることが可能である。射出された組成物をモールド内で均一に分布させるために、形状によってモールドを適切な温度に設定し、その後に冷却することが好ましい。モールドの温度は、好ましくは０〜２５０℃、より好ましくは２０〜２００℃、更に好ましくは４０〜１９０℃である。

以下に、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜ＨＰＭＣＡＳ−１の合成＞
５０Ｌニーダーに氷酢酸１２ｋｇ秤込み、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度０．８４、メトキシ基のモル置換度１．５８のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）６ｋｇを加えて溶解した。更に、無水酢酸４．１ｋｇ及び無水コハク酸１．５ｋｇ、酢酸ナトリウム４．８ｋｇを加えて、８５℃で５時間反応を行った。これに精製水６．７ｋｇを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してＨＰＭＣＡＳを粒状に沈殿させ、濾過により粗ＨＰＭＣＡＳを採取した。この粗ＨＰＭＣＡＳを精製水にて洗浄し、乾燥後、１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、最終水分１．２質量％のＨＰＭＣＡＳ−１を得た。
得られたＨＰＭＣＡＳ−１の各置換基含有量を第１７改正日本薬局方記載の方法により測定したところ、ヒドロキシプロポキシ基２１．１質量％（モル置換度：０．８４）、メトキシ基１６．３質量％（モル置換度：１．５８）、アセチル基８．５質量％（モル置換度：０．５９）、スクシニル基１４．２質量％（モル置換度：０．４２）であった。２０℃における、ＨＰＭＣＡＳ−１を２質量％含む希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液の粘度を第１７改正日本薬局方記載の第１法、毛細管粘度計法で測定したところ、２．９２ｍＰａ・ｓであった。

＜ＨＰＭＣＡＳ−２〜５の合成＞
同様な方法で置換基の含有量が異なる原料ＨＰＭＣを用いて、無水酢酸と無水コハク酸の添加量を適宜変更して、表２に示す各種ＨＰＭＣＡＳ−２〜５を得た。

＜ＨＰＭＣＡＳのガラス転移温度の測定＞
ＨＰＭＣＡＳ−１〜７のガラス転移温度（Ｔｇ）を示差走査熱量分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ社製ＤＳＣ３２００ＳＡ）で測定した。即ち、各ＨＰＭＣＡＳ１０ｍｇを窒素雰囲気下、室温から１０℃／分の昇温度速度で１５０℃まで上げ、更に１０℃／分の降温速度で２５℃まで一旦冷却し、再度１０℃／分の速度で２３０℃まで昇温したときに見られる吸・発熱曲線における変曲点の温度、即ち２度目の昇温時に測定される変曲点の温度をガラス転移温度とした。

実施例１〜４及び比較例１〜４
予め測定試料中の水分を１質量％未満になるように、乾燥したＨＰＭＣＡＳ−１〜４を含む射出成型用組成物及びＨＰＭＣＡＳ−５と可塑剤であるクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を混合した射出成型用組成物をサーモフィッシャー製射出成型装置（Ｈａａｋｅ ＭｉｎｉＪｅｔ Ｐｒｏ）によって射出成型した。モールドの温度を８０℃、シリンダー温度を１８０℃に設定し成型性を観察した。吐出圧は９００バールで１秒間、その後２００バールで５秒間の保持とした。モールドの型は長さ６センチメートル、底面の直径が５ミリメートルの円錐状とし、底面が射出側となるように設置した。射出後にモールド内で１０分間放置して、冷却した後に成型物を得た。射出成型用組成物の質量分率と射出成型の可否を表４に示す。表４中、射出性の評価基準として、「○」は モールド全体に射出物が充填されている状態であり、「×」はモールド全体に射出物が充填されておらず、モールド先端側に空隙が存在する状態とした。

ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上のＨＰＭＣＡＳを用いた実施例１〜６は可塑剤を用いることなく射出が可能であり、得られた射出成型物の表面は非常に滑らかであった。それに対して、０．４未満のＨＰＭＣＡＳを用いた比較例１では射出できず成型物が得られなかった。これは、ガラス転移温度が高いため射出成型時の粘度が高くモールド内への射出が困難であるためと考えられる。一方、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４未満のＨＰＭＣＡＳを用いて、かつ可塑剤を添加した比較例２〜４では射出成型物が得られたが、可塑剤の添加に伴って欠けが発生することにより表面の平滑性は失われ、粗くなった。これは可塑剤の持つ付着性によりモールドからの剥離が困難となったためと考えられる。特に、ＴＥＣを全体の２０質量部含んだ比較例４は射出可能であったが、モールドから剥がす際に歪み・欠けが発生し、目的の成型物として取り出すことができなかった。

射出成型物の強度を測るために、ＯＲＩＥＮＴＥＣ社製の引っ張り試験器（ＴＥＮＳＩＬＯＮ：ＲＴＣ−１３１０Ａ）を用いて測定した。ピンチ間の距離は２ｃｍとなるように予め調整した。円錐の底面が上部になるように設置し、掴み位置は射出成型物の上部から４ｃｍの部分を下のピンチで挟み、その後に上部を挟んだ。引っ張り速度は１０ｍｍ／ｍｉｎとして引っ張り時の破断荷重と破断伸びを測定し、表５に結果を示した。可塑剤であるＴＥＣ及びトリアセチンを含まない実施例１〜６で得られた射出成型物に比べて、ＴＥＣ又はトリアセチンを含んでいる比較例２及び３で得られた射出成型物は、低い破断荷重、破断伸びを示した。これは可塑剤の添加によって射出成型物の強度が低下したためであると考えられる。

Claims (4)

1. ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを少なくとも含む射出成型用組成物。
2. 前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのガラス転移温度（Ｔｇ）が、１１０℃以下である請求項１に記載の射出成型用組成物。
3. 前記射出成型が、硬カプセルを得る射出成型である請求項１又は請求項２に記載の射出成型用組成物。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の射出成型用組成物を、５０〜２５０℃でモールドに射出する工程を少なくとも含む射出成型物の製造方法。