CN108686225A - 含有羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯的注塑成型用组合物及其制备方法 - Google Patents

含有羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯的注塑成型用组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种与常规组合物相比能够以较低的温度容易地注塑成型的注塑成型用组合物，以及具有改善的强度的注塑成型产品。更具体地说，提供一种含有羟丙氧基摩尔取代度为0.40或更高的HPMCAS的注塑成型用组合物。此外，提供一种用于生产注塑成型产品的方法，该方法包括在50‑250℃将注塑成型用组合物注射到模具中的步骤。

Description

含有羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯的注塑成型用组合物及其制 备方法
技术领域
本发明涉及一种使用羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯的注塑成型产品以及该注塑成型产品的生产方法。
背景技术
注塑成型是用于制造药物固体制剂如硬胶囊的方法之一。这种方法是有利的，因为它不需要溶剂所以在干燥步骤中的能量可以减少。
对于这样的药物固体制剂，通常使用药学上可接受的，例如，可口服给药的聚合物。作为这种聚合物的一个例子，有一种羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(其在下文中可以称为“HPMCAS”)。该HPMCAS是总共具有四个取代基的聚合物，即引入到纤维素骨架以形成醚结构的两个取代基：甲基(-CH3)和羟基丙基(-C3H6OH)，和引入到纤维素骨架以形成酯结构的两个取代基：乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COC2H4COOH)。
在日本药典第17版列举的HPMCAS的各取代基的含量如下(见日本药典17版的官方单行本的“羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯”)。
表1
含量(重量％) 摩尔取代度(MS)*1
甲氧基 12.0～28.0 0.73～2.83
羟丙氧基 4.0～23.0 0.10～1.90
乙酰基 2.0～16.0 0.09～2.30
琥珀酰基 4.0～28.0 0.08～1.78
*1摩尔取代度是指纤维素的每个葡萄糖环单元添加的每个取代基的平均摩尔数。
作为含有HPMCAS的注塑成型产品，例如已有报道有使用注射药物组合物生产的剂型，该组合物含有HPMCAS(市售AS-LG，具有0.16～0.35的羟基丙氧基摩尔取代度)、增塑剂、润滑剂和溶解度调节赋形剂，其中添加增塑剂以降低HPMCAS的软化温度(JP2011-503048T，它是WO 2009/087483的日本国家阶段公开文本)。
此外，提出了热熔挤出水溶性差的药物“泊沙康唑”和HPMCAS(市售AS-MF和AS-MG，各具有0.15～0.34的羟基丙氧基摩尔取代度)以生产制剂的方法(JP 2011-516612T，它是WO 2009/129300的日本国家阶段公开文本)，以及热熔挤出作为脂质抑制剂的微水溶性药物CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，和HPMCAS以生产制剂的方法(JP2005-523895T，它是WO2003/063832进入日本的公开文本)。
此外，提出了一种用于热熔挤出含有微水溶性药物和具有0.40或更高的羟丙氧基摩尔取代度的HPMCAS的固体分散体组合物的方法(JP 2015-127316A)。
发明内容
当HPMCAS单独用于注塑成型时，需要高注塑成型温度，因为市售HPMCAS现在具有约115～135℃的玻璃化转变温度(Tg)。高注塑成型温度容易引起HPMCAS分解或着色，因此有时会加入增塑剂以降低注塑成型温度。但是，增塑剂的添加会降低由此获得的注塑成型产品的强度。因此，需要更适合于注塑成型的HPMCAS类型，即，即使在较低温度下也能够注塑成型的HPMCAS类型。
在JP 2011-503048T记载的方法中，由于含有增塑剂，所以注塑成型产品会具有降低的强度。此外，用作增塑剂的柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油三乙酸酯或甘油在环境温度下为液体形式，因此向HPMCAS中添加这种增塑剂引起凝聚，从而使得均匀混合困难。此外，令人担心的是酸性TEC会导致HPMCAS的酯基在储存期间变得不稳定，而甘油三乙酸酯本身在储存期间相对不稳定。
在JP 2011-516612T、JP 2005-523895T和JP 2015-127316A中描述的热熔挤出中，挤出的产品被切断并粉碎，因此其中没描述挤出产品的强度。由于许多微水溶性药物的分子量低于HPMCAS的分子量，所以加入微水溶性药物可提高挤出性能，但担心加入会显著降低挤出产品的强度。
鉴于上述情况，已经完成了本发明。本发明的目的在于提供一种注塑成型用组合物，其能够在比常用组合物的温度低的温度下容易地注塑成型，能够提供具有提高的强度的注塑成型产品。
为实现上述目的，本发明人进行了广泛的研究。其结果已经发现，可以通过调整HPMCAS的四个取代基的羟基丙氧基摩尔取代度落在预定范围内，而获得玻璃化转变温度(Tg)比常用HPMCAS的低的HPMCAS，从而完成本发明。
在本发明的一方面中，提供了一种注塑成型用组合物，其包含羟丙氧基摩尔取代度为0.40或更高的HPMCAS。在本发明的另一方面中，提供了一种用于生产注塑成型产品的方法，其包括将注塑成型用组合物在50～250℃注射到模具中的步骤。
根据本发明，可以在低于常规温度的温度进行注塑成型，因为不会由于加热等引起HPMCAS的分解，从而可以通过所述方法提供具有提高的强度的注塑成型产品。
具体实施方式
下文将进一步详细描述本发明。
HPMCAS的羟基丙氧基摩尔取代度为0.40以上，优选为0.40～1.50，更优选为0.40～1.0，进一步优选为0.40～0.90。当羟基丙氧基摩尔取代度小于0.40时，注塑成型温度变高，从而由于HPMCAS的热分解而发生水解，并且一部分酯基从HPMCAS的纤维素骨架释放。
羟基丙氧基摩尔取代度可以通过转换由日本药典第17版官方单行本中的“羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯”中记载的方法测定的值来确定。
HPMCAS的玻璃化转变温度(Tg)优选为115℃以下(进一步优选为60～115℃)，更优选为110℃以下(进一步优选为60～110℃)，仍更优选为70～110℃，特别优选为70～100℃。当玻璃化转变温度高于115℃时，注塑成型温度也变高，从而存在上述热分解的可能性。
如下所述，通常用差示扫描量热计(DSC)测量玻璃化转变温度(Tg)。更具体地说，将10mg HPMCAS在氮气氛中以10℃/分钟的速率从室温(25℃)加热到150℃，以10℃/分钟的速率冷却到25℃一次，然后以10℃/分钟的速率再次加热到230℃以找到一个拐点，该拐点被称为玻璃化转变温度。在这种绝对干燥的状态下测量玻璃化转变温度的原因是样品中的水含量影响如此测量的Tg值。
对于作为羟基丙氧基以外的取代基之一的HPMCAS的甲氧基，甲氧基摩尔取代度没有特别限定，优选为0.70～2.83，更优选为1.00～2.40，进一步优选为1.4～2.0。
HPMCAS的乙酰基摩尔取代度也没有特别限定，优选为0.10～2.30，更优选为0.10～1.00，进一步优选为0.40～0.80。
HPMCAS的琥珀酰基摩尔取代度也没有特别限定，优选为0.10～1.78，更优选为0.10～1.00，进一步优选为0.15～0.50。
以与用于测量羟丙氧基摩尔取代相同的方式测量每个取代基的摩尔取代度。
含有2重量％HPMCAS的稀(0.1mol/L)氢氧化钠水溶液在20℃的粘度优选为1.1～20mPa.s，更优选为1.5～3.6mPa.s。当粘度小于1.1mPa·s时，所获得的注塑成型产品可能不具有足够的强度。当粘度大于20mPa·s时，注塑成型用组合物具有太高的粘度，使得施加到活塞或螺杆的扭矩可能变得过大，从而为了安全而防止活塞或螺杆的旋转或停止机器。粘度可以通过日本药典第17版HPMCAS通用试验(General Tests)中描述的方法I中使用的毛细管粘度计测定。
例如，HPMCAS可以通过JP 54-061282A中描述的方法生产。将用作原料的羟丙甲纤维素(别名：羟丙基甲基纤维素，下文也称为“HPMC”)溶于冰醋酸中。作为酯化剂的乙酸酐和琥珀酸酐以及作为反应催化剂的乙酸钠被加入其中，并且被加热用于反应。反应完成后，向反应产物混合物中加入大量的水以沉淀HPMCAS。所得沉淀物用水洗涤，然后干燥。当使用羟丙氧基摩尔取代度为0.40或更高的HPMC时，从HPMC获得的HPMCAS也具有0.40或更高的羟丙氧基摩尔取代度。
此外，根据本发明，所述组合物可以含有添加剂，以便容易且可重复地制备具有优选的溶出曲线、物理稳定性、化学稳定性和拉伸强度的胶囊。添加剂的实例包括诸如润滑剂和增强剂的加工助剂，溶解度调节剂和赋形剂。
通常，可以使用能够在注塑成型期间降低粘度的增塑剂来辅助注塑成型。尽管已经发现了能够塑化HPMCAS的各种类型的增塑剂，但通常已知由于添加增塑剂使注塑成型产品塑化，所以注塑成型产品具有劣化的强度和拉伸性能。特别是，JP 2011-503048T中披露了，用聚乙二醇代替丙二醇和甘油可能导致某聚合物的成型产物的强度和拉伸特性相对劣化。此外，作为增塑剂使用的TEC、甘油三乙酸酯等具有酸性，因此可以辅助储藏时酯基的酸水解。HPMCAS的酯基团的酸水解可引起HPMCAS溶解的pH变化，HPMCAS的耐酸性劣化等。从这样的观点来看，注塑成型产品优选尽可能少地包含增塑剂。根据本发明，注塑成型用组合物可以在低于常用组合物的温度下注塑成型，从而不需要添加用于降低注射温度的增塑剂。此外，根据本发明，可以从该注塑成型用组合物获得具有改善的强度的注塑成型产品，从而可以添加增塑剂以降低注塑成型期间的粘度，只要它不会使通过注塑成型得到的产品的强度劣化。基于100重量份的HPMCAS，增塑剂的含量优选为8重量份或更少，更优选为5重量份或更少。
增塑剂的例子包括柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、乙烯基吡咯烷酮乙二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、丙二醇和分馏的椰子油或蓖麻油，以及它们的组合。
所述润滑剂可以在挤出法中为模具壁并在注塑成型法中为模具壁提供润滑性，并且用于减少在从模具中取出胶囊期间发生的应变。润滑剂的例子包括但不限于硬脂醇、硬脂酸、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸、煅制硅石、月桂酸、卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、具有12-18个碳原子的高级脂肪酸酯及其衍生自例如硬脂酸、油酸、棕榈酸或月桂酸的高级脂肪酸酯、以及它们的组合。
增强剂用于获得具有改善的强度的注塑成型产品。增强剂的例子包括但不限于滑石、氧化钛、碳酸钙及其组合。
溶解度调节剂的例子包括崩解剂、溶胀固体和表面活性剂。它是用于帮助或提高注塑成型产品溶解度的物质。溶解度调节剂的添加可使注塑成型用组合物具有优选的溶出曲线。
崩解剂是一种改变溶胀特性并帮助释放调控的物质。当注塑成型制品是胶囊时，优选胶囊在消化道中迅速溶解，以释放活性物质，消化道吸收封装在胶囊中的活性物质。作为崩解剂，属于许多不同组的物质可用于协助快速崩解。崩解剂的例子包括但不限于以淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素及其钠盐为代表的已知超级崩解剂、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、PVP共聚物，及其组合。
用作具有溶胀性的固体的溶胀固体也可以帮助释放调控，但溶胀固体通常不用作崩解剂。溶胀固体的例子包括但不限于聚环氧乙烷；纤维素衍生物如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和其它羟烷基纤维素衍生物；以及它们的组合。
当正确选择时，表面活性剂本身可以用作吸收促进剂。表面活性剂的例子包括阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠；非离子表面活性剂如二甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(Tween 20、60和80)，甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯；和天然表面活性剂如卵磷脂和牛磺胆酸钠。
接下来，将描述用于生产注塑成型产品的方法。
通过包括以下步骤的方法生产注塑成型用组合物：将具有0.40或更高的羟基丙氧基摩尔取代度的HPMCAS与任选组分混合以形成注塑成型用组合物，以及用注塑机将注塑成型用组合物挤出或注射成所需形状如胶囊状、圆形或方形或柱状或膜状以获得成型产品。
注塑成型用组合物可以被成型成各种形状。注塑成型优选用于获得胶囊，更优选硬胶囊。从提高胶囊的强度和抑制溶出曲线的延迟的观点出发，胶囊的壁厚优选为0.1～1.0mm，更优选为0.3～0.8mm。硬胶囊包含将被口服给药的胶囊基质材料，并且用于封装有效成分和添加剂如赋形剂的均质混合物，或者封装通过适当方法形成的粒化或成型产品。
从注塑成型用组合物获得的胶囊优选是肠溶性的。肠溶胶囊可以保护药物免受胃酸的作用，并迅速溶解在作为药物吸收部位的小肠中。
注塑机不受特别限制，只要是能够加热熔融捏合注塑成型用组合物，并且通过活塞或螺杆对该组合物施加剪切力，将该熔融捏合后的组合物从模头注射入模具中，然后冷却所注射的组合物的注塑机即可。具体例子包括Haake MiniJet Pro(单轴活塞注塑成型系统，Thermofisher Scientific的产品)和Roboshot i5A(双轴螺杆型挤出机，Fanuc的产品)。
注射温度没有特别限制。注塑成型优选在能够使注塑成型用组合物顺利熔融并注射，同时尽可能避免HPMCAS和其他成分的热分解的温度范围内进行。更具体而言，注射温度优选为50～250℃，更优选为60～200℃，进一步优选为90～190℃。当注射温度低于50℃时，组合物可能不会完全熔化，从而使挤出或注射变得困难。当注射温度超过250℃时，HPMCAS可能会分解。
由此注射的组合物通过冷却变成固体。可以通过3D打印机直接获得固体产品或通过在模具中冷却来将其成型为期望的形状。为了将所注射的组合物均匀地分布在模具中，优选将所述模具调整到与模具的形状对应的适当温度，然后进行冷却。所述模具的温度优选为0～250℃，更优选为20～200℃，还更优选为40～190℃。
实施例
下面将通过实施例和比较例具体描述本发明。不应该将本发明理解为限于或者受实施例所限。
<合成HPMCAS-1>
在50-L捏合机中，放入12kg冰醋酸，并加入6kg羟基丙氧基摩尔取代度为0.84和甲氧基摩尔取代度为1.58的羟丙甲纤维素(HPMC)并将其溶解于其中。此外，向其中加入4.1kg乙酸酐，1.5kg琥珀酸酐和4.8kg乙酸钠，并将所得混合物在85℃反应5小时。向反应产物混合物加入6.7kg纯化水并搅拌后，将纯化水加入到所得溶液中以沉淀颗粒形式的HPMCAS。通过过滤收集粗制HPMCAS。用纯化水洗涤粗制HPMCAS并干燥。然后通过10目筛(开口：1700μm)筛分以获得最终含水量为1.2重量％的HPMCAS-1。
通过日本药典第17版中描述的方法测量由此获得的HPMCAS-1的每个取代基的含量。结果，羟丙氧基含量为21.1重量％(摩尔取代度0.84)，甲氧基含量为16.3重量％(摩尔取代度1.58)，乙酰基含量为8.5重量％(摩尔取代度0.59)，并且琥珀酰基含量为14.2重量％(摩尔取代度0.42)。通过日本药典第17版中记载的方法1中所使用的毛细管粘度测定法测定含有2重量％的HPMCAS-1的稀(0.1mol/L)氢氧化钠水溶液在20℃的粘度为2.92mPa·s。
<合成HPMCAS-2至5>
以与HPMCAS-1的合成中相同的方式获得表2中所示的HPMCAS-2至5，不同之处在于使用各取代基的含量不同的原料HPMC，并分别适当地改变乙酸酐和琥珀酸酐的量。
表2
<测量HPMCAS的玻璃化转变温度>
使用差示扫描量热计(“DSC3200SA”，Bruker的产品)测量HPMCAS-1至7的玻璃化转变温度(Tg)。更具体地说，将10mg的各种HPMCAS在氮气氛中以10℃/分钟的速率从室温加热到150℃，以10℃/分钟的速率冷却到25℃一次，然后再加热以10℃/分钟的速率加热至230℃，以观察吸热/放热曲线上的拐点温度。将第二次加热期间测得的拐点温度视为玻璃化转变温度。
表3
HPMCAS 玻璃化转变温度(℃)
HPMCAS-1 85
HPMCAS-2 100
HPMCAS-3 104
HPMCAS-4 108
HPMCAS-5 99
HPMCAS-6 97
HPMCAS-7 126
<实施例1～4和比较例1～4>
将含有HPMCAS-1至4的各注塑成型用组合物和通过混合HPMCAS-5与用作增塑剂的柠檬酸三乙酯(TEC)而获得的注塑成型用组合物预先干燥，以将其作为测量样品的水含量调节至小于1重量％，并用注塑成型系统(“Haake MiniJet Pro”，Thermo Fisher的产品)注塑成型。模具温度和料筒温度分别设定在80℃和180℃，以观察所述组合物的成型性能。注射压力保持在900巴1秒，然后200巴5秒。模具为长6cm的圆锥形，底面直径5mm。通过将模具的底面保持在注射侧来安装模具。注射后，将所注射的组合物放置在模具中10分钟以进行冷却，从而获得成型产品。注塑成型用组合物中的各成分的重量分数和对注塑成型的评价如表4所示。在表4中，关于注射性的评价基准，“好”是指所注射的产品填充了整个模具，“差”是指所注射的产品没有填充整个模具，并且所述模具在其尖端部分具有空间。
表4
在使用羟基丙氧基摩尔取代度为0.40或更高的HPMCAS的实施例1至6中，可以在没有增塑剂的情况下进行注射，并且由此获得的注塑成型产品具有非常光滑的表面。在使用羟基丙氧基摩尔取代度小于0.4的HPMCAS的比较例1中，不能进行注射并且不能制造成型产品，据推测这是因为在注塑成型期间由高玻璃化转变温度导致的高粘度使得难以将组合物注射到模具中。在增塑剂存在下使用羟基丙氧基摩尔取代度小于0.4的HPMCAS的比较例2～4中，可以得到注塑成型产品，但通过添加增塑剂而产生的切屑破坏了产品的表面平滑性，使表面粗糙，据推测这是因为增塑剂的粘附性质使得难以从模具中脱模产品。特别是，在包含占全部重量的20重量份的TEC的组合物的比较例4中，可以进行注塑成型，但是在从模具中脱模成型产品期间发生变形和切屑，由此无法取出成型产品。
使用拉伸试验机(“TENSILON：RTC-1310A”，ORIENTEC的产品)来测量注塑成型产品的强度。将夹具之间的距离预先调整到2厘米。在将注塑成型产品以锥体的底表面朝上的方式安装之后，用下夹具夹在距离其上部4cm的位置，然后用上夹具紧夹在所述位置上方。拉伸速度设定为10mm/分钟，测定断裂负荷和断裂伸长。结果如表5所示。与实施例1～6中得到的不含TEC和甘油三乙酸酯作为增塑剂的注塑成型产品相比，在比较例2和3得到的含有TEC或甘油三乙酸酯的注塑成型产品表现出较低的断裂载荷和较低的断裂伸长。据认为，这是因为添加增塑剂降低了注塑成型产品的强度。
表5

Claims (5)

1.一种注塑成型用组合物，其包含羟丙氧基摩尔取代度为0.40或更高的羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的注塑成型用组合物，其中所述羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯具有110℃或更低的玻璃化转变温度(Tg)。
3.根据权利要求1或2所述的注塑成型用组合物在制造硬胶囊中的用途。
4.一种生产注塑成型产品的方法，其包括将根据权利要求1或2所述的注塑成型用组合物在50-250℃注射到模具的步骤。
5.根据权利要求4所述的生产注塑成型产品的方法，其中所述注塑成型产品是硬胶囊。
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